Cover
60 sec handboek myeloproliferatie.docx
Summary
# Classificatie en pathogenese van myeloproliferatieve ziekten
Myeloproliferatieve ziekten zijn een groep aandoeningen die worden gekenmerkt door overmatige productie van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen.
## 1. Classificatie van myeloproliferatieve ziekten
Myeloproliferatieve ziekten (MPN) worden onderverdeeld in chronische en acute vormen.
### 1.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten
Chronische MPN betreffen de overmatige groei van rijpe bloedcellen en omvatten:
* **Polycythemia vera (PV):** Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen.
* **Chronische myeloïde leukemie (CML):** Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen.
* **Essentiële thrombocytemie (ET):** Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes.
* **Myelofibrose (MF):** Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van de normale hematopoëse naar lever en milt (myeloïde metaplasie). Dit proces, waarbij witte én rode voorlopers in het perifeer bloed aanwezig zijn, wordt een leuco-erythroblastair bloedbeeld genoemd.
Er bestaan ook meng- en overgangsvormen, en combinaties met myelodysplastische syndromen, aangeduid als myelodysplastisch-myeloproliferatieve ziektebeelden (MDS-MPN).
### 1.2 Acute myeloproliferatieve ziekten
Acute myeloproliferatieve ziekten worden gekenmerkt door een overgroei van vroege voorlopercellen. Deze kunnen ontstaan door:
* Combinatie van een proliferatieve mutatie met een rijpingsstop, resulterend in snelle overgroei van blasten (acute leukemie).
* Progressie vanuit een chronische MPN door een mutatie in de uitrijping.
* Progressie vanuit een myelodysplasie door een proliferatieve mutatie.
De laatste twee worden beschouwd als secundaire leukemieën met een ongunstigere prognose dan de *de novo* acute myeloïde leukemie (AML). Myelodysplasie wordt vaak ondergebracht bij de acute myeloproliferatieve ziekten, ondanks een vaak traag verloop.
## 2. Pathogenese van myeloproliferatieve ziekten
MPN ontstaan door een stapsgewijze opeenstapeling van mutaties in stamcellen of vroege progenitorcellen. Dit wordt beschouwd als een afwijking van natuurlijke verouderingsprocessen binnen clonale hematopoëse. Dit brengt uitdagingen met zich mee voor de opvolging van behandeling: het terugvinden van een driver-mutatie na remissie is niet altijd een teken van ziekterest, en de leukemische stamcel kan aanwezig blijven zelfs na verdwijning van de blasten.
### 2.1 Polycythemia vera (PV)
Polycythemia vera (ook bekend als polycythemia rubra vera of ziekte van Vaquez) wordt gedefinieerd als een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte ($\text{Hb} > 16 \text{ g/dl}$ bij vrouwen, $\text{Hb} > 18.5 \text{ g/dl}$ bij mannen).
#### 2.1.1 Oorzaken van polycythemia
Polycythemia kan fysiologisch zijn door overproductie van erytropoëtine (Epo) bij zuurstoftekort (secundaire polycythemia), of primair door een proliferatieve mutatie van voorlopercellen (PV). De meest voorkomende mutatie bij PV is een puntmutatie in het Januskinase 2 (JAK2) gen, dat een rol speelt in de signaaltransductie van de Epo-receptor.
* **Diagnostiek:** De aanwezigheid van de JAK2-mutatie en een lage Epo-spiegel wijzen op primaire polycythemia (PV).
* **Differentiaaldiagnose van secundaire polycythemia:**
* **Bij gedaalde O²-saturatie:** Cardiaal of pulmonaal lijden, Epo-productie op grote hoogte, arterioveneuze aneurysmata of bypasses.
* **Bij normale O²-saturatie:** Overmaat aan androgenen of steroïden, afwijkingen van Hb met verminderde O²-binding (bv. carboxyHb bij rokers, methemoglobine), in inadequate stijging van Epo door renale arteriestenose of Epo-secernerende tumoren.
#### 2.1.2 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij PV
* **Kliniek:** Treedt meestal op rond de 60 jaar, vaker bij mannen. Symptomen zijn gerelateerd aan verhoogde bloedviscositeit: hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen, blauwe plekken. Jeuk kan ontstaan door verminderde microcirculatie, typisch na baden. Hypertensie en verhoogde neiging tot trombose zijn frequent, met risico op coronaire en cerebrovasculaire accidenten. Gastro-intestinale symptomen kunnen optreden door splenomegalie of circulatiestoornissen. Klinisch onderzoek toont vaak een rood gelaat (plethora facies), conjunctivale injectie, hepatosplenomegalie. Erythromelalgie (branderige pijn met roodheid van vingers/tenen) kan voorkomen, en in extreme gevallen gangreen. Hepatomegalie in 50%, splenomegalie in 75% van de patiënten. Verhoogd urinezuur en jicht kunnen optreden door verhoogde productie van rode bloedcellen.
* **Laboratorium:** Verhoogd aantal rode bloedcellen met verhoogde red cell mass. Hematocriet kan stijgen tot boven 70% met normale tot gestegen reticulocyten. Vaak ook gestegen trombocyten in vroege fase. Sedimentatie is laag door hoog Hct. Beenmerg is hyperplastisch en vertoont spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro zonder Epo. Meestal wordt een JAK2 V617F-mutatie gevonden.
#### 2.1.3 Behandeling van PV
* **Aderlating:** Eenvoudige en effectieve eerste therapie (300-400 ml per keer). Doel is ijzertekort te induceren om beenmergproliferatie te remmen. Hematocrietstreefwaarde is onder 45%. Ijzersuppletie wordt vermeden.
* **Aspirine:** 80 mg/dag profylaxe ter voorkoming van cardiovasculaire complicaties, tenzij er een verworven tekort is aan von Willebrandfactor (vWF).
* **Medicatie:** Bij hyperuricemie wordt allopurinol gegeven. Bij stijging van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, of hoog risico PV, wordt gestart met celremmende medicatie zoals hydroxyureum (Hydrea).
* **JAK2-inhibitoren:** Bij resistentie of intolerantie aan Hydrea, of bij significante splenomegalie, jeuk, of overgang naar myelofibrose, worden JAK2-inhibitoren zoals ruxolitinib ingezet. Deze kunnen leiden tot transiënte anemie en trombopenie.
### 2.2 Idiopathische myelofibrose (IMF)
IMF ontstaat door toename van bindweefsel in het beenmerg, veroorzaakt door fibroblast growth factor secretie door clonaal afwijkende megakaryocytaire precursors. Dit leidt tot extramedullaire hematopoëse, met name in lever en milt.
#### 2.2.1 Kliniek en laboratoriumbevindingen bij IMF
* **Kliniek:** Variabel, met enerzijds fibrose (bot sclerose, cytopenie) en anderzijds extramedullaire hematopoëse (splenomegalie/hypersplenisme, secundair jicht). Begint sluipend, meestal rond 65 jaar. Splenomegalie kan leiden tot portale hypertensie en ascites. Hypersplenisme veroorzaakt anemie, moeheid en trombopenie met bloedingen. Vaak ook leukocytose. Algemene inflammatoire symptomen zoals vermagering, koorts, jeuk, nachtzweten (B-symptomen) kunnen optreden.
* **Laboratorium:** Meestal anemie, leukocytose, trombopenie. Rode en witte voorlopercellen zijn aanwezig in perifeer bloed. Beenmergpunctie kan een 'dry tap' opleveren, botbiopt toont fibrose.
* **Moleculaire aspecten:** In 90% van de gevallen komen mutaties voor in signaaltransductiewegen van de trombopoietine receptor, zoals JAK2 (50%), MPL (5-10%), en calreticuline (30-35%). Triple negativiteit (afwezigheid van deze mutaties) is prognostisch ongunstig.
#### 2.2.2 Behandeling van IMF
De behandeling hangt af van leeftijd en draagvermogen. In vroege stadia met celrijkdom wordt Hydrea gegeven, bij evolutieve splenomegalie JAK2-inhibitoren (bv. ruxolitinib). Bij jonge patiënten is stamceltransplantatie gericht op genezing. Bij oudere patiënten is het beleid ondersteunend met transfusies en ascitespuncties.
### 2.3 Essentiële thrombocytemie (ET)
ET is de minst bedreigende MPN, gekenmerkt door een teveel aan bloedplaatjes. Het ontstaat door verlies van negatieve feedback van trombopoëtine (Tpo).
* **Kliniek:** Sluipend, vaak een toevallige vondst. Kan zich uiten door arteriële trombose of paradoxaal genoeg door bloedingen, door binding van vWF door trombocyten. Microcirculatiestoornissen kunnen hoofdpijn veroorzaken. Splenomegalie is zeldzaam.
* **Epidemiologie:** Komt op jongere leeftijd voor dan andere MPN, vaker bij vrouwen.
* **Diagnostiek:** Persisterende trombocytose (>450.000/µl) na exclusie van andere oorzaken. Vaak zijn JAK2 (60%) of calreticuline (20%) mutaties aanwezig.
* **Behandeling:** Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico. Antia-aggregantia (lage dosis aspirine) zijn voldoende bij patiënten onder 60 jaar met trombocyten <1.10⁶/µl en zonder voorafgaande trombotische incidenten. Bij risicofactoren of hogere leeftijd wordt Hydrea gestart.
### 2.4 Chronische myeloïde leukemie (CML)
CML wordt gekenmerkt door sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcelcompartiment, met behoud van differentiatie. De oorzaak is een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, wat leidt tot het Bcr-Abl fusiegen.
* **Pathogenese:** Het Bcr-Abl fusiegen produceert een intracellulaire tyrosine kinase die constant geactiveerd is, wat fungeert als groeifactor voor de aangetaste cel (early progenitors van de witte lijn).
* **Kliniek:** Ontstaat sluipend, vaak toevallig ontdekt. Gekenmerkt door leukocytose (vaak tot 100.000-en) met voorlopercellen, vaak trombocytose. Splenomegalie en eventueel hepatomegalie treden op. Anemie, koorts, nachtzweten, gewichtsverlies zijn mogelijke late symptomen. Hyperleukocytose kan leiden tot leucostase met microcirculatiestoornissen.
* **Diagnostiek:** Leukocytose met het volledige spectrum van voorlopers, vaak trombocytose. Vaststelling van het Philadelphia (Ph) chromosoom op beenmergcytogenetica of de Bcr-Abl translocatie met PCR of FISH.
* **Verloop en behandeling:** Vóór de introductie van tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) verliep CML via een chronische fase, acceleratiefase naar een blastencrisis (AML of ALL). Nu worden TKI's zoals imatinib ingezet, wat de prognose drastisch heeft verbeterd. Mogelijke resistentie wordt behandeld met opvolgmoleculen. Behandeling kan leiden tot hematologische, cytogenetische, en moleculaire remissie. Bij diepe moleculaire remissie kan behandeling gestopt worden.
## 3. Overgang naar acute leukemie
MPN kunnen klonale evolutie ondergaan:
* Polycythemia vera en essentiële thrombocytemie kunnen evolueren naar myelofibrose, en vandaaruit naar therapieresistente AML.
* CML en polycythemia vera kunnen direct transformeren naar AML, eventueel via een MDS-tussenstadium.
* Mengvormen met MDS worden aangeduid als myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS).
* De prognose van getransformeerde MPN is ongunstig.
## 4. Acute leukemie
Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten). $>20\%$ blasten in beenmerg duidt op acute leukemie. Het ontstaat door een 'double hit': combinatie van differentiatie-stop en proliferatieve mutatie.
### 4.1 Kliniek
Symptomen ontstaan door snelle pancytopenie en proliferatieve component: petechiën, hematomen, bloedingsneiging (vooral bij acute promyelocytenleukemie - APL), bleekheid, vermoeidheid, koorts, infecties, lymfeklieropzetting, hepatosplenomegalie. Infiltratie door blasten kan leiden tot neurologische symptomen, botpijn. Hyperleukocytose kan leucostase veroorzaken met CNS-symptomen of pulmonaire hypoxie.
### 4.2 Laboratorium en diagnose
* **Bloedonderzoek:** Anemie, trombopenie, variërend aantal witte bloedcellen met blasten. Vaak verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie. Auerstaafjes kunnen voorkomen in blasten.
* **Beenmergonderzoek:** Sterk verhoogd aantal blasten, kan hypo- of hypercellulair zijn.
* **Diagnostische technieken:** Cytologie, flowcytometrie, array CGH, next-generation sequencing (NGS).
### 4.3 Behandeling en prognose
De behandeling is curatief. Bij kinderen met ALL is genezingspercentage $>90\%$. Bij volwassenen met AML varieert dit met leeftijd.
* **Inductiebehandeling:** Intensive chemotherapie gericht op het terugdringen van blasten tot $<5\%$.
* **Consolidatiebehandeling:** Verder behandelen om remissie te bestendigen of uitdiepen.
* **Intensificatie:** Allogene stamceltransplantatie (vooral AML, hoog risico ALL) of onderhoudsbehandeling.
**Prognostische factoren** bij ALL omvatten leeftijd, WBC-aantal, CNS-lokalisatie, celtype, cytogenetische merkers en NGS-resultaten. Bij AML zijn dit leeftijd, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen, en Flt3-ITD mutaties.
**Acute promyelocytenleukemie (APL)**, een specifieke vorm van AML, wordt behandeld met ATRA en arseen trioxide, en kan gepaard gaan met ernstige bloedingsneiging.
Acute leukemie is een spoedsituatie die herkenning en snelle verwijzing vereist bij:
* Hyperleukocytose ($>30.000$ WBC met blasten)
* Recente of evoluerende neurologische symptomen in context van bloedbeeldafwijkingen
* Mediastinale massa
* Spontane tumorlyse met metabole ontregeling en nierinsufficiëntie
* Febriele neutropenie met risico op sepsis
* Respiratoire distress
* Bloedingen, stollingsproblemen (vooral bij APL)
---
# Klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten
Dit deel behandelt de klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten, waaronder polycythemia vera, idiopathische myelofibrose en essentiële thrombocytose.
## 2. Klinische presentatie en diagnostiek van specifieke myeloproliferatieve ziekten
Myeloproliferatieve neoplasieën (MPN) zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Ze kunnen worden onderverdeeld in chronische MPN, die betrekking hebben op rijpe bloedcellen, en acute myeloproliferatieve ziekten, met een overgroei van vroege voorlopercellen.
### 2.1 Polycythemia vera (PV)
Polycythemia vera, ook bekend als de ziekte van Vaquez, is een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen.
#### 2.1.1 Klinische presentatie
* **Leeftijd en geslacht:** Ontstaat meestal rond de 60 jaar, vaker bij mannen dan bij vrouwen.
* **Symptomen:** De symptomen worden voornamelijk veroorzaakt door de verhoogde bloedviscositeit en omvatten:
* Hoofdpijn, duizeligheid
* Oorsuizen, visusstoornissen
* Neusbloedingen en blauwe plekken
* Jeuk, met name na baden of douchen (door verminderde microcirculatie)
* Hypertensie
* Cardiovasculair risico: coronaire en cerebrovasculaire accidenten, cor-decompensatie.
* Gastro-intestinale symptomen: meteorisme, zwaartegevoel, maagulcera door circulatiestoornissen en splenomegalie.
* Erythromelalgie: (zwart)rode verkleuring van vingers of tenen met branderige pijn, wat in extreme gevallen tot gangreen kan leiden.
* **Lichamelijk onderzoek:**
* Plethora facies (uitgesproken roodheid in het aangezicht)
* Conjunctivale injectie
* Hepatosplenomegalie (lever- en miltvergroting), hepatomegalie in 50% en splenomegalie in 75% van de patiënten.
* **Overige kenmerken:** Verhoogd urinezuur en jicht door verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen.
#### 2.1.2 Laboratoriumbevindingen
* Verhoogd aantal rode bloedcellen met een verhoogde rode bloedcelmassa.
* Hematocriet kan stijgen tot boven de 70%.
* Normale tot gestegen aantallen reticulocyten.
* Vaak verhoogde trombocyten (>450.000/µl) in een vroege fase.
* Lage sedimentatiesnelheid door het hoge hematocriet.
* Beenmerg: hyperplastisch met spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro zonder toevoeging van erytropoëtine (EPO).
* Moleculaire diagnostiek: Meest frequente mutatie is de Januskinase (Jak-2) V617F mutatie.
#### 2.1.3 Diagnostische criteria
De diagnose wordt gesteld op basis van een polycytemisch bloedbeeld, een onderdrukte lage EPO-spiegel en de aanwezigheid van een Jak-2 mutatie.
#### 2.1.4 Behandeling
* **Aderlating:** Eenvoudige en effectieve aanvangstherapie, gericht op het uitlokken van een ijzertekort om de beenmergproliferatie te beperken. Streven naar een hematocriet <45%.
> **Tip:** Geef nooit ijzersupplementen bij patiënten die aderlatingen ondergaan, omdat dit de productie van kleinere rode bloedcellen kan stimuleren zonder de hematocriet significant te verlagen.
* **Tromboseprofylaxe:** Aspirine (80 mg/dag) ter preventie van cardiovasculaire complicaties. Tegen-geïndiceerd bij een verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF).
* **Hyperurikemie:** Behandeling met allopurinol ter preventie van jicht en nierfalen.
* **Celremmende medicatie:**
* **Hydroxy-ureum:** Eerste keuze bij verhoging van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, en hoog risico PV. Interferert met deoxyribonucleotiden (S-fase inhibitor). Kan leiden tot slecht helende ulcera aan de benen en een verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren.
* **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib):** Gebruikt bij resistentie of intolerantie aan hydroxy-ureum, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of overgang naar myelofibrose. Kan leiden tot suppressie van normale erythro- en trombopoëse.
### 2.2 Idiopathische Myelofibrose (IMF)
IMF is een chronische myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door de vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg.
#### 2.2.1 Klinische presentatie
* **Ontstaan:** Door de afscheiding van fibroblast growth factor door clonaal afwijkende megakaryocytaire precursoren.
* **Patofysiologie:** De fibrose verstoort de normale hematopoëse, waardoor deze uitwijkt naar de lever en milt (extramedullaire hematopoëse), wat leidt tot myelofibrose met myeloïde metaplasie (MMM).
* **Leeftijd:** Meestal op middelbare tot oudere leeftijd, mediaan wordt de diagnose gesteld op 65 jaar.
* **Symptomen:** Variabel, afhankelijk van de dominante component (fibrose of extramedullaire hematopoëse):
* **Bij fibrose op de voorgrond:** Cytopenie (tekort aan bloedcellen), botpijnen.
* **Bij extramedullaire hematopoëse op de voorgrond:**
* Splenomegalie (zeer grote milten, reiken tot voorbij de navel of contralaterale buikholte) leidend tot hypersplenisme.
* Portale hypertensie en ascites door leverinfiltratie en verhoogd portaal debiet.
* Anemie, vermoeidheid, trombopenie met bloedingen.
* Vaak verhoogd aantal witte bloedcellen.
* **Algemene inflammatoire/metabole symptomen (B-symptomen) in gevorderde stadia:** Vermagering, koorts, jeuk, nachtzweten.
#### 2.2.2 Laboratoriumbevindingen
* Meestal anemie, leukocytose, trombopenie.
* Aanwezigheid van rode en witte voorlopercellen in het perifeer bloed (leuco-erythroblastair bloedbeeld).
* Beenmergpunctie: Vaak onmogelijk te aspireren (dry tap). Botbiopt toont wisselende graden van vervezeling of fibrose.
* Moleculaire diagnostiek: Mutaties in signaaltransductiewegen van de trombopoëtine receptor, zoals Jak-2 mutaties (50%), Mpl mutaties (5-10%) en calreticuline mutaties (30-35%). De afwezigheid van deze mutaties (triple negativiteit) is prognostisch ongunstig.
#### 2.2.3 Diagnostiek
Diagnose wordt gesteld op basis van klinische presentatie, laboratoriumbevindingen (met name het leuco-erythroblastair bloedbeeld) en beenmergonderzoek (biopt toont fibrose). Moleculaire diagnostiek is belangrijk voor prognosebepaling.
#### 2.2.4 Behandeling
* Afhankelijk van leeftijd en draagvermogen.
* **Vroege fase / celrijk stadium:** Hydroxy-ureum.
* **Evolutieve splenomegalie:** Jak-2 inhibitoren (bijv. ruxolitinib).
* **Jonge, fitte patiënten:** Stamceltransplantatie (met voorbereidende miltbestraling) voor genezing.
* **Oudere patiënten:** Supportive care met transfusies en ascitespuncties, wanneer hydroxy-ureum en Jak-2 inhibitoren niet meer volstaan.
* **Prognose:** Onvoorspelbaar, mediaan 5 jaar overleving vanaf diagnose. Terminale fase gekenmerkt door infecties, orgaanfalen, en transformatie naar therapieresistente acute myeloïde leukemie (AML).
### 2.3 Essentiële Thrombocytose (ET)
ET is de minst bedreigende chronische myeloproliferatieve aandoening, gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes.
#### 2.3.1 Klinische presentatie
* **Patofysiologie:** Verlies van normale negatieve feedbackmechanisme van trombopoëtine (TPO) op plaatjesproductie.
* **Symptomen:** Vaak asymptomatisch en een toevallige vondst. Indien symptomatisch:
* Arteriële trombose.
* Paradoxaal ook bloedingen door binding van plaatjes aan vWF, leidend tot plasmatische stollingsstoornissen.
* Microcirculatiestoornissen: hoofdpijn, brandend gevoel in handen en voeten.
* Splenomegalie is zeldzaam.
* **Leeftijd:** Komt voor op jongere leeftijd dan andere MPN, mediaan 55-60 jaar, met een bredere spreiding naar jongere leeftijden.
* **Geslacht:** Komt 2 keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen.
#### 2.3.2 Laboratoriumbevindingen
* Persisterende trombocytose (>450.000/µl) na uitsluiting van andere oorzaken.
* Moleculaire diagnostiek: Vaak Jak-2 mutaties (60%) of calreticuline mutaties (20%). Calreticuline mutaties kunnen gepaard gaan met hogere trombocytose en bloedingsneiging.
#### 2.3.3 Diagnostiek
De diagnose wordt gesteld bij aanhoudende trombocytose na exclusie van andere oorzaken, waaronder polycythemia vera, chronische myeloïde leukemie (CML), IMF, myelodysplastische syndromen (MDS) en reactieve trombocytose.
#### 2.3.4 Behandeling
* Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico.
* **Patiënten <60 jaar zonder trombose:** Anti-aggregantia (lage dosis aspirine) indien trombocyten <1.10^6/µl.
* **Patiënten >60 jaar, met trombose, of met stijgende leukocytose:** Hydroxy-ureum.
* **Intolerantie/tekortschieten hydroxy-ureum:** Anagrelide.
* **Prognose:** Kan evolueren naar fibrose en secundaire AML.
### 2.4 Chronische Myeloïde Leukemie (CML)
CML is een chronische myeloproliferatieve aandoening die wordt gekenmerkt door een sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment, met behoud van differentiatie.
#### 2.4.1 Klinische presentatie
* **Oorzaak:** Reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, resulterend in het fusiegen Bcr-Abl. Dit leidt tot constitutionele activatie van een intracellulair tyrosine kinase.
* **Symptomen:**
* Leukocytose (soms tot 100.000/µl) met aanwezigheid van alle voorlopercellen in het bloed.
* Vaak trombocytose.
* Splenomegalie (afwezig in 10%) met mogelijke gerefereerde pijn naar de linkerschouder.
* Anemie, metabole symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) in een later stadium.
* Leucostase bij uitgesproken stijging van witte bloedcellen, leidend tot microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen en hoofdpijn.
* **Leeftijd:** Komt voor in de leeftijd van 40-60 jaar.
#### 2.4.2 Laboratoriumbevindingen en diagnostiek
* Leukocytose met een volledig spectrum van voorlopercellen.
* Beperkte trombocytose.
* Diagnostisch conclusief onderzoek: Vaststelling van het Philadelphia (Ph) chromosoom op beenmergcytogenetica, of bevestiging van de Bcr-Abl translocatie op bloed (PCR of interfase FISH).
#### 2.4.3 Ziekteverloop en behandeling
* **Natuurlijk beloop:** Chronische fase, acceleratiefase, blastencrisis (transformatie naar AML of ALL).
* **Behandeling:** Gerichte orale behandeling met tyrosine kinase inhibitoren (TKI's) zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib.
* Deze medicatie heeft de prognose drastisch verbeterd.
* **Opvolging:** Hematologische, cytogenetische en moleculaire remissie.
* **Behandelingonderbreking:** Mogelijk bij patiënten in diepe moleculaire remissie gedurende lange tijd.
* **Allogene stamceltransplantatie:** Alleen in uitzonderlijke gevallen.
* **Prognose:** De meeste patiënten kunnen een normale levensverwachting bereiken met TKI-therapie.
### 2.5 Mengvormen en Overgangen
Myeloproliferatieve aandoeningen kunnen evolueren. Polycythemia vera en essentiële thrombocytose kunnen overgaan in myelofibrose, en mogelijk verder naar therapieresistente AML. CML en PV kunnen ook direct transformeren naar AML, al dan niet via een MDS tussenstadium. Dit leidt tot mengvormen, zoals het myeloproliferatief/myelodysplastisch overlap syndroom (MPN/MDS). De prognose van getransformeerde myeloproliferatieve ziekten is altijd ongunstig.
### 2.6 Acute Leukemie
Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. Er is sprake van >20% blasten in het beenmerg.
#### 2.6.1 Klinische presentatie
* **Symptomen:** Veroorzaakt door pancytopenie en een proliferatieve component:
* Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (met name bij acute promyelocyten leukemie met fibrinolyse).
* Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid.
* Koorts, infecties.
* Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL of hypercellulaire AML).
* Symptomen door infiltratie van blasten: neurologische symptomen, botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, extramedullaire tumoren (chloromen).
* Hyperleukocytose (>100.000 WBC/µl) kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen, CNS symptomen, en pulmonaire hypoxie/dyspnoe. Dit is een urgentie.
#### 2.6.2 Laboratoriumbevindingen en diagnostiek
* Bloedonderzoek: Wisselende mate van anemie, trombopenie, en een gedaald of gestegen aantal witte bloedcellen met blasten.
* Vaak spontane tumorlyse: verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, mogelijk acute nierinsufficiëntie.
* Auerstaafjes in blasten (kenmerkend voor AML).
* Beenmergonderzoek: Sterk verhoogd aantal blasten, kan hypo- of hypercellulair zijn.
* Typing: Cytologie, flowcytometrie, array CGH, next-generation sequencing (NGS).
* Lumbaalpunctie: Vooral bij ALL ter opsporing van CNS lokalisatie.
#### 2.6.3 Behandeling en prognose
* **Intentie:** Curatief.
* **Behandeling:** Intensieve chemotherapie, gevolgd door consolidatie en eventueel intensificatie met allogene stamceltransplantatie (vooral AML of hoog risico ALL) of onderhoudsbehandeling.
* **Prognose:** Stark afhankelijk van leeftijd en subtypes. Bij kinderen met ALL is genezing >90%. Bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot <25% bij 65-plussers.
* **Acute promyelocyten leukemie (APL, AML M3):** Behandeling met all-trans retinoïnezuur (ATRA) en arseen trioxide. Gekenmerkt door sterke bloedingsneiging door fibrinolyse.
#### 2.6.4 Urgenties bij acute leukemie
Elke arts moet de volgende urgenties herkennen en zo nodig met spoed doorverwijzen:
* Hyperleukocytose (>30.000 WBC met blasten).
* Recent opgekomen/evolutieve neurologische symptomen in het kader van een gestoord bloedbeeld.
* Mediastinale massa.
* Spontane tumorlyse met elektrolytstoornissen en/of nierinsufficiëntie.
* Febriele neutropenie (verhoogd risico op sepsis).
* Hemodynamische instabiliteit.
* Toenemende dyspnoe.
* Bloedingen en stollingsproblemen.
---
# Behandeling en prognose van myeloproliferatieve ziekten en acute leukemie
Dit onderwerp behandelt de therapeutische benaderingen voor chronische myeloproliferatieve ziekten en de behandeling en prognose van acute leukemie.
### 3.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten (MPN)
Chronische myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) ontstaan door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen. Ze worden ingedeeld in:
* **Polycythemia vera (PV)**: Gekenmerkt door een teveel aan rode bloedcellen.
* **Chronische myeloïde leukemie (CML)**: Gekenmerkt door een teveel aan voorloper- en rijpe witte bloedcellen.
* **Essentiële thrombocytemie (ET)**: Gekenmerkt door een teveel aan circulerende bloedplaatjes.
* **Myelofibrose (MF)**: Gekenmerkt door een teveel aan fibroblasten in het beenmerg, wat leidt tot uitwijking van normale hematopoëse naar lever en milt (myeloïde metaplasie).
Er bestaan ook meng- en overgangsvormen, aangeduid als myeloproliferatief-myelodysplastische ziektebeelden (MDS-MPN). De ziekten ontstaan door een stapsgewijze opstapeling van mutaties in stamcellen of vroege progenitorcellen.
#### 3.1.1 Polycythemia vera (PV)
PV wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen met een abnormaal hoog hemoglobinegehalte. De meest frequente mutatie is een activerende V617F-mutatie in het Januskinase (Jak-2) gen.
**Kliniek en laboratoriumkenmerken:**
* Ontstaan rond de 60 jaar, vaker bij mannen.
* Symptomen door toenemende bloedviscositeit: hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, visusstoornissen, neusbloedingen, blauwe plekken.
* Jeuk, typisch na baden of douchen, door verminderde microcirculatie.
* Hypertensie en verhoogde trombosegevoeligheid.
* Gastro-intestinale symptomen door splenomegalie en circulatiestoornissen.
* Plethora facies (uitgesproken roodheid in het aangezicht), conjunctivale injectie.
* Hepatosplenomegalie.
* Erythromelalgie (brandende pijn in vingers/tenen met roodheid), kan leiden tot gangreen.
* Verhoogd urinezuur en jicht door verhoogde productie van rode bloedcellen en uitgestoten kernen.
* Laboratorium: verhoogd aantal rode bloedcellen, verhoogde red cell mass, verhoogd hematocriet (soms >70%), normale tot gestegen reticulocyten, vaak ook gestegen trombocyten, lage sedimentatie. Beenmerg is hyperplastisch met spontane uitgroei van erytroïde voorlopers in vitro.
**Behandeling:**
* **Aderlating**: Eenvoudige en effectieve aanvangstherapie. Doel is een ijzertekort uitlokken, waardoor het beenmerg minder kan prolifereren. Richtwaarde is een hematocriet <45%.
* **Aspirine (80 mg/dag)**: Profylaxe ter voorkoming van cardiovasculaire complicaties. Tegen-geïndiceerd bij verworven tekort aan von Willebrandfactor (vWF), wat kan ontstaan bij zeer hoge plaatjesaantallen.
* **Celremmende medicatie**: Bij oplopen van andere cellijnen, splenomegalie, onvoldoende effect van aderlatingen, en bij hoog risico PV (>60 jaar en voorafgaande trombose).
* **Hydroxy-ureum**: Eerste keuze, S-fase inhibitor. Bijwerkingen kunnen zijn: slecht helende ulcera aan de benen, verhoogde gevoeligheid voor huidtumoren.
* **Jak-2 inhibitoren (ruxolitinib)**: Bij resistentie of intolerantie aan hydroxy-ureum, vooral bij significante splenomegalie, ongecontroleerde jeuk of overgang naar myelofibrose. Veroorzaakt onderdrukking van normale erythro- en thrombopoëse.
* **Allopurinol**: Bij hyperuricemie ter preventie van jicht en nierfalen.
#### 3.1.2 Idiopathische Myelofibrose (IMF)
IMF ontstaat door toename van bindweefsel in het beenmerg, leidend tot uitwijking van hematopoëse naar lever en milt.
**Kliniek en laboratoriumkenmerken:**
* Variable presentatie: ofwel fibrose op de voorgrond (botsclerose, cytopenie), ofwel extramedullaire hematopoëse (splenomegalie, hypersplenisme).
* Sluipend begin, meestal gediagnosticeerd op middelbare tot oudere leeftijd (mediaan 65 jaar).
* Enorme miltvergroting, kan leiden tot portale hypertensie en ascites.
* Hypersplenisme veroorzaakt anemie (moeheid) en trombopenie (bloedingen). Aantal witte bloedcellen is vaak verhoogd.
* Dominant sclerotische vormen: cytopenie en botpijnen.
* Algemene inflammatoire/metabole symptomen (B-symptomen): vermagering, koorts, moeheid, jeuk, nachtzweten.
* Laboratorium: meestal anemie, leukocytose, trombopenie. Rode en witte voorlopercellen in het bloed. Beenmergbiopt toont fibrose.
* Moleculair: vaak mutaties in Jak2 (50%), Mpl (5-10%), of calreticuline (30-35%). Triple negativiteit is prognostisch ongunstig.
**Prognose:**
* On gunstig, mediaan 5 jaar overleving vanaf diagnose.
* Terminale fase: infecties, cor- en leverdecompensatie, transformatie naar therapieresistente AML.
**Behandeling:**
* Afhankelijk van leeftijd en draagvermogen:
* **Hydroxy-ureum**: In celrijk stadium.
* **Jak2 inhibitoren (ruxolitinib)**: Bij evolutieve splenomegalie.
* **Stamceltransplantatie**: Bij jongere fitte patiënten, streeft naar genezing.
* **Supportieve zorg**: Bij oudere patiënten na falen van Hydrea en Jak2 inhibitoren (transfusies, ascitespuncties).
#### 3.1.3 Essentiële thrombocytemie (ET)
ET is de minst bedreigende MPN, gekenmerkt door een verlies van normale negatieve feedback op de trombopoëtine (Tpo) productie.
**Kliniek en laboratoriumkenmerken:**
* Sluipend begin, vaak een toevallige vondst.
* Symptomatisch: arteriële trombose, paradoxaal vaker bloedingen door binding van vWF aan trombocyten.
* Microcirculatiestoornissen: hoofdpijn, brandend gevoel in handen en voeten. Splenomegalie is zeldzaam.
* Komt voor op jongere leeftijd dan andere MPN (mediaan 55-60 jaar).
* Diagnose: persisterende trombocytose >450.000/µl na exclusie van andere oorzaken.
* Vaak Jak2 (60%) of Calreticuline (20%) mutaties aanwezig. Calreticuline mutaties geassocieerd met hogere trombocytose en bloedingsneiging.
**Behandeling:**
* Afhankelijk van leeftijd en cardiovasculair risico:
* **Anti-aggregantia (lage dosis aspirine)**: Onder 60 jaar, mits trombocyten <1x10⁶/µl en geen voorafgaande thrombotische incidenten.
* **Hydroxy-ureum**: Bij wel voorafgaande thrombotische incidenten, concomitante leukocytose, of boven de 60 jaar.
* **Anagrelide**: Bij intolerantie of tekortschieten van hydroxy-ureum.
**Prognose:**
* ET kan evolueren naar fibrose en secundaire AML.
#### 3.1.4 Chronische myeloïde leukemie (CML)
CML wordt veroorzaakt door een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22 (Philadelphia-chromosoom), wat leidt tot het Bcr-Abl fusiegen. Dit resulteert in een constitutioneel actieve tyrosine kinase die zorgt voor ongecontroleerde proliferatie van myeloïde witte bloedcellen.
**Kliniek en laboratoriumkenmerken:**
* Sterke proliferatie van het myeloïde witte bloedcel compartiment met behoud van differentiatie.
* Leukocytose (vaak tot 100.000/µl) met alle voorlopercellen in het bloed. Vaak ook trombocytose.
* Splenomegalie en eventueel hepatomegalie.
* Anemie, metabole symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies).
* Leucostase bij uitgesproken stijging van witte bloedcellen: microcirculatiestoornissen, kortademigheid, visusstoornissen, hoofdpijn.
* Komt voor tussen 40-60 jaar.
* Diagnose: leukocytose met voorlopercellen, beperkte trombocytose. Bevestiging via cytogenetica (Philadelphia-chromosoom) of PCR voor Bcr-Abl translocatie.
**Ziekteverloop en behandeling:**
* Natuurlijke evolutie: chronische fase -> acceleratiefase -> blastencrisis (transformatie naar AML of ALL).
* **Behandeling met tyrosine kinase inhibitoren (TKIs)**: Revolutionaire behandeling.
* **Imatinib**: Veranderde de prognose van CML drastisch.
* Opvolgmoleculen (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib) voor resistentie.
* **Allogene stamceltransplantatie**: Slechts in uitzonderlijke gevallen.
**Prognose:**
* Met TKIs is CML een chronische aandoening geworden met goede prognose.
* Mogelijkheid tot behandeling-onderbreking bij diepe moleculaire remissie, met potentieel curatieve genezing.
### 3.2 Acute leukemie
Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen. Bij meer dan 20% blasten in het beenmerg spreekt men van acute leukemie. Ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie.
* **Acute myeloïde leukemie (AML)**: Ontstaat uit myeloïde voorlopers.
* **Acute lymfatische leukemie (ALL)**: Ontstaat uit lymfoïde voorlopers.
* **Secundaire leukemie**: Ontstaat uit voorafbestaande MDS of volgend op chemotherapie; heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie.
* **Hypercellulaire AML**: Cel-aantal >100.000 witte bloedcellen/µl.
**Kliniek:**
* Symptomen van pancytopenie en proliferatieve component:
* Petechiën, hematomen, bloedingsneiging (disproportioneeel bij acute promyelocytenleukemie (APL) door fibrinolyse).
* Bleekheid, uitgesproken vermoeidheid.
* Koorts, infecties.
* Lymfeklieropzetting en hepatosplenomegalie (vooral bij ALL).
* Symptomen door infiltratie door blasten: neurologische symptomen, botpijn, huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie, chloromen.
* Hyperleukocytose kan leiden tot leukostase (microcirculatiestoornissen, thrombi, CNS symptomen, pulmonaire hypoxie). Hyperleukocytose is een urgentie.
**Laboratorium en diagnose:**
* Bloedonderzoek: anemie, trombopenie, wisselend aantal witte bloedcellen met blasten. Auerstaafjes in blasten.
* Vaak spontane tumorlyse (verhoogd LDH, urinezuur, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie).
* Beenmergonderzoek en lumbaalpunctie (vooral bij ALL). Beenmerg toont sterk verhoogd aantal blasten.
* Typering met cytologie, flow cytometrie, array CHG en next generation sequencing (NGS).
* RX thorax bij ALL i.v.m. mogelijke mediastinale massa's.
**Behandeling en prognose:**
* Behandeling is in intentie curatief.
* Kinderen met ALL: >90% genezing.
* Volwassenen met AML: genezingspercentage variabel (60% bij jonge volwassenen, <25% bij >65 jaar).
* Basisbehandeling: intensieve chemotherapie (inductie en consolidatie), met ondersteunende behandeling.
* **Inductie**: Terugdringen van blasten tot <5% in beenmerg (hematologische remissie).
* **Consolidatie**: Bestendigen/verdiepen van remissie.
* **Intensificatie/onderhoudsbehandeling**: Afhankelijk van prognose, inclusief allogene stamceltransplantatie.
* **Prognostische factoren** zijn cruciaal voor intensiteit en opvolging van behandeling.
* **Ongunstige factoren ALL**: leeftijd (<1 of >10 jaar), WBC >50.000/µl, CNS/testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische markers, NGS-markers.
* **Ongunstige factoren AML**: leeftijd >60 jaar, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen (bv. monosomie 5 of 7), complex karyotype, Flt3-ITD mutatie.
* Onvoldoende respons op inductiebehandeling of aanwezigheid van minimale residuele ziekte (MRD) zijn ongunstig voor beide leukemie-types.
* **Allogene transplantatie**: Indicatie bij recidief of onvoldoende respons, en bij hoog-risico ALL/AML.
* **Nieuwere therapieën**: Immunotherapie (CART-cellen) bij ALL, epigenetische en pro-apoptotische medicatie (azacytidine-venetoclax) bij AML (met minder ziekenhuisopname en neveneffecten).
* **Acute promyelocytenleukemie (APL, AML M3)**: Specifieke behandeling met All Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide. Gekenmerkt door sterke bloedingsneiging.
**Urgenties die herkend moeten worden:**
* Hyperleukocytose (>30.000 WBC met blasten).
* Recente en/of evolutieve neurologische symptomen in kader van gestoord bloedbeeld.
* Mediastinale massa.
* Spontane tumorlyse.
* Febriele neutropenie (risico op sepsis).
* Respiratoire distress (toenemende dyspnoe).
* Bloedingen, stollingsproblemen (vooral bij APL).
> **Tip:** Myeloproliferatieve ziekten en acute leukemie vereisen een gespecialiseerde hematologische aanpak. Snel herkennen van urgenties is cruciaal voor elke basisarts.
---
# Acute leukemie: definitie, kliniek, diagnose en behandeling
Dit gedeelte beschrijft acute leukemie, de symptomen, diagnose en behandelingsstrategieën.
## 4. Acute leukemie: definitie, kliniek, diagnose en behandeling
Acute leukemie is een klonale proliferatie van ongedifferentieerde of weinig gedifferentieerde cellen (blasten) uit de hematopoëtische cellijnen, waarbij meer dan 20% blasten in het beenmerguitstrijkje aanwezig is. Deze aandoening ontstaat door een combinatie van een differentiatie-stop en een proliferatieve mutatie, met diverse onderliggende cytogenetische afwijkingen die met next-generation sequencing (NGS) worden opgespoord voor prognostische bepaling. Afhankelijk van de lineage spreekt men van acute myeloïde leukemie (AML) of acute lymfatische leukemie (ALL). Secundaire acute leukemie, die ontstaat na een reeds bestaand myelodysplastisch syndroom (MDS) of na chemotherapie, heeft een ongunstigere prognose dan primaire leukemie. Een cel-aantal van meer dan 100.000 witte bloedcellen per microliter duidt op een hypercellulaire AML. Acute leukemie kan op elke leeftijd voorkomen, waarbij ALL vooral bij jonge kinderen voorkomt en AML voornamelijk bij oudere volwassenen.
### 4.1 Kliniek
De symptomen van acute leukemie zijn een gevolg van een snel optredende pancytopenie, gecombineerd met een proliferatieve component. Deze omvatten:
* **Bloedingen:** Petechiën, hematomen en een algemene bloedingsneiging. Bij acute promyelocytenleukemie (APL) kunnen deze disproportioneel uitgesproken zijn door fibrinolyse.
* **Anemie:** Bleekheid en uitgesproken vermoeidheid.
* **Infecties:** Koorts en infecties die soms banaal beginnen maar persisteren.
* **Lymfadenopathie en hepatosplenomegalie:** Vooral voorkomend bij ALL of hypercellulaire AML.
* **Symptomen door infiltratie van blasten:**
* Neurologische symptomen bij centraal-zenuwstelsel (CNS) localisatie.
* Botpijn, manken en nachtelijke botpijn, vooral bij ALL.
* Huidinfiltratie, tandvleeshypertrofie of extramedullaire tumoren (chloromen).
* **Hyperleukocytose:** Kan leiden tot leukostase met microcirculatiestoornissen en trombose door aggregaten van witte bloedcellen. Dit kan CNS-symptomen veroorzaken (onrust, hoofdpijn, visusstoornissen, agitatie, verwardheid, stupor) of pulmonale hypoxie en dyspnoe. Hyperleukocytose is een urgentie.
### 4.2 Diagnose
Het bloedonderzoek toont een wisselende, maar vaak uitgesproken graad van anemie, trombopenie en een verlaagd of (matig tot sterk) verhoogd aantal witte bloedcellen met blasten in de differentiatie. Vaak is er sprake van spontane tumorlyse met verhoogde LDH, urinezuur, hyperkaliëmie en -fosfatemie, soms met acute nierinsufficiëntie. In de blasten kunnen kristallijne staafjes, Auerstaafjes, voorkomen. De stijging van het aantal witte bloedcellen is niet obligaat; bij secundaire AML is er eerder sprake van leuko- en vooral neutropenie.
De diagnose wordt verder gesteld middels:
* **Beenmergonderzoek:** Toont een sterk verhoogd aantal blasten en kan hypo- of hypercellulair zijn.
* **Lumbaalpunctie:** Vooral bij ALL, om CNS-infiltratie te evalueren.
* **Typering:** Gebaseerd op cytologie, flowcytometrie en steeds vaker op array-CGH en NGS.
* **RX thorax:** Bij ALL om mediastinale massa's op te sporen.
### 4.3 Behandeling en prognose
De behandeling van acute leukemie is gericht op genezing. Bij kinderen met ALL is de genezingskans gestegen tot meer dan 90%. Bij volwassenen met AML varieert dit van 60% bij jonge volwassenen tot minder dan 25% bij 65-plussers.
De basisbehandeling omvat intensieve, complexe chemotherapie met langdurige ziekenhuisopname, en ondersteunende zorg voor anemie en trombopenie (transfusies) en neutropene infecties (antibiotica, antifungals).
Het behandelingsschema bestaat doorgaans uit:
* **Inductietherapie:** Gericht op het terugdringen van de blasten tot minder dan 5% in het beenmerg, resulterend in hematologische remissie. Bij ALL kan een prefase met corticosteroïden voorafgaan.
* **Consolidatietherapie:** Om de remissie te bestendigen of te verdiepen.
* **Intensificatie:** Afhankelijk van de prognose, met allogene stamceltransplantatie (vooral bij AML of risicovolle ALL) of onderhoudsbehandeling (vooral bij AML).
Prognostische factoren bij ALL zijn onder andere leeftijd, aantal witte bloedcellen, aanwezigheid van CNS- of testiculaire lokalisatie, T-cel fenotype, specifieke cytogenetische markers en NGS-bepalingen. Onvoldoende respons op behandeling is een ongunstige factor. Bij recidief of onvoldoende respons wordt vaak allotransplantatie overwogen, naast nieuwere immunotherapieën zoals CAR-T celtherapie. Bij Philadelphia-chromosoom-positieve ALL kan imatinib aan de therapie worden toegevoegd.
Bij AML is de genetische achtergrond complex. Ongunstige factoren zijn onder meer leeftijd boven de 60 jaar, secundaire AML, specifieke cytogenetische afwijkingen en onvoldoende respons op inductiebehandeling. Bij oudere patiënten (<60-70 jaar) is de balans tussen effectiviteit en morbiditeit anders, waarbij stabilisatie met minder intensive behandelingen zoals de combinatie van azacitidine en venetoclax kan worden overwogen.
Een uitzondering is acute promyelocytenleukemie (APL of AML M3), veroorzaakt door de t(15;17) translocatie. Deze kan worden behandeld met All-Trans Retinoic Acid (ATRA) en arseen trioxide, die de maligne promyelocyten doen uitrijpen. Bij onvoldoende respons wordt chemotherapie toegepast. APL kent een verhoogde bloedingsneiging door pro-coagulante en fibrinolytische activiteit, wat een urgentie vormt die snel behandeld moet worden om mortaliteit te voorkomen.
### 4.4 Urgenties bij acute leukemie
Elke basisarts moet de volgende urgenties herkennen en indien nodig spoedverwijzing regelen:
* **Hyperleukocytose:** Meer dan 30.000 witte bloedcellen met blasten.
* **Recent opgekomen en/of evolutieve neurologische symptomen** in de context van een gestoord bloedbeeld.
* **Mediastinale massa.**
* **Spontane tumorlyse:** Met hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, mogelijk hypocalciëmie, hyperuricemie en nierinsufficiëntie.
* **Febriele neutropenie:** Verhoogd risico op sepsis.
* **Hemodynamisch instabiele patiënt.**
* **Respiratoir:** Toenemende dyspnoe.
* **Bloedingen en stollingsproblemen:** Zowel door trombopenie bij elke acute leukemie als door forse fibrinolyse bij APL.
---
## Veelgemaakte fouten om te vermijden
- Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens
- Let op formules en belangrijke definities
- Oefen met de voorbeelden in elke sectie
- Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen
Glossary
| Term | Definition |
|------|------------|
| Myeloproliferatieve aandoeningen (MPN) | Een groep bloedkankers die ontstaat door overmatige groei van beenmergvoorlopers of hun afgeleide bloedcellen, resulterend in een teveel aan specifieke celtypen in het bloed of beenmerg. |
| Polycythemia vera (PV) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen, vaak geassocieerd met mutaties in het Jak-2 gen. |
| Chronische myeloïde leukemie (CML) | Een myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een excessieve proliferatie van voorloper- en rijpe witte bloedcellen, veroorzaakt door de Philadelphia-chromosoom (Bcr-Abl fusiegen). |
| Essentiële thrombocytose (ET) | Een chronische myeloproliferatieve aandoening die zich kenmerkt door een verhoogd aantal circulerende bloedplaatjes, vaak veroorzaakt door mutaties in de Tpo-receptor signaalweg. |
| Myelofibrose (MF) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij er een overmatige groei van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg optreedt, wat leidt tot extramedullaire hematopoiese in de lever en milt. |
| Extramedullaire hematopoiese | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, typisch in de lever en milt, als compensatiemechanisme bij beenmergaandoeningen zoals myelofibrose. |
| Myelodysplastische ziektebeelden (MDS) | Een groep beenmergstoornissen die worden gekenmerkt door inefficiënte hematopoiese en dysplastische (abnormaal gevormde) bloedcellen, met een verhoogd risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie. |
| Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker gekenmerkt door de snelle proliferatie van ongedifferentieerde myeloïde voorlopercellen (blasten) in het beenmerg en bloed. |
| Acute lymfatische leukemie (ALL) | Een acute leukemie die ontstaat uit lymfoïde voorlopercellen (blasten), met een hogere incidentie bij kinderen dan bij volwassenen. |
| Januskinase (Jak) | Een familie van intracellulaire tyrosinekinasen die een cruciale rol spelen in signaaltransductiewegen, zoals die van de erytropoëtine-receptor, en die vaak gemuteerd zijn bij myeloproliferatieve aandoeningen. |
| Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat voornamelijk door de nieren wordt geproduceerd en dat de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert. |
| Trombopoëtine (Tpo) | Een hormoon dat voornamelijk door de lever wordt geproduceerd en dat de productie van bloedplaatjes stimuleert door te binden aan de Tpo-receptor. |
| Myeloïde metaplasie | Een kenmerk van myelofibrose waarbij de hematopoiese buiten het beenmerg plaatsvindt, met name in de milt, wat leidt tot miltvergroting en de aanwezigheid van immatuur bloedcellen in het perifeer bloed. |
| Blastencrisis | De eindfase van chronische myeloïde leukemie, waarbij de ziekte transformeert naar een acute leukemie met een overgroei van blasten. |
| Tyrosine kinase inhibitoren (TKI) | Een klasse van medicijnen die specifiek gericht zijn op het remmen van de activiteit van tyrosinekinasen, zoals Bcr-Abl, en die effectief zijn in de behandeling van chronische myeloïde leukemie. |
| Minimale restziekte (MRD) | De aanwezigheid van een kleine hoeveelheid leukemische cellen die na behandeling niet detecteerbaar zijn met standaardmethoden, maar wel met gevoeliger technieken, wat indicatief kan zijn voor een verhoogd risico op terugval. |
| Hematologische remissie | Een toestand waarin het bloedbeeld van een patiënt met leukemie grotendeels normaal is, met een laag percentage blasten in het beenmerg, wat duidt op een succesvolle inductietherapie. |
| Allogene stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij stamcellen van een donor worden getransplanteerd naar een patiënt om de beschadigde bloedvormende cellen te vervangen, vaak gebruikt bij de behandeling van acute leukemie. |
| Hyperleucocytose | Een sterk verhoogd aantal witte bloedcellen in het bloed, wat bij acute leukemie kan leiden tot leukostase en ernstige complicaties. |
| Auerstaafjes | Lineaire, kristallijne structuren die voorkomen in het cytoplasma van immature myeloïde cellen (blasten) en kenmerkend zijn voor acute myeloïde leukemie. |
| Tumorlyse syndroom | Een potentieel levensbedreigende complicatie die optreedt na de start van de behandeling van snel delende kankercellen, waarbij grote hoeveelheden intracellulaire componenten vrijkomen in de bloedbaan, wat kan leiden tot nierfalen en elektrolytstoornissen. |