Clinical Medicine

# Classificatie en pathogenese van myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten zijn een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door overmatige productie van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. ## 1. Classificatie van myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten (MPN) worden onderverdeeld in chronische en acute vormen. ### 1.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten Chronische MPN betreffen de overmatige groei van rijpe bloedcellen en omvatten: * **Polycythemia vera (PV):** Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen. * **Chronische myeloïde leukemie (CML):** Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen. * **Essentiële thrombocytemie (ET):** Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes. * **Myelofibrose (MF):** Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van de normale hematopoëse naar lever en milt (myeloïde metaplasie). Dit proces, waarbij witte én rode voorlopers in het perifeer bloed aanwezig zijn, wordt een leuco-erythroblastair bloedbeeld genoemd. Er bestaan ook meng- en overgangsvormen, en combinaties met myelodysplastische syndromen, aangeduid als myelodysplastisch-myeloproliferatieve ziektebeelden (MDS-MPN). ### 1.2 Acute myeloproliferatieve ziekten Acute myeloproliferatieve ziekten worden gekenmerkt door een overgroei van vroege voorlopercellen. Deze kunnen ontstaan door: * Combinatie van een proliferatieve mutatie met een rijpingsstop, resulterend in snelle overgroei van blasten (acute leukemie). * Progressie vanuit een chronische MPN door een mutatie in de uitrijping. * Progressie vanuit een myelodysplasie door een proliferatieve mutatie. De laatste twee worden beschouwd als secundaire leukemieën met een ongunstigere prognose dan de *de novo* acute myeloïde leukemie (AML). Myelodysplasie wordt vaak ondergebracht bij de acute myeloproliferatieve ziekten, ondanks een vaak traag verloop. ## 2. Pathogenese van myeloproliferatieve ziekten MPN ontstaan door een stapsgewijze opeenstapeling van mutaties in stamcellen of vroege progenitorcellen. Dit wordt beschouwd als een afwijking van natuurlijke verouderingsprocessen binnen clonale hematopoëse. Dit brengt uitdagingen met zich mee voor de opvolging van behandeling: het terugvinden van een driver-mutatie na remissie is niet altijd een teken van ziekterest, en de leukemische stamcel kan aanwezig blijven zelfs na verdwijning van de blasten. ### 2.1 Polycythemia vera (PV) Polycythemia vera (ook bekend als polycythemia rubra vera of ziekte van Vaquez) wordt gedefinieerd als een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte ($\text{Hb} > 16 \text{ g/dl}$ bij vrouwen, $\text{Hb} > 18.5 \text{ g/dl}$ bij mannen). #### 2.1.1 Oorzaken van polycythemia Polycythemia kan fysiologisch zijn door overproductie van erytropoëtine (Epo) bij zuurstoftekort (secundaire polycythemia), of primair door een proliferatieve mutatie van voorlopercellen (PV). De meest voorkomende mutatie bij PV is een puntmutatie in het Januskinase 2 (JAK2) gen, dat een rol speelt in de signaaltransductie van de Epo-receptor. * **Diagnostiek:** De aanwezigheid van de JAK2-mutatie en een lage Epo-spiegel wijzen op primaire polycythemia (PV). * **Differentiaaldiagnose van secundaire polycythemia:** * **Bij gedaalde O²-saturatie:** Cardiaal of pulmonaal lijden, Epo-productie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses. * **Bij normale O²-saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden, afwijkingen van Hb met verminderde O²-binding (bv. carboxyHb bij rokers, methemoglobine), in inadequate stijging van Epo door renale arteriestenose of Epo-secernerende tumoren. #### 2.1.2 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij PV * **Kliniek:** Treedt meestal op rond de 60 jaar, vaker bij mannen. Symptomen zijn gerelateerd aan verhoogde bloedviscositeit: hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen, blauwe plekken. Jeuk kan ontstaan door verminderde microcirculatie, typisch na baden. Hypertensie en verhoogde neiging tot trombose zijn frequent, met risico op coronaire en cerebrovasculaire accidenten. Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie of circulatiestoornissen. Klinisch onderzoek toont vaak een rood gelaat (plethora facies), conjunctivale injectie, hepatosplenomegalie. Erythromelalgie (branderige pijn met roodheid van vingers/tenen) kan voorkomen, en in extreme gevallen gangreen. Hepatomegalie in 50%, splenomegalie in 75% van de patiënten. Verhoogd urinezuur en jicht kunnen optreden door verhoogde productie van rode bloedcellen. * **Laboratorium:** Verhoogd aantal rode bloedcellen met verhoogde red cell mass. Hematocriet kan stijgen tot boven 70% met normale tot gestegen reticulocyten. Vaak ook gestegen trombocyten in vroege fase. Sedimentatie is laag door hoog Hct. Beenmerg is hyperplastisch en vertoont spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro zonder Epo. Meestal wordt een JAK2 V617F-mutatie gevonden. #### 2.1.3 Behandeling van PV * **Aderlating:** Eenvoudige en effectieve eerste therapie (300-400 ml per keer). Doel is ijzertekort te induceren om beenmergproliferatie te remmen. Hematocrietstreefwaarde is onder 45%. Ijzersuppletie wordt vermeden. * **Aspirine:** 80 mg/dag profylaxe ter voorkoming van cardiovasculaire complicaties, tenzij er een verworven tekort is aan von Willebrandfactor (vWF). * **Medicatie:** Bij hyperuricemie wordt allopurinol gegeven. Bij stijging van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, of hoog risico PV, wordt gestart met celremmende medicatie zoals hydroxyureum (Hydrea). * **JAK2-inhibitoren:** Bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, of bij significante splenomegalie, jeuk, of overgang naar myelofibrose, worden JAK2-inhibitoren zoals ruxolitinib ingezet. Deze kunnen leiden tot transiënte anemie en trombopenie. ### 2.2 Idiopathische myelofibrose (IMF) IMF ontstaat door toename van bindweefsel in het beenmerg, veroorzaakt door fibroblast growth factor secretie door clonaal afwijkende megakaryocytaire precursors. Dit leidt tot extramedullaire hematopoëse, met name in lever en milt. #### 2.2.1 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij IMF * **Kliniek:** Variabel, met enerzijds fibrose (bot sclerose, cytopenie) en anderzijds extramedullaire hematopoëse (splenomegalie/hypersplenisme, secundair jicht). Begint sluipend, meestal rond 65 jaar. Splenomegalie kan leiden tot portale hypertensie en ascites. Hypersplenisme veroorzaakt anemie, moeheid en trombopenie met bloedingen. Vaak ook leukocytose. Algemene inflammatoire symptomen zoals vermagering, koorts, jeuk, nachtzweten (B-symptomen) kunnen optreden. * **Laboratorium:** Meestal anemie, leukocytose, trombopenie. Rode en witte voorlopercellen zijn aanwezig in perifeer bloed. Beenmergpunctie kan een 'dry tap' opleveren, botbiopt toont fibrose. * **Moleculaire aspecten:** In 90% van de gevallen komen mutaties voor in signaaltransductiewegen van de trombopoietine receptor, zoals JAK2 (50%), MPL (5-10%), en calreticuline (30-35%). Triple negativiteit (afwezigheid van deze mutaties) is prognostisch ongunstig. #### 2.2.2 Behandeling van IMF De behandeling hangt af van leeftijd en draagvermogen. In vroege stadia met celrijkdom wordt Hydrea gegeven, bij evolutieve splenomegalie JAK2-inhibitoren (bv. ruxolitinib). Bij jonge patiënten is stamceltransplantatie gericht op genezing. Bij oudere patiënten is het beleid ondersteunend met transfusies en ascitespuncties. ### 2.3 Essentiële thrombocytemie (ET) ET is de minst bedreigende MPN, gekenmerkt door een teveel aan bloedplaatjes. Het ontstaat door verlies van negatieve feedback van trombopoëtine (Tpo). * **Kliniek:** Sluipend, vaak een toevallige vondst. Kan zich uiten door arteriële trombose of paradoxaal genoeg door bloedingen, door binding van vWF door trombocyten. Microcirculatiestoornissen kunnen hoofdpijn veroorzaken. Splenomegalie is zeldzaam. * **Epidemiologie:** Komt op jongere leeftijd voor dan andere MPN, vaker bij vrouwen. * **Diagnostiek:** Persisterende trombocytose (>450.000/µl) na exclusie van andere oorzaken. Vaak zijn JAK2 (60%) of calreticuline (20%) mutaties aanwezig. * **Behandeling:** Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico. Antia-aggregantia (lage dosis aspirine) zijn voldoende bij patiënten onder 60 jaar met trombocyten <1.10⁶/µl en zonder voorafgaande trombotische incidenten. Bij risicofactoren of hogere leeftijd wordt Hydrea gestart. ### 2.4 Chronische myeloïde leukemie (CML) CML wordt gekenmerkt door sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcelcompartiment, met behoud van differentiatie. De oorzaak is een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, wat leidt tot het Bcr-Abl fusiegen. * **Pathogenese:** Het Bcr-Abl fusiegen produceert een intracellulaire tyrosine kinase die constant geactiveerd is, wat fungeert als groeifactor voor de aangetaste cel (early progenitors van de witte lijn). * **Kliniek:** Ontstaat sluipend, vaak toevallig ontdekt. Gekenmerkt door leukocytose (vaak tot 100.000-en) met voorlopercellen, vaak trombocytose. Splenomegalie en eventueel hepatomegalie treden op. Anemie, koorts, nachtzweten, gewichtsverlies zijn mogelijke late symptomen. Hyperleukocytose kan leiden tot leucostase met microcirculatiestoornissen. * **Diagnostiek:** Leukocytose met het volledige spectrum van voorlopers, vaak trombocytose. Vaststelling van het Philadelphia (Ph) chromosoom op beenmergcytogenetica of de Bcr-Abl translocatie met PCR of FISH. * **Verloop en behandeling:** Vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) verliep CML via een chronische fase, acceleratiefase naar een blastencrisis (AML of ALL). Nu worden TKI's zoals imatinib ingezet, wat de prognose drastisch heeft verbeterd. Mogelijke resistentie wordt behandeld met opvolgmoleculen. Behandeling kan leiden tot hematologische, cytogenetische, en moleculaire remissie. Bij diepe moleculaire remissie kan behandeling gestopt worden. ## 3. Overgang naar acute leukemie MPN kunnen klonale evolutie ondergaan: * Polycythemia vera en essentiële thrombocytemie kunnen evolueren naar myelofibrose, en vandaaruit naar therapieresistente AML. * CML en polycythemia vera kunnen direct transformeren naar AML, eventueel via een MDS-tussenstadium. * Mengvormen met MDS worden aangeduid als myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). * De prognose van getransformeerde MPN is ongunstig. ## 4. Acute leukemie Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten). $>20\%$ blasten in beenmerg duidt op acute leukemie. Het ontstaat door een 'double hit': combinatie van differentiatie-stop en proliferatieve mutatie. ### 4.1 Kliniek Symptomen ontstaan door snelle pancytopenie en proliferatieve component: petechiën, hematomen, bloedingsneiging (vooral bij acute promyelocytenleukemie - APL), bleekheid, vermoeidheid, koorts, infecties, lymfeklieropzetting, hepatosplenomegalie. Infiltratie door blasten kan leiden tot neurologische symptomen, botpijn. Hyperleukocytose kan leucostase veroorzaken met CNS-symptomen of pulmonaire hypoxie. ### 4.2 Laboratorium en diagnose * **Bloedonderzoek:** Anemie, trombopenie, variërend aantal witte bloedcellen met blasten. Vaak verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie. Auerstaafjes kunnen voorkomen in blasten. * **Beenmergonderzoek:** Sterk verhoogd aantal blasten, kan hypo- of hypercellulair zijn. * **Diagnostische technieken:** Cytologie, flowcytometrie, array CGH, next-generation sequencing (NGS). ### 4.3 Behandeling en prognose De behandeling is curatief. Bij kinderen met ALL is genezingspercentage $>90\%$. Bij volwassenen met AML varieert dit met leeftijd. * **Inductiebehandeling:** Intensive chemotherapie gericht op het terugdringen van blasten tot $<5\%$. * **Consolidatiebehandeling:** Verder behandelen om remissie te bestendigen of uitdiepen. * **Intensificatie:** Allogene stamceltransplantatie (vooral AML, hoog risico ALL) of onderhoudsbehandeling. **Prognostische factoren** bij ALL omvatten leeftijd, WBC-aantal, CNS-lokalisatie, celtype, cytogenetische merkers en NGS-resultaten. Bij AML zijn dit leeftijd, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen, en Flt3-ITD mutaties. **Acute promyelocytenleukemie (APL)**, een specifieke vorm van AML, wordt behandeld met ATRA en arseen trioxide, en kan gepaard gaan met ernstige bloedingsneiging. Acute leukemie is een spoedsituatie die herkenning en snelle verwijzing vereist bij: * Hyperleukocytose ($>30.000$ WBC met blasten) * Recente of evoluerende neurologische symptomen in context van bloedbeeldafwijkingen * Mediastinale massa * Spontane tumorlyse met metabole ontregeling en nierinsufficiëntie * Febriele neutropenie met risico op sepsis * Respiratoire distress * Bloedingen, stollingsproblemen (vooral bij APL) --- # Klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten Dit deel behandelt de klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten, waaronder polycythemia vera, idiopathische myelofibrose en essentiële thrombocytose. ## 2. Klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Ze kunnen worden onderverdeeld in chronische MPN, die betrekking hebben op rijpe bloedcellen, en acute myeloproliferatieve ziekten, met een overgroei van vroege voorlopercellen. ### 2.1 Polycythemia vera (PV) Polycythemia vera, ook bekend als de ziekte van Vaquez, is een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen. #### 2.1.1 Klinische presentatie * **Leeftijd en geslacht:** Ontstaat meestal rond de 60 jaar, vaker bij mannen dan bij vrouwen. * **Symptomen:** De symptomen worden voornamelijk veroorzaakt door de verhoogde bloedviscositeit en omvatten: * Hoofdpijn, duizeligheid * Oorsuizen, visusstoornissen * Neusbloedingen en blauwe plekken * Jeuk, met name na baden of douchen (door verminderde microcirculatie) * Hypertensie * Cardiovasculair risico: coronaire en cerebrovasculaire accidenten, cor-decompensatie. * Gastro-intestinale symptomen: meteorisme, zwaartegevoel, maagulcera door circulatiestoornissen en splenomegalie. * Erythromelalgie: (zwart)rode verkleuring van vingers of tenen met branderige pijn, wat in extreme gevallen tot gangreen kan leiden. * **Lichamelijk onderzoek:** * Plethora facies (uitgesproken roodheid in het aangezicht) * Conjunctivale injectie * Hepatosplenomegalie (lever- en miltvergroting), hepatomegalie in 50% en splenomegalie in 75% van de patiënten. * **Overige kenmerken:** Verhoogd urinezuur en jicht door verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen. #### 2.1.2 Laboratoriumbevindingen * Verhoogd aantal rode bloedcellen met een verhoogde rode bloedcelmassa. * Hematocriet kan stijgen tot boven de 70%. * Normale tot gestegen aantallen reticulocyten. * Vaak verhoogde trombocyten (>450.000/µl) in een vroege fase. * Lage sedimentatiesnelheid door het hoge hematocriet. * Beenmerg: hyperplastisch met spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro zonder toevoeging van erytropoëtine (EPO). * Moleculaire diagnostiek: Meest frequente mutatie is de Januskinase (Jak-2) V617F mutatie. #### 2.1.3 Diagnostische criteria De diagnose wordt gesteld op basis van een polycytemisch bloedbeeld, een onderdrukte lage EPO-spiegel en de aanwezigheid van een Jak-2 mutatie. #### 2.1.4 Behandeling * **Aderlating:** Eenvoudige en effectieve aanvangstherapie, gericht op het uitlokken van een ijzertekort om de beenmergproliferatie te beperken. Streven naar een hematocriet <45%. > **Tip:** Geef nooit ijzersupplementen bij patiënten die aderlatingen ondergaan, omdat dit de productie van kleinere rode bloedcellen kan stimuleren zonder de hematocriet significant te verlagen. * **Tromboseprofylaxe:** Aspirine (80 mg/dag) ter preventie van cardiovasculaire complicaties. Tegen-geïndiceerd bij een verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF). * **Hyperurikemie:** Behandeling met allopurinol ter preventie van jicht en nierfalen. * **Celremmende medicatie:** * **Hydroxy-ureum:** Eerste keuze bij verhoging van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, en hoog risico PV. Interferert met deoxyribonucleotiden (S-fase inhibitor). Kan leiden tot slecht helende ulcera aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren. * **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib):** Gebruikt bij resistentie of intolerantie aan hydroxy-ureum, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of overgang naar myelofibrose. Kan leiden tot suppressie van normale erythro- en trombopoëse. ### 2.2 Idiopathische Myelofibrose (IMF) IMF is een chronische myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door de vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg. #### 2.2.1 Klinische presentatie * **Ontstaan:** Door de afscheiding van fibroblast growth factor door clonaal afwijkende megakaryocytaire precursoren. * **Patofysiologie:** De fibrose verstoort de normale hematopoëse, waardoor deze uitwijkt naar de lever en milt (extramedullaire hematopoëse), wat leidt tot myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM). * **Leeftijd:** Meestal op middelbare tot oudere leeftijd, mediaan wordt de diagnose gesteld op 65 jaar. * **Symptomen:** Variabel, afhankelijk van de dominante component (fibrose of extramedullaire hematopoëse): * **Bij fibrose op de voorgrond:** Cytopenie (tekort aan bloedcellen), botpijnen. * **Bij extramedullaire hematopoëse op de voorgrond:** * Splenomegalie (zeer grote milten, reiken tot voorbij de navel of contralaterale buikholte) leidend tot hypersplenisme. * Portale hypertensie en ascites door leverinfiltratie en verhoogd portaal debiet. * Anemie, vermoeidheid, trombopenie met bloedingen. * Vaak verhoogd aantal witte bloedcellen. * **Algemene inflammatoire/metabole symptomen (B-symptomen) in gevorderde stadia:** Vermagering, koorts, jeuk, nachtzweten. #### 2.2.2 Laboratoriumbevindingen * Meestal anemie, leukocytose, trombopenie. * Aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen in het perifeer bloed (leuco-erythroblastair bloedbeeld). * Beenmergpunctie: Vaak onmogelijk te aspireren (dry tap). Botbiopt toont wisselende graden van vervezeling of fibrose. * Moleculaire diagnostiek: Mutaties in signaaltransductiewegen van de trombopoëtine receptor, zoals Jak-2 mutaties (50%), Mpl mutaties (5-10%) en calreticuline mutaties (30-35%). De afwezigheid van deze mutaties (triple negativiteit) is prognostisch ongunstig. #### 2.2.3 Diagnostiek Diagnose wordt gesteld op basis van klinische presentatie, laboratoriumbevindingen (met name het leuco-erythroblastair bloedbeeld) en beenmergonderzoek (biopt toont fibrose). Moleculaire diagnostiek is belangrijk voor prognosebepaling. #### 2.2.4 Behandeling * Afhankelijk van leeftijd en draagvermogen. * **Vroege fase / celrijk stadium:** Hydroxy-ureum. * **Evolutieve splenomegalie:** Jak-2 inhibitoren (bijv. ruxolitinib). * **Jonge, fitte patiënten:** Stamceltransplantatie (met voorbereidende miltbestraling) voor genezing. * **Oudere patiënten:** Supportive care met transfusies en ascitespuncties, wanneer hydroxy-ureum en Jak-2 inhibitoren niet meer volstaan. * **Prognose:** Onvoorspelbaar, mediaan 5 jaar overleving vanaf diagnose. Terminale fase gekenmerkt door infecties, orgaanfalen, en transformatie naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML). ### 2.3 Essentiële Thrombocytose (ET) ET is de minst bedreigende chronische myeloproliferatieve aandoening, gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes. #### 2.3.1 Klinische presentatie * **Patofysiologie:** Verlies van normale negatieve feedbackmechanisme van trombopoëtine (TPO) op plaatjesproductie. * **Symptomen:** Vaak asymptomatisch en een toevallige vondst. Indien symptomatisch: * Arteriële trombose. * Paradoxaal ook bloedingen door binding van plaatjes aan vWF, leidend tot plasmatische stollingsstoornissen. * Microcirculatiestoornissen: hoofdpijn, brandend gevoel in handen en voeten. * Splenomegalie is zeldzaam. * **Leeftijd:** Komt voor op jongere leeftijd dan andere MPN, mediaan 55-60 jaar, met een bredere spreiding naar jongere leeftijden. * **Geslacht:** Komt 2 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. #### 2.3.2 Laboratoriumbevindingen * Persisterende trombocytose (>450.000/µl) na uitsluiting van andere oorzaken. * Moleculaire diagnostiek: Vaak Jak-2 mutaties (60%) of calreticuline mutaties (20%). Calreticuline mutaties kunnen gepaard gaan met hogere trombocytose en bloedingsneiging. #### 2.3.3 Diagnostiek De diagnose wordt gesteld bij aanhoudende trombocytose na exclusie van andere oorzaken, waaronder polycythemia vera, chronische myeloïde leukemie (CML), IMF, myelodysplastische syndromen (MDS) en reactieve trombocytose. #### 2.3.4 Behandeling * Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico. * **Patiënten <60 jaar zonder trombose:** Anti-aggregantia (lage dosis aspirine) indien trombocyten <1.10^6/µl. * **Patiënten >60 jaar, met trombose, of met stijgende leukocytose:** Hydroxy-ureum. * **Intolerantie/tekortschieten hydroxy-ureum:** Anagrelide. * **Prognose:** Kan evolueren naar fibrose en secundaire AML. ### 2.4 Chronische Myeloïde Leukemie (CML) CML is een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment, met behoud van differentiatie. #### 2.4.1 Klinische presentatie * **Oorzaak:** Reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, resulterend in het fusiegen Bcr-Abl. Dit leidt tot constitutionele activatie van een intracellulair tyrosine kinase. * **Symptomen:** * Leukocytose (soms tot 100.000/µl) met aanwezigheid van alle voorlopercellen in het bloed. * Vaak trombocytose. * Splenomegalie (afwezig in 10%) met mogelijke gerefereerde pijn naar de linkerschouder. * Anemie, metabole symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) in een later stadium. * Leucostase bij uitgesproken stijging van witte bloedcellen, leidend tot microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn. * **Leeftijd:** Komt voor in de leeftijd van 40-60 jaar. #### 2.4.2 Laboratoriumbevindingen en diagnostiek * Leukocytose met een volledig spectrum van voorlopercellen. * Beperkte trombocytose. * Diagnostisch conclusief onderzoek: Vaststelling van het Philadelphia (Ph) chromosoom op beenmergcytogenetica, of bevestiging van de Bcr-Abl translocatie op bloed (PCR of interfase FISH). #### 2.4.3 Ziekteverloop en behandeling * **Natuurlijk beloop:** Chronische fase, acceleratiefase, blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). * **Behandeling:** Gerichte orale behandeling met tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib. * Deze medicatie heeft de prognose drastisch verbeterd. * **Opvolging:** Hematologische, cytogenetische en moleculaire remissie. * **Behandelingonderbreking:** Mogelijk bij patiënten in diepe moleculaire remissie gedurende lange tijd. * **Allogene stamceltransplantatie:** Alleen in uitzonderlijke gevallen. * **Prognose:** De meeste patiënten kunnen een normale levensverwachting bereiken met TKI-therapie. ### 2.5 Mengvormen en Overgangen Myeloproliferatieve aandoeningen kunnen evolueren. Polycythemia vera en essentiële thrombocytose kunnen overgaan in myelofibrose, en mogelijk verder naar therapieresistente AML. CML en PV kunnen ook direct transformeren naar AML, al dan niet via een MDS tussenstadium. Dit leidt tot mengvormen, zoals het myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is altijd ongunstig. ### 2.6 Acute Leukemie Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. Er is sprake van >20% blasten in het beenmerg. #### 2.6.1 Klinische presentatie * **Symptomen:** Veroorzaakt door pancytopenie en een proliferatieve component: * Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (met name bij acute promyelocyten leukemie met fibrinolyse). * Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid. * Koorts, infecties. * Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL of hypercellulaire AML). * Symptomen door infiltratie van blasten: neurologische symptomen, botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, extramedullaire tumoren (chloromen). * Hyperleukocytose (>100.000 WBC/µl) kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen, CNS symptomen, en pulmonaire hypoxie/dyspnoe. Dit is een urgentie. #### 2.6.2 Laboratoriumbevindingen en diagnostiek * Bloedonderzoek: Wisselende mate van anemie, trombopenie, en een gedaald of gestegen aantal witte bloedcellen met blasten. * Vaak spontane tumorlyse: verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, mogelijk acute nierinsufficiëntie. * Auerstaafjes in blasten (kenmerkend voor AML). * Beenmergonderzoek: Sterk verhoogd aantal blasten, kan hypo- of hypercellulair zijn. * Typing: Cytologie, flowcytometrie, array CGH, next-generation sequencing (NGS). * Lumbaalpunctie: Vooral bij ALL ter opsporing van CNS lokalisatie. #### 2.6.3 Behandeling en prognose * **Intentie:** Curatief. * **Behandeling:** Intensieve chemotherapie, gevolgd door consolidatie en eventueel intensificatie met allogene stamceltransplantatie (vooral AML of hoog risico ALL) of onderhoudsbehandeling. * **Prognose:** Stark afhankelijk van leeftijd en subtypes. Bij kinderen met ALL is genezing >90%. Bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers. * **Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3):** Behandeling met all-trans retinoïnezuur (ATRA) en arseen trioxide. Gekenmerkt door sterke bloedingsneiging door fibrinolyse. #### 2.6.4 Urgenties bij acute leukemie Elke arts moet de volgende urgenties herkennen en zo nodig met spoed doorverwijzen: * Hyperleukocytose (>30.000 WBC met blasten). * Recent opgekomen/evolutieve neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld. * Mediastinale massa. * Spontane tumorlyse met elektrolytstoornissen en/of nierinsufficiëntie. * Febriele neutropenie (verhoogd risico op sepsis). * Hemodynamische instabiliteit. * Toenemende dyspnoe. * Bloedingen en stollingsproblemen. --- # Behandeling en prognose van myeloproliferatieve ziekten en acute leukemie Dit onderwerp behandelt de therapeutische benaderingen voor chronische myeloproliferatieve ziekten en de behandeling en prognose van acute leukemie. ### 3.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten (MPN) Chronische myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) ontstaan door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Ze worden ingedeeld in: * **Polycythemia vera (PV)**: Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen. * **Chronische myeloïde leukemie (CML)**: Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen. * **Essentiële thrombocytemie (ET)**: Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes. * **Myelofibrose (MF)**: Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van normale hematopoëse naar lever en milt (myeloïde metaplasie). Er bestaan ook meng- en overgangsvormen, aangeduid als myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN). De ziekten ontstaan door een stapsgewijze opstapeling van mutaties in stamcellen of vroege progenitorcellen. #### 3.1.1 Polycythemia vera (PV) PV wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte. De meest frequente mutatie is een activerende V617F-mutatie in het Januskinase (Jak-2) gen. **Kliniek en laboratoriumkenmerken:** * Ontstaan rond de 60 jaar, vaker bij mannen. * Symptomen door toenemende bloedviscositeit: hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen, blauwe plekken. * Jeuk, typisch na baden of douchen, door verminderde microcirculatie. * Hypertensie en verhoogde trombosegevoeligheid. * Gastro-intestinale symptomen door splenomegalie en circulatiestoornissen. * Plethora facies (uitgesproken roodheid in het aangezicht), conjunctivale injectie. * Hepatosplenomegalie. * Erythromelalgie (brandende pijn in vingers/tenen met roodheid), kan leiden tot gangreen. * Verhoogd urinezuur en jicht door verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen. * Laboratorium: verhoogd aantal rode bloedcellen, verhoogde red cell mass, verhoogd hematocriet (soms >70%), normale tot gestegen reticulocyten, vaak ook gestegen trombocyten, lage sedimentatie. Beenmerg is hyperplastisch met spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro. **Behandeling:** * **Aderlating**: Eenvoudige en effectieve aanvangstherapie. Doel is een ijzertekort uitlokken, waardoor het beenmerg minder kan prolifereren. Richtwaarde is een hematocriet <45%. * **Aspirine (80 mg/dag)**: Profylaxe ter voorkoming van cardiovasculaire complicaties. Tegen-geïndiceerd bij verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF), wat kan ontstaan bij zeer hoge plaatjesaantallen. * **Celremmende medicatie**: Bij oplopen van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, en bij hoog risico PV (>60 jaar en voorafgaande trombose). * **Hydroxy-ureum**: Eerste keuze, S-fase inhibitor. Bijwerkingen kunnen zijn: slecht helende ulcera aan de benen, verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren. * **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib)**: Bij resistentie of intolerantie aan hydroxy-ureum, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of overgang naar myelofibrose. Veroorzaakt onderdrukking van normale erythro- en thrombopoëse. * **Allopurinol**: Bij hyperuricemie ter preventie van jicht en nierfalen. #### 3.1.2 Idiopathische Myelofibrose (IMF) IMF ontstaat door toename van bindweefsel in het beenmerg, leidend tot uitwijking van hematopoëse naar lever en milt. **Kliniek en laboratoriumkenmerken:** * Variable presentatie: ofwel fibrose op de voorgrond (botsclerose, cytopenie), ofwel extramedullaire hematopoëse (splenomegalie, hypersplenisme). * Sluipend begin, meestal gediagnosticeerd op middelbare tot oudere leeftijd (mediaan 65 jaar). * Enorme miltvergroting, kan leiden tot portale hypertensie en ascites. * Hypersplenisme veroorzaakt anemie (moeheid) en trombopenie (bloedingen). Aantal witte bloedcellen is vaak verhoogd. * Dominant sclerotische vormen: cytopenie en botpijnen. * Algemene inflammatoire/metabole symptomen (B-symptomen): vermagering, koorts, moeheid, jeuk, nachtzweten. * Laboratorium: meestal anemie, leukocytose, trombopenie. Rode en witte voorlopercellen in het bloed. Beenmergbiopt toont fibrose. * Moleculair: vaak mutaties in Jak2 (50%), Mpl (5-10%), of calreticuline (30-35%). Triple negativiteit is prognostisch ongunstig. **Prognose:** * On gunstig, mediaan 5 jaar overleving vanaf diagnose. * Terminale fase: infecties, cor- en leverdecompensatie, transformatie naar therapieresistente AML. **Behandeling:** * Afhankelijk van leeftijd en draagvermogen: * **Hydroxy-ureum**: In celrijk stadium. * **Jak2 inhibitoren (ruxolitinib)**: Bij evolutieve splenomegalie. * **Stamceltransplantatie**: Bij jongere fitte patiënten, streeft naar genezing. * **Supportieve zorg**: Bij oudere patiënten na falen van Hydrea en Jak2 inhibitoren (transfusies, ascitespuncties). #### 3.1.3 Essentiële thrombocytemie (ET) ET is de minst bedreigende MPN, gekenmerkt door een verlies van normale negatieve feedback op de trombopoëtine (Tpo) productie. **Kliniek en laboratoriumkenmerken:** * Sluipend begin, vaak een toevallige vondst. * Symptomatisch: arteriële trombose, paradoxaal vaker bloedingen door binding van vWF aan trombocyten. * Microcirculatiestoornissen: hoofdpijn, brandend gevoel in handen en voeten. Splenomegalie is zeldzaam. * Komt voor op jongere leeftijd dan andere MPN (mediaan 55-60 jaar). * Diagnose: persisterende trombocytose >450.000/µl na exclusie van andere oorzaken. * Vaak Jak2 (60%) of Calreticuline (20%) mutaties aanwezig. Calreticuline mutaties geassocieerd met hogere trombocytose en bloedingsneiging. **Behandeling:** * Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico: * **Anti-aggregantia (lage dosis aspirine)**: Onder 60 jaar, mits trombocyten <1x10⁶/µl en geen voorafgaande thrombotische incidenten. * **Hydroxy-ureum**: Bij wel voorafgaande thrombotische incidenten, concomitante leukocytose, of boven de 60 jaar. * **Anagrelide**: Bij intolerantie of tekortschieten van hydroxy-ureum. **Prognose:** * ET kan evolueren naar fibrose en secundaire AML. #### 3.1.4 Chronische myeloïde leukemie (CML) CML wordt veroorzaakt door een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22 (Philadelphia-chromosoom), wat leidt tot het Bcr-Abl fusiegen. Dit resulteert in een constitutioneel actieve tyrosine kinase die zorgt voor ongecontroleerde proliferatie van myeloïde witte bloedcellen. **Kliniek en laboratoriumkenmerken:** * Sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment met behoud van differentiatie. * Leukocytose (vaak tot 100.000/µl) met alle voorlopercellen in het bloed. Vaak ook trombocytose. * Splenomegalie en eventueel hepatomegalie. * Anemie, metabole symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies). * Leucostase bij uitgesproken stijging van witte bloedcellen: microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen, hoofdpijn. * Komt voor tussen 40-60 jaar. * Diagnose: leukocytose met voorlopercellen, beperkte trombocytose. Bevestiging via cytogenetica (Philadelphia-chromosoom) of PCR voor Bcr-Abl translocatie. **Ziekteverloop en behandeling:** * Natuurlijke evolutie: chronische fase -> acceleratiefase -> blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). * **Behandeling met tyrosine kinase inhibitoren (TKIs)**: Revolutionaire behandeling. * **Imatinib**: Veranderde de prognose van CML drastisch. * Opvolgmoleculen (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib) voor resistentie. * **Allogene stamceltransplantatie**: Slechts in uitzonderlijke gevallen. **Prognose:** * Met TKIs is CML een chronische aandoening geworden met goede prognose. * Mogelijkheid tot behandeling-onderbreking bij diepe moleculaire remissie, met potentieel curatieve genezing. ### 3.2 Acute leukemie Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. Bij meer dan 20% blasten in het beenmerg spreekt men van acute leukemie. Ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie. * **Acute myeloïde leukemie (AML)**: Ontstaat uit myeloïde voorlopers. * **Acute lymfatische leukemie (ALL)**: Ontstaat uit lymfoïde voorlopers. * **Secundaire leukemie**: Ontstaat uit voorafbestaande MDS of volgend op chemotherapie; heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie. * **Hypercellulaire AML**: Cel-aantal >100.000 witte bloedcellen/µl. **Kliniek:** * Symptomen van pancytopenie en proliferatieve component: * Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (disproportioneeel bij acute promyelocytenleukemie (APL) door fibrinolyse). * Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid. * Koorts, infecties. * Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL). * Symptomen door infiltratie door blasten: neurologische symptomen, botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, chloromen. * Hyperleukocytose kan leiden tot leukostase (microcirculatiestoornissen, thrombi, CNS symptomen, pulmonaire hypoxie). Hyperleukocytose is een urgentie. **Laboratorium en diagnose:** * Bloedonderzoek: anemie, trombopenie, wisselend aantal witte bloedcellen met blasten. Auerstaafjes in blasten. * Vaak spontane tumorlyse (verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie). * Beenmergonderzoek en lumbaalpunctie (vooral bij ALL). Beenmerg toont sterk verhoogd aantal blasten. * Typering met cytologie, flow cytometrie, array CHG en next generation sequencing (NGS). * RX thorax bij ALL i.v.m. mogelijke mediastinale massa's. **Behandeling en prognose:** * Behandeling is in intentie curatief. * Kinderen met ALL: >90% genezing. * Volwassenen met AML: genezingspercentage variabel (60% bij jonge volwassenen, <25% bij >65 jaar). * Basisbehandeling: intensieve chemotherapie (inductie en consolidatie), met ondersteunende behandeling. * **Inductie**: Terugdringen van blasten tot <5% in beenmerg (hematologische remissie). * **Consolidatie**: Bestendigen/verdiepen van remissie. * **Intensificatie/onderhoudsbehandeling**: Afhankelijk van prognose, inclusief allogene stamceltransplantatie. * **Prognostische factoren** zijn cruciaal voor intensiteit en opvolging van behandeling. * **Ongunstige factoren ALL**: leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS/testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische markers, NGS-markers. * **Ongunstige factoren AML**: leeftijd >60 jaar, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen (bv. monosomie 5 of 7), complex karyotype, Flt3-ITD mutatie. * Onvoldoende respons op inductiebehandeling of aanwezigheid van minimale residuele ziekte (MRD) zijn ongunstig voor beide leukemie-types. * **Allogene transplantatie**: Indicatie bij recidief of onvoldoende respons, en bij hoog-risico ALL/AML. * **Nieuwere therapieën**: Immunotherapie (CART-cellen) bij ALL, epigenetische en pro-apoptotische medicatie (azacytidine-venetoclax) bij AML (met minder ziekenhuisopname en neveneffecten). * **Acute promyelocytenleukemie (APL, AML M3)**: Specifieke behandeling met All Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide. Gekenmerkt door sterke bloedingsneiging. **Urgenties die herkend moeten worden:** * Hyperleukocytose (>30.000 WBC met blasten). * Recente en/of evolutieve neurologische symptomen in kader van gestoord bloedbeeld. * Mediastinale massa. * Spontane tumorlyse. * Febriele neutropenie (risico op sepsis). * Respiratoire distress (toenemende dyspnoe). * Bloedingen, stollingsproblemen (vooral bij APL). > **Tip:** Myeloproliferatieve ziekten en acute leukemie vereisen een gespecialiseerde hematologische aanpak. Snel herkennen van urgenties is cruciaal voor elke basisarts. --- # Acute leukemie: definitie, kliniek, diagnose en behandeling Dit gedeelte beschrijft acute leukemie, de symptomen, diagnose en behandelingsstrategieën. ## 4. Acute leukemie: definitie, kliniek, diagnose en behandeling Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen, waarbij meer dan 20% blasten in het beenmerguitstrijkje aanwezig is. Deze aandoening ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie, met diverse onderliggende cytogenetische afwijkingen die met next-generation sequencing (NGS) worden opgespoord voor prognostische bepaling. Afhankelijk van de lineage spreekt men van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Secundaire acute leukemie, die ontstaat na een reeds bestaand myelodysplastisch syndroom (MDS) of na chemotherapie, heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie. Een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter duidt op een hypercellulaire AML. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen, waarbij ALL vooral bij jonge kinderen voorkomt en AML voornamelijk bij oudere volwassenen. ### 4.1 Kliniek De symptomen van acute leukemie zijn een gevolg van een snel optredende pancytopenie, gecombineerd met een proliferatieve component. Deze omvatten: * **Bloedingen:** Petechiën, hematomen en een algemene bloedingsneiging. Bij acute promyelocytenleukemie (APL) kunnen deze disproportioneel uitgesproken zijn door fibrinolyse. * **Anemie:** Bleekheid en uitgesproken vermoeidheid. * **Infecties:** Koorts en infecties die soms banaal beginnen maar persisteren. * **Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie:** Vooral voorkomend bij ALL of hypercellulaire AML. * **Symptomen door infiltratie van blasten:** * Neurologische symptomen bij centraal-zenuwstelsel (CNS) localisatie. * Botpijn, manken en nachtelijke botpijn, vooral bij ALL. * Huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie of extramedullaire tumoren (chloromen). * **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen en trombose door aggregaten van witte bloedcellen. Dit kan CNS-symptomen veroorzaken (onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor) of pulmonale hypoxie en dyspnoe. Hyperleukocytose is een urgentie. ### 4.2 Diagnose Het bloedonderzoek toont een wisselende, maar vaak uitgesproken graad van anemie, trombopenie en een verlaagd of (matig tot sterk) verhoogd aantal witte bloedcellen met blasten in de differentiatie. Vaak is er sprake van spontane tumorlyse met verhoogde LDH, urinezuur, hyperkaliëmie en -fosfatemie, soms met acute nierinsufficiëntie. In de blasten kunnen kristallijne staafjes, Auerstaafjes, voorkomen. De stijging van het aantal witte bloedcellen is niet obligaat; bij secundaire AML is er eerder sprake van leuko- en vooral neutropenie. De diagnose wordt verder gesteld middels: * **Beenmergonderzoek:** Toont een sterk verhoogd aantal blasten en kan hypo- of hypercellulair zijn. * **Lumbaalpunctie:** Vooral bij ALL, om CNS-infiltratie te evalueren. * **Typering:** Gebaseerd op cytologie, flowcytometrie en steeds vaker op array-CGH en NGS. * **RX thorax:** Bij ALL om mediastinale massa's op te sporen. ### 4.3 Behandeling en prognose De behandeling van acute leukemie is gericht op genezing. Bij kinderen met ALL is de genezingskans gestegen tot meer dan 90%. Bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot minder dan 25% bij 65-plussers. De basisbehandeling omvat intensieve, complexe chemotherapie met langdurige ziekenhuisopname, en ondersteunende zorg voor anemie en trombopenie (transfusies) en neutropene infecties (antibiotica, antifungals). Het behandelingsschema bestaat doorgaans uit: * **Inductietherapie:** Gericht op het terugdringen van de blasten tot minder dan 5% in het beenmerg, resulterend in hematologische remissie. Bij ALL kan een prefase met corticosteroïden voorafgaan. * **Consolidatietherapie:** Om de remissie te bestendigen of te verdiepen. * **Intensificatie:** Afhankelijk van de prognose, met allogene stamceltransplantatie (vooral bij AML of risicovolle ALL) of onderhoudsbehandeling (vooral bij AML). Prognostische factoren bij ALL zijn onder andere leeftijd, aantal witte bloedcellen, aanwezigheid van CNS- of testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische markers en NGS-bepalingen. Onvoldoende respons op behandeling is een ongunstige factor. Bij recidief of onvoldoende respons wordt vaak allotransplantatie overwogen, naast nieuwere immunotherapieën zoals CAR-T celtherapie. Bij Philadelphia-chromosoom-positieve ALL kan imatinib aan de therapie worden toegevoegd. Bij AML is de genetische achtergrond complex. Ongunstige factoren zijn onder meer leeftijd boven de 60 jaar, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen en onvoldoende respons op inductiebehandeling. Bij oudere patiënten (<60-70 jaar) is de balans tussen effectiviteit en morbiditeit anders, waarbij stabilisatie met minder intensive behandelingen zoals de combinatie van azacitidine en venetoclax kan worden overwogen. Een uitzondering is acute promyelocytenleukemie (APL of AML M3), veroorzaakt door de t(15;17) translocatie. Deze kan worden behandeld met All-Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide, die de maligne promyelocyten doen uitrijpen. Bij onvoldoende respons wordt chemotherapie toegepast. APL kent een verhoogde bloedingsneiging door pro-coagulante en fibrinolytische activiteit, wat een urgentie vormt die snel behandeld moet worden om mortaliteit te voorkomen. ### 4.4 Urgenties bij acute leukemie Elke basisarts moet de volgende urgenties herkennen en indien nodig spoedverwijzing regelen: * **Hyperleukocytose:** Meer dan 30.000 witte bloedcellen met blasten. * **Recent opgekomen en/of evolutieve neurologische symptomen** in de context van een gestoord bloedbeeld. * **Mediastinale massa.** * **Spontane tumorlyse:** Met hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, mogelijk hypocalciëmie, hyperuricemie en nierinsufficiëntie. * **Febriele neutropenie:** Verhoogd risico op sepsis. * **Hemodynamisch instabiele patiënt.** * **Respiratoir:** Toenemende dyspnoe. * **Bloedingen en stollingsproblemen:** Zowel door trombopenie bij elke acute leukemie als door forse fibrinolyse bij APL. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep bloedkankers die ontstaat door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen, resulterend in een teveel aan specifieke celtypen in het bloed of beenmerg. | | Polycythemia vera (PV) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen, vaak geassocieerd met mutaties in het Jak-2 gen. | | Chronische myeloïde leukemie (CML) | Een myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een excessieve proliferatie van voorloper- en rijpe witte bloedcellen, veroorzaakt door de Philadelphia-chromosoom (Bcr-Abl fusiegen). | | Essentiële thrombocytose (ET) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening die zich kenmerkt door een verhoogd aantal circulerende bloedplaatjes, vaak veroorzaakt door mutaties in de Tpo-receptor signaalweg. | | Myelofibrose (MF) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij er een overmatige groei van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg optreedt, wat leidt tot extramedullaire hematopoiese in de lever en milt. | | Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, typisch in de lever en milt, als compensatiemechanisme bij beenmergaandoeningen zoals myelofibrose. | | Myelodysplastische ziektebeelden (MDS) | Een groep beenmergstoornissen die worden gekenmerkt door inefficiënte hematopoiese en dysplastische (abnormaal gevormde) bloedcellen, met een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker gekenmerkt door de snelle proliferatie van ongedifferentieerde myeloïde voorlopercellen (blasten) in het beenmerg en bloed. | | Acute lymfatische leukemie (ALL) | Een acute leukemie die ontstaat uit lymfoïde voorlopercellen (blasten), met een hogere incidentie bij kinderen dan bij volwassenen. | | Januskinase (Jak) | Een familie van intracellulaire tyrosinekinasen die een cruciale rol spelen in signaaltransductiewegen, zoals die van de erytropoëtine-receptor, en die vaak gemuteerd zijn bij myeloproliferatieve aandoeningen. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat voornamelijk door de nieren wordt geproduceerd en dat de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert. | | Trombopoëtine (Tpo) | Een hormoon dat voornamelijk door de lever wordt geproduceerd en dat de productie van bloedplaatjes stimuleert door te binden aan de Tpo-receptor. | | Myeloïde metaplasie | Een kenmerk van myelofibrose waarbij de hematopoiese buiten het beenmerg plaatsvindt, met name in de milt, wat leidt tot miltvergroting en de aanwezigheid van immatuur bloedcellen in het perifeer bloed. | | Blastencrisis | De eindfase van chronische myeloïde leukemie, waarbij de ziekte transformeert naar een acute leukemie met een overgroei van blasten. | | Tyrosine kinase inhibitoren (TKI) | Een klasse van medicijnen die specifiek gericht zijn op het remmen van de activiteit van tyrosinekinasen, zoals Bcr-Abl, en die effectief zijn in de behandeling van chronische myeloïde leukemie. | | Minimale restziekte (MRD) | De aanwezigheid van een kleine hoeveelheid leukemische cellen die na behandeling niet detecteerbaar zijn met standaardmethoden, maar wel met gevoeliger technieken, wat indicatief kan zijn voor een verhoogd risico op terugval. | | Hematologische remissie | Een toestand waarin het bloedbeeld van een patiënt met leukemie grotendeels normaal is, met een laag percentage blasten in het beenmerg, wat duidt op een succesvolle inductietherapie. | | Allogene stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij stamcellen van een donor worden getransplanteerd naar een patiënt om de beschadigde bloedvormende cellen te vervangen, vaak gebruikt bij de behandeling van acute leukemie. | | Hyperleucocytose | Een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen in het bloed, wat bij acute leukemie kan leiden tot leukostase en ernstige complicaties. | | Auerstaafjes | Lineaire, kristallijne structuren die voorkomen in het cytoplasma van immature myeloïde cellen (blasten) en kenmerkend zijn voor acute myeloïde leukemie. | | Tumorlyse syndroom | Een potentieel levensbedreigende complicatie die optreedt na de start van de behandeling van snel delende kankercellen, waarbij grote hoeveelheden intracellulaire componenten vrijkomen in de bloedbaan, wat kan leiden tot nierfalen en elektrolytstoornissen. |

# Myeloproliferatieve ziekten en hun classificatie Myeloproliferatieve aandoeningen of neoplasieën (MPN) zijn ziekten die worden gekenmerkt door een overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Deze ziekten worden geclassificeerd in chronische en acute vormen, waarbij ook syndromen met myelodysplastische kenmerken worden onderkend [1](#page=1). ### 1.1 Indeling van myeloproliferatieve ziekten De myeloproliferatieve ziekten worden opgedeeld in twee hoofdcategorieën: chronische en acute vormen [1](#page=1). #### 1.1.1 Chronische MPN Chronische MPN hebben betrekking op de overgroei van rijpe bloedcellen. De belangrijkste chronische myeloproliferatieve ziekten zijn [1](#page=1): * **Polycythemia vera**: Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen [1](#page=1). * **Chronisch myeloïde leukemie**: Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen [1](#page=1). * **Essentiële thrombocytose**: Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes [1](#page=1). * **Myelofibrose**: Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van normale hematopoëse naar de lever en milt (myeloïde metaplasie) [1](#page=1). * **Extramedullaire hematopoëse**: Dit is gekenmerkt door de aanwezigheid van zowel witte als rode voorlopers in het perifeer bloed, wat resulteert in een leuco-erythroblastair bloedbeeld [1](#page=1). Tussen deze afgebakende ziektebeelden komen veel meng- en overgangsvormen voor [1](#page=1). #### 1.1.2 Myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN) Niet zelden gaat myeloproliferatie gepaard met een gestoorde uitrijping van de betrokken of andere cellijnen. In dergelijke gevallen spreekt men van myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN) [1](#page=1). #### 1.1.3 Acute myeloproliferatieve ziekten Acute myeloproliferatieve ziekten worden gekenmerkt door een overgroei van vroege voorlopercellen. Deze kunnen ontstaan door het samenvallen van een proliferatieve mutatie met een rijpingsstop. Dit kan leiden tot een snelle overgroei van blasten in het beenmerg, wat resulteert in acute leukemie. Acute vormen kunnen ook ontstaan uit een chronische myeloproliferatieve ziekte door een mutatie in de uitrijping, of uit een voorbestaande myelodysplasie door een proliferatieve mutatie. Deze laatste twee worden beschouwd als secundaire leukemieën, die een ongunstiger prognose hebben dan de *de novo* acute myeloïde leukemie (AML). Om die reden wordt MDS vaak ondergebracht bij de acute myeloproliferatieve ziekten, hoewel het verloop vaak traag is en de overgang eerder continu dan plots plaatsvindt [1](#page=1). ### 1.2 Etiologie en pathofysiologie Het wordt steeds duidelijker dat myeloproliferatieve ziekten ontstaan door een stapsgewijze opeenstapeling van mutaties in de stamcellen of vroege progenitors. Hierdoor worden ze beschouwd als afwijkingen van de natuurlijke verouderingsprocessen in clonale hematopoëse [1](#page=1). > **Tip:** Het begrip van stapsgewijze mutatie-accumulatie is cruciaal voor het begrijpen van de evolutie van deze ziekten en de uitdagingen bij de opvolging van behandelingen. Dit creëert twee belangrijke problemen voor de opvolging van de behandeling [1](#page=1): 1. Het terugvinden van een *driver*-mutatie na remissie is niet noodzakelijk een teken van ziekterest [1](#page=1). 2. De leukemische stamcel is niet noodzakelijk afwezig, zelfs als de blasten verdwenen zijn [1](#page=1). Er wordt gesuggereerd dat leukemische blasten mogelijk bekeken kunnen worden ten opzichte van hun stamcel, vergelijkbaar met hoe paddestoelen zich verhouden tot hun mycelium [1](#page=1). --- # Polycythemia vera Polycythemia vera (PV) is een verhoogd aantal rode bloedcellen, gekenmerkt door een abnormaal hoge hemoglobine (Hb) waarde. De behandeling is gericht op het verminderen van de bloedviscositeit en het voorkomen van trombosevorming [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). ### 2.1 Beschrijving van polycythemia vera Polycythemia vera, ook bekend als de ziekte van Vaquez, ontstaat meestal rond de leeftijd van 60 jaar en komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De aandoening heeft een sluipend begin, waarbij de symptomen voornamelijk worden veroorzaakt door een toenemende bloedviscositeit [5](#page=5). #### 2.1.1 Klinische presentatie De klinische symptomen van polycythemia vera zijn divers en worden gedreven door de verhoogde bloedviscositeit. Veelvoorkomende klachten zijn [5](#page=5): * Hoofdpijn [5](#page=5). * Duizeligheid [5](#page=5). * Oorsuizen [5](#page=5). * Visusstoornissen [5](#page=5). * Neusbloedingen en/of blauwe plekken [5](#page=5). * Jeuk, typisch na baden of douchen, door verminderde microcirculatie [5](#page=5). PV gaat gepaard met hypertensie en een verhoogde neiging tot trombose. Onbehandeld is er een duidelijk verhoogd cardiovasculair risico met coronaire en cerebrovasculaire accidenten, en cor-decompensatie [5](#page=5). Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie, maar ook door circulatiestoornissen die leiden tot meteorisme (opgeblazen gevoel door lucht in de darmen), een zwaar gevoel, en maagulcera [5](#page=5). Bij lichamelijk onderzoek kan een uitgesproken roodheid in het aangezicht (plethora facies) en conjunctivale injectie worden waargenomen. Hepatomegalie komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten en splenomegalie bij 75%. Door microcirculatiestoornissen in de distale ledematen kan erythromelalgie optreden, wat zich uit in een (zwart)rode verkleuring van vingers of tenen met branderige pijn, en in extreme gevallen kan leiden tot gangreen [5](#page=5). Vanwege de verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen kan er een verhoogd urinezuur ontstaan, met mogelijk jicht [5](#page=5). #### 2.1.2 Laboratoriumkenmerken In het laboratoriumonderzoek wordt een verhoogd aantal rode bloedcellen vastgesteld met een verhoogde rode bloedcelmassa. Het hematocriet kan stijgen tot boven de 70%, met normale tot gestegen aantallen reticulocyten. Vaak zijn in een vroege fase ook de trombocyten verhoogd tot waarden van meer dan 10⁶ /µl. De sedimentatiesnelheid is door het hoge hematocriet zeer laag. Het beenmerg is hyperplastisch, en in vitro laten de erytroïde voorlopers spontane uitgroei zien zonder toevoeging van erytropoëtine (Epo) [5](#page=5). ### 2.2 Diagnostische criteria De diagnose van PV wordt gesteld op basis van klinische bevindingen en laboratoriumonderzoek. Een belangrijk diagnostisch criterium is de aanwezigheid van een mutatie in het Januskinase 2 (Jak-2) gen. Dit gen maakt deel uit van de signaaltransductieweg van de Epo-receptor [3](#page=3) [5](#page=5). #### 2.2.1 De Jak-2 mutatie De meest frequente mutatie die ten grondslag ligt aan primaire polycythemie is een mutatie van het Jak-2 gen. Een veelvoorkomende mutatie is de V617F puntmutatie in het Jak-2 gen. De aanwezigheid van deze mutatie, in combinatie met een lage Epo-spiegel, is diagnostisch voor primaire polycythemie [3](#page=3) [5](#page=5). #### 2.2.2 Differentiatie met secundaire polycythemie Bij de differentiatie tussen primaire en secundaire polycythemie is de combinatie van de Jak-2 mutatie en een lage Epo-spiegel cruciaal voor de diagnose van primaire PV. In de afwezigheid van deze kenmerken moet secundaire polycythemie worden overwogen. Secundaire oorzaken kunnen zijn [3](#page=3): 1. **Bij gedaalde O² saturatie:** Cardiaal of pulmonaal lijden, productie van Epo door hypoxie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses [3](#page=3). 2. **Bij normale O² saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden (Cushing), afwijkingen van het Hb die de O²-binding bemoeilijken (bv. carboxyHb bij rokers of CO-vergiftiging, methemoglobine) [3](#page=3). 3. **Bij inadequate stijging van Epo in afwezigheid van hypoxie:** Renale arteriestenose of Epo-secreterende tumoren (bv. leiomyomen) [3](#page=3). ### 2.3 Behandeling De behandeling van polycythemia vera is gericht op het verminderen van de bloedviscositeit en het voorkomen van trombotische complicaties [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). #### 2.3.1 Aderlating De eenvoudige en doeltreffende aanvangstherapie is aderlating. Hierbij wordt 300-400 ml bloed afgelaten. Volumerepletie door voldoende drinken is belangrijk, en voorzichtigheid is geboden met ACE-inhibitoren en calciumantagonisten vanwege het risico op hypotensie. In opname kan, mits intraveneuze vochtsubstitutie, tot 500 ml bloed worden afgelaten, wat resulteert in een daling van ongeveer 3% hematocriet. Dit kan wekelijks worden herhaald totdat een hematocriet onder de 45% is bereikt, wat de streefwaarde is. Na de initiële frequente aderlatingen wordt het ritme aangepast naar 1 tot 3 keer per maand [7](#page=7). > **Tip:** Het doel van aderlating is het uitlokken van een ijzertekort, waardoor het beenmerg minder kan prolifereren. Geef daarom nooit ijzersupplementen bij polycythemie die wordt behandeld met aderlating, omdat dit het MCV doet dalen en het ferritine te laag maakt, wat juist de bedoeling is [7](#page=7). Een minder gewenst effect van aderlating kan een stijging van de trombocyten zijn [7](#page=7). #### 2.3.2 Medicamenteuze behandeling * **Aspirine:** Dagelijkse profylaxe met aspirine (80 mg/dag) voorkomt cardiovasculaire complicaties. Aspirine is enkel gecontra-indiceerd als de patiënt tegelijkertijd een verworven tekort heeft aan de von Willebrandfactor (vWF), meetbaar door een verlengde aPTT. Dit kan optreden bij hoge trombocytenaantallen (>10⁶ /µl) [7](#page=7). * **Allopurinol:** Bij hyperuricemie wordt allopurinol voorgeschreven ter preventie van jicht en nierfalen [7](#page=7). * **Celremmende medicatie:** Bij een stijging van andere celcomponenten (trombocyten, witte bloedcellen), bij splenomegalie, wanneer aderlatingen alleen niet volstaan, en bij hoog-risico PV (>60 jaar en voorafgaande trombose), wordt gestart met celremmende medicatie [7](#page=7). * **Hydroxy-ureum (Hydrea):** Dit is de eerste keuze. Het is een antimetaboliet dat interfereert met de beschikbaarheid van deoxyribonucleotiden in de cel (S-fase inhibitor). Het wordt goed geabsorbeerd bij orale inname, maar individuele verschillen kunnen groot zijn. Bijwerkingen kunnen slecht helende ulcera aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren zijn [7](#page=7). * **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib):** Worden ingezet bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk, of bij overgang van PV naar myelofibrose. Jak-2 inhibitie is echter niet specifiek voor de gemuteerde cellen, wat kan leiden tot onderdrukking van de normale erytropoëse en trombopoëse, met transiënte anemie en trombopenie als gevolg [7](#page=7). --- # Idiopathische myelofibrose en essentiële thrombocytose Deze maladies worden gekenmerkt door verstoringen in de bloedcelproductie, waarbij idiopathische myelofibrose zich manifesteert met beenmergfibrose en extramedullaire hematopoiese, terwijl essentiële thrombocytose een minder ernstige myeloproliferatieve neoplasie is met een verhoogd risico op trombose of bloedingen [11](#page=11) [9](#page=9). ### 3.1 Idiopathische myelofibrose (IMF) #### 3.1.1 Pathogenese en kenmerken Idiopathische myelofibrose (IMF) wordt veroorzaakt door de afscheiding van fibroblast growth factor door clonaal afwijkende megakaryocytaire voorlopers. Deze overmatige bindweefselproductie in het beenmerg leidt tot fibrose en dwangmatige extramedullaire hematopoiese, met name in de lever en milt, wat de vroegere benaming myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM) verklaart [9](#page=9). #### 3.1.2 Klinische presentatie De ziekte presenteert zich variabel: * **Fibrose-dominant:** Gekenmerkt door botsclerose op röntgenonderzoek en cytopenie [9](#page=9). * **Extramedullaire hematopoiese-dominant:** Leidt tot splenomegalie/hypersplenisme en secundaire jicht [9](#page=9). IMF begint vaak sluipend en wordt meestal gediagnosticeerd rond een mediane leeftijd van 65 jaar, hoewel de ziekte dan al langer aanwezig kan zijn. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. Symptomen kunnen zijn [9](#page=9): * Aanzienlijke miltvergroting (splenomegalie), die in gevorderde stadia tot voorbij de navel of de rechter buikholte kan reiken. Dit kan leiden tot verhoogde bloedstroom in het portale systeem, portale hypertensie en ascites door leverinfiltratie en verhoogd portaal debiet [9](#page=9). * Anemie met vermoeidheid en trombopenie met bloedingen door hypersplenisme [9](#page=9). * Vaak een verhoogd aantal witte bloedcellen (leukocytose) [9](#page=9). * Algemene inflammatoire of metabole symptomen ('B-symptomen') zoals vermagering, koorts, vermoeidheid, jeuk en nachtzweten in gevorderde stadia [9](#page=9). * Botpijnen bij de dominant sclerotische vormen [9](#page=9). #### 3.1.3 Laboratoriumbevindingen Typische laboratoriumkenmerken omvatten: * Anemie [9](#page=9). * Leukocytose [9](#page=9). * Trombopenie [9](#page=9). * Aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen in het perifere bloed (leuco-erythroblastair bloedbeeld) [9](#page=9). Bij beenmergonderzoek kan aspiratie vaak onmogelijk zijn (dry tap), en een botbiopt toont wisselende graden van fibrose [9](#page=9). #### 3.1.4 Moleculaire kenmerken en prognose In ongeveer 90% van de gevallen worden mutaties aangetroffen die betrokken zijn bij signaaltransductiewegen van de thrombopoïetine receptor [9](#page=9): * Jak2-mutaties: in ongeveer 50% van de patiënten [9](#page=9). * Mpl (Tpo receptor) mutaties: in 5-10% [9](#page=9). * Calreticuline-mutaties: in 30-35% [9](#page=9). Calreticuline is een chaperone-eiwit dat essentieel is voor de aanmaak van Mpl in het endoplasmatisch reticulum van megakaryocyten. De afwezigheid van deze mutaties (triple negativiteit) is prognostisch ongunstig [9](#page=9). De prognose van IMF is ongunstig, met een mediane overleving van ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose, wat mogelijk neerkomt op 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. In de terminale fase domineren infecties, lever- en hartdecompensatie, en vaak transformeert IMF naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML) [9](#page=9). ### 3.2 Essentiële thrombocytose (ET) #### 3.2.1 Pathogenese en kenmerken Essentiële thrombocytose (ET) is de minst bedreigende myeloproliferatieve aandoening. Het ontstaat door een verlies van de normale negatieve feedback op de thrombopoïetine (Tpo) productie. Tpo wordt in de lever aangemaakt en gebonden door circulerende bloedplaatjes; een tekort aan bloedplaatjes leidt tot meer vrij Tpo, wat de megakaryocyten stimuleert tot productie van nieuwe bloedplaatjes, en vice versa [11](#page=11). #### 3.2.2 Klinische presentatie De kliniek is vaak sluipend, en ET wordt frequent als toevallige vondst ontdekt. Indien symptomatisch, kan ET zich uiten door [11](#page=11): * Arteriële trombose [11](#page=11). * Bloedingen: paradoxaal genoeg vaker voorkomend dan trombose, omdat de abnormale bloedplaatjes de von Willebrand factor kunnen binden en zo plasmatische stollingsstoornissen veroorzaken [11](#page=11). * Microcirculatiestoornissen: die hoofdpijn of een brandend gevoel in handen en voeten kunnen veroorzaken in uitgesproken gevallen [11](#page=11). * Splenomegalie is zeldzaam [11](#page=11). ET treedt op op jongere leeftijd dan andere myeloproliferatieve aandoeningen, met een mediane leeftijd van 55-60 jaar, maar met een bredere spreiding naar jongere leeftijden. De incidentie is 0.5-2.5 per 100.000 per jaar, met een prevalentie van 30 per 100.000 door het indolente karakter. ET komt tweemaal vaker voor bij vrouwen dan bij mannen [11](#page=11). #### 3.2.3 Diagnostiek De diagnose wordt gesteld bij persisterende trombocytose (> 450.000/µl) na uitsluiting van andere oorzaken, zoals polycythemia vera, chronische myeloïde leukemie (CML), IMF, myelodysplastische syndromen (MDS) en reactieve trombocytose [11](#page=11). #### 3.2.4 Moleculaire kenmerken Vaak zijn Jak2-mutaties (60%) of calreticuline-mutaties (20%) aanwezig. Calreticuline-mutaties gaan vaker gepaard met hogere trombocytose (tot 4-5 miljoen/µl) en een verhoogde bloedingsneiging [11](#page=11). #### 3.2.5 Behandeling en prognose De behandeling van ET is afhankelijk van de leeftijd en het cardiovasculair risico [11](#page=11). * Bij patiënten jonger dan 60 jaar en een bloedplaatjesaantal onder 1.1 miljoen/µl, en zonder voorafgaande trombotische incidenten, volstaat laaggedoseerde aspirine (anti-aggregantia) [11](#page=11). * Bij patiënten ouder dan 60 jaar, bij cardiovasculaire risicofactoren, bij aanwezigheid van trombotische incidenten, of bij een stijgende leukocytose, wordt gestart met hydroxyureum (Hydrea) [11](#page=11). * Het behoud van aspirine is afhankelijk van de bepaling van de von Willebrand factor [11](#page=11). * Bij intolerantie of ontoereikendheid van hydroxyureum kan worden overgeschakeld naar Anagrelide [11](#page=11). Net als alle myeloproliferatieve neoplasieën kan ET evolueren naar fibrose en vervolgens naar secundaire AML [11](#page=11). > **Tip:** Het onderscheid tussen deze MPN's is cruciaal voor de prognose en behandelingsstrategie. Let goed op de specifieke kenmerken zoals beenmergfibrose, extramedullaire hematopoiese, en de aard van de klachten (trombose versus bloedingen) [11](#page=11) [9](#page=9). --- # Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie Hier is de samenvatting voor "Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie" op basis van de verstrekte documentinhoud, opgemaakt als een studiehandleiding. ## 4. Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemieën zijn hematologische maligniteiten die worden gekenmerkt door abnormale proliferatie van bloedcellen, waarbij CML specifiek de Bcr-Abl fusie-oncogen als oorzaak heeft, en acute leukemieën worden gedefinieerd door een snelle toename van blasten in het beenmerg [13](#page=13) [17](#page=17). ### 4.1 Chronische myeloïde leukemie (CML) #### 4.1.1 Definitie en etiologie CML wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcelcompartiment, waarbij de differentiatie in principe behouden blijft. De oorzaak is een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, leidend tot het Bcr-Abl fusiegen. Dit fusiegen produceert een geactiveerd intracellulair tyrosine kinase dat fungeert als een cytoplasmatische groeifactor voor aangetaste myeloïde voorlopercellen. C-Abl is fysiologisch betrokken bij cytoskeletregulatie en celcycluscontrole bij DNA-schade [13](#page=13). #### 4.1.2 Klinische presentatie Het grotere groeivoordeel van de myeloïde witte bloedcellen leidt tot leukocytose, die matig kan zijn, maar soms tot in de honderdduizenden kan oplopen, met aanwezigheid van alle voorlopercellen in het bloed. Vaak is er ook trombocytose. Door ruimtetekort in het beenmerg wijkt de hematopoëse uit naar de milt (splenomegalie) en soms de lever. In het begin is de evolutie traag en wordt het vaak bij routine bloedonderzoek bij toeval gevonden. Op langere termijn kan anemie ontstaan, samen met metabole symptomen zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Bij uitgesproken stijging van de witte bloedcellen kan leucostase optreden, met microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn. Splenomegalie, dat in 10% van de gevallen afwezig is, kan soms gerefereerde pijn naar de linkerschouder geven. CML komt voornamelijk voor bij personen tussen 40-60 jaar, met een zeer zeldzame juveniele vorm [13](#page=13). #### 4.1.3 Diagnose De diagnose berust op de vaststelling van leukocytose met het gehele spectrum van voorlopers, vaak gecombineerd met een beperkte trombocytose. Diagnostisch conclusief onderzoek omvat de bepaling van het Philadelphia (Phi) chromosoom via beenmergcytogenetica, of de bevestiging van de Bcr-Abl translocatie in bloed met PCR of interfase FISH [13](#page=13). #### 4.1.4 Ziekteverloop en behandeling De natuurlijke ziekte-evolutie van CML verliep, vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's), van een chronische fase, al dan niet via een acceleratiefase, naar een blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). CML is de eerste maligne aandoening waarbij de behandeling is overgegaan van chemotherapie en transplantatie naar een gerichte orale behandeling met aanzienlijk meer succes. Dit is mogelijk door de unieke rol van één oncogen driver en de farmacologische targetbaarheid van het fusiegen [15](#page=15). **Behandelingsprincipes:** * **Tyrosine Kinase Inhibitoren (TKI's):** Medicijnen zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib hebben de prognose van CML drastisch verbeterd, waardoor het een chronische conditie met onderhoudsmedicatie is geworden [15](#page=15). * **Allogene Stamceltransplantatie:** Wordt nog slechts in uitzonderlijke gevallen toegepast [15](#page=15). CML is een modelziekte voor gerichte therapie in de hematologische oncologie. De ziekte kan farmacologisch worden getargeted en gemonitord met cytogenetica of PCR. Respons wordt gedefinieerd op hematologisch, cytogenetisch en moleculair niveau. Bij patiënten die langdurig in diepe moleculaire remissie zijn, kan de behandeling soms worden onderbroken zonder recidief. Dit biedt de mogelijkheid tot genezing [15](#page=15). #### 4.1.5 Transformatie Myeloproliferatieve aandoeningen, inclusief CML, zijn onderhevig aan clonale evolutie. Ze kunnen transformeren naar acute myeloïde leukemie (AML), soms via een myelodysplastisch syndroom (MDS) stadium of een myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is infaust [15](#page=15). > **Tip:** Het succes van TKI's bij CML onderstreept het belang van moleculaire diagnostiek voor zowel diagnose als therapie-monitoring. ### 4.2 Acute leukemie #### 4.2.1 Definitie en voorkomen Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 20% blasten in een beenmerguitstrijkje. Op chromosomaal niveau ontstaat het door een "double hit": een differentiatie-stop gecombineerd met een proliferatieve mutatie. Afhankelijk van de lineage spreekt men van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Secundaire acute leukemie, die ontstaat na voorafgaande MDS of chemotherapie, is prognostisch ongunstiger dan primaire leukemie. Bij een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter spreekt men van een hypercellulaire AML. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen en komt iets vaker voor bij mannen. ALL komt vooral voor op jonge kinderleeftijd, terwijl AML vaker voorkomt op volwassen leeftijd [17](#page=17). #### 4.2.2 Klinische presentatie De symptomen variëren en zijn het resultaat van een snel optredende pancytopenie en een proliferatieve component. Dit omvat [17](#page=17): * **Bloedingsneiging:** Petechiën, hematomen, bloedingen, wat disproportioneel uitgesproken kan zijn bij acute promyelocyten leukemie (APL) met fibrinolyse [17](#page=17). * **Anemie-gerelateerde symptomen:** Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid [17](#page=17). * **Infecties:** Koorts, infecties, die soms banaal beginnen maar niet overgaan [17](#page=17). * **Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie:** Vooral bij ALL of hypercellulaire AML [17](#page=17). * **Symptomen door infiltratie door blasten:** * Neurologische symptomen bij CNS-lokalisatie [17](#page=17). * Botpijn, manken, nachtelijke botpijn [17](#page=17). * Huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, extramedullaire tumoren (chloromen) [17](#page=17). * **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen en thrombi door witte bloedcelaggregaten, wat CNS-symptomen (onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor) of pulmonaire hypoxie en dyspnoe kan veroorzaken. Hyperleukocytose is een urgentie [17](#page=17). #### 4.2.3 Laboratoriumonderzoek en diagnose Het bloedonderzoek toont een wisselende maar vaak uitgesproken graad van anemie, trombopenie, en een gedaald of gestegen aantal witte bloedcellen met blasten in de formule. Vaak is er spontane tumorlyse met verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie en hyperfosfatemie, mogelijk met acute nierinsufficiëntie. Kristalvormige staafjes, Auerstaafjes, kunnen in de blasten voorkomen. Een stijging van de witte bloedcellen is niet obligaat; vooral bij secundaire AML is er eerder een leuco- en neutropenie [18](#page=18). **Diagnostisch onderzoek omvat:** * **Beenmergonderzoek:** Toont een sterk verhoogd aantal blasten en kan hypo- of hypercellulair zijn [18](#page=18). * **Lumbaalpunctie:** Vooral bij ALL [18](#page=18). * **Typering:** Gebaseerd op cytologie, flowcytometrie en steeds vaker op array CGH en next-generation sequencing (NGS) [18](#page=18). * **RX Thorax:** Bij ALL, vanwege mogelijke mediastinale compressieve massa's bij T-ALL [18](#page=18). #### 4.2.4 Behandeling en prognose De behandeling van acute leukemie is curatief in intentie. Bij kinderen met ALL is de genezingskans >90%, bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers [18](#page=18). **Behandelingsfasen:** 1. **Inductiebehandeling:** Intensieve chemotherapie gericht op het terugdringen van blasten tot een normaal niveau (<5% in het beenmerg), wat leidt tot een hematologische remissie. Bij ALL wordt voorafgaand een prefase met corticosteroïden uitgevoerd [18](#page=18). 2. **Consolidatiebehandeling:** Versterkt het resultaat van de inductie en verdiept de remissie [18](#page=18). 3. **Intensificatie/Onderhoudsbehandeling:** Afhankelijk van de prognose volgt intensificatie met allogene stamceltransplantatie (vooral bij AML of poor-risk ALL) of een onderhoudsbehandeling (vooral bij AML) [18](#page=18). **Minimale Residuële Ziekte (MRD):** Zelfs na remissie zijn er vaak nog leukemische cellen aanwezig, detecteerbaar met gevoeligere technieken als MRD. Het falen om MRD te elimineren is een ongunstige factor [18](#page=18) [19](#page=19). **Prognostische factoren:** * **Voor ALL:** Leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS/testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische afwijkingen (t(9;22), t(4;11), etc.) en moleculaire merkers (IKZF1) zijn ongunstig. Onvoldoende respons op de prefase corticosteroïden, inductiebehandeling en het niet verdwijnen van MRD binnen 90 dagen zijn ook ongunstig [19](#page=19). * **Voor AML:** Leeftijd boven 60 jaar, secundaire AML, bepaalde cytogenetische afwijkingen (monosomie 5, 7, del 5q-, 11q23, t(9;22), complex karyotype) en moleculaire mutaties (Flt3-ITD) zijn ongunstig. Onvoldoende respons op inductiebehandeling (>5% blasten na 1e kuur) en residuele MRD na 2 inductiekuren zijn ook ongunstig [19](#page=19). #### 4.2.5 Specifieke vormen en behandelingsbenaderingen * **Philadelphia-chromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL):** Kan behandeld worden met imatinib naast chemotherapie [19](#page=19). * **Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3):** Kenmerkt zich door een translocatie t(15;17). De differentiatie-stop kan worden opgeheven met All-Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide, waardoor maligne promyelocyten uitrijpen tot neutrofielen. APL gaat gepaard met een sterk verhoogde bloedingsneiging door pro-coagulante en fibrinolytische activiteit, wat het een urgentie maakt. De prognose is gunstig, maar er is een risico op sterfte door bloedingen die door snelle behandeling voorkomen kan worden [19](#page=19) [20](#page=20). * **Oudere patiënten met AML:** De balans tussen behandeling en morbiditeit is minder gunstig, waardoor de behandeling meer gericht is op stabilisatie met hoge morbiditeit dan op genezing. Recent kunnen semi-ambulant stabilisaties worden bereikt met epigenetische en pro-apoptotische medicatie (azacitidine-venetoclax) [19](#page=19). > **Tip:** De behandeling van acute leukemie vereist langdurige ziekenhuisopname met intensieve ondersteuning vanwege de ernstige cytopenieën en infectierisico's [18](#page=18). #### 4.2.6 Urgenties bij acute leukemie Acute leukemie is een levensbedreigende ziekte waarbij bepaalde presentaties als urgentie moeten worden herkend en direct worden doorverwezen [21](#page=21): 1. **Hyperleukocytose:** >30.000 WBC met blasten [21](#page=21). 2. **Neurologische symptomen:** Recent opgekomen en/of evolutieve neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld [21](#page=21). 3. **Mediastinale massa** [21](#page=21). 4. **Spontane tumorlyse:** Met hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalciëmie, hyperuricemie en mogelijke nierinsufficiëntie [21](#page=21). 5. **Febriele neutropenie** [21](#page=21). 6. **Verhoogd risico op sepsis, hemodynamisch instabiele patiënt** [21](#page=21). 7. **Respiratoir:** Toenemende dyspnoe [21](#page=21). 8. **Bloedingen, stollingsproblemen:** Zowel door trombopenie als forse fibrinolyse bij APL [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep aandoeningen die ontstaan door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen, leidend tot een toename van specifieke bloedceltypen. | | Polycythemia vera (PV) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen, wat resulteert in verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. | | Januskinase Jak-2 mutatie | Een veelvoorkomende mutatie die wordt aangetroffen bij patiënten met polycythemia vera; deze mutatie activeert de signaaltransductie van de erytropoëtine receptor, wat leidt tot overmatige erytrocytenproductie. | | Idiopathische myelofibrose (IMF) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening waarbij er een toename van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg optreedt, wat de normale bloedaanmaak verstoort en leidt tot extramedullaire hematopoiese in lever en milt. | | Essentiële thrombocytose (ET) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes, wat kan leiden tot arteriële trombose, maar paradoxaal genoeg ook tot bloedingen door interactie met de von Willebrand factor. | | Chronische myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening veroorzaakt door een specifieke genetische afwijking, de Philadelphia-chromosoom translocatie (t(9;22)), die leidt tot het fusiegen Bcr-Abl en overmatige proliferatie van myeloïde witte bloedcellen. | | Acute leukemie | Een klonale maligniteit van het beenmerg die wordt gekenmerkt door een snelle proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten), resulterend in pancytopenie en andere symptomen. | | Blasten | Onrijpe, ongedifferentieerde voorlopercellen die afkomstig zijn uit de hematopoietische stamcellen en zich abnormaal vermenigvuldigen bij acute leukemie. | | Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, meestal in de lever en milt, als compensatiemechanisme bij aandoeningen zoals myelofibrose waarbij de normale hematopoiese in het beenmerg is verstoord. | | Beenmergfibrose | Een pathologische toename van bindweefsel in het beenmerg, vaak veroorzaakt door de secretie van groeifactoren door abnormale cellen, wat de normale bloedcelproductie kan belemmeren. | | Trombose | Het optreden van een bloedstolsel binnen een bloedvat, wat de bloeddoorstroming kan belemmeren of blokkeren en kan leiden tot ernstige complicaties zoals beroertes of hartaanvallen. | | Pancytopenie | Een gelijktijdige afname van alle drie de belangrijkste bloedceltypen: rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) en bloedplaatjes (trombocytopenie). | | Hematologische remissie | Een toestand waarin het beenmerg morfologisch niet meer te onderscheiden is van een normaal beenmerg, met een blastenpercentage van minder dan 5%, wat duidt op een succesvolle behandeling van leukemie. | | Minimale ziekterest (MRD) | De aanwezigheid van een zeer kleine hoeveelheid leukemische cellen die niet detecteerbaar zijn met standaard morfologische methoden, maar wel met gevoeligere technieken zoals flowcytometrie of PCR, indicatief voor een recidiefrisico. |

# Ontstaan en pathofysiologie van lymfoproliferatieve aandoeningen Lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan door ontregelde groei van lymfocyten, wat voortkomt uit een complex proces van DNA-rearrangements en mutaties in deze cellen, met name tijdens de ontwikkeling van antigen-specifieke receptoren. ### 1.1 Moleculaire mechanismen en de rol van het kiemcentrum Lymfocyten, essentieel voor zowel aangeboren als verworven immuniteit, ontwikkelen diverse receptoren (immunoglobulinen voor B-cellen en T-celreceptoren voor T-cellen) om specifieke antigenen te herkennen. Om de enorme diversiteit aan antigenen te kunnen adresseren, ondergaan lymfocyten een uniek proces van DNA-rearrangement. * **DNA-rearrangement en amplificatie:** * Tijdens de ontwikkeling in het beenmerg vinden VDJ-rearrangements plaats, waarbij variabele (V), diversiteit (D) en join (J) segmenten worden gecombineerd. Dit proces wordt versterkt door het enzym terminale deoxynucleotidyltransferase (TdT), dat willekeurig nucleotiden kan invoegen. * In het kiemcentrum van lymfeklieren vindt verdergaande genetische modificatie plaats via somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie, mede geïnitieerd door het enzym activation-induced cytidine deaminase (AICD). * Deze processen resulteren in een significant hogere mutatiekans ($\approx 10^6$ maal hoger) in lymfocyten dan in andere somatische cellen. * **Afweermechanismen tegen genetische schade:** * **Apoptose:** Lymfocyten hebben een relatief korte levensduur (ongeveer 10 dagen, met uitzondering van geheugencellen) en zijn geprogrammeerd voor geprogrammeerde celdood (apoptose). * **Kiemcentrumomgeving:** Het kiemcentrum biedt een gecontroleerde micro-omgeving waar de permissieve mutatiestatus nauwlettend wordt gereguleerd. ### 1.2 Ontsporingen leidend tot lymfomen Fouten tijdens het DNA-rearrangements- en reparatieproces kunnen leiden tot drie primaire ontsporingen: 1. **Ontregeling van anti-apoptotische genen:** * Immunoglobuline (Ig) domeinen kunnen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van anti-apoptotische genen. * **Voorbeeld:** Een translocatie tussen de Ig-genen op chromosoom 14 en het *bcl-2* gen op chromosoom 18 kan leiden tot constante activering van *bcl-2*. *Bcl-2* speelt normaal een rol bij het overleven van geheugencellen. Permanente activering resulteert in langlevende lymfocyten, wat leidt tot accumulatie en de basis vormt voor indolente lymfomen (bv. folliculair Non-Hodgkin Lymfoom, Chronische Lymfatische Leukemie). * Deze langlevende lymfocyten zijn vatbaarder voor verdere genetische schade, wat kan leiden tot transformatie naar meer agressieve vormen. 2. **Ontregeling van proliferatieve genen:** * Ig-domeinen kunnen worden gekoppeld aan de regulatoire domeinen van genen die celproliferatie bevorderen. * **Voorbeeld:** Een translocatie waarbij Ig-domeinen worden gekoppeld aan het *c-Myc* gen, zoals bij Burkitt lymfoom, leidt tot ongecontroleerde celgroei en vormt de basis voor agressieve lymfomen. 3. **Beschadiging van bewakings- en herstelmechanismen:** * Genen die verantwoordelijk zijn voor DNA-herstel of voor het reguleren van de kiemcentrumreactie kunnen beschadigd raken of recombineren. * Dit kan leiden tot refractaire lymfomen die minder goed reageren op therapie. ### 1.3 Verschillen tussen B- en T-cel lymfomen * B-cellen ondergaan in het kiemcentrum meerdere rondes van somatische hypermutatie en klasse-switch, waardoor ze gevoeliger zijn voor genetische fouten. * T-cellen ondergaan dit proces niet in dezelfde mate. * Dit verklaart waarom circa 85% van de Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) van B-cel origine is, en slechts 15% van T-cel origine. ### 1.4 Historische context van lymfoproliferatieve aandoeningen * **Vroege beschrijvingen:** Klieropzetting kon infectieus, inflammatoir of maligne zijn. Tot de 19e eeuw was tuberculose de meest voorkomende oorzaak van chronische klieropzetting. * **Thomas Hodgkin (1832):** Beschreef een lymfeklieraandoening die zich verspreidde en niet overeenkwam met tuberculose. Zijn werk werd aanvankelijk genegeerd. * **Samuel Wilks (1865):** Herkende de ziekte van Hodgkin als een aparte entiteit. * **Sternberg (1898) en Dorothy Reed (1902):** Identificeerden de karakteristieke Sternberg-Reed cellen, wat leidde tot de microscopische diagnose. * **Indeling:** De ontdekking van de Sternberg-Reed cel leidde tot een onderscheid tussen de Ziekte van Hodgkin en de Non-Hodgkin Lymfomen (NHL). ### 1.5 Classificatie van lymfomen * **Historische classificaties (jaren '70):** Kiel, Lukes-Collins en Rappaport classificaties, gebaseerd op morfologie. * **Working Formulation (1982):** Een poging om classificaties converteerbaar te maken, gebaseerd op celgrootte (klein vs. groot) en architectuur (folliculair vs. diffuus). Dit introduceerde gradaties als laaggradig, intermediair en hooggradig. * **REAL (Revised European American Lymphoma) classification & WHO-classificatie (vanaf jaren '90):** De classificatie evolueerde door de toegenomen kennis van oorsprongscellen (via immunohistochemie en flowcytometrie) en pathogene mutaties. De WHO-classificatie is sindsdien meerdere malen verfijnd en omvat nu ook de Ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten. De classificatie is nu primair gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom is ontstaan. **Tip:** De WHO-classificatie is de huidige gouden standaard voor de diagnose en indeling van lymfoproliferatieve aandoeningen. ### 1.6 Ziekte van Hodgkin * **Epidemiologie:** Bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar), zeldzaam (1-2 per 100.000 per jaar), vaker bij mannen, opvallend in hogere sociale milieus (in het Westen). * **Kliniek:** Meestal traag tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksel, mediastinum). Mediastinale kliervergroting kan leiden tot compressieverschijnselen. * **B-symptomen:** Vermagering (>10% over 6 maanden), nachtzweten, koorts (>38°C). * **Pathologie:** Kenmerkt zich door CD30+ Sternberg-Reed cellen omgeven door inflammatoire infiltraten. * **Pathogenese:** Ontstaat uit defectieve B-cellen, mogelijk geïmmortaliseerd door EBV. Betrokken factoren zijn mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95 pathway, en opregulatie van het PD1-gen. De EBV-geïnfecteerde cellen worden niet effectief geklaard door CD8+ cytotoxische T-cellen. * **Prognose & Behandeling:** Zeer goed behandelbaar, met curatieve kansen. Behandeling combineert chemotherapie (bv. ABVD) en radiotherapie, met moderne strategieën gericht op het verminderen van lange-termijn toxiciteit. ### 1.7 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Oorsprong:** 85% van B-cel oorsprong, 15% van T-cel oorsprong. * **Kliniek:** 1. **Klieropzetting:** Pijnloze, zachte tot rubberachtige klieren, milt- en/of leververgroting, extranodale lokalisaties. Groeisnelheid varieert van dagen tot maanden. Indolente lymfomen kunnen lang stabiel blijven; snelle groei kan compressie geven. 2. **Inflammatoire/metabole gevolgen:** Vermagering, koorts, nachtzweten (B-symptomen). Deze zijn echter niet exclusief voor lymfomen en kunnen ook voorkomen bij chronische infecties. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie, hetzij direct, door auto-immune reacties, of door hypersplenisme. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** * **Huidlymfomen:** Meestal T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides). Presenteren zich als erytheem, plaques, noduli. Lokale behandeling mogelijk zolang huidlimiteerd. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, met specifieke behandeling vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT lymfomen:** Vaak indolent, voorkomend in maag-darmtractus, bronchiën, speeksel- of traanklieren. * **Aanpak bij verdenking op lymfoom:** 1. **Precisie van het type lymfoom:** Vereist gerichte biopsie en analyse door patholoog, clinicus en cytogeneticus (architectuur, IHC, flowcytometrie, moleculair/cytogenetisch onderzoek). 2. **Uitgebreidheid (stagering):** Gebruik van PET-CT scan, met de Ann-Arbor classificatie (Stadia I-IV). Beenmergpunctie en botbiopt voor beenmerginfiltratie. 3. **Biologische impact:** Aan- of afwezigheid van B-symptomen, LDH, bèta-2-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO of Karnofsky score. * **Prognose en behandeling van NHL:** * **Prognostische scores:** IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, MIPI voor mantelcellymfoom. Deze scores helpen bij het inschatten van de prognose en het vergelijken van studieresultaten. * **Agressieve lymfomen:** Over het algemeen curatief behandelbaar. * **Indolente lymfomen:** Meestal niet curatief behandelbaar, maar recidieven zijn goed te behandelen. * **Behandeling:** Vaak immuno-chemotherapie (bv. R-CHOP), met specifieke benaderingen afhankelijk van het subtype. Intensivering van therapie en stamceltransplantatie bij recidieven of refractaire ziekte. ### 1.8 Monoclonale gammopathieën Deze aandoeningen ontstaan uit de differentiatie van B-cellen tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen (immunoglobulinen) produceren. * **Mechanisme:** Verworven genetische afwijkingen in precursor B-cellen leiden tot monoclonale expansie. Interactie met de micro-omgeving, met name IL-6 productie, stimuleert groei en botdestructie (osteolyse). Dit kan leiden tot pathologische fracturen, hypercalciëmie en nierinsufficiëntie door neerslag van lichte ketens (Bence-Jones proteïne). * **Typen:** * **Monoklonale gammopathieën van plasmacel oorsprong:** MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance), Smouldering Myeloom, Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler), Light Chain Disease, Heavy Chain Disease, Amyloïdose. * **Monoklonale gammopathieën van B-cel oorsprong:** Ziekte van Waldenström, CLL (in minderheid). * **Diagnostiek:** * **Dosering M-piek:** Via serum eiwit elektroforese, immunofixatie en nefelometrie. * **Dosering lichte ketens:** Essentieel bij hypogammaglobulinemie en amyloïdose, met interpretatie in relatie tot nierfunctie. Bence-Jones proteïnurie is een indicator van overschrijding van de resorptiecapaciteit van de nier. * **Beenmergonderzoek:** >10% plasmacellen duidt op maligne transformatie. * **Beeldvorming:** RX totaal skelet (punche out lesions), CT whole body, PET-CT, MRI. * **Gradatie en prognose:** * **MGUS:** Precursor stadium, laag risico op progressie naar myeloom (1-2% per jaar). * **Smouldering Multiple Myeloma (SMM):** Tussenvorm met hogere M-piek of beenmerg plasmacytose, maar zonder myeloom-definiërende criteria. * **Multipel Myeloom:** Gedefinieerd door SLiM-CRAB criteria (Sixty, Light Chain Ratio, MRI lesion, Calcium, Renal failure, Anemia, Bone lesion). Prognose bepaald door R-ISS (Revised International Scoring System). * **Behandeling Multipel Myeloom:** Gericht op ziekteactiviteit, leeftijd en comorbiditeit. Behandeling omvat hoge dosis dexamethason, proteasoom-inhibitoren, immuunmodulatoren, en anti-CD38 antistoffen. Stamceltransplantatie bij fitte patiënten. Myeloom is momenteel niet curatief. ### 1.9 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) * **Kenmerken:** Meestal indolent, B-cel oorsprong, komt voor op middelbare tot oudere leeftijd. Gekenmerkt door accumulatie van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. * **Diagnose:** Vereist >10.000 circulerende lymfocyten/µl of >5.000 clonale B-cellen/µl. Flowcytometrie met specifieke markers (CLL-score) is cruciaal voor differentiatie. Monoklonale B-lymfocytose (MBL) is een voorstadium. * **Kliniek:** Traag verloop met lymfocytose, klieropzetting, miltvergroting, beenmerginfiltratie. Vaak geassocieerd met auto-immune hemopathieën. * **Behandeling:** Niet altijd noodzakelijk; behandeling geïndiceerd bij symptomatische ziekte. Curatieve behandeling ontbreekt. Moderne therapieën omvatten Btk-inhibitoren en Bcl-2 antagonisten, vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 1.10 Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie) * **Kenmerken:** Zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom met productie van monoklonaal IgM. Komt op iets jongere leeftijd voor dan myeloom. * **Kliniek:** Kan klier-, lever- en miltopzetting geven. Hoge IgM-spiegels kunnen leiden tot hyperviscositeit (hoofdpijn, oorsuizen, visusstoornissen) en bloedingsneigingen. Sensorische neuropathie is frequent. * **Diagnostiek:** Hoge IgM paraproteïne, eventueel Bence-Jones proteïnurie. MyD88-mutatie is een belangrijke factor. * **Behandeling:** Niet curatief, maar langdurig controleerbaar. Behandeling lijkt op die van indolent lymfoom en omvat Btk-inhibitoren, chemo-immunotherapie, immuunmodulatoren. Plasmaferese bij hyperviscositeit. ### 1.11 Amyloïdose * **Kenmerken:** Vorming van fibrillaire eiwitdeposities in diverse organen. * **AL Amyloïdose:** Veroorzaakt door fout geplooide clonale immunoglobuline lichte ketens, en wordt beschouwd als een monoklonale gammopathie. * **Kliniek:** Afhankelijk van orgaanaantasting (hart, nieren, lever, zenuwstelsel). * **Behandeling:** Volgt de behandeling van multipel myeloom, omdat de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. --- # Historische ontwikkeling en indeling van lymfoïde maligniteiten Dit onderwerp volgt de evolutie van de diagnose en classificatie van lymfomen, beginnend bij de vroege beschrijvingen tot moderne indelingssystemen. ### 2.1 Historische ontdekkingen en de Ziekte van Hodgkin Lymfekliervergroting kent diverse oorzaken, waaronder infectieus, inflammatoir en maligne. Vóór de 19e eeuw waren chronische kliervergrotingen in Europa vaak gerelateerd aan tuberculose of atypische mycobacteriën. #### 2.1.1 Thomas Hodgkin en de eerste beschrijving In 1832 beschreef Thomas Hodgkin een specifieke lymfeklieraandoening die zich verspreidde van klier naar klier en de milt kon aantasten. Deze ziekte werd destijds onderscheiden van tuberculose, hoewel de diagnostische middelen beperkt waren. De publicatie bleef aanvankelijk onopgemerkt. #### 2.1.2 De herontdekking en naamgeving Samuel Wilks, collega van Hodgkin, vestigde in 1865 de aandacht op deze "andere ziekte van Hodgkin", wat leidde tot de blijvende associatie van Hodgkins naam met deze aandoening. Latere analyse van bewaarde weefselcoupes bevestigde de entiteit. #### 2.1.3 Microscopische diagnose en de Sternberg-Reed cel Het duurde tot 1898 voordat de microscopische diagnose werd gesteld. Sternberg beschreef karakteristieke binucleaire cellen, gevolgd door Dorothy Reed in 1902. W. McCallum verbond haar naam expliciet aan deze pathologie, hoewel hij de ziekte initieel meer als inflammatoir dan maligne beschouwde. De herkenning van de Sternberg-Reed cel leidde tot een fundamentele onderverdeling van maligne lymfekliervergrotingen in de ziekte van Hodgkin en de non-Hodgkin lymfomen (NHL). #### 2.1.4 Kenmerken van de ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop (pieken rond 20-30 jaar en vanaf 50 jaar) en een specifieke histologie. Het is een relatief zeldzame maligniteit. Typisch presenteert de ziekte zich met langzaam tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige klieren, meestal boven het middenrif (hals, oksels, mediastinum). Mediastinale kliervergroting kan symptomen als hoest of drukpijn veroorzaken. ##### 2.1.4.1 B-symptomen Patiënten kunnen asymptomatisch zijn of B-symptomen ontwikkelen, die voorkomen in ongeveer 40% van de gevallen. Deze symptomen omvatten: * Ongewild gewichtsverlies van meer dan 10% over 6 maanden. * Profust nachtzweten. * Koorts boven 38°C zonder duidelijke oorzaak. Bijkomende symptomen die frequent voorkomen, maar niet onder de B-symptomen vallen, zijn jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholgebruik. #### 2.1.5 Pathologie en oorsprong De pathologie van de ziekte van Hodgkin wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van maligne CD30+ Sternberg-Reed cellen, omgeven door een inflammatie-infiltraat. Pas later werd de oorsprong van de Sternberg-Reed cel teruggebracht tot een defectieve B-cel. Factoren zoals mutaties in Ig-genen die leiden tot stopcodons, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van het PD1-gen spelen een rol in de pathogenese, waardoor EBV-geïnfecteerde cellen niet effectief worden geklaard door het immuunsysteem. ### 2.2 Indeling van lymfoïde maligniteiten: Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) #### 2.2.1 Vroege classificatiesystemen Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van de morfologie van de lymfocyten (grootte, kernkenmerken). Dit leidde in de jaren '70 tot verschillende, niet-onderling uitwisselbare classificatiesystemen zoals de Kiel-, Lukes-Collins- en Rappaport-classificatie. #### 2.2.2 De Working Formulation Om deze classificaties converteerbaar te maken, werd in 1982 de Working Formulation geïntroduceerd. Deze classificatie had twee hoofduitgangspunten: 1. De grootte van de cellen (blastair/proliferatief versus rustig). 2. De architectuur van de lymfeklier (bewaarde folliculaire architectuur versus diffuse infiltratie). Dit maakte een indeling in laaggradige, intermediaire en hooggradige lymfomen mogelijk. #### 2.2.3 De WHO-classificatie en de REAL-classificatie De toegenomen kennis over de oorsprongscel van lymfomen, mede dankzij immunohistochemie (IHC) en flowcytometrie, leidde in de jaren '90 tot de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie. Deze werd verder verfijnd en overgenomen door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met updates in 1997, 2008 en 2017. De huidige WHO-classificatie omvat niet alleen NHL, maar ook de ziekte van Hodgkin, chronische lymfatische leukemieën en plasmacelmaligniteiten, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel. ##### 2.2.3.1 B- en T-cel lymfomen Een belangrijk onderscheid binnen de lymfoïde maligniteiten is dat ze van B-cel- of T-celoorsprong kunnen zijn. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose. Het maturatiestadium van de oorsprongscel bepaalt ook de voorkeurslokalisatie van het lymfoom (beenmerg, lymfeklieren, milt, mucosaal lymfeweefsel), resulterend in nodale en extranodale lymfomen. Lymfomen van kiemcentrum-oorsprong zijn de meest frequente nodale lymfomen. ### 2.3 Lymfoom Kliniek De klinische presentatie van lymfomen wordt bepaald door drie hoofdaspecten: #### 2.3.1 Lymfadenopathie en orgaanvergroting De meest voorkomende presentatie is de opzetting van klieren, milt, lever en/of extranodale lokalisaties. Deze kliervergrotingen zijn doorgaans pijnloos en voelen mals tot rubberachtig aan. De groeisnelheid varieert sterk, van dagen tot maanden, wat de tijd tot symptoompresentatie beïnvloedt. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven, terwijl snelgroeiende lymfomen compressiesymptomen kunnen veroorzaken. #### 2.3.2 Inflammatoire en metabole gevolgen Net als andere tumoren vereist de groei van lymfomen energie, wat leidt tot systemische symptomen. Deze omvatten: * Gewichtsverlies (vaak aangeduid als "B-symptomen"). * Koorts. * Profust nachtzweten. Deze "B-symptomen" komen voor bij 25-30% van de patiënten en zijn niet exclusief voor lymfomen; elke chronische infectie kan vergelijkbare symptomen geven. Andere gerelateerde symptomen zijn algemene vermoeidheid en jeuk. Laboratoriumonderzoek kan verhoogde inflammatieparameters zoals CRP, bezinking en LDH aantonen, die prognostische waarde hebben. #### 2.3.3 Merginfiltratie en cytopenieën Infiltratie van het beenmerg kan leiden tot anemie en trombopenie. Cytopenieën kunnen ook het gevolg zijn van auto-immune reacties of hypersplenisme. #### 2.3.4 Specifieke extranodale presentaties Enkele specifieke extranodale presentaties omvatten: * **Huidlymfomen:** Meestal van T-cel oorsprong (bv. mycosis fungoides), presenterend als erytheem, plaques of nodulaire massa's. Lokale behandeling is mogelijk zolang de ziekte beperkt blijft tot de huid. * **Primaire hersenlymfomen:** Meestal diffuus grootcellig NHL, met symptomen afhankelijk van de lokalisatie in de hersenen. De behandeling is complex vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfomen:** Vaak indolente lymfomen in het maag-darmkanaal (BALT), maar ook in speeksel- of traanklieren. ### 2.4 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij een vermoeden van lymfoom zijn er vier cruciale vragen die beantwoord moeten worden: #### 2.4.1 Type lymfoom De precieze diagnose van het type lymfoom vereist gerichte biopsie en analyse door een patholoog, ondersteund door klinische biologie en cytogenetica (architectuur, IHC, flowcytometrie, CISH, moleculair en cytogenetisch onderzoek). Dunne naaldaspiraten leveren vaak onvolledige informatie. De WHO-classificatie is hierbij leidend. #### 2.4.2 Uitgebreidheid (stagering) De uitgebreidheid van het lymfoom wordt bepaald via stagering, meestal met behulp van PET-CT scans. De Ann-Arbor classificatie wordt gebruikt: * **Stadium I:** Eén of meer aangrenzende klieren in één lymfestation aan één zijde van het diafragma. * **Stadium II:** Inname van meerdere niet-aangrenzende klierstations aan één zijde van het diafragma. * **Stadium III:** Inname van meerdere klierstations aan beide zijden van het diafragma. * **Stadium IV:** Orgaaninvasie, inclusief beenmerg. Specifieke notaties zoals 'E' (unieke extranodale lokalisatie) en 'S' (miltinname) worden toegevoegd. Beenmerginvasie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. #### 2.4.3 Biologische impact De biologische impact wordt beoordeeld aan de hand van B-symptomen (stadium A of B) en laboratoriumwaarden zoals LDH en β2-microglobuline. De algemene conditie en comorbiditeit van de patiënt worden bepaald met behulp van de WHO- of Karnofsky-score. #### 2.4.4 Prognose en behandeling De prognose wordt ingeschat met behulp van prognostische indices zoals de IPI (International Prognostic Index) voor diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL), FLIPI voor folliculair lymfoom, en MIPI voor mantelcellymfoom. Deze indices integreren factoren zoals stadium, leeftijd, LDH-niveau, extranodale lokalisatie en performance status. ##### 2.4.4.1 Behandeling van ziekte van Hodgkin De behandeling van de ziekte van Hodgkin is de afgelopen decennia geëvolueerd van radiotherapie en systemische chemotherapie naar kortere combinatieschema's zoals ABVD, met behulp van beperkte radiotherapie in vroege stadia. Overlevingskansen van meer dan 90% worden bereikt. Biologische behandelingen zoals checkpoint-inhibitoren worden in latere lijnen ingezet. ##### 2.4.4.2 Behandeling van Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) * **Folliculair NHL:** Lokale radiotherapie kan curatief zijn in vroege stadia. Bij meer uitgebreide ziekte wordt vaak een afwachtend beleid gevoerd totdat behandeling noodzakelijk is (bv. bij symptomen). Behandeling omvat meestal R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP is de standaard. Bij refractaire of recidiverende ziekte kan hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie worden overwogen. Nieuwe immunotherapeutische benaderingen zoals CAR-T celtherapie en bispecifieke antilichamen bieden perspectieven voor patiënten met een 'unmet need'. ### 2.5 Van chemotherapie naar immunotherapie: een paradigmaverschuiving De behandeling van lymfomen heeft een transformatie ondergaan, van radiotherapie en chemotherapie naar de opkomst van immunotherapie. De ontwikkeling van monoclonale antilichamen (bv. anti-CD20) heeft de overleving aanzienlijk verbeterd. #### 2.5.1 Immunotherapie-strategieën * **Monoclonale antistoffen:** Behandelingen met antistoffen gericht tegen specifieke tumormarkers (bv. CD20, CD30) zijn een hoeksteen geworden. * **Bispecifieke antistoffen en BiTE's:** Deze herkennen zowel een tumorantigeen als een immuuncelantigeen (bv. CD3), wat leidt tot gerichte activatie van T-cellen. * **CAR-T celtherapie:** Hierbij worden T-cellen van de patiënt genetisch gemodificeerd om tumorantigenen te herkennen en te vernietigen. * **Checkpoint-inhibitoren:** Deze blokkeren signalen die tumoren gebruiken om het immuunsysteem te ontwijken (bv. PD-1/PD-L1, CTLA-4). * **Immunotoxines (ADC's):** Monoclonale antistoffen gekoppeld aan chemotherapeutische toxines voor gerichte aflevering aan de tumorcel. Deze nieuwe behandelingsmodaliteiten gaan gepaard met specifieke bijwerkingen zoals cytokine release syndroom (CRS) en neurotoxiciteit (ICANS), die zorgvuldige monitoring en management vereisen. ### 2.6 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 2.6.1 Diagnostiek en kenmerken De diagnose wordt gesteld op basis van bloedonderzoek (leukocytose, specifieke merkers via flowcytometrie: CD5, CD19, CD23 dubbel positief, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). Een voorstadium is Monoclonale B-Lymfocytose (MBL). Kenmerkend zijn Gumprechtse schaduwen in het bloeduitstrijkje. #### 2.6.2 Klinische presentatie en stadiëring CLL verloopt typisch traag met lymfocytose, klier- en miltvergroting, en beenmerginfiltratie. Cytopenieën kunnen optreden door merginfiltratie, hypersplenisme of auto-immune fenomenen. De Rai- en Binet-classificatiesystemen worden gebruikt voor stadiëring. #### 2.6.3 Behandeling Behandeling is niet altijd direct noodzakelijk; een afwachtend beleid is vaak aangewezen. Wanneer behandeling wel nodig is, wordt deze ingezet op basis van symptomatische ziekte of progressieve cytopenieën. De standaardbehandeling is recent verschoven van immuno-chemotherapie naar small molecules (Btk-inhibitoren zoals ibrutinib, acalabrutinib) en Bcl-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen. ### 2.7 Monoklonale Gammopathieën Monoklonale gammopathieën omvatten een groep aandoeningen waarbij een enkele B-celkloon een overmatige hoeveelheid van een specifiek immunoglobuline (M-piek) produceert. #### 2.7.1 Indeling Deze aandoeningen worden ingedeeld op basis van de oorsprong (plasmacel of B-cel) en de ernst: * **Plasmacelherkomst:** Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), smouldering myeloma, multipel myeloom, light chain disease, heavy chain disease, amyloïdose. * **B-cel herkomst:** Ziekte van Waldenström, CLL/B-NHL. #### 2.7.2 Diagnostiek De diagnostiek omvat serum eiwitelektroforese met immunofixatie voor de detectie en typering van de M-piek, dosering van vrije lichte ketens, beenmergbiopsie en beeldvorming (RX, CT, MRI). #### 2.7.3 Fysiopathologie en evolutie MGUS is een preklinisch stadium met een laag risico op progressie naar multipel myeloom. Multipel myeloom wordt gekenmerkt door een maligniteit van plasmacellen die leiden tot botdestructie, nierfalen, anemie, hypercalcemie en een verhoogde vatbaarheid voor infecties. #### 2.7.4 Prognose en behandeling van Multipel Myeloom De prognose van multipel myeloom hangt af van de ziekteactiviteit, aanwezigheid van nierfalen en cytogenetische afwijkingen. Behandeling is multidisciplinair en omvat chemotherapie, proteasoom-inhibitoren, immunomodulatoren en anti-CD38 antilichamen. Ondersteunende maatregelen zoals bisfosfonaten en radiotherapie zijn essentieel. Hoewel niet curatief, streeft de behandeling naar een langdurige kwaliteitsvolle overleving. #### 2.7.5 Ziekte van Waldenström De ziekte van Waldenström is een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Het kan klier-, lever- en miltvergroting veroorzaken en leiden tot hyperviscositeitssyndroom. De behandeling lijkt op die van indolent lymfoom, met een prominente rol voor Btk-inhibitoren. #### 2.7.6 Amyloïdose Bij amyloïdose worden abnormaal gevouwen eiwitten (vaak clonale lichte ketens bij AL amyloïdose) afgezet in diverse organen, wat kan leiden tot orgaanfalen. De behandeling van AL amyloïdose volgt de principes van multipel myeloom. --- > **Tip:** Het is cruciaal om de evolutie van classificatiesystemen (van morfologisch naar moleculair) te begrijpen, aangezien dit de basis vormt voor moderne diagnostiek en behandeling van lymfoïde maligniteiten. Leg verbanden tussen de historische ontdekkingen en de huidige indelingen. > > **Tip:** Besteed extra aandacht aan de 'B-symptomen' en hun definitie, en onthoud dat ze niet pathognomonisch zijn voor lymfomen. > > **Tip:** Begrijp de logica achter de WHO-classificatie, die gebaseerd is op het maturatiestadium van de oorsprongscel. Dit verklaart veel van de klinische verschillen tussen de diverse lymfoomtypen. --- # Kliniek, diagnose en behandeling van de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen Dit gedeelte behandelt de klinische presentatie, diagnostische benaderingen, stagering, prognostische scores en behandelingsstrategieën voor de ziekte van Hodgkin en verschillende soorten non-Hodgkin lymfomen. ## 3. Kliniek, diagnose en behandeling van de ziekte van Hodgkin en non-Hodgkin lymfomen Lymfomen zijn maligniteiten die ontstaan uit lymfocyten. Deze cellen ondergaan tijdens hun ontwikkeling complexe genetische processen om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen, wat leidt tot een verhoogd risico op genetische fouten. Om dit te beperken, beschikken lymfocyten over zelfvernietigingsmechanismen (apoptose) en strikte controlemechanismen in de lymfeklieren. Wanneer deze processen falen, kunnen ontregelingen leiden tot de vorming van indolente of agressieve lymfomen. De ziekte van Hodgkin onderscheidt zich door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen en kent een bifasisch leeftijdsverloop. Non-Hodgkin lymfomen (NHL) worden geclassificeerd op basis van de oorsprongscel (B- of T-cel), het maturatiestadium en de histologische architectuur. ### 3.1 Ziekte van Hodgkin #### 3.1.1 Epidemiologie en risicofactoren De ziekte van Hodgkin komt zelden voor (1-2 per 100.000 per jaar) en treft vaker mannen dan vrouwen. Het kenmerkt zich door een bifasisch leeftijdsverloop met pieken bij jonge volwassenen (20-30 jaar) en ouderen (vanaf 50 jaar). #### 3.1.2 Kliniek De ziekte presenteert zich meestal met langzaam tot matig snel groeiende, pijnloze, rubberachtige lymfadenopathie, vaak supra-diafragmatisch (hals, oksels, mediastinum). In 20% van de gevallen zijn de klieren abdominaal of inguinaal. Mediastinale klieren kunnen compressie van vitale structuren veroorzaken (hoest, stridor, vena cava superior syndroom). **B-symptomen** treden op bij ongeveer 40% van de patiënten en omvatten: * Onverklaarbaar gewichtsverlies (>10% in 6 maanden) * Profuse nachtzweten * Koorts boven 38°C zonder duidelijke oorzaak Andere symptomen kunnen zijn: jeuk, vermoeidheid en pijn in de klieren na alcoholconsumptie. #### 3.1.3 Pathologie en diagnostiek De histologie wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van maligne, CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door een inflammatoir infiltraat met normale lymfocyten, bindweefsel en eosinofielen. De oorsprong van de Sternberg-Reedcel is een defectieve B-cel, vaak geïmmortaliseerd door het Epstein-Barrvirus (EBV). Diagnostiek omvat: * **Biopsie:** Gerichte biopsie van een lymfeklier is essentieel voor histologische beoordeling. * **Immunohistochemie (IHC):** Bevestiging van CD30-expressie op Sternberg-Reedcellen. * **Stagering:** Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV) op basis van beeldvorming (PET-CT is de gouden standaard) om de uitgebreidheid te bepalen. * **Prognostische factoren:** Factoren zoals het aantal aangetaste klierstations, B-symptomen en het IPI (International Prognostic Index) of IPS (International Prognostic Score) voor de ziekte van Hodgkin. #### 3.1.4 Behandeling De ziekte van Hodgkin is curatief behandelbaar. Behandelstrategieën zijn geëvolueerd van hoge dosis radiotherapie en chemotherapie met aanzienlijke langetermijntoxiciteit naar kortere combinatieschema's van chemotherapie (ABVD of BEACOPP) gevolgd door beperkte radiotherapie. * **Vroege stadia:** Korte duur van chemotherapie gevolgd door radiotherapie. * **Uitgebreide stadia:** Langere duur van chemotherapie. Bij recidief of therapieresistentie kan hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie worden overwogen. Nieuwere therapieën zoals checkpoint-inhibitors (anti-PD1, anti-CTLA4) en anti-CD30 immunotoxines (brentuximab vedotin) worden ingezet in latere lijnen. ### 3.2 Non-Hodgkin Lymfomen (NHL) #### 3.2.1 Classificatie NHL-classificaties zijn geëvolueerd van morfologische indelingen naar de WHO-classificatie, gebaseerd op het maturatiestadium van de oorsprongscel. Belangrijke categorieën zijn: * **B-cel lymfomen:** Meest frequent (85%), met een over het algemeen betere prognose dan T-cel lymfomen. * **Kiemcentrum-afgeleide lymfomen:** Folliculair lymfoom, diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL). * **T-cel lymfomen:** Minder frequent (15%). #### 3.2.2 Kliniek De presentatie van NHL's is variabel en afhankelijk van het subtype: * **Lymfadenopathie:** Vaak pijnloze, snel of langzaam groeiende klieren. * **Extra-nodale manifestaties:** Betrokkenheid van milt, lever, beenmerg, huid, hersenen (primair hersenlymfoom) en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT-lymfoom). * **B-symptomen:** Vermagering, koorts, nachtzweten. * **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie, trombopenie. #### 3.2.3 Diagnostiek * **Biopsie:** Cruciaal voor definitieve diagnose en classificatie (histologie, IHC, flowcytometrie, moleculair en cytogenetisch onderzoek). * **Stagering:** Ann-Arbor classificatie (Stadium I-IV) met behulp van PET-CT. * **Prognostische scores:** * **IPI (International Prognostic Index):** Voor DLBCL, gebaseerd op leeftijd, stadium, LDH, extranodale lokalisaties en performance status. * **FLIPI:** Voor folliculair lymfoom. * **MIPI:** Voor mantelcellymfoom. #### 3.2.4 Behandeling De behandelingsstrategie is afhankelijk van het type en stadium van het NHL: * **Indolente NHL (bv. folliculair lymfoom):** * **Gelokaliseerd stadium:** Curatieve radiotherapie. * **Uitgebreid stadium:** Vaak "watch and wait" tot er een klinische noodzaak is voor behandeling. Indien behandeling nodig is: chemo-immunotherapie (R-CHOP) gevolgd door onderhoudsbehandeling met rituximab. * **Agressieve NHL (bv. DLBCL):** * **Standaardbehandeling:** R-CHOP chemo-immunotherapie. * **Refractaire/recidiverende ziekte:** Hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie (voor patiënten <65-70 jaar). Nieuwe therapieën zoals CART-cellen en bispecifieke antilichamen bieden hoop voor patiënten die niet fit zijn voor transplantatie of bij recidief. * **Specifieke NHL-typen:** * **Primair hersenlymfoom:** Aangepaste behandeling vanwege de bloed-hersenbarrière. * **MALT-lymfoom:** Vaak behandeld met antibiotica (indien geassocieerd met infectie, bv. *Helicobacter pylori* bij maag MALT) of lokale radiotherapie/chirurgie, soms chemo-immunotherapie. #### 3.2.5 Nieuwe therapeutische benaderingen De behandeling van NHL's ondergaat een paradigmaverschuiving van chemotherapie naar immunotherapie. * **Monoklonale antistoffen:** Anti-CD20 antistoffen (rituximab) hebben de prognose sterk verbeterd. * **Bispecifieke antistoffen & BiTEs:** Herkennen tumorantigenen (bv. CD19, CD20) en T-cellen (CD3), waardoor T-cellen naar de tumor worden geleid. * **CART-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells):** Patiënt-eigen T-cellen worden genetisch gemodificeerd om tumorcellen te herkennen en te vernietigen. Dit kan leiden tot ernstige bijwerkingen zoals cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS). * **Checkpoint-inhibitors:** Blokkeren 'don't find me'-signalen (bv. PD-1, CTLA-4) om tumorherkenning door het immuunsysteem te verbeteren. * **Immunotoxines (Antibody-Drug Conjugates - ADCs):** Antilichamen leveren chemotherapeutische middelen gericht aan tumorcellen. ### 3.3 Monoklonale Gammopathieën Monoklonale gammopathieën (MG) zijn stoornissen van plasmacellen die resulteren in de productie van een abnormaal hoge hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek). Ze variëren van goedaardige aandoeningen (MGUS) tot maligne ziekten zoals multipel myeloom en de ziekte van Waldenström. #### 3.3.1 Indeling en Fysiopathologie * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** Precursor stadium met lage M-piek, <10% plasmacellen in beenmerg en afwezigheid van orgaanschade. Risico op progressie naar multipel myeloom is laag (1-2% per jaar). * **Smouldering Multiple Myeloma (SMM):** Tussenvorm met hogere M-piek of beenmergplasmacellen (>10%) maar nog geen myeloma-defining criteria. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Maligne proliferatie van plasmacellen, gekenmerkt door orgaanschade (CRAB-criteria: Calcium verhoogd, Renal failure, Anemia, Bone lesions). * **Amyloidose (AL-type):** Afzetting van clonale lichte ketens in organen, leidend tot orgaanfalen. * **Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie):** Lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door productie van monoklonale IgM. Leidt tot hyperviscositeit en lymfadenopathie. * **Andere:** Light chain disease, heavy chain disease, solitaire plasmacytoom. #### 3.3.2 Diagnostiek * **Laboratoriumonderzoek:** * Serum eiwit elektroforese met immunofixatie (identificatie en kwantificatie M-piek). * Vrije lichte ketens (kappa/lambda) in serum en urine (Bence Jones proteïnurie). * Beenmergbiopsie en aspiratie (plasmacelpercentage). * Laboratoriumparameters: albumine, creaitinine, calcium, LDH, bèta-2-microglobuline. * **Beeldvorming:** * RX skelet (traditioneel, voor lytische botletsels). * CT-scan van het gehele skelet (WHO-classificatie). * PET-CT en MRI: Voor actieve letsels en prognosebepaling. #### 3.3.3 Prognose en Stadiëring Prognose wordt bepaald door het stadium, cytogenetische afwijkingen (hoog risico: t(4;14), t(14;16), del17p), LDH-waarde en bèta-2-microglobuline. Het Revised International Scoring System (R-ISS) integreert deze factoren. #### 3.3.4 Behandeling * **MGUS & SMM:** Afwachtend beleid met regelmatige controle. * **Multipel Myeloom:** * **Autologe stamceltransplantatie:** Voor fitte patiënten, vaak na voorbehandeling met inductietherapie (bv. Imid-PI-Dexamethason). * **Niet-transplantabele patiënten:** Combinatietherapie met immuunmodulatoren (thalidomide, lenalidomide), proteasoom-inhibitoren (bortezomib, carfilzomib), anti-CD38 antistoffen (daratumumab) en dexamethason. * **Ondersteunende zorg:** Bisfosfonaten (botbescherming), antibiotica, erytropoëtine, dialyse bij nierfalen. * **Ziekte van Waldenström:** * **Afwachtend beleid** bij asymptomatische patiënten. * Behandeling met **Btk-inhibitoren** (bv. ibrutinib) is de huidige eerstelijnsbehandeling, gevolgd door chemo-immunotherapie, immuunmodulatoren of proteasoom-inhibitoren bij recidief. Plasmaferese bij hyperviscositeit. * **Amyloidose (AL):** Behandeling is gericht op de onderliggende plasmacelklonale proliferatie, vergelijkbaar met multipel myeloom (stamceltransplantatie of systemische therapie). ### 3.4 Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) CLL is de meest prevalente B-cel maligniteit, gekenmerkt door een ophoping van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. #### 3.4.1 Epidemiologie en Genetica Komt voornamelijk voor bij ouderen (gemiddeld 72 jaar). Genetisch gekenmerkt door deleties, waaronder die van microRNA's die BCL-2 onderdrukken, wat leidt tot celoverleving. #### 3.4.2 Kliniek Traag verloop met lymfocytose, veralgemeende (zachte) klieropzetting, miltvergroting en beenmerginfiltratie. Kan leiden tot anemie, trombopenie, auto-immune hemopathieën en B-symptomen. Gumprechtse schaduwen (fragiele CLL-cellen) zijn kenmerkend op bloeduitstrijkjes. #### 3.4.3 Diagnostiek * **Laboratorium:** Leukocytose met lymfocytose (>10.000/µl), flowcytometrie voor specifieke markers (CLL-score: CD5+, CD19+, CD23+, surface Ig zwak, CD79b+, FMC7-, CD10-). * **Stagering:** Binet of Rai classificatie. #### 3.4.4 Behandeling Niet elke patiënt met CLL behoeft behandeling. Behandeling wordt gestart bij symptomatische ziekte of orgaanschade. * **Moderne therapieën:** Gericht op Btk-inhibitoren (ibrutinib, acalabrutinib) en BCL-2 antagonisten (venetoclax), vaak in combinatie met anti-CD20 antilichamen (rituximab). Deze behandelingen kunnen leiden tot diepe remissies en zijn tijdgebonden (bv. 12 maanden voor venetoclax-combinaties).
--- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën Dit onderwerp behandelt chronische lymfatische leukemie (B-CLL) en de reeks monoclonale gammopathieën, van MGUS tot multipel myeloom en de ziekte van Waldenström, inclusief hun kenmerken, diagnose, kliniek en behandeling. ## 4. Chronische lymfatische leukemie (CLL) en monoclonale gammopathieën ### 4.1 Lymfoproliferatieve aandoeningen: de basis Lymfocyten spelen een cruciale rol in de immuniteit door middel van receptoren die antigenen herkennen. B-lymfocyten produceren antistoffen, terwijl T-lymfocyten helpen bij de productie van cytokines of cellen vernietigen. Om een breed scala aan antigenen te herkennen, ondergaan lymfocyten DNA-herrangschikking (V(D)J-recombinatie) en somatische hypermutaties, wat hun mutatiekans aanzienlijk verhoogt. Om de risico's van deze mutaties te beperken, hebben lymfocyten een beperkte levensduur en ondergaan ze apoptose. Dit proces vindt plaats in een gecontroleerde omgeving, het kiemcentrum van de lymfeklier. Fouten tijdens het DNA-knip- en plakproces kunnen leiden tot: * **Indolente lymfomen:** Een translocatie kan leiden tot de continue activering van anti-apoptose-genen (zoals BCL-2), waardoor lymfocyten langer overleven en zich ophopen. * **Agressieve lymfomen:** De immunoglobuline-domeinen kunnen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen (zoals c-Myc). * **Refractaire lymfomen:** Beschadiging van DNA-herstelmechanismen of genen die de kiemcentrumreactie reguleren. Doordat B-cellen meer mutatieprocessen ondergaan dan T-cellen, is 85% van de non-Hodgkin-lymfomen van B-celafkomst. #### 4.1.1 Historiek van lymfomen De diagnose van lymfomen heeft een lange geschiedenis. Thomas Hodgkin beschreef in 1832 een specifieke klieraandoening. Samuel Wilks onderscheidde deze aandoening later als de 'ziekte van Hodgkin'. De karakteristieke Sternberg-Reed cel werd in 1898 door Sternberg en in 1902 door Dorothy Reed beschreven, wat leidde tot de opdeling in Hodgkin-lymfomen en non-Hodgkin-lymfomen (NHL). #### 4.1.2 De ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin kent een bifasisch leeftijdsverloop (20-30 jaar en >50 jaar) en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van CD30+ Sternberg-Reedcellen, omgeven door lymfocyten en een inflammatoir infiltraat. Het begint meestal met asymptomatische, pijnloze lymfeklierzwellingen, vaak supra-diafragmatisch. B-symptomen (vermagering, nachtzweten, koorts >38°C) treden op in ongeveer 40% van de gevallen. De pathogenese is complex en omvat mutaties in Ig-genen, veranderingen in de CD95-pathway en opregulatie van het PD1-gen. #### 4.1.3 Indeling van lymfoïde maligniteiten: non-Hodgkin-lymfomen Historisch werden lymfomen ingedeeld op basis van morfologie. De Working Formulation (1982) gebruikte celgrootte en architectuur (folliculair vs. diffuus) om ze in graden in te delen. Met de opkomst van immunohistochemie en flowcytometrie werd de REAL-classificatie (Revised European American Lymphoma) ontwikkeld, die later door de WHO werd overgenomen. Deze classificatie is gebaseerd op het maturatiestadium van de lymfocyt waaruit het lymfoom ontstaat, wat het klinisch gedrag bepaalt. B-cel lymfomen hebben over het algemeen een betere prognose dan T-cel lymfomen. #### 4.1.4 Lymfoom kliniek De kliniek van lymfomen wordt bepaald door: 1. **Lymfeklier- en orgaanopzetting:** Pijnloze, weke tot rubberachtige klierzwellingen. Groeisnelheid varieert. Indolente lymfomen kunnen jaren stabiel blijven. 2. **Inflammatoire en metabole gevolgen:** B-symptomen (vermagering, koorts, nachtzweten) treden op bij 25-30% van de patiënten en wijzen op een significante tumoractiviteit. Ook moeheid en jeuk kunnen voorkomen. Verhoogde CRP, bezinking of LDH worden soms als biologische B-symptomen beschouwd. 3. **Beenmerginfiltratie:** Kan leiden tot anemie en trombopenie. 4. **Specifieke extranodale presentaties:** Huidlymfomen (meestal T-cel), primaire hersenlymfomen, en MALT-lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue). #### 4.1.5 Aanpak van de patiënt met lymfoom Bij verdenking op een lymfoom worden de volgende aspecten onderzocht: 1. **Type lymfoom:** Diagnose via gerichte biopsie, immunohistochemie, flowcytometrie, cytogenetica en moleculair onderzoek. 2. **Uitgebreidheid (stagering):** Via beeldvorming, met name PET-CT, volgens de Ann-Arbor classificatie. Beenmerginfiltratie wordt onderzocht met beenmergpunctie en botbiopt. 3. **Biologische impact:** Aanwezigheid van B-symptomen, LDH, en/of β2-microglobuline. 4. **Algemene conditie en comorbiditeit:** WHO- of Karnofsky-score. #### 4.1.6 Prognose en behandeling van non-Hodgkin-lymfomen (NHL) De prognose van NHL wordt ingeschat met behulp van prognostische scores zoals de IPI (International Prognostic Index) voor DLBCL, FLIPI voor folliculair NHL, en MIPI voor mantelcellymfoom. * **Ziekte van Hodgkin:** Behandeling is curatief. Combinatiechemotherapie (zoals ABVD) gevolgd door radiotherapie, of intensievere chemotherapie met stamceltransplantatie. * **Folliculair NHL:** Behandeling is in principe curatief in gelokaliseerd stadium met radiotherapie. Bij uitgebreidere ziekte wordt vaak gewacht ('watch and wait'). Indien behandeling nodig is, wordt R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison) gevolgd door onderhoudstherapie met rituximab toegepast. * **Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL):** Behandeling met R-CHOP. Bij refractaire ziekte of recidief is hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie een optie. #### 4.1.7 Van chemotherapie naar immunotherapie De behandeling van lymfomen is geëvolueerd van radiotherapie naar chemotherapie, en nu naar immunotherapie. Monoclonale antistoffen (zoals anti-CD20 antistoffen) hebben de overleving sterk verbeterd. Nieuwe ontwikkelingen omvatten bispecifieke antistoffen, CAR T-celtherapie, en inhibitie van 'don't find me' en 'don't eat me' signalen. ### 4.2 Chronische lymfatische leukemie (B-CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een maligniteit van B-lymfocyten die meestal indolent verloopt en voorkomt bij ouderen (gemiddelde leeftijd 72 jaar). Het is de meest prevalente B-cel maligniteit ondanks een relatief lage incidentie. #### 4.2.1 Kenmerken en diagnose van B-CLL B-CLL wordt gekenmerkt door een opstapeling van niet-functionele B-cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. De diagnose wordt gesteld bij meer dan 10.000 circulerende lymfocyten per microliter bloed en meer dan 5.000 clonale B-cellen per microliter. Genetische afwijkingen, met name deleties, spelen een rol. De circulerende CLL-cellen zijn kwetsbaarder en kunnen bij uitstrijken vervormen tot 'Gumprechtse schaduwen' of 'schollen'. Flowcytometrie met specifieke markers (CD5, CD19, CD23, zwakke surface Ig, CD79b+, FMC7-, CD10-) bevestigt de diagnose met een CLL-score. Monoclonale B-lymfocytose (MBL) is een voorstadium van CLL en komt voor bij ongeveer 3% van de algemene bevolking. #### 4.2.2 Kliniek van B-CLL De kliniek van B-CLL is typisch traag en omvat: * Lymfocytose. * Gegeneraliseerde, vaak weke, lymfeklieropzetting. * Splenomegalie en beenmerginfiltratie later in het beloop, leidend tot anemie of trombopenie. * Auto-immune hemolytische aandoeningen (bv. immuun trombopenie, hemolytische anemie). * B-symptomen en vermoeidheid. De diagnose wordt vaak gesteld in een vroeg stadium (Binet A of Rai 0) bij toeval. #### 4.2.3 Behandeling van B-CLL Behandeling van B-CLL is niet altijd noodzakelijk. Een afwachtende houding ('watch and wait') is de standaard, aangezien er geen curatieve behandeling bestaat en vroegtijdige behandeling kan leiden tot resistentie. De standaardbehandeling is verschoven van immunochemotherapie naar small molecules en antilichamen: * **Btk-inhibitoren** (bv. ibrutinib, acalabrutinib) en **Bcl-2 antagonisten** (bv. venetoclax), vaak in combinatie met **anti-CD20 antilichamen**. Deze behandelingen leiden tot remissie, soms MRD-negativiteit, en worden langdurig of tijdelijk toegepast. * Behandeling wordt geïndiceerd bij symptomatische ziekte, snelle progressie, compressie, of significante cytopenie. ### 4.3 Monoclonale gammopathieën Monoclonale gammopathieën zijn afwijkingen die ontstaan door de ongecontroleerde groei van een klone van B-cellen of plasmacellen die een abnormaal grote hoeveelheid van één specifiek immunoglobuline (M-piek) produceren. Deze variëren van goedaardige aandoeningen tot agressieve maligniteiten. #### 4.3.1 Spectrum van monoclonale gammopathieën Het spectrum omvat: * **Monoklonale Gammopathie van Ongekwalificeerde Betekenis (MGUS):** Een asymptomatische, goedaardige plasmacel- of B-cel proliferatie. * **Smouldering Myeloom:** Een intermediaire fase tussen MGUS en multipel myeloom. * **Multipel Myeloom (Ziekte van Kahler):** Een maligne plasmaceltumor gekenmerkt door orgaanschade (botdestructie, nierfalen, anemie, hypercalcemie). * **Light Chain Disease:** Myeloom dat voornamelijk lichte ketens produceert. * **Heavy Chain Disease:** Zeldzaam, gekenmerkt door de productie van abnormale zware ketens. * **Amyloidose (AL-amyloidose):** Afzetting van clonale immunoglobuline lichte ketens in diverse organen. * **Ziekte van Waldenström (Macroglobulinemie):** Een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Monoclonale gammopathieën kunnen ook secundair voorkomen bij andere maligniteiten, infecties of auto-immuunziekten. #### 4.3.2 Diagnostiek van monoclonale gammopathieën De diagnose berust op: * **Laboratoriumonderzoek:** * **Serum eiwitelektroforese met immunofixatie:** Identificeert en kwantificeert de M-piek (monoklonaal immunoglobuline). * **Dosering van volledige immunoglobulines (IgG, IgA, IgM):** Geeft informatie over de onderdrukking van niet-betrokken immunoglobulines. * **Dosering van vrije lichte ketens (kappa en lambda):** Belangrijk bij verdenking op light chain disease of amyloidose. * **Bence-Jones proteïnurie:** Aanwezigheid van lichte ketens in de urine. * **Beenmergpunctie en biopt:** Beoordeling van de plasmacelproliferatie (>10% in beenmerg bij myeloom). * **Cytogenetisch onderzoek:** Identificatie van prognostisch ongunstige afwijkingen. * **Beeldvorming:** * **RX totaal skelet:** Detectie van 'punched out' lytische botlaesies. * **CT whole body, PET-CT, MRI:** Gevoeligere technieken voor de detectie en activiteit van botletsels. #### 4.3.3 Gradatie en prognose * **MGUS:** Lage transformatiekans naar myeloom (1-2% per jaar). Factoren zoals de grootte van de M-piek, onderdrukking van andere Ig, en ratio van lichte ketens beïnvloeden de prognose. * **Smouldering Myeloom (SMM):** Hogere kans op progressie naar myeloom dan MGUS. * **Multipel Myeloom:** De prognose wordt bepaald door de ziekteactiviteit, aanwezigheid van nierfalen, groeisnelheid, en gevoeligheid aan therapie, samengevat in prognostische systemen zoals de R-ISS (Revised International Scoring System). * **Ziekte van Waldenström:** Een redelijke prognose met een mediane overleving van meer dan 10 jaar. * **Amyloidose (AL):** De prognose is afhankelijk van de mate van orgaanschade en de effectiviteit van de behandeling van de onderliggende plasmacelklonen. #### 4.3.4 Behandeling van multipel myeloom De behandeling van multipel myeloom is gericht op het bereiken van lange remissies en het verminderen van complicaties. Het omvat: * **Systemische therapieën:** Dexamethason, chemotherapie (vooral voor stamceltransplantatie), proteasoom-inhibitoren (bv. bortezomib), immunomodulatoren (bv. lenalidomide), en anti-CD38 antistoffen (bv. daratumumab). * **Ondersteunende maatregelen:** Radiotherapie (pijnstilling), bifosfonaten (botbescherming), antibiotica, antivirale middelen, en immunoglobuline-substitutie. Bij fitte patiënten wordt een hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie toegepast, gevolgd door onderhoudstherapie. Bij minder fitte patiënten worden combinatiebehandelingen met o.a. daratumumab en lenalidomide gebruikt. #### 4.3.5 De ziekte van Waldenström De ziekte van Waldenström is een zeldzame vorm van een lymfoplasmocytair lymfoom gekenmerkt door de productie van monoklonaal IgM. Klinisch kan het leiden tot klier-, lever- en miltopzetting, moeheid, en hyperviscositeitssyndroom (hoofdpijn, visusstoornissen, bloedingen). Behandeling is niet curatief, maar de ziekte is langdurig controleerbaar. Initiële behandeling omvat vaak afwachtend beleid tot symptomatische progressie, gevolgd door rituximab, Btk-inhibitoren, of chemo-immunotherapie. #### 4.3.6 Amyloidose AL-amyloidose is een vorm van amyloidose veroorzaakt door afzetting van clonale immunoglobuline lichte ketens. De kliniek varieert sterk afhankelijk van het aangedane orgaan (hart, nieren, lever, zenuwstelsel). Behandeling is gericht op de onderliggende plasmacelklonen met therapieën vergelijkbaar met multipel myeloom, met hoop op spontaan herstel van eindorganen. --- # Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie Hier is de studiegids voor het onderwerp "Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie". ## 5. Amyloïdose en de evolutie naar een paradigma-shift in therapie Dit onderdeel belicht de pathofysiologie, kliniek en behandeling van amyloïdose, met een focus op de transitie van traditionele chemotherapie naar innovatieve immunotherapiën. ### 5.1 Pathofysiologie en kliniek van amyloïdose Amyloïdose is een groep ziekten die wordt gekenmerkt door de afzetting van onoplosbare, fibrillaire eiwitaggregaten in diverse organen en weefsels. Deze afzettingen lichten groen op onder de polarisatiemicroscoop na kleuring met Congo rood. De fibrillen ontstaan wanneer kleine eiwitten (5-25 kD), die normaal globulair en oplosbaar zijn in een alfa-configuratie, concurreren naar bèta-pleated sheets, wat resulteert in onoplosbare aggregaten. Er zijn meer dan 38 mogelijke eiwitten betrokken bij amyloïdose, wat leidt tot verschillende vormen, zowel genetisch als verworven. De meest frequente vormen zijn: * **AA amyloïdose:** Ontstaat in de context van chronische inflammatie, met afzetting van het acute-fase-eiwit serum amyloid A (SAA). * **ATTR amyloidose:** Veroorzaakt door afzetting van transthyretine. Dit treft voornamelijk het hart (voorheen seniele amyloïdose). * **AL amyloïdose:** Hierbij zijn de fout gevouwen eiwitten clonale immunoglobuline lichte ketens. AL amyloïdose wordt beschouwd als een van de monoclonale gammopathieën. #### 5.1.1 Klinische manifestaties van AL amyloïdose De kliniek van AL amyloïdose is zeer variabel en afhankelijk van het getroffen orgaansysteem: * **Hart (in 75% van de gevallen):** Kan leiden tot hartfalen (in 50% van de gevallen). Kenmerkend is echografisch een concentrische hypertrofie met verdikking van het septum en een "sneeuwvalbeeld" in het myocard. * **Nieren:** Nieraantasting kan leiden tot vergrote nieren, een nefrotisch syndroom en nierinsufficiëntie. * **Lever:** Hepatomegalie kan optreden. * **Maag-darmkanaal:** Wandverdikking kan leiden tot malabsorptie. * **Huid en weke delen:** Amyloïde afzettingen kunnen bioptisch worden aangetoond in subcutaan vet. Een sterk vergrote tong (glossomegalie) kan eveneens voorkomen. * **Zenuwstelsel:** Aantasting van het ruggenmerg en perifere zenuwstelsel kan neuropathie veroorzaken. Aantasting van het autonome zenuwstelsel kan leiden tot orthostatische hypotensie. * **Longen:** Longaantasting is ook mogelijk. * **Skeletspieren:** Skeletspieraantasting kan optreden. Bij AL amyloïdose is de eiwitneerslag niet uitsluitend door lichte ketens, maar vaak gemengd. Dit onderscheidt AL amyloïdose van Light Chain Deposition Disease (LCDD), waarbij voornamelijk glomulaire afzetting van kappa lichte ketens in de nieren optreedt. #### 5.1.2 Behandeling van AL amyloïdose De behandeling van AL amyloïdose volgt de principes van de behandeling van multipel myeloom, aangezien de onderliggende plasmacelkloon de drijvende kracht is. * **Stamceltransplantatie:** Wordt overwogen bij fitte, jonge patiënten. * **Combinatietherapie:** Voor oudere patiënten of diegenen die niet in aanmerking komen voor transplantatie, worden combinatieschema's met proteasoomremmers, chemotherapie en dexamethason toegepast. De recente toevoeging van anti-CD38 antilichamen heeft de behandelresultaten aanzienlijk verbeterd. Gezien de klinische presentatie voornamelijk wordt bepaald door eindorgaanschade, wordt geen directe respons op deze orgaansystemen verwacht. Het doel is om de plasmacelkloon voldoende lang stil te leggen, in de hoop op spontaan herstel van de eindorganen (nier, hart hebben een grotere kans op herstel dan het zenuwstelsel). Dit wordt gemonitord via de dosering van lichte ketens in het bloed, de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) voor nierfunctie en NT-proBNP voor cardiale functie. ### 5.2 De transitie naar een paradigma-shift in therapie De behandeling van lymfomen, waaronder amyloïdose gerelateerde plasmacelafwijkingen, ondergaat een significante evolutie, weg van traditionele chemotherapie naar meer gerichte immunotherapieën. #### 5.2.1 Van chemotherapie naar immunotherapie De vooruitgang in de behandeling van lymfomen in de 20e eeuw was gebaseerd op radiotherapie, chemotherapie en intensivering van chemotherapie met stamceltransplantatie. Moleculair inzicht heeft geleid tot de ontwikkeling van specifieke inhibitoren. Echter, bij lymfomen leiden translocaties vaak niet tot fusie-genen maar tot ontregelingen van intacte genen, wat inhibitie complex maakt door mogelijke neveneffecten. De droom om tumoren te behandelen met immunisatie, vergelijkbaar met infectieziekten, wordt bemoeilijkt doordat het immuunsysteem tolerant is voor de tumor. De ontwikkeling van monoclonale antilichamen, van muis tot gehumaniseerde en volledig humane varianten, heeft hierin verandering gebracht. Deze antilichamen maken gebruik van het humaan Fc-deel voor complement-gemedieerde lysis en binding met NK-cellen en fagocyten. CD20-antilichamen hebben de overleving van lymfoompatiënten aanzienlijk verbeterd. Passieve immunisatie met antilichamen activeert echter niet optimaal de krachtigere T-cellen. Recent zijn er belangrijke stappen gezet in het inbrengen van T-celreceptoren: * **Bispecifieke antistoffen en BiTEs (Bispecific T-cell Enhancers):** Deze herkennen twee epitopen: een tumordoelwit (bv. CD19 of CD20 bij lymfomen) en een T-cel- (CD3) of NK-cel-epitoop. Dit trekt T-cellen naar de tumor, wat leidt tot een beter effect dan enkel fagocyten. * **CAR-T-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells):** Hierbij worden T-cellen van de patiënt genetisch gemodificeerd met een nieuwe receptor. Deze receptor bestaat uit een antilichaamgedeelte dat de tumor herkent (bv. CD19 bij lymfomen), gekoppeld aan de CD3ζ-keten en een costimulatoir domein (bv. CD28 of BB4.1). Dit creëert een "levende medicijn" dat de tumor duurzaam kan aanvallen. Beide benaderingen (bispecifieke antistoffen en CAR-T-cellen) kunnen leiden tot een ontstekingsreactie (cytokine release syndrome - CRS) en neurologische reacties (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome - ICANS). Deze complicaties kunnen worden beheerd met anti-IL6 (tocilizumab), maar vereisen soms intensieve zorg. #### 5.2.2 Verdere ontwikkelingen in immunotherapie * **Inhibitoren van "don't find me" en "don't eat me" signalen:** Tumoren worden soms niet opgeruimd door het immuunsysteem omdat ze niet herkend worden (door "don't find me" signalen, zoals immuun checkpoints PD-1/PD-L1, Lag3, CTLA-4) of niet gefagocyteerd worden (door "don't eat me" signalen, bv. CD47). Antistoffen tegen deze signalen heffen de niet-herkenbaarheid van tumoren op. De praktische toepassing van "don't eat me" signalen wordt nog onderzocht. Een neveneffect van deze aanpak is het ontstaan van auto-immuunproblemen. * **Hybride systemen:** * **Immunochemotherapie:** Combinatie van monoclonale antilichamen met klassieke chemotherapie (bv. R-CHOP als standaardbehandeling). * **Immunotoxines (Antibody Drug Conjugates - ADCs):** Antilichamen fungeren als gerichte dragers van chemotherapeutische toxines die niet systemisch kunnen worden toegediend. Dit levert een hoge concentratie chemotherapie af in de tumor, met minder systemische neveneffecten (bv. brentuximab vedotin tegen CD30 voor Hodgkin, polatuzumab vedotin tegen CD79b voor DLBCL). De evolutie naar een nieuw, niet-chemotherapeutisch paradigma wordt sterk beïnvloed door factoren als hype, kosten en vooringenomenheid. Voortdurende ontwikkelingen zoals multi-epitoop CAR-T-cellen, cytokine- of antilichaam-secreterende CAR-T-cellen, NK-CARs, alloCARs en pathway-blokkers, vereisen een zorgvuldige afweging van de voordelen tegenover de neveneffecten en duurzame winst. De langetermijneffecten van CAR-T-therapie op het immuunsysteem, met name bij B-cel- en plasmaceltherapie, zijn nog onvoldoende bekend. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | Lymfocyten | Cellen van het immuunsysteem met een cruciale rol in zowel de aangeboren als de verworven immuniteit, die receptoren ontwikkelen om specifieke antigenen te herkennen. | | DNA-rearrangements | Processen waarbij DNA-fragmenten worden geknipt en geplakt, wat leidt tot variatie in genen voor bijvoorbeeld immuunglobulines en T-celreceptoren, en een verhoogde mutatiekans in lymfocyten. | | Kiemcentrum | Een specifieke micro-omgeving binnen lymfeklieren waar lymfocyten genetische veranderingen ondergaan, zoals somatische hypermutatie en klasse-switching, essentieel voor de ontwikkeling van een effectief immuunrespons. | | Indolente lymfomen | Lymfomen die langzaam groeien en zich kenmerken door een langdurige overleving van de aangedane lymfocyten, vaak veroorzaakt door genetische ontregelingen die leiden tot blijvende activatie van anti-apoptotische genen. | | Agressieve lymfomen | Lymfomen met een snelle groeisnelheid, ontstaan door genetische ontregelingen waarbij immunoglobuline-domeinen worden gekoppeld aan regulatoire domeinen van proliferatieve genen, wat leidt tot ongecontroleerde celdeling. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat plaatsvindt in het kiemcentrum, waarbij willekeurige puntmutaties worden geïntroduceerd in de variabele regio’s van immuunglobulinegenen, om de affiniteit van antilichamen voor antigenen te vergroten. | | Klasse-switch recombinatie | Een genetisch proces in het kiemcentrum waarbij B-cellen hun productie van immuunglobulines kunnen veranderen van bijvoorbeeld IgM naar IgG, IgA of IgE, wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen van de antistoffen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel mechanisme om kortlevende lymfocyten te verwijderen en de opbouw van genetisch beschadigde cellen te voorkomen. | | Translocatie | Een genetische afwijking waarbij een stuk van het ene chromosoom breekt en zich hecht aan een ander chromosoom, wat kan leiden tot de activering van oncogenen, zoals bij de t(14;18) translocatie die leidt tot bcl-2 activatie in folliculaire lymfomen. | | Germinal center reaction (kiemcentrumreactie) | Het dynamische proces dat plaatsvindt in de lymfeklieren, waarbij B-cellen veranderen en muteren om een breed scala aan antigenen te kunnen herkennen, essentieel voor adaptieve immuniteit. | | CD30+ Sternberg-Reedcellen | Karakteristieke grote, multinucleaire maligniteitscellen die typisch zijn voor de Ziekte van Hodgkin, omgeven door een inflammatoir infiltraat. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een virus dat geassocieerd wordt met de pathogenese van de Ziekte van Hodgkin, waarbij het B-cellen kan immortaliseren en hen vatbaarder maakt voor genetische schade. | | Non-Hodgkin lymfomen (NHL) | Een heterogene groep van lymfomen die niet onder de Ziekte van Hodgkin vallen, gekarakteriseerd door diverse histologische subtypes die worden ingedeeld op basis van de oorsprongscel, maturatiestadium en morfologie. | | Folliculair lymfoom | Een type indolent non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen van kiemcentrum-oorsprong en gekenmerkt wordt door een georganiseerde architectuur binnen de lymfeklieren, vaak met kleine, langzaam groeiende cellen. | | Diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) | Een agressief non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit grote B-cellen, gekenmerkt door een diffuse infiltratie van lymfeklieren en een snelle groeisnelheid, wat een intensieve behandeling vereist. | | MALT lymfomen (mucosa-associated lymphoid tissue) | Indolente lymfomen die ontstaan in lymfeweefsel geassocieerd met slijmvliezen, zoals in het maag-darmkanaal, de luchtwegen of de speekselklieren, en die vaak multifocaal kunnen voorkomen. | | Cytokine Release Syndrome (CRS) | Een potentiële ernstige inflammatoire reactie die optreedt na bepaalde immunotherapieën, zoals CART-celtherapie, waarbij een overmatige vrijlating van cytokines plaatsvindt, leidend tot symptomen als koorts, tachycardie en kortademigheid. | | Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) | Een neurologische bijwerking die kan optreden na bepaalde immunotherapieën, zoals CART-celtherapie, variërend van tremor tot ernstige bewustzijnsdaling, en die geassocieerd wordt met de immuunrespons. | | B-cel receptor (BCR) | Een eiwitcomplex op het oppervlak van B-cellen dat fungeert als receptor voor antigenen en een cruciale rol speelt in de signaaltransductie die leidt tot B-cel activatie, proliferatie en differentiatie. | | Bruton's tyrosine kinase (Btk) | Een intracellulair enzym dat essentieel is voor de signaaltransductie van de B-cel receptor en een belangrijk therapeutisch doelwit vormt bij B-cel maligniteiten zoals chronische lymfatische leukemie (CLL). | | Bcl-2 | Een anti-apoptotisch eiwit dat een rol speelt in het verlengen van de overleving van cellen; de ontregelde expressie ervan kan leiden tot deaccumulatie van lymfocyten en de ontwikkeling van indolente lymfomen. | | Monoclonale gammopathieën | Afwijkingen gekenmerkt door de overmatige productie van een enkele immunoglobuline (M-piek) door een klonale B-cel of plasmacel, die verschillende stadia kunnen omvatten, van MGUS tot multipel myeloom. | | M-piek | Een scherpe piek in de gammaglobulinefractie van een serum eiwitelektroforese, die aangeeft dat er een overmatige hoeveelheid van een specifiek monoclonaal immunoglobuline wordt geproduceerd door een maligne kloon. | | Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) | Een kwaadaardige proliferatie van plasmacellen in het beenmerg, gekenmerkt door botletsels, nierfalen, anemie en hypercalcemie, en de productie van een monoklonaal immunoglobuline (M-piek). | | Amyloïdose (AL-amyloïdose) | Een ziekte waarbij fout geplooide, clonale immunoglobuline lichte ketens neerslaan in diverse organen, wat leidt tot orgaandisfunctie; het is een vorm van monoclonale gammopathie met depositie van amyloïde fibrillen. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinisch stadium van monoclonale gammopathieën waarbij een M-piek aanwezig is maar de patiënt nog geen symptomen of beenmergverdunning heeft, met een laag risico op progressie naar multipel myeloom. | | Smouldering Multiple Myeloma (SMM) | Een tussenvorm tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door een hogere M-piek of beenmergplasmacytose dan MGUS, maar nog niet voldoend aan de criteria voor een gediagnosticeerd myeloom. | | Bence-Jones proteïne | Monoclonale lichte ketens van immunoglobulines die in de urine worden uitgescheiden, wat kan wijzen op een verhoogde productie door plasmacellen, met name bij multipel myeloom en light chain disease. | | Ziekte van Waldenström | Een zeldzame lymfoplasmocytaire lymfoom gekenmerkt door de productie van een monoklonaal IgM, die kan leiden tot hyperviscositeit van het plasma, klier-, lever- en miltopzetting, en neuropathie. | | Lichte keten ziekte (Light chain disease) | Een vorm van multipel myeloom waarbij voornamelijk alleen de lichte ketens van immunoglobulines worden geproduceerd, wat kan leiden tot nierbeschadiging en andere complicaties. | | Immunochemotherapie | Een behandelingsstrategie die een combinatie van chemotherapie en immuuntherapie (vaak met monoklonale antilichamen) gebruikt om lymfomen te bestrijden. | | CART-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cells) | Een vorm van celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om specifieke kankercellen, zoals lymfomen, te herkennen en te vernietigen. | | Bispecifieke antistoffen | Antistoffen die twee verschillende epitopen kunnen binden, waardoor ze de tumorcellen naar immuuncellen kunnen leiden, zoals T-cellen, om zo een immuunrespons tegen de tumor te induceren. | | Checkpoint-inhibitoren | Medicijnen die de "remmen" op het immuunsysteem (immuun checkpoints) opheffen, waardoor het immuunsysteem de kankercellen beter kan herkennen en aanvallen. | | Immunotoxines | Combinaties van antistoffen en toxines die specifiek kankercellen targeten en daardoor de toxische stof direct in de tumorcel afleveren, met minder systemische bijwerkingen. | | Proteasoom-inhibitoren (PI) | Geneesmiddelen die de functie van proteasomen, eiwitcomplexen die verantwoordelijk zijn voor de afbraak van overbodige of beschadigde eiwitten in de cel, remmen. Dit kan leiden tot de opstapeling van schadelijke eiwitten in kankercellen en celdood. | | Immuunmodulatoren (Imids) | Een klasse van medicijnen die het immuunsysteem moduleren en effectief zijn in de behandeling van multipel myeloom en andere maligniteiten. Ze kunnen verschillende mechanismen hebben, waaronder anti-angiogenese en immunomodulatie. | | Btk-inhibitoren | Medicijnen die Bruton's tyrosine kinase (Btk) remmen, een belangrijk enzym in de signaaltransductie van de B-cel receptor. Deze inhibitoren worden gebruikt bij de behandeling van diverse B-cel maligniteiten, waaronder chronische lymfatische leukemie (CLL). | | Bcl-2 antagonisten | Medicijnen die de werking van het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 blokkeren, wat leidt tot de inductie van apoptose in kankercellen, met name effectief bij bepaalde B-cel maligniteiten. | | VDJ rearrangement | Een cruciaal genetisch proces tijdens de ontwikkeling van T-cellen en B-cellen, waarbij gensegmenten (V, D, en J) worden gecombineerd om de variabiliteit van T-celreceptoren (TCR) en immunoglobuline (Ig) genen te creëren. | | TdT (terminal deoxynucleotidyltransferase) | Een enzym dat in beenmerg-stamcellen en vroege lymfocyten voorkomt en nucleotiden toevoegt aan de uiteinden van DNA-strengen tijdens VDJ-rearrangement, wat bijdraagt aan de diversiteit van de immuunreceptoren. | | AICD (activation-induced cytidine deaminase) | Een enzym dat een sleutelrol speelt in somatische hypermutatie en klasse-switch recombinatie in B-cellen in het kiemcentrum, door cytosine te deamineren naar uracil in DNA, wat leidt tot mutaties en isotype-switching. | | Lymfoïde maligniteiten | Kwaadaardige aandoeningen die ontstaan uit lymfocyten, een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. Deze maligniteiten omvatten lymfomen en leukemieën. | | Klasse-switch recombinatie (CSR) | Een mechanisme dat optreedt in B-cellen waardoor de assemblage van de immunoglobuline-zware keten kan veranderen van het ene isotoop (bv. IgM) naar een ander (bv. IgG, IgA, IgE), wat resulteert in antistoffen met verschillende functionele eigenschappen. | | Indolent lymfoom | Een type lymfoom dat langzaam groeit en vaak geen onmiddellijke behandeling vereist. Deze lymfomen zijn doorgaans minder agressief maar kunnen over tijd resistent worden tegen therapie. | | Agressief lymfoom | Een type lymfoom dat snel groeit en vaak een agressiever klinisch beloop heeft. Deze maligniteiten vereisen doorgaans onmiddellijke en intensieve behandeling. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoom gekenmerkt door de aanwezigheid van Sternberg-Reedcellen, omgeven door een ontstekingsreactie. Het heeft een typisch bifasisch leeftijdsverloop en is, mits vroeg gediagnosticeerd, goed behandelbaar. | | Sternberg-Reedcel | Een grote, karakteristieke binucleaire cel die wordt gevonden in weefselbiopten van de ziekte van Hodgkin. Deze cellen worden beschouwd als de maligne component van de ziekte. | | Working Formulation | Een classificatiesysteem voor lymfomen dat in 1982 werd ontwikkeld om eerdere, niet-compatibele classificaties te verenigen. Het baseerde zich op celgrootte (klein versus groot) en de architectuur van de lymfeklier (follikel versus diffuus). | | WHO-classificatie | De huidige, wereldwijd geaccepteerde classificatie van lymfoïde maligniteiten, opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Deze classificatie is gebaseerd op de oorsprongscel, het maturatiestadium en de moleculaire kenmerken van de maligniteit. | | REAL classificatie | De Revised European American Lymphoma (REAL) classificatie, een voorloper van de huidige WHO-classificatie, die een meer gedetailleerde indeling van lymfomen introduceerde gebaseerd op de oorsprongscel en immunohistochemische kenmerken. | | B-symptomen | Een groep symptomen die geassocieerd worden met lymfomen, waaronder onverklaarbaar gewichtsverlies, nachtzweten en koorts. Deze symptomen duiden vaak op een actieve maligniteit. | | Extranodaal lymfoom | Een lymfoom dat ontstaat buiten de lymfeklieren, in organen zoals de huid, het maag-darmkanaal, de hersenen of het centraal zenuwstelsel. | | MALT lymfoom | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymfomen, een type extranodaal lymfoom dat ontstaat in lymfeweefsel geassocieerd met slijmvliezen, zoals in het maag-darmkanaal of de luchtwegen. | | PET-CT scan | Een geavanceerde beeldvormingstechniek die nucleaire geneeskunde en computertomografie combineert om metabool actieve tumorcellen te detecteren. Wordt gebruikt voor stagering en responsbeoordeling van lymfomen. | | Ann Arbor classificatie | Een veelgebruikt classificatiesysteem voor de uitgebreidheid (stadium) van lymfomen, gebaseerd op de locatie en het aantal aangetaste lymfekliergebieden en de aanwezigheid van extranodale betrokkenheid. | | IPI (International Prognostic Index) | Een prognostische score die wordt gebruikt om de waarschijnlijke uitkomst te voorspellen bij patiënten met non-Hodgkin lymfomen, gebaseerd op verschillende klinische factoren zoals leeftijd, stadium en bloedwaarden. | | FLIPI | Een prognostische index specifiek voor follikulair lymfoom, vergelijkbaar met de IPI, die helpt bij het inschatten van de prognose. | | MIPI | Een prognostische index specifiek voor mantelcellymfoom, ontworpen om de prognose van deze agressieve NHL-subgroep te evalueren. | | Monoclonale antistoffen | Therapeutische eiwitten die specifiek zijn ontworpen om te binden aan bepaalde eiwitten (antigenen) op kankercellen, waardoor deze worden geïdentificeerd en vernietigd door het immuunsysteem of direct worden geremd. | | CART-cellen | Chimeric Antigen Receptor T-cells, een vorm van celtherapie waarbij de T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om kankercellen specifiek te herkennen en aan te vallen. | | Immuno-oncologie | Een medisch onderzoeksgebied dat zich richt op het stimuleren van het immuunsysteem om kankercellen te bestrijden, vaak door middel van immunotherapie. | | Chronische lymfatische leukemie (CLL) | Een type langzaam progressieve leukemie die ontstaat uit volwassen B-lymfocyten, gekenmerkt door een ophoping van deze cellen in bloed, beenmerg en lymfeklieren. | | Gumprechtse schaduwen | Fragiele lymfocyten die gemakkelijk breken tijdens het maken van een uitstrijkje, kenmerkend voor Chronische Lymfatische Leukemie (CLL). | | Monoclonale gammopathie | De productie van een abnormaal grote hoeveelheid van één specifiek type immunoglobuline (antistof) door een enkele klonale plasmacel of B-cel. | | Amyloïdose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de abnormale neerslag van fibrillaire eiwitafzettingen (amyloïd) in diverse organen en weefsels, wat leidt tot orgaanfalen. | | Multipel myeloom | Een maligne aandoening van plasmacellen, gekenmerkt door de ongecontroleerde proliferatie van deze cellen in het beenmerg, met bijbehorende botletsels, nierfunctiestoornissen, anemie en infecties. | | Proteasoom-inhibitoren | Een klasse medicijnen die de functie van proteasomen, cellulaire machinerie verantwoordelijk voor het afbreken van eiwitten, blokkeren. Dit leidt tot de accumulatie van schadelijke eiwitten in kankercellen en inductie van celdood. | | Lymfoproliferatieve aandoeningen | Ziekten die gekenmerkt worden door een abnormale toename van lymfocyten, wat kan leiden tot de vorming van tumoren zoals lymfomen. | | Refractaire lymfomen | Lymfomen die niet reageren op standaardbehandeling of die terugkeren na een eerdere respons, vaak als gevolg van beschadigde DNA-herstelmechanismen. | | Folliculair NHL | Een type non-Hodgkin lymfoom dat ontstaat uit B-cellen die zich in de folliculaire architectuur van de lymfeklier bevinden, vaak gekenmerkt door een langzame groei. | | Diffuus grootcellig NHL (DLBCL) | Een agressief type non-Hodgkin lymfoom dat zich kenmerkt door de infiltratie van grote B-cellen in de architectuur van de lymfeklier. | | Reed-Sternbergcellen | Grote, binucleaire maligne cellen die kenmerkend zijn voor de ziekte van Hodgkin, omringd door normale lymfocyten en ontstekingscellen. | | Stagering | Het proces van het bepalen van de uitgebreidheid van een maligniteit binnen het lichaam, essentieel voor de prognose en behandelplanning. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling, gebruikt om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | Chemotherapie | Behandeling met medicijnen die kankercellen doden of hun deling remmen. | | Stamceltransplantatie | Een procedure waarbij beschadigde of zieke bloedcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak na intensieve chemotherapie. | | Immunotherapie | Een behandeling die het immuunsysteem van de patiënt stimuleert of modificeert om kankercellen te bestrijden. | | Monoklonale antistoffen | Antistoffen die specifiek één type epitoop op een cel herkennen en binden, gebruikt in de behandeling van diverse ziekten, waaronder lymfomen. | | Hyperviscositeit | Een verhoogde viscositeit (stroperigheid) van het bloed, vaak veroorzaakt door een overmatige hoeveelheid eiwitten zoals IgM bij de ziekte van Waldenström. | | Immunofixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om de specifieke types van monoklonale eiwitten (M-piek) te identificeren en te kwantificeren. | | Serum elektroforese | Een laboratoriumtest die serumeiwitten scheidt op basis van hun lading, om abnormale concentraties zoals een M-piek te detecteren. | | Smouldering Myeloom | Een intermediaire vorm tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door een hogere milt-piek en/of een verhoogd percentage plasmacellen in het beenmerg, maar nog niet voldoend aan de criteria voor multipel myeloom. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die gespecialiseerd is in de productie en secretie van antistoffen. Bij maligne transformatie kunnen plasmacellen zich ongecontroleerd vermenigvuldigen en leiden tot aandoeningen zoals multipel myeloom. | | Immunoglobulines (Ig) | Eiwitten, ook wel antistoffen genoemd, die door plasmacellen worden geproduceerd om te reageren tegen specifieke antigenen. Ze spelen een cruciale rol in het adaptieve immuunsysteem. | | M-piek (Monoklonale piek) | Een scherpe, verhoogde piek in de eiwit-elektroforesecurve die duidt op de aanwezigheid van een monoclonaal eiwit, geproduceerd door een enkele klonale B-cel of plasmacelpopulatie. | | Lichte ketens (Kappa en Lambda) | De twee identieke lichte ketens die deel uitmaken van de structuur van een immunoglobuline. De ratio van kappa tot lambda lichte ketens kan afwijken bij monoclonale gammopathieën. | | Cytopenie | Een tekort aan één of meer bloedceltypen, waaronder rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) of bloedplaatjes (trombopenie), wat kan optreden bij beenmerginfiltratie of auto-immune reacties. |

# Classificatie en pathogenese van myeloproliferatieve ziekten Dit onderwerp beschrijft de classificatie, genetische oorzaken en overgangsvormen van myeloproliferatieve ziekten (MPN). ## 1.1 Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN): algemene principes Myeloproliferatieve aandoeningen of neoplasieën (MPN) kenmerken zich door een overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. ### 1.1.1 Classificatie van MPN MPN worden onderverdeeld in chronische en acute vormen. #### 1.1.1.1 Chronische MPN Chronische MPN betreffen de overgroei van rijpe bloedcellen en omvatten: * **Polycythemia vera (PV):** Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen. * **Chronische myeloïde leukemie (CML):** Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen. * **Essentiële thrombocytose (ET):** Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes. * **Myelofibrose (MF):** Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van normale hematopoëse naar de lever en milt (myeloïde metaplasie). * **Extramedullaire hematopoëse:** Gekenmerkt door witte én rode voorlopers in het perifeer bloed (leuco-erythroblastair bloedbeeld). Tussen deze afgebakende ziektebeelden bestaan meng- en overgangsvormen. Wanneer myeloproliferatie gepaard gaat met gestoorde uitrijping van de betrokken of andere cellijnen, spreekt men van **myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN)**. #### 1.1.1.2 Acute MPN Acute myeloproliferatieve ziekten kenmerken zich door een overgroei van vroege voorlopercellen. Deze kunnen ontstaan door: * Het samenvallen van een proliferatieve mutatie met een rijpingsstop, leidend tot snelle overgroei van blasten in het beenmerg (acute leukemie). * Progressie van een chronische MPN door een mutatie in de uitrijping. * Progressie van een voorbestaande myelodysplasie door een proliferatieve mutatie. De laatste twee worden beschouwd als secundaire leukemieën, die doorgaans een ongunstigere prognose hebben dan *de novo* acute myeloïde leukemie (AML). Om deze reden wordt MDS vaak ondergebracht bij de acute myeloproliferatieve ziekten, hoewel het verloop vaak traag is en de overgang eerder continu dan plots is. ### 1.1.2 Genetische basis en pathogenese Het wordt steeds duidelijker dat myeloproliferatieve ziekten ontstaan door een stapsgewijze opeenstapeling van mutaties in de stamcellen of vroege progenitors. Hierdoor worden ze beschouwd als afwijkingen van de natuurlijke verouderingsprocessen in clonale hematopoëse. > **Tip:** Dit inzicht heeft implicaties voor de opvolging van behandeling. Het terugvinden van een "driver-mutatie" na remissie is niet noodzakelijk een teken van ziekterest, en de leukemische stamcel is mogelijk niet verdwenen als de blasten afwezig zijn. ## 1.2 Specifieke myeloproliferatieve ziekten ### 1.2.1 Polycythemia vera (PV) of ziekte van Vaquez Polycythemie wordt gedefinieerd als een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte ($>$16 g/dl bij vrouwen, $>$18.5 g/dl bij mannen). Dit kan veroorzaakt worden door: * **Fysiologische overproductie van Epo:** Door zuurstoftekort in de nier of algemene circulatie (secundaire polycythemie). * **Proliferatieve mutatie van voorlopercellen:** Dit leidt tot primaire polycythemie of polycythemia vera van Vaquez. De meest voorkomende mutatie bij PV is een mutatie in het **Januskinase 2 (JAK2)**-gen, dat een rol speelt in de signaaltransductie van de Epo-receptor. De aanwezigheid van de JAK2-mutatie en een lage Epo-spiegel zijn diagnostisch voor primaire polycythemie. #### 1.2.1.1 Differentiaal diagnose van secundaire polycythemie Bij afwezigheid van een JAK2-mutatie en een lage Epo-spiegel is de differentiële diagnose van secundaire polycythemie: * **Bij gedaalde O2-saturatie:** Cardiaal of pulmonaal lijden, Epo-productie door hypoxie op grote hoogte, eventueel arterioveneuze aneurysmata of bypasses. * **Bij normale O2-saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden (Cushing), afwijkingen van hemoglobine die de O2-binding verminderen (bv. carboxyHb bij rokers of CO-vergiftiging, methemoglobine). * **Bij inadequate stijging van Epo in afwezigheid van hypoxie:** Renale arteriestenose of Epo-secreterende tumoren (bv. leiomyomen). #### 1.2.1.2 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij PV PV ontstaat doorgaans rond de 60-jarige leeftijd, vaker bij mannen. De symptomen ontstaan sluipend en worden gedreven door de verhoogde bloedviscositeit, wat kan leiden tot hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen en blauwe plekken. Verminderde microcirculatie kan jeuk veroorzaken, typisch na douchen. PV gaat gepaard met hypertensie en een verhoogde neiging tot trombose, met een verhoogd cardiovasculair risico op coronaire en cerebrovasculaire accidenten, en hartdecompensatie. Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie of circulatiestoornissen, zoals meteorisme, een opgeblazen gevoel, en maagzweren. Klinisch onderzoek kan een rood aangezicht (plethora facies) en conjunctivale injectie aantonen. Hepatomegalie (50% van de patiënten) en splenomegalie (75% van de patiënten) komen frequent voor. Microcirculatiestoornissen in de ledematen kunnen leiden tot erythromelalgie (brandende pijn met rode verkleuring van vingers of tenen), wat in extreme gevallen kan leiden tot gangreen. Door de verhoogde productie van rode bloedcellen en de uitstoot van kernen, is er vaak een verhoogd urinezuurgehalte, wat kan leiden tot jicht. Laboratoriumonderzoek toont een verhoogd aantal rode bloedcellen met een verhoogde rode bloedcelmassa. Het hematocriet kan stijgen tot boven de 70% met normale tot gestegen reticulocytenaantallen. Vaak zijn de bloedplaatjes ook verhoogd ($>$450 x 10^9/L). De sedimentatie is door het hoge hematocriet zeer laag. Het beenmerg is hyperplastisch. Erythroïde voorlopercellen tonen spontane uitgroei *in vitro* zonder toevoeging van Epo. Dit wordt verklaard door de activerende V617F puntmutatie in het JAK2-gen. Diagnose van PV wordt gesteld op basis van een polycytemisch bloedbeeld, een onderdrukte lage Epo-spiegel, en de bepaling van een JAK2-mutatie. #### 1.2.1.3 Behandeling van PV De standaardbehandeling is aderlating, waarbij wekelijks 300-400 ml bloed wordt afgenomen om het hematocriet onder de 45% te houden. Het doel is om een ijzertekort te induceren, wat de beenmergproliferatie remt. IJzersuppletie wordt vermeden tijdens aderlating. * **Aspirine (80 mg/dag):** Profylaxe ter voorkoming van cardiovasculaire complicaties. Contra-indicatie is een verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF), meetbaar door een verlengde aPTT. * **Allopurinol:** Bij hyperurikemie ter preventie van jicht en nierfalen. * **Celremmende medicatie:** Wordt gestart bij stijging van andere cellijnen (trombocyten, leukocyten), splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, of bij hoog risico PV ($>$60 jaar en reeds doorgemaakte trombose). * **Hydroxy-ureum:** Antimetaboliet, S-fase inhibitor. Kan leiden tot slecht helende ulcera aan de benen en verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren. * **JAK2-inhibitoren (bv. ruxolitinib):** Worden ingezet bij resistentie of intolerantie aan hydroxy-ureum, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk, of transformatie naar myelofibrose. Deze inhibitoren onderdrukken ook normale erythro- en trombopoëse, wat kan leiden tot anemie en trombopenie. ### 1.2.2 Idiopathische myelofibrose (IMF) IMF ontstaat door een toename van bindweefsel in het beenmerg, veroorzaakt door fibroblast growth factor afscheiding door clonaal afwijkende megakaryocytaire precursoren. De overmaat aan bindweefsel dwingt de normale hematopoëse om uit te wijken naar lever en milt (extramedullaire hematopoëse). #### 1.2.2.1 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij IMF Het perifeer bloedbeeld toont rode en witte voorlopercellen (leuco-erythroblastair bloedbeeld). De ziekte kan zich variabel presenteren: * **Dominantie van fibrose:** Met botsclerose op röntgenfoto's en cytopenie. * **Dominantie van extramedullaire hematopoëse:** Met splenomegalie/hypersplenisme, wat kan leiden tot secundaire jicht. IMF begint sluipend en komt voor op middelbare tot oudere leeftijd (mediaan 65 jaar). De milt kan extreem vergroot raken, reikend tot voorbij de navel. Dit leidt tot verhoogde bloedstroom in het portaal systeem, met portale hypertensie en ascites. Hypersplenisme veroorzaakt anemie met vermoeidheid en trombopenie met bloedingen. Het aantal witte bloedcellen is vaak verhoogd. Algemene inflammatoire of metabole symptomen (B-symptomen) zoals vermagering, koorts, jeuk en nachtzweten kunnen optreden. Laboratoriumonderzoek toont meestal anemie, leukocytose en trombopenie. Rode en witte voorlopercellen zijn aanwezig. Beenmergpunctie is vaak een "dry tap", en een botbiopt toont fibrose. Moleculair worden in 90% van de gevallen mutaties gevonden in signaaltransductiewegen van de trombopoietine receptor (JAK2, MPL, CALRETICULINE). Triple negativiteit (afwezigheid van deze mutaties) is prognostisch ongunstig. #### 1.2.2.2 Behandeling van IMF De behandeling is afhankelijk van de leeftijd en het draagvermogen van de patiënt. * **Vroege fase:** Hydroxy-ureum bij celrijk stadium en JAK2-inhibitoren (bv. ruxolitinib) bij evoluerende splenomegalie. * **Jonge, fitte patiënten:** Stamceltransplantatie met voorbereidende miltbestraling ter genezing. * **Oudere patiënten:** Ondersteunende therapie met transfusies en ascitespuncties. ### 1.2.3 Essentiële thrombocytose (ET) ET is de minst bedreigende MPN. De oorzaak is een verlies van de normale negatieve feedback van trombopoietine (Tpo) op de plaatjesproductie. #### 1.2.3.1 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij ET De kliniek is sluipend, vaak is ET een toevallige vondst. Symptomen kunnen arteriële trombose zijn, maar paradoxaal vaker bloedingen doordat de plaatjes de vWF kunnen binden, leidend tot plasmatische stollingsstoornissen. Microcirculatiestoornissen kunnen hoofdpijn of een brandend gevoel in handen en voeten veroorzaken. Splenomegalie is zeldzaam. ET komt op jongere leeftijd voor dan andere MPN (mediaan 55-60 jaar). De incidentie is 0.5-2.5/100.000 per jaar. Vrouwen worden tweemaal zo vaak getroffen als mannen. Diagnose wordt gesteld bij persisterende trombocytose ($>$450.000/µl) na uitsluiting van andere oorzaken. JAK2-mutaties (60%) of Calreticuline mutaties (20%) zijn vaak aanwezig. #### 1.2.3.2 Behandeling van ET De behandeling hangt af van de leeftijd en het cardiovasculair risico. * **Onder 60 jaar:** Anti-aggregantia (lage dosis aspirine) indien het plaatjesaantal onder 1 miljoen/µl blijft en er geen voorafgaande thrombotische incidenten zijn. * **Boven 60 jaar of bij risicofactoren:** Hydroxy-ureum. ET kan evolueren naar myelofibrose en vervolgens naar secundaire AML. ### 1.2.4 Chronische myeloïde leukemie (CML) CML wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment, in principe met behoud van differentiatie. De oorzaak is een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, leidend tot het **BCR-ABL fusiegen**. Dit fusiegen codeert voor een constitutief actieve cytoplasmatische tyrosine kinase die fungeert als groeifactor voor de witte bloedcel voorlopers. #### 1.2.4.1 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij CML De ziekte begint traag en wordt vaak toevallig gevonden. Er ontstaat leukocytose (soms tot honderdduizenden) met aanwezigheid van voorlopercellen in het bloed. Vaak is er ook trombocytose. Door ruimtetekort in het beenmerg wijkt de hematopoëse uit naar de milt (splenomegalie) en lever. Op termijn ontstaat anemie en metabole symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies). Bij uitgesproken stijging van de witte bloedcellen kan leucostase optreden, met microcirculatiestoornissen. CML komt voor tussen 40-60 jaar, met een zeldzame juveniele vorm. Diagnose berust op leukocytose met voorlopercellen, gecombineerd met trombocytose. Conclusief onderzoek is de bepaling van het **Philadelphia-chromosoom (Ph)** op beenmerg, of de bevestiging van de BCR-ABL translocatie met PCR of FISH. #### 1.2.4.2 Ziekteverloop en behandeling van CML Vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) evolueerde CML van een chronische fase naar een acceleratiefase, en uiteindelijk naar een blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). * **Behandeling met TKI's (bv. imatinib):** Veranderde de prognose drastisch van 3-4 jaar overleving naar een chronische conditie met onderhoudsmedicatie. * **Resistentie:** Kan worden behandeld met opvolgmoleculen (dastinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib). * **Allogene stamceltransplantatie:** Wordt zelden nog toegepast. CML is een modelziekte voor gerichte therapie. De respons kan op hematologisch, cytogenetisch en moleculair niveau worden gevolgd. Bij diepe moleculaire remissie kan de behandeling worden onderbroken, met potentieel voor genezing bij sommige patiënten. ## 1.3 Overgangsvormen en acute leukemie ### 1.3.1 Myeloproliferatieve/myelodysplastische overlap syndroom (MPN/MDS) Myeloproliferatieve aandoeningen ondergaan clonale evolutie. PV en ET kunnen evolueren naar myelofibrose, en vandaaruit naar therapieresistente AML. CML en PV kunnen ook zonder transformatie naar fibrose transformeren naar AML, soms via een MDS-tussenstadium. Tussen de typische MPN komen mengvormen voor die worden benoemd als **myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS)**. De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is ongunstig. ### 1.3.2 Acute leukemie Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. #### 1.3.2.1 Definitie en voorkomen Meer dan 20% blasten in een beenmerguitstrijkje duidt op acute leukemie. Chromosomaal ontstaat dit door een "double hit": de combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie. De onderliggende cytogenetische afwijkingen zijn divers en worden met Next Generation Sequencing (NGS) opgespoord voor prognosebepaling. * **Acute myeloïde leukemie (AML):** Proliferatie van myeloïde cellen. * **Acute lymfatische leukemie (ALL):** Proliferatie van lymfoïde cellen. Secundaire acute leukemie (volgend op MDS of chemotherapie) heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie. Een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen/µl wordt als hypercellulaire AML beschouwd. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen. ALL komt vooral voor op jonge kinderleeftijd, terwijl AML vaker op oudere leeftijd voorkomt. #### 1.3.2.2 Kliniek De symptomen worden veroorzaakt door een snel optredende pancytopenie en een proliferatieve component: * Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (disproportioneel uitgesproken bij acute promyelocyten leukemie, die gepaard kan gaan met fibrinolyse). * Bleekheid, vermoeidheid. * Koorts, infecties. * Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL of hypercellulaire AML). * Symptomen door infiltratie door blasten: neurologische symptomen, botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, extramedullaire tumoren (chloromen). * Hyperleukocytose kan leiden tot leucostase met microcirculatiestoornissen (CNS symptomen, hypoxie, dyspnoe). Hyperleukocytose is een urgentie. #### 1.3.2.3 Laboratorium en diagnose Bloedonderzoek toont anemie, trombopenie, en een gedaald of verhoogd aantal witte bloedcellen met blasten. Er kan spontane tumorlyse optreden met verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie en hyperfosfatemie, eventueel met acute nierinsufficiëntie. Auerstaafjes kunnen in blasten voorkomen. Diagnostiek omvat beenmergonderzoek en lumbaalpunctie (vooral bij ALL). Beenmerg toont een sterk verhoogd aantal blasten. Typering gebeurt op basis van cytologie, flowcytometrie en NGS. #### 1.3.2.4 Behandeling en prognose De behandeling is curatief gericht. Bij kinderen met ALL is de genezing >90%. Bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers. Basisbehandeling omvat intensieve chemotherapie, gevolgd door ondersteunende zorg. Het doel is om blasten te reduceren tot <5% (hematologische remissie). Daarna volgt consolidatiebehandeling om remissie te bestendigen, en intensificatie met allogene stamceltransplantatie (vooral AML of *poor risk* ALL) of onderhoudsbehandeling. **Prognostische factoren bij ALL:** Leeftijd, WBC aantal, CNS of testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, cytogenetische merkers, NGS-markers. Onvoldoende respons op behandeling is ook ongunstig. **Prognostische factoren bij AML:** Leeftijd boven 60 jaar, secundaire AML, cytogenetische afwijkingen, complex karyotype, Flt3-ITD mutatie. * **Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3):** Gekenmerkt door translocatie t(15;17). Behandeling met All Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide. APL gaat gepaard met een sterk verhoogde bloedingsneiging. Acute leukemie is een levensbedreigende ziekte die gespecialiseerde hematologische zorg vereist. Bepaalde urgenties, zoals hyperleukocytose, neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld, spontane tumorlyse, febriele neutropenie, respiratoire distress, en bloedingen/stollingsproblemen, moeten door elke arts herkend worden voor spoedige verwijzing. --- # Polycythemia vera (Ziekte van Vacquez) Polycythemia vera is een myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door een overmatige productie van rode bloedcellen, wat leidt tot een verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. ### 2.1 Kenmerken en Pathofysiologie Polycythemia vera (PRV) ontstaat meestal rond de leeftijd van 60 jaar, vaker bij mannen dan bij vrouwen. De ziekte heeft een sluipend begin. De symptomen worden voornamelijk veroorzaakt door de toenemende bloedviscositeit, wat kan leiden tot: * Hoofdpijn * Duizeligheid * Oorsuizen * Visusstoornissen * Neusbloedingen en blauwe plekken * Jeuk, typisch na baden of douchen, door verminderde microcirculatie * Hypertensie en een verhoogde neiging tot trombose. Onbehandeld heeft PRV een significant verhoogd cardiovasculair risico met cerebrale en coronaire accidenten, en decompensatio cordis. Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie of circulatiestoornissen, zoals meteorisme, maagzweren en een zwaar gevoel. Bij klinisch onderzoek kan een uitgesproken roodheid van het gelaat (plethora facies) en conjunctivale injectie worden waargenomen. Hepatomegalie komt voor bij ongeveer 50% van de patiënten, en splenomegalie bij ongeveer 75%. Door microcirculatiestoornissen in de extremiteiten kan erythromelalgie optreden, gekenmerkt door een branderige pijn en een rood-blauwe verkleuring van vingers of tenen, wat in extreme gevallen tot gangreen kan leiden. De verhoogde productie van rode bloedcellen en de uitgestoten celkernen leiden tot verhoogde urinezuurwaarden, wat jicht kan veroorzaken. #### 2.1.1 Laboratoriumbevindingen * **Verhoogd aantal rode bloedcellen** met een verhoogde rode bloedcelmassa. * Het **hematocriet** kan stijgen tot boven de 70%. * Normaal tot verhoogde aantallen **reticulocyten**. * Vaak zijn in een vroege fase ook de **thrombocyten** verhoogd (boven 10^6 /µl). * De **sedimentatiesnelheid** is door het hoge hematocriet zeer laag. * Het **beenmerg** is hyperplastisch. * In vitro vertonen **erythroïde voorlopercellen** spontane uitgroei zonder toevoeging van erytropoëtine (Epo). De meest frequente mutatie die aan de basis ligt van PRV is een mutatie in het Januskinase 2 (Jak-2) gen (V617F-puntmutatie), dat een rol speelt in de signaaltransductie van de Epo-receptor. De diagnose van PRV bij een polycytemisch bloedbeeld wordt gesteld op basis van een onderdrukte, lage Epo-spiegel en de aanwezigheid van een Jak-2 mutatie. ### 2.2 Diagnose De diagnose van polycythemia vera wordt gesteld op basis van de volgende criteria: * **Verhoogd hemoglobine** (Hb > 16 g/dl bij de vrouw, > 18.5 g/dl bij de man) of een verhoogd hematocriet. * Aanwezigheid van een **Jak-2 mutatie**. * Een **lage serum-erytropoëtine (Epo) spiegel**. In de differentiaaldiagnose van primaire polycythemie moet rekening worden gehouden met secundaire polycythemie, die kan ontstaan door: * **Fysiologische overproductie van Epo** door hypoxie (bijvoorbeeld bij cardiaal of pulmonaal lijden, hypoxie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses). * **Andere oorzaken bij normale O²-saturatie**: overmaat aan androgenen of steroïden, afwijkingen van het Hb die de O²-binding verminderen (bijvoorbeeld carboxyhemoglobine bij rokers of CO-vergiftiging, methemoglobine). * **Inadequate stijging van Epo in afwezigheid van hypoxie**: door renale arteriestenose of door Epo-secreterende tumoren (zoals leiomyomen). ### 2.3 Behandeling De behandeling van polycythemia vera is gericht op het verminderen van de bloedviscositeit, het voorkomen van trombotische complicaties en het beheersen van symptomen. #### 2.3.1 Aderlating (venesectie) * Dit is de **eenvoudige en doeltreffende aanvangstherapie**. * Er wordt 300-400 ml bloed afgelaten, met volumerepletie door voldoende drinken. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van ACE-inhibitoren en calciumantagonisten vanwege hypotensie. * Tijdens opname (bijvoorbeeld bij CVA) kan met intraveneuze vochtsubstitutie tot 500 ml worden afgelaten, wat een daling van het hematocriet met circa 3% oplevert. * De aderlatingen vinden wekelijks plaats tot een hematocriet onder de 45% is bereikt, wat de streefwaarde is. * Na de initiële frequente aderlatingen wordt het ritme aangepast naar 1 tot 3 maal per maand. * **Doel**: het uitlokken van een ijzertekort, waardoor het beenmerg minder kan prolifereren. * **Belangrijk**: Nooit ijzersupplementen geven bij polycythemie onder aderlating, omdat dit de rode bloedcellen kleiner maakt (verlaagd MCV) en het ferritine verlaagt, wat juist de bedoeling is. De richtwaarde is daarom het hematocriet en niet het aantal rode bloedcellen. * Een minder gewenst effect van aderlating is dat het de plaatjes kan doen stijgen. #### 2.3.2 Aspirine profylaxe * **Aspirine (80 mg/dag)** wordt voorgeschreven om cardiovasculaire complicaties te voorkomen. * Aspirine is enkel gecontra-indiceerd indien de patiënt tegelijkertijd een verworven tekort heeft aan de von Willebrandfactor (vWF), meetbaar door een verlengde aPTT. Dit kan ontstaan bij hoge plaatjesaantallen (>10^6 /µl) omdat vWF rechtstreeks aan plaatjes kan binden. Dit geldt nog sterker bij essentiële thrombocytemie. #### 2.3.3 Medicamenteuze therapie * **Celremmende medicatie** wordt gestart bij stijging van andere bloedlijnen (trombocyten, witte bloedcellen), bij splenomegalie, wanneer aderlatingen alleen onvoldoende zijn, en bij hoog-risico PRV (ouder dan 60 jaar en voorafgaande trombose). * **Eerste keuze**: Hydroxy-ureum (Hydrea). Dit is een antimetaboliet die de beschikbaarheid van deoxyribonucleotiden in de cel beïnvloedt (S-fase inhibitor). Het wordt oraal goed geabsorbeerd, maar individuele verschillen kunnen groot zijn. Meestal zijn er weinig neveneffecten, maar slecht helende ulcera aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren (vooral basaalcelcarcinoom) kunnen optreden. * Bij resistentie of intolerantie aan Hydrea worden **Jak-2 inhibitoren** (zoals ruxolitinib) ingezet, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of bij overgang van PRV naar myelofibrose. Jak-2 inhibitie is echter niet specifiek voor de gemuteerde cellen, wat kan leiden tot onderdrukking van de normale erytropoëse en trombopoëse, met transiënte anemie en trombopenie. #### 2.3.4 Behandeling van hyperuricemie * Bij hyperuricemie wordt **allopurinol** voorgeschreven ter preventie van jicht en nierfalen. > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te maken tussen primaire (PRV) en secundaire polycythemie, omdat de behandeling significant verschilt. De aanwezigheid van de Jak-2 mutatie en een lage Epo-spiegel zijn diagnostisch voor PRV. > **Voorbeeld:** Een patiënt met hoofdpijn en een verhoogd hematocriet moet worden onderzocht op zowel PRV als secundaire oorzaken van polycythemie. De bepaling van de Jak-2 mutatie en Epo-spiegel zijn hierbij essentieel. --- # Idiopathische myelofibrose (IMF) en essentiële thrombocytemie (ET) Dit onderwerp behandelt twee myeloproliferatieve neoplasmata (MPN): idiopathische myelofibrose (IMF), gekenmerkt door fibrose in het beenmerg, en essentiële thrombocytemie (ET), gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes. ### 3.1 Idiopathische myelofibrose (IMF) Idiopathische myelofibrose (IMF) wordt veroorzaakt door een toename van bindweefsel in het beenmerg, wat leidt tot verplaatsing van normale bloedcelproductie naar de lever en milt (extramedullaire hematopoëse). #### 3.1.1 Kliniek en laboratoriumonderzoek * **Pathogenese:** Ontstaat door de afscheiding van fibroblast groeifactor door clonaal afwijkende megakaryocytaire voorlopers. Het resulterende bindweefsel verdringt de normale hematopoëse. * **Extramedullaire hematopoëse:** Leidt tot een leuco-erythroblastair bloedbeeld (aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen in het perifere bloed). * **Presentatie:** Kan variëren, met enerzijds focus op fibrose (zeldzaam, met bot sclerose en cytopenie) en anderzijds focus op extramedullaire hematopoëse (splenomegalie, hypersplenisme, secundaire jicht). * **Leeftijd:** Meestal op middelbare tot hogere leeftijd, met een mediane diagnoseleeftijd van 65 jaar. Komt vaker voor bij mannen. * **Symptomen:** * **Splenomegalie:** Kan leiden tot enorme miltvergroting, veneuze stuwing in het portale systeem, portale hypertensie, ascites en hypersplenisme. * **Hypersplenisme:** Veroorzaakt anemie (vermoeidheid) en trombopenie (bloedingen). Leukocytose is echter vaak aanwezig. * **Cytopenie:** Vooral bij de sclerotische vormen, met mogelijke botpijnen. * **Algemene symptomen (B-symptomen):** Vermagering, koorts, moeheid, jeuk, nachtzweten. * **Laboratorium:** * Meestal anemie, leukocytose, trombopenie. * Aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen. * Beenmergpunctie: vaak een 'dry tap' (onmogelijk te aspireren). * Botbiopt: toont wisselende graden van vervezeling. * **Moleculaire afwijkingen:** Mutaties in signaaltransductiewegen van de thrombopoëtine receptor zijn aanwezig in ongeveer 90% van de gevallen. * Jak2-mutaties: 50% * Mpl (Tpo receptor)-mutaties: 5-10% * Calreticuline-mutaties: 30-35% * 'Triple negativiteit' (afwezigheid van deze mutaties) is prognostisch ongunstig. * **Prognose:** On gunstig, met een mediane overleving van 5 jaar vanaf diagnose. Transformatie naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML) is mogelijk. #### 3.1.2 Behandeling De behandeling is afhankelijk van leeftijd en draagkracht van de patiënt. * **Vroege fase / celrijke stadia:** * Hydroxy-ureum (Hydrea): celremmende medicatie die interfereert met deoxyribonucleotiden. Kan leiden tot slecht helende ulcera en verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren. * Jak2-inhibitoren (bijvoorbeeld ruxolitinib): geïndiceerd bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk, of overgang van PRV naar myelofibrose. Kan leiden tot transiënte anemie en trombopenie. * **Jonge, fitte patiënten:** Stamceltransplantatie met voorbereidende miltbestraling streeft naar genezing. * **Oudere patiënten:** Beleid is vooral supportief met transfusies en ascitespuncties indien klinisch hinderlijk. ### 3.2 Essentiële thrombocytemie (ET) Essentiële thrombocytemie (ET) is de minst bedreigende myeloproliferatieve aandoening, gekenmerkt door een overmatige productie van bloedplaatjes. #### 3.2.1 Pathogenese en Kliniek * **Pathogenese:** Ontstaat door verlies van de normale negatieve feedback van thrombopoëtine (Tpo). Tpo, aangemaakt in de lever, wordt gebonden door circulerende bloedplaatjes. Bij een laag aantal plaatjes is er meer Tpo beschikbaar voor stimulatie van megakaryocyten, wat leidt tot meer plaatjesproductie. * **Kliniek:** Sluipend, vaak een toevallige vondst. * **Arteriële trombose:** Paradoxaal genoeg kan ET zich uiten door arteriële trombose. * **Bloedingen:** Vaker voorkomend dan trombose, doordat de bloedplaatjes de von Willebrand factor kunnen binden, wat leidt tot plasmatische stollingsstoornissen. * **Microcirculatiestoornissen:** Kunnen hoofdpijn of een brandend gevoel in handen en voeten veroorzaken. * **Splenomegalie:** Zeldzaam. * **Leeftijd:** Komt voor op jongere leeftijd dan andere MPN, mediaan rond 55-60 jaar, met een bredere spreiding naar jongere leeftijden. * **Incidentie en prevalentie:** Incidentie van 0.5-2.5 per 100.000 per jaar, prevalentie 30 per 100.000. Komt tweemaal vaker voor bij vrouwen. #### 3.2.2 Diagnose * Diagnose wordt gesteld bij persisterende trombocytose (>450.000/µl) na exclusie van andere oorzaken zoals polycythemia vera, CML, IMF, MDS en reactieve trombocytose. * Vaak zijn Jak2-mutaties (60%) of Calreticuline-mutaties (20%) aanwezig. * Calreticuline mutaties gaan vaak gepaard met hogere trombocytose en bloedingsneiging. #### 3.2.3 Behandeling De behandeling hangt af van leeftijd en cardiovasculair risico. * **Patiënten jonger dan 60 jaar:** * Anti-aggregantia (lage dosis aspirine) volstaan indien het plaatjesaantal onder 1.10^6/µl blijft en er geen voorafgaande thrombotische incidenten zijn. * **Patiënten met voorafgaande thrombotische incidenten, concomitante leukocytose, of ouder dan 60 jaar:** * Hydroxy-ureum (Hydrea) wordt gestart. * **Intolerantie of ontoereikendheid van Hydrea:** * Anagrelide kan worden overwogen. * **Behoud van aspirine:** Afhankelijk van de bepaling van de von Willebrand factor. * **Evolutie:** ET kan evolueren naar myelofibrose en vervolgens naar secundaire AML. ### 3.3 Vergelijking met andere MPN | Kenmerk | Idiopathische Myelofibrose (IMF) | Essentiële Thrombocytose (ET) | | :------------------------ | :-------------------------------------------------------------------------------------------- | :------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | **Primair kenmerk** | Fibrose in beenmerg, extramedullaire hematopoëse | Verhoogd aantal bloedplaatjes | | **Hematopoëse** | Verdrongen uit beenmerg, uitgeweken naar lever/milt | Normaal (maar met verhoogde plaatjesproductie) | | **Bloedbeeld** | Anemie, leukocytose, trombopenie; rode en witte voorlopercellen | Trombocytose (>450.000/µl); meestal geen andere cytopenieën of voorlopercellen | | **Splenomegalie** | Frequent en prominent | Zeldzaam | | **Moleculaire afwijkingen** | Jak2, Mpl, Calreticuline mutaties frequent aanwezig | Jak2, Calreticuline mutaties frequent aanwezig | | **Prognose** | On gunstig (mediaan 5 jaar overleving), transformatie naar AML mogelijk | Relatief gunstig, kan evolueren naar myelofibrose en AML | | **Behandeling** | Symptomatisch, celremmers (Hydrea), Jak2-inhibitoren, stamceltransplantatie (jongere patiënten) | Anti-aggregantia (aspirine), Hydrea, Anagrelide; gericht op risicofactoren | | **Risico op transformatie** | Naar therapieresistente AML | Naar myelofibrose, vervolgens naar secundaire AML | **Tip:** Beide aandoeningen zijn myeloproliferatieve neoplasmata en delen vaak moleculaire afwijkingen (Jak2, Calreticuline mutaties). Het onderscheid ligt in het primaire pathologische proces en de klinische presentatie. De evolutie naar secundaire AML is een potentieel gevaar bij beide. --- # Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute leukemie Dit onderwerp beschrijft de moleculaire basis en behandeling van CML, evenals de definitie, kliniek, diagnose en behandeling van acute leukemie (AML en ALL). ### 4.1 Chronische myeloïde leukemie (CML) Chronische myeloïde leukemie (CML) wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment, waarbij de differentiatie behouden blijft. #### 4.1.1 Moleculaire oorzaak De oorzaak van CML is een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, resulterend in het zogenaamde Philadelphia-chromosoom ($\Phi$). Moleculair leidt dit tot de vorming van een fusiegen tussen het *Abl*-gen op chromosoom 9 en het *Bcr*-gen op chromosoom 22. Het *c-Abl* oncogen produceert een intracellulair tyrosine kinase dat fysiologisch betrokken is bij de regulatie van het cytoskelet en de celcyclus. In CML leidt de constitutionele activatie van dit fusiegen tot een cytoplasmatische groeifactor (een non-receptor tyrosine kinase) voor de aangetaste witte bloedcel progenitors. Dit geeft deze cellen een proliferatief voordeel. #### 4.1.2 Kliniek en ziekteverloop De ziekte begint vaak sluipend en wordt ontdekt bij routine bloedonderzoek. Typische kenmerken zijn: * Leukocytose (aantal witte bloedcellen kan oplopen tot honderdduizenden) met aanwezigheid van alle voorlopercellen in het bloed. * Vaak ook thrombocytose (verhoogd aantal bloedplaatjes). * Door ruimtegebrek in het beenmerg vindt uitwijking van hematopoiese naar de milt (splenomegalie) en eventueel de lever plaats. * Op de lange termijn kan anemie ontstaan. * Metabole symptomen zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. * Bij uitgesproken stijging van de witte bloedcellen kan leucostase optreden, met microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn. * Splenomegalie kan gerefereerde pijn naar de linkerschouder geven. CML komt voor bij 40-60-jarigen, met een zeldzame juveniele vorm. #### 4.1.3 Diagnose De diagnose berust op: * Vaststelling van leukocytose met het gehele spectrum van voorloperscellen, vaak gecombineerd met een beperkte thrombocytose. * Diagnostisch conclusief onderzoek is de bepaling van het $\Phi$-chromosoom op beenmerg cytogenetica, of de bevestiging van de *Bcr-Abl* translocatie in bloed (met PCR of interfase FISH). #### 4.1.4 Behandeling Vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) verliep de ziekte van een chronische fase, mogelijk via een acceleratiefase, naar een blastencrisis (transformatie naar AML of ALL). De behandeling van CML is radicaal gewijzigd door de komst van TKI's, wat CML transformeerde van een dodelijke ziekte naar een chronische conditie met orale onderhoudsmedicatie. * **Tyrosine kinase inhibitoren (TKI's):** * **Imatinib:** Was de eerste succesvolle TKI die de overlevingskansen van CML-patiënten drastisch verbeterde. * **Opvolgmoleculen (dastinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib):** Worden ingezet bij resistentie tegen imatinib. * **Allogene stamceltransplantatie:** Wordt slechts in uitzonderlijke gevallen nog toegepast. **Tip:** CML is een modelziekte voor targeted treatment in de hematologische oncologie, omdat de ziekte niet alleen farmacologisch getarget kan worden, maar ook opgevolgd kan worden met interfase cytogenetica of PCR. Dit maakt het mogelijk om verschillende graden van remissie te definiëren: hematologische remissie (normaal bloedbeeld), cytogenetische remissie (geen translocatie meer aantoonbaar met FISH) en moleculaire remissie (log-reductie op PCR). Behandeling kan bij diepe moleculaire remissie worden onderbroken, met potentieel voor genezing. ### 4.2 Acute leukemie (AML en ALL) Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoietische cellijnen, gekenmerkt door meer dan 20% blasten in een beenmerguitstrijkje. #### 4.2.1 Definitie en voorkomen Acute leukemie ontstaat door een 'double hit': een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie. De onderliggende cytogenetische afwijkingen worden met Next Generation Sequencing (NGS) opgespoord voor prognostische bepaling. * **Acute myeloïde leukemie (AML):** Ontstaat uit myeloïde voorlopercellen. * **Acute lymfatische leukemie (ALL):** Ontstaat uit lymfoïde voorlopercellen. * **Secundaire leukemie:** Ontstaat na voorafgaande myelodysplastisch syndroom (MDS) of na chemotherapie. Deze hebben een ongunstigere prognose dan primaire leukemieën. * **Hypercellulaire AML:** Een AML met een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen. ALL komt vooral voor op jonge kinderleeftijd, terwijl AML vaker op oudere volwassen leeftijd voorkomt. Mannen hebben een licht verhoogd risico. #### 4.2.2 Kliniek De symptomen ontstaan door een snel optredende pancytopenie en een proliferatieve component: * Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (disproportioneel uitgesproken bij acute promyelocytenleukemie door fibrinolyse). * Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid. * Koorts, infecties die niet overgaan. * Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL of hypercellulaire AML). * Symptomen door infiltratie van blasten: neurologische symptomen (bij CNS lokalisatie), botpijn, manken, nachtelijke botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, of extramedullaire tumoren (chloromen). * **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen (CNS symptomen: onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor; of pulmonaire hypoxie en dyspneu). **Hyperleukocytose is een urgentie.** #### 4.2.3 Diagnose * **Bloedonderzoek:** Wisselende maar vaak uitgesproken anemie, trombopenie, en gedaald of sterk gestegen aantal witte bloedcellen met blasten in de formule. Vaak tekenen van spontane tumorlyse (verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, eventueel acute nierinsufficiëntie). Auerstaafjes kunnen in blasten voorkomen. Bij secundaire AML is er vaak neutropenie. * **Beenmergonderzoek:** Sterk verhoogd aantal blasten, hypo- of hypercellulair. * **Lumbaalpunctie:** Vooral bij ALL, voor het opsporen van CNS-lokalisatie. * **Typering:** Op basis van cytologie, flowcytometrie en toenemend NGS. * **RX Thorax:** Bij ALL, vanwege mogelijke mediastinale massa's bij T-ALL. #### 4.2.4 Behandeling en prognose De behandeling van acute leukemie is in principe curatief. * **Kinderen met ALL:** Meer dan 90% genezing. * **Volwassenen met AML:** Genezingspercentages variëren van 60% bij jonge volwassenen tot minder dan 25% bij 65-plussers. De basisbehandeling bestaat uit intensieve chemotherapie met langdurige ziekenhuisopname, en ondersteunende zorg (transfusies, antibiotica, antifungals). Het doel is om de blasten terug te dringen tot minder dan 5% in het beenmerg (hematologische remissie). * **Inductiebehandeling:** Initiële chemotherapie om remissie te bereiken. * **Consolidatiebehandeling:** Om de remissie te bestendigen of uit te diepen. * **Intensificatie/Onderhoudsbehandeling:** Afhankelijk van de prognose, kan dit bestaan uit allogene stamceltransplantatie (vooral bij AML of hoog-risico ALL) of een onderhoudsbehandeling. **Prognostische factoren voor ALL:** * Ongunstig: leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS of testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische afwijkingen (bv. t(9;22)), en bepaalde NGS-markers. * Therapierespons: Onvoldoende antwoord op corticosteroïden (prefase), inductiebehandeling, of aanwezigheid van minimale residuele ziekte (MRD) binnen 90 dagen zijn ongunstig. **Prognostische factoren voor AML:** * Ongunstig: leeftijd boven 60 jaar, secundaire AML, bepaalde cytogenetische afwijkingen (bv. monosomie 5, 7, del 5q-, 11q23, t(9;22)), complex karyotype, Flt3-ITD mutatie. * Therapierespons: Meer dan 5% blasten na de eerste kuur, of residuele MRD na twee inductiekuren. **Specifieke vormen van acute leukemie:** * **Acute promyelocytenleukemie (APL of AML M3):** * Oorzaak: Translocatie t(15;17) tussen *PML* oncogen en retinoïne A receptor. * Behandeling: All Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide. * Kliniek: Gekenmerkt door sterk verhoogde bloedingsneiging door pro-coagulante en fibrinolytische activiteit. **APL is een urgentie.** * **Philadelphia-chromosoom positieve ALL (Ph+ ALL):** * Behandeling: Imatinib kan worden toegevoegd aan de therapie. * **Oudere patiënten (>60-70 jaar):** De balans tussen genezing en toxiciteit van intensieve chemotherapie is minder gunstig. Het beleid is vaak gericht op stabilisatie met hoge morbiditeit. Nieuwere therapieën zoals azacitidine-venetoclax kunnen semi-ambulant worden toegepast voor stabilisatie met minder ziekenhuisopname en bijwerkingen. **Acute leukemie is een levensbedreigende ziekte die urgentie vereist.** Huisartsen moeten de volgende urgenties herkennen en zo nodig spoed doorverwijzen: * Hyperleukocytose (>30.000 WBC met blasten). * Recent opgekomen en/of evoluerende neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld. * Mediastinale massa. * Spontane tumorlyse (hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, hypocalcemie, hyperuricemie, nierinsufficiëntie). * Febriele neutropenie (risico op sepsis). * Respiratoir: toenemende dyspneu. * Bloedingen, stollingsproblemen (thrombopenie bij elke acute leukemie, forse fibrinolyse bij APL). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep ziekten die ontstaan door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen, gekenmerkt door clonale proliferatie. | | Polycythemia vera | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen, vaak geassocieerd met een Januskinase Jak-2 mutatie. | | Chronisch myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen, veroorzaakt door de Philadelphia-chromosoom fusie (Bcr-Abl). | | Essentiële thrombocytose (ET) | Een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes, vaak geassocieerd met JAK2- of CALR-mutaties. | | Myelofibrose | Een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot vervanging van normaal beenmergweefsel en extramedullaire hematopoiese. | | Myelodysplastische syndromen (MDS) | Een groep hematologische aandoeningen waarbij het beenmerg niet in staat is om voldoende gezonde bloedcellen te produceren, wat vaak leidt tot cytopenieën. | | Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, typisch in de lever en milt, als reactie op ernstige beenmergziekte of fibrose. | | Myeloproliferatief-myelodysplastisch syndroom (MDS-MPN) | Een groep ziektebeelden die kenmerken vertonen van zowel myeloproliferatieve als myelodysplastische syndromen, met gestoorde uitrijping en proliferatie van bloedcellen. | | Acute leukemie | Een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoietische cellijnen, met een hoog percentage blasten in het beenmerg (>20%). | | Blastencrisis | De transformatie van een chronische myeloproliferatieve ziekte (zoals CML) naar een acute leukemie, gekenmerkt door een snelle overgroei van blasten. | | Januskinase (JAK) | Een familie van intracellulaire signaaltransductie-eiwitten die betrokken zijn bij de celgroei en differentiatie, en die vaak gemuteerd zijn bij myeloproliferatieve aandoeningen. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat voornamelijk door de nieren wordt geproduceerd en dat de aanmaak van rode bloedcellen stimuleert. | | Hematocriet (Hct) | Het percentage van het bloedvolume dat door rode bloedcellen wordt ingenomen. | | Reticulocyten | Onvolgroeide rode bloedcellen die nog uit het beenmerg worden vrijgegeven. | | Myeloïde metaplasie | Een proces waarbij normaal beenmergweefsel wordt vervangen door fibreus bindweefsel, wat leidt tot extramedullaire hematopoiese. | | Leuko-erytroblastair bloedbeeld | Een bloedbeeld dat zowel witte bloedcelvoorlopers als rode bloedcelvoorlopers bevat, wat wijst op ernstige beenmergziekte of extramedullaire hematopoiese. | | Aderlating | Een therapeutische procedure waarbij bloed wordt afgenomen om overtollige rode bloedcellen te verwijderen, vaak gebruikt bij polycythemia vera. | | Splenomegalie | Vergroting van de milt, een veelvoorkomend symptoom bij diverse hematologische aandoeningen, waaronder myeloproliferatieve ziekten. | | Portale hypertensie | Verhoogde druk in het poortsysteem, vaak veroorzaakt door leverziekte of blokkade van de poortader, wat kan leiden tot ascites en oesofageale varices. | | Hypersplenisme | Overmatige activiteit van de milt, wat kan leiden tot snellere afbraak van bloedcellen, resulterend in anemie, trombopenie en/of leukopenie. | | Cytopenie | Een tekort aan bloedcellen, waaronder rode bloedcellen (anemie), witte bloedcellen (leukopenie) of bloedplaatjes (trombopenie). | | B-symptomen | Algemene constitutionele symptomen die geassocieerd worden met lymfomen en andere maligniteiten, waaronder koorts, nachtzweten en onverklaarbaar gewichtsverlies. | | Triple negativiteit | De afwezigheid van JAK2-, MPL- en CALR-mutaties, wat een ongunstige prognose aangeeft bij idiopathische myelofibrose. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigd beenmerg wordt vervangen door gezonde stamcellen, vaak gebruikt bij de behandeling van acute leukemie en myeloproliferatieve ziekten. | | T-cel | Een type lymfocyt dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem en bij de regulatie van de immuunrespons. | | B-cel | Een type lymfocyt dat verantwoordelijk is voor de productie van antilichamen en een sleutelrol speelt in de humorale immuniteit. | | T-cel fenotype | De kenmerken van een T-cel die worden bepaald door de expressie van specifieke oppervlaktemoleculen, gebruikt voor classificatie en diagnose. | | Chimerische Antigeen Receptor T-cellen (CART) | Een vorm van immunotherapie waarbij de eigen T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om kankercellen te herkennen en aan te vallen. | | Acute promyelocyten leukemie (APL) | Een subtype van acute myeloïde leukemie (AML) gekenmerkt door een specifieke translocatie (t(15;17)) en een hoog risico op bloedingen door een combinatie van pro-coagulante en fibrinolytische activiteit. | | All Trans Retinoic Acid (ATRA) | Een derivaat van vitamine A dat gebruikt wordt bij de behandeling van acute promyelocyten leukemie om de differentiatie van maligne promyelocyten te bevorderen. | | Auerstaafjes | Kristalvormige staafjes die in de cytoplasma van blasten kunnen worden aangetroffen bij acute myeloïde leukemie, wat een diagnostisch teken is. | | Tumorlyse syndroom | Een potentieel levensbedreigende complicatie die optreedt na de behandeling van kanker, waarbij snel afstervende kankercellen grote hoeveelheden kalium, fosfor en urinezuur in het bloed vrijgeven, wat kan leiden tot acute nierschade. | | Febriele neutropenie | Een situatie waarbij een patiënt koorts heeft en een laag aantal neutrofielen (een type witte bloedcel), wat duidt op een verhoogd risico op ernstige infecties. |

# Wat is acute leukemie en hoe wordt het gediagnosticeerd? Acute leukemie wordt gedefinieerd als een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen uit de hematopoëtische cellijnen, gekenmerkt door opeenvolgende chromosomale afwijkingen die leiden tot gestopte differentiatie en verhoogde proliferatie. ### 1.1 Definitie en classificatie van acute leukemie * **Definitie**: Acute leukemie is een maligniteit die ontstaat door de klonale proliferatie van onrijpe, blasten uit de hematopoëtische cellijnen (#page=2,3). Dit proces wordt gekenmerkt door opeenvolgende chromosomale afwijkingen [2](#page=2) [3](#page=3). * **Classificatie**: Leukemieën worden ingedeeld op basis van de snelheid van proliferatie (acuut versus chronisch) en de oorspronkelijke celijn (myeloïde versus lymfoïde). Ze kunnen ook primair of secundair zijn [3](#page=3). * **Diagnostische drempel**: Een diagnose van acute leukemie wordt gesteld bij aanwezigheid van ten minste 20% blasten in het beenmerg [3](#page=3). ### 1.2 Incidentie van acute leukemie in België * **Algemene incidentie**: In België bedroeg de leeftijdsspecifieke incidentie van acute leukemie 5.2 per 100.000 mannen en 3.9 per 100.000 vrouwen in de periode 2004-2012. In 2012 waren er in totaal 502 gevallen [4](#page=4). * **Geslacht en leeftijd**: Bij acute myeloïde leukemie (AML) was 56% van de patiënten man en 44% vrouw, met een mediane leeftijd van 64 jaar. Voor acute lymfoïde leukemie (ALL) waren de verhoudingen 52% man en 48% vrouw, met een mediane leeftijd van 27 jaar voor mannen en 31 jaar voor vrouwen, en 54% van de gevallen bij personen jonger dan 20 jaar [4](#page=4). ### 1.3 Klinische symptomen van acute leukemie De klinische presentatie van acute leukemie is divers en kan variëren tussen patiënten. De symptomen ontstaan relatief recent en kunnen aanvankelijk lijken op banale klachten die echter aanhouden [5](#page=5). * **Algemene symptomen**: * Petechiën, hematomen, bloedingsneiging [5](#page=5). * Bleekheid en vermoeidheid [5](#page=5). * Koorts en infecties [5](#page=5). * Lymfadenopathieën (vergrote lymfeklieren) [5](#page=5). * Hepatosplenomegalie (vergroting van lever en milt) [5](#page=5). * **Specifieke symptomen**: * Neurologische symptomen [5](#page=5). * Botpijn, mank gaan, nachtelijke pijn (vaak bij ALL) [5](#page=5). * Cutane infiltraten (bij AML) [5](#page=5). * Tandvleeshypertrofie (bij AML) [5](#page=5). * "Chloromen" (tumoren van leukemische cellen, bij AML) [5](#page=5). > **Tip:** De symptomen van acute leukemie kunnen erg aspecifiek zijn. Het is belangrijk alert te zijn op aanhoudende, onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op hematologische maligniteit. ### 1.4 Diagnostische procedures bij acute leukemie De diagnostische uitwerking omvat een combinatie van bloedonderzoek, beenmergonderzoek en aanvullende beeldvorming. #### 1.4.1 Bloedonderzoek * **Basisanalyses**: * Volledige bloedtelling met differentiatie (onderzoek naar het aantal leukocyten, hemoglobine en bloedplaatjes, en de aanwezigheid van blasten) [6](#page=6). * Lactaatdehydrogenase (LDH) kan verhoogd zijn [6](#page=6). * Onderzoek naar parameters van tumorlyse syndroom: kalium (K), fosfaat (P), calcium (Ca), en urinezuur [6](#page=6). * Nierfunctieonderzoek [6](#page=6). > **Tip:** Bij acute leukemie kan het aantal leukocyten (WBC) traag of snel stijgen [7](#page=7). * **Hyperleukocytose**: Een extreem hoog aantal leukocyten, potentieel vanaf 100.000 WBC/mm³, wordt beschouwd als een urgentie. Dit kan leiden tot leukostase, waarbij aggregatie van leukocyten de microcirculatie kan belemmeren en trombi kan vormen [8](#page=8). * **Gevolgen van leukostase**: * Centraal zenuwstelsel (CNS) trombose/bloeding: symptomen zoals onrust, hoofdpijn, visusvermindering, agitatie, verwardheid en stupor [8](#page=8). * Pulmonaire leukostase: resulterend in hypoxie en dyspneu, met mogelijke sequelen [8](#page=8). #### 1.4.2 Beenmergonderzoek * **Beenmergaspiraat**: Dit is een essentieel onderdeel van de diagnostiek en wordt meestal gecombineerd met een beenmergbiopsie [6](#page=6). * **Analyses op beenmerg**: * **Cytomorfologie**: Beoordeling van het percentage blasten en de morfologische kenmerken, met classificaties zoals FAB L1-L3 voor ALL en M0-M7 voor AML [8](#page=8). * **Immunofenotypering (flowcytometrie)**: Identificeert celoppervlaktemarkers om het celtype en de differentiatiegraad te bepalen [8](#page=8). * **Conventionele cytogenetica (karyotypering, FISH)**: Onderzoekt chromosomale afwijkingen [8](#page=8). * **Array CGH (Comparative Genomic Hybridization)**: Detecteert genomische kopieaantalvariaties [8](#page=8). * **Moleculaire analyse (NGS - Next-Generation Sequencing)**: Identificeert specifieke genetische mutaties [8](#page=8). > **Tip:** Moleculaire analyses en conventionele cytogenetica zijn cruciaal voor prognostische merkervorming en risicostratificatie [8](#page=8). #### 1.4.3 Aanvullende diagnostiek * **Lumbale punctie**: Wordt uitgevoerd om de aanwezigheid van leukemische cellen in het centrale zenuwstelsel te evalueren en kan worden gecombineerd met het toedienen van chemotherapie [6](#page=6). * **Beeldvorming**: * **RX thorax**: Kan worden ingezet om bijvoorbeeld een mediastinale massa te detecteren, wat een urgentie kan zijn (#page=6,7) [6](#page=6) [7](#page=7). * **Echografie van het abdomen**: Wordt gebruikt voor algemene beoordeling van de organen [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Een patiënt presenteert zich met petechiën, ecchymosen en een Hb van 6 g/dL. Bloedonderzoek toont 80% blasten in het bloedbeeld. Dit, gecombineerd met een beenmergpunctie die meer dan 20% blasten bevestigt, leidt tot de diagnose acute leukemie. Verdere immunofenotypering en cytogenetisch onderzoek zijn dan nodig voor specifieke classificatie en risicostratificatie. --- # Acute lymfoblasten leukemie (ALL): prognostische factoren en behandeling Dit gedeelte bespreekt de prognostische factoren die de overlevingskansen bij acute lymfoblasten leukemie (ALL) beïnvloeden, evenals de evolutie en huidige strategieën van de behandeling. ### 2.1 Overlevingskansen en evolutie van de behandeling De overlevingskansen bij acute lymfoblasten leukemie (ALL) zijn spectaculair verbeterd, met name bij kinderen. Jaren na diagnose laten de cijfers zien dat de genezingskansen voor kinderen aanzienlijk zijn gestegen. Bij adolescenten en volwassenen zijn de genezingskansen minder gunstig, met een percentage van ongeveer 35-40% voor volwassenen [10](#page=10) [9](#page=9). De behandeling van ALL heeft zich ontwikkeld van het gebruik van "single agents" naar intensieve combinatie-therapieën in vaste schema's. Dit is aangevuld met therapie gericht op het centrale zenuwstelsel (CNS) en uitgebreide supportieve therapie, waaronder profylaxe tegen pneumocystis en isolatie ter preventie van varicella. Essentieel in de moderne aanpak is risicostratificatie [10](#page=10). ### 2.2 Prognostische factoren Diverse factoren spelen een rol bij het bepalen van de prognose van ALL. Deze omvatten [11](#page=11) [12](#page=12): * **Leeftijd:** Een ongunstige prognose wordt geassocieerd met leeftijden jonger dan 1 jaar of ouder dan 10 jaar [11](#page=11) [12](#page=12). * **WBC (witte bloedcellen) bij diagnose:** Een hoog aantal witte bloedcellen bij diagnose, gedefinieerd als 50 x 10^9/L of 100 x 10^9/L, is ongunstig [11](#page=11) [12](#page=12). * **Extramedullaire ziekte:** De aanwezigheid van ziekte buiten het beenmerg, zoals CNS- of gonadale ziekte, is een ongunstige factor [11](#page=11) [12](#page=12). * **Immunofenotype:** T-cel ALL wordt beschouwd als een ongunstig immunofenotype [11](#page=11) [12](#page=12). * **Cytogenetische kenmerken:** Bepaalde cytogenetische afwijkingen zijn geassocieerd met een slechtere prognose. Hieronder vallen low hypodiploidy, near-haploidy, de translocaties t(9;22), t(4;11), 11q23, t(17;19), en iamp21 [11](#page=11) [12](#page=12). * **Antwoord op prednison-prefase:** Een ongunstig antwoord, gedefinieerd als 1 x 10^9/L of meer blasten in het bloed na de prefase, voorspelt een slechtere uitkomst [11](#page=11) [12](#page=12). * **Antwoord op inductie:** Meer dan 5% blasten in het beenmerg op dag 35 van de inductietherapie is een ongunstig teken [11](#page=11) [12](#page=12). * **Minimale residuele ziekte (MRD):** Een MRD-niveau van 10^-2 op dag 35 of 10^-3 op dag 90 na inductie is geassocieerd met een ongunstige prognose [11](#page=11) [12](#page=12). * **Moleculaire kenmerken (NGS):** Specifieke moleculaire kenmerken, zoals IKZF1 deletie, worden als ongunstig beschouwd [11](#page=11) [12](#page=12). ### 2.3 Minimale residuele ziekte (MRD) Minimale residuele ziekte (MRD) wordt gedefinieerd als minimale ziekterest. Het detecteren van MRD is cruciaal voor risicostratificatie en het evalueren van de respons op behandeling [13](#page=13). ### 2.4 Behandelingsprotocollen en innovaties De behandeling van ALL wordt gestructureerd volgens behandelingsprotocollen, die afhankelijk zijn van het risiconiveau van de patiënt. Protocollen variëren voor [15](#page=15): * Laag of standaard risico [15](#page=15). * Intermediair risico (laag en hoog) [15](#page=15). * Hoog risico [15](#page=15). * Rijpe B-ALL (Burkitt ALL) [15](#page=15). * Infant ALL [15](#page=15). * Phi+ ALL [15](#page=15). Daarnaast zijn er specifieke benaderingen voor recidieven (vroeg en laat, extramedullair) en resistente ALL [15](#page=15). Innovaties in de behandeling omvatten doelgerichte therapieën en immunotherapie. Stamceltransplantatie blijft een belangrijke optie, vooral bij hoog-risicopatiënten of bij recidief [14](#page=14) [15](#page=15). > **Tip:** Begrijpen hoe de prognostische factoren de behandelstrategie beïnvloeden, is essentieel. De focus op MRD-monitoring benadrukt het belang van de respons op therapie. --- # Acute myeloïde leukemie (AML): prognose, diagnose en behandeling Dit gedeelte bespreekt de prognose, cytogenetische en moleculaire kenmerken, en behandelingsstrategieën voor acute myeloïde leukemie (AML), met speciale aandacht voor acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3). ### 3.1 Prognose van AML De prognose van AML bij kinderen (0-18 jaar) wordt beïnvloed door verschillende factoren. De 5-jaars overleving voor deze groep is 23,8%, met een lichte discrepantie tussen mannen (28,7%) en vrouwen (ongeïdentificeerd percentage in de bron) [16](#page=16). ### 3.2 Cytogenetica en moleculaire uitwerking Bij AML is er sprake van een samenwerking tussen genetische veranderingen die zowel proliferatie als differentiatie regelen [17](#page=17). * **Type 1** is geassocieerd met een proliferatief signaal [17](#page=17). * **Type 2** is geassocieerd met differentiatie [17](#page=17). #### 3.2.1 Prognostische factoren Diverse factoren spelen een rol bij de prognose van AML [17](#page=17): * Leeftijd van de patiënt [17](#page=17). * Type AML [17](#page=17). * Cytogenetische en moleculaire kenmerken [17](#page=17). * Respons op inductiechemotherapie [17](#page=17). * Minimal residual disease (MRD) [17](#page=17). Ongunstige prognostische factoren omvatten [17](#page=17): * Leeftijd ouder dan 60 jaar [17](#page=17). * MDS-gerelateerde of secundaire AML [17](#page=17). * Specifieke cytogenetische afwijkingen zoals t(3;3)/inv t(9;22), 11q23, -7, -5, del5q, een complex karyotype, of Flt3-ITD mutaties [17](#page=17) [3](#page=3). * Aanwezigheid van 5% of meer leukemische blasten in het beenmerg na twee inductiekuren [17](#page=17). * Aanwezigheid van 0,1% of meer leukemische blasten met flowcytometrie na twee inductiekuren [17](#page=17). ### 3.3 Behandeling van AML Het primaire doel van de behandeling van AML is het bereiken van een complete remissie, gedefinieerd als minder dan 5% leukemische blasten in het beenmerg na inductie [18](#page=18). #### 3.3.1 Behandeling voor de meeste AML-types (exclusief M3) Voor alle vormen van AML, met uitzondering van acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3), wordt intensieve chemotherapie toegepast. Dit omvat doorgaans [18](#page=18): * **Inductiekuren**: Deze vinden plaats in isolatiekamers en vereisen uitgebreide supportieve therapie, inclusief preventieve antibiotica [18](#page=18). * **Consolidatiekuren**: Deze volgen op de inductie en kunnen worden gevolgd door een stamceltransplantatie indien MRD aanwezig is, wat dient als intensificatie van de behandeling [18](#page=18). De duur en intensiteit van de therapie worden bepaald door de genetische risicofactoren, de respons op de behandeling, en de leeftijd en comorbiditeit van de patiënt. Bij oudere patiënten of patiënten met comorbiditeiten kan gekozen worden voor "onderhoudstherapie" of alternatieve chemotherapie zoals hypomethylerende medicatie (bijvoorbeeld Azacytidine). Er is ook een toenemende associatie met gerichte therapieën, zoals Flt3-ITD inhibitoren, IDH1-2 inhibitoren, en bcl2 inhibitoren [18](#page=18). #### 3.3.2 Acute promyelocyten leukemie (AML M3) Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3) wordt beschouwd als een urgentie vanwege het hoge risico op diffuse intravasculaire stolling (DIC) en ernstige bloedingen [18](#page=18). * **Klinische presentatie**: Patiënten met APL kunnenpresenteren met DIC, gekenmerkt door massale stollingsactivatie in de bloedvaten, wat leidt tot consumptie van stollingsfactoren en trombocyten, en vervolgens tot bloedingen. Dit komt doordat leukemiecellen veel tissue factor afgeven, wat de stollingscascade activeert en microtrombi vormt. De daaropvolgende uitputting van stollingsfactoren en trombocyten resulteert in bloedingen op plaatsen waar deze componenten juist nodig zijn [18](#page=18). * **Behandeling**: De behandeling moet zo snel mogelijk worden gestart. APL wordt gekenmerkt door de translocatie t(15;17) (q24;q21), wat leidt tot het PML-RARA fusiegen en een stop in de differentiatie van promyelocyten. De standaardbehandeling omvat [18](#page=18): * ATRA (All-Trans Retinoïnezuur), een vitamine A-analoog [18](#page=18). * ATO (Arseentrioxide) [18](#page=18). * Bij patiënten met een hoog risico kan Mylotarg worden toegevoegd [18](#page=18). * Chemotherapie wordt toegepast bij recidief [18](#page=18). > **Tip:** Begrijp dat cytogenetische en moleculaire afwijkingen niet alleen prognostisch zijn, maar ook therapeutische targets kunnen bieden. Wees alert op de specifieke behandeling van APL (M3), die afwijkt van de standaard AML-behandeling. --- # Urgenties en samenvatting van acute leukemie Dit documentonderdeel bespreekt de acute urgente situaties bij patiënten met een vermoeden van acute leukemie en biedt een algemene samenvatting van de pathogenese, incidentie, symptomen, therapie, prognose en complicaties van deze ziekte [19](#page=19) [20](#page=20). ### 4.1 Urgenties bij patiënten met vermoeden acute leukemie Patiënten met een verdenking op acute leukemie kunnen verschillende urgente situaties presenteren die onmiddellijke medische aandacht vereisen. Deze urgenties omvatten [19](#page=19): * **Hyperleucocytose:** Een zeer hoog aantal witte bloedcellen, gedefinieerd als meer dan 30.000 witte bloedcellen per microliter, met de aanwezigheid van blasten, kan leiden tot diverse complicaties [19](#page=19). * **Neurologische symptomen:** Zenuwstelselgerelateerde klachten kunnen wijzen op leukemische infiltratie of andere complicaties [19](#page=19). * **Mediastinale massa:** De aanwezigheid van een massa in het mediastinum kan leiden tot druk op vitale structuren, zoals luchtwegen of bloedvaten [19](#page=19). * **Tumorlysis syndroom:** Dit syndroom kan spontaan optreden, mogelijk in combinatie met nierinsufficiëntie, en wordt gekenmerkt door de snelle afbraak van tumorcellen [19](#page=19). * **Febriele neutropenie:** Een verhoogde lichaamstemperatuur in combinatie met een tekort aan neutrofielen is een teken van infectie en een ernstige complicatie bij patiënten met leukemie [19](#page=19). * **Bloedingen en stollingsproblemen:** Abnormale bloedingen en stoornissen in de bloedstolling zijn frequente en potentieel levensbedreigende complicaties [19](#page=19). * **Hemodynamische instabiliteit:** Patiënten die hemodynamisch instabiel zijn, vereisen een snelle interventie om circulatoire collaps te voorkomen [19](#page=19). > **Tip:** Het tijdig herkennen van deze urgenties is cruciaal voor een adequate behandeling en het verbeteren van de prognose van patiënten met acute leukemie [19](#page=19). ### 4.2 Samenvatting acute leukemie #### 4.2.1 Pathogenese De pathogenese van acute leukemie wordt gekenmerkt door een stop in de differentiatie van hematopoëtische stamcellen, gevolgd door een ongecontroleerde proliferatie van deze immatuurde cellen (blasten). Dit proces leidt tot een ophoping van blasten in het beenmerg en andere organen, wat resulteert in de typische symptomen van de ziekte [20](#page=20). #### 4.2.2 Incidentie De incidentie van acute lymfatische leukemie (ALL) en acute myeloïde leukemie (AML) varieert met de leeftijd. Over het algemeen komen ALL en AML bij verschillende leeftijdsgroepen vaker voor [20](#page=20). #### 4.2.3 Symptomen De symptomen en manifestaties van ALL en AML zijn grotendeels vergelijkbaar. Algemene symptomen kunnen ontstaan door beenmergfalen, zoals anemie (vermoeidheid, bleekheid), neutropenie (verhoogde infectiekans) en trombocytopenie (bloedingen). Echter, specifieke kenmerken kunnen voorkomen [20](#page=20): * **Botpijn:** Wordt als kenmerkend beschouwd voor ALL [20](#page=20). * **Extramedullaire aantasting (chloromen):** Tumoren gevormd door leukemische cellen buiten het beenmerg, zoals chloromen, zijn typisch voor AML [20](#page=20). #### 4.2.4 Therapie De behandeling van acute leukemie is intensief en bestaat uit meerdere fasen [20](#page=20). * **Inductie en consolidatie:** De therapie omvat intensieve blokken van inductie- en consolidatietherapie. Dit is erop gericht om de leukemie zoveel mogelijk te reduceren [20](#page=20). * **Bijwerkingen:** Deze intensieve behandelingen gaan gepaard met significante bijwerkingen, wat leidt tot langdurige ziekenhuisopnames, met name bij kinderen met AML en volwassenen [20](#page=20). * **Gerichte therapie en immunotherapie:** Er is een groeiende tendens naar meer doelgerichte therapieën en immunotherapie, vooral in geval van herval, resistente ziekte, of bij oudere patiënten [20](#page=20). * **Therapeutische concepten:** Belangrijke begrippen binnen de therapie zijn inductie (initiële behandeling), complete remissie (CR - afwezigheid van aantoonbare leukemie), consolidatie (verder reduceren van resterende leukemiecellen), intensificatie (versterking van de behandeling) en onderhoudstherapie (langdurige therapie om remissie te behouden) [20](#page=20). * **Minimale residuele ziekte (MRD):** De detectie en monitoring van minimale residuele ziekte is een belangrijk aspect in het bepalen van de prognose en het aanpassen van de behandeling [20](#page=20). #### 4.2.5 Prognose De prognose van acute leukemie verschilt significant tussen kinderen en volwassenen. Factoren zoals leeftijd, specifieke subtypes van leukemie, genetische afwijkingen, en de respons op behandeling spelen een cruciale rol in de uitkomst [20](#page=20). #### 4.2.6 Complicaties Naast de reeds genoemde urgenties kunnen patiënten met acute leukemie diverse andere complicaties ervaren, waaronder infecties, bloedingen, orgaanfalen en cardiovasculaire problemen, vaak als gevolg van de ziekte zelf of de intensieve therapie [20](#page=20). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acute leukemie | Een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen uit de hematopoetische cellijnen, gekenmerkt door een stop in de differentiatie en daaropvolgende verhoogde proliferatie. | | Hematopoiese | Het proces van bloedcelvorming, waarbij stamcellen in het beenmerg zich ontwikkelen tot verschillende bloedcellen, waaronder rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnenin botten waar bloedcellen worden geproduceerd. | | Blast | Een onrijpe, ongedifferentieerde bloedcel die normaal gesproken niet in grote aantallen in het bloed of beenmerg voorkomt. Bij leukemie nemen de aantallen blasten sterk toe. | | Chromosomale afwijkingen | Veranderingen in de structuur of het aantal van chromosomen, die een rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van kanker, zoals leukemie. | | Myeloid | Verwijst naar de cellijnen die zich ontwikkelen tot witte bloedcellen (granulocyten en monocyten), rode bloedcellen en bloedplaatjes. | | Lymfoid | Verwijst naar de cellijnen die zich ontwikkelen tot lymfocyten, een type witte bloedcel dat cruciaal is voor het immuunsysteem. | | Indeling | Classificatie of categorisering van leukemieën op basis van hun oorsprong (myeloïde of lymfoïde) en hun groeisnelheid (acuut of chronisch). | | Beenmergaspiraat | Een procedure waarbij een kleine hoeveelheid vloeibaar beenmerg wordt opgezogen met een naald voor microscopisch onderzoek. | | Beenmergbiopsie | Een procedure waarbij een klein stukje vast beenmerg wordt weggenomen voor microscopisch onderzoek. | | Lumbale punctie | Een procedure waarbij vocht uit de ruimte rond het ruggenmerg wordt verkregen met een naald, vaak gebruikt om te controleren op uitzaaiingen van leukemie naar het centrale zenuwstelsel. | | Leukemie | Kanker van het bloed of beenmerg, gekenmerkt door een abnormale productie van witte bloedcellen. | | Kliniek | De verzameling van symptomen en bevindingen die wijzen op een bepaalde ziekte. | | Petechiën | Kleine, puntvormige rode of paarse vlekjes op de huid die ontstaan door kleine bloedingen onder de huid. | | Hematomen | Blauwe plekken, veroorzaakt door bloedingen onder de huid. | | Lymfadenopathie | Vergroting van de lymfeklieren. | | Hepatosplenomegalie | Vergroting van de lever en de milt. | | Hyperleucocytose | Een abnormaal hoog aantal witte bloedcellen in het bloed. | | Leucostase | Een complicatie van hyperleucocytose waarbij witte bloedcellen aggregeren en de microcirculatie blokkeren, wat kan leiden tot trombi en orgaanschade. | | Cytomorfologie | De studie van de vorm en structuur van cellen, gebruikt om leukemiecellen te identificeren en te classificeren. | | Immunofenotypering | Een techniek die gebruikmaakt van antilichamen om specifieke eiwitten op het celoppervlak te detecteren, gebruikt om de oorsprong en het type leukemiecellen te bepalen. | | Conventionele cytogenetica | Analyse van de chromosomen van een cel om structurele of numerieke afwijkingen te identificeren. | | FISH | Fluorescentie in situ hybridisatie, een techniek om specifieke DNA-sequenties op chromosomen te detecteren. | | Array CGH | Array comparative genomic hybridization, een techniek om veranderingen in het aantal kopieën van DNA-segmenten te detecteren. | | Moleculaire analyse | Onderzoek naar de DNA- of RNA-structuur van cellen om genetische mutaties of veranderingen te identificeren die verband houden met de ziekte. | | NGS | Next-Generation Sequencing, een geavanceerde techniek voor DNA- of RNA-sequencing, gebruikt voor gedetailleerde moleculaire analyse. | | Prognostische merkers | Kenmerken of factoren die helpen bij het voorspellen van het ziekteverloop en de reactie op behandeling. | | Risicostratificatie | Het indelen van patiënten in groepen op basis van hun risico op ziekteprogressie of complicaties, om de behandeling hierop aan te passen. | | MRD | Minimal Residual Disease, minimale resterende ziekte. Het detecteren van zeer kleine aantallen leukemiecellen die na behandeling achterblijven en mogelijk tot terugval kunnen leiden. | | Immunotherapie | Een vorm van behandeling die gebruikmaakt van het eigen immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden. | | Doelgerichte therapie | Behandeling die specifiek is gericht op moleculaire afwijkingen in kankercellen om hun groei te stoppen of te vertragen. | | Stamceltransplantatie | Een behandeling waarbij beschadigde of zieke bloedstamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak na hoge doses chemotherapie of bestraling. | | Acute promyelocyten leukemie (AML M3) | Een specifieke vorm van acute myeloïde leukemie, gekenmerkt door een genetische afwijking (t(15;17)) en een hoog risico op bloedingen door diffuse intravasculaire stolling (DIC). | | DIC | Diffuse Intravasculaire Stolling, een ernstige bloedingsstoornis waarbij de bloedstolling ontregeld is, leidend tot zowel stolselvorming als bloedingen. | | ATRA | All-Trans Retinolzuur, een derivaat van vitamine A dat wordt gebruikt bij de behandeling van acute promyelocyten leukemie om de differentiatie van leukemiecellen te bevorderen. | | ATO | Arseen trioxide, een medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van acute promyelocyten leukemie, vaak in combinatie met ATRA. | | Tumorlysis syndroom | Een complicatie die kan optreden na chemotherapie, waarbij kankercellen snel afbreken en grote hoeveelheden afvalstoffen in het bloed vrijkomen, wat kan leiden tot nierproblemen en verstoringen van elektrolyten. | | Febriele neutropenie | Een verlaagd aantal neutrofielen (een type witte bloedcel) in combinatie met koorts, wat wijst op een verhoogd risico op infecties. |

# Bloedvoorziening van de hersenen De bloedvoorziening van de hersenen is cruciaal voor de continue oxidatieve metabolisme en het voorkomen van irreversibele schade door hypoxie. Dit complexe systeem omvat specifieke anatomische structuren, een unieke microcirculatie, en dynamische autoregulatie- en controlemechanismen om een constante perfusie te waarborgen, ondanks schommelingen in de intracraniële druk en arteriële bloedgassen [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.1 Anatomie van de bloedvaten van de hersenen De grote arteries die de hersenen van bloed voorzien, komen samen in de cirkel van Willis, van waaruit de 'distributing arteries' vertakken om het cerebrum te bevoorraden. Er zijn anastomosen over het cerebrum, en de veneuze afvloei geschiedt voornamelijk via de vena jugularis interna [8](#page=8). ### 1.2 Microcirculatie in de hersenen: de bloedhersenbarrière De microcirculatie in de hersenen wordt gekenmerkt door de bloedhersenbarrière (BBB). Deze barrière wordt gevormd door capillair endotheel met continue tight junctions en een dichte basaalmembraan. De BBB is selectief doorlaatbaar, met name voor zuurstof (O₂), koolstofdioxide (CO₂) en water. Glucose wordt via gefaciliteerd transport opgenomen, terwijl andere stoffen slechts zeer traag passeren. De BBB beschermt de hersenen tegen plotselinge veranderingen in de samenstelling van het bloed en er zijn geen lymfevaten aanwezig in de hersenen. Het passeren van de BBB vormt een uitdaging voor medicijnafgifte aan de hersenen [10](#page=10) [9](#page=9). ### 1.3 Invloed van intracraniële druk (ICP) op perfusie Het beperkte volume binnen de schedel brengt het risico met zich mee van een snelle toename van de intracraniële druk (ICP). De cerebrale perfusiedruk (CPP) wordt gedefinieerd als het verschil tussen de gemiddelde arteriële druk (MAP) en de ICP: $CPP = MAP - ICP$. Een verhoogde ICP kan leiden tot compressie van hersenweefsel en verminderde perfusie, vergelijkbaar met glaucoom in het oog waarbij verhoogde intraoculaire druk leidt tot compressie van de nervus opticus en arteria centralis retinae, met verminderde visus tot gevolg. Normaal is de ICP 0-14 mmHg, en een waarde van ≥20 mmHg wordt als abnormaal beschouwd [11](#page=11). ### 1.4 Controle van de bloedvoorziening De controle van de bloedvoorziening naar de hersenen is voornamelijk lokaal, met een zwakke bijdrage van het autonome zenuwstelsel (orthosympathisch voor vasoconstrictie, vagale/parasympathische voor vasodilatatie). De dominante controle is lokaal en metabool, gekenmerkt door 'neuro-vasculaire koppeling'. Dit houdt in dat neuronen, gliacellen en bloedvaten interageren om de bloedtoevoer te reguleren in functie van lokale activiteit. Verhoogde neurale activiteit leidt tot ATP-afbraak, wat de productie van adenosine stimuleert en vasodilatatie veroorzaakt. Tevens leiden een verhoogde lokale PCO₂, verlaagde pH van het extracellulair vocht en verlaagde PO₂ tot vasodilatatie. Een andere belangrijke factor is de myogene controle, waarbij een verhoogde transmurale druk leidt tot vasoconstrictie [12](#page=12). ### 1.5 Effect van arteriële PCO₂ en PO₂ De arteriële PCO₂ beïnvloedt de bloedtoevoer naar de hersenen via diffusie naar het hersenweefsel. Een verhoogde PCO₂ veroorzaakt vasodilatatie, terwijl een verlaagde PCO₂ leidt tot vasoconstrictie. De arteriële pH per se heeft weinig direct effect, aangezien H⁺-ionen de bloed-hersenbarrière slecht passeren. Een verlaagde arteriële PO₂ leidt tot vasodilatatie, hoewel dit effect minder significant is dan dat van PCO₂ [13](#page=13). > **Tip:** Hyperventilatie wordt soms toegepast bij verhoogde ICP. Dit leidt tot vasoconstrictie door een verlaagde PCO₂, wat de cerebrale perfusie kan verminderen. Dit kan leiden tot symptomen als duizeligheid [14](#page=14). ### 1.6 Autoregulatie De hersenen beschikken over een krachtig autoregulatiemechanisme dat de cerebrale bloeddoorstroming (ongeveer 50 ml/min/100g weefsel) relatief constant houdt, ondanks schommelingen in de cerebrale perfusiedruk. De perfusiedruk is het verschil tussen de MAP en de veneuze druk. Bij verhoogde ICP wordt de perfusiedruk berekend als MAP - ICP. Autoregulatie beschermt de hersenen tegen zowel hyperperfusie bij hypertensie als hypoperfusie bij hypotensie. Dit mechanisme is gebaseerd op de myogene en metabole controle [15](#page=15). De autoregulatie werkt doorgaans tussen MAP-waarden van 70-150 mmHg, waarbij de bloedflow en daarmee de aanvoer van zuurstof en nutriënten grotendeels constant blijft. Bij chronische hypertensie kan het autoregulatiebereik naar rechts verschuiven, wat de hersenen beschermt tegen hogere bloeddrukken, maar ze kwetsbaarder maakt voor hypoperfusie wanneer de bloeddruk daalt [15](#page=15) [16](#page=16). > **Voorbeeld:** De autoregulatie curve toont de relatieve constantheid van de bloedflow tussen ongeveer 70 en 150 mmHg MAP [15](#page=15) [16](#page=16). ### 1.7 Cushing reflex De Cushing reflex treedt op bij een sterk verhoogde intracraniële druk (ICP). Verhoogde ICP leidt tot compressie en ischemie van het vasomotor centrum in de hersenstam. Dit resulteert in een verhoogde orthosympathische vasoconstrictor activiteit, wat leidt tot een stijging van de systemische vasculaire weerstand (SVR) en bijgevolg een verhoging van de bloeddruk. Deze bloeddrukstijging activeert vervolgens de baroreflex, die de vagale activiteit van het hart verhoogt, leidend tot een vertraging van de hartfrequentie. Het doel van de Cushing reflex is om de cerebrale perfusie te beschermen tegen hypoperfusie die veroorzaakt wordt door de verhoogde intracraniële druk [17](#page=17). Klinisch uit zich de Cushing reflex in de 'Cushing's triad', die bestaat uit bradycardie (verlaagde hartfrequentie), hypertensie (verhoogde bloeddruk) en onregelmatige ademhaling [18](#page=18). --- # Bloedvoorziening van het hart Dit onderdeel behandelt het metabolisme van het hart, de coronaire circulatie en de factoren die de bloedtoevoer regelen, evenals het zuurstofverbruik en de aanvoer, en de behandeling van ischemie. ### 2.1 Metabolisme van het hart Het hart kan verschillende substraten gebruiken voor zijn energieproductie, waarbij de voorkeur kan variëren afhankelijk van de fysiologische toestand. In rust wordt ongeveer 60% van de energie geleverd door vrije vetzuren (FFA) en 40% door glucose. Na een koolhydraatrijke maaltijd neemt het glucosegebruik toe. Het hart heeft een zeer hoge behoefte aan ATP door zijn hoge metabole activiteit, die grotendeels afhankelijk is van oxidatief metabolisme. De anaerobe capaciteit is beperkt. Tijdens inspanning verschuift het substraatgebruik aanzienlijk: het aandeel FFA en glucose neemt af, terwijl lactaat een veel grotere bron wordt [20](#page=20). | Substraat | Rust | Inspanning | | ---------- | ------ | ---------- | | FFA | 34% | 21% | | Glucose | 31% | 16% | | Lactaat | 28% | 61% | | Pyruvaat en ketonen | 7% | 2% | > **Tip:** Het hoge substraatgebruik benadrukt de cruciale afhankelijkheid van een continue en adequate zuurstoftoevoer voor de hartfunctie [20](#page=20). ### 2.2 De coronaire circulatie Hoewel het hart slechts 0.5% van het lichaamsgewicht uitmaakt, verbruikt het ongeveer 5% van het hartdebiet in rust. De veneuze afvoer van het hart verloopt voornamelijk via de sinus coronarius naar de rechteratrium en de Thebesiaanse aderen die direct in de ventrikelwand draineren. Het hart bezit een uitgebreide collaterale circulatie, die alternatieve routes biedt bij vernauwingen (stenosen) in de coronaire arteriën (#page=21, 34) [21](#page=21) [34](#page=34). De dichtheid van bloedvaten in het hart is aanzienlijk hoger dan in skeletspieren. De capillaire dichtheid is ongeveer 3000/mm² in het hart, vergeleken met 400/mm² in skeletspier, en de cel diameter is kleiner (<20 μm vs 50 μm) [22](#page=22). #### 2.2.1 Effect van hartspiercontractie op coronaire perfusie De contractie van de hartspier (systole) heeft een significante invloed op de coronaire perfusie, met name in het linkerventrikel (LV). Tijdens systole worden de bloedvaten gecomprimeerd, wat leidt tot een verminderde bloedtoevoer. Dit effect is sterker bij een hogere systolische druk en wandspanning [23](#page=23). * **Hartfrequentie:** Een hogere hartfrequentie leidt tot een kortere diastole, waardoor er minder tijd is voor perfusie en de totale flow afneemt (#page=23, 24) [23](#page=23) [24](#page=24). * **Endo- versus epicardiaal:** De intramusculaire druk is hoger in het endocardium dan in het epicardium tijdens systole. Hoewel de vasculaire weerstand in het endocardium lager is dan in het epicardium ter compensatie, is het endocardium gevoeliger voor ischemie bij lage perfusiedrukken (#page=23, 24) [23](#page=23) [24](#page=24). * **Rechterventrikel (RV):** Door de lagere druk en wandspanning in de RV is het effect van de contractie op de coronaire perfusie minder uitgesproken [23](#page=23). Ongeveer 80% van de coronaire flow in het linkerventrikel vindt plaats tijdens de diastole. Dit principe is de basis voor de uitspraak "Time is muscle" [23](#page=23) [24](#page=24). > **Tip:** Het "wavefront phenomenon" beschrijft hoe een acuut myocardinfarct zich kan uitbreiden vanaf het endocardium naar het epicardium gedurende systole en diastole [24](#page=24). ### 2.3 Controle van de bloedtoevoer De myocardiale flow is direct gerelateerd aan het myocardiale metabolisme (MVO2). In rust is de coronaire flow ongeveer 70 mL/min/100g. Het hart extraheert een hoge fractie van het zuurstof uit het bloed (70-80%), wat betekent dat de zuurstofextractie nauwelijks verder opgevoerd kan worden bij toenemende zuurstofnood. Bij een verhoogde vraag naar zuurstof wordt de flow verhoogd door vasodilatatie, voornamelijk gestimuleerd door adenosine, en in mindere mate door PO2, PCO2 en K+. Tijdens inspanning kan de coronaire flow toenemen tot wel 250 mL/min/100g, wat de coronaire flowreserve vertegenwoordigt [25](#page=25). #### 2.3.1 Autoregulatie Autoregulatie van de coronaire bloedtoevoer omvat een myogene respons en metabole factoren zoals adenosine en PO2 [26](#page=26). #### 2.3.2 Autonome innervatie en hormonale controle De autonome innervatie speelt een secundaire rol ten opzichte van de metabole controle [28](#page=28). * **Orthosympatisch:** * β1-receptor activatie leidt tot een positief chronotrope en inotrope respons, wat secundair de metabole vraag verhoogt en vasodilatatie veroorzaakt [28](#page=28). * α1-receptor activatie kan vasoconstrictie veroorzaken, maar dit effect wordt normaal onderdrukt door de β1-activiteit. De expressie van β2-receptoren in de coronairen is groter dan die van α1-receptoren [28](#page=28). * Adrenaline (epinefrine) via de bijnier bindt aan β2-receptoren in de coronairen en veroorzaakt vasodilatatie [28](#page=28). * **Vagus:** De nervus vagus heeft weinig effect op de coronaire bloedtoevoer, aangezien er geen directe innervatie is [28](#page=28). #### 2.3.3 Coronaire flowreserve De coronaire flowreserve is de verhouding tussen de maximale hyperemische bloedstroom en de rustbloedstroom, normaal gesproken tussen 2 en 5. Een afname van de coronaire flowreserve (onder 2) kan worden veroorzaakt door coronaire stenose, microvasculair lijden, een verhoogde hartfrequentie of een verhoogde LV-druk [27](#page=27). > **Tip:** Een verminderde coronaire flowreserve is een indicator voor coronaire atherosclerose of andere aandoeningen die de bloedtoevoer naar het hart beperken [27](#page=27). ### 2.4 Myocardiaal zuurstofverbruik en zuurstofaanvoer Het zuurstofverbruik van het myocard (MVO2) is direct gerelateerd aan de energiebehoefte voor elke hartcyclus en het aantal contracties (hartfrequentie). Factoren die het MVO2 bepalen zijn [29](#page=29): * Verhoogde hartfrequentie [29](#page=29). * Verhoogde inotropie [29](#page=29). * Verhoogde afterload [29](#page=29). * Verhoogde preload [29](#page=29). Het zuurstofverbruik kan experimenteel worden berekend met de formule: $MVO2 = CBF \times (CaO2 - CvO2)$. In rust is dit ongeveer 8 mL O2/min/100g, oplopend tot wel 70 mL O2/min/100g bij hevige inspanning. Het "pressure-rate product" (hartfrequentie maal systolische bloeddruk) wordt gebruikt om het myocardiale zuurstofverbruik in te schatten [29](#page=29). De zuurstofaanvoer naar het myocard wordt bepaald door: 1. **Coronaire flow:** Dit is de hoeveelheid bloed die per minuut naar het myocard stroomt. Factoren die de coronaire flow beïnvloeden zijn coronaire weerstand (stenose, vasodilatatie/vasoconstrictie, collateralen) en perfusiedruk (diastolische/systolische druk aorta minus LV-druk). Ook de duur van de diastole, bepaald door de hartfrequentie, is hierin van belang [30](#page=30). 2. **Hoeveelheid arteriële zuurstof:** Dit hangt af van het hemoglobinegehalte (Hb) en de zuurstofsaturatie (SaO2) van het bloed [30](#page=30). **Formule voor zuurstofgehalte in bloed:** $(SaO2 \times [Hb \times 1.35) + (PaO2 \times 0.003)$ [30](#page=30). #### 2.4.1 Verhoging van zuurstofaanvoer Om de zuurstofaanvoer te verhogen, kan men ingrijpen op: * **Vermindering van coronaire weerstand:** Dit kan door het behandelen van stenosen met coronaire stent (PCI) of coronaire bypassoperatie (CABG), of door het induceren van coronaire vasodilatatie (#page=30, 32, 33) [30](#page=30) [32](#page=32) [33](#page=33). * **Verhoging van perfusiedruk:** Dit kan door het verhogen van de diastolische druk in de aorta of het verlagen van de LV-druk (preload en afterload) [30](#page=30). * **Verlenging van de diastole:** Een lagere hartfrequentie verlengt de diastole [30](#page=30). * **Verhoging van Hb en saturatie:** Zorgen voor een optimaal hemoglobinegehalte en een hoge zuurstofsaturatie [30](#page=30). ### 2.5 Cardiale ischemie Cardiale ischemie treedt op wanneer het myocardiale zuurstofverbruik groter is dan de zuurstofaanvoer. Dit leidt tot hypoxie en een overschakeling naar anaerobe glycolyse, met lactaatproductie als gevolg. De ischemische pijn, angina pectoris, wordt veroorzaakt door de prikkeling van nociceptoren door lactaat en een verlaagde pH. Ischemie kan ook atypisch of asymptomatisch verlopen [31](#page=31). > **Tip:** Gerefereerde pijn, vaak uitstralend naar de arm, nek of kaak, is een kenmerk van cardiale ischemie door de activatie van sympathische afferenten [31](#page=31). ### 2.6 Behandeling van ischemie met anti-angineuze medicatie Anti-angineuze of anti-ischemische medicatie heeft als doel het zuurstofverbruik van het myocard te verlagen en/of de zuurstofaanvoer te verhogen (#page=32, 33) [32](#page=32) [33](#page=33). #### 2.6.1 Medicatie die myocardiale O2-consumptie verlaagt * **Nitraten (NO-donoren):** * Induceren veneuze vasodilatatie, wat leidt tot een verminderde veneuze retour, preload, slagvolume (SV) en cardiaal output (CO). Dit resulteert in een lagere gemiddelde arteriële druk (MAP) en afterload [32](#page=32). * Induceren arteriële/arteriolaire vasodilatatie, wat de systemische vasculaire weerstand (SVR) verlaagt en dus de afterload vermindert [32](#page=32). * Bevorderen coronaire vasodilatatie [32](#page=32). * **Bètablokkers (β1- of cardio-selectieve):** * Inhiberen β1-receptoren, wat leidt tot een verlaging van cAMP. Dit resulteert in een verminderde If-stroom en Ica-instroom, waardoor de helling van fase 4 van het actiepotentiaal afneemt en de hartfrequentie (HR) daalt [33](#page=33). * Verder leidt de verlaging van cAMP tot een verminderde Ica en verminderde calcium-geïnduceerde calciumvrijzetting (CICR), wat de contractiliteit (inotropie) vermindert [33](#page=33). * **Calciumkanaalblokkers:** * Verminderen de hartfrequentie en inotropie [33](#page=33). * Veroorzaken vasodilatatie, wat de afterload verlaagt [33](#page=33). #### 2.6.2 Medicatie die myocardiale O2-aanvoer verhoogt Alle medicamenten die de coronaire weerstand verminderen (door stenosen te behandelen met PCI/CABG of door coronaire vasodilatatie te induceren) of de perfusiedruk verhogen (door diastolische druk Ao te verhogen of LV-druk te verlagen), of de diastolische tijd verlengen (lagere HR), of het Hb/saturatie verhogen, zullen de zuurstofaanvoer verhogen (#page=32, 33) [32](#page=32) [33](#page=33). ### 2.7 Collaterale circulatie Collaterale circulatie betreft het omleiden van bloed via alternatieve bloedvaten naar een gebied waar de normale bloedstroom verstoord is door een stenose of occlusie. Het proces van vorming van deze collateralen wordt angiogenese genoemd en is afhankelijk van de tijd en angiogene factoren [34](#page=34). > **Tip:** De effectiviteit van collaterale circulatie kan aanzienlijk variëren tussen individuen en speelt een cruciale rol in het vermogen van het hart om ischemie te tolereren [34](#page=34). --- # Bloedvoorziening van skeletspieren en het GI-stelsel Dit onderwerp behandelt de regulatie van de bloedtoevoer naar skeletspieren en het spijsverteringsstelsel, inclusief hun microvasculaire structuren, metabole en autonome controlemechanismen, en hun rol in de algehele cardiovasculaire homeostase. ### 3.1 Bloedvoorziening van skeletspieren Skeletspieren vertonen een aanzienlijke variatie in doorbloeding, variërend van 5-10 ml/100g spierweefsel in rust tot wel 250 ml/100g spierweefsel tijdens maximale inspanning. Deze flow wordt nauw gekoppeld aan het metabolisme van de spier [36](#page=36). #### 3.1.1 De microvasculaire eenheid van skeletspieren De microvasculaire eenheid van een skeletspier bestaat uit een terminale arteriole die 15-20 capillairen voorziet. De feed artery, die de primaire weerstand voor de flow naar de spier levert (30-50%), ligt net buiten de spier. Vasodilatatie kan zich vanuit de terminale arteriolen uitbreiden tot de feed arteries, wat de effectieve intercapillaire afstand verkleint [37](#page=37) [38](#page=38). #### 3.1.2 Lokale controle door metabolisme Tijdens inspanning verhoogt het zuurstofverbruik, wat leidt tot een verhoogde zuurstofextractie. Metabolieten zoals adenosine, CO2 en K+ spelen een cruciale rol in de lokale controle door vasodilatatie te induceren, wat de doorbloeding reguleert en bijdraagt aan 'capillary recruitment' [38](#page=38). #### 3.1.3 Autonome regulatie van skeletspierdoorbloeding De skeletspier heeft een sympathische innervatie waarbij noradrenaline (NE) via $\alpha_1$-receptoren vasoconstrictie kan veroorzaken. Endotheelcellen kunnen ook stikstofoxide (NO) vrijgeven door shear-stress, wat vasodilatatie induceert. De balans tussen deze tonus is essentieel. De sympathische controle van de vasomotor tone van skeletspieren is een belangrijke component in de regulatie van de systemische vasculaire weerstand (SVR) en gemiddelde arteriële druk (MAP), en speelt een rol bij het controleren van de veneuze capaciteit en return. Bij aanvang van inspanning verhoogt de sympathische output, wat leidt tot constrictie in rustende spieren en redistributie van bloed naar actieve spieren. Sympathische activatie kan via de bijnier adrenaline vrijgeven, wat via $\beta_2$-receptoren vasodilatatie kan veroorzaken. De feed artery, gelegen buiten de spier, wordt niet direct beïnvloed door de vasoactieve producten van de spier en stelt een limiet aan de maximale flow, wat beschermt tegen een te sterke daling van de MAP [39](#page=39). #### 3.1.4 Rol van de spierpomp De spierpomp, geactiveerd door spiercontractie, verhoogt de veneuze retour en daarmee de preload van het hart. Dit verlaagt de veneuze druk, wat de capillaire perfusie ten goede komt [40](#page=40). ### 3.2 Bloedvoorziening van het GI-stelsel Het spijsverteringsstelsel, ook wel het splanchnische systeem genoemd, heeft een unieke bloedvoorziening die nauw gerelateerd is aan zijn functies [42](#page=42). #### 3.2.1 De splanchnische circulatie De splanchnische circulatie omvat de bloedtoevoer naar de maag, darmen, lever, pancreas en milt. Belangrijke arteriestammen zijn de a. coeliaca, a. mesenterica superior en a. mesenterica inferior, die uitmonden in de v. porta die bloed naar de lever transporteert. Anastomosen in dit systeem bieden bescherming tegen ischemie [42](#page=42). #### 3.2.2 Microcirculatie en counter-current exchange in het GI-stelsel De capillairen in het GI-stelsel zijn hoog permeabel (fenestraties) en hebben een groot oppervlak voor de absorptie van voedingsstoffen. Lipiden worden via de centrale lacteal naar de intestinale lymfevaten getransporteerd. Een belangrijk fenomeen is de counter-current exchange van zuurstof (O2) langs de villi. Bij lage flow kan O2 diffunderen van de arteriolen naar de venulen, wat resulteert in een lage partiële druk van zuurstof (pO2) aan de tip van de villus. Dit kan leiden tot ischemie en dysfunctie van epitheelcellen, met verlies van de intestinale barrière functie als gevolg. Na een maaltijd, met hogere flow, is de diffusie minder en is de villustip goed geoxygeneerd [43](#page=43) [44](#page=44). #### 3.2.3 Postprandiale hyperemie Na een maaltijd neemt de doorbloeding van het GI-stelsel sterk toe (postprandiale hyperemie), van circa 30 ml/min/100g naar 250 ml/min/100g. Dit wordt gereguleerd door lokale metabolisme tijdens digestie en absorptie (bv. adenosine, CO2), centrale controle, hyperosmolariteit door nutrientenabsorptie, en lokale vasoactieve hormonen. De flow blijft 2-4 uur verhoogd na de maaltijd, voornamelijk door vasodilatatie in de muscularis externa, wat essentieel is voor peristaltiek [45](#page=45). #### 3.2.4 Invloed van het autonome zenuwstelsel op het GI-stelsel Het enterische autonome zenuwstelsel regelt de peristaltiek, wat indirect de perfusie beïnvloedt: verhoogde peristaltiek leidt tot een hoger O2-verbruik, wat de afgifte van vasoactieve stoffen stimuleert en zo de flow verhoogt. Sympathische stimulatie veroorzaakt vasoconstrictie via NE en $\alpha_1$-receptoren, en kan de flow reduceren tot minder dan 10 ml/min/100g. Parasympathische stimulatie heeft geen direct effect op de bloedvaten, maar verhoogt de GI-activiteit en dus indirect de bloedflow [46](#page=46). #### 3.2.5 Veranderingen in splanchnische circulatie en hun effect op SVR en bloedvolume De splanchnische circulatie speelt een rol in de regulatie van de totale perifere weerstand (SVR) en de distributie van bloedvolume. Vasoconstrictie tijdens inspanning kan de flow naar het GI-stelsel verminderen, wat krampen kan veroorzaken. Het GI-stelsel functioneert tevens als een bloedreservoir, dat ongeveer 15% van het totale bloedvolume bevat, en dit volume kan gemobiliseerd worden door arteriolaire en veneuze vasoconstrictie [47](#page=47). #### 3.2.6 Inspanning, bloeding en de splanchnische circulatie Tijdens inspanning en bloeding kan de GI-doorbloeding afnemen tot wel 25% van de rustwaarde. Dit wordt gecompenseerd door een verhoogde O2-extractie, aangezien de extractie in rust slechts 20% is. Langdurige vermindering van de flow kan leiden tot ischemie, verlies van mucosa (vooral aan de tip van de villi) en een verminderde barrière functie, wat kan bijdragen aan gastrointestinale translocatie van endotoxines en cardiodepressieve stoffen. Deze verminderde splanchnische doorbloeding draagt bij aan een verlaagde SVR en kan bijdragen aan shock [48](#page=48). #### 3.2.7 Bloedvoorziening van de lever De lever wordt voorzien van bloed via twee bronnen: de leverarterie (25%) en de poortader (75%). De poortader levert zuurstofarm, maar nutrientenrijk bloed. De levercapillairen, sinusoïden genoemd, zijn gefenestreerd, wat een snelle uitwisseling tussen bloed en hepatocyten mogelijk maakt. De hemodynamica in de lever is gekenmerkt door een hoge arteriële druk (P art = 90 mmHg), lagere drukken in de sinusoïden (8-9 mmHg), de poortader (10-12 mmHg) en de vena hepatica (5 mmHg). Levercirrose kan leiden tot verhoogde weerstand in de lever (R ↑↑) en portale hypertensie (P portaalvene ↑), wat resulteert in oedeemvorming. Dit ontstaat door een verandering in de Starling-krachten ter hoogte van de splanchnische capillairen, waarbij de capillaire druk (Pc) stijgt [49](#page=49) [50](#page=50) [51](#page=51). > **Tip:** Begrijp de dynamische relatie tussen metabolisme en bloedflow in skeletspieren; dit principe is cruciaal voor het begrijpen van sportfysiologie en revalidatie. > **Tip:** De splanchnische circulatie is een gevoelig systeem; verstoringen hierin, zoals tijdens inspanning of bloeding, hebben significante gevolgen voor de algehele hemodynamiek en orgaanfunctie. > **Tip:** De counter-current exchange van O2 in de darmvillli is een elegant mechanisme dat de kwetsbaarheid voor ischemie bij lage flow blootlegt. > **Tip:** Leer de specifieke hemodynamische drukverhoudingen in de lever te herkennen, met name de drukken in de sinusoïden, poortader en vena hepatica, om portale hypertensie en de gevolgen ervan te begrijpen. --- # Bloedvoorziening van de huid De huid speelt een cruciale rol in barrièrefunctie en thermoregulatie, waarbij de bloedtoevoer lokaal en autonoom wordt gecontroleerd, met distincties tussen apicale en non-apicale huidtypes. ### 4.1 Functies en algemene regulatie van de bloedvoorziening De huid heeft meerdere belangrijke functies, waaronder het dienen als barrière en het reguleren van de lichaamstemperatuur. De hoeveelheid bloed in de huid draagt ook bij aan de kleur van de huid en kan bleekheid veroorzaken. De bloedtoevoer naar de huid wordt op twee manieren gereguleerd: lokaal en autonoom [53](#page=53). #### 4.1.1 Lokale controle De lokale controle van de bloedtoevoer in de huid is relatief beperkt. Het lokale metabolisme speelt een kleine rol, aangezien de huid in normale omstandigheden in Nederland meer bloed krijgt dan strikt noodzakelijk is voor de nutritionele behoeften. Sensorische stimuli zoals temperatuur, aanraking en pijn kunnen echter ook lokale veranderingen in de bloedtoevoer teweegbrengen [53](#page=53). #### 4.1.2 Autonome controle De autonome controle domineert de regulatie van de bloedtoevoer naar de huid [53](#page=53). * **Verhoging van de kerntemperatuur**: Een verhoogde kerntemperatuur leidt tot een toename van de bloedstroom naar de huid, om warmte af te voeren [53](#page=53). * **Verlaging van de kerntemperatuur**: Een verlaagde kerntemperatuur resulteert in een afname van de bloedstroom naar de huid, om warmteverlies te minimaliseren [53](#page=53). ### 4.2 Apicale huid Apicale huid bevindt zich in de extremiteiten, zoals de neus, lippen, oren, handen en voeten. Deze gebieden hebben een hoge oppervlakte-tot-volume ratio, wat warmteverlies bevordert [54](#page=54). #### 4.2.1 Kenmerken van apicale huid Apicale huid bevat glomus lichaampjes, die gespecialiseerde arterioveneuze anastomosen zijn met een rijke innervatie. Deze structuren spelen een belangrijke rol in warmteuitwisseling [54](#page=54). * **Regulatie bij lage kerntemperatuur**: Bij een dalende kerntemperatuur neemt de sympathische tonus toe, wat leidt tot een verminderde bloedstroom naar de huid en aldus warmteverlies beperkt. Er is geen actieve vasodilatatie in deze gebieden; vasodilatatie treedt op door het wegvallen van sympathische activiteit. Het blokkeren van de sympathicus leidt hierdoor tot vasodilatatie [54](#page=54). > **Tip:** Begrijp dat bij apicale huid de warmteafgifte een prioriteit is, en de autonome zenuwen direct reageren op temperatuurveranderingen om dit te sturen. ### 4.3 Non-apicale huid Non-apicale huid, zoals de huid van de romp, bevat geen glomuslichaampjes [55](#page=55). #### 4.3.1 Innervatie en vasodilatatie in non-apicale huid De innervatie van non-apicale huid is dubbel, bestaande uit postganglionaire (norepinefrine) en preganglionaire (acetylcholine) vezels. Een sympathicusblok heeft weinig effect op de bloedtoevoer naar non-apicale huid, wat wijst op een beperkte vasoconstrictieve activiteit in rust. Het mechanisme van vasodilatatie in non-apicale huid is vermoedelijk indirect, mogelijk via de zweetklieren en de productie van bradykinine [55](#page=55). > **Tip:** Het verschil in de regulatiemechanismen tussen apicale en non-apicale huid benadrukt hoe het lichaam de bloedtoevoer aanpast aan de specifieke functie en locatie van de huid. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Intracraniële druk (ICP) | De druk binnen de schedel die wordt uitgeoefend door de hersenen, hersenvocht en bloed. Een verhoogde ICP kan de cerebrale perfusiedruk negatief beïnvloeden. | | Cerebrale perfusiedruk (CPP) | De effectieve druk die verantwoordelijk is voor de bloedtoevoer naar de hersenen, berekend als het verschil tussen de gemiddelde arteriële bloeddruk (MAP) en de intracraniële druk (ICP). | | Cushing reflex | Een fysiologische respons op een verhoogde intracraniële druk die wordt gekenmerkt door een stijging van de bloeddruk, een daling van de hartfrequentie en onregelmatige ademhaling, met als doel de hersenen te beschermen tegen hypoperfusie. | | Autoregulatie | Het vermogen van een orgaan, zoals de hersenen of het hart, om de bloedtoevoer relatief constant te houden ondanks schommelingen in de systemische bloeddruk, voornamelijk via myogene en metabole mechanismen. | | Neuro-vasculaire koppeling | Een proces waarbij neurale activiteit in de hersenen leidt tot lokale veranderingen in de bloedtoevoer, wat zorgt voor een geoptimaliseerde distributie van bloed en zuurstof naar actieve hersengebieden. | | Myogene controle | Een mechanisme waarbij de gladde spieren in de vaatwand reageren op veranderingen in de transmurale druk; een toename van de druk leidt tot vasoconstrictie en een afname tot vasodilatatie. | | Metabole controle | Een mechanisme waarbij lokale metabolieten, zoals adenosine, CO2 en K+, de vaatdiameter beïnvloeden om de bloedtoevoer aan te passen aan de metabole activiteit van het weefsel. | | Coronaire circulatie | Het bloedvatenstelsel dat de hartspier van zuurstof en voedingsstoffen voorziet. De flow in de coronaire circulatie is sterk afhankelijk van het metabolisme en de systolische druk. | | Coronaire flowreserve | De verhouding tussen de maximale mogelijke coronaire bloedstroom (hyperemie) en de bloedstroom in rust. Een verminderde coronaire flowreserve kan wijzen op coronaire stenose. | | Cardiale ischemie | Een toestand waarbij de zuurstofvraag van de hartspier de zuurstofaanvoer overschrijdt, leidend tot een tekort aan zuurstof en energie, wat pijn (angina pectoris) en mogelijk schade kan veroorzaken. | | Splanchnische circulatie | De bloedtoevoer naar de organen van het spijsverteringsstelsel, waaronder de maag, darmen, alvleesklier, lever en milt. Dit systeem is belangrijk voor zowel nutrientenabsorptie als regulatie van de systemische vasculaire weerstand. | | Counter-current exchange | Een mechanisme waarbij warmte of stoffen worden uitgewisseld tussen twee parallelle stromen die in tegengestelde richting lopen. In de darmen kan dit mechanisme de zuurstofbeschikbaarheid in de villi beïnvloeden bij lage bloedflow. | | Postprandiale hyperemie | Een toename van de bloedtoevoer naar het spijsverteringskanaal na een maaltijd, nodig voor de digestie en absorptie van voedingsstoffen. | | Glomus lichaampjes | Gespecialiseerde vasculaire structuren in de huid, voornamelijk in de extremiteiten, die arterioveneuze anastomosen bevatten en een belangrijke rol spelen bij de thermoregulatie door de bloedtoevoer naar de huid te reguleren. |

# Oorzaken van chronische interstitiële nefritis Dit onderwerp belicht de diverse factoren die kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van chronische interstitiële nefritis, variërend van medicatie en blootstelling aan toxische stoffen tot genetische predisposities en immunologische aandoeningen. ### 1.1 Algemeen overzicht van chronische interstitiële nefritis Chronische interstitiële nefritis (ook wel chronisch interstitieel nierlijden genoemd) wordt gekenmerkt door fibrose en infiltraten in het interstitium van de nier. In tegenstelling tot glomerulonefritis, waar de glomeruli primair worden aangetast, leidt chronische interstitiële nefritis tot schade aan de tubuli en het interstitium. Dit resulteert vaak in een leeg urinesediment, aangezien er geen significante hemorragie of ontstekingscellen in de urine aanwezig zijn. De belangrijkste functionele stoornissen die voortkomen uit tubulaire dysfunctie zijn: * Gedilueerde urine: de tubuli kunnen de urine niet effectief concentreren, deels door een verminderde respons op antidiuretisch hormoon (ADH). * Polyurie: toegenomen urineproductie. * Nycturie: verhoogde nachtelijke urineproductie. * Tubulaire acidose: problemen met het uitscheiden van zuren, wat leidt tot metabole acidose. Een ernstige complicatie van bepaalde vormen van chronische interstitiële nefritis is papilnecrose. ### 1.2 Specifieke oorzaken van chronische interstitiële nefritis #### 1.2.1 Medicatie-geïnduceerde nefropathie Verschillende medicijnen kunnen chronische interstitiële nefritis veroorzaken. ##### 1.2.1.1 Analgetica nefropathie Dit was vroeger een veelvoorkomende oorzaak, voornamelijk bij vrouwen, door langdurig gebruik van analgetica. Fenacetine, een prodrug van paracetamol, was een belangrijke boosdoener. Langdurig gebruik van dergelijke medicatie kon leiden tot chronisch interstitieel nierlijden en verhoogde het risico op urotheeltumoren. > **Tip:** Hoewel analgetica nefropathie door fenacetine nu zeldzaam is, blijft het belangrijk om bedacht te zijn op de nefrotische effecten van andere veelgebruikte pijnstillers bij langdurig gebruik. ##### 1.2.1.2 Andere medicatie Naast analgetica zijn er andere medicijnen die chronische interstitiële nefritis kunnen veroorzaken, waaronder: * Lithium: Wordt vaak voorgeschreven voor bipolaire stoornissen. Het heeft een zeer nauwe therapeutische marge tussen effectiviteit en toxiciteit. Tubulopathie door lithium kan zich manifesteren als chronische interstitiële nefritis met verminderde nierfunctie, maar vaak begint het met diabetes insipidus (polyurie, polydipsie, nycturie, gedilueerde urine) als gevolg van ADH-resistentie. * Chemotherapie: Bepaalde chemotherapeutische middelen kunnen nefrotisch zijn. * Tacrolimus: Een immunosuppressivum dat ook nefrotische effecten kan hebben. #### 1.2.2 Blootstelling aan toxische stoffen Blootstelling aan bepaalde toxische stoffen is een significante oorzaak van chronische interstitiële nefritis. ##### 1.2.2.1 Zware metalen Met name loodvergiftiging kan leiden tot interstitiële nefritis. ##### 1.2.2.2 Toxines in kruiden en supplementen * **Chinese kruiden nefropathie:** Jonge vrouwen die Chinese kruidenpreparaten hadden gebruikt, bleken soms een snel progressieve interstitiële nefritis te ontwikkelen. Dit werd veroorzaakt door contaminatie van deze kruiden met toxische stoffen. * **Balkan nefropathie:** Deze vorm van nefropathie, voornamelijk voorkomend in de Balkanregio, werd geassocieerd met specifieke toxische planten. Aristolochiazuren zijn geïdentificeerd als de primaire oorzaak van deze nefropathie, die kan leiden tot chronische interstitiële nefritis en een verhoogd risico op urotheeltumoren. * **Meso-Amerikaanse nefropathie:** Een specifieke vorm van nefropathie die voorkomt in Meso-Amerika, met mogelijke bijdragen van omgevingsfactoren en toxines. #### 1.2.3 Obstructieve en refluxgerelateerde aandoeningen Chronische infecties en schade als gevolg van obstructie of reflux in het urinewegstelsel kunnen leiden tot chronische interstitiële nefritis. ##### 1.2.3.1 Chronische pyelonefritis Voornamelijk voorkomend bij personen met anatomische afwijkingen van het urinewegstelsel, zoals terugvloei van urine (reflux) of andere obstructies die de normale afvoer van urine belemmeren. Chronische pyelonefritis kan leiden tot wigvormige gebieden van interstitiële fibrose. ##### 1.2.3.2 Obstructie en reflux Elke aandoening die leidt tot een verhoogde druk in de urinewegen of herhaaldelijke infecties, zoals blaasstenen, prostaathypertrofie of congenitale afwijkingen, kan op termijn chronische interstitiële nefritis veroorzaken. #### 1.2.4 Immunologische oorzaken Verschillende auto-immuunziekten en immunologische reacties kunnen leiden tot tubulo-interstitiële nefritis. * **Tubulo-interstitiële nefritis met uveïtis (TINU-syndroom):** Een aandoening die gekenmerkt wordt door zowel ontsteking van het nierinterstitium als van het oog (uveïtis). * **IgG4-gerelateerde ziekte:** Een multisysteemziekte die ook de nieren kan aantasten, resulterend in interstitiële nefritis. * **Sjögren syndroom:** Een auto-immuunziekte die vaak gepaard gaat met droge ogen en een droge mond, maar ook tubulo-interstitiële nefritis kan veroorzaken. #### 1.2.5 Metabolische en calcium-gerelateerde aandoeningen ##### 1.2.5.1 Granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis Dit type interstitiële nefritis wordt gekenmerkt door de vorming van granulomen in het nierweefsel. Sarcoïdose is een bekende oorzaak. ##### 1.2.5.2 Sarcoïdose Sarcoïdose is een systemische aandoening die de vorming van granulomen in verschillende organen kan veroorzaken, waaronder de nieren. In de nieren kan dit leiden tot hypercalciëmie en hypercalciurie door ongecontroleerde activering van vitamine D, wat weer schade aan de tubuli kan veroorzaken. ##### 1.2.5.3 Nefrocalcinose De aanwezigheid van abnormale verkalkingen in het nierweefsel (nefrocalcinose) is geassocieerd met verschillende verstoringen van mineralenhuishouding, die leiden tot chronische interstitiële nefritis: * **Hypercalciurie:** Overmatige uitscheiding van calcium in de urine. * **Hyperfosfaturie:** Overmatige uitscheiding van fosfaat in de urine. Dit kan genetisch bepaald zijn of voorkomen bij hyperparathyroïdie. * **Hyperoxalurie:** Overmatige uitscheiding van oxalaat in de urine. Primair hyperoxalurie is zeldzaam en wordt veroorzaakt door enzymdefecten. Secundair hyperoxalurie kan ontstaan door chronische diarree en leidt eveneens tot chronisch nierlijden. #### 1.2.6 Genetische factoren Genetische aanleg kan een rol spelen bij het ontwikkelen van bepaalde vormen van chronische interstitiële nefritis, zoals primair hyperoxalurie of andere zeldzame tubulaire aandoeningen. #### 1.2.7 Secundair op andere nierziekten Chronische interstitiële nefritis kan ook secundair ontstaan als gevolg van reeds bestaande andere nierziekten, zoals multipel myeloom, dat kan leiden tot proteïnurie en tubulaire schade. > **Example:** Een patiënt met langdurige, onbehandelde hoge bloeddruk die leidt tot renovasculaire oorzaken van nierbeschadiging, kan uiteindelijk een interstitiële fibrose ontwikkelen als gevolg van chronische ischemie, wat valt onder "secundair op andere nierziekten". --- # Klinische kenmerken en complicaties van chronische interstitiële nefritis Chronische interstitiële nefritis (CIN) kenmerkt zich door progressieve schade aan de niertubuli en het interstitium, wat leidt tot uiteenlopende klinische manifestaties en potentieel ernstige complicaties zoals papilnecrose en urotheeltumoren. ### 2.1 Klinische kenmerken van chronische interstitiële nefritis De klinische presentatie van CIN is vaak aspecifiek en kan variëren afhankelijk van de oorzaak en de mate van nierschade. #### 2.1.1 Algemene kenmerken * **Krompenieren:** Nieren die kleiner zijn geworden en een onregelmatige begrenzing vertonen, geassocieerd met papillaire verkalkingen. * **Fibrose en infiltraten:** Pathologisch onderzoek toont interstitiële fibrose en ontstekingsinfiltraten in het nierweefsel. * **Leeg urinesediment:** Doorgaans is het urinesediment leeg, zonder significante hoeveelheden leukocyten of hematurie, omdat de beschadiging primair de tubuli en niet de glomeruli betreft. #### 2.1.2 Tubulaire dysfunctie Tubulaire dysfunctie is een kernkenmerk van CIN en manifesteert zich op verschillende manieren: * **Gedilueerde urine:** De tubuli verliezen hun vermogen om urine effectief te concentreren, wat resulteert in de productie van sterk verdunde urine. * **Polyurie:** Verhoogde urineproductie, vaak gedurende de hele dag. * **Nycturie:** De noodzaak om 's nachts frequent te urineren, wat een gevolg is van de verminderde urineconcentratie. * **Verminderde respons op ADH:** De nieren reageren minder goed op antidiuretisch hormoon (ADH), wat de concentratiecapaciteit verder beperkt. * **Tubulaire acidose:** Een stoornis in het vermogen van de nieren om het bloed te ontzuren, wat kan leiden tot metabole acidose. > **Tip:** De combinatie van polyurie, polydipsie, nycturie en gedilueerde urine, met name bij lithiumgebruik, kan doen denken aan diabetes insipidus, maar is in deze context een uiting van tubulaire dysfunctie. #### 2.1.3 Specifieke causale verbanden Bepaalde oorzaken van CIN hebben specifiekere klinische implicaties: * **Analgetica nefropathie:** Langdurig gebruik van analgetica, zoals phenacetine (een prodrug van paracetamol), kan leiden tot chronisch interstitieel nierlijden en verhoogt het risico op urotheeltumoren. Dit was vroeger vaker voorkomend, met name bij vrouwen. * **Chinese kruiden nefropathie:** Inname van Chinese kruiden gecontamineerd met toxische producten (zoals aristolochiazuur) kan leiden tot snel progressieve interstitiële nefritis. De Balkan nefropathie, eveneens geassocieerd met aristolochiazuur, komt minder frequent voor. * **Lithium:** Lithiumtherapie, gebruikt voor bipolaire stoornissen, heeft een nauwe therapeutische marge. Tubulopathie door lithium kan zich manifesteren als CIN met achteruitgang van de nierfunctie, beginnend met symptomen van diabetes insipidus. ### 2.2 Complicaties van chronische interstitiële nefritis CIN kan leiden tot diverse ernstige complicaties die de orgaanfunctie en de algemene gezondheid van de patiënt aantasten. #### 2.2.1 Papilnecrose Papilnecrose, de afsterving van de nierpapillen, kan optreden als complicatie van CIN. Het wordt ook waargenomen bij patiënten met diabetes mellitus. * **Klinische presentatie:** * Koliekpijn * Hematurie * Steriele pyurie (aanwezigheid van witte bloedcellen in de urine zonder bacteriële infectie) #### 2.2.2 Urotheeltumoren Met name bij chronische interstitiële nefritis veroorzaakt door analgetica nefropathie en Chinese kruiden nefropathie (door aristolochiazuur), is er een significant verhoogd risico op de ontwikkeling van urotheeltumoren. #### 2.2.3 Nierinsufficiëntie De progressieve interstitiële fibrose en tubulaire atrofie leiden onvermijdelijk tot een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en uiteindelijk tot chronische nierinsufficiëntie, die dialyse of transplantatie kan vereisen. #### 2.2.4 Verband met specifieke onderliggende aandoeningen * **Nefrocalcinose, hypercalciurie, hyperfosfaturie, hyperoxalurie:** Deze metabole stoornissen kunnen een rol spelen bij de ontwikkeling of verergering van CIN. * **Sarcoïdose:** Deze systeemziekte kan granulomen in de nieren veroorzaken, leidend tot ongecontroleerde activering van vitamine D, wat hypercalciurie en nierbeschadiging kan veroorzaken. * **Hyperfosfaturie:** Kan genetisch bepaald zijn of optreden bij hyperparathyreoïdie. * **Hyperoxalurie:** Kan primair (enzymdefect) of secundair zijn, bijvoorbeeld door chronische diarree. * **Immunologische oorzaken:** Tubulo-interstitiële nefritis geassocieerd met uveïtis, IgG4-gerelateerde ziekte, of Sjögren syndroom. * **Obstructie/reflux/chronische pyelonefritis:** Deze aandoeningen, vaak geassocieerd met anatomische afwijkingen van het urinewegstelsel, kunnen leiden tot chronische pyelonefritis en uiteindelijk CIN, gekenmerkt door wigvormige interstitiële fibrose. **Mogelijke oorzaken van chronische (tubulo)interstitiële nefritis:** * Analgetica nefropathie * Chinese kruiden nefropathie (incl. Balkan nefropathie door aristolochiazuur) * Meso-Amerikaanse nefropathie * Obstructie/reflux/chronische pyelonefritis * Granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis * Sarcoïdose * Nefrocalcinose (met hypercalciurie, hyperfosfaturie, hyperoxalurie) * Medicatie (bv. lithium, chemotherapie, tacrolimus) * Immunologische oorzaken (bv. tubulo-interstitiële nefritis met uveïtis, IgG4, Sjögren) * Lood en zware metalen * Genetische oorzaken * Secundair aan andere nierziekten --- # Specifieke nefropathieën en hun oorzaken Dit onderdeel bespreekt specifieke nefropathieën die gekenmerkt worden door schade aan het interstitium van de nier, met een focus op analgetica nefropathie en Chinese kruiden nefropathie als voorbeelden van toxische oorzaken. ### 3.1 Chronische interstitiële nefritis Chronische interstitiële nefritis, ook wel chronisch interstitieel nierlijden genoemd, leidt tot krimpende nieren met een onregelmatig begrenzing. Microscopisch is er sprake van fibrose en infiltraten in het interstitium. Het urinesediment is doorgaans leeg, wat duidt op schade aan de tubuli in plaats van de glomeruli. #### 3.1.1 Tubulaire dysfunctie Kenmerken van tubulaire dysfunctie bij chronische interstitiële nefritis zijn: * Gedilueerde urine: De tubuli verliezen hun vermogen om water goed te reabsorberen, wat leidt tot een verminderde respons op antidiuretisch hormoon (ADH). * Polyurie: Overmatige urineproductie. * Nycturie: Nachtelijk urineren. * Acidose: De tubuli kunnen niet effectief zuren uitscheiden. > **Tip:** Een leeg urinesediment bij chronische interstitiële nefritis is een belangrijk diagnostisch kenmerk, omdat de primaire schade niet in de glomeruli zit. #### 3.1.2 Complicaties van chronische interstitiële nefritis Een belangrijke complicatie van bepaalde vormen van chronische interstitiële nefritis is de ontwikkeling van urotheeltumoren. Dit is met name geassocieerd met analgetica nefropathie en Chinese kruiden nefropathie. Ook papilnecrose kan voorkomen, wat kan optreden bij chronische interstitiële nefritis en diabetes mellitus. Klinische symptomen van papilnecrose kunnen koliekpijn, hematurie en steriele pyurie omvatten. ### 3.2 Analgetica nefropathie Analgetica nefropathie was vroeger een veelvoorkomende oorzaak van chronische interstitiële nefritis, met name bij vrouwen. De oorzaak was het langdurig gebruik van analgetica die fenacetine bevatten, een prodrug van paracetamol. Naast chronisch interstitieel nierlijden konden deze middelen ook urotheeltumoren veroorzaken. > **Tip:** De incidentie van analgetica nefropathie is sterk gedaald door het uit de handel nemen van geneesmiddelen met fenacetine. ### 3.3 Chinese kruiden nefropathie Chinese kruiden nefropathie wordt gekenmerkt door snel evoluerende interstitiële nefritis, vaak gezien bij jonge vrouwen die Chinese kruiden gebruikten die gecontamineerd waren met toxische stoffen. De Balkan nefropathie, die met name in de Balkanregio voorkwam en eveneens zeer toxisch was, wordt ook onder deze categorie van toxische nefropathieën geschaard. De behandeling voor deze nefropathieën is het stoppen met de inname van de toxische producten. ### 3.4 Andere oorzaken van chronische interstitiële nefritis Naast analgetica en Chinese kruiden zijn er diverse andere oorzaken van chronische interstitiële nefritis, waaronder: * **Obstructie, reflux en chronische pyelonefritis:** Deze aandoeningen zijn vaak geassocieerd met anatomische afwijkingen van het urinair tractus en kunnen leiden tot interstitiële fibrose in de vorm van wiggen. * **Granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis:** Dit kan voorkomen bij systemische ziekten zoals sarcoïdose. Bij sarcoïdose kan ongecontroleerde activering van vitamine D leiden tot hypercalciurie en nierschade. * **Nefrocalcinose, hypercalciurie, hyperfosfaturie, hyperoxalurie:** Deze metabole stoornissen kunnen eveneens leiden tot chronische nierschade. Hyperfosfaturie kan genetisch of gerelateerd zijn aan hyperparathyreoïdie. Hyperoxalurie kan primair (enzymdefect) of secundair (door chronische diarree) zijn. * **Medicatie:** Naast analgetica kunnen ook medicijnen zoals lithium, chemotherapie en tacrolimus tubulo-interstitiële nefritis veroorzaken. * **Lithium:** Wordt vaak voorgeschreven bij bipolaire stoornissen. Er is een nauwe grens tussen de therapeutische en toxische dosis. Tubulopathie door lithium kan zich manifesteren als chronische interstitiële nefritis met verminderde nierfunctie, maar begint vaak met diabetes insipidus (polyurie, polydipsie, nycturie, gedilueerde urine). * **Immunologische oorzaken:** Tubulo-interstitiële nefritis met uveïtis, IgG4-gerelateerde ziekte en Sjogren syndroom vallen hieronder. * **Lood en zware metalen:** Blootstelling aan deze stoffen kan eveneens nierschade veroorzaken. * **Genetische factoren:** Erfelijke aanleg kan een rol spelen. * **Secundair op andere nierziekten:** Interstitiële nefritis kan een gevolg zijn van reeds bestaande nierziekten. * **Multipel myeloom:** Deze maligniteit kan ook leiden tot interstitiële nefritis. --- # Tubulaire disfunctie en medicatie-geïnduceerde nefrotoxiciteit Dit hoofdstuk beschrijft de gevolgen van tubulaire disfunctie en de nefrotische effecten van medicatie, zoals polyurie, acidose en de impact van lithium. ### 4.1 Chronische tubulo-interstitiële nefritis en tubulaire disfunctie Chronische tubulo-interstitiële nefritis kenmerkt zich door schade aan de tubuli en het interstitium van de nier, in tegenstelling tot glomerulaire ziekten. Dit resulteert in een meestal leeg urinesediment, aangezien er geen significante hematurie of leukocyturie is. De belangrijkste klinische manifestaties van tubulaire disfunctie zijn: * **Gedilueerde urine en polyurie:** De tubuli verliezen hun vermogen om water efficiënt te reabsorberen, zelfs in reactie op antidiuretisch hormoon (ADH). Dit leidt tot de productie van grote hoeveelheden sterk verdunde urine. * **Nycturie:** Dit is een gevolg van de verminderde concentratiecapaciteit van de nieren, waardoor er 's nachts meer urine wordt geproduceerd dan normaal. * **Tubulaire acidose:** De tubuli kunnen de zuur-basebalans niet goed handhaven, wat leidt tot metabole acidose. #### 4.1.1 Oorzaken van chronische tubulo-interstitiële nefritis Diverse factoren kunnen leiden tot chronische tubulo-interstitiële nefritis, waaronder: * **Medicatie:** Bepaalde medicijnen zijn bekend om hun nefrotische effecten op de tubuli. * **Analegetica nefropathie:** Historisch gezien een belangrijke oorzaak door langdurig gebruik van pijnstillers, zoals fenacetine. Dit kan leiden tot chronisch interstitieel nierlijden en een verhoogd risico op urotheeltumoren. * **Chinese kruiden nefropathie:** Ontstaat door inname van Chinese kruiden die gecontamineerd zijn met toxische stoffen, zoals aristolochiazuren, wat leidt tot snelle interstitiële nefritis. * **Balkan nefropathie:** Een specifieke vorm die in de Balkan voorkomt en eveneens zeer toxisch is. * **Urologische afwijkingen:** Chronische pyelonefritis, obstructie van de urinewegen en reflux kunnen leiden tot chronisch interstitieel nierlijden. * **Granulomateuze tubulo-interstitiële nefritis:** Veroorzaakt door systemische aandoeningen zoals sarcoïdose, waarbij granulomen in de nier ontstaan. * **Nefrocalcinose en metabole stoornissen:** * **Hypercalciurie:** Verhoogde calciumuitscheiding in de urine, vaak geassocieerd met sarcoïdose door ongecontroleerde activering van vitamine D. * **Hyperfosfaturie:** Overmatige fosfaatuitscheiding, wat genetisch kan zijn of optreedt bij hyperparathyreoïdie. * **Hyperoxalurie:** Verhoogde oxalaatuitscheiding, primair door enzymdefecten of secundair door chronische diarree. * **Immunologische oorzaken:** Tubulo-interstitiële nefritis geassocieerd met uveïtis, IgG4-gerelateerde ziekte, en Sjogren syndroom. * **Blootstelling aan zware metalen:** Zoals lood. * **Genetische oorzaken:** Secundair aan andere nierziekten of als primaire aandoening. * **Andere oorzaken:** Inclusief multipel myeloom. #### 4.1.2 Complicaties van chronische tubulo-interstitiële nefritis Naast tubulaire disfunctie kan chronische tubulo-interstitiële nefritis leiden tot: * **Papilnecrose:** Vooral gezien bij chronische interstitiële nefritis en diabetes mellitus. * **Urotheeltumoren:** Verhoogd risico bij analegetica nefropathie en Chinese kruiden nefropathie. ### 4.2 Medicatie-geïnduceerde nefrotoxiciteit: Lithium Lithium is een belangrijk medicijn dat wordt gebruikt bij de behandeling van bipolaire stoornissen. Het heeft echter een zeer nauwe therapeutische marge, wat betekent dat het risico op toxiciteit aanzienlijk is. #### 4.2.1 Nefrotische effecten van lithium Langdurig lithiumgebruik kan leiden tot diverse nierproblemen, waaronder: * **Diabetes insipidus (nefrogene vorm):** Dit is een veelvoorkomende vroege uiting van lithiumnefrotoxiciteit. De nieren reageren niet goed meer op ADH, wat resulteert in: * Polyurie (overmatige urineproductie) * Polydipsie (overmatige dorst) * Nycturie (nachtelijk plassen) * Gedilueerde urine (sterk verdunde urine) * **Chronische interstitiële nefritis met verminderde nierfunctie:** Lithium kan progressieve schade aan het interstitium en de tubuli veroorzaken, leidend tot een geleidelijke achteruitgang van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). * **Tubulaire acidose:** Net als bij andere vormen van tubulaire schade kan lithium leiden tot een metabole acidose. > **Tip:** Bij patiënten die lithium gebruiken en symptomen vertonen van polyurie, polydipsie en nycturie, moet nefrogene diabetes insipidus overwogen worden als oorzaak. Regelmatige monitoring van de nierfunctie is essentieel. #### 4.2.2 Behandeling van medicatie-geïnduceerde nefrotoxiciteit In de meeste gevallen is de enige effectieve behandeling voor medicatie-geïnduceerde nefrotoxiciteit het **stoppen van het toxische middel**. Bij chronische tubulo-interstitiële nefritis die wordt veroorzaakt door medicijnen zoals lithium, is dit de primaire aanpak. Het stoppen van de medicatie kan soms leiden tot stabilisatie of zelfs verbetering van de nierfunctie, afhankelijk van de ernst en duur van de blootstelling. Adequate vochttoediening en correctie van eventuele elektrolytstoornissen, zoals metabole acidose, zijn ondersteunende maatregelen. > **Example:** Een patiënt die gedurende meerdere jaren dagelijks een hoge dosis paracetamol heeft gebruikt, ontwikkelt chronische tubulo-interstitiële nefritis met symptomen van polyurie. Na het stoppen van de paracetamol verbetert de urineconcentratiecapaciteit van de nier geleidelijk, en de polyurie neemt af. De behandeling van de onderliggende oorzaak van tubulo-interstitiële nefritis is cruciaal, zeker bij patiënten die geconfronteerd worden met de nefrotoxische effecten van medicijnen zoals lithium. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische interstitiële nefritis | Een langdurige ontsteking van het nierinterstitium en de tubuli, die leidt tot progressief functieverlies van de nieren. Dit kan verschillende oorzaken hebben, zoals medicijnen, infecties of auto-immuunziekten. | | Analgetica nefropathie | Nierschade veroorzaakt door langdurig gebruik van pijnstillers (analgetica), met name fenacetine en paracetamol. Dit kan leiden tot chronische interstitiële nefritis en urotheeltumoren. | | Urotheeltumoren | Tumoren die ontstaan uit het epitheel (urotheel) van de urinewegen, waaronder de nieren, urineleiders, blaas en urinebuis. Langdurige blootstelling aan bepaalde toxische stoffen kan het risico hierop verhogen. | | Papilnecrose | Afsterven van het nierweefsel in de nierpapillen, de puntige uiteinden van de niermerg die uitmonden in het nierbekken. Dit kan veroorzaakt worden door chronische interstitiële nefritis, diabetes mellitus, of het gebruik van bepaalde medicijnen. | | Gedilueerde urine | Urine met een lage concentratie opgeloste stoffen, wat duidt op een verminderd vermogen van de nieren om water te reabsorberen of een overmatige vochtinname. Tubulaire disfunctie kan hier een oorzaak van zijn. | | Polyurie | Een verhoogde urineproductie, vaak meer dan 2,5 liter per dag. Dit kan een symptoom zijn van diabetes insipidus of tubulaire disfunctie, waarbij de nieren moeite hebben met het concentreren van urine. | | Nycturie | De noodzaak om ’s nachts meerdere keren op te staan om te urineren. Dit kan gerelateerd zijn aan polyurie of een verstoord circadiaan ritme van de hormoonhuishouding die de vochtbalans reguleert. | | Acidose | Een te lage pH in het bloed of lichaamseigen vloeistoffen, wat duidt op een ophoping van zuur of een verlies van base. Tubulaire acidose is een vorm waarbij de nieren niet in staat zijn om zuren adequaat uit te scheiden. | | Fibrose | Het proces waarbij littekenweefsel ontstaat als reactie op beschadiging of ontsteking. In de nieren kan interstitiële fibrose leiden tot een verminderde nierfunctie en het ontstaan van schrompelnieren. | | Nefrocalcinose | Een aandoening waarbij calciumzouten neerslaan in het nierweefsel, specifiek in de tubuli en het interstitium. Dit kan worden veroorzaakt door verhoogde calcium- of fosfaatspiegels in het bloed of urine. | | Hypercalciurie | Een verhoogde concentratie calcium in de urine. Dit kan leiden tot nierstenen en bijdragen aan nefrocalcinose en nierbeschadiging indien het chronisch aanwezig is. | | Hyperfosfaturie | Een verhoogde uitscheiding van fosfaat via de urine. Dit kan genetisch bepaald zijn of optreden bij aandoeningen die de fosfaatbalans verstoren, zoals hyperparathyreoïdie. | | Hyperoxalurie | Een verhoogde concentratie oxalaat in de urine. Dit kan primair (enzymdefect) of secundair (bijvoorbeeld door chronische diarree) voorkomen en kan leiden tot de vorming van calciumoxalaat nierstenen en nierbeschadiging. | | Tubulopathie | Een ziekte of disfunctie van de niertubuli, de kleine kanaaltjes in de nieren die verantwoordelijk zijn voor het filteren van bloed en het aanmaken van urine. Dit kan leiden tot problemen met de reabsorptie van water, zouten en andere stoffen. | | Aristolochiazuur | Een toxisch bestanddeel dat voorkomt in planten van het geslacht Aristolochia. Blootstelling hieraan, vaak door het gebruik van Chinese kruidenpreparaten, kan ernstige nierschade veroorzaken, bekend als Aristolochia nefropathie. |

# Definities en classificatie van epilepsie Dit gedeelte definieert epilepsie en de verschillende classificaties van aanvallen, inclusief focale en veralgemeende epilepsie, en beschrijft de algemene kenmerken van deze aandoening. ### 1.1 Definitie van epilepsie Epilepsie wordt gedefinieerd als een hersenaandoening gekenmerkt door ten minste twee niet-specifiek uitgelokte aanvallen, of na één aanval waarbij er meer dan 60% kans is op een volgende aanval. Het is een stoornis van het gedrag en/of bewustzijn en/of emoties, die ontstaat door een neurofysiologische stoornis in de hersenschors [2](#page=2). ### 1.2 Classificatie van aanvallen Aanvallen worden voornamelijk geclassificeerd op basis van hun beginpunt: veralgemeend of focaal [2](#page=2). #### 1.2.1 Veralgemeende aanvallen Veralgemeende aanvallen worden gedefinieerd als aanvallen met een begin waarbij beide hersenhelften tegelijkertijd betrokken zijn. Deze kunnen onderverdeeld worden in motorische en niet-motorische vormen [4](#page=4). * **Motorische aanvallen:** * Tonisch-clonische aanvallen: Gekenmerkt door spierstijfheid (tonische fase) gevolgd door schokkende bewegingen (clonische fase) [4](#page=4). * Myoclonische aanvallen: Gekenmerkt door korte, schokkerige spiersamentrekkingen [4](#page=4). * **Niet-motorische aanvallen:** * Absences: Typische absences worden gekenmerkt door een korte periode van bewustzijnsverlies of onderbreking van de activiteit, vaak met een "starend" uiterlijk [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.2.2 Focale aanvallen Focale aanvallen, ook wel partiële aanvallen genoemd, beginnen in een specifiek deel van één hersenhelft. Ze worden verder onderverdeeld op basis van de mate van bewustzijn tijdens de aanval [2](#page=2) [6](#page=6). * **Focale aanvallen met bewaard bewustzijn (enkelvoudig partiële aanvallen - FAS):** De patiënt is zich bewust van wat er gebeurt tijdens de aanval, en de symptomen zijn gelokaliseerd aan het beginpunt van de aanval [6](#page=6). * **Focale aanvallen met gestoord bewustzijn (complex partiële aanvallen - FIAS):** Het bewustzijn van de patiënt is verminderd of afwezig tijdens de aanval. Dit kan gepaard gaan met automatische bewegingen of veranderingen in gedrag [6](#page=6). #### 1.2.3 Aanvallen typisch voor de kinderleeftijd Sommige aanvalstypes komen vaker voor bij kinderen [7](#page=7). * **Salaamkrampen:** Een specifiek type aanval dat vaak voorkomt bij zuigelingen en jonge kinderen [7](#page=7). * **Koortsstuipen:** Aanvallen die optreden bij kinderen met koorts, meestal tussen de 6 maanden en 6 jaar oud [7](#page=7). > **Tip:** Het correct classificeren van aanvalstypes is cruciaal voor de diagnose en behandelplanning van epilepsie. Let goed op het beginpunt van de aanval (focaal of veralgemeend) en de staat van bewustzijn tijdens de aanval. > **Example:** Een kind dat plotseling stopt met spelen, met een glazige blik voor enkele seconden en daarna direct verdergaat, heeft waarschijnlijk een typische absence (veralgemeende aanval). Een volwassene die na een plotselinge intense geur een verwarde periode doormaakt met repeterende handbewegingen, heeft mogelijk een complexe partiële aanval (focale aanval met gestoord bewustzijn) [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). --- # Oorzaken en uitlokkende factoren van epilepsie Dit onderwerp onderzoekt de verschillende oorzaken van epilepsie, onderverdeeld in primaire en symptomatische vormen, en bespreekt factoren die epileptische aanvallen kunnen uitlokken. ### 2.1 Indeling van epilepsie naar oorzaak Epilepsie kan worden ingedeeld op basis van de onderliggende oorzaak [8](#page=8). #### 2.1.1 Primaire veralgemeende epilepsie Bij primaire veralgemeende epilepsie is de oorzaak onbekend. Dit betekent dat er geen duidelijke structurele of metabole afwijking in de hersenen geïdentificeerd kan worden die de epilepsie verklaart [8](#page=8). #### 2.1.2 Symptomatische epilepsie Symptomatische epilepsie wordt veroorzaakt door een bekende onderliggende aandoening of gebeurtenis die de hersenen heeft aangetast. Diverse factoren kunnen hieraan ten grondslag liggen [8](#page=8): * **Perinatale oorzaken:** * Intra-uteriene infecties of intoxicaties [8](#page=8). * Anoxie (zuurstoftekort) tijdens de geboorte [8](#page=8). * Geboortetrauma [8](#page=8). * **Infecties en ontstekingen:** * Meningitis (hersenvliesontsteking) [8](#page=8). * Encefalitis (hersenontsteking) [8](#page=8). * Hersenabces [8](#page=8). * **Structurele hersenafwijkingen:** * Tumoren [8](#page=8). * Contusio cerebri (hersenkneuzing) [8](#page=8). * **Vasculaire oorzaken:** * Post-apoplectisch (na een beroerte) [8](#page=8). * **Degeneratieve ziekten:** * Diverse degeneratieve aandoeningen van het zenuwstelsel [8](#page=8). * **Intoxicaties en ontwenningsverschijnselen:** * Alcoholabstinentie (ontwenningsverschijnselen na stoppen met alcohol) [8](#page=8). ### 2.2 Uitlokkende factoren van epileptische aanvallen Uitlokkende factoren zijn omstandigheden die, anders dan de onderliggende oorzaak (etiologie), een epileptische aanval kunnen teweegbrengen. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen de oorzaak van de epilepsie en factoren die een aanval kunnen uitlokken [9](#page=9). Veelvoorkomende uitlokkende factoren zijn: * **Slaaptekort:** Onvoldoende slaap kan de prikkelbaarheid van de hersenen verhogen en leiden tot een aanval [9](#page=9). * **Stresssituaties:** Emotionele of fysieke stress kan de drempel voor het ontstaan van een aanval verlagen [9](#page=9). * **Alcoholgebruik (misbruik):** Zowel excessief gebruik als onthouding van alcohol kan aanvallen uitlokken [9](#page=9). * **Reflexepilepsie:** Bij dit type epilepsie kunnen specifieke prikkels een aanval uitlokken. Voorbeelden hiervan zijn: * Lichtflitsen (fotogevoelige epilepsie) [9](#page=9). * Geluiden [9](#page=9). * Lezen [9](#page=9). * Rekenen [9](#page=9). > **Tip:** Het is cruciaal voor patiënten met epilepsie om zich bewust te zijn van hun persoonlijke uitlokkende factoren en waar mogelijk deze te vermijden of te minimaliseren om het aantal aanvallen te reduceren. --- # Diagnostiek en behandeling van epilepsie Dit hoofdstuk behandelt de differentiaaldiagnose van epilepsie, de acute en onderhoudsbehandelingen, inclusief medicatie en leefregels, en opties voor medicamenteus resistente epilepsie. ### 3.1 Differentiaaldiagnose van epilepsie Bij het stellen van de diagnose epilepsie is het cruciaal om andere aandoeningen met aanvalsgewijs optredende verschijnselen uit te sluiten. Belangrijke differentiaaldiagnoses zijn: * Syncope [10](#page=10). * Niet-epileptische aanvallen (psychogeen) [10](#page=10). * Cataplexie [10](#page=10). * Transiënte ischemische aanval (TIA) [10](#page=10). ### 3.2 Behandeling van epilepsie De behandeling van epilepsie kan worden onderverdeeld in acute en onderhoudsbehandeling. #### 3.2.1 Acute behandeling Tijdens een acute epileptische aanval zijn de belangrijkste aandachtspunten gericht op het waarborgen van de veiligheid van de patiënt: * **Veiligheidshouding:** Plaats de patiënt in zijligging [11](#page=11). * **Bescherming:** Bescherm het hoofd en de ledematen van de patiënt tegen verwondingen [11](#page=11). * **Geen interventie:** Breng niets tussen de tanden van de patiënt [11](#page=11). * **Hulpdiensten:** Verwittig indien nodig de hulpdiensten [11](#page=11). * **Niet-zelflimiterende aanvallen:** Bij aanvallen die niet spontaan stoppen, kan intraveneuze of rectale toediening van benzodiazepines overwogen worden [11](#page=11). #### 3.2.2 Onderhoudsbehandeling De onderhoudsbehandeling van epilepsie omvat meerdere aspecten: ##### 3.2.2.1 Behandeling van de onderliggende oorzaak Indien er een specifieke onderliggende oorzaak voor de epilepsie is, dient deze behandeld te worden [12](#page=12). ##### 3.2.2.2 Leefhygiënische maatregelen Leefregels spelen een belangrijke rol in het voorkomen van aanvallen: * Strikte inname van voorgeschreven medicatie [12](#page=12). * Vermijden van overmatige stress [12](#page=12). * Voorkomen van slaapdeprivatie [12](#page=12). * Matiging of vermijden van alcoholinname [12](#page=12). ##### 3.2.2.3 Anti-epileptica (ASM) Er is een breed scala aan anti-epileptica beschikbaar, die op verschillende mechanismen werken [13](#page=13): * **Natriumkanaal blokkers:** Beïnvloeden de prikkelbaarheid van neuronen door de instroom van natriumionen te verminderen [13](#page=13). * **GABA enhancers:** Versterken de werking van gamma-aminoboterzuur (GABA), een remmende neurotransmitter [13](#page=13). * **Calciumkanaal blokkers:** Moduleren de instroom van calciumionen [13](#page=13). * **SV2A liganden:** Beïnvloeden het eiwit synaptisch vesikelglycoproteïne 2A, betrokken bij neurotransmitterafgifte [13](#page=13). * **Kaliumkanaal openers:** Vergroten de uitstroom van kaliumionen, wat leidt tot hyperpolarisatie en verminderde prikkelbaarheid [13](#page=13). * **Glutamaatreceptorantagonisten:** Blokkeren de werking van glutamaat, een excitatoire neurotransmitter [13](#page=13). Er zijn meer dan 20 verschillende ASM's op de markt, waaronder fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine, valproaat, benzodiazepines, lamotrigine, vigabatrine, gabapentine, felbamaat, tiagabine, topiramaat, levetiracetam, pregabaline, lacosamide, perampanel, midazolam, brivaracetam en cenobamaat [14](#page=14). De keuze van het anti-epilepticum is afhankelijk van het type epilepsie: * **Gegeneraliseerde epilepsie:** Voorbeelden zijn valproaat (Depakine) en lamotrigine (Lamictal) [15](#page=15). * **Focale epilepsie:** Voorbeelden zijn carbamazepine (Tegretol) en levetiracetam (Keppra) [15](#page=15). Het eerste medicijn maakt ongeveer 50% van de patiënten aanvalsvrij; een tweede medicijn kan nog eens 15% helpen. Dit betekent dat één derde van de patiënten medicatieresistent is [15](#page=15). ##### 3.2.2.4 Bijwerkingen van ASM's Diverse ASM's kunnen specifieke bijwerkingen hebben: * **Fenytoïne:** Ritmestoornissen, tandvleeshypertrofie [16](#page=16). * **Carbamazepine:** Huiduitslag (rash) [16](#page=16). * **Fenobarbital:** Cognitieve effecten, sedatie [16](#page=16). * **Vigabatrine:** Retinale toxiciteit [16](#page=16). * **Felbamaat:** Hematologische en hepatische toxiciteit [16](#page=16). * **Valproaat:** Teratogeen (risico op aangeboren afwijkingen) en kan ontwikkelingsstoornissen veroorzaken bij kinderen van moeders die valproaat gebruiken tijdens de zwangerschap [16](#page=16). * **Levetiracetam:** Karakterveranderingen [16](#page=16). * **Lamotrigine:** Huiduitslag (rash), slaapstoornissen [16](#page=16). Daarnaast kunnen ASM's interacties hebben met andere medicijnen en orale anticonceptiva door enzyminductie [16](#page=16). ### 3.3 Behandeling van medicamenteus resistente epilepsie Wanneer epilepsie niet reageert op medicatie, kunnen andere behandelopties overwogen worden. De gemiddelde tijd tussen het begin van de epilepsie en verwijzing naar een gespecialiseerd centrum is vaak langer dan 10 jaar [17](#page=17). #### 3.3.1 Prechirurgische evaluatie Een grondige prechirurgische evaluatie is essentieel om te bepalen of een patiënt in aanmerking komt voor neurochirurgie. Deze evaluatie kan niet-invasief en invasief zijn [19](#page=19). ##### 3.3.1.1 Niet-invasieve prechirurgische evaluatie Niet-invasieve methoden omvatten: * **MRI (Magnetic Resonance Imaging):** Om structurele afwijkingen in de hersenen te detecteren [19](#page=19). * **FDG-PET (Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography):** Om metabole afwijkingen in de hersenen te beoordelen [19](#page=19). * **Neuropsychologisch onderzoek:** Om cognitieve functies en mogelijke beperkingen te evalueren [19](#page=19). * **Video-EEG monitoring:** Langdurige registratie van hersenactiviteit en gedrag om epileptische activiteit te lokaliseren [19](#page=19). Deze onderzoeken helpen bij het categoriseren van patiënten als kandidaat voor neurochirurgie, niet-kandidaat, of als er verdere onzekerheid bestaat en aanvullend onderzoek nodig is [19](#page=19). ##### 3.3.1.2 Invasieve prechirurgische evaluatie In specifieke gevallen kan invasieve beeldvorming nodig zijn: * **Intraparenchymale en subdurale EEG-registratie:** Directe registratie van elektrische activiteit in het hersenweefsel of onder de dura mater. Dit kan de exacte locatie van de epilepsiehaard verfijnen [20](#page=20). #### 3.3.2 Chirurgische behandelopties Verschillende chirurgische ingrepen kunnen worden overwogen: * **Resectieve chirurgie:** Verwijderen van het deel van de hersenen waar de epileptische activiteit ontstaat [17](#page=17). * **Hemisferectomie:** Verwijderen of functionaliseren van een gehele hersenhelft [17](#page=17). * **Corpus callosotomie:** Doorsnijden van de hersenbalk om de verspreiding van aanvallen tussen de hersenhelften te beperken [17](#page=17). * **Multiple subpiale transecties:** Het maken van kleine incisies in de cortex om de verspreiding van epileptische activiteit te onderbreken [17](#page=17). #### 3.3.3 Niet-chirurgische behandelopties Naast chirurgie zijn er andere niet-chirurgische behandelingsmodaliteiten voor medicamenteus resistente epilepsie: * **Dieettherapie:** * **Ketogeen dieet:** Een streng vetrijk dieet met weinig koolhydraten en eiwitten [17](#page=17). * **Modified Atkins dieet:** Een aangepaste versie van het ketogene dieet [17](#page=17). * **Niet-invasieve neurostimulatie:** Dit omvat technieken zoals Nervus Vagus stimulatie (NVS) en anterior nucleus thalamus deep brain stimulation (ANT-DBS). Deze methoden gebruiken elektrische stimulatie om de hersenactiviteit te moduleren [17](#page=17) [21](#page=21). * **Nervus Vagus stimulatie (NVS):** Stimulatie van de nervus vagus door middel van een geïmplanteerd apparaat [17](#page=17) [21](#page=21). * **Deep Brain Stimulation (DBS):** Stimulatie van specifieke hersenkerngebieden, zoals de nucleus anterior van de thalamus. Er bestaan zowel open-loop als closed-loop systemen voor neurostimulatie [17](#page=17) [21](#page=21). * **Fase-III anti-epileptica (AEDs):** Nieuwe medicijnen die zich in de laatste fase van klinische ontwikkeling bevinden [17](#page=17). ### 3.4 Onderliggende structurele letsels De aanwezigheid van onderliggende structurele letsels in de hersenen kan een oorzaak zijn van epilepsie en wordt meegenomen in de diagnostiek [18](#page=18). > **Tip:** Bij de diagnostiek van epilepsie is het essentieel om een gedetailleerde anamnese af te nemen en een grondig neurologisch onderzoek te verrichten om andere oorzaken van aanvalsgewijze verschijnselen uit te sluiten. > **Tip:** De keuze van anti-epileptica is gepersonaliseerd en hangt af van het type epilepsie, comorbiditeiten en potentiële interacties. > **Tip:** Medicamenteus resistente epilepsie vereist een multidisciplinaire aanpak met specialisten op het gebied van neurologie, neurochirurgie en dieetkunde. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Epilepsie | Een neurologische aandoening gekenmerkt door ten minste twee niet-specifiek uitgelokte aanvallen, of na één aanval met een aanzienlijke kans op meer aanvallen, veroorzaakt door een neurofysiologische stoornis van de hersenschors, leidend tot stoornissen in gedrag, bewustzijn of emoties. | | Focale epilepsie (partiële epilepsie) | Een vorm van epilepsie waarbij aanvallen beginnen in een specifiek deel van de hersenschors. Deze kunnen verder worden onderverdeeld in aanvallen met behouden bewustzijn of met gestoord bewustzijn. | | Veralgemeende epilepsie (gegeneraliseerde epilepsie) | Een vorm van epilepsie waarbij de aanvallen vanaf het begin beide hersenhelften tegelijkertijd beïnvloeden. Dit kan motorische verschijnselen omvatten, zoals tonisch-clonische aanvallen, of niet-motorische verschijnselen, zoals absences. | | Aanvallen met veralgemeend begin | Epileptische aanvallen die vanaf het begin beide hersenhelften tegelijkertijd treffen. Dit omvat zowel motorische (bv. tonisch-clonische, myoclonische) als niet-motorische (bv. typische absences) manifestaties. | | Absences | Een type aanval dat typisch is voor gegeneraliseerde epilepsie, gekenmerkt door een kortdurende onderbreking van het bewustzijn of de aandacht, vaak met een starende blik en zonder reactie op de omgeving. | | Aanvallen met een focaal begin | Epileptische aanvallen die ontstaan in een gelokaliseerd gebied van de hersenschors. Ze worden geclassificeerd op basis van het bewustzijnsniveau tijdens de aanval: met behouden bewustzijn (enkelvoudig partiële aanvallen) of met gestoord bewustzijn (complex partiële aanvallen). | | Salaamkrampen | Een type epileptische aanval dat voornamelijk bij zuigelingen en jonge kinderen voorkomt, gekenmerkt door plotselinge, schokkerige samentrekkingen van de romp en ledematen, vaak optredend in series bij het ontwaken. | | Koortsstuipen | Epileptische aanvallen die optreden bij kinderen in combinatie met koorts, meestal bij een lichaamstemperatuur boven de 38°C. Ze zijn meestal goedaardig en verdwijnen na de kinderleeftijd. | | Primaire veralgemeende epilepsie | Epilepsie waarvan de oorzaak onbekend is en die gekenmerkt wordt door aanvallen die vanaf het begin beide hersenhelften tegelijkertijd beïnvloeden. | | Symptomatische epilepsie | Epilepsie die veroorzaakt wordt door een specifieke, identificeerbare hersenafwijking of schade. Dit kan variëren van infecties en intoxicaties tot tumoren en traumatisch hersenletsel. | | Uitlokkende factor | Een externe of interne prikkel die de kans op het optreden van een epileptische aanval vergroot bij iemand met epilepsie, zonder dat deze de onderliggende oorzaak van de epilepsie verandert. Voorbeelden zijn slaaptekort, stress en alcoholgebruik. | | Differentiaaldiagnose | Het proces van het onderscheiden van een bepaalde ziekte of aandoening van andere ziekten met vergelijkbare symptomen, zoals syncope, niet-epileptische aanvallen of TIA's. | | Syncope | Een kortdurende, plotselinge bewustzijnsverlies als gevolg van een tijdelijke onvoldoende bloedtoevoer naar de hersenen, vaak veroorzaakt door een daling van de bloeddruk of hartslag. | | Niet-epileptische aanvallen (psychogeen) | Aanvallen die lijken op epileptische aanvallen maar geen abnormale elektrische activiteit in de hersenen vertonen. Ze worden vaak geassocieerd met psychologische factoren en stress. | | TIA (Transient Ischemic Attack) | Een tijdelijke episode van neurologische uitval veroorzaakt door een tijdelijke onderbreking van de bloedtoevoer naar een deel van de hersenen. De symptomen verdwijnen meestal binnen een uur. | | Veiligheidshouding (zijlig) | Een manoeuvre waarbij een persoon met een epileptische aanval op de zij wordt gelegd om te voorkomen dat deze stikt in speeksel of braaksel, en om de luchtwegen open te houden. | | Benzodiazepines (IV of IR) | Medicijnen die worden gebruikt om acute epileptische aanvallen te stoppen. IV betekent intraveneus (toediening via een ader), IR betekent rectaal (toediening via de anus). | | Onderhoudsbehandeling | Langdurige behandeling gericht op het voorkomen van toekomstige epileptische aanvallen, vaak met anti-epileptica, leefregels en behandeling van de onderliggende oorzaak. | | Anti-epileptica (ASM) | Medicijnen die worden gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te verminderen door in te grijpen op verschillende neurochemische mechanismen in de hersenen. | | Natriumkanaal blokkers | Een klasse van anti-epileptica die werken door de instroom van natriumionen in zenuwcellen te verminderen, wat de prikkelbaarheid van de hersenen verlaagt. | | GABA enhancers | Een klasse van anti-epileptica die de werking van gamma-aminoboterzuur (GABA), een remmende neurotransmitter, versterken, waardoor de neuronale activiteit wordt onderdrukt. | | Calciumkanaal blokkers | Een klasse van anti-epileptica die de instroom van calciumionen in zenuwcellen remmen, wat bijdraagt aan het verminderen van neuronale prikkelbaarheid. | | SV2A liganden | Een klasse van anti-epileptica die binden aan het synaptische vesikelproteïne 2A, wat de afgifte van neurotransmitters beïnvloedt en epileptische activiteit kan onderdrukken. | | Kaliumkanaal openers | Een klasse van anti-epileptica die de uitstroom van kaliumionen uit zenuwcellen bevorderen, waardoor de celmembraan wordt gepolariseerd en de neuronale prikkelbaarheid wordt verminderd. | | Glutamaatreceptorantagonisten | Een klasse van anti-epileptica die de werking van glutamaatreceptoren blokkeren. Glutamaat is een excitatoire neurotransmitter, dus het blokkeren van zijn receptoren vermindert neuronale activiteit. | | Medicatie-resistentie | Een situatie waarin epileptische aanvallen niet onder controle worden gebracht ondanks adequate behandeling met twee verschillende anti-epileptica. | | Preheelkundige evaluatie | Een uitgebreid onderzoek dat wordt uitgevoerd bij patiënten met medicatie-resistente epilepsie om te bepalen of zij in aanmerking komen voor neurochirurgie of andere invasieve behandelingen. | | Neurochirurgie | Een medisch specialisme dat zich bezighoudt met de chirurgische behandeling van aandoeningen van het zenuwstelsel, waaronder epilepsie die niet reageert op medicatie. | | Resectieve heelkunde | Een chirurgische procedure waarbij een specifiek deel van de hersenen dat de epileptische activiteit veroorzaakt, wordt verwijderd. | | Hemispherectomie | Een chirurgische procedure waarbij een hele hersenhelft wordt verwijderd of geïsoleerd, meestal toegepast bij ernstige, therapieresistente epilepsie die vanuit één hersenhelft ontstaat. | | Corpus callosotomie | Een chirurgische procedure waarbij de hersenbalk (corpus callosum), die de twee hersenhelften verbindt, wordt doorgesneden. Dit wordt gedaan om de verspreiding van epileptische aanvallen tussen de hersenhelften te beperken. | | Multiple subpiale transsecties (MST) | Een chirurgische techniek waarbij kleine horizontale incisies in de hersenschors worden gemaakt om de verspreiding van epileptische activiteit te onderbreken zonder grote hoeveelheden hersenweefsel te verwijderen. | | ANT-DBS (Anterior Nucleus Thalamus Deep Brain Stimulation) | Een vorm van diepe hersenstimulatie waarbij elektroden in de anterieure thalamuskern worden geplaatst om epileptische aanvallen te moduleren. | | Ketogeen dieet | Een strikt vetrijk, koolhydraatarm dieet dat kan worden gebruikt als behandeling voor medicatie-resistente epilepsie, met name bij kinderen, om de frequentie van aanvallen te verminderen. | | Modified Atkins dieet (MAD) | Een variant van het ketogene dieet dat minder strikt is qua voedselinname en meer flexibiliteit biedt, maar nog steeds gericht is op een hoge vetinname en lage koolhydraatinname voor de behandeling van epilepsie. | | Fase-III AEDs | Nieuwe generatie anti-epileptica die zich in de derde klinische testfase bevinden of recentelijk zijn goedgekeurd voor gebruik, met potentieel nieuwe werkingsmechanismen. | | Niet-invasieve neurostimulatie | Technieken die elektrische stimulatie gebruiken om hersenactiviteit te moduleren zonder chirurgie, zoals transcraniële magnetische stimulatie (TMS) of transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS). | | MRI (Magnetic Resonance Imaging) | Een beeldvormingstechniek die krachtige magnetische velden en radiogolven gebruikt om gedetailleerde beelden van de hersenen te produceren, nuttig voor het identificeren van structurele afwijkingen. | | FDG-PET (Fluorodeoxyglucose-Positron Emission Tomography) | Een beeldvormingstechniek die de metabole activiteit van hersenweefsel meet, wat kan helpen bij het lokaliseren van gebieden met verhoogde of verlaagde activiteit, zoals bij epilepsie. | | Neuropsychologisch onderzoek | Een evaluatie van cognitieve functies, waaronder geheugen, aandacht, taal en uitvoerende functies, om de impact van neurologische aandoeningen zoals epilepsie te beoordelen en de geschiktheid voor behandeling te bepalen. | | Video-EEG monitoring | Een diagnostische procedure waarbij continu elektro-encefalografie (EEG) wordt gecombineerd met video-opnames om epileptische aanvallen te registreren en te analyseren, essentieel voor de diagnose en lokalisatie van epilepsie. | | Intraparenchymale EEG registratie | Een invasieve EEG-methode waarbij elektroden direct in het hersenparenchym (het functionele weefsel van de hersenen) worden ingebracht om de elektrische activiteit nauwkeuriger vast te leggen. | | Subdurale EEG registratie | Een invasieve EEG-methode waarbij elektroden onder de dura mater (een van de hersenvliezen) worden geplaatst om de elektrische activiteit van de hersenschors te meten, vaak gebruikt bij prechirurgische evaluatie. | | Neurostimulatie (open/closed loop) | Technieken die elektrische stimulatie gebruiken om de hersenactiviteit te beïnvloeden. "Open loop" systemen geven stimulatie op vaste intervallen, terwijl "closed loop" systemen de hersenactiviteit meten en de stimulatie dynamisch aanpassen. |

# Gastro-intestinale aandoeningen bij kinderen Dit onderwerp behandelt de diverse aandoeningen van het spijsverteringsstelsel bij kinderen, met aandacht voor hun specifieke anatomische en fysiologische kenmerken, diagnostiek, behandeling en preventie. ## 1. Gastro-intestinale aandoeningen ### 1.1 Anatomische en fysiologische verschillen bij kinderen t.o.v. volwassenen Kinderen hebben nog volop in ontwikkeling zijnde organen en systemen, wat hen kwetsbaarder maakt voor gastro-intestinale aandoeningen en snellere dehydratatie en ondervoeding kan veroorzaken. * **Slijmvliezen:** Dunner en kwetsbaarder, hierdoor gevoeliger voor infecties. * **Slokdarm:** Korter slokdarmsegment en minder ontwikkelde onderste slokdarmsfincter. * **Maag:** Relatief klein volume bij zuigelingen en een meer horizontale ligging. * **Lever- en pancreasfunctie:** Nog onrijp. * **Immuunsysteem:** Van het maagdarmkanaal nog onvoldoende ontwikkeld. * **Compensatiemechanismen:** Minder aanwezig, wat leidt tot snellere complicaties. ### 1.2 Voedingsstoornissen Verstoorde opname van voedingsstoffen en uitscheiding van afvalstoffen. Dit is een veelvoorkomende aandoening in de pediatrie. * **Oorzaken:** * Gastro-intestinale aandoeningen (infecties, KMEA, coeliakie). * Secundair aan andere aandoeningen (braken, diarree, obstipatie). * **Belang:** Leeftijd van het kind en duur van de stoornis zijn van belang. ### 1.3 Stomatitis Ontsteking van het mondslijmvlies. * **Oorzaken:** Infecties, trauma, medicatie. * **Symptomen:** Roodheid, zwelling, zweren of blaasjes in de mond, pijn bij eten/spreken, koorts, prikkelbaarheid, slechte adem. * **Soorten:** * Spruw (Candida albicans). * Gingivostomatitis (Herpes simplexvirus). * Herpangina (enterovirussen of Coxsackievirus). * Hand-voet-mondziekte (Coxsackievirus en enterovirussen). * Stomatitis aphtosa (aften). * **Behandeling:** Afhankelijk van de soort; analgetica, antipyretica, eventueel IV vocht, Aciclovir (IV) bij herpes. Lokaal antimycoticum bij spruw. ### 1.4 Gastro-enteritis (en gastro-enterocolitis) Ontsteking van de maag- en dunnedarmmucosa, eventueel met bijkomende ontsteking van het colon. * **Oorzaken:** Virussen (Rota, adeno, noro), bacteriën (E. Coli, Salmonella), parasieten (Giardia), allergie (zeldzaam), lactaseficiëntie, coeliakie, ziekte van Crohn, Colitis Ulcerosa. * **Symptomen:** Braken en diarree (soms met bloed), buikpijn, krampen, flatulentie, koorts, slechte eetlust, dorst, prikkelbaarheid, lusteloosheid. * **Complicaties:** Dehydratatie, elektrolytenstoornissen, nierproblemen (HUS). * **Diagnostiek:** Anamnese, klinisch onderzoek (graad van dehydratatie), weging, laboratoriumonderzoek (elektrolyten, leukocyten), faecesstaal. * **Behandeling:** Meestal symptomatisch. Rehydratatie (oraal met ORS of parenteraal bij ernstige dehydratatie). Realimentatie (vaste voeding opbouwen). Medicatie (antibiotica bij specifieke bacteriële infecties, antiparasitaire medicatie). Probiotica. Preventie: Hygiëne, veilig voedsel, vaccinatie (rotavirus). #### 1.4.1 Rotavirus * **Overdracht:** Faeco-oraal, zeer besmettelijk. * **Klinisch:** Braken, waterige diarree, koorts, dehydratatie, acidose. * **Behandeling:** Rehydratatie (oraal of parenteraal). * **Preventie:** Levend verzwakte vaccins. #### 1.4.2 Adenovirus * **Overdracht:** Druppel-contact. * **Symptomen:** Luchtweginfecties, oog-, oor- en/of keelontstekingen, gastro-enteritis met diarree. #### 1.4.3 Calici-, Entero- en Norovirus * **Overdracht:** Faeco-oraal, druppels, besmet voedsel/water, moeder-kind. * **Symptomen:** Braken, diarree, misselijkheid, koorts, hoofdpijn, buikpijn. * **Preventie:** Handen wassen. ### 1.5 Ziekte van Crohn en Colitis ulcerosa Chronische inflammatoire darmziekten (IBD). * **Ziekte van Crohn:** Ontstekingen in alle lagen van de darmwand, overal in het darmstelsel. * **Colitis ulcerosa:** Ontstekingen van het darmslijmvlies in het colon. * **Symptomen:** Intensere diarree (vaak slijm en bloed), buikpijn, obstipatie, anemie, gewichtsverlies, koorts, fistels, abcessen, vernauwingen. Groeiachterstand en verlate puberteit. * **Behandeling:** Voorzichtig met medicatie vanwege langetermijneffecten. ### 1.6 Voedselallergie Abnormale reactie van het immuunsysteem op een allergeen in voeding. * **Voorbeelden:** Koemelkeiwit, granen, noten, vis. * **Symptomen:** Huid (eczeem, urticaria), spijsverteringskanaal (anorexie, braken, diarree), luchtwegen (rhinitis, astma), conjunctivitis. * **Cave:** Anafylactische shock. * **Diagnostiek:** Anamnese, eliminatiedieet, provocatietest, bloedafname (IgE), huidpriktest. * **Koemelkeiwitallergie:** Meest gekende, verdwijnt meestal tussen 18 maanden en 4 jaar. Moedermelk werkt preventief. * **Behandeling:** Dieet zonder koemelkeiwitten, aangepaste flesvoeding, dermatologische behandeling bij huidklachten. ### 1.7 Voedselintolerantie of -overgevoeligheid Geen allergie, oorzaak is niet immuungerelateerd. * **Lactose-intolerantie:** Meest gekende. Symptomen: buikkrampen, diarree, flatulentie. * **Oorzaken:** Enzymtekort, transporteiwittekort. * **Diagnostiek:** Lactose ademtest. ### 1.8 Coeliakie (Glutenovergevoeligheid) Villusatrofie in de dunne darm door gluten (gliadine). * **Gluten:** Tarwe, rogge, haver, gerst, spelt, triticale. * **Symptomen:** Chronische diarree, steatorroe, braken, buikpijn, opgezette buik, ondergewicht, tekorten aan ijzer, calcium, foliumzuur, vitamines B. * **Behandeling:** Glutenvrij dieet levenslang. ### 1.9 Gastro-oesofagale reflux (ziekte) (GOR/GORZ) Terugvloeien van maaginhoud tot in de slokdarm (reflux) of mond (regurgitatie). * **Fysiologisch:** Zeer frequent bij zuigelingen, meestal na 4 maanden verbetering. * **Oorzaak:** Anatomie van de zuigeling (korter slokdarmsegment, minder scherpe hoek van His, onvoldoende spierweefsel). * **Symptomen:** Braken, teruggeven van maaginhoud, slecht drinken, prikkelbaarheid, slechte gewichtsevolutie, retrosternale pijn, ademhalingsmoeilijkheden, apneu. * **Complicaties:** Anemie, failure to thrive, chronische hoest, aspiratiepneumonie. * **Diagnostiek:** Anamnese, klinisch onderzoek, 24u-pH-metrie, RX slokdarm-maag, refluxscintigrafie. * **Behandeling:** Geruststelling, houding (rechtop laten na voeding, bed in hoogstand), aanpassen voeding (AR-melk, indikken), medicatie (antacida, H2-antihistaminica, protonpompinhibitoren), Nissen-operatie. ### 1.10 Braken * **Observaties:** Leeftijd, tijdstip, manier van braken (projectiel), aspect van braaksel (slijmen, bloed, gal, faecaal), frequentie, hoeveelheid. * **Interventies:** Houding (ATB-zijlig), voedingstoestand observeren (vochtbalans, gewicht), opstarten voeding indien nodig, hygiënische zorgen, mondhygiëne. * **Diurese en hydratatie:** Intake en output bijhouden, rehydratatie (ORS of parenteraal). * **Medicatie:** Antibiotica bij bewezen bacteriële verwekker, GOR-behandeling. ### 1.11 Diarree Veranderend stoelgangspatroon met toename van frequentie, volume en waterigheid (acuut of chronisch). * **Anamnese:** Defecatiepatroon (slijm, bloed, pus), ontstaanswijze, medische en familiale VG, voedingsanamnese. * **Peuterdiarree:** Chronische diarree bij kinderen van 1-4 jaar, geen andere pathologie. Oorzaak: onevenwichtige voeding (vet- en vezelarme voeding na acute gastro-enteritis). * **Behandeling (De 4 V's):** Vetstof, Vezels, Vruchtensappen (beperken), Vocht (max 1 liter). * **Interventies:** Isolatie bij infectie, stuitzorg (luierdermatitis), frequent verluieren, observatie en rapportage. ### 1.12 Obstipatie * **TERMINOLOGIE, OORZAKEN, KENMERKEN, BEHANDELING** (details niet aanwezig in de tekst). ### 1.13 Krampen Hevige samentrekkingen van de darmen, geïsoleerd of als symptoom van een andere aandoening. * **Symptomen:** Pijn, huilbuien, zweten, wild trappen, winderigheid, opgezette buik. * **Oorzaken:** Luchtslikken, KMEA, GORZ, invaginatie. * **Behandeling:** Oorzaak aanpakken (bv. glycerinesuppo bij obstipatie, koemelkeiwitvrije voeding bij KMEA). Krampen verzachten (buikmassage, beentjes plooien, zuigen, draagdoek). ### 1.14 Enterobius vermicularis of aarsmaden (oxyuren) Darmparasiet, klein wit tot geelwit wormpje. * **Overdracht:** Mens-op-mens via handen of besmette voorwerpen. * **Symptomen:** Jeuk rond de anus, vooral 's nachts. * **Behandeling:** Mebendazol (Vermox®), herhalen na 14 dagen. Behandeling van alle gezinsleden. * **Aandachtspunten:** Niet krabben, korte nagels, goede handhygiëne. ### 1.15 Gastro-enterologie (algemeen) * **Procedures:** Maagsonde plaatsen, maagspoeling, sondevoeding. --- ## 2. Urologische en nefrologische aandoeningen ### 2.1 Urineweginfecties (UWI) Infectie van de urinewegen, meestal door E. coli. * **Definities:** * Acute pyelonefritis: Kinderen < 6 maanden (met/zonder koorts); Kinderen ≥ 6 maanden (met koorts en/of flankpijn). * Cystitis: UWI zonder koorts bij kinderen > 6 maanden. * **Risicofactoren:** (niet gespecificeerd in tekst). * **Diagnostiek:** Anamnese, klinisch onderzoek, urineonderzoek (stick, sediment, cultuur), bloedonderzoek (CRP, leukocytose). Bij herhaaldelijke UWI: echografie, IVP, cystoscopie, mictiecystografie, urodynamisch onderzoek, DMSA-scan. * **Behandeling:** Antibiotica (IV of PO), onderhoudsbehandeling, chirurgische behandeling. * **Preventie:** (niet gespecificeerd in tekst). #### 2.1.1 Vesico-ureterale reflux (VUR) Terugvloeien van urine van blaas naar nieren door falend klepmechanisme. * **Oorzaken:** Aangeboren anatomisch defect of verworven defect. * **Gevolg:** Recidiverende UWI, nierschade. * **Graad:** 1-5, afhankelijk van mate van terugvloei. * **Diagnostiek:** Echo, mictiecystografie, DMSA-scan. * **Behandeling:** Afwachtend, antibiotica, endoscopische behandeling (Deflux/STING-operatie), chirurgische ureterreïmplantatie. ### 2.2 Hypospadie en epispadie Aandoening waarbij de meatus (urinebuisuitgang) niet op de normale anatomische locatie zit. * **Hypospadie:** Urethra mondt uit aan onderzijde van de penis. Symptomen: afwijkende urinelozing, kromstand penis. Behandeling: chirurgische correctie. * **Epispadie:** Urethra mondt uit aan bovenzijde van de penis. Zeldzaam, vaak gepaard met incontinentie en blaasafwijkingen. Behandeling: chirurgisch, vaak complexer. * **Diagnostiek:** Prenataal, lichamelijk onderzoek na geboorte. ### 2.3 Cryptorchidie Één of twee testes niet ingedaald naar het scrotum bij geboorte. * **Voorkomen:** 3% bij pasgeboren jongens, frequenter bij prematuren. Spontane indaling tot 3-6 maanden. * **Behandeling:** Orchidopexie vanaf 6 maanden. * **Risico's:** Verminderde vruchtbaarheid, verhoogd risico op teelbalkanker. * **Oorzaken:** Testosterontekort, nauw lieskanaal, korte zaadstreng. * **DD:** Pendel- of retractiele testes. * **Behandeling:** Tijdig corrigeren d.m.v. orchidopexie (voor 2 jaar). ### 2.4 Hernia inguinalis (liesbreuk) en hydrocoele * **Hernia inguinalis:** Uitstulping van buikinhoud via het lieskanaal. Symptomen: zwelling in lies, soms pijn/braken bij inklemming. Behandeling: altijd chirurgisch. * **Hydrocoele:** Vochtophoping in het scrotum. Meestal spontaan herstel voor 2 jaar. * **Complicatie:** Ingeklemde liesbreuk vereist spoedoperatie. * **Diagnostiek:** Transilluminatie. ### 2.5 Fimosis Vernauwing van de voorhuid waardoor deze niet (volledig) over de eikel kan worden teruggeschoven. * **Fysiologisch:** Normaal bij jonge kinderen, voorhuid niet forceren. * **Pathologisch:** Vanaf 4 jaar bij klachten zoals pijn, infecties, moeite met plassen. * **Symptomen:** Moeite of pijn bij plassen, zwelling van de voorhuid, herhaalde ontstekingen, pijnlijke erecties. * **Behandeling:** Cortisonezalf, chirurgie (circumcisie of voorhuidsparende ingreep). * **Parafimosis:** Spoedgeval waarbij de voorhuid achter de eikel blijft steken. ### 2.6 Torsio testis (draaiing zaadstreng) Medische urgentie: acute draaiing van de zaadstreng, afsluiting bloedtoevoer naar teelbal. Risico op afsterven teelbal binnen 4-6 uur. * **Leeftijd:** Meestal 12-18 jaar, maar kan op elke leeftijd voorkomen. * **Symptomen:** Plotselinge, hevige pijn in balzak/onderbuik, misselijkheid, braken, zwelling en roodheid scrotum, teelbal hoger gelegen en minder beweeglijk. * **Diagnostiek:** Klinisch onderzoek, echo met Doppler. * **Behandeling:** Spoedoperatie (detorsie en fixatie). Indien teelbal niet levensvatbaar: verwijdering. --- # Urologische en nefrologische aandoeningen bij kinderen Dit deel van de studiehandleiding behandelt veelvoorkomende urologische en nefrologische aandoeningen bij kinderen, met de nadruk op infecties van de urinewegen, vesico-ureterale reflux, aangeboren afwijkingen van de geslachtsdelen en testikelaandoeningen. Er wordt dieper ingegaan op de oorzaken, symptomen, diagnostische methoden, behandelingsopties en specifieke verpleegkundige aandachtspunten voor elke aandoening. ### 2.1 Urineweginfecties (UWI) Urineweginfecties (UWI) zijn infecties van de urinewegen, waarbij bacteriële infecties, met name door *E. coli*, het meest voorkomen. #### 2.1.1 Definitie en classificatie * **Acute pyelonefritis:** * Bij kinderen jonger dan 6 maanden: een UWI, al dan niet met koorts. * Bij kinderen van 6 maanden en ouder: een UWI met koorts en/of flankpijn. * **Cystitis:** Een UWI zonder koorts bij kinderen ouder dan 6 maanden. #### 2.1.2 Risicofactoren * Reflux (VUR) * Hypospadie * Fimosis * Obstipatie * Nierafwijkingen * Minder goed drinken * Niet volledig ledigen van de blaas #### 2.1.3 Symptomen De symptomen variëren sterk met de leeftijd van het kind: * **Baby's:** Slecht drinken, braken, diarree, prikkelbaarheid, onrust, koorts, slechte geur van urine. * **Peuters/kleuters:** Buikpijn, misselijkheid, braken, diarree, pijn bij plassen, frequente aandrang, incontinentie, koorts. * **Oudere kinderen:** Symptomen van cystitis (pijn/branderigheid bij plassen, frequente aandrang, buikpijn) of pyelonefritis (koorts, flankpijn, misselijkheid, braken). > **Tip:** Wees alert op ernstige symptomen zoals die wijzen op urosepsis, waaronder snelle ademhaling, snelle pols, verwardheid en lage bloeddruk. Meet bij verdenking op urologische/nefrologische aandoeningen altijd de bloeddruk. #### 2.1.4 Diagnostiek * **Anamnese en klinisch onderzoek:** Gedetailleerde bevraging en lichamelijk onderzoek. * **Urineonderzoek:** * **Urinekweek:** Detectie van bacteriën en bepaling van de gevoeligheid voor antibiotica. * **Urine-sediment:** Microscopisch onderzoek van urine op witte bloedcellen (leukocyten), rode bloedcellen (hematurie) en bacteriën. * **Urinestick:** Snelle detectie van nitrieten en leukocyten. * **Bloedonderzoek:** * CRP (C-reactieve proteïne) en leukocytose (verhoogd aantal witte bloedcellen) ter beoordeling van ontsteking. * **Aanvullend onderzoek bij herhaaldelijke UWI of verdenking op anatomische afwijkingen:** * **Echografie van nieren en urinewegen:** Beoordeling van grootte, vorm, structuur van de nieren, aanwezigheid van hydronefrose en blaaswandverdikking. * **Intraveneuze pyelografie (IVP) of CT-urografie/MRI-urografie:** Gedetailleerdere beeldvorming van de urinewegen met contrastvloeistof. * **Mictiecystografie:** Onderzoek met contrastvloeistof ingebracht via een katheter in de blaas om reflux te detecteren. * **Cystoscopie:** Inspectie van de blaas en urethra met een flexibele scoop. * **Urodynamisch onderzoek:** Beoordeling van de blaasfunctie, waaronder druk, capaciteit en contractie. * **DMSA-scan (scintigrafie):** Nucleaire scan om nierschade of littekens te detecteren, met name na pyelonefritis. #### 2.1.5 Behandeling * **Antibiotica:** * **Acuut:** Via intraveneuze (IV) of orale (PO) weg, afhankelijk van de ernst. * **Onderhoudsbehandeling:** Langdurige toediening van lage doses antibiotica ter preventie van recidieven, bijvoorbeeld met Eusaprim®. * **Endoscopische behandeling:** Bij specifieke oorzaken zoals reflux. * **Chirurgische behandeling:** Afhankelijk van de onderliggende oorzaak, zoals circumcisie bij fimosis of ureterreïmplantatie bij ernstige VUR. #### 2.1.6 Preventie * Goede hygiëne, met name handhygiëne. * Voldoende vochtinname. * Volledig legen van de blaas. * Correcte hygiënische verzorging van de geslachtsdelen. * Vaccinatie tegen rotavirus kan indirect het aantal UWI's verminderen door het vermijden van gastro-enteritis. ### 2.2 Vesico-ureterale reflux (VUR) Vesico-ureterale reflux (VUR) is het terugstromen van urine van de blaas naar de urineleiders (ureteren) en nieren, veroorzaakt door een falend klepmechanisme aan de overgang van de urineleider naar de blaas. #### 2.2.1 Oorzaken * **Aangeboren:** Een anatomisch defect in de aanleg van de ureter en de blaashals. * **Verworven:** Door een verkeerde werking van de blaasspier of obstructie. #### 2.2.2 Gevolgen * Recidiverende urineweginfecties (UWI). * Nierschade (littekenvorming) door terugstromen van geïnfecteerde urine naar de nieren, wat kan leiden tot hypertensie en nierinsufficiëntie op latere leeftijd. #### 2.2.3 Graadverdeling VUR wordt ingedeeld in graden 1 tot 5, gebaseerd op de mate van terugvloei en de aanwezigheid van dilatatie van de urineleider en nierkelken. #### 2.2.4 Diagnostiek * **Echografie:** Detectie van mogelijke dilatatie van urineleiders en nierkelken. * **Mictiecystografie:** Gouden standaard voor het aantonen en graderen van VUR. * **DMSA-scan:** Beoordeling van nierschade en littekenvorming. #### 2.2.5 Behandeling * **Afwachtend beleid:** Bij lichte vormen (graad 1-3), met frequente controles. Spontaan herstel is mogelijk. * **Antibiotica:** * **Acuut:** Ter behandeling van een UWI. * **Profylaxe:** Dagelijkse lage dosis antibiotica ter preventie van infecties. * **Endoscopische behandeling (Deflux of STING-operatie):** Injectie van een gel rond de ureteropening om het klepmechanisme te versterken. * **Chirurgische ureterreïmplantatie:** Bij ernstige reflux of wanneer andere methoden falen, waarbij de urineleider chirurgisch opnieuw in de blaas wordt ingeplant. > **Casusvoorbeeld:** Lotte (3 jaar) presenteert zich herhaaldelijk met UWI's. Echo toont dilatatie van de urineleider en nierkelken. Mictiecystografie bevestigt graad III VUR, en DMSA-scan toont littekenvorming in de linker nier. Ze start met profylaxe met nitrofurantoïne, maar krijgt opnieuw een pyelonefritis. Endoscopische behandeling met Deflux-injectie is onsuccesvol. Uiteindelijk ondergaat ze een chirurgische ureterreïmplantatie. > **VPK aandachtspunten postoperatief (ureterreïmplantatie):** Cruciaal is de monitoring van de vochtbalans (inname en output), observeren van C-signalen, wondzorg en pijnstilling. ### 2.3 Hypospadie en epispadie Hypospadie en epispadie zijn aangeboren afwijkingen waarbij de uitmonding van de urinebuis (meatus urethrae) niet op de normale locatie aan het topje van de penis (of clitoris bij meisjes) ligt. #### 2.3.1 Hypospadie * **Locatie:** De meatus urethrae ligt aan de onderzijde van de penis. * **Symptomen:** Afwijkende urineplasrichting, kromstand van de penis (chordee). * **Behandeling:** Chirurgische correctie op jonge leeftijd (vanaf 6 maanden) om een normale urineplasrichting en een cosmetisch bevredigend resultaat te bereiken. #### 2.3.2 Epispadie * **Locatie:** De meatus urethrae ligt aan de bovenzijde van de penis. * **Kenmerken:** Zeldzamer dan hypospadie, vaak geassocieerd met urine-incontinentie en afwijkingen van de blaas. * **Behandeling:** Chirurgische correctie, die vaak complexer is dan bij hypospadie, en specialistische zorg in een centrum vereist. #### 2.3.3 Diagnostiek * **Prenatale diagnostiek:** Mogelijk tijdens de zwangerschap. * **Lichamelijk onderzoek na geboorte:** Inspectie van de externe genitaliën. #### 2.3.4 Postoperatieve verpleegkundige zorg (hypospadie) * Zorg voor comfort en adequate pijnstilling. * Observeren van urineproductie en urineoutput (de diurese). * Inspectie van het operatiewondje op zwelling, roodheid en bloedverlies. * Zorgen voor een goede hygiëne rondom de incisie. ### 2.4 Cryptorchidie Cryptorchidie, of niet-ingedaalde testikels, betekent dat één of beide testikels zich bij de geboorte nog niet in het scrotum bevinden. #### 2.4.1 Prevalentie en spontane indaling * Komt voor bij ongeveer 3% van de pasgeboren jongens, vaker bij prematuren. * Spontane indaling kan plaatsvinden tot de leeftijd van 3 tot 6 maanden. #### 2.4.2 Oorzaken * Testosterontekort tijdens de zwangerschap. * Afwezige testikel. * Nauw lieskanaal of een te korte zaadstreng. * Verhoogde temperatuur in de buikholte. > **Onderscheid met:** Een 'pendeltestis' of 'retractiele testis' kan spontaan in het scrotum dalen en zich erin terugtrekken, wat geen cryptorchidie is. #### 2.4.3 Risico's bij niet-behandelde cryptorchidie * Verminderde vruchtbaarheid. * Verhoogd risico op het ontwikkelen van teelbalkanker op latere leeftijd. #### 2.4.4 Behandeling * **Orchidopexie:** Chirurgische ingreep om de testikel naar het scrotum te brengen en vast te zetten. Dit wordt meestal uitgevoerd vanaf 6 maanden leeftijd, maar vóór de leeftijd van 2 jaar om de risico's op infertiliteit en kanker te minimaliseren. #### 2.4.5 Postoperatieve zorg * Comfort en pijnstilling waarborgen. * Observeren van de urine-output. * Inspectie van het wondgebied op zwelling, bloeduitstorting en tekenen van infectie. Zwelling en bloeduitstorting na de operatie zijn normaal. ### 2.5 Hernia inguinalis en hydrocoele Dit zijn aandoeningen die gerelateerd zijn aan het lieskanaal. #### 2.5.1 Hernia inguinalis (liesbreuk) * **Definitie:** Een uitstulping van buikinhoud (vaak darmen) via het lieskanaal. * **Oorzaak:** Aangeboren, vaker voorkomend bij jongens en prematuren. * **Symptomen:** Een zwelling in de lies die groter wordt bij persen of huilen. Bij inklemming kan er pijn, misselijkheid en braken optreden. * **Diagnostiek:** Klinisch onderzoek, soms versterkt door transilluminatie. * **Behandeling:** Altijd chirurgische correctie. Een ingeklemde liesbreuk is een spoedgeval en vereist een dringende operatie. #### 2.5.2 Hydrocoele * **Definitie:** Ophoping van vocht in het scrotum, vaak door een open verbinding tussen de buikholte en het scrotum. * **Behandeling:** Vaak spontaan herstel voor de leeftijd van 2 jaar. Indien aanhoudend, kan chirurgische interventie nodig zijn. #### 2.5.3 Verpleegkundige aandachtspunten * **Pre-operatief:** Observeren van symptomen van inklemming van een liesbreuk. * **Post-operatief:** Observeren van pijn en comfort, perifere circulatie aan de incisiezijde, en het wondgebied op zwelling, bloeding, drainage en roodheid. Bij inklemming pre-operatief, kan nasogastrische sondevoeding en IV antibiotica noodzakelijk zijn. ### 2.6 Fimosis Fimosis is een vernauwing van de voorhuid, waardoor deze niet volledig over de eikel kan worden teruggeschoven. #### 2.6.1 Fysiologische fimosis * Normaal bij jonge kinderen; bij ongeveer 96% van de pasgeborenen is de voorhuid nog verkleefd met de eikel. * **Belangrijk:** Forceer het terugschuiven van de voorhuid niet om beschadiging te voorkomen. #### 2.6.2 Pathologische fimosis * Wordt pathologisch wanneer er klachten optreden, meestal vanaf 4 jaar. * **Symptomen:** * Moeite of pijn bij het plassen. * Zwelling van de voorhuid tijdens het plassen (balloneren). * Herhaalde ontstekingen of infecties (balanitis). * Pijnlijke erecties bij oudere kinderen. * Littekenvorming van de voorhuid. #### 2.6.3 Behandeling * **Eerstelijns:** Cortisonesalven ter verdunning van de voorhuid. * **Chirurgie:** * **Circumcisie:** Verwijdering van (een deel van) de voorhuid. * **Voorhuidsparende ingreep:** Technieken om de voorhuid te verbreden zonder deze volledig te verwijderen. ### 2.7 Parafimosis Parafimosis is een medische urgentie waarbij de vernauwde voorhuid achter de eikel blijft steken en opzwelt, waardoor deze niet meer over de eikel kan worden teruggeschoven. Dit vereist onmiddellijke medische aandacht. ### 2.8 Torsio testis Torsio testis is een acute draaiing van de zaadstreng, wat de bloedtoevoer naar de teelbal afsluit. Dit is een medische urgentie waarbij het risico op verlies van de teelbal bestaat binnen 4-6 uur. #### 2.8.1 Prevalentie * Meestal bij jongens tussen 12 en 18 jaar, maar kan op elke leeftijd voorkomen, inclusief neonatale periode. #### 2.8.2 Symptomen * Plotselinge, hevige pijn in de balzak of onderbuik. * Misselijkheid en braken. * Zwelling en roodheid van het scrotum. * De teelbal kan hoger liggen en minder beweeglijk aanvoelen. * Afwezigheid van koorts of plasklachten. #### 2.8.3 Diagnostiek * **Klinisch onderzoek:** Snel en essentieel. * **Echo met Doppler:** Kan verminderde bloedstroom aantonen, maar mag de spoedoperatie niet vertragen. #### 2.8.4 Behandeling * **Spoedoperatie:** Dringende chirurgische ingreep om de zaadstreng te ontwringen (detorsie) en de teelbal in het scrotum te fixeren om herhaling te voorkomen. * **Orchidectomie:** Verwijdering van de teelbal indien deze niet meer levensvatbaar is. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Pediatrische pathologie | De studie van ziekten die specifiek voorkomen bij kinderen, waarbij rekening gehouden wordt met hun unieke groei- en ontwikkelingsfasen. | | NKO (Neus-Keel-Oor) | Een medisch specialisme dat zich bezighoudt met aandoeningen van de neus, keel, het strottenhoofd en de oren. | | Respiratoire aandoeningen | Ziekten die de luchtwegen en longen aantasten, zoals astma, bronchitis en pneumonie. | | Gastro-intestinale aandoeningen | Ziekten die het spijsverteringsstelsel betreffen, inclusief de maag, darmen, lever en pancreas. | | Urologische aandoeningen | Ziekten die betrekking hebben op de urinewegen, zoals de nieren, blaas en urinebuis. | | Nefrologische aandoeningen | Ziekten die specifiek de nieren betreffen. | | Dermatologische aandoeningen | Ziekten van de huid en nagels. | | Pediatrische heelkunde | Chirurgische ingrepen bij kinderen. | | Voedingsstoornissen | Problemen met de opname van voedingsstoffen of de uitscheiding van afvalstoffen, vaak resulterend in ondervoeding of dehydratie. | | Stomatitis | Ontsteking van het mondslijmvlies, gekenmerkt door roodheid, zwelling en pijn. | | Gastro-enteritis | Ontsteking van het maagslijmvlies en de dunne darm, vaak gepaard gaand met braken en diarree. | | Ziekte van Crohn | Een chronische inflammatoire darmziekte die ontstekingen kan veroorzaken in alle lagen van de darmwand, overal in het spijsverteringsstelsel. | | Colitis ulcerosa | Een chronische inflammatoire darmziekte die ontstekingen veroorzaakt van het darmslijmvlies, voornamelijk in het colon. | | Voedselallergie | Een abnormale reactie van het immuunsysteem op een bepaalde stof in voeding, die symptomen kan veroorzaken in verschillende lichaamssystemen. | | Voedselintolerantie | Een niet-immuungerelateerde reactie op voedsel, vaak veroorzaakt door enzymtekorten of problemen met de vertering van bepaalde componenten. | | Coeliakie | Een chronische auto-immuunziekte waarbij de dunne darm beschadigd raakt door de inname van gluten, wat leidt tot villusatrofie. | | Gastro-oesofagale reflux (GOR) | Het terugvloeien van maaginhoud in de slokdarm, wat bij baby's vaak voorkomt en soms pathologische vormen kan aannemen (GORZ). | | Braken | Het reflexmatig uitstoten van maaginhoud via de mond. | | Diarree | Verandering in het stoelgangspatroon gekenmerkt door een toename in frequentie, volume en waterigheid van de ontlasting. | | Obstipatie | Moeilijkheid bij het ontlasten, gekenmerkt door harde ontlasting en een verminderde frequentie. | | Krampen | Hevige, pijnlijke samentrekkingen van de darmen, vaak geassocieerd met huilbuien bij baby's. | | Enterobius vermicularis (aarsmaden) | Kleine darmparasieten die jeuk rond de anus veroorzaken, vooral ’s nachts. | | Dehydratatie | Een ernstig vochttekort in het lichaam, wat gevaarlijk kan zijn, vooral bij kinderen. | | Rotavirus | Een veelvoorkomende veroorzaker van ernstige diarree en dehydratie bij kinderen, zeer besmettelijk. | | Adenovirus | Een groep virussen die luchtweginfecties, oog-, oor- en keelontstekingen, bronchiolitis en gastro-enteritis kan veroorzaken. | | Calicivirus, Enterovirus, Norovirus | Een groep op elkaar lijkende virussen die braken en diarree veroorzaken via fecaal-orale weg, druppels of besmet voedsel/water. | | Urineweginfecties (UWI) | Infecties van de urinewegen, meestal veroorzaakt door bacteriën zoals E. coli. | | Acute pyelonefritis | Een nierbekkenontsteking, gekenmerkt door koorts en flankpijn bij kinderen ouder dan zes maanden. | | Cystitis | Een blaasontsteking, gedefinieerd als een UWI zonder koorts bij kinderen ouder dan zes maanden. | | Urosepsis | Een levensbedreigende bloedvergiftiging veroorzaakt door een urineweginfectie. | | Vesico-ureterale reflux (VUR) | Terugvloei van urine van de blaas naar de nieren door een falend klepmechanisme, wat kan leiden tot recidiverende UWI en nierschade. | | Hypospadie | Een aangeboren afwijking bij jongens waarbij de urinebuisopening zich niet op de normale plaats aan het uiteinde van de penis bevindt, maar aan de onderzijde. | | Epispadie | Een zeldzame aangeboren afwijking waarbij de urinebuisopening zich aan de bovenzijde van de penis (of clitoris bij meisjes) bevindt. | | Cryptorchidie | Een aandoening waarbij één of beide testikels niet zijn ingedaald naar het scrotum bij de geboorte. | | Orchidopexie | Een chirurgische procedure om niet-ingedaalde testikels in het scrotum te plaatsen. | | Hernia inguinalis (liesbreuk) | Uitstulping van buikinhoud via het lieskanaal. | | Hydrocoele | Vochtophoping rond de teelbal in het scrotum. | | Fimosis | Vernauwing van de voorhuid waardoor deze niet (volledig) over de eikel kan worden teruggeschoven. | | Parafimosis | Een spoedgeval waarbij de voorhuid achter de eikel blijft steken en opzwelt. | | Torsio testis | Een acute draaiing van de zaadstreng, die de bloedtoevoer naar de teelbal afsluit en een medische urgentie is. | | Orchidectomie | Chirurgische verwijdering van een teelbal. | | Maagsonde | Een flexibele buis die via de neus of mond in de maag wordt ingebracht voor voeding of drainage. | | Sondevoeding | Vloeibare voeding die via een maagsonde wordt toegediend. | | Vesico-ureterale | Betrekking hebbend op de verbinding tussen de blaas en de urineleiders (ureters). | | Mictiecystografie | Een röntgenonderzoek van de blaas en urinebuis waarbij contrastvloeistof wordt ingebracht om afwijkingen zichtbaar te maken. | | DMSA-scan | Een nucleaire scan die wordt gebruikt om nierschade of littekens op te sporen. | | Deflux | Een injectiemiddel dat via cystoscopie rond de ureteropening wordt geïnjecteerd om vesico-ureterale reflux tegen te gaan. | | Ureterreïmplantatie | Een chirurgische ingreep waarbij de urineleider opnieuw in de blaas wordt ingeplant om reflux te voorkomen. | | Chronische diarree | Diarree die langer dan vier weken aanhoudt. | | Steatorroe | Vette, volumineuze ontlasting die moeilijk wegspoelt, een teken van malabsorptie van vet. | | Anemie | Bloedarmoede, een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine. | | Acidos | Een abnormaal hoge zuurgraad van het bloed. | | Enterobius vermicularis | Een witte, draadvormige worm die infecties veroorzaakt in de darmen en rond de anus, vooral bij kinderen. | | Mebendazol | Een antiparasitair medicijn dat effectief is tegen worminfecties zoals aarsmaden. | | Orchidopexie | Chirurgie om een niet-ingedaalde testikel in het scrotum te plaatsen. | | Fimosis | Vernauwing van de voorhuid, waardoor deze niet meer over de eikel kan worden teruggeschoven. | | Circumcisie | Chirurgische verwijdering van de voorhuid. | | Torsio testis | Een draaiing van de zaadstreng die de bloedtoevoer naar de teelbal afsluit en een medische noodsituatie is. | | Detorsie | Het terugdraaien van een gedraaide structuur, zoals een zaadstreng bij torsio testis. | | Echografie met Doppler | Een echografisch onderzoek dat de bloedstroom in bloedvaten meet en visualiseert, gebruikt om bijvoorbeeld torsio testis te diagnosticeren. |

# Klinische neurofysiologie en evaluatie van het zenuwstelsel Klinische neurofysiologie maakt gebruik van elektroden om de elektrische activiteit van het zenuwstelsel te meten, met als doel functiestoornissen op te sporen [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Methoden van evaluatie De evaluatie van de werking van het zenuwstelsel omvat het meten van elektrische activiteit met behulp van oppervlakte- of naaldelektroden. De belangrijkste technieken zijn [1](#page=1): * **EEG (elektro-encefalografie)** * **EMG (elektromyografie)** * **EP (evoked potentials)**, waaronder: * SSEP (somatosensorisch EP) * MEP (motorisch EP) * VEP (visueel EP) * BAEP (brainstem auditory EP) [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.2 Elektromyografie (EMG) EMG wordt gebruikt voor de evaluatie van het perifere zenuwstelsel [1](#page=1). #### 1.2.1 Geleidingsonderzoek (sensorimotorisch onderzoek) Bij dit onderzoek wordt een motorische of sensorische zenuw elektrisch gestimuleerd, waarna de actiepotentiaal (AP) van de zenuw of spier wordt gemeten. Dit maakt het mogelijk de geleidingssnelheid te bepalen door de afstand tussen stimulatieplaatsen te meten en te vergelijken met de latentietijden van de respons [1](#page=1). * **Meten/evalueren van:** * **Amplitude AP:** Dit is een maat voor het aantal gestimuleerde zenuwvezels. Een verlies van amplitude duidt op axonale schade, omdat de som van de AP's van de zenuwvezels lager is [1](#page=1). * **Geleidingssnelheid / latentietijden:** Dit is een maat voor de mate van myelinisatie. Een toename van de latentietijd wijst op geleidingsvertraging als gevolg van demyelinisatie [1](#page=1). * **Indicaties:** * Specifieke zenuwaantasting (bijvoorbeeld door compressie, trauma, infarct, maligne invasie) [1](#page=1). * Diffusere aantasting zoals polyneuropathie of voorhoorncellijden [1](#page=1). #### 1.2.2 Repetitieve stimulatie Deze techniek wordt toegepast bij patiënten met inspanningsintolerantie of onverklaarbare spierzwakte, met name om presynaptische neuromusculaire junctiestoornissen te beoordelen [1](#page=1). * **3 Hz repetitieve stimulatie:** * Evaluatie van de spier AP om de reactie van de spier te beoordelen [1](#page=1). * Toepassing bij **Myasthenia gravis**: Een neuromusculaire junctiestoornis waarbij de beschikbaarheid van acetylcholine (ACh) receptoren verminderd is. Dit leidt tot een daling van de AP amplitude, het meest uitgesproken rond de 4e/5e stimulus. Bij normale patiënten blijft de amplitude van de AP constant [1](#page=1). * **20 Hz repetitieve stimulatie:** * Evaluatie van de spier AP. Deze stimulatie is pijnlijk, waardoor patiënten soms gevraagd wordt een inspanning te doen om dezelfde neuronen te activeren [1](#page=1). * Toepassing bij **Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS)**: Hierbij worden de calciumkanalen opnieuw gestimuleerd, wat resulteert in een toename van de ACh-afgifte. Dit leidt tot een increment van minstens 50% in de AP amplitude [1](#page=1). #### 1.2.3 Spieronderzoek Dit onderzoek vindt plaats met een naaldelektrode en geeft ook informatie over de bezenuwing van de spier. De som van alle spiervezelpotentialen die door één alfa-motorneuron worden gestimuleerd, vormt een motorische eenheid. Er is meer activiteit bij het opspannen van de spier dan in rust [2](#page=2). * **Toepassingen:** * Perifeer neurogeen lijden (bv. voorhoorncellijden, radiculopathie, polyneuropathie) [2](#page=2). * Myogeen lijden (spierziekten) [2](#page=2). * Myotonie (moeite met het ontspannen van de spier, zoals bij de ziekte van Steinert) [2](#page=2). ### 1.3 Motorisch Evoked Potential (MEP) MEP's worden gebruikt voor de evaluatie van het eerste en tweede motorneuron [2](#page=2). * **Belangrijkste indicatie:** Vermoeden van piramidaallijden, gekenmerkt door vinnige reflexen of twijfel over de Babinski-reflex [2](#page=2). * **Overige indicatie:** Motorische aantasting van perifere origine, hoewel EMG hiervoor doorgaans geschikter is [2](#page=2). ### 1.4 Somatosensorisch Evoked Potential (SSEP) Bij SSEP wordt een perifere zenuw zachtjes gestimuleerd om voornamelijk sensibele, en zo min mogelijk motorische, responsen te meten [2](#page=2). * **Toepassingen:** * Objectiveren van gevoelsklachten [2](#page=2). * Onderzoek bij multiple sclerose (MS): Vaak afwijkend met verlengde latenties [2](#page=2). * Cervicale myelopathie (compressie van het ruggenmerg) [2](#page=2). * Vermoeden van inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie wanneer EMG-bevindingen niet concludent zijn [2](#page=2). ### 1.5 Visueel Evoked Potential (VEP) VEP's worden primair gebruikt om de oogzenuw te testen. De patiënt fixeert een rood puntje, één oog wordt afgedekt, en visuele stimuli (wisselende zwart-witte patronen) worden aangeboden. Een actiepotentiaal wordt geregistreerd ter hoogte van de occipitale cortex [2](#page=2). * **Belangrijkste indicatie:** * **Neuritis optica:** Kenmerkend bij jonge personen met monoculaire visusdaling en pijnlijke oogbewegingen. Dit is een demyeliniserende aandoening die leidt tot een verlengde latentie tot de P100 component [2](#page=2). * Onderzoek bij MS: VEP's zijn hierbij meestal afwijkend [2](#page=2). * Andere oorzaken van opticusneuropathieën: * Ischemisch: Gekenmerkt door een lage amplitude door infarct in de zenuw [2](#page=2). * Compressief: Gekenmerkt door een lage amplitude en/of verlengde latenties [2](#page=2). ### 1.6 Brainstem Auditory Evoked Potential (BAEP) BAEP's worden als minder interessant beschouwd dan MRI voor de diagnose van bepaalde aandoeningen [2](#page=2). * **Toepassingen:** Vroeger gebruikt voor het vermoeden of uitsluiten van een acousticusneurinoom of hersenstamletsels, maar tegenwoordig wordt beeldvorming hiervoor sneller ingezet [2](#page=2). --- # Elektromyografie (EMG) voor evaluatie van het perifere zenuwstelsel Elektromyografie (EMG) is een techniek die wordt gebruikt om de elektrische activiteit van zenuwen en spieren te meten en te evalueren, met name voor het beoordelen van aandoeningen van het perifere zenuwstelsel [1](#page=1). ### 2.1 Geleidingsonderzoek Geleidingsonderzoek, ook wel sensorimotorisch onderzoek genoemd, is een fundamentele EMG-techniek die de elektrische geleiding in perifere zenuwen beoordeelt [1](#page=1). #### 2.1.1 Principe van geleidingsonderzoek Bij geleidingsonderzoek wordt een elektrische stimulus toegediend aan een motorische of sensorische zenuw om de daaruit voortvloeiende actiepotentiaal (AP) van de zenuw of de spier te meten. De AP plant zich voort langs de zenuw, en door de afstand tussen verschillende stimulatieplaatsen te meten en de latentietijden van de respons te vergelijken, kan de geleidingssnelheid worden berekend. Een langere latentietijd bij dezelfde afstand impliceert een lagere geleidingssnelheid [1](#page=1). #### 2.1.2 Meetbare parameters en interpretatie Twee belangrijke parameters worden gemeten en geëvalueerd: * **Amplitude van de actiepotentiaal (AP):** De amplitude van de AP is een maat voor het aantal gestimuleerde zenuwvezels dat effectief bijdraagt aan de respons. Een verminderde amplitude duidt op axonale schade, aangezien het totale aantal functionele zenuwvezels lager is [1](#page=1). * **Geleidingssnelheid/latentietijden:** De geleidingssnelheid, afgeleid van de latentietijden, is een indicator voor de toestand van de myeline. Vertragingen in de geleidingssnelheid suggereren een probleem met de myeline, wat leidt tot demyelinisatie [1](#page=1). #### 2.1.3 Indicaties voor geleidingsonderzoek Geleidingsonderzoek kan helpen bij het identificeren van zowel focale als diffuse aandoeningen van het perifere zenuwstelsel: * **Specifieke zenuwaantasting:** Dit kan veroorzaakt worden door compressie (bv. carpale tunnelsyndroom), trauma, infarct of maligne invasie [1](#page=1). * **Diffusere aantasting:** Dit omvat aandoeningen zoals polyneuropathieën (meerdere zenuwen aangedaan) of aandoeningen van de voorhoorncellen [1](#page=1). #### 2.1.4 Onderscheid tussen axonaal en demyeliniserend lijden Op basis van de gemeten parameters kan onderscheid worden gemaakt tussen verschillende typen zenuwschade: * **Axonaal lijden:** Hierbij zijn de axonen zelf beschadigd. Dit resulteert in een lagere amplitude van de AP [1](#page=1). * **Demyeliniserend lijden:** Hierbij is de myeline die de zenuwvezels omgeeft aangetast. Dit leidt tot een verhoogde latentietijd door vertraagde geleiding [1](#page=1). > **Tip:** Onthoud dat amplitude gerelateerd is aan het aantal intacte axonen, terwijl geleidingssnelheid gevoelig is voor de integriteit van de myeline. ### 2.2 Repetitieve stimulatie Repetitieve stimulatie is een aanvullende EMG-techniek die wordt toegepast bij patiënten met onverklaarbare inspanningstolerantie of spierzwakte. Het doel is om presynaptische en postsynaptische neuromusculaire junctiestoornissen te beoordelen [1](#page=1). #### 2.2.1 3 Hz repetitieve stimulatie Bij 3 Hz repetitieve stimulatie van een motorische zenuw wordt de reactie van de spier op herhaalde, langzame stimulatie geëvalueerd [1](#page=1). * **Toepassing:** Deze methode is met name nuttig bij de diagnose van Myasthenia Gravis [1](#page=1). * **Pathofysiologie Myasthenia Gravis:** Bij Myasthenia Gravis is er een verminderde beschikbaarheid van acetylcholine (ACh) receptoren op de neuromusculaire junctie [1](#page=1). * **Verwachte resultaten:** Bij patiënten met Myasthenia Gravis zal de amplitude van de spier-AP afnemen bij herhaalde stimulatie. Dit effect is het meest uitgesproken rond de vierde of vijfde stimulus, aangezien de resterende ACh-moleculen niet voldoende de verminderde receptoraantallen kunnen compenseren. Bij gezonde individuen blijft de amplitude van de AP constant bij herhaalde stimulatie [1](#page=1). #### 2.2.2 20 Hz repetitieve stimulatie 20 Hz repetitieve stimulatie is een snellere en potentieel pijnlijkere methode die de reactie van de spier op snellere, herhaalde stimulatie evalueert. Soms wordt patiënten gevraagd om zelf een inspanning te leveren in plaats van de zenuw te stimuleren met 20 Hz, omdat dit dezelfde neuronen activeert [1](#page=1). * **Toepassing:** Deze techniek wordt vooral gebruikt voor de beoordeling van het Lambert-Eaton Myastheen Syndroom (LEMS) [1](#page=1). * **Pathofysiologie LEMS:** Bij LEMS worden de presynaptische calciumkanalen opnieuw gestimuleerd, wat resulteert in een verhoogde afgifte van acetylcholine (ACh) [1](#page=1). * **Verwachte resultaten:** Bij LEMS wordt typisch een "increment" waargenomen, wat betekent dat de amplitude van de spier-AP significant toeneemt met herhaalde stimulatie. Dit is een toename van minstens 50%, en vaak nog veel meer, als gevolg van de verbeterde ACh-afgifte [1](#page=1). > **Tip:** Het onderscheid tussen de uitkomst van 3 Hz en 20 Hz repetitieve stimulatie is cruciaal voor het differentiëren van neuromusculaire junctiestoornissen. Een afname in amplitude bij 3 Hz wijst op Myasthenia Gravis, terwijl een significante toename in amplitude (increment) bij 20 Hz suggereert LEMS. --- # Spieronderzoek en evoked potentials (EP) Spieronderzoek met naaldelektroden en de analyse van verschillende evoked potentials bieden inzicht in motorische en sensorische functies [2](#page=2). ### 2.1 Spieronderzoek met naaldelektroden Spieronderzoek met een naaldelektrode biedt informatie over de bezenuwing van een spier. De som van alle spiervezelpotentialen die door één alfa-motorneuron worden gestimuleerd, vormt een motor unit. Bij het opspannen van een spier is er veel meer activiteit dan in rust. Dit onderzoek geeft informatie over de geteste spier en de zenuw die deze spier innerveert [2](#page=2). Toepassingen van spieronderzoek met naaldelektroden omvatten: * Perifeer neurogeen lijden, zoals voorhoorncelziekten, radiculopathieën en polyneuropathieën [2](#page=2). * Myogeen lijden, oftewel spierziekten [2](#page=2). * Myotonie, de onmogelijkheid om een spier goed te ontspannen, zoals bij de ziekte van Steinert [2](#page=2). ### 2.2 Motor evoked potential (MEP) De motor evoked potential (MEP) wordt gebruikt voor de evaluatie van het eerste en tweede motorneuron [2](#page=2). Toepassingen van MEPs: * De belangrijkste indicatie is een vermoeden van piramidaal lijden, gekenmerkt door vinnige reflexen of twijfel over de Babinski-reflex [2](#page=2). * Het kan ook worden ingezet bij motorische aantastingen van perifere origine, hoewel elektromyografie hiervoor soms geschikter is [2](#page=2). ### 2.3 Somatosensory evoked potential (SSEP) Bij de somatosensory evoked potential (SSEP) wordt een perifere zenuw zachtjes gestimuleerd. Het doel is om zo min mogelijk motorische activiteit te registreren en juist zoveel mogelijk sensibele activiteit om deze te kunnen meten [2](#page=2). Toepassingen van SSEPs: * Objectiveren van gevoelsklachten [2](#page=2). * Onderzoek bij multiple sclerose (MS), waarbij verlengde latenties frequent afwijkend zijn [2](#page=2). * Diagnostiek van cervicale myelopathie, veroorzaakt door compressie van het ruggenmerg [2](#page=2). * Bij een vermoeden van inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie zonder duidelijke bevindingen op elektromyografie (EMG) [2](#page=2). ### 2.4 Visual evoked potential (VEP) De visual evoked potential (VEP) wordt voornamelijk gebruikt om de oogzenuw te testen. Hierbij dient de patiënt een rood puntje te fixeren, terwijl één oog wordt afgedekt. Er worden afwisselende zwarte en witte vlekjes van een dambordpatroon getoond, en de patiënt mag hierdoor niet worden afgeleid. Dit leidt tot een actiepotentiaal (AP) die geregistreerd wordt ter hoogte van de occipitale cortex, de visuele cortex [2](#page=2). De belangrijkste indicatie voor VEPs is: * Neuritis optica, wat zich kan manifesteren bij jonge personen met monoculaire visusdaling en pijnlijke oogbewegingen. Dit is vaak demyeliniserend en leidt tot een verlengde latentie tot de P100-golf [2](#page=2). * Bij het nazicht van MS zijn VEPs meestal afwijkend [2](#page=2). * Andere oorzaken van opticusneuropathieën, zoals ischemische neuropathieën (gekenmerkt door een lage amplitude, wijzend op een infarct in de zenuw zelf) en compressieve neuropathieën (met mogelijke lage amplitude en/of verlengde latenties) [2](#page=2). ### 2.5 Brainstem auditory evoked potential (BAEP) De brainstem auditory evoked potential (BAEP) wordt als minder interessante test beschouwd, aangezien MRI nauwkeuriger is. Het werd vroeger gebruikt bij verdenking op of uitsluiting van een acousticusneurinoom of hersenstamletsels, maar tegenwoordig wordt beeldvorming hiervoor sneller ingezet [2](#page=2). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Klinische neurofysiologie | Een medisch specialisme dat zich bezighoudt met de diagnostiek en behandeling van aandoeningen van het zenuwstelsel, met name door het meten van de elektrische activiteit van zenuwen en spieren. | | Elektro-encefalografie (EEG) | Een techniek die wordt gebruikt om de elektrische activiteit van de hersenen te meten met behulp van elektroden die op de hoofdhuid worden geplaatst, vaak gebruikt om epilepsie of slaapstoornissen te diagnosticeren. | | Elektromyografie (EMG) | Een diagnostische procedure die de elektrische activiteit van spieren meet, zowel in rust als tijdens contractie, om de gezondheid van de spieren en de zenuwen die ze innerveren te beoordelen. | | Geleidxonderzoek | Een type EMG-test waarbij zenuwen elektrisch worden gestimuleerd om hun geleidingssnelheid en de amplitude van het actiepotentiaal te meten, wat informatie geeft over de integriteit van de zenuwvezels. | | Actiepotentiaal (AP) | Een snelle, tijdelijke verandering in het elektrische membraanpotentiaal van een prikkelbare cel, zoals een zenuwcel of spiercel, die essentieel is voor signaaloverdracht. | | Latentietijd | De tijd die verstrijkt tussen het moment van stimulatie (bijvoorbeeld een elektrische puls aan een zenuw) en het moment dat de respons (bijvoorbeeld een spiercontractie of elektrische activiteit) wordt gemeten. | | Amplitude van het actiepotentiaal | De maximale elektrische spanning van een actiepotentiaal, die een indicatie geeft van het aantal functionele zenuw- of spiervezels dat wordt gestimuleerd of dat reageert. | | Geleidingssnelheid | De snelheid waarmee een elektrisch signaal zich voortplant langs een zenuwvezel, beïnvloed door factoren zoals de diameter van de axon en de mate van myelinisatie. | | Axonaal lijden | Schade aan de axonen van zenuwcellen, wat leidt tot een vermindering van het aantal functionele zenuwvezels en dus een afname van de amplitude van het actiepotentiaal. | | Demyeliniserend lijden | Schade aan de myelineschede die zenuwvezels omgeeft, wat de geleidingssnelheid van zenuwimpulsen vertraagt en de latentietijd verlengt. | | Repetitieve stimulatie | Een techniek waarbij een zenuw herhaaldelijk met een specifieke frequentie wordt gestimuleerd om veranderingen in de spierrespons te evalueren, nuttig bij neuromusculaire junctiestoornissen. | | Neuromusculaire junctie | De synaps tussen een motorisch neuron en een spiervezel, waar de zenuwimpuls wordt overgedragen om spiercontractie te veroorzaken. | | Myasthenia gravis | Een chronische auto-immuunziekte die leidt tot spierzwakte door een verstoorde overdracht van zenuwimpulsen bij de neuromusculaire junctie, vaak door een tekort aan acetylcholine-receptoren. | | Lambert-Eaton myastheen syndroom (LEMS) | Een zeldzame auto-immuunziekte die de communicatie tussen zenuwen en spieren beïnvloedt, gekenmerkt door spierzwakte, vaak veroorzaakt door antistoffen tegen calciumkanalen in de zenuwuiteinden. | | Motor unit | Een enkele motorische zenuwcel (alfa-motorneuron) en alle spiervezels die het innerveert; de functionele eenheid van spiercontractie. | | Piramidaallijden | Aandoeningen die het piramidebaanstelsel (de belangrijkste motorische banen in de hersenen en het ruggenmerg) aantasten, vaak resulterend in spasticiteit en hyperreflexie. | | Evoked Potentials (EP) | Elektrische responsen die worden gemeten in het centrale zenuwstelsel (hersenen of ruggenmerg) na stimulatie van een perifere sensorische systeem, zoals zicht, gehoor of tastzin. | | Somatosensorische Evoked Potentials (SSEP) | EP gemeten na stimulatie van perifere zenuwen in de ledematen, om de geleiding in de sensorische banen van het ruggenmerg en de hersenen te evalueren. | | Motor Evoked Potentials (MEP) | EP gemeten na magnetische of elektrische stimulatie van de motorische cortex, om de integriteit van de motorische banen van de hersenen en het ruggenmerg te beoordelen. | | Visueel Evoked Potentials (VEP) | EP gemeten in de visuele cortex na het bekijken van specifieke visuele stimuli, gebruikt om de functie van de oogzenuw en de visuele paden te evalueren. | | Brainstem Auditory Evoked Potentials (BAEP) | EP gemeten in de hersenstam na het beluisteren van auditieve stimuli, gebruikt om de integriteit van de gehoorbanen en de auditieve hersenstamfuncties te beoordelen. | | Myeline | Een isolerende vettige laag die de axonen van zenuwcellen omgeeft en de snelheid van zenuwimpulsgeleiding verhoogt. | | Polyneuropathie | Een aandoening waarbij meerdere perifere zenuwen tegelijkertijd beschadigd zijn, wat kan leiden tot symptomen zoals gevoelloosheid, tintelingen en zwakte in de ledematen. | | Radiculopathie | Een aandoening die de wortels van de spinale zenuwen aantast, vaak veroorzaakt door compressie (bv. door een hernia) en leidend tot pijn, gevoelloosheid of zwakte langs het verloop van de zenuw. | | Myotone ziekte | Een groep genetische spierziekten die worden gekenmerkt door myotonie, een vertraagde ontspanning van de spier na contractie. | | Ziekte van Steinert (Dystrofische myotonie) | De meest voorkomende vorm van myotone dystrofie, een erfelijke multisysteemziekte die spierzwakte, myotonie, cataract en hartafwijkingen kan veroorzaken. | | Cervicale myelopathie | Compressie van het ruggenmerg in de nek, vaak veroorzaakt door artrose of een hernia, wat kan leiden tot neurologische symptomen in de armen en benen. | | Neuritis optica | Ontsteking van de oogzenuw, vaak geassocieerd met multiple sclerose, die leidt tot een vermindering van het gezichtsvermogen en pijn bij oogbewegingen. | | Opticus neuropathie | Een aandoening die de oogzenuw aantast, leidend tot verminderd gezichtsvermogen, kleurzien of verlies van gezichtsveld. | | Acousticusneurinoom | Een goedaardige tumor die groeit op de vestibulocochleaire zenuw (de zenuw die gehoor en evenwicht regelt), wat kan leiden tot gehoorverlies, tinnitus en duizeligheid. |