Clinical Medicine

# Monoclonale gammapathieën en hun classificatie Dit onderwerp omvat de definitie, classificatie en diverse manifestaties van monoclonale gammapathieën, met een focus op hun oorsprong, laboratoriumbepalingen en diagnostische criteria. ### 1.1 Definitie en algemene kenmerken Monoclonale gammapathieën zijn aandoeningen die voortkomen uit een clonale expansie van atypische plasmacellen of B-cellen. Deze cellen produceren een abnormaal grote hoeveelheid van een enkel type immunoglobuline (M-proteïne). Immunoglobulines, ook wel antilichamen genoemd, bestaan uit twee lichte en twee zware ketens. De zware ketens kunnen van de typen IgG, IgA, IgM, IgD of IgE zijn, terwijl de lichte ketens van het kappa (κ) of lambda (λ) type zijn. De moleculaire gewichten van IgA en IgG zijn ongeveer 175 kilodaltons (kD), terwijl IgM aanzienlijk groter is met ongeveer 900 kD [14](#page=14) [1](#page=1) [9](#page=9). ### 1.2 Classificatie van monoclonale gammapathieën Monoclonale gammapathieën kunnen primair of secundair zijn [15](#page=15) [16](#page=16). #### 1.2.1 Primaire monoclonale gammapathieën Deze zijn direct gerelateerd aan een afwijking in plasmacellen of B-cellen [15](#page=15). * **Plasmacel origine:** * Monoklonale gammapathie van onbepaalde betekenis (MGUS) [15](#page=15) [37](#page=37). * Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) [15](#page=15) [17](#page=17). * Heavy chain disease [18](#page=18). * Light chain disease [17](#page=17) [18](#page=18). * Primaire amyloïdose [15](#page=15). * **B-cel origine:** * Macroglobulinemie (Ziekte van Waldenstrom) [15](#page=15) [17](#page=17). * Chronische lymfatische leukemie (CLL) of non-Hodgkin lymfoom (NHL) [15](#page=15). #### 1.2.2 Secundaire monoclonale gammapathieën Deze worden geassocieerd met andere aandoeningen [16](#page=16). * Carcinomen [16](#page=16). * Koude-agglutinineziekte [16](#page=16). * Gemengde cryoglobulinemie [16](#page=16). * Secundaire amyloïdose [16](#page=16). * Auto-immuunziekten [16](#page=16). De vier belangrijkste entiteiten die worden besproken zijn: Multipel myeloom, Macroglobulinemie van Waldenstrom, Light chain disease, en Amyloïdose [17](#page=17) [18](#page=18) [60](#page=60) [66](#page=66) [68](#page=68). ### 1.3 Belangrijkste entiteiten van monoclonale gammapathieën #### 1.3.1 Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) Dit is een maligniteit van plasmacellen, gekenmerkt door een clonale expansie van atypische plasmacellen in het beenmerg [29](#page=29) [9](#page=9). * **Stadiumindeling:** * **Preklinisch stadium:** Een M-piek wordt gedetecteerd, met mogelijke evolutie naar MGUS, smouldering myeloma of multipel myeloom (MM) [24](#page=24). * **Begin symptomatisch:** Botpijn (vooral in de rug), anemie, infecties of pathologische fracturen [24](#page=24). * **Full blown beeld:** Pijnklachten, vermoeidheid, infecties, dorst (door hypercalciëmie) en nierinsufficiëntie [24](#page=24). * **Diagnostische criteria (CRAB-criteria):** * **C** - Calcium verhoogd ($> 10.5$ mg/L) [40](#page=40). * **R** - Renale insufficiëntie (creatinine $> 2$ mg/dL) [40](#page=40). * **A** - Anemie (Hemoglobine $< 10$ g/dL) [40](#page=40). * **B** - Botafwijkingen (lytische laesies of osteoporose) [40](#page=40). * **Radiologische bevindingen:** * Lytische botafwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen ("punched-out lesions") in ongeveer 60% van de gevallen [30](#page=30). * Spontane fracturen in 25% [30](#page=30). * Diffuse osteoporose in 20% [30](#page=30). * In 20% van de gevallen kunnen de röntgenfoto's normaal zijn, maar CT- en MRI-scans kunnen afwijkingen aantonen, met name in de wervelkolom. MRI wordt naar verwachting de standaard. Whole-body CT is sneller en eenvoudiger [30](#page=30). * **Staging:** Gebaseerd op de Revised International Staging System (R-ISS) [42](#page=42) [44](#page=44). * **Stadium I:** Serum bèta-2 microglobuline $< 3.5$ mg/L en albuminespiegel $> 3.5$ g/dL [42](#page=42). * **Stadium II:** Niet stadium I of III [42](#page=42). * **Stadium III:** Serum bèta-2 microglobuline $\ge 5.5$ mg/L [42](#page=42). #### 1.3.2 Macroglobulinemie van Waldenstrom Dit is een lymfoplasmacytair lymfoom dat leidt tot een overmatige productie van IgM. Vaak wordt een M-piek van het IgM-type gezien [15](#page=15) [17](#page=17) [25](#page=25). #### 1.3.3 Light chain disease (Bence Jones proteinurie) Deze aandoening wordt gekenmerkt door de overproductie van enkel vrije lichte ketens, kappa of lambda, zonder dat deze volledig geassembleerd zijn tot volledige immunoglobulines. Bence Jones proteïnurie is een belangrijke bevinding in het laboratoriumonderzoek [13](#page=13) [17](#page=17) [18](#page=18) [25](#page=25). #### 1.3.4 Amyloïdose Amyloïdose is een groep ziekten gekenmerkt door de afzetting van onoplosbare fibrillaire eiwitten (amyloïd) in diverse organen en weefsels. Er wordt onderscheid gemaakt tussen primaire amyloïdose (vaak geassocieerd met plasmaceldyscrasie) en secundaire amyloïdose [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17). ### 1.4 Laboratoriumbepalingen bij monoclonale gammapathieën Diverse laboratoriumtests zijn essentieel voor de diagnose en monitoring [10](#page=10). * **Bloedonderzoek:** * **Totaal eiwit en eiwitelektroforese:** Dit is een betrouwbaardere methode dan nefelometrische dosering voor het detecteren van de M-component. Een nefelo/immuun-elektroforese, immunofixatie, of Freelite assay kan de aard van het M-proteïne verder karakteriseren [10](#page=10) [11](#page=11) [25](#page=25). * **Nefelometrische dosage:** Meet de concentratie van specifieke immunoglobulines [10](#page=10). * **Immuunelektroforese en immunofixatie:** Methoden om het specifieke type M-proteïne te identificeren [10](#page=10) [11](#page=11). * **Freelite assay:** Een geavanceerdere methode om vrije lichte ketens te kwantificeren [10](#page=10) [25](#page=25). * **Ernstig verhoogde sedimentatiesnelheid (E.S.R.) in het eerste uur:** Een veelvoorkomende bevinding [25](#page=25). * **Urineonderzoek:** * **Heavy chain proteinurie:** Aanwezigheid van zware ketens in de urine [10](#page=10). * **Bence Jones proteinurie:** Aanwezigheid van vrije lichte ketens in de urine. Dit is een belangrijke indicator, en de hoeveelheid gemeten over 24 uur kan een maat zijn voor het ziektestadium. Normaal gesproken is 65% van de lichte ketens kappa [10](#page=10) [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek:** * **Plasmacytose:** Een verhoogd percentage plasmacellen in het beenmerg, typisch $>10\%$ bij multipel myeloom. Plasmacytose tussen 10-30% kan ook voorkomen bij MGUS, amyloïdose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Anemie:** Normocytaire anemie kan aanwezig zijn, veroorzaakt door infecties, nierinsufficiëntie, verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). ### 1.5 Gradaties van monoclonale gammapathieën Monoclonale gammapathieën worden geclassificeerd in verschillende gradaties [37](#page=37) [38](#page=38). * **MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance):** * Komt voor bij 3-5% van de bevolking ouder dan 70 jaar [37](#page=37). * Kenmerken: plasmacytose $<10\%$, serum Ig $<3$ g/dL, geen anemie of botletsels [37](#page=37). * Vaak is er onderdrukking van de andere Ig-klassen [37](#page=37). * Beschouwd als premaligne, met een transformatiekans naar maligniteit van ongeveer 2% per jaar [37](#page=37). * **Smouldering myeloma:** * Zeer trage evolutie [38](#page=38). * Kenmerken: Ig $>3$ g/dL of 10-60% plasmacellen in het beenmerg, maar zonder voldaan te zijn aan de criteria voor multipel myeloom. Observatie is de aangewezen aanpak totdat er progressie optreedt [38](#page=38). * **Solitair plasmocytoom:** * Histologisch bewezen unieke lokalisatie van plasmacellen [38](#page=38). * Afwezigheid van andere minor- of majorcriteria voor multipel myeloom. Kan later veralgemenen [38](#page=38). * **Multipel myeloom:** * Gedefinieerd door specifieke diagnostische criteria (zie CRAB-criteria) [38](#page=38) [40](#page=40). ### 1.6 Werkwijze bij diagnostiek (Flowchart) Een flowchart wordt gebruikt om de work-up van monoclonale gammapathieën te structureren. Bij twijfel over MGUS wordt "watch and wait" toegepast. Een MRI van het gehele lichaam kan helpen bij het identificeren van focale laesies, wat cruciaal is voor de diagnose van NDMM (Non-secretory Multiple Myeloma of Newly Diagnosed Multiple Myeloma). Bij een verhoogde plasmacytose in het beenmerg (>10%), in combinatie met andere criteria zoals een verhoogde Freelite ratio of afwijkingen op MRI, wordt de diagnose MM overwogen [39](#page=39). > **Tip:** Begrijp de diagnostische criteria (CRAB, Slim-CRAB) nauwkeurig, aangezien deze de basis vormen voor de diagnose van multipel myeloom [40](#page=40). > **Tip:** Wees alert op de verschillende gradaties van monoclonale gammapathieën, van premaligne MGUS tot het volwaardige multipel myeloom, en ken de specifieke kenmerken van elke gradatie [37](#page=37) [38](#page=38). > **Voorbeeld:** Een patiënt presenteert met rugpijn, anemie en een verhoogd serum calciumgehalte. Na bloedonderzoek wordt een M-piek gedetecteerd en is er >10% plasmacytose in het beenmerg. Deze bevindingen, in combinatie met de CRAB-criteria, wijzen sterk op multipel myeloom. --- # Multipel myeloom: pathofysiologie en klinische presentatie Dit gedeelte behandelt de ontstaansgeschiedenis, moleculaire mechanismen, impact op organen en de klinische manifestaties van multipel myeloom. ### 2.1 Etiologie en frequentie De precieze etiologie van multipel myeloom (MM) is onbekend. Er zijn echter epidemiologische correlaties gesuggereerd met blootstelling aan straling, lood en haarkleurstoffen. De incidentie van MM is ongeveer 4-6 per 100.000 per jaar, wat neerkomt op 1% van alle maligniteiten. De ziekte treft voornamelijk personen rond de 70 jaar, hoewel het zelden voorkomt bij personen onder de 40 jaar, met een stijgende incidentie op jongere leeftijd [21](#page=21). ### 2.2 Pathofysiologie van multipel myeloom Multipel myeloom ontstaat vanuit een maligne B-cel precursor die uitrijpt tot een plasmacel. Deze plasmacellen worden weerhouden in het beenmerg door adhesiemoleculen. Belangrijke pathofysiologische mechanismen omvatten [22](#page=22): * **Neovascularisatie in het beenmerg:** Er treedt verhoogde bloedvatvorming op in het beenmerg [22](#page=22). * **IL-6 productie:** De interactie tussen plasmacellen en het beenmerg-stroma leidt tot de productie van interleukine-6 (IL-6). IL-6 fungeert als een autocrine groeifactor voor de maligne plasmacellen [22](#page=22). * **Botdestructie:** IL-6 stimuleert de osteoclastactiviteit, wat leidt tot botdestructie. Dit manifesteert zich klinisch als 'punched out lesions' en botpijnen [22](#page=22). * **Monoklonale immunoglobuline productie:** De maligne plasmacellen produceren een monoclonaal immuunglobuline (M-proteïne). Dit gaat vaak gepaard met onderdrukking van andere Ig-klassen en albumine, wat resulteert in een verhoogd risico op infecties [23](#page=23). * **Nierinsufficiëntie:** De lichte ketens van immunoglobulinen kunnen neerslaan in de nieren en nierinsufficiëntie veroorzaken [23](#page=23). * **Hypercalciëmie en osteoporose:** Door de botletsels kunnen osteoporose en hypercalciëmie ontstaan [23](#page=23). * **Beenmerginvasie:** Invasie van het beenmerg door maligne plasmacellen kan leiden tot anemie en trombopenie [23](#page=23). ### 2.3 Klinische presentatie van monopolare gammopathieën Monoklonale gammopathieën, waaronder multipel myeloom, kunnen zich in verschillende stadia presenteren: * **Preklinisch stadium:** Hierbij wordt een M-piek aangetroffen bij laboratoriumonderzoek. De evolutie kan leiden tot Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), smouldering myeloma of volwaardig multipel myeloom [24](#page=24). * **Begin symptomatisch stadium:** Patiënten presenteren zich met symptomen zoals botpijn (vooral in de rug), anemie, infecties of een pathologische fractuur [24](#page=24). * **Volledig ontwikkeld beeld:** Dit stadium kenmerkt zich door aanzienlijke pijnklachten, vermoeidheid, frequente infecties, dorst (indicatief voor hypercalciëmie) en nierinsufficiëntie [24](#page=24). ### 2.4 Laboratoriumdiagnostiek bij monopolare gammopathieën Laboratoriumonderzoek speelt een cruciale rol in de diagnostiek: * **Eiwitelektroforese:** Een extrafractie, voornamelijk van IgG, gevolgd door IgA, en minder vaak lichte ketens, is kenmerkend. Ig M (wat duidt op primaire macroglobulinemie) en IgD zijn zeldzaam. De bepaling van totaal eiwit/elektroforese wordt als betrouwbaarder beschouwd dan nefelometrische doseringen. Een verhoogde sedimentatiesnelheid in het eerste uur is vaak aanwezig [25](#page=25). * **Bence Jones proteinurie:** Dit wordt bij ongeveer 50% van de patiënten aangetoond. De 24-uurs urinecollectie voor deze proteïnen is een maat voor het ziektestadium. Normaal gesproken is 65% van de lichte ketens kappa. De Freelite-dosering is een modernere methode die Bence Jones proteinurie kan vervangen [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek:** Plasmocytose van meer dan 10% in het beenmerg is kenmerkend. Een plasmocytose tussen 10-30% kan echter ook voorkomen bij andere aandoeningen zoals MGUS, amyloidose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Anemie:** Meestal normocytair. De anemie kan veroorzaakt worden door herhaalde infecties, nierinsufficiëntie, een verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). ### 2.5 Radiologische bevindingen Beeldvorming is essentieel voor de evaluatie van botletsels: * **Conventionele röntgenfoto's:** Lytische afwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen ('punched out lesions') worden bij ongeveer 60% van de patiënten gezien. Spontane fracturen treden op bij 25% en diffuse osteoporose bij 20%. Bij ongeveer 20% van de patiënten kan de röntgenfoto normaal zijn, maar computertomografie (CT) en nucleaire magnetische resonantie (NMR) kunnen vooral in de wervelkolom afwijkingen aantonen. NMR zal waarschijnlijk de standaard worden, hoewel een 'whole body CT' sneller en eenvoudiger is [30](#page=30). * **MRI:** MRI van de wervelkolom kan osteolyse aantonen (zie afbeeldingen op pagina 34) [34](#page=34). ### 2.6 Gradering van monoklonale gammopathieën Monoklonale gammopathieën worden geclassificeerd in verschillende gradaties: * **MGUS:** Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance. * **Smouldering myeloma:** Gekenmerkt door een zeer trage evolutie, met een Ig >3 gram per deciliter of 10-60% plasmacellen in het beenmerg, maar zonder myeloomgerelateerde criteria. Behandeling wordt uitgesteld totdat progressie optreedt [38](#page=38). * **Solitair plasmocytoom:** Een histologisch bewezen, unieke lokalisatie van plasmacellen zonder andere minor of major criteria. Dit kan later echter veralgemenen [38](#page=38). * **Multipel myeloom:** Gedefinieerd door specifieke klinische en laboratoriumcriteria [38](#page=38). ### 2.7 CRAB-criteria en staging De CRAB-criteria zijn essentieel voor het vaststellen van multipel myeloom: * **C - Calcium elevated:** Verhoogd serum calciumgehalte ($> 10.5$ mg/L) [40](#page=40). * **R - Renal failure:** Nierfalen, gedefinieerd als een creatininegehalte $> 2$ mg/dL [40](#page=40). * **A - Anemia:** Anemie, gedefinieerd als een hemoglobinegehalte $< 10$ g/dL [40](#page=40). * **B - Bone disease:** Botziekte, inclusief botletsels (zoals 'punched out lesions') of osteoporose [40](#page=40). > **Tip:** Het "Slim-CRAB" scenario omvat 60% plasmacellen, een Freelite ratio $> 100$, en afwijkingen op MRI van 5 mm, naast de CRAB-criteria [40](#page=40). De staging van multipel myeloom kan worden bepaald met behulp van de R-ISS (Revised International Staging System) gebaseerd op serum beta-2 microglobuline en albuminegehalte [42](#page=42) [44](#page=44): * **Stage I:** Serum beta-2 microglobuline $< 3.5$ mg/L en albuminegehalte $> 3.5$ g/dL [42](#page=42). * **Stage II:** Patiënten die niet in Stage I of III vallen [42](#page=42). * **Stage III:** Serum beta-2 microglobuline $\ge 5.5$ mg/L [42](#page=42). ### 2.8 Prognose en overlijdensoorzaken De prognose van multipel myeloom hangt af van diverse factoren, waaronder de myeloommassa, de aanwezigheid van nierinsufficiëntie, de groeisnelheid en eigenschappen van de maligne kloon, en de respons op therapie. Patiënten met multipel myeloom overlijden meestal aan infecties, nierinsufficiëntie of secundaire acute myeloïde leukemie (AML). Overlevings- en progressievrije overlevingscurves voor myeloom, gebaseerd op de R-ISS, zijn beschikbaar [41](#page=41) [44](#page=44). --- # Diagnostiek en therapie van multipel myeloom Dit document behandelt de diagnostische methoden, behandelingsstrategieën, ondersteunende maatregelen en doelstellingen van de therapie voor multipel myeloom, rekening houdend met patiëntkenmerken zoals leeftijd. ### 3.1 Diagnostiek van multipel myeloom De diagnostiek van multipel myeloom omvat laboratoriumonderzoek en beeldvorming. #### 3.1.1 Laboratoriumonderzoek * **Bloedonderzoek**: * Totaal eiwit en serum-elektroforese zijn betrouwbaarder dan nefelometrische doseringen [25](#page=25). * Immunofixatie wordt gebruikt voor verdere karakterisering van het M-proteïne [11](#page=11) [25](#page=25). * Nefelometrische dosering en immunofixatie of Freelite assay kunnen worden gebruikt [10](#page=10). * Hoge sedimentatiesnelheid in het eerste uur is een indicatie [25](#page=25). * Monoclonale gammopathieën worden gekenmerkt door een extractie van immunoglobulinen, meestal Ig G, gevolgd door Ig A; Ig M en Ig D zijn zeldzaam [25](#page=25). * **Urineonderzoek**: * Detectie van heavy chain proteïnurie en Bence Jones proteïnurie [10](#page=10). * Bence Jones proteïnurie is in 50% van de gevallen aanwezig en de 24-uurs excretie is een maat voor het ziektestadium; normaal is 65% kappa-lichte ketens [25](#page=25). * Freelite dosering is een evolutie en wordt gebruikt ter vervanging van traditionele methoden [25](#page=25). * **Beenmergonderzoek**: * Plasmocytose in het beenmerg >10% is een belangrijk criterium [26](#page=26). * Plasmocytose tussen 10% en 30% kan ook voorkomen bij MGUS, amyloidose, cirrose en agranulocytose [26](#page=26). * **Overige laboratoriumbevindingen**: * Anemie, typisch normocytair, kan ontstaan door infecties, nierinsufficiëntie, verhoogd plasmavolume, bloedingen of hemolyse [26](#page=26). #### 3.1.2 Beeldvorming * **Röntgen (RX)**: * Lytische afwijkingen met scherpe, niet-hyperdense randen (punched-out lesions) worden in 60% van de gevallen gezien [30](#page=30). * Spontane fracturen komen voor in 25% van de patiënten [30](#page=30). * Diffuse osteoporose wordt bij 20% van de patiënten waargenomen [30](#page=30). * In 20% van de gevallen is een standaard RX normaal, maar CT en MRI kunnen dan afwijkingen, met name in de wervelkolom, detecteren [30](#page=30). * **CT-scan**: * Whole body CT is een snellere en eenvoudigere methode [30](#page=30). * **MRI**: * MRI van de wervelkolom kan osteolyse van de wervels aantonen [34](#page=34). * MRI wordt waarschijnlijk de standaard voor beeldvorming [30](#page=30). #### 3.1.3 Work-up flowchart Een flowchart schetst de work-up van monoclonale gammopathieën. Bij een verdenking op MGUS wordt "watch and wait" toegepast. Als er twijfel is of er sprake is van non-delerre multippel myeloom (NDMM) en er geen focale laesies zijn, volgt observatie. Bij focale laesies of een verhoogd percentage plasmacellen (>10%) in het beenmerg, afhankelijk van het risicoprofiel, wordt een behandeling gestart [39](#page=39). ### 3.2 De "CRAB"-criteria en Slim-CRAB De CRAB-criteria worden gebruikt om de diagnose van multipel myeloom te stellen of de activiteit van de ziekte te beoordelen: * **C**alcium: verhoogd calciumgehalte in het bloed (> 10.5 mg/L) [40](#page=40). * **R**enal failure: nierinsufficiëntie (creatinine > 2 mg/dL) [40](#page=40). * **A**nemia: anemie (hemoglobine < 10 g/dL) [40](#page=40). * **B**one disease: botafwijkingen (lytische laesies of osteoporose) [40](#page=40). De Slim-CRAB criteria, die een hogere maligniteit indiceren, omvatten 60% plasmacellen in het beenmerg, een Freelite ratio >100, en MRI-detecteerbare laesies van 5 mm [40](#page=40). ### 3.3 Behandelingspijlers en -strategieën De behandeling van multipel myeloom is gebaseerd op meerdere pijlers en richt zich op het bereiken van remissie en het verbeteren van de levenskwaliteit. #### 3.3.1 Behandelingspijlers De behandeling van multipel myeloom bestaat uit de volgende pijlers: * **Dexamethason**: een corticosteroïd dat een belangrijke rol speelt in de behandeling [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Chemotherapie**: dit kan bestaan uit enkelvoudige middelen zoals cyclofosfamide of Alkeran, of combinaties zoals Alkeran-Medrol. Hoge dosis chemotherapie gevolgd door transplantatie is ook een optie [47](#page=47). * **Proteasoomremmers**: medicijnen zoals Velcade, Kyprolis en Ninlaro [47](#page=47). * **Immunomodulerende middelen (IMiDs)**: thalidomide, lenalidomide (Revlimid) en pomalidomide [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Monoklonale antistoffen**: anti-CD38 antistoffen zoals daratumumab en ixazomib, en anti-BCMA antistoffen [46](#page=46) [47](#page=47). * **Radiotherapie (RT)**: met name voor antalgische doeleinden [45](#page=45) [47](#page=47). * **Bisfosfonaten**: ter remming van botletsels en deels de myeloomontwikkeling [45](#page=45) [46](#page=46) [57](#page=57). #### 3.3.2 Doelstellingen van de behandeling De doelstellingen van de behandeling zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënt [48](#page=48): * **Jonge patiënten**: Streven naar lange remissie door middel van inductie therapie en autologe stamceltransplantatie. Allogene stamceltransplantatie kan curatief zijn, mits er een geschikte donor beschikbaar is en de patiënt zich in een eerste of tweede remissie bevindt [48](#page=48). * **Oudere patiënten**: Preventie van invaliderende fracturen, symptomatische ziekteprogressie (anemie, botpijn) en transformatie naar secundaire AML [48](#page=48). #### 3.3.3 Behandelingsalgoritme Het behandelingsalgoritme start met de vraag of de patiënt symptomatisch is (CRAB-criteria). * **Symptomatisch**: Behandeling wordt gestart [49](#page=49). * **Niet-symptomatisch**: "Watch and wait" strategie [49](#page=49). Vervolgens wordt bepaald of de patiënt een transplantatie kandidaat is: * **Transplant-eligible patiënten**: * Inductie therapie met VTD (Velcade, Thalidomide, Dexamethason) of CTD (Cyclofosfamide, Thalidomide, Dexamethason) [51](#page=51). * VRD (Velcade, Revlimid, Dexamethason) is ook een optie [51](#page=51). * Stamcelcollectie wordt gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT), eventueel dubbel ASCT indien geen Very Good Partial Response (VGPR) wordt bereikt [51](#page=51). * Consolidatie en onderhoudstherapie met Lenalidomide (Rev) [51](#page=51). * **Niet-transplant-eligible patiënten (ouderen >65 jaar, comorbiditeit)**: * Observatie of onderhoudstherapie met Lenalidomide (Rev) [51](#page=51). * Combinaties zoals Dara-Rd (Daratumumab-Lenalidomide-Dexamethason) of DVd (Daratumumab-Velcade-Dexamethason) [51](#page=51). #### 3.3.4 Algemene behandelingsconcepten * Monotherapie wordt zelden gebruikt; dubbele of driedubbele therapieën zijn gangbaar [50](#page=50). * Veel behandelingen vinden ambulant plaats, met orale of subcutane toediening [50](#page=50). * De behandeling wordt aangepast aan de leeftijd en conditie van de patiënt [50](#page=50). * Genezing van multipel myeloom is tot op heden zeldzaam [50](#page=50). #### 3.3.5 Standaard therapie per patiëntgroep * **Jonge patiënten**: * Vaak een combinatie van Velcade met IMiDs en Dexamethason, gevolgd door één of twee autologe stamceltransplantaties [52](#page=52). * Eventueel gevolgd door een mini-allotransplant [52](#page=52). * Bij recidief worden de behandelingen herhaald, met middelen zoals Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib en Daratumumab [52](#page=52). * **Oudere patiënten**: * Combinaties van chemotherapie met Bortezomib of Thalidomide zijn effectiever dan chemotherapie alleen (bv. MPT, MPV) [52](#page=52). * Lenalidomide-Dexamethason-Daratumumab (DRd) of Daratumumab-Velcade-Dexamethason (DVd) zijn gangbare opties [52](#page=52). * Bij recidief worden combinaties gebruikt [52](#page=52). * **Toekomstige therapieën**: * Bispecifieke antistoffen (anti-BCMA, GPRC5D) en CAR-T celtherapie worden onderzocht [52](#page=52). ### 3.4 Ondersteunende maatregelen Ondersteunende maatregelen zijn cruciaal voor de behandeling en kwaliteit van leven van patiënten met multipel myeloom. * **Infectiepreventie**: Vaccinaties (pneumokok, griep), IVIg bij sepsis, antibiotica/antischimmelmiddelen bij febrile neutropenie [47](#page=47) [57](#page=57). * **Botgezondheid**: Bisfosfonaten remmen botletsels en de myeloomontwikkeling [47](#page=47) [57](#page=57). * **Transfusies en Epo**: Voor de behandeling van anemie [47](#page=47) [57](#page=57). * **Behandeling van hypercalciëmie**: Hydratatie, corticosteroïden, zolendronaat, pamidronaat [57](#page=57). * **Overige**: * Anti-braakmiddelen bij chemotherapie [47](#page=47). * Preventie tegen herpes zoster [47](#page=47). * Antistoffen indien de eigen productie onvoldoende is [47](#page=47). * Eventueel dialyse bij nierinsufficiëntie [57](#page=57). ### 3.5 Therapie bij AL Amyloïdose Voor AL-amyloïdose, een aandoening die gerelateerd kan zijn aan monoclonale gammopathieën, wordt recentelijk een vergelijkbare therapeutische aanpak gevolgd als bij multipel myeloom. Dit omvat behandelingen zoals CyBorD (Cyclofosfamide, Bortezomib, Dexamethason), melfalan-dexamethason, en hoge dosis chemotherapie met perifere bloedstamceltransplantatie (HDCT+PBSCT). Ook anti-CD38 therapie wordt ingezet [75](#page=75). --- # Ziekte van Waldenstrom en amylose Dit onderwerp behandelt de ziekte van Waldenstrom, een maligniteit gekenmerkt door de proliferatie van IgM-producerende lymfo-plasmocyten, en amylose, een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van fibrillaire eiwitdepots. ### 4.1 Ziekte van Waldenstrom De ziekte van Waldenstrom is een monoclonale proliferatie van IgM-producerende lymfo-plasmocyten. De ziekte localiseert zich voornamelijk in de milt en het beenmerg, waarbij osteolytische letsels zeldzaam zijn [61](#page=61). #### 4.1.1 Klinische presentatie De klinische presentatie kan divers zijn en omvat onder andere: * **Hyperviscositeitssyndroom:** Dit kan zich uiten in symptomen zoals krampen, neusbloedingen, hoofdpijn en visusstoornissen [61](#page=61). * **Hepatosplenomegalie:** Vergroting van de lever en milt is een veelvoorkomend symptoom [61](#page=61). * **Perifere neuropathie:** Bij ongeveer 25% van de patiënten kan een perifere neuropathie optreden [61](#page=61). #### 4.1.2 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek kan de volgende bevindingen laten zien: * Een Ig M-piek groter dan 2 of 3 gram per deciliter, met 25% Bence-Jones (BJ) proteïnurie [62](#page=62). * Normochrome anemie en rouleaux-vorming van rode bloedcellen [62](#page=62). * Lymfocytose of plasmocytose in het beenmerg; clonaliteitsonderzoek is hierbij vaak nuttig [62](#page=62). * Bevestiging van hyperviscositeit [62](#page=62). Het diagnostisch onderscheid met IgM-MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) is niet altijd scherp. Tevens kunnen IgM-gammopathieën ook passen bij minder typische indolente lymfomen. De recente ontdekking van de rol van MyD88 is relevant voor het begrip van de ziekte [62](#page=62). #### 4.1.3 Prognose De prognose van de ziekte van Waldenstrom is variabel en de mediane overleving varieert van 3,5 tot 12 jaar, afhankelijk van de ISSWM-score (International Prognostic Scoring System for Waldenstrom Macroglobulinemia) [64](#page=64). #### 4.1.4 Therapie De therapie is afhankelijk van de indolentie van het lymfoom: * **Indolent lymfoom:** In deze gevallen kan sprake zijn van afwachten ("wait and see"). Medicamenteuze opties omvatten chlorambucil, fludarabine, anti-CD20 antilichamen en interferon [64](#page=64). * **Myeloom-achtig gedrag:** Bij een meer myeloom-achtige presentatie kan gekozen worden voor bortezomib of bendamustine [64](#page=64). * **Recentere therapieën:** Btk-inhibitoren worden recentelijk in de eerste lijn ingezet [64](#page=64). * **Ondersteunende therapie:** Plasmaferese kan eventueel overwogen worden [64](#page=64). ### 4.2 Amylose Amylose is een ziekte die berust op de afzetting van bèta-sheet structurerende eiwitten. Er zijn meer dan 30 verschillende eiwitten bekend die amyloïde depots kunnen vormen. Deze depots lichten herkenbaar op met Congo-rood. AA en AL amylose zijn de meest frequente vormen [69](#page=69). #### 4.2.1 Typen amylose * **AA amylose:** Dit is secundaire amylose en is geassocieerd met chronische inflammatie. De precursor is SAA (Serum Amyloid A) [69](#page=69). * **AL amylose:** Dit is primaire amylose en is vaak gekoppeld aan een monoclonale gammopathie, waarbij light chain Ig's een rol spelen. Een klein gevaarlijk klonaal plasma-cel-populatie (7%) produceert misvormde light chains die amyloïde fibrillen vormen. Deze misvormde light chains (FLC) kunnen leiden tot proteotoxiciteit en structurele schade aan doelorganen [69](#page=69) [70](#page=70). #### 4.2.2 Kliniek De klinische manifestaties van amylose zijn zeer divers en afhankelijk van het getroffen orgaan: * Macroglossie (vergrote tong) [71](#page=71). * Huidafwijkingen [71](#page=71). * Verdikking van het myocard (hartspier) [71](#page=71). * Nierbetrokkenheid met proteïnurie (eiwitverlies via de urine) [71](#page=71). * Hepatomegalie (vergrote lever) [71](#page=71). * Darm-invasie met malabsorptie [71](#page=71). * Zenuwbeschadiging, zowel perifeer als autonoom, wat kan leiden tot orthostatische hypotensie (bloeddrukdaling bij opstaan) [71](#page=71). #### 4.2.3 Diagnostiek van hartbetrokkenheid Diagnostiek van hartbetrokkenheid kan plaatsvinden via verschillende methoden [73](#page=73): * **ECG:** Kan lage voltages laten zien [73](#page=73). * **Echocardiografie:** Kan concentrische hypertrofie en een "granular sparkling" uiterlijk tonen. Dit kan echter een gevorderd stadium van de ziekte betreffen [73](#page=73). * **Cardiale MRI:** Kan additionele informatie verschaffen [73](#page=73). * **Nucleaire beeldvorming:** Zoals met 99mTc-Aprotinin [73](#page=73). Er is behoefte aan meer gevoelige markers voor orgaanbetrokkenheid [73](#page=73). #### 4.2.4 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek bij amylose kan onder andere de volgende bevindingen opleveren: * Anemie [74](#page=74). * Een extrafractie (meestal een M-proteïne) bij 90-95% van de patiënten [74](#page=74). * Vaak een discrete plasmocytose [74](#page=74). * Regelmatig stollingsstoornissen, zowel door leverlijden als door verhoogde fibrinolyse [74](#page=74). #### 4.2.5 Therapie De therapie is voornamelijk ondersteunend [75](#page=75). * **Ondersteunende maatregelen:** Bij orthostatisme kunnen mineralocorticoïden worden ingezet; bij cardiale betrokkenheid kan ACE-remming overwogen worden [75](#page=75). * **Therapie voor AL amylose:** Recentelijk wordt voor AL amylose dezelfde therapeutische aanpak gevolgd als bij multipel myeloom. Opties zijn onder andere CyBorD (bortezomib, cyclofosfamide, dexamethason), met recente terugbetaling voor anti-CD38 therapie bij AL amylose. Andere opties zijn melfalan-dexamethason en hoge dosis chemotherapie met stamceltransplantatie (HDCT+PBSCT) [75](#page=75). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoclonale gammapathie | Een aandoening waarbij abnormale plasmacellen een grote hoeveelheid van één enkel type immunoglobuline produceren, wat leidt tot de vorming van een M-component in het bloed of de urine. | | Plasmacel | Een gespecialiseerde witte bloedcel die antilichamen (immunoglobulinen) produceert, essentieel voor de immuunrespons tegen infecties. | | Immunoglobulines | Eiwitten die door plasmacellen worden geproduceerd en deel uitmaken van het immuunsysteem; ze werken als antilichamen om ziekteverwekkers te neutraliseren. | | Zware ketens | De grotere, identieke ketens (alfa, gamma, mu, delta, epsilon) die de structuur van een immunoglobuline molecuul vormen en de klasse van het antilichaam bepalen. | | Lichte ketens | De kleinere, identieke ketens (kappa of lambda) die aan de zware ketens van een immunoglobuline molecuul zijn gebonden en bijdragen aan de specificiteit van het antilichaam. | | Moleculair gewicht | De massa van een molecuul uitgedrukt in Dalton (D). Dit wordt gebruikt om de grootte van verschillende eiwitten, zoals immunoglobulinen, te karakteriseren. | | Kiemcentrumreactie | Een proces binnen lymfoïde organen waar B-cellen worden geactiveerd, prolifereren en muteren om hoog-affiene antilichamen te produceren tijdens een immuunrespons. | | Eiwitelectroforese | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om eiwitten in een biologisch monster (zoals bloed of urine) te scheiden op basis van hun grootte en lading, om zo abnormaliteiten zoals een M-component te detecteren. | | Monoclonale component (M-proteïne) | Een abnormaal, uniform eiwit dat wordt geproduceerd door een enkele kloon van plasmacellen of B-cellen, kenmerkend voor monoclonale gammapathieën. | | Plasmaceldyscrasie | Een groep aandoeningen die gekenmerkt worden door de clonale expansie van atypische plasmacellen, resulterend in de productie van een monoclonale immunoglobuline. | | MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) | Een preklinische aandoening waarbij een kleine hoeveelheid monoclonale immunoglobuline wordt gedetecteerd, zonder de aanwezigheid van myeloom-gerelateerde orgaanschade of specifieke symptomen. | | Multipel myeloom (Ziekte van Kahler) | Een maligniteit van plasmacellen die zich kenmerkt door de ongecontroleerde groei van abnormale plasmacellen in het beenmerg, vaak leidend tot botletsels, nierfalen en anemie. | | Heavy chain proteinurie | De aanwezigheid van fragmenten van zware ketens van immunoglobulinen in de urine, wat kan wijzen op een monoclonale gammopathie. | | Bence Jones proteinurie | De aanwezigheid van vrije lichte ketens van immunoglobulinen in de urine, een veelvoorkomende bevinding bij multipel myeloom en andere plasmaceldiscrasiën. | | Immunofixatie | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om specifieke immunoglobulinen en hun subklassen in het serum of de urine te identificeren en te kwantificeren, met name om de aard van een M-component te bepalen. | | Polyclonale hypergammaglobulinemie | Een verhoogd niveau van immunoglobulinen in het bloed dat afkomstig is van verschillende klonen van B-cellen, vaak als reactie op chronische infecties, ontstekingen of auto-immuunziekten. | | Macroglobulinemie van Waldenstrom | Een zeldzame vorm van non-Hodgkin lymfoom waarbij abnormale lymfo-plasmocytoïde cellen een grote hoeveelheid IgM produceren, wat kan leiden tot hyperviscositeit en andere symptomen. | | Amylose | Een ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van abnormaal gevouwen eiwitten (amyloïde fibrillen) in organen en weefsels, wat kan leiden tot orgaanfalen. | | Neovascularisatie | De vorming van nieuwe bloedvaten, een proces dat vaak optreedt bij tumorgroei en inflammatie, en ook relevant is in de pathofysiologie van multipel myeloom. | | Autocriene groeifactor | Een signaalmolecuul dat wordt geproduceerd door een cel en dat aan receptoren op dezelfde cel bindt om celgroei, proliferatie en overleving te stimuleren. | | Osteoclastenactiviteit | De activiteit van osteoclasten, gespecialiseerde cellen die verantwoordelijk zijn voor botresorptie, een proces dat verhoogd is bij multipel myeloom en leidt tot botdestructie. | | Botdestructie | Het afbreken van botweefsel, wat een kenmerk is van multipel myeloom en kan leiden tot pijn, fracturen en hypercalciëmie. | | Punched out lesions | Karakteristieke ronde, osteolytische laesies in het bot die worden gezien bij multipel myeloom, veroorzaakt door verhoogde osteoclastenactiviteit. | | Nierinsufficientie | Een verminderde functie van de nieren, die kan optreden bij multipel myeloom door de precipitatie van lichte ketens of door andere mechanismen. | | Hypercalcemie | Een verhoogd calciumgehalte in het bloed, wat een complicatie kan zijn van multipel myeloom, vaak veroorzaakt door botresorptie. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine in het bloed, wat kan optreden bij multipel myeloom door beenmerginvasie en andere factoren. | | Thrombopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten), wat de bloedstolling kan beïnvloeden en kan voorkomen bij beenmerginvasie door maligne cellen. | | Smouldering myeloma | Een tussenstadium tussen MGUS en multipel myeloom, gekenmerkt door hogere niveaus van monoclonale immunoglobuline of meer plasmacellen in het beenmerg, maar nog zonder myeloomcriteria. | | Solitair plasmocytoom | Een enkele, gelokaliseerde tumor van plasmacellen, die kan evolueren naar multipel myeloom. | | CRAB-criteria | Een acroniem dat de belangrijkste klinische kenmerken van symptomatisch multipel myeloom samenvat: C (Calcium verhoogd), R (Renal failure), A (Anemie), B (Bone disease). | | Myeloommassa | De totale hoeveelheid kankercellen of de hoeveelheid monoclonale eiwit die in het lichaam aanwezig is bij een patiënt met multipel myeloom. | | Prognose | De voorspelling van het waarschijnlijke verloop van een ziekte, inclusief de kans op herstel, de snelheid van progressie en de levensverwachting. | | Beta-2 microglobuline | Een eiwit dat aanwezig is op het oppervlak van de meeste lichaamscellen; verhoogde niveaus in het bloed kunnen wijzen op een verhoogde celomzet of lymfoproliferatieve aandoeningen zoals multipel myeloom. | | R-ISS (Revised International Staging System) | Een classificatiesysteem dat wordt gebruikt om de ernst van multipel myeloom te bepalen op basis van serum beta-2 microglobuline en albuminegehaltes, om zo prognoses te verfijnen. | | Proteasoom inhibitoren | Een klasse van geneesmiddelen die de activiteit van proteasomen blokkeren, wat leidt tot de ophoping van abnormale eiwitten in kankercellen en hun dood, vaak gebruikt bij multipel myeloom. | | IMIDs (Immunomodulatory Drugs) | Een klasse van geneesmiddelen die het immuunsysteem moduleren en vaak worden gebruikt bij de behandeling van multipel myeloom, zoals thalidomide en lenalidomide. | | Bisfosfonaten | Geneesmiddelen die worden gebruikt om botverlies te remmen en de botstructuur te versterken, effectief bij de behandeling van botgerelateerde complicaties van multipel myeloom. | | Autotransplantatie (stamceltransplantatie) | Een medische procedure waarbij de eigen stamcellen van een patiënt worden verzameld, opgeslagen en na hoge-dosis chemotherapie opnieuw worden toegediend om de bloedvorming te herstellen. | | Allogene transplantatie (stamceltransplantatie) | Een procedure waarbij stamcellen van een donor worden toegediend aan een patiënt, meestal gebruikt bij de behandeling van hematologische maligniteiten, en soms overwogen bij multipel myeloom. | | Hyperviscositeit | Een verhoogde viscositeit (dikte) van het bloed, vaak veroorzaakt door een hoog gehalte aan eiwitten zoals IgM bij de ziekte van Waldenstrom, wat kan leiden tot symptomen zoals hoofdpijn en visusstoornissen. | | Rouleaux vorming | De vorming van stapels rode bloedcellen in een bloedmonster, een fenomeen dat optreedt bij verhoogde eiwitconcentraties in het bloed, zoals bij multipel myeloom en Waldenstroms macroglobulinemie. | | Plasmaferese | Een medische procedure waarbij plasma uit het bloed wordt gefilterd en verwijderd, soms gebruikt om hyperviscositeit te behandelen bij de ziekte van Waldenstrom. | | Niet secretoire myelomen | Een zeldzame vorm van multipel myeloom waarbij de plasmacellen geen detecteerbare hoeveelheid monoclonale immunoglobuline produceren in het serum of de urine. | | Beta-sheet depositie | De structurele kenmerk van amyloïde fibrillen, waarbij eiwitketens zich rangschikken in een specifieke driedimensionale structuur die leidt tot de vorming van de pathologische afzettingen. | | Congo-rood | Een kleurstof die wordt gebruikt om amyloïde afzettingen in weefsels te identificeren; amyloïde fibrillen nemen de kleurstof op en lichten op onder polarisatielicht. | | AL amylose | Amylose die wordt veroorzaakt door afzetting van vrije lichte ketens van immunoglobulinen, vaak geassocieerd met een monoclonale gammopathie. | | AA amylose | Amylose die wordt veroorzaakt door de afzetting van serumamyloïde A (SAA) eiwit, meestal geassocieerd met chronische ontstekingsziekten. | | Macroglossie | Een abnormaal grote tong, wat een kenmerk kan zijn van amylose door infiltratie van het weefsel. | | Proteïnurie | De aanwezigheid van overmatige hoeveelheden eiwit in de urine, vaak een teken van nierbeschadiging of -ziekte, zoals gezien bij amylose en multipel myeloom. | | Hepatomegalie | Een abnormaal vergrote lever, wat kan optreden bij verschillende aandoeningen, waaronder amylose door infiltratie. | | Malabsorptie | Een verminderd vermogen van de darmen om voedingsstoffen uit voedsel op te nemen, wat kan optreden bij darmwandinfiltratie door amyloïde afzettingen. | | Orthostatische hypotensie | Een plotselinge daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan worden veroorzaakt door autonome zenuwaantasting, een mogelijke complicatie van amylose. |

# Myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten (MPN's) zijn een groep chronische of acute aandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige productie van één of meer bloedceltypen in het beenmerg [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). ### 1.1 Classificatie van myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten worden onderverdeeld in chronische en acute vormen [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.1.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten De belangrijkste chronische myeloproliferatieve ziekten die besproken worden zijn: * Polycythemia vera (PV) [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Idiopathische myelofibrose (IMF) / Myeloïde metaplasie met myelofibrose [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Essentiële trombocytose (ET) [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Chronische myeloïde leukemie (CML) [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.1.2 Acute myeloproliferatieve ziekten De acute myeloproliferatieve ziekten omvatten onder andere: * Acute myeloïde leukemie (AML) [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Dysplasieën [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). ### 1.2 Specifieke chronische myeloproliferatieve ziekten #### 1.2.1 Polycythemia vera Vacquez Polycythemia vera is een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.2.2 Idiopathische myelofibrose (IMF) / Myeloïde metaplasie met myelofibrose Deze aandoening wordt gekenmerkt door de vorming van littekenweefsel (fibrose) in het beenmerg, wat leidt tot een afname van de normale bloedcelproductie [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.2.3 Essentiële trombocytose Essentiële trombocytose is een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij er een overmatige productie is van bloedplaatjes (trombocyten) [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.2.4 Chronische myeloïde leukemie Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een abnormale groei van granulocyten (een type witte bloedcel). Deze ziekte is vaak geassocieerd met het Philadelphia-chromosoom, wat resulteert in het BCR-ABL fusie-gen [niet direct in document [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). --- # Polycythemia vera Vacquez Polycythemia vera Vacquez is een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen (RBC) en vaak ook een verhoogde hematocrietwaarde [3](#page=3) [8](#page=8). ### 2.1 Kliniek en symptomen De symptomen van polycythemia vera Vacquez ontstaan door een sluipend begin, voornamelijk veroorzaakt door de toenemende bloedviscositeit. Veelvoorkomende klachten zijn hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen en visusstoornissen. Een karakteristiek symptoom is de rode verkleuring van de huid, bekend als plethora. Patiënten ervaren vaak jeuk, met name na het baden of douchen. Een verhoogde neiging tot trombose is een ernstig gevolg van de verhoogde bloedviscositeit. Gastro-intestinale klachten zoals meteorisme, een zwaar gevoel in de buik en ulcera kunnen ook voorkomen [4](#page=4). ### 2.2 Klinische tekens en evolutie Bij lichamelijk onderzoek kan plethora worden waargenomen, evenals roodblauwe acrocyanose die kan overgaan in erythromelalgie. Conjunctivale injectie, een rode verkleuring van de oogbindvliezen, is ook een veelvoorkomend teken. Hepatosplenomegalie, een vergrote lever en milt, komt frequent voor: de milt is vergroot bij ongeveer 70% van de patiënten en de lever bij ongeveer 40%. Hartdecompensatie en een beroerte (CVA) treden op bij ongeveer 10% van de patiënten. Hyperuricemie, met een verhoogd urinezuurgehalte, kan leiden tot jicht. De ziekte kan evolueren naar myelofibrose in ongeveer 35% van de gevallen, en naar acute myeloïde leukemie (AML) in 5-10% van de gevallen [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.3 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek toont een gestegen aantal RBC's en een toename van de totale red cell mass. De hematocrietwaarde kan oplopen tot meer dan 70%. Er is vaak een stijging van het aantal reticulocyten. De trombocyten kunnen ook significant stijgen, soms tot meer dan 10 miljoen per microliter. Het totale bloedvolume is eveneens verhoogd. Kenmerkend is een zeer lage sedimentatiesnelheid. Beenmergbiopten tonen een hyperplastisch beenmerg. Het Philadelphia (Phi) chromosoom is afwezig bij polycythemia vera. Recent is een JAK-2 mutatie geïsoleerd en is deze met PCR detecteerbaar [8](#page=8). > **Tip:** De aanwezigheid van een JAK-2 mutatie is een cruciaal diagnostisch criterium. ### 2.4 Diagnostische criteria De diagnostische criteria voor polycythemia vera omvatten zowel major- als minor-criteria [11](#page=11) [12](#page=12). **Major criteria:** * Een hemoglobine (Hb) gehalte van meer dan 18.5 gram per deciliter bij mannen, of meer dan 16.5 gram per deciliter bij vrouwen, of een aantoonbaar verhoogde red cell mass [11](#page=11) [12](#page=12). * De aanwezigheid van een JAK-2 mutatie [11](#page=11) [12](#page=12). **Minor criteria:** * Kenmerken van polycythemia vera in het beenmerg [11](#page=11) [12](#page=12). * Een laag erytropoëtine (Epo) gehalte in het bloed [11](#page=11) [12](#page=12). * De aanwezigheid van endogene CFU-E (colony-forming units erythroid) in vitro [11](#page=11) [12](#page=12). > **Tip:** Diagnose wordt gesteld bij aanwezigheid van minimaal twee major-criteria, of één major-criterium en twee minor-criteria. ### 2.5 Therapie De behandeling van polycythemia vera Vacquez is gericht op het verminderen van de rode bloedcelmassa en het voorkomen van complicaties [13](#page=13). * **Aderlating (venapunctie):** Dit is een primaire behandelmethode die gericht is op het uitlokken van een ijzertekort. Het streefdoel is een hematocrietwaarde onder de 45%. Het kan echter leiden tot een verdere stijging van trombocyten en witte bloedcellen [13](#page=13). * **Aspirine profylaxie:** Dagelijkse inname van aspirine helpt bij het voorkomen van cardiovasculaire events en verlengt de overleving [13](#page=13). * **Celremmende therapie:** Hydroxy-ureum wordt gebruikt als celremmend middel [13](#page=13). * **JAK-2 inhibitoren:** Recent ontwikkelde medicijnen, zoals ruxolitinib, richten zich specifiek op de gemuteerde JAK-2 kinase [13](#page=13). * **Allopurinol:** Dit medicijn wordt voorgeschreven bij patiënten met hyperuricemie om jicht te behandelen [13](#page=13). * **Jeuk behandeling:** Jeuk reageert vaak onvoldoende op antihistaminica, maar kan goed behandeld worden met selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's) zoals fluoxetine [13](#page=13). --- # Idiopathische myelofibrose Idiopathische myelofibrose (IMF) is een chronische myeloproliferatieve neoplasie gekenmerkt door de accumulatie van bindweefsel in het beenmerg, wat leidt tot een verstoorde hematopoëse en de ontwikkeling van extramedullaire hematopoëse [15](#page=15). ### 3.1 Pathogenese De pathogenese van idiopathische myelofibrose is gerelateerd aan de overmatige afscheiding van fibroblast groeifactoren, met name b-FGF, door clonale megakaryocytaire precursoren. Deze fibrotische verandering in het beenmerg leidt tot een verstoorde productie van bloedcellen, wat resulteert in cytopenieën. Een kenmerk van IMF is de ontwikkeling van extramedullaire hematopoëse, waarbij bloedaanmaak plaatsvindt in organen buiten het beenmerg, zoals de lever en milt [15](#page=15). ### 3.2 Klinische presentatie IMF heeft meestal een sluipend begin en presenteert zich vaak bij middelbare leeftijd. De klinische presentatie is variabel en kan worden gedomineerd door de symptomen van fibrose of extramedullaire hematopoëse [15](#page=15) [16](#page=16). * **Symptomen van fibrose:** * Botsclerose en cytopenieën [15](#page=15). * Botpijn [16](#page=16). * **Symptomen van extramedullaire hematopoëse:** * Splenomegalie, vaak aanzienlijk vergroot (de grootste milten) [16](#page=16). * Mogelijk hypersplenisme [15](#page=15). * Secundaire jicht [15](#page=15). * **Algemene symptomen:** * Hypermetabole of B-symptomen [16](#page=16). * Jeuk [16](#page=16). * Bloedingen [16](#page=16). Er is een risico op transformatie naar acute leukemie bij 10-20% van de patiënten [16](#page=16). ### 3.3 Laboratoriumdiagnostiek De laboratoriumbevindingen bij idiopathische myelofibrose zijn variabel [17](#page=17). * **Meest voorkomende afwijkingen:** * Anemie [17](#page=17). * Leukocytose [17](#page=17). * Trombopenie [17](#page=17). * **Kenmerkende bevindingen:** * Leuko-erythroblastaire formule in het bloed. Dit duidt op de aanwezigheid van onrijpe witte bloedcellen en rode bloedcellen in de perifere circulatie, wat wijst op een ontregelde bloedaanmaak [17](#page=17). ### 3.4 Genetische mutaties Moleculair onderzoek heeft diverse mutaties geïdentificeerd die geassocieerd zijn met IMF: * **JAK2 mutatie:** Positief in ongeveer 50% van de gevallen [17](#page=17). * **Tpo receptor mutatie (MPL):** Aanwezig in 5-10% van de gevallen [17](#page=17). * **Calreticuline mutatie:** Gevonden in 30-35% van de gevallen, en deze mutaties interfereren met de JAK-STAT pathway [17](#page=17). ### 3.5 Beenmerg- en weefselonderzoek * **Beenmergaspiraat:** Vaak een 'dry tap' (droge aspiratie) door de uitgebreide fibrose [17](#page=17). * **Botbiopt:** Toont vervezeling (fibrose) van het beenmerg [17](#page=17). * **Leverbiopt:** Kan extramedullaire hematopoëse aantonen [17](#page=17). * **Radiografie van het bot:** Soms kan osteosclerose (toename van botdichtheid) worden waargenomen [17](#page=17). ### 3.6 Prognose De prognose van idiopathische myelofibrose is gereserveerd. De mediane overleving is ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose en 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. IMF kan ook het eindstadium zijn van polycythemia vera (PV) of essentiële trombocytemie (ET) [21](#page=21). * **Terminale fase:** Gekenmerkt door complicaties zoals infecties, cardiovasculaire problemen (cordeco), leverfalen met ascites (leverdeco), en transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [21](#page=21). ### 3.7 Behandeling De behandeling van idiopathische myelofibrose is gericht op het verlichten van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven [21](#page=21). * **Supportieve therapie:** Algemene ondersteunende maatregelen [21](#page=21). * **Hydroxyureum:** Kan worden ingezet in de celrijke fase van de ziekte om de bloedcelproductie te reduceren [21](#page=21). * **JAK-2 inhibitoren:** Medicijnen zoals ruxolitinib worden gebruikt om de geactiveerde JAK-STAT pathway te remmen [21](#page=21). * **Miltbestraling:** Kan worden toegepast ter reductie van splenomegalie [21](#page=21). * **Stamceltransplantatie (SCT):** Een potentiële curatieve optie voor jonge patiënten die hiervoor in aanmerking komen [21](#page=21). > **Tip:** Het is cruciaal om de verschillende genetische mutaties te herkennen, aangezien deze prognostische waarde kunnen hebben en soms therapeutische doelen vormen, met name de JAK2-mutatie [17](#page=17). > > **Tip:** Bij een patiënt met onverklaarbare anemie, splenomegalie en constitutionele symptomen dient altijd aan idiopathische myelofibrose te worden gedacht [16](#page=16). --- # Essentiële trombocytose Essentiële trombocytose is een chronische maligniteit van het beenmerg waarbij er sprake is van een persisterende verhoging van het aantal bloedplaatjes (trombocyten) zonder aanwijsbare oorzaak na uitsluiting van andere aandoeningen [23](#page=23) [24](#page=24). ### 4.1 Klinische presentatie De klinische presentatie van essentiële trombocytose is wisselend. Vaak wordt de aandoening toevallig ontdekt tijdens routinematig bloedonderzoek. Symptomen kunnen bestaan uit microcirculatiestoornissen, zoals een brandend gevoel in handen of voeten, en hoofdpijn. Er kan sprake zijn van arteriële trombose of een verhoogde bloedingsneiging. Splenomegalie (vergroting van de milt) is zeldzaam [23](#page=23). ### 4.2 Diagnostiek De diagnose van essentiële trombocytose wordt gesteld op basis van een persisterende trombocytose, waarbij het aantal bloedplaatjes soms meer dan 3.10e6 per microliter bedraagt, zonder tekenen van inflammatie. Cruciaal voor de diagnose is de uitsluiting van andere oorzaken van trombocytose [23](#page=23) [24](#page=24). #### 4.2.1 Uitsluitingscriteria De volgende aandoeningen moeten worden uitgesloten: * Polycythaemia vera [24](#page=24). * Chronische myeloïde leukemie (CML) [24](#page=24). * Myelofibrose (CIMF) [24](#page=24). * Myelodysplastische syndromen (MDS) [24](#page=24). * Reactieve trombocytose, die kan optreden na bloedingen, trauma, postoperatief, bij chronisch ijzertekort of na splenectomie [24](#page=24). Er is overlap in de onderliggende mutaties, waarbij in ongeveer zestig procent van de gevallen een JAK2-mutatie wordt gevonden en in twintig procent van de gevallen een CalR-mutatie [24](#page=24). > **Tip:** Het grondig uitsluiten van secundaire oorzaken van trombocytose is essentieel voor een correcte diagnose van essentiële trombocytose [24](#page=24). ### 4.3 Behandeling De behandeling van essentiële trombocytose is gericht op het voorkomen van trombose en bloedingen [26](#page=26). #### 4.3.1 Behandelingsopties * **Aspirine:** Voorheen werd bij patiënten zonder bloedingen en met een trombocytenaantal tot 1 miljoen, aspirine gegeven. De indicatie hiervoor staat tegenwoordig ter discussie [26](#page=26). * **Hydroxyureum:** Bij patiënten ouder dan 60 jaar, met cardiovasculaire antecedenten en/of een trombocytenaantal boven de 1.5 miljoen, is hydroxyureum de eerstelijnsbehandeling [26](#page=26). * **Anagrelide:** Dit middel wordt ingezet bij falen van de behandeling met hydroxyureum [26](#page=26). * **Trombocytaferese:** Bij extreem hoge bloedplaatjeswaarden kan soms trombocytaferese overwogen worden [26](#page=26). > **Tip:** De keuze voor een specifieke behandeling hangt af van risicofactoren zoals leeftijd, cardiovasculaire geschiedenis en het absolute aantal bloedplaatjes [26](#page=26). Er bestaat een risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [26](#page=26). --- # Chronisch myeloïde leukemie Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door een specifieke moleculaire afwijking, het Philadelphia chromosoom, wat leidt tot de ontwikkeling van therapeutisch resistentere ziektefasen indien onbehandeld [31](#page=31). ### 5.1 Moleculaire basis De oorzaak van CML is een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22, resulterend in het Philadelphia chromosoom. Deze translocatie creëert een fusiegen, het *bcr-abl* gen, dat codeert voor een constitutief actief tyrosine kinase fusie-eiwit. Dit eiwit stimuleert vervolgens de groei van de getroffen myeloïde cellen downstream. De ontdekking van het Philadelphia chromosoom en de rol van het *bcr-abl* gen is een fundamentele doorbraak geweest in het begrip van CML [31](#page=31) [34](#page=34). ### 5.2 Kliniek CML presenteert zich doorgaans indolent in het beginstadium en wordt vaak bij toeval vastgesteld tijdens routineonderzoek. De mediane leeftijd bij diagnose ligt tussen de 40 en 60 jaar, en de aandoening is zeldzaam bij kinderen. Symptomatische patiënten kunnen last hebben van anemie, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Splenomegalie is een veelvoorkomend symptoom, aanwezig in ongeveer 90% van de gevallen. Bij zeer hoge celgetallen in het bloed kan leukostase optreden, een potentieel levensbedreigende complicatie [38](#page=38). ### 5.3 Diagnose Diagnostisch onderzoek toont doorgaans leukocytose met een breed spectrum van myeloïde precursors in het perifere bloed (PBO). Vaak is er ook sprake van thrombocytose. De definitieve diagnose wordt gesteld middels beenmerg cytogenetica, waarbij het Philadelphia chromosoom aangetoond kan worden, of door middel van *bcr-abl* PCR of FISH-analyse. Beenmergonderzoek biedt het voordeel dat het ook de bepaling van het ziektestadium toelaat [39](#page=39). ### 5.4 Evolutie van CML CML kent typisch drie fasen van progressie: 1. **Chronische fase:** De initiële, indolente fase van de ziekte [40](#page=40). 2. **Acceleratie:** Gekenmerkt door een stijging van het aantal witte bloedcellen (WBC) ondanks voortgezette therapie, mogelijk gepaard gaande met anemie, trombopenie, toenemende hepatosplenomegalie, eosinofilie en basofilie [40](#page=40). 3. **Blastencrisis:** Transformatie naar een acute myeloïde leukemie (AML) die therapie-resistent is. Dit gebeurde vroeger in ongeveer 25% van de gevallen zonder voorafgaande acceleratie [40](#page=40). ### 5.5 Therapie Historisch gezien werd CML behandeld met hydroxyurea en interferon. De introductie van tyrosinekinaseremmers (TKI's) zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib heeft geleid tot zeer goede moleculaire remissies en een significante verbetering van de overlevingskansen (OS). Deze therapie is curatief in een subgroep van patiënten. Bij een refractair of evolutief ziektebeeld blijft allogene stamceltransplantatie (SCT) een optie. Het risico bij SCT is afhankelijk van factoren zoals leeftijd, aanwezigheid van een familiale donor en het stadium van de ziekte op het moment van transplantatie [41](#page=41) [42](#page=42). ### 5.6 Behandelingsdoelen De streefdoelen in de behandeling van CML omvatten het bereiken van: * Hematologische remissie [43](#page=43). * Complete cytogenetische respons (aangetoond met FISH) [43](#page=43). * Moleculaire remissie, gedefinieerd als een 2-log reductie van *bcr-abl* transcripten gemeten met PCR [43](#page=43). * Major moleculaire remissie (MMR), wat betekent dat de PCR negatief is of een 4-log reductie wordt bereikt [43](#page=43). Het uiteindelijke doel is genezing van de ziekte [43](#page=43). > **Tip:** Het nauwkeurig monitoren van moleculaire remissie met PCR is cruciaal voor het beoordelen van de effectiviteit van TKI-therapie en het identificeren van patiënten die mogelijk baat hebben bij intensivering van de behandeling of een andere therapeutische strategie [43](#page=43). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve Ziekten | Een groep van bloedkankers waarbij het beenmerg te veel van bepaalde bloedcellen produceert. Deze ziekten kunnen chronisch of acuut zijn. | | Polycythemia vera Vacquez | Een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door een verhoogd aantal rode bloedcellen, wat leidt tot een verhoogde bloedviscositeit en symptomen zoals hoofdpijn en duizeligheid. | | Idiopathische myelofibrose (IMF) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij bindweefsel zich ophoopt in het beenmerg, wat leidt tot fibrose en stoornissen in de bloedcelproductie, vaak met extramedullaire hematopoëse in lever en milt. | | Essentiële trombocytose | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een aanhoudend verhoogd aantal bloedplaatjes in het bloed, zonder duidelijke oorzaak na uitsluiting van andere aandoeningen. | | Chronisch myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die ontstaat door een specifieke genetische afwijking (Philadelphia chromosoom), leidend tot overmatige productie van myeloïde cellen. | | Erytrocyten (RBC) | Rode bloedcellen, verantwoordelijk voor het transport van zuurstof door het lichaam. Een verhoogd aantal hiervan wordt gezien bij polycythemia. | | Erytropoëtine (Epo) | Een hormoon dat voornamelijk door de nieren wordt geproduceerd en de aanmaak van rode bloedcellen in het beenmerg stimuleert. | | Bloedviscositeit | De mate van weerstand die het bloed biedt tegen stroming. Verhoogde viscositeit, zoals bij polycythemia, kan leiden tot circulatieproblemen. | | Plethora | Een roodachtige verkleuring van de huid en slijmvliezen, vaak veroorzaakt door een verhoogd aantal rode bloedcellen. | | Erytromelalgie | Een aandoening gekenmerkt door aanvallen van brandende pijn, roodheid en warmte, meestal in de handen en voeten, vaak geassocieerd met polycythemia vera. | | Splenomegalie | Een abnormale vergroting van de milt, een veelvoorkomend symptoom bij verschillende hematologische aandoeningen, waaronder myeloproliferatieve ziekten. | | Hepatomegalie | Een abnormale vergroting van de lever, die ook kan voorkomen bij myeloproliferatieve ziekten, vaak als gevolg van extramedullaire hematopoëse. | | Hyperuricemie | Een verhoogd gehalte aan urinezuur in het bloed, wat kan leiden tot jicht en nierstenen, en vaak wordt waargenomen bij myeloproliferatieve aandoeningen. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnenin botten waar bloedcellen worden geproduceerd. Afwijkingen in het beenmerg zijn kenmerkend voor myeloproliferatieve ziekten. | | Jak-2 mutatie | Een specifieke genetische mutatie in het Januskinase 2 gen, die veelvuldig voorkomt bij myeloproliferatieve neoplasmata zoals polycythemia vera en myelofibrose. | | Fibrtoblast groeifactoren (b-FGF) | Signaalmoleculen die betrokken zijn bij celgroei en -ontwikkeling. Bij myelofibrose scheiden clonale megakaryocytaire precursoren deze factoren af, wat leidt tot fibrose. | | Extramedullaire hematopoëse | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, typisch in de lever en milt, wat kan optreden bij ernstige beenmergziekten zoals myelofibrose. | | Leuko-erythroblastaire formule | Een laboratoriumbevinding in het bloedbeeld waarbij zowel onrijpe witte bloedcellen (leukoblasten) als onrijpe rode bloedcellen (erythroblasten) aanwezig zijn, duidend op ernstige stoornissen in de bloedcelproductie. | | Philadelphia chromosoom (Phi) | Een specifiek genetisch kenmerk dat ontstaat door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22, karakteristiek voor chronisch myeloïde leukemie en geassocieerd met de vorming van het bcr-abl fusie-eiwit. | | Tyrosinekinase | Een enzym dat een fosfaatgroep overdraagt op een tyrosine-aminozuur in een eiwit. Het bcr-abl tyrosinekinase is constitutief actief bij CML en stimuleert celgroei. | | Hematologische remissie | Een toestand waarbij de hematologische parameters (zoals bloedcelaantallen) binnen normale grenzen vallen na behandeling van een hematologische maligniteit. | | Moleculaire remissie | Een toestand waarbij specifieke moleculaire markeringen (zoals het bcr-abl transcript bij CML) niet meer detecteerbaar zijn, of significant gereduceerd zijn, met gevoelige testmethoden zoals PCR. |

# Inleiding tot myeloproliferatieve ziekten Myeloproliferatieve ziekten (MPN's) zijn een groep chronische of acute aandoeningen die gekenmerkt worden door de overmatige productie van bloedcellen in het beenmerg [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). ### 1.1 Classificatie van myeloproliferatieve ziekten MPN's worden grofweg ingedeeld in twee hoofdcategorieën: chronische en acute myeloproliferatieve ziekten [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.1.1 Chronische myeloproliferatieve ziekten Deze vormen ontwikkelen zich doorgaans langzaam en omvatten een reeks specifieke aandoeningen [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30): * Polycythemia vera Vacquez [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Primaire of idiopathische myelofibrose (PMF, IMF), ook bekend als myeloïde metaplasie met myelofibrose [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Essentiële trombocytose [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). * Chronisch myeloïde leukemie [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). #### 1.1.2 Acute myeloproliferatieve ziekten Deze categorie omvat acute myeloïde leukemie (AML) en dysplasieën [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). ### 1.2 Algemene kenmerken van myeloproliferatieve ziekten MPN's worden gekenmerkt door een klonale expansie van beenmergstamcellen, wat resulteert in een verhoogde productie van één of meerdere bloedcelseries (erytrocyten, granulocyten, trombocyten). Deze proliferatie is doorgaans geassocieerd met verworven genetische afwijkingen, zoals specifieke mutaties in genen zoals JAK2, CALR en MPL [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). > **Tip:** Begrip van de specifieke mutaties is cruciaal voor de diagnose en classificatie van MPN's, evenals voor het monitoren van de ziekteprogressie. De overgang van een chronische fase naar een meer agressieve fase, zoals blastcrisis, is een belangrijk kenmerk van sommige MPN's [14](#page=14) [1](#page=1) [22](#page=22) [30](#page=30). --- # Polycythemia vera Vacquez Polycythemia vera Vacquez is een myeloproliferatieve aandoening gekenmerkt door een overmatige aanmaak van rode bloedcellen [3](#page=3). ### 1.1 Kliniek en symptomen Het begin van polycythemia vera is vaak sluipend, voornamelijk als gevolg van de toenemende viscositeit van het bloed. Patiënten kunnen klachten ervaren zoals hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen en visusstoornissen. Een karakteristiek symptoom is de rode verkleuring van de huid, bekend als "plethora". Jeuk, met name na het baden of douchen, komt frequent voor. De aandoening verhoogt het risico op trombose. Gastro-intestinale klachten, waaronder meteorisme (opgeblazen gevoel), een zwaar gevoel in de maag en de aanwezigheid van ulcera, kunnen ook optreden [4](#page=4). ### 1.2 Klinische tekens en evolutie De klinische manifestaties omvatten naast de reeds genoemde plethora ook roodblauwe acrocyanose en in sommige gevallen erythromelalgie. Erythromelalgie kenmerkt zich door warmte, branderige pijn en roodheid. Conjunctivale injectie is een veelvoorkomend teken. Hepatosplenomegalie wordt in ongeveer 75% van de gevallen vastgesteld, terwijl hepatomegalie bij ongeveer 50% voorkomt. Cardiale decompensatie en cerebrovasculaire accidenten (CVA) worden gezien bij ongeveer 10% van de patiënten. Hyperuricemie met jicht is een andere mogelijke complicatie. Op de lange termijn kan polycythemia vera evolueren naar myelofibrose in ongeveer 35% van de gevallen, en naar acute myeloïde leukemie (AML) in 5-10% van de gevallen [5](#page=5) [6](#page=6). > **Tip:** Let op het verschil tussen primaire polycythemie (myeloproliferatie) en secundaire polycythemie (door EPO-stimulatie van een normaal beenmerg). Secundaire oorzaken kunnen gerelateerd zijn aan een gedaalde zuurstofsaturatie (cardiaal, pulmonair, hoogte, AV-aneurysmata) of een normale zuurstofsaturatie (carboxyHb, MetHb, androgenen, Cushing), en ten slotte aan een inadequate EPO-stijging (renalisstenose, EPO-secreterende tumoren) [3](#page=3). ### 1.3 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek toont een verhoogd aantal rode bloedcellen (RBC), met een toename van de rode bloedcellenmassa. Het hematocriet (Hct) kan oplopen tot boven de 70%, met een gestegen reticulocytenaantal. De trombocyten kunnen soms stijgen tot meer dan 10 miljoen per microliter. Ook het totale bloedvolume is verhoogd. De sedimentatiesnelheid is doorgaans zeer laag. Beenmergonderzoek toont een hyperplastisch beenmerg. Het Philadelphia chromosoom is afwezig; recent is echter een JAK-2 mutatie geïsoleerd en detecteerbaar middels PCR [8](#page=8). ### 1.4 Diagnostische criteria De diagnostische criteria voor polycythemia vera omvatten zowel major als minor criteria [11](#page=11) [12](#page=12). **Major criteria:** * Een hemoglobine (Hb) waarde van meer dan 18.5 g/dL bij mannen of meer dan 16.5 g/dL bij vrouwen, of een aantoonbare stijging van de rode bloedcellenmassa [11](#page=11) [12](#page=12). * De aanwezigheid van de JAK-2 mutatie [11](#page=11) [12](#page=12). **Minor criteria:** * Kenmerken van PV in het beenmerg [11](#page=11) [12](#page=12). * Een laag niveau van erytropoëtine (EPO) [11](#page=11) [12](#page=12). * De aanwezigheid van endogene colony-forming units of erythroid (CFU-E) in vitro [11](#page=11) [12](#page=12). ### 1.5 Therapie De behandeling van polycythemia vera richt zich op het verminderen van het aantal rode bloedcellen en het voorkomen van complicaties [13](#page=13). * **Aderlating (venapunctie):** Dit lokt een ijzertekort uit en streeft ernaar het hematocriet te verlagen tot onder de 45%. Aderlating kan echter in sommige gevallen leiden tot een verdere stijging van de plaatjes en witte bloedcellen [13](#page=13). * **Aspirineprofylaxie:** Profylactisch gebruik van aspirine is cruciaal voor het voorkomen van cardiovasculaire events en verlengt de overleving [13](#page=13). * **Celremmende therapie:** Hydroxy-urea wordt gebruikt als celremmende therapie [13](#page=13). * **JAK-2 inhibitoren:** Recentelijk zijn JAK-2 inhibitoren, zoals ruxolitinib, ontwikkeld voor de behandeling [13](#page=13). * **Behandeling hyperuricemie:** Allopurinol wordt voorgeschreven bij patiënten met hyperuricemie [13](#page=13). * **Behandeling jeuk:** Jeuk reageert over het algemeen niet goed op antihistaminica, maar wel op selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's), zoals fluoxetine [13](#page=13). > **Tip:** Bij de diagnostiek van polycythemia vera is het belangrijk om de major criteria (Hb/rode bloedcellenmassa en JAK-2 mutatie) te combineren met de minor criteria om tot een definitieve diagnose te komen. De evolutie naar myelofibrose of AML moet nauwlettend gevolgd worden [11](#page=11) [12](#page=12) [5](#page=5). --- # Idiopathische myelofibrose Idiopathische myelofibrose (IMF) is een beenmergstoornis gekenmerkt door de progressieve vorming van bindweefsel (fibrose) in het beenmerg, wat leidt tot afname van de normale bloedcelproductie [15](#page=15). ### 3.1 Ontstaansmechanismen Het ontstaansmechanisme van IMF is gerelateerd aan de overmatige afscheiding van fibroblast groeifactoren (zoals b-FGF) door clonale megakaryocytaire precursoren. Dit leidt tot een toename van bindweefsel in het beenmerg. Kenmerkend voor de ziekte is extramedullaire hematopoëse, waarbij bloedcelvorming plaatsvindt in organen buiten het beenmerg, met name de lever en milt [15](#page=15). ### 3.2 Kenmerken en klinische presentatie IMF heeft een sluipend begin, meestal op middelbare leeftijd. De klinische presentatie is variabel en kan gedomineerd worden door de fibrose met bot sclerose en cytopenie, of door extramedullaire hematopoëse [15](#page=15) [16](#page=16). **Veelvoorkomende symptomen en bevindingen zijn:** * Splenomegalie, vaak met zeer grote milten [16](#page=16). * Hypermetabole of B-symptomen [16](#page=16). * Jeuk [16](#page=16). * Bloedingen [16](#page=16). * Botpijn [16](#page=16). * Jicht, vaak secundair aan verhoogde cel turnover [15](#page=15) [16](#page=16). * Hypersplenisme bij ernstige splenomegalie [15](#page=15). ### 3.3 Laboratoriumbevindingen De laboratoriumbevindingen bij IMF zijn variabel. Meest frequent worden waargenomen [17](#page=17): * Anemie [17](#page=17). * Leukocytose [17](#page=17). * Trombopenie [17](#page=17). Een kenmerkende bevinding is een leuco-erythroblastaire formule in het bloed [17](#page=17). **Moleculaire afwijkingen:** * JAK2 mutatie wordt gevonden in ongeveer 50% van de gevallen [17](#page=17). * TPO receptor mutaties (MPL) komen voor bij 5-10% van de patiënten [17](#page=17). * Calreticuline mutaties worden bij 30-35% gezien en interfereren met de JAK-STAT pathway [17](#page=17). ### 3.4 Diagnostiek * **Beenmergonderzoek:** Vaak resulteert dit in een "dry tap" door de ernstige fibrose. Een botbiopt toont de vervezeling van het beenmerg [17](#page=17). * **Leverbiopt:** Kan extramedullaire hematopoëse aantonen [17](#page=17). * **Radiografie (RX) bot:** Kan osteosclerose vertonen [17](#page=17). ### 3.5 Prognose De mediane overleving vanaf diagnose is ongeveer 5 jaar, en vanaf het begin van de ziekte ongeveer 10 jaar. IMF kan ook het eindstadium zijn van polycythemia vera (PRV) of essentiële trombocytemie [21](#page=21). **Terminale fase:** De terminale fase wordt gekenmerkt door complicaties zoals: * Infecties [21](#page=21). * Cardiale decompensatie (cordeco) [21](#page=21). * Leverdecompensatie met ascites [21](#page=21). * Transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [16](#page=16) [21](#page=21). ### 3.6 Behandelingsopties De behandeling van IMF is gericht op symptoomcontrole en het verbeteren van de levenskwaliteit: * **Supportieve therapie:** Algemene ondersteuning, inclusief transfusies indien nodig. * **Hydroxy-ureum:** Kan worden ingezet in de celrijke fase om de bloedcelproductie te verminderen [21](#page=21). * **JAK-2 inhibitoren:** Medicijnen zoals ruxolitinib zijn effectief in het remmen van de abnormale signaaltransductie en kunnen splenomegalie en symptomen verminderen [21](#page=21). * **Miltbestraling:** Kan worden overwogen om splenomegalie te verkleinen en symptomen te verlichten [21](#page=21). * **Stamceltransplantatie (SCT):** Een optie voor jonge patiënten met een gunstig prognostisch profiel [21](#page=21). > **Tip:** Begrijp dat IMF een heterogene ziekte is met uiteenlopende presentaties, wat de diagnostiek en behandeling complex maakt. De moleculaire afwijkingen, met name JAK2, MPL en CALR mutaties, spelen een cruciale rol in zowel de pathogenese als de behandelstrategieën. --- # Essentiële thrombocytose Essentiële thrombocytose (ET) is een myeloproliferatieve neoplasma gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes (thrombocytose) [23](#page=23). ### 4.1 Kliniek De klinische presentatie van essentiële thrombocytose kan variëren, waarbij het vaak een toevallige vondst betreft. Patiënten kunnen klachten ervaren die gerelateerd zijn aan microcirculatiestoornissen, zoals een brandend gevoel in handen of voeten, en hoofdpijn. Daarnaast is er een verhoogd risico op arteriële trombose of bloedingsneiging. Splenomegalie (vergrote milt) is zeldzaam bij deze aandoening [23](#page=23). ### 4.2 Diagnose De diagnose van essentiële thrombocytose wordt gesteld op basis van een persisterende trombocytose zonder onderliggende inflammatie. Soms kunnen de bloedplaatjeswaarden significant verhoogd zijn, bijvoorbeeld meer dan 3.10^6/µl [23](#page=23). #### 4.2.1 Uitsluitingscriteria Een cruciale stap in de diagnostiek is het uitsluiten van andere aandoeningen die een verhoogd aantal bloedplaatjes kunnen veroorzaken. Deze uitsluitingscriteria omvatten [24](#page=24): * Polycythaemia vera [24](#page=24). * Chronische myeloïde leukemie (CML) [24](#page=24). * Myelofibrose (CIMF) [24](#page=24). * Myelodysplastische syndromen (MDS) [24](#page=24). * Reactieve trombocytose, die kan optreden na [24](#page=24): * Bloedingen [24](#page=24). * Trauma [24](#page=24). * Chirurgische ingrepen (postoperatief) [24](#page=24). * Chronisch ijzertekort [24](#page=24). * Na verwijdering van de milt (post splenectomie) [24](#page=24). #### 4.2.2 Onderliggende mutaties Bij essentiële thrombocytose worden vaak specifieke genetische mutaties aangetroffen. Ongeveer 60% van de patiënten heeft een JAK2-mutatie en bij ongeveer 20% is er sprake van een Calreticuline (CalR) mutatie. Er is overlap in de onderliggende mutaties met andere myeloproliferatieve neoplasmata [24](#page=24). ### 4.3 Behandelingsstrategieën De behandeling van essentiële thrombocytose is gericht op het voorkomen van trombose en bloedingen, en wordt aangepast aan het individuele risicoprofiel van de patiënt [26](#page=26). * **Aspirine:** Vroeger werd bij patiënten zonder bloedingen en met een trombocytengetal tot 1 miljoen aspirine geadviseerd, maar dit staat tegenwoordig ter discussie [26](#page=26). * **Hydroxyureum:** Bij patiënten ouder dan 60 jaar, met cardiovasculaire antecedenten (voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten) en/of een trombocytengetal hoger dan 1.5 miljoen, is hydroxyureum de aangewezen therapie [26](#page=26). * **Anagrelide:** Indien hydroxyureum niet effectief is, kan anagrelide worden ingezet [26](#page=26). * **Trombocytenaferese:** In zeldzame gevallen met extreem hoge bloedplaatjeswaarden kan trombocytenaferese overwogen worden [26](#page=26). > **Tip:** Het risicostratificeren van patiënten met essentiële thrombocytose is essentieel voor het bepalen van de optimale behandelstrategie. Factoren zoals leeftijd, cardiovasculair risico en de hoogte van het trombocytenaantal spelen hierbij een belangrijke rol. ### 4.4 Mogelijke transformatie Er bestaat een mogelijkheid dat essentiële thrombocytose transformeert naar acute myeloïde leukemie (AML). Dit is een belangrijke complicatie om in gedachten te houden tijdens de follow-up van patiënten met ET [26](#page=26). --- # Chronisch myeloïde leukemie Chronisch myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening die gekenmerkt wordt door een specifieke genetische afwijking, het Philadelphia-chromosoom, wat leidt tot een overactieve tyrosine kinase en uiteindelijk tot ongecontroleerde celgroei [31](#page=31). ### 5.1 Moleculaire basis De moleculaire basis van CML ligt in een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Dit resulteert in de vorming van het Philadelphia-chromosoom. Dit afwijkende chromosoom leidt tot het ontstaan van een fusie-eiwit, bekend als BCR-ABL. Dit fusie-eiwit heeft een constitutionele (continue) activiteit als tyrosine kinase. Tyrosinekinasen spelen een cruciale rol in celgroeisignalering, en de overactieve BCR-ABL kinase stimuleert downstream de groei van de getroffen myeloïde cellen ongecontroleerd [31](#page=31). > **Tip:** Het Philadelphia-chromosoom (Ph) is de diagnostische marker voor CML en wordt gevonden in vrijwel alle gevallen [39](#page=39). ### 5.2 Klinische presentatie CML presenteert zich in de beginfase vaak indolent en wordt frequent ontdekt tijdens routinematig bloedonderzoek. De typische leeftijd waarop CML wordt vastgesteld, is tussen 40 en 60 jaar, en het komt zelden voor bij kinderen [38](#page=38). Wanneer er symptomen optreden, kunnen deze bestaan uit: * Anemie [38](#page=38). * Koorts [38](#page=38). * Nachtzweten [38](#page=38). * Gewichtsverlies [38](#page=38). Een frequent voorkomende bevinding is splenomegalie (vergroting van de milt), hoewel dit in ongeveer 10% van de gevallen afwezig kan zijn. Bij zeer hoge aantallen witte bloedcellen kan leukostase optreden, wat duidt op een potentieel gevaarlijke situatie waarbij bloedvaten verstopt raken door de leukocyten [38](#page=38). ### 5.3 Diagnose De diagnose van CML wordt gesteld op basis van diverse onderzoeken. Bloedonderzoek (perifeer bloedonderzoek - PBO) toont doorgaans een aanzienlijke leukocytose (verhoogd aantal witte bloedcellen) met het gehele spectrum van myeloïde voorlopercellen. Vaak is er ook sprake van trombocytose (verhoogd aantal bloedplaatjes) [39](#page=39). Het beenmergonderzoek is diagnostisch en kan het Philadelphia-chromosoom identificeren via cytogenetica. Moleculaire technieken zoals BCR-ABL PCR (polymerase chain reaction) of FISH (fluorescentie in situ hybridisatie) zijn eveneens essentieel voor de diagnose. Een voordeel van het beenmergonderzoek is dat het tevens de bepaling van het stadium van de ziekte mogelijk maakt [39](#page=39). > **Tip:** Hoewel cytogenetica de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom aantoont, is BCR-ABL PCR gevoeliger voor het detecteren van minimale residu ziekte [39](#page=39). ### 5.4 Evolutie van CML CML kent typisch een driedeling in zijn evolutie [40](#page=40): 1. **Chronische fase:** Dit is de initiële, indolente fase van de ziekte [40](#page=40). 2. **Acceleratie:** In deze fase neemt het aantal witte bloedcellen toe ondanks voortzetting van de therapie. Andere kenmerken kunnen zijn: optredende anemie, trombopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes), toename van hepatosplenomegalie (vergroting van lever en milt), toenemende eosinofilie en basofilie [40](#page=40). 3. **Blastencrisis:** Dit is de meest agressieve fase, waarbij de leukemie transformeert naar een therapie-resistente acute myeloïde leukemie (AML). Vroeger transformeerden ongeveer 25% van de patiënten naar een blastencrisis, soms zelfs zonder voorafgaande acceleratie [40](#page=40). ### 5.5 Moderne therapieën en behandeldoelen Vroeger werden hydroxyurea en interferon gebruikt als behandeling voor CML. De introductie van tyrosinekinaseremmers (TKI's) heeft echter geleid tot een enorme verbetering in de overlevingskans (Overall Survival - OS) van patiënten [41](#page=41) [42](#page=42). De huidige standaardtherapie omvat TKI's zoals imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib. Deze medicijnen bieden zeer goede moleculaire remissies. In een subgroep van patiënten kunnen deze therapieën curatief zijn [41](#page=41). Voor patiënten met een refractair (niet reagerend op behandeling) of evoluerend ziektebeeld blijft allogene stamceltransplantatie (SCT) een optie. Het risico van SCT is afhankelijk van factoren zoals leeftijd, de aanwezigheid van een familiale donor, en het stadium van de ziekte op het moment van transplantatie [41](#page=41). Het streefdoel in de behandeling van CML is om verschillende gradaties van remissie te bereiken [43](#page=43): * **Hematologische remissie:** Normale bloedwaarden zonder zichtbare leukemische cellen in het perifere bloed [43](#page=43). * **Complete cytogenetische respons:** Geen detecteerbaar Philadelphia-chromosoom meer in de beenmergcellen, vaak aangetoond met FISH [43](#page=43). * **Moleculaire remissie:** Een reductie van het BCR-ABL transcript, vaak gemeten met PCR. Een reductie van 2 log is een belangrijke mijlpaal [43](#page=43). * **Major Molecular Remission (MMR):** Een zeer diepe moleculaire remissie, waarbij het BCR-ABL transcript negatief is of er sprake is van een 4 log reductie [43](#page=43). > **Tip:** De behandeldoelen zijn gericht op het bereiken van zo diep mogelijke moleculaire remissie, met het uiteindelijke doel van genezing [43](#page=43). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve Ziekten | Een groep van ziekten die worden gekenmerkt door de overmatige productie van beenmergcellen, wat kan leiden tot een verhoogd aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en/of bloedplaatjes. | | Polycythemia vera Vacquez | Een chronische myeloproliferatieve ziekte waarbij er een abnormale toename is van rode bloedcellen, wat leidt tot een verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. | | Idiopathische myelofibrose (IMF) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door de abnormale proliferatie van megakaryocytaire voorlopers, wat leidt tot de afscheiding van groeifactoren die fibrose in het beenmerg veroorzaken. | | Essentiële thrombocytose | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een aanhoudend verhoogd aantal bloedplaatjes in het bloed, zonder bewijs van andere myeloproliferatieve ziekten of reactieve oorzaken. | | Chronisch myeloïde leukemie (CML) | Een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt veroorzaakt door een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, wat resulteert in de vorming van het Philadelphia-chromosoom en een overactief Abl-oncogen. | | Rode bloedcellen (RBC) | Cellen in het bloed die zuurstof van de longen naar de weefsels transporteren en kooldioxide terug naar de longen. Hun aantal kan verhoogd zijn bij polycythemia vera. | | Bloedviscositeit | De dikte of weerstand van het bloed tegen stroming. Een verhoogd aantal rode bloedcellen bij polycythemia vera kan de viscositeit verhogen, wat leidt tot symptomen. | | Trombose | De vorming van een bloedstolsel (trombus) binnen een bloedvat, dat de bloedstroom kan blokkeren. Verhoogd risico hierop is kenmerkend voor polycythemia vera. | | Extramedullaire hematopoëse | De vorming van bloedcellen buiten het beenmerg, typisch in de lever en milt, wat kan voorkomen bij myeloproliferatieve ziekten zoals myelofibrose. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnen in botten waar bloedcellen worden geproduceerd. Bij myelofibrose wordt het beenmerg vervangen door bindweefsel. | | Beenmergbiopsie | Een medische procedure waarbij een klein monster van het beenmerg wordt verwijderd voor microscopisch onderzoek om afwijkingen te diagnosticeren. | | Philadelphia-chromosoom (Phi-chromosoom) | Een abnormaal chromosoom dat wordt gevonden bij chronische myeloïde leukemie, ontstaan door een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 ($t(9;22)$). | | Tyrosinekinaseremmers | Een klasse medicijnen die de activiteit van tyrosinekinaseremmers blokkeren. Bij CML worden deze gebruikt om het abnormale BCR-ABL-eiwit te remmen. | | Hematologische remissie | Een toestand waarbij de bloedwaarden (zoals rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes) terugkeren naar normale niveaus, wat duidt op een succesvolle behandeling van een hematologische maligniteit. | | Moleculaire remissie | Een staat waarin de moleculaire markers van een ziekte, zoals BCR-ABL transcripten bij CML, niet meer detecteerbaar zijn met gevoelige detectiemethoden (bijv. PCR). |

# Chronische myeloproliferatieve ziekten Chronische myeloproliferatieve ziekten (MPZ) zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door een ongecontroleerde proliferatie van bloedcellen in het beenmerg. Deze ziekten kunnen leiden tot verschillende fenotypische manifestaties, afhankelijk van factoren zoals gendosering, invloed van receptoren (aantal en type), bijkomende mutaties en epigenetica [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1) [7](#page=7). ### 1.1 Subtypen van chronische myeloproliferatieve ziekten De belangrijkste subtypen die besproken worden zijn: * Polycythemia vera Vacquez [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1) [7](#page=7). * Primaire of idiopathische myelofibrose (PMF), ook bekend als myeloïde metaplasie met myelofibrose [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1). * Essentiële trombocytemie [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1). * Chronische myeloïde leukemie [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1). ### 1.2 Polycythemia vera Vacquez Polycythemia vera (PV) is een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige productie van rode bloedcellen [7](#page=7). #### 1.2.1 Therapie van polycythemia vera De behandeling van PV is gericht op het beheersen van de cellulaire proliferatie en het voorkomen van complicaties: * **Aderlating:** Dit is een primaire therapeutische modaliteit. Het doel is om het hematocriet (Hct) te verlagen tot onder 45%. Hoewel effectief in het verlagen van het Hct, kan aderlating soms leiden tot een stijging van het aantal plaatjes en witte bloedcellen [7](#page=7). * **Aspirineprofylaxe:** Het gebruik van aspirine wordt aanbevolen om cardiovasculaire events te voorkomen en de overleving te verlengen [7](#page=7). * **Celremmende therapie:** Hydroxy-urea wordt ingezet als celremmende therapie [7](#page=7). * **Jak-2 inhibitoren:** Recentelijk ontwikkelde Jak-2 inhibitoren, zoals ruxolitinib, worden gebruikt in de behandeling [7](#page=7). * **Allopurinol:** Dit medicijn wordt voorgeschreven bij patiënten met hyperuricemie [7](#page=7). * **Behandeling van jeuk:** Jeuk, een veelvoorkomend symptoom bij PV, reageert vaak slecht op antihistaminica. Selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's), zoals fluoxetine, kunnen effectief zijn [7](#page=7). ### 1.3 Idiopathische myelofibrose (IMF) Idiopathische myelofibrose (IMF), ook bekend als primaire myelofibrose of myeloïde metaplasie met myelofibrose, is een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door beenmergfibrose [11](#page=11). #### 1.3.1 Prognose van idiopathische myelofibrose De prognose van IMF varieert. De mediane overleving is ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose en 10 jaar vanaf het begin van de ziekte. IMF kan ook ontstaan als een eindstadium van andere myeloproliferatieve ziekten, zoals polycythemia vera of essentiële trombocytemie. De terminale fase kan gekenmerkt worden door infecties, cardiale decompensatie, leverdecompensatie met ascites, en transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [11](#page=11). #### 1.3.2 Therapie van idiopathische myelofibrose De behandeling van IMF is grotendeels ondersteunend en kan omvatten: * **Ondersteunende zorg:** Algemene ondersteunende maatregelen zijn cruciaal [11](#page=11). * **Hydroxy-urea:** Dit wordt gebruikt in de celrijke fase van de ziekte [11](#page=11). * **Jak-2 inhibitoren:** Ruxolitinib, een Jak-2 inhibitor, is een belangrijke behandeloptie [11](#page=11). * **Miltbestraling:** Dit kan worden toegepast ter verlichting van symptomen gerelateerd aan splenomegalie [11](#page=11). * **Stamceltransplantatie (SCT):** SCT is een optie voor jonge patiënten [11](#page=11). ### 1.4 Essentiële trombocytemie Essentiële trombocytemie is een chronische myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een overmatige productie van bloedplaatjes. Verdere details over de specifieke diagnose en behandeling zijn niet uitputtend behandeld in de verstrekte pagina's, maar het wordt vermeld als een van de chronische myeloproliferatieve aandoeningen [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1). ### 1.5 Chronische myeloïde leukemie Chronische myeloïde leukemie (CML) is een chronische myeloproliferatieve ziekte. Specifieke details over de pathofysiologie of behandeling van CML worden niet verstrekt in de focuspagina's, maar het wordt erkend als een van de hoofdtypen binnen deze groep ziekten [11](#page=11) [15](#page=15) [1](#page=1). ### 1.6 Factoren die fenotypische verschillen beïnvloeden Een enkele genetische mutatie kan leiden tot verschillende fenotypische ziekten binnen de myeloproliferatieve aandoeningen. De volgende factoren spelen hierbij een rol: * **Gendosering:** De hoeveelheid van een bepaald genproduct kan de ziektepresentatie beïnvloeden [15](#page=15). * **Invloed van de receptor:** Zowel het aantal als het type receptoren op celoppervlakken kunnen een rol spelen [15](#page=15). * **Bijkomende mutaties:** Extra genetische veranderingen kunnen de expressie van de primaire mutatie moduleren [15](#page=15). * **Epigenetica:** Veranderingen in genexpressie die niet worden veroorzaakt door veranderingen in de DNA-sequentie zelf, dragen ook bij aan de fenotypische diversiteit [15](#page=15). > **Tip:** Begrijpen hoe deze factoren interageren is cruciaal voor het verklaren van de variërende klinische presentaties en prognoses van patiënten met chronische myeloproliferatieve ziekten. --- # Polycythemia vera Vacquez Polycythemia vera (PV) is een chronische myeloproliferatieve ziekte die gekenmerkt wordt door een verhoogd aantal rode bloedcellen, wat leidt tot symptomen door verhoogde bloedviscositeit en een verhoogde neiging tot trombose. ### 2.1 Klinische presentatie en symptomen De ziekte heeft vaak een sluipend begin als gevolg van de toenemende bloedviscositeit. Patiënten kunnen diverse symptomen ervaren, waaronder [2](#page=2): * Hoofdpijn [2](#page=2). * Duizeligheid [2](#page=2). * Oorsuizen [2](#page=2). * Visusstoornissen [2](#page=2). * Plethora (rode verkleuring van de huid) [2](#page=2) [3](#page=3). * Jeuk, vaak verergerd na het baden of douchen [2](#page=2). * Verhoogde neiging tot trombose [2](#page=2). * Gastro-intestinale klachten zoals meteorisme (opgeblazen gevoel), zwaar gevoel, en maagzweren [2](#page=2). ### 2.2 Klinische tekens en evolutie Bij lichamelijk onderzoek kunnen de volgende tekenen aanwezig zijn: * Plethora en roodblauwe acrocyanose, soms leidend tot erythromelalgie [3](#page=3). * Conjunctivale injectie [3](#page=3). * Splenomegalie komt voor bij ongeveer 75% van de patiënten [3](#page=3). * Hepatomegalie bij ongeveer 50% van de patiënten [3](#page=3). * 10% van de patiënten kan cordecompensatie (hartfalen) of een cerebrovasculair accident (CVA) ontwikkelen [3](#page=3). * Hyperuricemie, wat kan leiden tot jicht [3](#page=3). De ziekte kan evolueren naar myelofibrose in 35% van de gevallen, en naar acute myeloïde leukemie (AML) in 5-10% van de gevallen [3](#page=3). #### 2.2.1 Erythromelalgie Erythromelalgie is een specifiek symptoom dat kan optreden bij PV, gekenmerkt door: * Warmte [3](#page=3). * Branderige pijn, meestal in de extremiteiten [3](#page=3). * Roodheid van de aangedane huid [3](#page=3). * In ernstige gevallen kan dit leiden tot gangreen [4](#page=4). ### 2.3 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek speelt een cruciale rol in de diagnose van PV: * Verhoogd aantal rode bloedcellen (RBC) met een toename van de *red cell mass* [4](#page=4). * Hematocriet (Hct) kan oplopen tot meer dan 70% [4](#page=4). * Verhoogde reticulocyten [4](#page=4). * Trombocyten kunnen stijgen tot meer dan 10x10^6 per microliter [4](#page=4). * Gestegen totaal bloedvolume [4](#page=4). * Zeer lage sedimentatiesnelheid [4](#page=4). * Hyperplastisch beenmerg [4](#page=4). * Het Phi-chromosoom (Philadelphia-chromosoom) is afwezig. Een recent geïsoleerde PRV-gen, de JAK-2 mutatie, is detecteerbaar met PCR [4](#page=4). ### 2.4 Diagnostische criteria De diagnose van Polycythemia Vera wordt gesteld op basis van de volgende criteria, opgesteld volgens de World Health Organization (WHO) indeling [6](#page=6): #### 2.4.1 Major criteria * Hemoglobine (Hb) > 18.5 g/dL bij mannen, of > 16.5 g/dL bij vrouwen, of een aantoonbare verhoogde *red cell mass* [6](#page=6). * Aanwezigheid van een JAK-2 mutatie [6](#page=6). #### 2.4.2 Minor criteria * Beenmergbiopsie toont kenmerken van PV (hyperplastisch beenmerg) [6](#page=6). * Lage erytropoëtine (Epo) spiegels in het bloed [6](#page=6). * Aanwezigheid van endogene *colony-forming unit erythroid* (CFU-E) *in vitro* [6](#page=6). > **Tip:** Twee major criteria, of één major criterium in combinatie met twee minor criteria, zijn vereist voor de diagnose van PV. ### 2.5 Therapie De behandeling van PV is gericht op het verminderen van de viscositeit van het bloed, het voorkomen van trombose, en het beheersen van symptomen: * **Aderlating (venesectie):** Dit lokt een ijzertekort uit en streeft ernaar de Hct onder de 45% te houden. Het kan echter soms leiden tot een verdere stijging van de plaatjes en witte bloedcellen [7](#page=7). * **Aspirineprofylaxie:** Dit is effectief in het voorkomen van cardiovasculaire events en verlengt de overleving [7](#page=7). * **Celremmende therapie:** Hydroxy-urea wordt gebruikt om de celproductie in het beenmerg te remmen [7](#page=7). * **JAK-2 inhibitoren:** Recent ontwikkelde medicijnen zoals ruxolitinib targeten specifiek de JAK-2 pathway [7](#page=7). * **Allopurinol:** Wordt ingezet bij patiënten met hyperuricemie om jicht te voorkomen of te behandelen [7](#page=7). * **Jeuk:** Reageert vaak niet goed op antihistaminica, maar kan effectief behandeld worden met selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI's) zoals fluoxetine [7](#page=7). > **Tip:** PV behoort tot de chronische myeloproliferatieve ziekten, een groep die ook idiopathische myelofibrose, essentiële trombocytose en chronische myeloïde leukemie omvat [7](#page=7). --- # Idiopathische myelofibrose Idiopathische myelofibrose (IMF) is een aandoening die gekenmerkt wordt door de accumulatie van bindweefsel in het beenmerg, wat leidt tot bloedarmoede en de uitbreiding van bloedvorming naar de lever en milt [8](#page=8). ### 3.1 Pathogenese De pathogenese van idiopathische myelofibrose wordt gekenmerkt door een toename van bindweefsel in het beenmerg. Dit wordt veroorzaakt door de afscheiding van fibroblast groeifactoren (b-FGF) door clonale megakaryocytaire precursoren. Een belangrijk kenmerk van de ziekte is de extramedullaire hematopoiese, wat betekent dat de bloedvorming zich verplaatst naar organen buiten het beenmerg, met name de lever en milt [8](#page=8). ### 3.2 Klinische presentatie De klinische presentatie van IMF kan variabel zijn. Patiënten kunnen overwegend symptomen vertonen die gerelateerd zijn aan de fibrose, zoals botpijn en cytopenie (tekort aan bloedcellen). Andere patiënten presenteren zich met symptomen van extramedullaire hematopoiese, zoals een vergrote milt (splenomegalie). Dit kan leiden tot hypersplenisme, waarbij de milt te actief is en bloedcellen te snel afbreekt, en secundair jicht [8](#page=8). Myelofibrose heeft doorgaans een sluipend begin bij patiënten van middelbare leeftijd. De grootste milten worden vaak waargenomen bij deze aandoening. Patiënten kunnen ook hypermetabole symptomen of B-symptomen ervaren, zoals koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Jeuk, bloedingen, botpijn en jicht zijn veelvoorkomende klachten. Er is een risico op transformatie naar acute leukemie in 10-20% van de gevallen [8](#page=8). ### 3.3 Laboratoriumbevindingen De laboratoriumbevindingen bij idiopathische myelofibrose kunnen variabel zijn. De meest frequente afwijkingen zijn anemie (bloedarmoede), leukocytose (verhoogd aantal witte bloedcellen) en trombopenie (tekort aan bloedplaatjes). Een kenmerkende bevinding is de leuko-erythroblastaire formule, wat betekent dat zowel onrijpe witte bloedcellen als onrijpe rode bloedcellen in het bloed worden aangetroffen [9](#page=9). Genetische mutaties spelen een belangrijke rol: * **JAK2 mutatie:** Positief in 50% van de gevallen [9](#page=9). * **TPO receptor mutatie (MPL):** Aanwezig in 5-10% van de gevallen [9](#page=9). * **Calreticuline mutatie:** Gedetecteerd in 30-35% van de gevallen. Deze mutatie interfereert met de JAK-STAT pathway [9](#page=9). Bij beenmergonderzoek wordt vaak een 'dry tap' waargenomen, wat betekent dat er weinig tot geen merg kan worden verkregen voor onderzoek vanwege de uitgebreide fibrose. Een botbiopt zal vervezeling in het merg aantonen. Een leverbiopt kan tekenen van extramedullaire hematopoiese laten zien. Soms kan röntgenonderzoek van botten osteosclerose (verhoogde botdichtheid) aantonen [9](#page=9). ### 3.4 Prognose en therapie De prognose van idiopathische myelofibrose varieert. De mediane overleving is ongeveer 5 jaar vanaf de diagnose, maar kan oplopen tot 10 jaar vanaf het begin van de symptomen. IMF kan ook het eindstadium zijn van polycythemia vera (PRV) of essentiële trombocytose [11](#page=11). De terminale fase van de ziekte kan gekenmerkt worden door infecties, cardiale complicaties (cordeco), leverfalen met ascites, en transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [11](#page=11). De therapie is gericht op ondersteuning en kan het volgende omvatten: * **Supportieve zorg:** Behandeling van symptomen zoals anemie en trombopenie [11](#page=11). * **Hydroxyurea:** Kan worden ingezet in de celrijke fase van de ziekte [11](#page=11). * **JAK-2 inhibitoren:** Ruxolitinib is een voorbeeld van een JAK-2 inhibitor die gebruikt wordt [11](#page=11). * **Miltbestraling:** Kan worden toegepast bij significante splenomegalie [11](#page=11). * **Stamceltransplantatie (SCT):** Overwogen bij jonge patiënten met een goede prognose [11](#page=11). ### 3.5 Classificatie binnen myeloproliferatieve ziekten Idiopathische myelofibrose valt onder de chronische myeloproliferatieve ziekten (MPN). Deze groep omvat: 1. **Chronische myeloproliferatieve ziekten:** * Polycythemia vera Vacquez * Idiopathische myelofibrose (IMF) of Myeloïde metaplasie met myelofibrose * Essentiële trombocytose * Chronisch myeloïde leukemie 2. **Acute myeloproliferatieve ziekten:** * Acute myeloïde leukemie (AML) * Dysplasieën [11](#page=11). --- # Essentiële trombocytemie en chronische myeloïde leukemie Essentiële trombocytemie wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes, terwijl chronische myeloïde leukemie wordt veroorzaakt door een specifieke chromosomale translocatie die resulteert in een overactieve tyrosine kinase. ### 4.1 Essentiële trombocytemie Essentiële trombocytemie (ET) is een aandoening die wordt gekenmerkt door een persisterende verhoging van het aantal bloedplaatjes (thrombocytose) zonder aanwijzingen voor inflammatie. De diagnose wordt gesteld na uitsluiting van andere oorzaken van trombocytose, waaronder polycythemia vera, chronische myeloïde leukemie (CML), myelofibrose, myelodysplastische syndromen en reactieve trombocytose (veroorzaakt door bijvoorbeeld bloedingen, trauma, post-operatief, chronisch ijzertekort of na splenectomie). Overlap in de onderliggende mutaties, zoals JAK2 (in 60% van de gevallen) en CalR (in 20% van de gevallen), komt frequent voor [12](#page=12). #### 4.1.1 Kliniek ET wordt vaak toevallig ontdekt tijdens routineonderzoek. Patiënten kunnen klachten ervaren van microcirculatiestoornissen, zoals een brandend gevoel in handen en voeten, of hoofdpijn. Er is een verhoogd risico op arteriële trombose of bloedingsneiging. Splenomegalie is zeldzaam. De bloedplaatjeswaarden kunnen persisterend verhoogd zijn, soms meer dan 3.10e6/µl [12](#page=12). #### 4.1.2 Therapie De therapie van ET hangt af van de aanwezigheid van bloedingen, leeftijd en cardiovasculaire risicofactoren. Vroeger werd bij afwezigheid van bloedingen aspirine voorgeschreven tot een miljoen bloedplaatjes; de indicatie hiervoor staat ter discussie. Bij patiënten ouder dan 60 jaar, met cardiovasculaire antecedenten en/of plaatjeswaarden boven 1.5 miljoen, is hydroxyureum de eerstekeusbehandeling. Bij falen hiervan kan anagrelide worden ingezet. Bij extreem hoge waarden kan soms trombocytenaferese worden toegepast. Er bestaat een risico op transformatie naar acute myeloïde leukemie (AML) [13](#page=13). ### 4.2 Chronische myeloïde leukemie (CML) Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening die ontstaat door een reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22, wat leidt tot de vorming van het Philadelphia-chromosoom. Dit resulteert in de aanmaak van een fusie-eiwit (BCR-ABL) dat zorgt voor constitutionele activatie van een tyrosine kinase. Dit overactieve tyrosine kinase stimuleert vervolgens de groei van de betreffende cellen [16](#page=16). #### 4.2.1 Kliniek CML verloopt in het begin vaak indolent en wordt frequent bij routineonderzoek vastgesteld. De mediane leeftijd bij diagnose ligt tussen de 40 en 60 jaar, en de aandoening is zeldzaam bij kinderen. In de symptomatische fase kunnen patiënten last hebben van anemie, koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Splenomegalie komt voor in ongeveer 90% van de gevallen. Bij zeer hoge celgetallen kan leukostase optreden [19](#page=19). #### 4.2.2 Diagnose De diagnose van CML wordt gesteld op basis van een verhoogd aantal witte bloedcellen (leukocytose) met een breed spectrum aan myeloïde precursors in het perifeer bloedonderzoek (PBO). Vaak is er ook sprake van trombocytose. Beenmerg cytogenetica is diagnostisch en toont het Philadelphia-chromosoom, of de aanwezigheid van het BCR-ABL fusie-eiwit kan worden aangetoond met PCR of FISH. Beenmergonderzoek biedt ook het voordeel dat het de stadiumindeling van de ziekte kan bepalen [20](#page=20). #### 4.2.3 Evolutie CML kent drie fasen: 1. **Chronische fase:** De initiële, indolente fase van de ziekte [20](#page=20). 2. **Acceleratiefase:** Hierbij lopen de witte bloedcelgetallen op ondanks therapie, met mogelijke aanwezige anemie, trombopenie, hepatosplenomegalie en toenemende eosinofilie en basofilie [20](#page=20). 3. **Blastencrisis:** Dit is de transformatie naar een therapie-resistente vorm van AML. Vroeger trad dit op in ongeveer 25% van de gevallen zonder voorafgaande acceleratiefase [20](#page=20). #### 4.2.4 Therapie De behandeling van CML is revolutionair veranderd met de introductie van tyrosinekinaseremmers (TKI's). Vroeger werd hydroxyureum en interferon gebruikt. Tegenwoordig zijn imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib de standaardbehandelingen, die leiden tot zeer goede moleculaire remissies en een significante verbetering van de overlevingskans. Bij een deel van de patiënten kan genezing worden bereikt. Bij een refractair of evolutief beeld blijft allogene stamceltransplantatie (SCT) een optie. Het risico van SCT is afhankelijk van leeftijd, de aanwezigheid van een familiale donor en het stadium van de ziekte op het moment van transplantatie [21](#page=21) [22](#page=22). #### 4.2.5 Streefdoelen in behandeling De streefdoelen in de behandeling van CML omvatten: * Hematologische remissie [22](#page=22). * Complete cytogenetische respons (aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom aangetoond met FISH) [22](#page=22). * Moleculaire remissie, gedefinieerd als een 2 log reductie in BCR-ABL transcripten gemeten met PCR [22](#page=22). * Major Molecular Remission (MMR), gedefinieerd als een PCR-negatieve status of een 4 log reductie in BCR-ABL transcripten [22](#page=22). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Myeloproliferatieve ziekten | Een groep chronische aandoeningen van het beenmerg waarbij er een overmatige productie is van een of meer bloedceltypen. Deze ziekten kunnen acuut of chronisch zijn en beïnvloeden de rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Polycythemia vera Vacquez | Een chronische myeloproliferatieve ziekte gekenmerkt door een toename van het aantal rode bloedcellen, wat resulteert in een verhoogde bloedviscositeit en een verhoogd risico op trombose. Het wordt geassocieerd met de Jak-2 mutatie. | | Idiopathische myelofibrose (IMF) | Een myeloproliferatieve ziekte waarbij er een abnormale proliferatie van fibroblasten in het beenmerg optreedt, wat leidt tot fibrose (littekenweefsel) en interferentie met de normale bloedcelproductie. Dit kan leiden tot bloedarmoede, trombocytopenie en leukopenie. | | Essentiële thrombocytose | Een myeloproliferatieve ziekte die wordt gekenmerkt door een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, zonder duidelijke oorzaak zoals inflammatie of andere myeloproliferatieve aandoeningen. Dit kan leiden tot zowel trombose als bloedingsneiging. | | Chronisch myeloïde leukemie (CML) | Een myeloproliferatieve ziekte die wordt veroorzaakt door een specifieke genetische afwijking, het Philadelphia-chromosoom, resulterend in een overactief fusie-eiwit (bcr-abl). Dit leidt tot een ongecontroleerde groei van myeloïde cellen in het beenmerg. | | Erythrocyten (RBC) | Rode bloedcellen, de belangrijkste cellen die verantwoordelijk zijn voor het transport van zuurstof van de longen naar de weefsels en kooldioxide van de weefsels terug naar de longen. Een verhoogd aantal wordt gezien bij polycythemia vera. | | Beenmerg | Het sponsachtige weefsel binnenin botten dat verantwoordelijk is voor de productie van bloedcellen, waaronder rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Thrombose | Het optreden van een bloedstolsel in een bloedvat, dat de bloedstroom kan blokkeren. Een verhoogd risico op trombose is een veelvoorkomend kenmerk van polycythemia vera en essentiële trombocytemie. | | Splenomegalie | Vergroting van de milt. Dit kan optreden bij verschillende myeloproliferatieve ziekten, zoals idiopathische myelofibrose en chronische myeloïde leukemie, als gevolg van de uitgebreide bloedvorming buiten het beenmerg. | | Jak-2 mutatie | Een specifieke genetische mutatie in het Januskinase 2 (Jak-2) gen. Deze mutatie wordt sterk geassocieerd met polycythemia vera en speelt een sleutelrol in de overmatige productie van rode bloedcellen. | | Philadelphia chromosoom | Een afwijkend chromosoom dat ontstaat door een specifieke reciproque translocatie tussen chromosoom 9 en 22. Dit chromosoom is kenmerkend voor chronische myeloïde leukemie en leidt tot de vorming van het bcr-abl fusie-eiwit. | | Tyrosine kinase inhibitor | Een klasse medicijnen die specifiek de activiteit van tyrosine kinase-enzymen blokkeren. Bij chronische myeloïde leukemie worden tyrosine kinase inhibitoren zoals imatinib gebruikt om de groei van kankercellen te remmen. |

# Oncologische revalidatie bij kinderen Oncologische revalidatie bij kinderen is een integrale en multidisciplinaire benadering die gericht is op het optimaliseren van de functionele staat van het kind en het voorkomen van secundaire effecten van kanker en de behandeling ervan, met als hoofddoel de kwaliteit van leven [6](#page=6). ## 1. Oncologische revalidatie: een overzicht ### 1.1 Het verloop van oncologische revalidatie Oncologische revalidatie wordt gekenmerkt door een grillig verloop met ups en downs en een onvoorspelbaar resultaat. Het is essentieel voor therapeuten om aandacht te hebben voor zowel het proces als de totale omgeving van het kind [5](#page=5). ### 1.2 Doelstellingen van oncologische revalidatie De primaire doelstelling is het optimaliseren van de functionele staat van de patiënt. Daarnaast richt de revalidatie zich op het voorkomen van secundaire effecten die kunnen voortkomen uit zowel de kanker zelf als de behandeling ervan. Kwaliteit van leven (QOL) wordt beschouwd als het allerbelangrijkste doel [6](#page=6). ### 1.3 Multidisciplinaire aanpak Oncologische revalidatie maakt deel uit van een multidisciplinair team. Dit team kan bestaan uit artsen, psychologen, ergotherapeuten, verpleegkundigen, sociaal werkers, logopedisten, diëtisten, pedagogen en schoonmaakpersoneel [6](#page=6). ### 1.4 Holistische benadering en het ICF-model De aanpak van oncologische revalidatie is multifactorieel en holistisch, waarbij het ICF-model (International Classification of Functioning, Disability and Health) centraal staat. Dit model beschouwt het kind vanuit een breder perspectief, inclusief [7](#page=7): * **Kind:** De individuele kenmerken en behoeften van het kind. * **Angst:** De emotionele impact van de diagnose en behandeling. * **Pijn:** De fysieke ongemakken die door de ziekte en behandeling worden veroorzaakt. * **Ziekte:** De oncologische aandoening zelf. * **Hobby:** Vrijetijdsbesteding en interesses. * **School:** Educatieve behoeften en participatie. * **Gezin:** De dynamiek en ondersteuning binnen het gezin. * **Interesses:** Persoonlijke voorkeuren en passies. * **Doelen:** Persoonlijke aspiraties en behandeldoelen. * **Beschermende omgeving:** De sociale en fysieke ondersteuningsstructuur. ### 1.5 Factoren die de revalidatie beïnvloeden Verschillende factoren spelen een cruciale rol in het leven en de revalidatie van een kind met kanker: #### 1.5.1 Angst Angst is een significante factor en kan voortkomen uit diverse oorzaken: * De diagnose zelf [8](#page=8). * Traumatiserende onderzoeken en procedures [8](#page=8). * De confrontatie met veel nieuwe mensen [8](#page=8). * Verlies van vertrouwen in het eigen lichaam en gezondheid [8](#page=8). * Het gevoel van controleverlies [8](#page=8). * Onzekerheid over de toekomst, zoals de duur van het verblijf in het ziekenhuis, wat er gaat gebeuren, de mogelijkheid om vrienden te zien of met huisdieren te spelen, en de angst om te overlijden [8](#page=8). #### 1.5.2 Pijn en ziekte De impact van de "C-woord" (kanker) is enorm op zowel het kind als het gezin. Pijn kan direct veroorzaakt worden door de kanker zelf maar ook door de behandeling, inclusief medicatie en ingrepen. Daarnaast kunnen behandelingen leiden tot lichamelijke veranderingen zoals haarverlies, wat de impact op het kind verder vergroot [9](#page=9). #### 1.5.3 Hobby's, school, gezin en interesses Een compleet beeld van het kind is essentieel voor effectieve revalidatie. Inzicht in wat het kind leuk vindt, of het gezin actief of inactief is, vormt een belangrijk onderdeel van het holistische raamwerk. Een betere connectie met het kind kan leiden tot meer motivatie voor therapie en daardoor betere therapeutische uitkomsten [10](#page=10). > **Tip:** "Succesvolle fysiotherapie hangt niet alleen af van fysieke technieken, maar ook van de psychosociaal relaties die de therapeut ontwikkelt met de patiënt. Het verminderen van angst en het motiveren van de patiënt door de fysiotherapeut zijn cruciale dimensies in het herstel of de revalidatie van de patiënt." [10](#page=10). #### 1.5.4 Doelen Therapeutische doelen zijn steeds wisselend en afhankelijk van meerdere factoren [11](#page=11): * Het type kanker [11](#page=11). * Het type behandeling [11](#page=11). * Het type chemotherapie [11](#page=11). * Hoe het kind zich op dat moment voelt [11](#page=11). * Het tijdstip van de behandeling [11](#page=11). --- # Gevalsstudies van oncologische revalidatie Dit gedeelte presenteert vier gedetailleerde casestudies, waaronder leukemie, osteosarcoom, Ewing sarcoom en een hersentumor, waarbij de rol van de fysiotherapeut en de behandelingsimplicaties worden belicht [12](#page=12). ### 2.1 Casus 1: J.B. - Leukemie #### 2.1.1 Patiëntprofiel en diagnose J.B. is een 5-jarig meisje met een persoonlijkheid die wordt omschreven als gevoelig, angstig en teruggetrokken, met een sterke creatieve aanleg en een aversie tegen sport. Initieel presenteerde zij zich met symptomen zoals een gezwollen buik, vermoeidheid en vergrote lymfeklieren, wat leidde tot een verstoorde bloedtest met lage hemoglobine. De initiële diagnose van chronische leukemie bleek na 4 maanden medicatiebehandeling een non-responder, waarna de diagnose werd bijgesteld naar acute leukemie, specifiek Acute Lymfatische Leukemie (ALL) [14](#page=14) [15](#page=15). #### 2.1.2 Medische behandeling en complicaties De behandeling voor acute leukemie omvatte corticosteroïden en vincristine, gevolgd door intensievere chemotherapie met significante toxiciteit. Vanwege een genetische mutatie die resulteerde in non-responsiviteit op chemotherapie, onderging J.B. een beenmergtransplantatie (BMT) met een externe donor. Ondanks succesvolle transplantatie kreeg zij te maken met talrijke complicaties, waaronder Graft-versus-Host (GvH) ziekte van huid en darmen met bloederige ontlasting, CMV en Epstein-Barr virusinfecties, volledige eetlustverlies, GvH in de mond, slokdarmverlamming, leverdisfunctie, hypertensie, cardiale en pulmonale disfunctie, en ernstige osteoporose. Deze complicaties vereisten een cocktail van medicatie en continue aanpassingen, resulterend in een ziekenhuisopname van 10 maanden [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18). #### 2.1.3 Fysiotherapeutische implicaties van de behandeling De behandeling van leukemie en de daaruit voortvloeiende complicaties had aanzienlijke gevolgen voor J.B.'s motorische vaardigheden [19](#page=19). ##### 2.1.3.1 Neurotoxiciteit door Vincristine Vincristine-geïnduceerde neuropathie manifesteerde zich als reflexveranderingen, hypo- of hypersensibiliteit, verminderde proprioceptie (balans), beperkte dorsaalflexie van de voet, fijne motorische problemen, coördinatiestoornissen met atactische bewegingen (vergelijkbaar met DCD), asymmetrische gang, en pijn (#page=19, 20). Deze neurotoxische effecten, die tot 5 jaar kunnen duren en soms onvolledig herstellen, treden op bij diverse kankers zoals acute lymfoïde leukemie, de meeste hersentumoren, Wilms tumor, rhabdomyosarcoom, lymfomen en borstkanker [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). Therapie voor vincristine-neuropathie omvatte voorlichting aan kind en ouders, rekken van de achillespees, training van actieve dorsaalflexie (mogelijk met spalken), training van intrinsieke hand- en voetspieren, proprioceptie- en balanstraining, en gangrevalidatie met eventueel gebruik van loophulpmiddelen zoals inlegzolen, voetliften of spalken (#page=22, 23) [22](#page=22) [23](#page=23). ##### 2.1.3.2 Corticosteroïde-geïnduceerde myopathie Corticosteroïden, gebruikt als kunstmatige hormonen ter onderdrukking van beenmergactiviteit, brachten diverse bijwerkingen met zich mee, waaronder stemmingswisselingen, hoofdpijn, vermoeidheid, 'moonface', smaakverandering, oedeem, huidveranderingen, en verminderde wondgenezing. Een significante bijwerking was myopathie, met name in de abdominale spieren en de m. quadriceps, resulterend in verminderde spiermassa, algemene spieruithoudingsvermogen en conditie (#page=25, 26). Dit leidde tot moeilijkheden bij lopen, traplopen en het oppakken van voorwerpen van de vloer [24](#page=24) [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). Therapie omvatte voorlichting, algemene spiertraining (o.a. squats, SLR, lunges, abdominale training, core-schouder-pelvic stabiliteit), en conditionele training zoals springen, lopen, rennen en hometrainergebruik (#page=27, 28) [27](#page=27) [28](#page=28). ##### 2.1.3.3 Langetermijneffecten van corticosteroïden Langdurig corticosteroïdgebruik verhoogde het risico op osteoporose met fracturen (zoals bij J.B. een wervelfractuur en talusfractuur) en osteonecrose, wat niet-gewichtsdragende oefeningen en soms prothesen vereiste. Er was ook een verhoogd risico op metabool syndroom met toename van vetpercentage en psychologische problemen door veranderingen in haar en huid [29](#page=29). Voor de langetermijneffecten op botkwaliteit werden gewichtsdragende oefeningen, een sta-tafel, spalken, een tilframe aan de loopband en hydrotherapie (na chemotherapie) aanbevolen. Bij osteonecrose was absoluut geen gewichtsbelasting toegestaan, met hydrotherapie en hulpmiddelen zoals rolstoelen en handbikes als opties [30](#page=30) [31](#page=31). #### 2.1.4 Beenmergtransplantatie (BMT) en complicaties De non-responsiviteit op chemotherapie noodzaakte een beenmergtransplantatie, wat de productie van leukemiecellen moest stoppen en beschadigde cellen moest vervangen. Dit proces brengt hoge risico's op complicaties en mortaliteit met zich mee, met een langdurige immobilisatie van minimaal 6 weken in het ziekenhuis, resulterend in deconditionering, spierkrachtverlies, verminderde fysieke fitheid en vertraagde motorische ontwikkeling (#page=32, 33) [32](#page=32) [33](#page=33). Therapie na BMT omvatte algemene spiertraining, conditionele training (hometrainer, loopband, boksen), en het stimuleren van hobby's zoals circus en yoga. Langetermijneffecten van BMT omvatten extreme vermoeidheid, cardiale en pulmonale problemen, GvH ziekte, concentratieproblemen, metabool syndroom, ondergewicht en verminderde kwaliteit van leven [34](#page=34) [35](#page=35). ##### 2.1.4.1 Graft-versus-Host (GvH) ziekte GvH ziekte is een immuunreactie na transplantatie waarbij de donorcellen de weefsels van de patiënt aanvallen, specifiek voorkomend bij allogene BMT. Dit kon acuut (eerste 100 dagen) of chronisch optreden. Bij J.B. leidde dit tot verlies van mobiliteit in grote gewrichten en schade aan mond, lever, longen en slokdarm. Therapie omvatte medicatie, mobilisatie, warmte, en spalken, met chirurgische opties zoals peesverlengingen en slokdarmexpansie op lange termijn [36](#page=36) [38](#page=38). #### 2.1.5 Langetermijnprogressie en revalidatie Vier jaar na de transplantatie toonde J.B. verbetering: ze ging naar een school voor kinderen met speciale behoeften, begon opnieuw te lopen, deed rolstoeldansen, reed een driewieler en volgde kunstlessen. Oncologische revalidatie bleek zeer onvoorspelbaar. Zes jaar later ging ze naar een andere school, was ze zelfstandig per openbaar vervoer en kon ze zelfstandig winkelen [39](#page=39) [40](#page=40). ### 2.2 Casus 2: G.L. - Osteosarcoom #### 2.2.1 Patiëntprofiel en diagnose G.L., een 16-jarige judoka op hoog nationaal niveau en leerling van een sportklas, ervoer pijn en zwelling in de rechterknie na een hardloopwedstrijd. Een initiële diagnose van hamstringscontractuur bleek na 9 fysiotherapeutische sessies, waarbij G.L. veel pijn ervoer, onjuist. Een MRI-scan onthulde een osteosarcoom [42](#page=42). #### 2.2.2 Osteosarcoom en medische behandeling Osteosarcoom is de meest frequente bottumor, met 60% van de gevallen bij personen onder de 25 jaar, voornamelijk tussen 14 en 20 jaar, en vaker voorkomend bij jongens. De medische behandeling omvatte een biopsie ter bevestiging, aanleren van lopen met krukken, 3 maanden chemotherapie om de tumor te verkleinen, grote chirurgie voor tumorverwijdering, gevolgd door nog 5-6 maanden chemotherapie, waarna de gangrevalidatie begon [43](#page=43) [44](#page=44). #### 2.2.3 Fysiotherapeutische behandeling van solide bottumoren Pre-operatief lag de focus op informatieverstrekking, aanleren van lopen met krukken/looprek, transfertraining met ergotherapie (ET), rekken, fysieke fitheid (hometrainer, lopen, dansen) en spierkrachttraining, met name van de quadriceps, die vaak geïnfiltreerd was. Er werd benadrukt dat de instructies van de chirurg altijd gevolgd moesten worden, en dat volledige ondersteuning mogelijk was mits er geen risico op spontane fracturen was [45](#page=45) [46](#page=46). Post-operatief waren positionering, knie-extensie, het vermijden van rotaties en hiel-contact, enkel dorsaalflexie, en het gebruik van spalken essentieel. De eerste 6 weken na de operatie omvatten continue passieve beweging (CPM) tot maximaal 30° flexie, geen straight leg raise, isometrische training van quadriceps en hamstrings, algemene spiertraining en strikte non-weight bearing, aangezien chemotherapie de botgroei remt en consolidering van protheses bemoeilijkt [47](#page=47) [48](#page=48). Na 6 weken en na het stoppen van de chemotherapie, werd de mobiliteit geleidelijk verhoogd onder begeleiding van de chirurg en pijnmanagement. Dit omvatte gedeeltelijke gewichtsbelasting, wekelijks toenemend, met als doelen volledige extensie en 110° flexie, maximale algemene spierkracht, hydrotherapie (crawl), en hulp bij het vinden van sportmogelijkheden (via Parantee-Psylos) en ADL-activiteiten zoals fietsen en lopen naar school [49](#page=49). #### 2.2.4 Langetermijnprogressie en advies In 2021 studeerde G.L. psychologie, beoefende hij vechtsporten (niet bekend bij de chirurg), ging hij 3 keer per week naar de fitness, zwom hij en fietste hij. Hij kreeg 3 keer per week fysiotherapie: 2 keer voor spierontspanning en 1 keer voor kracht- en stabiliteitstraining. Zijn advies aan fysiotherapeuten was om goed naar de patiënt te luisteren, de motivator te zijn en veel ondersteuning te bieden [50](#page=50). ### 2.3 Casus 3: Ewing Sarcoom #### 2.3.1 Patiëntprofiel en diagnose Ewing sarcoom is een weke delen tumor die infiltreert in het bot, vaker voorkomend bij meisjes (3:1), meestal in de onderste ledematen en het bekken, rond de leeftijd van 10 jaar. M.R., een 14-jarige jongen met een diagnose van Ewing sarcoom en ASS (Autismespectrumstoornis), had langdurige pijn in zijn rechterbeen. Hij volgde technisch onderwijs (timmerman) en zijn hobby's waren gamen, zonder sportbeoefening [52](#page=52) [53](#page=53). #### 2.3.2 Medische en revalidatiebehandeling De medische behandeling volgde een vergelijkbaar schema als bij osteosarcoom: biopsie, aanleren van lopen met krukken, 3 maanden chemotherapie, grote operatie voor tumorverwijdering, gevolgd door 5-6 maanden chemotherapie, en start van gangrevalidatie. Na de biopsie begon M.R. met lopen op krukken. Pre-operatief werd fysieke activiteit gestimuleerd en werden alle spieren getraind middels oefeningen zoals squats, straight leg raises, lichte gewichten heffen en conditionele training [54](#page=54) [55](#page=55). De operatie omvatte extracorporale bestraling. Na de operatie ontwikkelde M.R. een klapvoet aan zijn rechterbeen, waarvoor een persoonlijke spalk met scharnier werd gemaakt. De doelen waren volledige mobiliteit van voet en knie, training van beide benen, en gangrevalidatie na het stoppen van de chemotherapie [56](#page=56) [57](#page=57). #### 2.3.3 Complicaties en fysiotherapie bij amputatie M.R. kreeg een bacteriële infectie door een oppervlakkige wond, waarvoor hij 3 jaar antibiotica kreeg zonder langdurig resultaat, wat uiteindelijk leidde tot amputatie. Andere mogelijke complicaties waren beenlengteverschil (wat epifysiodese vereist), loslaten van metaal, chronische rugpijn, pijn in het geopereerde ledemaat, en problemen met participatie [58](#page=58). De fysiotherapie bij amputatie was zeer specifiek en begon in een revalidatiecentrum, met veel aandacht voor positionering (#page=59, 60). Zodra mogelijk werd gestart met een siliconen prothese, daarna een gepersonaliseerde prothese. De focus lag op spierkracht (bekkengebied, heupen), gewichtsbelasting van de geamputeerde zijde, en symmetrische gangrevalidatie [59](#page=59) [60](#page=60) [61](#page=61). #### 2.3.4 Fysieke fitheid en participatie Speciale aandacht ging uit naar aangepaste sporten via Parantee-Psylos, implementatie in sportgroepen en een nazorgrevalidatieprogramma. Osteosarcoma's en hersentumoren worden als de grootste risicofactoren voor een inactieve levensstijl beschouwd [62](#page=62). ### 2.4 Casus 4: Hersentumor (Fossa Posterior) #### 2.4.1 Patiëntprofiel en diagnose L.VDP. is een 6-jarig kind met een fossa posterior tumor, specifiek een medulloblastoom met intracraniële overdruk. Als peuter had hij al last van spitsvoeten (toe walker) waarvoor op 1,5-jarige leeftijd spalken werden voorgeschreven om een normale gangpatroon te normaliseren. De symptomen omvatten ochtendmisselijkheid, braken, hoofdpijn en evenwichtsproblemen. De tumor bevond zich in het cerebellum, met een grote kans op metastasen in het ruggenmergkanaal. De behandeling bestond uit volledige resectie, chemotherapie en radiotherapie (nu meestal protontherapie), met een totale duur van 1 jaar [64](#page=64). #### 2.4.2 Hersentumoren en algemene symptomen Hersentumoren zijn de op één na meest voorkomende maligniteit bij kinderen jonger dan 15 jaar en de meest voorkomende solide tumor bij kinderen, waarbij 60-70% van de pediatrische hersentumoren in de fossa posterior ontstaat. Veelvoorkomende symptomen van een fossa posterior tumor zijn slaperigheid, hoofdpijn, evenwichtsproblemen, misselijkheid, oncoördinatie van de gang (ataxie) en braken [65](#page=65) [68](#page=68). Symptomen van hersenzenuwschade kunnen onder andere verwijde pupillen, oogproblemen, zwakte van gezichtsspieren, gehoorverlies, verlies van gevoel in delen van het gezicht, smaakproblemen, instabiliteit bij het lopen en zichtproblemen omvatten [69](#page=69). #### 2.4.3 Postoperatieve symptomen Na een operatie voor een fossa posterior tumor kunnen symptomen optreden zoals verlies van spraak of mutisme, gebrek aan spiercontrole of coördinatie, abnormale oogbewegingen, emotionele labiliteit, prikkelbaarheid of gedragsveranderingen, slikproblemen, spierzwakte of lage tonus, tijdelijk verlies van vrijwillige bewegingen, cognitieve problemen en ataxie [70](#page=70). #### 2.4.4 Fysiotherapeutische en langetermijnbehandeling De therapie voor fossa posterior tumoren is altijd multidisciplinair en omvat balanstraining, coördinatie, posturale controle, kracht- en conditionele training, aandacht voor vincristine-neuropathie, gangrevalidatie, indien nodig spalken, en vooral participatie [71](#page=71). Er is een hoog risico op langetermijngevolgen zoals vermoeidheid, evenwichtsproblemen, neurologische problemen, verminderde motorische functie, spraakproblemen, visuele problemen en veranderingen in uiterlijk. Na bestraling kan het IQ dalen, en kunnen er aandachtstekorten, geheugenproblemen, langzamer denken en gedrag, minder initiatief, gedragsproblemen en autisme-achtige kenmerken optreden, wat grote problemen geeft op school, sociaal en professioneel gebied [72](#page=72) [73](#page=73). --- # Het KABOOST-project voor revalidatie na oncologische behandeling Dit gedeelte beschrijft het KABOOST-project, een interventie gericht op multidisciplinaire revalidatie voor kinderen en adolescenten na oncologische behandeling, met als doel de levenskwaliteit en participatie te verbeteren [75](#page=75). ### 3.1 Introductie en doelstellingen van KABOOST KABOOST staat voor "Kids & Adolescents RehaB after Oncological treatment, improving QOL, Self-care/esteem & ParticipaTion". Het project is een interventieprotocol dat de haalbaarheid van een dergelijke revalidatie wil onderzoeken. Het primaire doel is het verbeteren van de levenskwaliteit, zelfzorg/zelfvertrouwen en participatie van kinderen en adolescenten na oncologische behandeling [75](#page=75) [76](#page=76). ### 3.2 Patiëntselectie en inclusiecriteria Deelnemers aan het KABOOST-project zijn kinderen en adolescenten in de leeftijd van 8 tot 21 jaar. Zij mogen minimaal zes maanden en maximaal acht jaar na afloop van de acute kankerbehandeling zijn. Rekrutering vindt plaats binnen de afdeling Hematologie/Oncologie en het Revalidatiecentrum voor Kinderen [77](#page=77). ### 3.3 Beoordelingsmomenten en metingen (T0) Bij aanvang van de interventie (T0) worden verschillende metingen verricht om de startstatus van de deelnemers te bepalen. Deze metingen omvatten [77](#page=77): * Lichaamssamenstelling [77](#page=77). * Levenskwaliteit (Quality of Life - QOL) [77](#page=77). * Vermoeidheid (Fatigue) [77](#page=77). * Participatie [77](#page=77). * Maximale zuurstofopname (VO2 max) [77](#page=77). * Droge vetvrije massa (Dry lean weight - DLW) [77](#page=77). * Pediatric Quality of Life Inventory (PEDSQL) [77](#page=77). * PEDSQL fatigue [77](#page=77). * Participation and Activity Limitations Scale (PALS) en Children's Assessment of Participation and Enjoyment (CAPE) [77](#page=77). * Cardiopulmonaire inspanningstest [77](#page=77). ### 3.4 De KABOOST interventie: coaching en activiteiten De KABOOST interventie omvat coaching, zowel individueel als in groepsverband. De coaching richt zich op diverse aspecten [78](#page=78): * Gebruik van een activity tracker [78](#page=78). * Stimuleren van sport en activiteiten [78](#page=78). * Management van vermoeidheid en slaap [78](#page=78). * Voedingsadvies [78](#page=78). * Psychologische ondersteuning, waaronder sociale vaardigheden, coping strategieën, positief denken en zelfbeeld [78](#page=78). * Begeleiding bij re-integratie, met name op school [78](#page=78). Een bron van inspiratie voor de coaching is "Eigenwijsjes" [78](#page=78). #### 3.4.1 Fysieke activiteit aanbevelingen Er zijn specifieke aanbevelingen voor fysieke activiteit binnen het KABOOST project (#page=79, 80) [79](#page=79) [80](#page=80). **Aerobic training:** * Begint met een warming-up [81](#page=81). * De intensiteit wordt individueel bepaald op basis van de cardiopulmonaire inspanningstest [81](#page=81). * Week 1-4: training op de aërobe drempel [81](#page=81). * Week 5-8: training op 110% van de aërobe drempel [81](#page=81). * Week 8-16: intervaltraining, gebaseerd op maandelijkse "steep ramp tests" [81](#page=81). **Krachtraining:** * De training wordt aangepast aan het individuele startniveau [81](#page=81). * Aan het einde van de training is het doel om series van 3 keer 12 herhalingen uit te voeren [81](#page=81). Een schema toont de trainingsintensiteit per week: | Training | Week 1 | Week 2 | Week 3 | Week 4 | Week 5 | Week 6 | Week 7 | Week 8 | | :------- | :----- | :----- | :----- | :----- | :----- | :----- | :----- | :----- | | Blok 1 | 7 | 9 | 15 | 30 | 9 | 10 | 15 | 30 | | Blok 2 | 7 | 9 | 15 | 9 | 10 | 15 | | | | Blok 3 | 7 | 9 | 9 | 10 | | | | | ### 3.5 Resultaten van het KABOOST-project Het project heeft diverse resultaten opgeleverd, hoewel niet alle significante verbeteringen werden bereikt (#page=83, 84, 86) [83](#page=83) [84](#page=84) [86](#page=86). **Resultatenanalyse:** 1. **Voorspelde VO2 piek:** Er was een trend naar een stijging in de voorspelde VO2 piek, maar dit was niet statistisch significant. Mogelijke oorzaken hiervoor zijn [83](#page=83): * Een reeds hoog basisniveau van training, wat de winst in VO2 piek beperkte [83](#page=83). * De interventie was mogelijk te kort [83](#page=83). * Het is moeilijk om kinderen puur aëroob te trainen, gezien hun fysieke capaciteiten en de perceptie dat aërobe training minder leuk is [83](#page=83). 2. **Voorspelde Belasting:** Er was een significante toename in de voorspelde belasting tijdens de interventie en de follow-up periode. Het krachtprogramma met focus op beenkracht leidde tot geen achteruitgang na de interventie, wat de verwachtingen overtrof. Dit suggereert een ontwikkeling naar een fysiek actievere levensstijl, met her-integratie in sport en minder secundaire complicaties van de ziekte [83](#page=83). 3. **Lichaamssamenstelling (DLW):** Er werd een significante toename in droge vetvrije massa waargenomen na de interventie. Dit effect toonde een vertraging: eerst een toename in spiermassa en daarna een verlies van vetmassa. Een gecombineerde training leek minder effectief in het reduceren van vetmassa [83](#page=83). 4. **PedsQL Algemene Vermoeidheid:** Er was een significante toename in de PedsQL algemene vermoeidheidscore (op 100 punten). Het is echter onduidelijk of dit effect te wijten is aan de interventie of aan natuurlijke herstelprocessen [83](#page=83). **Samenvattende verbeteringen:** De individueel en interdisciplinair aangepaste interventie leidde tot verbeteringen in: * Fysieke fitheid (niet significant) [86](#page=86). * Belasting (significant) [86](#page=86). * Droge vetvrije massa (significant) [86](#page=86). * Vermoeidheid en levenskwaliteit [86](#page=86). ### 3.6 Uitdagingen en optimalisatie van de interventie Het KABOOST-project ondervond uitdagingen op het gebied van rekrutering en de uitvoering van de interventie, wat aanleiding geeft tot optimalisatie van het protocol [85](#page=85). **Rekrutering uitdagingen:** * **Retrograde rekrutering:** De interventie werd te laat aangeboden, wat leidde tot de noodzaak om te zoeken naar professionele ondersteuning en gelijktijdige therapie-interventies [85](#page=85). * **Selectiebias:** Er was sprake van selectiebias, waarbij voornamelijk kinderen van hoogopgeleide ouders deelnamen. Fysiek actieve ouders zijn over het algemeen meer gemotiveerd en toegewijd aan de interventie [85](#page=85). **Interventie uitdagingen:** * **Onhaalbaarheid:** De interventie bleek onhaalbaar door factoren zoals school en hobby's, het niet passen in de gezinsroutine, de reisafstand en taalbarrières [85](#page=85). * **Aërobe training:** De aërobe training werd niet voldoende aangepast aan kinderen, wat resulteerde in lage medewerking en motivatie, en onvoldoende trainingsintensiteit [85](#page=85). Deze uitdagingen suggereren de noodzaak voor optimalisatie van het interventieprotocol [85](#page=85). ### 3.7 Beperkingen en toekomstperspectieven Het KABOOST-project kent enkele beperkingen die toekomstige interventies in overweging moeten nemen [86](#page=86). * **Korte follow-up:** De periode na de interventie was kort [86](#page=86). * **Voldoende aërobe training:** Er wordt getwijfeld of de aërobe training voldoende was [86](#page=86). * **Ziekenhuissetting:** De interventie vond plaats in een ziekenhuissetting [86](#page=86). * **Gezinsinterventie:** Er is een potentieel voor een gezinsinterventie [86](#page=86). Voor toekomstige interventies worden de volgende mogelijkheden overwogen: * Coaching sessies online [86](#page=86). * Telerehabilitatie [86](#page=86). ### 3.8 Getuigenis van een deelnemer Een 10-jarige jongen deelt zijn positieve ervaringen met KABOOST, waarbij hij de nadruk legt op het sociale aspect van de groep, het plezier van bewegen met een sporthorloge, het verbeteren van conditie en kracht, en het belang van gezonde voeding en zelfvertrouwen. Hij benadrukt hoe het project hem heeft geholpen om ondanks eerdere beperkingen weer te gaan sporten, wat hem gelukkig en sterk heeft gemaakt. Hij spreekt dankbaarheid uit voor de positieve impact van het project [87](#page=87). ### 3.9 De overkoepelende visie van KABOOST Het KABOOST-project streeft ernaar de levensstijl van kinderen en adolescenten na oncologische behandeling te veranderen. De slogan "KABOOST – AIM: CHANGE THE WAY OF LIFE" vat deze ambitie samen [88](#page=88). --- # Conclusies en aanbevelingen voor pediatrische oncologische therapeuten Dit gedeelte vat de rol van de pediatrische oncologische therapeut samen, identificeert rode vlaggen in de therapie en presenteert interessante tests voor de fysieke conditie van kinderen [89](#page=89) [90](#page=90) [91](#page=91). ### 4.1 De rol van de pediatrische oncologische therapeut De pediatrische oncologische therapeut speelt een cruciale rol in het leven van een kind met kanker. Deze therapeut wordt gezien als een creatieve partner die een belangrijke rol kan spelen in deze levensfase. Daarnaast fungeert de therapeut als een mentor en coach, een zelfverzekerde motivator en een promotor van een gezonde levensstijl [89](#page=89). ### 4.2 Rode vlaggen in therapie Het herkennen van rode vlaggen tijdens de therapie is essentieel voor tijdige interventie en optimale patiëntenzorg. Belangrijke signalen om op te letten zijn [90](#page=90): * **Pijn:** Elke vorm van pijn, vooral nachtelijke pijn die kan duiden op recidief, vereist aandacht [90](#page=90). * **Osteonecrosis na hoge doses corticosteroïden:** Verhoogde alertheid is geboden bij kinderen die hoge doses corticosteroïden ontvangen, gezien het risico op osteonecrosis [90](#page=90). * **Stressfracturen en osteoporose:** Aandacht voor de dosering van medicatie is van groot belang om stressfracturen en osteoporose te voorkomen [90](#page=90). * **Veranderingen in motorische kwaliteit:** Zichtbare of voelbare veranderingen in de manier waarop een kind beweegt, kunnen wijzen op onderliggende problemen [90](#page=90). * **Hoofdpijn of braken:** Deze symptomen kunnen duiden op veranderingen in de intracraniële druk [90](#page=90). * **Rood oplichtend gebied rond een prothese en pijn:** Dit kan een teken zijn van infectie of ontsteking rondom een prothese [90](#page=90). ### 4.3 Interessante tests voor de fysieke conditie Ter evaluatie van de fysieke conditie bij kinderen worden diverse testen gebruikt. Enkele relevante tests zijn [91](#page=91): * **Steep ramp test:** Een test die de inspanningscapaciteit evalueert [91](#page=91). * **Fitkids treadmill test:** Een specifieke test ontworpen voor kinderen om hun cardiorespiratoire fitheid te meten. Meer informatie hierover is te vinden via de link: [https://www.fitkids.nl/files/files/PROTOCOL%20FITKIDS%20TREADMILL%20TEST.pdf](https://www.fitkids.nl/files/files/PROTOCOL%20FITKIDS%20TREADMILL%20TEST.pdf) [91](#page=91). **Tip:** Het regelmatig evalueren van de fysieke conditie met behulp van gestandaardiseerde tests kan helpen bij het monitoren van herstel en het aanpassen van behandelplannen [91](#page=91). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Oncologische revalidatie | Een gespecialiseerde vorm van revalidatie die gericht is op het optimaliseren van de functionele status van patiënten die kanker hebben gehad, het voorkomen van secundaire effecten van de ziekte en de behandeling, en het verbeteren van de algehele levenskwaliteit. | | Multidisciplinair team | Een groep zorgprofessionals uit verschillende disciplines, zoals artsen, psychologen, fysiotherapeuten en verpleegkundigen, die samenwerken om de patiënt op een holistische manier te behandelen en te ondersteunen. | | Holistisch | Een benadering die het individu als een geheel beschouwt, rekening houdend met fysieke, psychologische, sociale en emotionele aspecten, in plaats van alleen de specifieke ziekte of symptomen te behandelen. | | ICF (International Classification of Functioning, Disability and Health) | Een classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie dat een gestandaardiseerd kader biedt voor het beschrijven van gezondheid en gezondheidsgerelateerde toestanden, met de nadruk op functioneren en participatie. | | Neurotoxiciteit | Schade aan het zenuwstelsel veroorzaakt door blootstelling aan toxische stoffen, zoals bepaalde chemotherapieën (bv. vincristine), die kan leiden tot symptomen zoals gevoelsverlies, coördinatieproblemen en pijn. | | Myopathie | Een ziekte van de spieren, vaak veroorzaakt door medicatie zoals corticosteroïden, die leidt tot verminderde spierkracht, spieratrofie en verminderd uithoudingsvermogen. | | Bottransplantatie (Beenmergtransplantatie) | Een medische procedure waarbij beschadigd of ziek beenmerg wordt vervangen door gezonde stamcellen, vaak gebruikt bij de behandeling van leukemie en andere bloedkankers. | | Graft versus Host disease (GvHD) | Een complicatie na een allogene stamceltransplantatie waarbij de immuuncellen van de donor (graft) het lichaam van de ontvanger (host) aanvallen. | | Osteosarcoom | Het meest voorkomende type botkanker, dat meestal voorkomt bij kinderen en jongvolwassenen en vaak agressief is. | | Ewing sarcoom | Een zeldzame vorm van bot- of wekedelentumor die vaak voorkomt bij kinderen en adolescenten en agressief kan zijn. | | Medulloblastoom | Een agressieve hersentumor die zich meestal ontwikkelt in het cerebellum (kleine hersenen) en een van de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren bij kinderen is. | | Protontherapie | Een vorm van radiotherapie die protonen gebruikt om kankercellen te bestralen, met als voordeel dat het gezonde weefsel beter spaart dan conventionele bestraling. | | KABOOST-project | Een revalidatieproject gericht op kinderen en adolescenten die oncologische behandelingen hebben ondergaan, met als doel hun fysieke conditie, levenskwaliteit en participatie te verbeteren door middel van gepersonaliseerde interventies. | | VO2 piek | De maximale hoeveelheid zuurstof die het lichaam per minuut kan opnemen en gebruiken tijdens intensieve inspanning, een belangrijke indicator van cardiorespiratoire fitheid. | | Droog mager gewicht (DLW) | Het totale gewicht van het lichaam exclusief vetmassa, een maatstaf voor de spiermassa en de algemene fysieke gesteldheid. | | PedsQL | Een veelgebruikte vragenlijst om de gezondheidskwaliteit van leven (Quality of Life, QOL) bij kinderen en adolescenten te meten, inclusief aspecten als vermoeidheid en algemeen welzijn. | | Telerehabilitatie | Het leveren van revalidatiediensten op afstand via telecommunicatietechnologieën, zoals videoconferenties, om toegang tot zorg te verbeteren. | | Rode vlaggen in therapie | Tekenen of symptomen die wijzen op mogelijke complicaties of ernstige problemen die onmiddellijke aandacht vereisen tijdens het therapeutisch proces, zoals hevige pijn, zwelling van protheses of veranderingen in motorische kwaliteit. | | Steep Ramp Test | Een inspanningstest die wordt gebruikt om de cardiorespiratoire conditie te evalueren, waarbij de intensiteit geleidelijk wordt verhoogd op een loopband. |

# Thermoregulatie en de basisprincipes Thermoregulatie en de basisprincipes Dit onderwerp behandelt de mechanismen van thermoregulatie in het menselijk lichaam, inclusief warmteproductie, warmteverlies en de centrale controle ervan, evenals de normale temperatuurbereiken en dagelijkse variaties. ## 1. Thermoregulatie: een overzicht Thermoregulatie is het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur binnen een nauw fysiologisch bereik te handhaven, ondanks externe en interne schommelingen. Dit proces is essentieel voor optimale biochemische reacties en orgaanfunctie. ### 1.1 Lichaamstemperatuur: normale bereiken en variaties De normale lichaamstemperatuur ligt doorgaans tussen $35,8$ en $37,2$ graden Celsius. Er is een dagelijkse variatie (diurne variatie), waarbij de temperatuur 's ochtends lager is en 's avonds hoger. Externe factoren zoals omgevingsfactoren (luchttemperatuur, luchtvochtigheid, windsnelheid) en interne factoren zoals fysieke activiteit (inclusief spieractiviteit, zowel willekeurig als onwillekeurig, zoals beven) en metabole activiteit (bijvoorbeeld in bruin vetweefsel) beïnvloeden de lichaamstemperatuur. Het lichaam probeert een evenwicht te bewaren tussen warmteproductie en warmteverlies. ### 1.2 Warmteproductie Warmte wordt in het lichaam geproduceerd door: * **Metabole activiteit:** Basale metabole processen genereren continu warmte. * **Spieractiviteit:** Willekeurige bewegingen en onwillekeurige processen zoals beven produceren aanzienlijke warmte. * **Bruin vetweefsel:** Speelt een rol bij warmteproductie, met name bij pasgeborenen en bij blootstelling aan kou. ### 1.3 Warmteverlies Warmte wordt aan de omgeving afgegeven via verschillende mechanismen: * **Verdamping:** Zweet verdampt van de huid, wat warmte onttrekt. Dit is een zeer efficiënt mechanisme, vooral bij hoge omgevingstemperaturen. * **Convectie:** Warmteoverdracht aan de lucht die langs de huid stroomt. Een laminaire luchtstroom vermindert dit effect, terwijl ventilatie (snellere luchtstroom) het verhoogt. * **Radiatie:** Afgifte van infrarode straling vanuit het lichaam naar koelere omgevingsobjecten. * **Conductie:** Warmteoverdracht door direct contact met een materie (bijvoorbeeld het aanraken van een koud voorwerp). Ongeveer $70\%$ van de warmte wordt verloren door verdamping. ### 1.4 Centrale controle van thermoregulatie Het centrale controlesysteem voor thermoregulatie bevindt zich in de hypothalamus, die functioneert als de "thermostaat" van het lichaam. * **Sensoren:** Temperatuursensoren bevinden zich zowel in de huid (perifere sensoren) als centraal in het centrale zenuwstelsel (CZS). * **Controlesysteem (Thermostaat):** De hypothalamus ontvangt signalen van de sensoren en vergelijkt deze met het ingestelde punt ('set point'). * **Effectoren:** Bij afwijkingen van het set point activeert de hypothalamus effectoren om de temperatuur aan te passen. Dit kan leiden tot: * **Cutane vasoconstrictie:** Vernauwing van bloedvaten in de huid om warmteverlies te verminderen. * **Cutane vasodilatatie:** Verwijding van bloedvaten in de huid om warmteafgifte te verhogen. * **Veranderingen in hartdebiet en ademhaling:** Verhoogde hartslag en ademhalingsfrequentie kunnen de warmteafgifte beïnvloeden. * **Zweten:** Stimulatie van zweetklieren voor warmteafgifte door verdamping. * **Spieractiviteit:** Willekeurige of onwillekeurige spieractiviteit kan worden verhoogd om warmte te produceren. ### 1.5 Gestoorde thermoregulatie Wanneer de balans tussen warmteproductie en warmteverlies verstoord raakt, of wanneer het centrale controlesysteem faalt, kan de lichaamstemperatuur afwijken. Grote stijgingen van de lichaamstemperatuur kunnen worden veroorzaakt door: * **Overmatige warmteproductie.** * **Gestoorde warmteafgave.** * **Gestoorde thermoregulatie.** * **Wijziging van het 'set point'.** ## 2. Koorts (Febrile Hyperthermia) Koorts is een gecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur tot een nieuw, verhoogd set point. Het wordt beschouwd als een beschermende reactie van het lichaam op een agressor. ### 2.1 Oorzaken van koorts Koorts kan worden veroorzaakt door diverse factoren, waaronder: * **Infecties:** Bacteriële, virale of protozoaire infecties. * **Weefselbeschadiging:** Bijvoorbeeld na een infarct, trauma of chirurgische ingrepen. * **Maligne ziekten:** Bepaalde kankers zoals lymfomen en solide tumoren. * **Systeemlijden:** Auto-immuunziekten zoals Systemische Lupus Erythematosus (SLE) en Reumatoïde Artritis (RA). * **Tromboembolieën:** Zoals een longembolie. * **Immunologische stoornissen:** Inclusief transfusiereacties. * **Medicatie.** ### 2.2 Pathofysiologie van koorts * **Exogene pyrogenen:** Stoffen van buiten het lichaam, zoals bacteriële endotoxinen, virussen of medicatie, kunnen een immuunrespons triggeren. * **Endogene pyrogenen (Cytokines):** Tijdens een immuunrespons produceren immuuncellen (zoals macrofagen en neutrofielen) cytokines, zoals interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-$\alpha$) en interferon (IFN). Deze cytokines beïnvloeden de hypothalamus en verhogen het 'set point' voor de lichaamstemperatuur. * **Verhoogd set point:** De hypothalamus past de lichaamstemperatuur aan naar het nieuwe, hogere set point. Dit leidt tot gedrag en fysiologische veranderingen die de lichaamstemperatuur verhogen (bijvoorbeeld rillen, vasoconstrictie). ### 2.3 Noodzaak en behandeling van koorts Koorts kan nuttig zijn voor het bestrijden van infecties, omdat hogere temperaturen de replicatie van sommige pathogenen kunnen remmen en de immuunrespons kunnen versterken. Er is echter niet altijd een noodzaak om koorts routinematig te behandelen. Behandeling is met name aangewezen in specifieke situaties: * **Strikt aangewezen bij:** * Septische shock. * Centraal neurologische pathologie (hersenletsel, CVA, bloeding, verhoogde intracraniële druk). * Patiënten met cardiopulmonale belasting. * Extreem hoge temperaturen (bv. $> 40$ graden Celsius) bij hemodynamische instabiliteit. * Patiënten met een geschiedenis van epilepsie. * Subjectieve hinder door de koorts. * **Behandelingsmethoden:** * **Antipyretica:** Medicatie die de synthese van prostaglandines remt, zoals paracetamol (15 mg/kg tot 4 maal daags) en aspirine (15 mg/kg tot 4 maal daags). * **Fysiek koelen:** Kan in tweede instantie worden toegepast. ## 3. Hyperthermie Hyperthermie is een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur, waarbij de warmteproductie de warmteafgifte overtreft, zonder dat het 'set point' van de hypothalamus verhoogd is. Het is een potentieel levensbedreigende toestand die onmiddellijke herkenning en behandeling vereist. ### 3.1 Oorzaken van hyperthermie Hyperthermie kan worden onderverdeeld in verschillende syndromen, afhankelijk van de onderliggende oorzaak: #### 3.1.1 Hyperthermiesyndromen door overmatige warmteproductie * **Exertional heat stroke:** Hitteberoerte veroorzaakt door extreme fysieke inspanning, vaak in combinatie met hoge omgevingsfactoren. * **Maligne hyperthermie:** Een genetische aandoening die optreedt na blootstelling aan bepaalde inhalatieanesthetica of succinylcholine. Het leidt tot een hypermetabole toestand met spierrigiditeit en snelle temperatuurstijging. * **Maligne neurolepticum syndroom (MNS):** Een idiosyncratische reactie op dopamine-antagonisten, gekenmerkt door hyperthermie, rigiditeit, autonome dysfunctie en gedragsveranderingen. * **Serotonerge syndroom (SS):** Een potentieel levensbedreigende reactie op medicatie met verhoogde serotonerge activiteit, gekenmerkt door een triade van neuromusculaire, autonome en gedragsveranderingen. Kan leiden tot ernstige hyperthermie. * **Lethale catatonie:** Een zeldzaam, ernstig psychiatrisch syndroom. * **Thyreotoxicose en feochromocytoom:** Hormonale aandoeningen die de metabole snelheid verhogen. * **Drug abuse:** Gebruik van stimulerende middelen zoals cocaïne, amfetamines, MDMA en GHB kan leiden tot verhoogde warmteproductie. * **Delirium tremens en status epilepticus/tetanus:** Toestanden met extreme spieractiviteit en verhoogd metabolisme. #### 3.1.2 Hyperthermiesyndromen door gestoorde warmteafgifte * **Classic heat stroke:** Hitteberoerte die optreedt bij blootstelling aan hoge omgevingstemperaturen, vaak bij ouderen of personen met cardiovasculaire beperkingen, dehydratie, of autonome dysfunctie (bv. door anticholinergica). * **Drug abuse:** Sommige drugs kunnen de warmteafgifte belemmeren. * **Autonome dysfunctie:** Problemen met de regulatie van zweetklieren en bloedvaten. #### 3.1.3 Hyperthermiesyndromen door gestoorde thermoregulatie * **Centraal zenuwstelsel (CZS) pathologie:** CVA, encefalitis, hersentrauma kunnen de hypothalamus aantasten. ### 3.2 Gevolgen van hyperthermie Ernstige of onbehandelde hyperthermie kan leiden tot orgaanfalen (MODS - Multiple Organ Dysfunction Syndrome), waaronder: * Rhabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) met acute nierinsufficiëntie (ANI). * Diffuse intravasale stolling (DIC). * Respiratoir falen (ARDS). * Myocardschade. * Leverfalen. ### 3.3 Behandeling van hyperthermie De behandeling van hyperthermie is gericht op het onmiddellijk corrigeren van de temperatuur en ondersteunen van de orgaanfuncties. * **Onmiddellijk koelen:** * **Fysiek koelen:** * *Conductie:* Direct contact met koude objecten (onderdompeling, ijsbaden, koelmatras). * *Convectie en verdamping:* Bevochtigen en ventileren van het lichaam (verneveling met ventilator). * *Intern koelen:* Spoelen van maag of peritoneum met ijswater. * **Endovasculaire koeling:** Gebruik van specifieke apparatuur om bloed te koelen. * **Supportieve therapie:** * Toediening van vocht en vasopressoren bij hypotensie. * Ondersteuning van de ademhaling (ET-tube, beademing). * Behandeling van elektrolytstoornissen (bv. bicarbonaat). * Behandeling van spieractiviteit en agitatie met benzodiazepines (BZD). * **Specifieke therapie:** Afhankelijk van de onderliggende oorzaak (zie specifieke syndromen hieronder). #### 3.3.1 Behandeling van specifieke hyperthermiesyndromen * **Heat stroke:** Onmiddellijk koelen, supportieve therapie, eventueel endovasculaire koeling. * **Serotonerge syndroom (SS):** * Stopzetten van het uitlokkende agens. * Supportieve therapie, controle van hyperthermie (fysiek koelen). * Eliminatie van spieractiviteit met niet-depolariserende spierrelaxantia. * Controle van agitatie met BZD. * Serotonine-antagonisten zoals cyproheptadine. * **Maligne neurolepticum syndroom (MNS):** * Stopzetten van het uitlokkende agens. * Supportieve therapie, controle van hyperthermie. * BZD. * Dopamine-agonisten zoals bromocriptine. * Dantroleen (vooral bij coma, ernstige hyperthermie en rigiditeit). * **Maligne hyperthermie:** * Stopzetten van het uitlokkende agens. * Dantroleen is het belangrijkste levensreddende middel. > **Tip:** Het onderscheid tussen koorts en hyperthermie is cruciaal. Koorts is een gecontroleerde verhoging van het set point, vaak met een beschermende functie, terwijl hyperthermie een ongecontroleerde, levensbedreigende stijging van de temperatuur is waarbij het set point niet verhoogd is. > **Example:** Een patiënt met pneumonie ontwikkelt koorts (bv. 39 graden Celsius) door een verhoogd set point. Een patiënt die langdurig in de volle zon loopt tijdens extreme hitte, zonder voldoende te drinken, kan hyperthermie ontwikkelen (bv. 42 graden Celsius) doordat het lichaam de warmte niet meer kwijt kan. --- # Koorts: oorzaken, pathofysiologie en behandeling Koorts is een gecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur tot een nieuw setpoint, vaak als een beschermende reactie op een agressor, terwijl hyperthermie een ongecontroleerde temperatuurstijging is door een verstoring in de balans tussen warmteproductie en warmteafgifte. ### 2.1 Lichaamstemperatuur en thermoregulatie De normale lichaamstemperatuur ligt tussen 35,8 en 37,2 graden Celsius en kent een circadiaan ritme. Deze temperatuur wordt continu gemonitord door sensoren in de huid en het centrale zenuwstelsel. Het controlecentrum bevindt zich in de hypothalamus, die de thermostaat van het lichaam vormt. * **Warmteproductie:** Dit wordt beïnvloed door spieractiviteit (zowel willekeurig als onwillekeurig, zoals rillen) en metabole activiteit (inclusief bruin vetweefsel). * **Warmteafgifte:** Dit gebeurt voornamelijk via verdamping (zweten), radiatie (straling), conductie (contact met materie) en convectie (luchtstroming). De thermoregulatie kan falen bij: * Overmatige warmteproductie * Gestoorde warmteafgifte * Gestoorde thermoregulatie * Een wijziging in het 'set point' van de thermostaat. ### 2.2 Koorts Koorts wordt gedefinieerd als een gecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur tot een nieuw, verhoogd setpoint. Het wordt beschouwd als een beschermende reactie van het lichaam op een agressor. #### 2.2.1 Oorzaken van koorts Koorts kan worden veroorzaakt door diverse agressoren: * **Infecties:** Bacteriën (bv. endotoxines), virussen, protozoa. * **Weefselbeschadiging:** Traumata, infarcten. * **Maligne ziekten:** Lymfomen, solide tumoren. * **Systeemlijden:** Systemische lupus erythematosus (SLE), reumatoïde artritis (RA). * **Thromboembolie:** Longembolie (LE). * **Immunologische stoornissen:** Transfusiereacties. * **Medicatie:** Sommige medicijnen kunnen koorts induceren. #### 2.2.2 Pathofysiologie van koorts De pathofysiologie van koorts omvat de interactie tussen pyrogenen en de thermoregulatiecentra. * **Exogene pyrogenen:** Stoffen van buiten het lichaam, zoals bacteriële endotoxines of virussen, die het immuunsysteem activeren. * **Endogene pyrogenen:** Cytokines, zoals interleukine-1 (IL-1), interleukine-6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-$\alpha$) en interferonen (IFN), die door immuuncellen worden geproduceerd als reactie op exogene pyrogenen of andere stimuli. Deze cytokines bereiken de hypothalamus en zorgen voor een verhoging van het thermische setpoint. > **Tip:** Hoewel koorts vaak nuttig is, kan het in bepaalde situaties schadelijk zijn, zoals bij hersentrauma of beroerte, waar de verhoogde temperatuur de schade kan verergeren. #### 2.2.3 Behandeling van koorts De beslissing om koorts te behandelen is afhankelijk van de specifieke situatie en de patiënt. * **Strikt aangewezen bij:** * Septische shock. * Centraal neurologische pathologie (bv. hersentrauma, CVA, bloedingen). * **Kan aangewezen zijn bij:** * Cardiopulmonaal belaste patiënten. * Ernstige instabiliteit van de bloeddruk, met een temperatuur boven 40 graden Celsius. * Subjectieve hinder voor de patiënt. * Epilepsie in de voorgeschiedenis. **Behandelmethoden:** * **Medicatie:** * Paracetamol: 15 mg/kg, tot 4 maal per dag. * Aspirine: 15 mg/kg, tot 4 maal per dag. Deze medicijnen remmen de prostaglandinesynthese. * **Fysiek koelen:** Kan als aanvullende maatregel worden toegepast. ### 2.3 Hyperthermie Hyperthermie is een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur, waarbij de thermoregulatie faalt. Dit is potentieel levensbedreigend en vereist onmiddellijke behandeling. De oorzaak ligt in een verstoring van de balans tussen warmteproductie en warmteafgifte. #### 2.3.1 Oorzaken van hyperthermie Hyperthermie kan optreden door: * **Overmatige warmteproductie:** * Exertional heat stroke (door extreme fysieke inspanning). * Maligne hyperthermie (na anesthesie). * Maligne neurolepticum syndroom. * Serotoninesyndroom. * Lethale catatonie. * Thyreotoxicose, feochromocytoom. * Drugsgebruik (cocaïne, amfetamines, MDMA, GHB). * Delirium tremens. * Status epilepticus, tetanus. * **Gestoorde warmteafgifte:** * Classic heat stroke (door omgevingsfactoren, bv. hittegolf). * Dehydratie. * Autonome dysfunctie. * Gebruik van anticholinergica. * Drugsgebruik (cocaïne). * **Gestoorde thermoregulatie:** * CVA, encefalitis, trauma aan het centrale zenuwstelsel. #### 2.3.2 Hyperthermiesyndroom Dit syndroom kenmerkt zich door een verhoogde lichaamstemperatuur, ongeacht de precieze oorzaak. Indien onbehandeld of ernstig, kan het leiden tot orgaanfalen. Mogelijke complicaties zijn onder andere: * Rhabdomyolyse met acuut nierfalen (ANI). * Diffuse intravasale stolling (DIC). * Respiratoir falen (ARDS). * Myocardiale schade. #### 2.3.3 Specifieke hyperthermiesyndromen **Heat stroke:** Een ernstige aandoening gekenmerkt door een centrale temperatuur van meer dan 40 graden Celsius en symptomen van het centrale zenuwstelsel (delirium, convulsies, coma). Oorzaken zijn omgevingsfactoren (classic heat stroke) of extreme fysieke activiteit (exertional heat stroke). Het leidt tot een systemische inflammatoire respons en multi-orgaanfalen (MODS). * **Behandeling:** Onmiddellijk koelen en ondersteunende therapie. Methoden zijn onder andere conductie (onderdompelen, cold packs), verdamping en convectie (bevochtigen en ventileren), en endovasculaire koeling. **Serotoninesyndroom (SS):** Een potentieel levensbedreigende reactie op medicatie, vaak veroorzaakt door een overmatige serotonerge transmissie in het CZS en perifere zenuwstelsel. Symptomen omvatten een triade van neuromusculaire klachten (tremor, hyperreflexie, clonus), autonome dysfunctie (tachycardie, zweten, hyperperistaltiek) en bewustzijnsveranderingen (agitatie, delirium). In ernstige gevallen kan het leiden tot hyperthermie, rhabdomyolyse, acuut nierfalen, DIC en convulsies. * **Behandeling:** Stoppen van het uitlokkende agens, supportieve therapie, controle van hyperthermie (fysiek koelen, spierrelaxatie met niet-depolariserende curare), controle van agitatie (benzodiazepines) en het gebruik van serotonine-antagonisten zoals cyproheptadine. **Maligne neurolepticum syndroom (MNS):** Een idiosyncratische reactie op neuroleptica, gekenmerkt door hyperthermie, bewustzijnsveranderingen (delirium, coma), neuromusculaire symptomen (tandradrigiditeit, tremor) en autonome dysfunctie. De symptomen ontwikkelen zich vaak langzamer dan bij het serotoninesyndroom. Complicaties kunnen rhabdomyolyse, acuut nierfalen en DIC omvatten. * **Behandeling:** Stoppen van het uitlokkende agens, supportieve therapie, controle van hyperthermie, benzodiazepines, en mogelijk dopamine-agonisten (bv. bromocriptine) of dantroleen bij ernstige symptomen. **Maligne hyperthermie:** Een hypermetabole toestand die ontstaat na blootstelling aan inhalatie-anesthetica of succinylcholine bij genetisch gevoelige individuen. Het leidt tot verhoogde kooldioxideproductie, tachycardie, tachypneu, gegeneraliseerde rigiditeit en hyperthermie. * **Behandeling:** Stoppen van het uitlokkende agens en het gebruik van dantroleen is de levensreddende behandeling. **Drugs:** Diverse drugs zoals MDMA kunnen leiden tot hyperthermie door verhoogde serotoninerge, dopaminerge en noradrenerge neurotransmissie, of door interactie met mitochondriale eiwitten. Dit kan leiden tot multi-orgaanfalen, leverfalen, hyponatriëmie en beroertes. #### 2.3.4 Behandeling van hyperthermie De behandeling van hyperthermie is gericht op: 1. **Stoppen van het uitlokkende agens.** 2. **Fysiek afkoelen:** Dit is cruciaal en omvat methoden zoals onderdompeling in koud water, gebruik van cold packs, koelmatrassen, en interne koeling (bv. maagspoeling). 3. **Ondersteunende therapie:** Inclusief vochttoediening, vasopressoren, en orgaanondersteuning (bv. mechanische ventilatie). 4. **Specifieke therapie:** Afhankelijk van het specifieke syndroom, zoals benzodiazepines voor agitatie, of specifieke antagonisten zoals dantroleen of cyproheptadine. ### 2.4 Vergelijking Koorts vs. Hyperthermie | Kenmerk | Koorts | Hyperthermie | | :------------------- | :------------------------------------------------------------------ | :-------------------------------------------------------------------------- | | **Temperatuurregeling** | Gecontroleerde stijging tot een nieuw, verhoogd 'setpoint'. | Ongecontroleerde stijging door falen van thermoregulatie. | | **Oorzaak** | Reactie op agressors (infecties, weefselbeschadiging, etc.). | Verstoring balans warmteproductie/afgifte (overproductie, slechte afgifte). | | **Fysiologie** | Cytokine-gemedieerd verhoging van de thermostaatinstelling. | Geen aanpassing van het 'setpoint'; warmte genereert sneller dan afgegeven. | | **Behandeling** | Antipyretica (bv. paracetamol), fysiek koelen indien nodig. | Fysiek koelen is primair; stoppen agens; specifieke therapie. | | **Potentieel** | Vaak een beschermende reactie, hoewel soms schadelijk. | Potentieel levensbedreigend. | --- # Hyperthermie: syndromen en oorzaken Dit onderwerp behandelt hyperthermie als een ongecontroleerde temperatuurstijging door een verstoorde balans tussen warmteproductie en warmteverlies, waarbij verschillende syndromen en hun oorzaken worden geïdentificeerd. ### 3.1 Thermoregulatie: de balans tussen warmteproductie en -verlies De lichaamstemperatuur wordt normaal gesproken gehandhaafd binnen een nauwe range (35,8-37,2 graden Celsius) ondanks variaties in omgevingsfactoren, fysieke activiteit en metabole activiteit. Dit homeostatische mechanisme wordt thermoregulatie genoemd en berust op een balans tussen warmteproductie en warmteverlies. #### 3.1.1 Warmteproductie Warmteproductie vindt plaats door: * **Spieractiviteit:** Zowel willekeurig (beweging) als onwillekeurig (rillen). * **Metabole activiteit:** Chemische processen in het lichaam. * **Bruin vetweefsel:** Vooral relevant bij pasgeborenen en bij thermogenese. #### 3.1.2 Warmteverlies Warmteverlies gebeurt via verschillende mechanismen: * **Verdamping:** Zweet verdamping van de huid is een zeer effectief mechanisme (ongeveer 70% van het warmteverlies). * **Radiatie:** Uitzending van infrarode straling vanuit het lichaam. * **Conductie:** Direct contact met een kouder object. * **Convectie:** Warmteoverdracht aan een bewegende vloeistof of gas (luchtstroom). #### 3.1.3 Het thermoregulatiesysteem Het systeem omvat: * **Sensoren:** Huid- en centrale sensoren die de lichaamstemperatuur continu monitoren. * **Controlesysteem:** De hypothalamus fungeert als de "thermostaat" in de hersenen. * **Effectoren:** Mechanismen zoals vasodilatatie van de huidbloedvaten, zweten, en aanpassing van hartdebiet en ademhaling. ### 3.2 Koorts versus Hyperthermie Het is cruciaal om onderscheid te maken tussen koorts en hyperthermie: * **Koorts:** * Een **gecontroleerde** stijging van de lichaamstemperatuur tot een nieuw, verhoogd 'set point'. * Wordt beschouwd als een **beschermende reactie** van het lichaam op een agressor (infectie, weefselbeschadiging, maligniteiten, etc.). * Wordt veroorzaakt door pyrogenen (exogene of endogene cytokines) die de hypothalamus beïnvloeden. * Antipyretica (koortsverlagende middelen) kunnen aangewezen zijn. * **Hyperthermie:** * Een **ongecontroleerde** stijging van de lichaamstemperatuur die optreedt wanneer de warmteproductie de warmteafgifte overschrijdt, of wanneer de thermoregulatie faalt. * Er is **geen wijziging van het 'set point'** in de hypothalamus. * Potentieel **levensbedreigend** en vereist onmiddellijke herkenning en behandeling. * Behandeling is gericht op fysiek afkoelen, ondersteunende zorg en specifieke therapieën. ### 3.3 Hyperthermiesyndromen en hun oorzaken Hyperthermie kan ontstaan door overmatige warmteproductie, gestoorde warmteafgifte of een combinatie van beide, vaak verergerd door een gestoorde thermoregulatie. #### 3.3.1 Syndromen met overmatige warmteproductie * **Exertional heat stroke (inspanningsgebonden warmteberoerte):** Ontstaat door extreme fysieke inspanning in warme omstandigheden. * **Maligne hyperthermie:** Een genetisch bepaalde, idiosyncratische reactie op bepaalde inhalatie-anesthetica of succinylcholine, leidend tot een hypermetabole toestand van de skeletspieren. Symptomen treden op tijdens of na anesthesie. * **Maligne neurolepticum syndroom (MNS):** Een zeldzame, levensbedreigende reactie op neuroleptica, gekenmerkt door hyperthermie, rigide spieren, autonome dysfunctie en bewustzijnsveranderingen. Het ontwikkelt zich meestal langzaam over enkele dagen. * **Serotoninesyndroom (SS):** Veroorzaakt door een teveel aan serotonine in het centrale en perifere zenuwstelsel, vaak door interactie van serotonerge medicatie. De symptomen zijn een triade van neuromusculaire klachten, autonome dysfunctie en gedragsveranderingen, met een snelle progressie naar hyperthermie bij ernstige vormen. * **Lethale catatonie:** Een ernstige vorm van katatonie met hyperthermie en autonome instabiliteit. * **Thyreotoxicose en feochromocytoom:** Verhoogde activiteit van de schildklier of bijnier kan leiden tot verhoogde metabole activiteit en warmteproductie. * **Drug abuse:** Gebruik van stimulerende middelen zoals cocaïne, amfetaminen, MDMA en GHB kan leiden tot verhoogde activiteit en warmteproductie. * **Delirium tremens:** Onttrekkingsverschijnselen bij alcoholverslaving kunnen gepaard gaan met hyperthermie. * **Status epilepticus en tetanus:** Ernstige spieractiviteit en convulsies kunnen leiden tot significante warmteproductie. #### 3.3.2 Syndromen met gestoorde warmteafgifte * **Classic heat stroke (klassieke warmteberoerte):** Vaak voorkomend bij ouderen, zuigelingen of personen met chronische ziekten, die minder goed hun lichaamstemperatuur kunnen reguleren en vochtinname beperkt hebben. Omgevingsfactoren (hoge temperatuur en luchtvochtigheid) spelen een cruciale rol. * **Uitdroging (dehydratie):** Vermindert het vermogen om te zweten, wat warmteafgifte beperkt. * **Autonome dysfunctie:** Verstoorde werking van het autonome zenuwstelsel kan het zweten en de bloedtoevoer naar de huid beïnvloeden. * **Medicatie:** Anticholinergica kunnen zweten onderdrukken. #### 3.3.3 Syndromen met gestoorde thermoregulatie * **Maligne neurolepticum syndroom (MNS):** Zoals hierboven beschreven, beïnvloedt dit zowel warmteproductie als -afgifte. * **Serotoninesyndroom (SS):** Ook hier is er een complexe interactie die de thermoregulatie beïnvloedt. * **Centraal zenuwstelsel pathologie:** CVA, encefalitis, hersentrauma of tumoren kunnen de hypothalamus en daarmee de thermoregulatie aantasten. #### 3.3.4 Specifieke Syndromen in detail ##### 3.3.4.1 Heat stroke * **Definitie:** Ernstige aandoening met een centrale temperatuur van meer dan 40 °C en symptomen van aantasting van het centrale zenuwstelsel (delirium, convulsies, coma), veroorzaakt door omgevingsfactoren (classic heat stroke) of extreme fysieke inspanning (exertional heat stroke). * **Pathofysiologie:** Geassocieerd met een systemische inflammatoire respons die leidt tot multi-orgaan falen (MODS), waaronder encefalopathie, rhabdomyolyse, acute nierinsufficiëntie (ANI), acute respiratory distress syndrome (ARDS), diffuse intravasale stolling (DIC), myocardinfarct (AMI) en leverschade. * **Behandeling:** Onmiddellijk fysiek koelen (conductie, verdamping, convectie) en orgaanondersteunende therapie. Endovasculaire koeling kan worden overwogen bij refractaire hyperthermie. ##### 3.3.4.2 Serotoninesyndroom (SS) * **Symptomatologie:** Gekenmerkt door een triade van: * **Neuromusculaire klachten:** Tremor, hyperreflexie, myoclonus, perifere hypertoniciteit. * **Autonome dysfunctie:** Tachycardie, zweten, hyperperistaltiek, diarree, mydriase. * **Bewustzijnsveranderingen:** Agitatie, delirium. * **Ernstige vorm:** Kan leiden tot hyperthermie (temperaturen boven 41,1 °C), rhabdomyolyse, ARF, DIC, convulsies en shock. * **Behandeling:** Stoppen van het uitlokkend agens, supportieve therapie, fysiek koelen, controle van agitatie (benzodiazepines), en het gebruik van serotonine-antagonisten zoals cyproheptadine. ##### 3.3.4.3 Maligne neurolepticum syndroom (MNS) * **Kenmerken:** Idiosyncratische reactie op neuroleptica (dopamine-blokkers), gekenmerkt door: * **Hyperthermie:** Vaak significant. * **Bewustzijnsveranderingen:** Delirium, somnolentie, coma, mutisme. * **Rigiditeit:** Tandradrigiditeit is kenmerkend. * **Autonome dysfunctie:** Zweten, tachycardie, hypo- of hypertensie. * **Evolutie:** Kan leiden tot rhabdomyolyse, ARF, DIC, en AMI. De symptoomprogressie is meestal trager dan bij serotoninesyndroom, met een piek symptomatologie na enkele dagen. * **Behandeling:** Stoppen van het uitlokkend agens, supportieve therapie, fysiek koelen, benzodiazepines, en dopamine-agonisten zoals bromocriptine. Dantroleen kan worden overwogen bij ernstige gevallen. ##### 3.3.4.4 Maligne hyperthermie * **Oorzaak:** Genetisch defect (mutatie in het RYR1-gen) dat leidt tot ontkoppeling van excitatie-contractie in de skeletspier na blootstelling aan specifieke inhalatie-anesthetica of succinylcholine. * **Symptomen:** Hypermetabole toestand, tachycardie, tachypneu, gegeneraliseerde rigiditeit, en snelle stijging van de lichaamstemperatuur. Verhoogde lactaat, CO$_{2}$ en CK in het bloed. * **Behandeling:** Onmiddellijk stoppen van het uitlokkend agens en intensief fysiek koelen. Dantroleen is het specifieke levensreddende middel. ##### 3.3.4.5 Drugs (bv. MDMA/Ecstasy) * **Effecten:** Tachycardie, hypertensie, mydriase, verwardheid, en ernstige hyperthermie met multi-orgaan falen (MOF). Kan leiden tot acuut leverfalen, hyponatriëmie met hersenoedeem, en CVA. * **Mechanisme:** Veroorzaakt door interactie met serotonerge, dopaminerge en noradrenerge neurotransmissie, mogelijk versterkt door omgevingsfactoren, dehydratie, contaminanten, en genetische predispositie. ### 3.4 De rol van medicatie en drugs Verschillende medicijnen en drugs kunnen hyperthermie veroorzaken of bijdragen aan de ontwikkeling ervan. Dit varieert van neuroleptica (MNS), antidepressiva (SS) tot stimulerende drugs (cocaïne, amfetamines, MDMA). Ook anesthesie-gerelateerde medicatie kan maligne hyperthermie uitlokken. Het is essentieel om een gedetailleerde medicatie-anamnese af te nemen bij patiënten met hyperthermie. ### 3.5 Conclusie Hyperthermie is een ernstig syndroom dat een zorgvuldige differentiatie met koorts vereist. De oorzaken zijn divers en omvatten overmatige warmteproductie, gestoorde warmteafgifte en/of thermoregulatie. Snelle herkenning, agressieve fysieke koeling, ondersteunende zorg en, indien van toepassing, specifieke antidota of therapieën zijn cruciaal voor een gunstige uitkomst. > **Tip:** Bij een patiënt met verhoogde lichaamstemperatuur moet men altijd eerst de oorzaak differentiëren: is het koorts (gecontroleerd, nieuw setpoint) of hyperthermie (ongecontroleerd, falen thermoregulatie)? De aanpak van de behandeling is fundamenteel verschillend. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Thermoregulatie | Het vermogen van een organisme om de interne lichaamstemperatuur binnen bepaalde grenzen te handhaven, ongeacht de externe temperatuur. Dit proces omvat zowel warmteproductie als warmteverlies. | | Koorts | Een gecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur die optreedt als reactie op een agressor, waarbij het "setpoint" van de thermostaat in de hersenen wordt verhoogd. | | Hyperthermie | Een ongecontroleerde stijging van de lichaamstemperatuur die ontstaat door een verstoring in de balans tussen warmteproductie en warmteafgifte, zonder dat het temperatuursetpoint wordt verhoogd. | | Pyrogenen | Stoffen die koorts kunnen veroorzaken. Exogene pyrogenen komen van buiten het lichaam (bv. bacteriën), terwijl endogene pyrogenen door het lichaam zelf worden geproduceerd (bv. cytokines). | | Cytokines | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd en een rol spelen bij ontstekingsreacties en het reguleren van de lichaamstemperatuur, zoals interleukine (IL) en tumornecrosefactor (TNF). | | Hypothalamus | Een deel van de hersenen dat fungeert als het centrale controlecentrum voor veel lichaamsprocessen, waaronder thermoregulatie, door het aanpassen van het "setpoint" voor de lichaamstemperatuur. | | Vasodilatatie | Het verwijden van bloedvaten, wat leidt tot een verhoogde bloedtoevoer naar de huid en daardoor meer warmteverlies door straling en convectie. | | Vasoconstrictie | Het vernauwen van bloedvaten, wat de bloedtoevoer naar de huid vermindert en daardoor warmteverlies beperkt, wat helpt de lichaamstemperatuur te verhogen. | | Verdamping | Een vorm van warmteverlies waarbij vloeistof (zweet) van het lichaamsoppervlak verdampt, wat energie (warmte) aan het lichaam onttrekt. | | Convectie | Warmteoverdracht door de beweging van vloeistoffen of gassen, zoals lucht of water. Warme lucht of water die wegstroomt van het lichaam neemt warmte mee. | | Radiatie | Warmteoverdracht via infrarode straling. Het lichaam straalt warmte uit naar de omgeving, vooral als de omgevingstemperatuur lager is dan de lichaamstemperatuur. | | Conductie | Direct warmteverlies of -winst door fysiek contact met een ander object. Warmte wordt overgedragen van het warmere naar het koudere object. | | Heat stroke (warmteberoerte) | Een ernstige aandoening gekenmerkt door een centrale lichaamstemperatuur van meer dan 40°C en symptomen van het centrale zenuwstelsel, veroorzaakt door extreme omgevingsfactoren of fysieke inspanning. | | Maligne neurolepticum syndroom (MNS) | Een zeldzame, idiosyncratische reactie op neuroleptica of dopamine-agonisten, gekenmerkt door hyperthermie, rigiditeit, autonome dysfunctie en bewustzijnsverandering. | | Serotoninesyndroom (SS) | Een potentieel levensbedreigende reactie op medicatie die leidt tot een teveel aan serotonine in het centrale en perifere zenuwstelsel, met symptomen zoals neuromusculaire afwijkingen, autonome dysfunctie en bewustzijnsverandering. | | Maligne hyperthermie | Een hypermetabole toestand die optreedt na blootstelling aan bepaalde anesthetica of succinylcholine, gekenmerkt door snelle stijging van de lichaamstemperatuur, rigiditeit en cardiovasculaire instabiliteit. | | Rhabdomyolyse | Een potentieel ernstige aandoening waarbij spierweefsel afbreekt en de inhoud van de spiercellen, zoals myoglobine en CK, in het bloed vrijkomen. Dit kan leiden tot nierfalen. | | DIC (diffuse intravasale stolling) | Een ernstige syndroom waarbij abnormale activatie van de bloedstolling leidt tot zowel bloedstolsels in de bloedvaten als verhoogde bloedingen, vaak als gevolg van onderliggende aandoeningen. | | ARF (acuut respiratoir falen) | Een plotselinge ontwikkeling van ernstige ademhalingsproblemen waarbij de longen onvoldoende zuurstof kunnen opnemen en kooldioxide kunnen afvoeren, vaak leidend tot het ARDS (acute respiratory distress syndrome). | | MODS (multiorgaanfalen) | Een levensbedreigende toestand waarbij twee of meer orgaansystemen falen als gevolg van een ernstige ziekte of letsel, zoals bij ernstige infectie of trauma. |

# Incidentie en mortaliteit van longchirurgie en de impact van COVID-19 Dit onderwerp geeft inzicht in de epidemiologie van longkanker, met specifieke aandacht voor incidentie- en mortaliteitscijfers, en analyseert de ingrijpende effecten van de COVID-19 pandemie op de diagnostiek, behandeling en overlevingskansen van longkankerpatiënten. ### 1.1 Incidentie en mortaliteit van longkanker #### 1.1.1 Incidentiecijfers In 2020 werden er naar schatting tussen de 319.000 en 470.000 gevallen van longkanker geregistreerd in Europa, wat het de op één na meest voorkomende vorm van kanker maakt. Wereldwijd staat longkanker op de eerste plaats qua incidentie. #### 1.1.2 Mortaliteitscijfers Longkanker kenmerkt zich door een hoge mortaliteit, met 388.000 sterfgevallen in Europa. Het is de kankersoort met de slechtste prognose wat betreft overleving, zowel op de intensive care als binnen het ziekenhuis. Factoren die bijdragen aan deze slechte prognose zijn onder andere hoge leeftijd, comorbiditeit en een initieel asymptomatisch verloop. #### 1.1.3 Risicofactoren en preventie * **Rookgedrag:** Rookstop is een cruciale preventieve maatregel. * **Bewustwording symptomatologie:** Kennis over de symptomen van longkanker kan leiden tot een eerdere consultatie bij de arts. * **Screening:** * Screening via röntgenfoto's (RX) kan de mortaliteit met ongeveer 6,7% verminderen. * Screening via computertomografie (CT) kan de mortaliteit met ongeveer 20% verminderen. ### 1.2 Impact van COVID-19 op longchirurgie en longkankerzorg De COVID-19 pandemie heeft geleid tot een significante reorganisatie binnen de gezondheidszorg, met verstrekkende gevolgen voor de zorg voor longkankerpatiënten. #### 1.2.1 Effecten op diagnostiek en behandeling * **Uitstel:** Er was een aanzienlijk uitstel van diagnostische procedures en behandelplannen voor longkankerpatiënten. * **Daling incidentie:** Tijdens de pandemie werd er een plotselinge daling in de registratie van nieuwe longkankersgevallen waargenomen. * **Toename vergevorderde kankers:** Dit werd gevolgd door een latere toename van het aantal patiënten met vergevorderde longkankers. #### 1.2.2 Effecten op incidentie en mortaliteit * **Voor COVID-19:** De incidentie van overlijden varieerde tussen 11,6% en 18,4%. * **Tijdens COVID-19:** De incidentie van overlijden steeg aanzienlijk, naar 76% en vervolgens naar 40% tot 50%, mede door het uitstel van therapie. #### 1.2.3 Gevolgen van uitgestelde therapie * **Chirurgie:** Uitstel van chirurgie kan de vijfjaarsoverleving met -5% tot 35% negatief beïnvloeden. * **Radiotherapie:** Een uitstel van radiotherapie met 25 dagen kan leiden tot tot 30% meer tumorale groei en regionale aantasting. ### 1.3 Indicatiestelling voor thoracale ingrepen Thoracale ingrepen, waaronder longchirurgie, worden overwogen als aanvullend beleid wanneer therapieën zoals chemotherapie, radiotherapie of antibioticatherapie falen. Resectie van de long, een deel van de long of de pleura is geïndiceerd bij: * Longkanker * Infectie en empyeem * Emfyseem Chirurgische resectie is wenselijk, mits er een minimale kans op recidief na de ingreep bestaat. #### 1.3.1 Therapeutische en diagnostische opties * **Therapie:** * VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery) * Segmentectomie * Lobectomie * Wigresectie * Bronchial sleeve resectie * Pneumonectomie * Extrapleurale pneumonectomie * Decorticatie * Talkage (pleurodese) * **Diagnostiek:** * Mediastinoscopie * Parasternale biopsiename * Exploratieve thoracotomie * VATS #### 1.3.2 Beoordeling en besluitvorming De beslissing tot een chirurgische ingreep omvat een grondige preoperatieve evaluatie: 1. **Diagnostiek en stadium:** Bepaling van de diagnose en het stadium middels RX, CT, MRI, biopsie en histologie. 2. **Curatieve mogelijkheden:** Vaststellen of een curatieve ingreep haalbaar is. 3. **Patiëntstatus:** Beoordeling van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. 4. **Chirurgische opties:** * Optie 1: Heelkunde via VATS * Optie 2: Heelkunde via thoracotomie * Optie 3: Niet operabel > **Tip:** VATS biedt voordelen zoals verbeterd comfort, verhoogde veiligheid, kortere opnameduur op de intensive care en potentieel hogere nauwkeurigheid, zeker bij robotondersteuning. #### 1.3.3 Inschatting peroperatief risico Het peroperatieve risico wordt ingeschat, wat de planning van de postoperatieve zorg beïnvloedt, inclusief de mogelijke noodzaak voor opname op de intensive care. Risico's omvatten cardiale events en dyspneu. ### 1.4 Indicaties voor opname op intensive care na longchirurgie Opname op de intensive care (IZ) na longchirurgie kan noodzakelijk zijn bij complicaties. Een studie naar 253 patiënten in Groot-Brittannië toonde een gemiddelde ziekenhuisopnameduur van 12,5 dagen. Patiënten die op de IZ werden opgenomen, hadden een langere verblijfsduur (gemiddeld 26 dagen) en een hogere mortaliteit (29%) vergeleken met patiënten die direct naar de verpleegafdeling gingen (0,03% mortaliteit). #### 1.4.1 Redenen voor opname op de IZ De primaire redenen voor opname op de IZ zijn gerelateerd aan ventilatieproblemen die beademing noodzakelijk maken, en multi-orgaanfalen (MOF). #### 1.4.2 Postoperatieve atelectase Atelectase, of het samenvallen van longblaasjes, is een veelvoorkomend probleem na longchirurgie. * **Oorzaken:** * Perioperatieve houding (leidt tot vermindering van het functionele residuele capaciteit (FRC) met 0,8-1,0 liter). * Anesthesie (IV of inhalatie) (vermindert FRC met 0,4-0,5 liter). * Periodieke hypoventilatie. * Te hoge postoperatieve teugvolumes, vooral na longreductiechirurgie. * Te lage positieve eindexpiratoire druk (PEEP). * **Gevolg:** Een daling van het FRC met 1,2-1,5 liter bij 90% van de patiënten, resulterend in tot 10-20% alveolaire collaps. * **Preventie en behandeling:** * **Perioperatieve aanpak:** Zorgen voor een goede houding en adequate beademing. * **Postoperatief beleid:** Gebruik van hoge PEEP-instellingen (indien nodig > 10 cmH2O) en recruitmentmaneuvers. > **Tip:** PEEP is essentieel om alveolaire collaps te voorkomen. De benodigde PEEP-waarde is afhankelijk van de Body Mass Index (BMI) van de patiënt: 7 cmH2O voor BMI < 25 kg/m2, 9 cmH2O voor BMI 25-32 kg/m2, en > 9 cmH2O voor BMI > 32 kg/m2. * **Recruitmentmaneuvers:** Deze manoeuvres, zoals het toepassen van de 'zuchtfunctie' op de ventilator (dubbel teugvolume en hogere beademingsdrukken gedurende een bepaalde tijd afhankelijk van BMI), kunnen gecollabeerde alveolen heropenen. #### 1.4.3 Postoperatief longoedeem Longoedeem na longchirurgie kan in twee types voorkomen: * **Type 1: Post-pneumonectomie pulmonary edema (PPPE).** * **Type 2: Post-thoracotomie acuut longlijden (ALI)/ARDS.** * De incidentie van ALI na pneumonectomie is 2-4%, met een mortaliteit die is gedaald van 100% naar 40%. **Factoren die longoedeem beïnvloeden:** * **Vochtbeleid:** Een nauwe balans is vereist tussen een liberaal en conservatief intraveneus (IV) vochtbeleid om longoedeem en hypovolemie te voorkomen. * **Lymfedrainage:** Na longresectie vermindert de capaciteit voor lymfedrainage, met name na pneumonectomie (reductie met > 50%). Dit kan verergeren bij postoperatieve rechterventrikel (RV) dysfunctie, wat de afvoer vanuit het lymfesysteem belemmert door verhoogde centrale veneuze druk (CVD) en verhoogde RV-afterload. > **Tip:** Strikte controle van het vochtbeleid is cruciaal. Te veel vocht kan leiden tot longoedeem, terwijl te weinig vocht hypovolemie en acuut nierfalen (AKI) kan veroorzaken. **Voorkomen van Acuut Nierfalen (AKI):** AKI is geassocieerd met een toename van de ziekenhuisopnameduur en de postoperatieve mortaliteit. **IV vochtrestrictie:** * Houd patiënten pre- en postoperatief LAAG gehydrateerd. * Bij centrale veneuze druk (CVD) van 5-8 mmHg bij spontane ademhaling (of 0-3 mmHg bij beademing). * Beoordeel de vullingsstatus op basis van: * Fluctuaties in cardiale parameters (hartslag, bloeddruk, cardiale output). * Diurese (0,5-1 ml/kg/uur). * Perifere temperatuur en capillaire refill. * Wees voorzichtig met de keuze van vloeistof (albumine heeft de voorkeur boven Hartman en NaCl) en de grootte van de volumebolus (maximaal 250 ml). ### 1.5 Tumoren van de pleura #### 1.5.1 Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) MPM is een primaire maligne tumor van de pleura, die zich kan uitbreiden naar de long, het pericard en het diafragma. * **Oorzaak:** Contact met natuurlijke mineralen zoals asbest en erioniet. * **Latentieperiode:** De ziekte manifesteert zich doorgaans 20 tot 40 jaar na blootstelling. Blootstelling kan plaatsvinden in de bouw (cementafgeleiden) en zware industrie. * **Incidentie:** De incidentie van MPM is gerelateerd aan historische blootstelling aan asbest. #### 1.5.2 Diagnostiek van mesothelioom * **Anamnese:** Cruciaal is de vraag naar de geschiedenis van blootstelling aan asbest. * **Klinisch onderzoek:** Symptomen kunnen zijn kortademigheid, pijn, vermoeidheid en gewichtsverlies. Pleuraal vocht is vaak aanwezig. * **Radiologisch onderzoek:** RX, CT en MRI. * **Chirurgisch onderzoek:** Thoracosynthese met cytologie, of VATS met cytologie. De uitbreiding van de tumor, inclusief betrokkenheid van lymfeknopen en metastasering, wordt beoordeeld. #### 1.5.3 Behandeling van mesothelioom * **Extrapleurale pneumonectomie (EPP):** Dit is een ingrijpende ingreep waarbij de long, de pleurabladen, het pericard en het diafragma 'en bloc' worden verwijderd, samen met de lymfeknopen. * **Impliceert:** Posterolaterale thoracotomie, extrapleurale dissectie van structuren (tumor, bloedvaten, aanliggend pericard, diafragma, lymfeklieren). * **Reconstructie:** Van het pericard en diafragma is noodzakelijk. * **Risico's:** Onvermijdelijke bloeddrukdaling, inkanteling van het hart, torsie van grote bloedvaten en cardiaal arrest. * **Multimodale aanpak:** De behandeling omvat vaak een combinatie van chirurgische resectie (EPP), radiotherapie en chemotherapie. #### 1.5.4 Prognose bij mesothelioom * **Zonder ingreep:** De levensverwachting is 6 tot 17 maanden, met een gemiddelde overleving van minder dan 12 maanden. * **Na EPP:** De gemiddelde overleving kan variëren van 19 tot 26 maanden. * **Postoperatieve complicaties na EPP:** Ritmestoornissen, longembolie, empyeem, respiratoir falen, pneumonie, hemothorax en cardiaal falen zijn mogelijk. > **Tip:** Hoewel EPP een radicale ingreep is, zijn de voordelen op het gebied van overleving en peroperatieve mortaliteit ten opzichte van partiële pleurectomie/decorticatie niet significant. Wel kan het de kans op postoperatieve heropflakkering verminderen. * **Wanneer EPP overwegen?** Bij beginstadia van mesothelioom (TxNxM0) die beperkt zijn tot de hemithorax, zonder invasie van het diafragma, pericard of mediastinum. ### 1.6 Postoperatieve complicaties na longchirurgie Een breed scala aan complicaties kan optreden na longchirurgie, ongeacht het type ingreep. #### 1.6.1 Vroege postoperatieve complicaties * Postoperatieve nausea en braken (PONV) * Postoperatieve residuele curarisatie (PORC) * Postoperatief delier en verstoorde mentale status * Angst * Glycaemiestoornissen (diabetes mellitus) * Pijn * Hypothermie * Postoperatief bloedverlies * Postoperatieve hypoxemie en zuurstofnood #### 1.6.2 Cardiovasculaire complicaties * Acuut nierfalen (AKI) * Cardiale herniatie (incidentie 1,7%, vooral na re-pneumonectomie, met 30-50% mortaliteit). * Tamponade (incidentie 3,6% na EPP, klinisch beeld van de triade van Beck: doffe harttonen, hypotensie, opgezette halsvenen). * Andere cardiale complicaties: VKF, AMI, DVT. #### 1.6.3 Pulmonaire complicaties * Pneumothorax en emfyseem (incidentie 28-60%, met een afname over tijd). * Abnormale evolutie van subcutaan emfyseem en persisterende luchtlekken (> 4 dagen). * Chylothorax: * **Omschrijving:** Lymfelek door letsel van de ductus thoracicus. * **Incidentie:** 0,2-2,1% na longchirurgie. * **Gevolgen:** Vochtverlies (leidend tot hypovolemie en AKI), verlies van albumine (ondervoeding), verlies van WBC en antistoffen (verhoogd infectierisico). * **Beleid:** Conservatief (stop orale voeding, start parenterale voeding, somatostatine) of chirurgisch/interventioneel. #### 1.6.4 Andere complicaties * Postthoracotomiesyndroom (koorts, pleuritis, pijn). * Letsel aan nervus laryngeus recurrens, nervus vagus of nervus phrenicus. * Oesophagopleurale fistelvorming. * Chronisch verloop en verlenging van de hospitalisatieduur. ### 1.7 Verpleegkundige zorgaspecten na longchirurgie #### 1.7.1 Algemeen beleid na longchirurgie * **Thoracale drainage:** Eén drain, zonder zuigkracht, enkel heveldrainage, nooit strippen. Soms tijdelijk afklemmen om vulling van de thoraxholte te bespoedigen. Verwijdering na controle RX. * **Mobilisatie:** Gebruik van een dynamische matras. Rugligging met de gezonde long naar boven. Zo snel mogelijk mobiliseren na extubatie. * **Respiratoir beleid:** * Actieve bevochtiging. * Longprotectieve beademingsinstellingen (lage teugvolumes, lage drukken). * Observatie van auto-PEEP. * ET-aspiratie met maximale zuigkracht van 120 cmH2O, nooit tot op de bodem aspireren om hechtingen en hemothorax te voorkomen. * Vroegtijdige mobilisatie en ademkiné. * Gebruik van bronchodilatoren en mucolytica. * **Intraveneus (IV) beleid:** A minima, gericht op stabiele parameters en orgaanperfusie. Bolus enkel op indicatie. * **Analgesie:** Parenterale pijnmedicatie, zo nodig met tussenliggende antibiotica. * **Infectiepreventie:** Specifieke antibiotica protocollen afhankelijk van de ingreep. #### 1.7.2 Specifieke beleidsrichtlijnen na EPP * **Thoraxdrainage:** Eén drain, nooit zuigkracht of strippen, nooit afklemmen. Verwijdering vergelijkbaar met pneumonectomie. * **Mobilisatie:** Dynamische matras. Eerste 24 uur enkel rugligging. Mobilisatie pas na RX-thorax en akkoord arts (risico op cardiale herniatie). Eerste dagen enkel draaien op rug of niet-geopereerde zijde. Verplichte bedrust eerste 48 uur. ### 1.8 "Failure to rescue" (FTR) FTR verwijst naar in-hospitaal overlijden als gevolg van een ernstige postoperatieve complicatie. De focus ligt op het voorkomen van complicaties, het herkennen van patiënt-specifieke risico's en het ontwikkelen van systemen voor vroegtijdige detectie, accurate behandeling en reductie van postoperatieve mortaliteit. Hoewel complicaties vergelijkbaar zijn in ziekenhuizen met verschillende niveaus van FTR, is de mortaliteit in ziekenhuizen met een hoger FTR-niveau hoger. De timing van identificatie en escalatie van problemen is cruciaal. Universitaire centra scoren hier mogelijk beter door meer continuïteit in monitoring, grotere deskundigheid en ervaring met complexe ingrepen. --- # Chirurgische indicatiestelling en preoperatieve beoordeling Dit deel van de studiehandleiding behandelt de besluitvorming rondom thoracale ingrepen, de criteria voor chirurgie en het cruciale belang van een gedetailleerde preoperatieve evaluatie van de patiënt, met specifieke aandacht voor de respiratoire en cardiale conditie. ### 2.1 Indicaties voor chirurgische interventie Chirurgische resectie van de long, een deel van de long of de pleura is geïndiceerd bij verschillende pathologieën, waaronder: * **Longkanker:** Chirurgie is een primaire behandeloptie voor bepaalde stadia van longkanker, met als doel curatieve resectie. * **Infectie en empyeem:** Thoracale chirurgie kan nodig zijn voor de behandeling van complexe infecties van de pleura of het longweefsel, zoals empyeem, wanneer conservatieve therapie faalt. * **Emfyseem:** In specifieke gevallen, zoals bij ernstig lokaal emfyseem dat leidt tot significante symptomen en beperkingen, kan chirurgische interventie worden overwogen. Daarnaast dient chirurgische resectie als aanvullend beleid wanneer eerdere behandelingen zoals chemotherapie, radiotherapie of antibioticatherapie ontoereikend zijn gebleken. Een belangrijke voorwaarde voor chirurgische indicatie is een minimale kans op recidief na de ingreep. #### 2.1.1 Chirurgische technieken De volgende chirurgische opties worden overwogen, variërend in invasiviteit: * **VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery):** Een minimaal invasieve techniek die gebruikmaakt van kleine incisies en een camera. VATS wordt geassocieerd met comfort, veiligheid, een kortere verblijfsduur op intensieve zorgen en hogere precisie, met name bij robotondersteuning. * **Thoracotomie:** Een meer invasieve chirurgische benadering waarbij een grotere incisie in de borstkas wordt gemaakt. * **Segmentectomie:** Chirurgische verwijdering van een anatomisch segment van de long. * **Lobectomie:** Chirurgische verwijdering van een longkwab. * **Wigresectie:** Verwijdering van een klein, wigvormig deel van de long. * **Bronchial sleeve resectie:** Een gespecialiseerde techniek waarbij een bronchussegment met omringend weefsel wordt verwijderd en opnieuw wordt verbonden. * **Pneumonectomie:** Chirurgische verwijdering van een gehele long. * **Extrapleurale pneumonectomie (EPP):** Een radicale ingreep waarbij de long, de pleurabladen, het pericardium en het diafragma 'en bloc' worden verwijderd, voornamelijk toegepast bij maligne pleuraal mesothelioom. * **Decorticatie:** Chirurgische verwijdering van de pleuraal verdikkingen. * **Talkage:** Toepassing van talkpoeder op de pleura, vaak gebruikt bij pleuritis of maligne aandoeningen. #### 2.1.2 Diagnostische procedures voorafgaand aan chirurgie Diverse diagnostische procedures worden ingezet om de diagnose te stellen, het stadium van de ziekte te bepalen en de geschiktheid voor chirurgie te evalueren: * **Mediastinoscopie:** Endoscopische procedure om de lymfeklieren in het mediastinum te onderzoeken. * **Parasternale biopsie:** Biopsie van weefsel achter het borstbeen. * **Exploratieve thoracotomie:** Een chirurgische opening van de borstkas om de aard van een afwijking direct te beoordelen. ### 2.2 Preoperatieve statusbepaling Een grondige preoperatieve beoordeling is essentieel voor het inschatten van het peroperatieve risico en het plannen van de optimale chirurgische benadering. Dit omvat: #### 2.2.1 Respiratoire evaluatie De respiratoire functie is van cruciaal belang voor patiënten die thoracale chirurgie ondergaan. Evaluatie omvat: * **Diagnose en stadium:** Vastgesteld via radiografie (RX), computertomografie (CT), magnetische resonantie-imaging (MRI) en biopsie met histologische analyse. * **Longcapaciteit en -functie:** Beoordeling van de ademhalingsspieren, longvolumes en gasuitwisseling. Dit kan omvatten: * **Forced Vital Capacity (FVC)** * **Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1)** * **Diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide ($D_LCO$)** * **Arteriële bloedgasanalyse** * **Risico op postoperatieve atelectase:** Atelectase is een veelvoorkomende postoperatieve complicatie die kan ontstaan door houding, anesthesie, hypoventilatie en te hoge teugels. Preventieve maatregelen omvatten perioperatieve aanpak en postoperatief beleid, zoals het instellen van een Adequate PEEP (Positive End-Expiratory Pressure) om alveolaire collaps te voorkomen. De optimale PEEP-instelling is afhankelijk van de Body Mass Index (BMI) van de patiënt. * BMI < 25 kg/m²: PEEP $\approx$ 5 cmH₂O * BMI 25-32 kg/m²: PEEP $\approx$ 7 cmH₂O * BMI > 32 kg/m²: PEEP > 9 cmH₂O * **Recruitmentmaneuvers:** Technieken zoals de "zuchtfunctie" op een ventilator (hoge teugels met verhoogde druk gedurende een specifieke tijdsduur) kunnen worden ingezet om gecollabeerde alveolen te heropenen. De benodigde druk voor recruitment varieert met de BMI: * Normale BMI: $\approx$ 30 cmH₂O * Obesitas: $\approx$ 40 cmH₂O * Morbide obesitas: $\approx$ 55 cmH₂O * **Luchtwegmanagement:** Evaluatie van de luchtwegen en het risico op obstructie of vernauwing. #### 2.2.2 Cardiale evaluatie De cardiale status van de patiënt moet nauwkeurig worden beoordeeld om het risico op perioperatieve cardiale complicaties te minimaliseren. Dit omvat: * **Electrocardiogram (ECG):** Identificatie van bestaande ritmestoornissen of ischemische veranderingen. * **Echocardiografie:** Evaluatie van de hartfunctie, klepfunctie en druk in de hartkamers. * **Cardiale risicostratificatie:** Gebruik van richtlijnen van organisaties zoals het American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA), evenals de British Thoracic Society (BTS), om het perioperatieve cardiale risico te bepalen. * **Risico op longoedeem:** Twee typen longoedeem worden onderscheiden: * **Type 1: Post-pneumonectomie pulmonary edema (PPPE)** * **Type 2: Post-thoracotomie acuut longlijden (ALI)/ARDS** De incidentie van ALI na pneumonectomie is $\approx$ 2-4%. Een nauwkeurig intraveneus vochtbeleid is cruciaal, waarbij een balans moet worden gevonden tussen het voorkomen van longoedeem en hypovolemie. De lymfedrainagecapaciteit van de pleura is beperkt na longresectie, wat het risico op longoedeem verhoogt, met name bij postoperatieve rechterventrikel-dysfunctie. #### 2.2.3 Algemene preoperatieve beoordeling * **Comorbiditeit:** Patiënten met comorbiditeit, zoals hoge leeftijd en andere chronische aandoeningen, lopen een verhoogd risico. * **Frailty assessment:** De mate van kwetsbaarheid van de patiënt kan worden geëvalueerd met gespecialiseerde tools. * **Symptomatologie en risicofactoren:** Kennis van symptomen, vroegtijdige consultatie van een arts en het identificeren van risicofactoren zoals roken (rookstop wordt aangemoedigd) zijn van belang. ### 2.3 Beslissingsvorming en risico-inschatting Na de preoperatieve beoordeling wordt een beslissing genomen over de optimale behandeling: * **Chirurgie via VATS:** De voorkeursmethode indien mogelijk vanwege de minimale invasiviteit. * **Chirurgie via thoracotomie:** Gebruikt wanneer VATS niet haalbaar is. * **Niet operabel:** Indien de patiënt te kwetsbaar is of de ziekte te vergevorderd. De inschatting van het peroperatieve risico is cruciaal en bepaalt het verdere beleid, inclusief de noodzaak van opname op de intensieve zorgen (IZ). De kans op overlijden wordt geëvalueerd, met specifieke aandacht voor de overlevingskansen in verschillende scenario's. #### 2.3.1 Risico op ontslag naar intensieve zorgen Patiënten met een verhoogd risico op complicaties na thoracale chirurgie worden gepland opgenomen op de intensieve zorgen. Dit omvat patiënten die niet direct na extubatie naar de post-anesthesie care unit (PACU) kunnen worden ontslagen. De gemiddelde verblijfsduur op IZ voor patiënten die een thoracale ingreep ondergingen, is significant langer dan voor patiënten die direct naar de afdeling werden ontslagen. > **Tip:** De timing van identificatie en escalatie van problemen is doorslaggevend voor het verminderen van postoperatieve mortaliteit, belangrijker dan het type ziekenhuis (universitair versus ander). ### 2.4 Maligne pleuraal mesothelioom Maligne pleuraal mesothelioom (MPM) is een primaire maligne tumor van de pleura, vaak veroorzaakt door blootstelling aan asbest of erioniet. De latentieperiode kan 20 tot 40 jaar bedragen. #### 2.4.1 Diagnostiek De diagnose van mesothelioom is gebaseerd op: * **Anamnese:** Specifieke aandacht voor asbestblootstelling. * **Klinisch onderzoek:** Kortademigheid, pijn, vermoeidheid, gewichtsverlies, en de aanwezigheid van pleuravocht. * **Radiologisch onderzoek:** RX, CT, MRI om de uitbreiding van de tumor te evalueren. * **Chirurgisch onderzoek:** Thoracosynthese met cytologie, of VATS met biopsie voor weefselonderzoek. #### 2.4.2 Behandeling De behandeling is vaak multomodaal en kan omvatten: * **Extrapleurale pneumonectomie (EPP):** Radicale chirurgische verwijdering van de long, pleura, pericardium en diafragma. Dit is een ingrijpende procedure met specifieke postoperatieve risico's en vereist gedetailleerde resectie en reconstructie van het diafragma en pericardium. * **Radiotherapie:** Vaak aangevuld na chirurgie. * **Chemotherapie:** Kan pre- of postoperatief worden toegepast. #### 2.4.3 Prognose De prognose zonder ingreep is somber, met een levensverwachting van 6 tot 17 maanden. Na EPP kan de gemiddelde overleving toenemen tot 19-26 maanden. #### 2.4.4 Postoperatieve complicaties na EPP Veelvoorkomende complicaties na EPP zijn onder meer ritmestoornissen, longembolie, empyeem, respiratoir falen, pneumonie, hemothorax, cardiaal falen en cardiale herniatie. > **Tip:** De beslissing om EPP toe te passen wordt genomen op basis van het stadium van de ziekte, de beperking tot hemithorax en de afwezigheid van invasie op vitale structuren. ### 2.5 Overige postoperatieve complicaties en verpleegkundige zorg Naast de reeds genoemde complicaties zijn er diverse andere risico's en specifieke zorgaspecten na longchirurgie: * **Postoperatieve nausea en braken (PONV)** * **Postoperatieve residuele curarisatie (PORC)** * **Postoperatief delier en verstoorde mentale status** * **Angst** * **Glycaemiestoornissen (diabetes mellitus)** * **Pijn** * **Hypothermie** * **Postoperatief bloedverlies** * **Postoperatieve hypoxemie en zuurstofnood** * **Cardiovasculaire complicaties:** Ventrikelfibrilleren (VKF), myocardinfarct (AMI), diepe veneuze trombose (DVT). * **Postthoracotomiesyndroom:** Kenmerkend door koorts, pleuritis en pijn. * **Zenuwschade:** Beschadiging van nervus laryngeus recurrens, nervus vagus, of nervus phrenicus. * **Oesophagopleurale fistelvorming** * **Chronisch verloop met verlenging van hospitalisatie** #### 2.5.1 "Failure to Rescue" (FTR) FTR wordt gedefinieerd als in-hospitaal overlijden ten gevolge van een ernstige postoperatieve complicatie. Het voorkomen van complicaties, het herkennen van patiënt-specifieke risico's en de ontwikkeling van systemen voor vroegtijdige detectie, adequate benadering en reductie van postoperatieve mortaliteit zijn cruciaal. #### 2.5.2 Specifieke verpleegkundige aandachtspunten * **Beleid thoracale drainage:** Nauwkeurige controle, geen suctie tenzij geïndiceerd, en periodiek afklemmen kan worden overwogen om de vulling van de thoraxholte te bespoedigen. * **Mobilisatie:** Vroege en dynamische mobilisatie, vaak met een antidecubitusmatras, is essentieel. De positie van de patiënt (met gezonde long naar boven) is belangrijk. * **Respiratoir beleid:** Actieve bevochtiging, longprotectieve beademingsinstellingen met lage teugels en drukken, observatie van auto-PEEP, en beperking van de zuigkracht bij ET-aspiratie. * **Vochtbeleid:** Strikt intraveneus beleid, met aandacht voor het voorkomen van zowel over- als ondervulling. Een laag vochtbeleid wordt vaak nagestreefd. * **Pijnstilling:** Adequate pijnstilling via Patient-Controlled Epidural Analgesia (PCEA) en zo nodig aanvullende analgetica. * **Infectiepreventie:** Profylactische antibiotica worden toegediend afhankelijk van het type ingreep. #### 2.5.3 Cardiale herniatie en tamponade * **Cardiale herniatie:** Een zeldzame, maar ernstige complicatie (incidentie $\approx$ 1,7% na re-pneumonectomie) die zich meestal in de eerste 3 dagen postoperatief manifesteert en een hoge mortaliteit kent. * **Tamponade:** Kan optreden na EPP (incidentie $\approx$ 3,6%) met klassieke symptomen zoals doffe harttonen, hypotensie en opgezette halsvenen. #### 2.5.4 Pulmonaire complicaties * **Pneumothorax en emfyseem:** Veelvoorkomende complicaties met een wisselende incidentie. Langdurige luchtlekken, langer dan vier dagen, vereisen specifieke aandacht. * **Chylothorax:** Een lek van lymfevocht in de pleuraholte door letsel van de ductus thoracicus. Dit kan leiden tot significant vochtverlies, ondervoeding en verhoogde infectiekans. Behandeling kan conservatief (voedingsaanpassing, somatostatine) of chirurgisch zijn. Een systematische, multidisciplinaire benadering en een continue focus op patiëntveiligheid zijn van het grootste belang om optimale uitkomsten te garanderen na thoracale chirurgie. --- # Postoperatieve complicaties en zorgaspecten na longchirurgie Dit onderwerp behandelt de diverse postoperatieve complicaties die kunnen optreden na longchirurgie, inclusief hun preventie, diagnose en specifieke verpleegkundige zorgbeleidslijnen. ### 3.1 Complicaties na longchirurgie #### 3.1.1 Postoperatieve atelectase Atelectase is een veelvoorkomende postoperatieve complicatie na longchirurgie. Het wordt veroorzaakt door verminderde Fonctionele Residuele Capaciteit (FRC) tijdens en na de operatie. * **Oorzaken:** * Perioperatieve houding (bv. liggende positie) * Anesthesie (inhalatie of intraveneus) * Periodieke hypoventilatie * Te hoge postoperatieve teugels, vooral na longreductiechirurgie * Te lage PEEP (Positive End-Expiratory Pressure) * **Preventie:** * Perioperatieve aanpak en postoperatief beleid gericht op het behouden van longvolume. * **Instellen van PEEP:** De benodigde PEEP-waarde is afhankelijk van de BMI van de patiënt: * BMI < 25 kg/m²: 5 cmH$_{2}$O * BMI 25-32 kg/m²: 7 cmH$_{2}$O * BMI > 32 kg/m²: > 9 cmH$_{2}$O * **Recruitmentmanoeuvres:** Deze manoeuvres, uitgevoerd met een ventilator met een hogere druk en langere tijdsduur, kunnen gecollabeerde alveolen heropenen. De benodigde druk is afhankelijk van de mate van obesitas (tot 55 cmH$_{2}$O bij morbide obesitas). #### 3.1.2 Postoperatief longoedeem Er zijn twee hoofdtypen longoedeem na longchirurgie: * **Type 1: Post-pneumonectomie pulmonary edema (PPPE)** * **Type 2: Post-thoracotomie acuut longlijden (ALI)/ARDS** * **Incidentie ALI:** 2-4% na pneumonectomie. * **Mortaliteit ALI:** Daalde van 100% naar ongeveer 40%. * **Oorzaak longoedeem:** Kan gerelateerd zijn aan het vochtbeleid en de afname van de lymfatische drainagecapaciteit, vooral na pneumonectomie. De reservecapaciteit van het lymfesysteem is aanzienlijk, maar een resectie kan deze capaciteit met meer dan 50% reduceren. Verhoogde centrale veneuze druk (CVD) door rechterventrikel dysfunctie kan de afvoer uit het lymfesysteem verder beperken. * **Intraveneus (IV) beleid:** Een nauwe balans is vereist tussen het voorkomen van longoedeem en hypovolemie. Een te liberaal IV beleid kan leiden tot overvulling en ALI, terwijl een te conservatief beleid kan resulteren in hypovolemie en Acuut Kidney Injury (AKI). * **Vochtrestrictie:** Patiënten dienen per- en postoperatief laag gevuld te worden gehouden. * Bij kunstmatige beademing (KV): PEEP + 5 cmH$_{2}$O. * Bij spontane ademhaling: CVD tussen 5-8 mmHg. Een CVD van 0-3 mmHg kan wijzen op ondervulling. * **Beoordeling vullingsnood:** Gidsen op fluctuaties in cardiale parameters (hartfrequentie, arteriële bloeddruk, cardiac output), diurese (0,5-1 ml/kg/uur), perifere temperatuur en capillaire refill. * **Voorzichtigheid:** Wees behoedzaam met de keuze van vulling, de grootte van de volumebolus (maximaal 250 ml) en het type vloeistof (Albumine heeft de voorkeur boven Hartman en NaCl). * **Tekenen van overvulling:** Verhoogde CVD, thoraxfoto-afwijkingen. * **Ondervulling:** Hypotensie, tachycardie, pulsus paradoxus. #### 3.1.3 Cardiale complicaties Dit omvat een breed scala aan problemen zoals ritmestoornissen (bv. atriumfibrilleren), myocardinfarct (AMI), diepveneuze trombose (DVT) en cardiale herniatie. * **Cardiale herniatie:** * **Incidentie:** 1,7%, met name na re-pneumonectomie. * **Periode:** Voornamelijk de eerste 3 dagen postoperatief. * **Mortaliteit:** 30-50%. * **Risico's:** Kan optreden door loskomen van de greffe na reconstructie van het pericard, wat leidt tot inkanteling van het hart en torsie van grote bloedvaten. * **Tamponade:** * **Incidentie:** 3,6% na Extrapleurale Pneumonectomie (EPP). * **Klinisch beeld:** Triade van Beck (doffe harttonen, hypotensie, opgezette halsvenen). #### 3.1.4 Pneumothorax en emfyseem * **Incidentie:** 28-60%, met een piek op dag 1 en afname op dag 4. * **Abnormale evolutie:** * Optredend subcutaan emfyseem. * Toename van de pneumothorax. * Aanhoudende luchtlekken langer dan 4 dagen (9,6-15%). #### 3.1.5 Chylothorax * **Omschrijving:** Lymfelek door letsel aan de ductus thoracicus, resulterend in lekkage van chylomicronen. Kan iatrogeen of accidenteel zijn. * **Incidentie:** 0,2-2,1% na longchirurgie, 3,8% na oesophagectomie. * **Diagnostiek:** Visuele inspectie van de drainage (melkkleurig vocht), analyse van drainagevocht op triglyceriden ( $> 110$ mg/dl). * **Gevolgen:** * Majeur vochtverlies leidt tot ondervulling en risico op AKI. * Verlies van albumine kan leiden tot ondervoeding. * Verlies van witte bloedcellen en antistoffen verhoogt het infectierisico. * **Beleid:** * Conservatief: Stop voeding oraal en start totale parenterale voeding (TPN). Somatostatine in continu infuus. * Chirurgisch: Interventionele embolisatie. #### 3.1.6 Tumoren van de pleura (Maligne pleuraal mesothelioom - MPM) * **Oorzaak:** Blootstelling aan asbest en erioniet, met een latentieperiode van 20-40 jaar. * **Diagnostiek:** Anamnese (asbestblootstelling), klinisch onderzoek (kortademigheid, pijn), radiologisch onderzoek (RX, CT, MRI), chirurgisch (thoracosynthese, VATS met cytologie). Beoordeling van tumoruitbreiding en metastasering. * **Behandeling (indien curatief):** Extrapleurale pneumonectomie (EPP) met 'en bloc' verwijdering van long, pleurabladen, pericard en diafragma, inclusief lymfeknopen. * **Specifieke postoperatieve zorg na EPP:** * **Procedure:** Posterolaterale thoracotomie, extrapleurale dissectie van bloedvaten en omliggende structuren, reconstructie van pericard en diafragma. * **Risico's tijdens de ingreep:** Bloeddrukdaling, inkanteling hart met torsie grote bloedvaten, cardiaal arrest. * **Scrubbing + Voodoo wash:** Mechanische abrasie en spoeling met H$_{2}$O en NaCl om cellen te verwijderen. * **Prognose met EPP:** Gemiddelde overleving 19-26 maanden, beter dan zonder ingreep (6-17 maanden). * **Postoperatieve complicaties na EPP:** Ritmestoornissen, longembolie, empyeem, respiratoir falen, pneumonie, hemothorax, cardiaal falen. #### 3.1.7 Overige complicaties * **Postoperatieve nausea en braken (PONV)** * **Postoperatieve residuele curarisatie (PORC)** * **Postoperatief delier en verstoorde mentale status** * **Angst** * **Glycaemiestoornissen (diabetes mellitus)** * **Pijn** * **Hypothermie** * **Postoperatief bloedverlies** * **Postoperatieve hypoxemie en zuurstofnood** * **Acuut Kidney Injury (AKI)** * **Postthoracotomiesyndroom** (koorts, pleuritis, pijn) * **Zenuwbeschadigingen:** Nervus laryngeus recurrens, nervus vagus, nervus phrenicus. * **Oesophagopleurale fistelvorming** #### 3.1.8 Failure to rescue (FTR) * **Definitie:** In-hospitaal overlijden ten gevolge van een ernstige postoperatieve complicatie. * **Focus:** Het voorkomen van complicaties, het herkennen van patiënt-specifieke risico's, en het ontwikkelen van systemen voor vroegtijdige detectie, adequate benadering en reductie van postoperatieve mortaliteit. ### 3.2 Verpleegkundige zorgaspecten #### 3.2.1 Algemeen beleid na longchirurgie * **Respiratoir beleid:** * Actieve bevochtiging van de luchtwegen. * Longprotectieve beademingsinstellingen: lage teugelvolumes ($5-6$ ml/kg na pneumonectomie), lage plateaudrukken (< 25 cmH$_{2}$O) en piek-inspiratoire drukken (< 35 cmH$_{2}$O). * Observatie van auto-PEEP bij tachypneu. * ET-aspiratie met maximale zuigkracht van 120 cmH$_{2}$O, vermijd diepe aspiratie om suturen en bloedingen te voorkomen. * Vroegtijdige mobilisatie en ademkiné. * Gebruik van bronchodilatoren en mucolytica. * **Intraveneus (IV) beleid:** * A minima, afhankelijk van stabiele parameters en orgaanperfusie. * Bolussen enkel op indicatie en voorschrift. * **Analgesie:** * Continu epidurale anesthesie (PCEA). * Intraveneus paracetamol (voor schouderpijn). * Zo nodig intermediaire pijnmedicatie (bv. Tramadol, Durogesic®). * **Infectiepreventie:** * Specifieke antibiotica worden profylactisch toegediend, afhankelijk van het type ingreep (bv. Kefzol®, Tavanic®, Flagyl®). #### 3.2.2 Specifiek beleid na pneumonectomie * **Thoraxdrainage:** * Eén drain, geen zuiging (enkel heveldrainage). * Nooit strippen van de drain. * Soms tijdelijk afklemmen om vulling van de thoraxholte te bespoedigen. * Verwijdering na volledige vulling van de thoraxhelft en controle middels RX. * **Mobilisatie:** * Gebruik van een dynamische matras (antidecubitus). * Rugligging, draaien met de gezonde long naar boven. * Zo snel mogelijk mobiliseren na extubatie. #### 3.2.3 Specifiek beleid na Extrapleurale Pneumonectomie (EPP) * **Thoraxdrainage:** * Eén drain, geen zuiging, nooit strippen. * Nooit afklemmen! * Verwijdering vergelijkbaar met beleid na pneumonectomie. * **Mobilisatie:** * Dynamische matras. * Eerste 24 uur enkel rugligging. * Mobiliseren pas na RX-thorax en akkoord van de arts (i.v.m. risico op cardiale herniatie). * Draaien enkel op de rug of op de niet-geopereerde zijde gedurende de eerste dagen. * Verplichte bedrust gedurende de eerste 48 uur. > **Tip:** Bij de beoordeling van postoperatieve ademhalingsproblemen is het cruciaal om zowel de luchtwegproblemen (atelectase, pneumothorax) als de circulatoire problemen (longembolie, longoedeem) in overweging te nemen. > **Tip:** Vroegtijdige mobilisatie en een strikt vochtbeleid zijn sleutelcomponenten in het verminderen van complicaties zoals atelectase, pneumonie en cardiovasculaire problemen. --- # Tumoren van de pleura en hun behandeling Dit gedeelte behandelt primair maligne pleura mesothelioom (MPM), inclusief de oorzaken, diagnostiek en de behandeling met nadruk op extrapleurale pneumonectomie (EPP), inclusief de prognose en postoperatieve complicaties. ### 4.1 Maligne pleura mesothelioom (MPM) Maligne pleura mesothelioom (MPM) is een primaire maligne tumor van de pleura die ook de long, het pericard en het diafragma kan betrekken. #### 4.1.1 Oorzaak De belangrijkste oorzaak van MPM is contact met natuurlijke mineralen zoals asbest en erioniet. Er is een lange latentieperiode van 20 tot 40 jaar tussen blootstelling en de ontwikkeling van de ziekte. Bronnen van blootstelling omvatten dakbedekking, de bouwsector (cementafgeleiden) en de zware industrie. #### 4.1.2 Incidentie en mortaliteit De incidentie van longkanker, die vaak samen met pleuratumoren wordt besproken, is aanzienlijk. Wereldwijd is het de kankersoort met de hoogste mortaliteit. De mortaliteit is hoog, met een slechtste prognose in termen van overleving op intensieve zorgen en in het ziekenhuis, met name bij oudere patiënten met comorbiditeit en een initieel asymptomatisch beloop. #### 4.1.3 Diagnostiek De diagnostiek van mesothelioom begint met een grondige anamnese, waarbij specifiek gevraagd wordt naar de geschiedenis van asbestblootstelling. Klinisch onderzoek kan wijzen op kortademigheid, pijn, vermoeidheid en gewichtsverlies, en vaak is er sprake van pleuraal vocht. Radiologisch onderzoek omvat: * **RX:** Kan pleuraal vocht aantonen. * **CT:** Geeft meer gedetailleerde informatie over de tumoruitbreiding. * **MRI:** Wordt gebruikt om de uitbreiding van de tumor te beoordelen. Chirurgische diagnostische opties zijn: * **Thoracosynthese met cytologie:** Om vocht te verkrijgen voor analyse. * **VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery) met cytologie:** Om weefsel voor biopsie te verkrijgen en de tumoruitbreiding te beoordelen, inclusief de impact op lymfeknopen en eventuele metastasering. #### 4.1.4 Behandeling van mesothelioom De behandeling van mesothelioom is multomodaal en kan bestaan uit chirurgische resectie, radiotherapie en chemotherapie. ##### 4.1.4.1 Extrapleurale pneumonectomie (EPP) Extrapleurale pneumonectomie (EPP) is een radicale chirurgische ingreep waarbij de volgende structuren "en bloc" worden verwijderd: * De betreffende long * De pleurabladen (pariëtale en viscerale pleura) * Het pericard * Het diafragma * De lymfeknopen **Procedurele aspecten van EPP:** * **Toegang:** Vereist een posterolaterale thoracotomie. * **Extrapleurale dissectie:** De tumor en aangrenzende structuren worden losgeprepareerd. Dit omvat bloedvaten zoals de vena cava superior, arteria mammaria interna en arteria subclavia. * **Reconstructie:** Na de resectie zijn reconstructies van het pericard en het diafragma noodzakelijk. * **Scrub + Voodoo wash:** Dit verwijst naar methoden om resterende tumorcellen te verwijderen, waarbij mechanische abrasie en spoelingen met desinfecterende oplossingen en NaCl worden toegepast. De osmotische druk van deze oplossingen kan cellen doen exploderen. **Postoperatieve zorg na EPP:** EPP impliceert specifieke per- en postoperatieve risico's en vereist gespecialiseerde zorg. **Prognose bij mesothelioom:** * **Zonder ingreep:** De levensverwachting is doorgaans 6 tot 17 maanden, met een gemiddelde overleving van minder dan 12 maanden. * **Na EPP:** De gemiddelde overleving kan variëren van 19 tot 26 maanden. ##### 4.1.4.2 Vergelijking met partiële pleurectomie/decorticatie Hoewel EPP een radicalere ingreep is, is er geen significant voordeel aangetoond op de overleving in vergelijking met partiële pleurectomie/decorticatie (ongeveer 12 versus 16 maanden). Ook de peroperatieve mortaliteit is vergelijkbaar (ongeveer 4% versus 7%). Het belangrijkste voordeel van EPP ligt in een verminderde kans op heropflakkering van de tumor postoperatief (ongeveer 33% na EPP versus 65% na partiële pleurectomie/decorticatie). **Indicatie voor EPP:** EPP wordt overwogen bij: * Beginstadia van mesothelioom (T$_x$N$_x$M$_0$). * Tumoren die beperkt zijn tot één hemithorax. * Afwezigheid van invasie op het niveau van het diafragma, pericard of mediastinum. * Rekening houdend met de postoperatieve risico's, de destructieve aard van de ingreep en het belang van aanvullende therapie (radiotherapie of chemotherapie). #### 4.1.5 Postoperatieve complicaties na EPP Patiënten die een EPP ondergaan, hebben een significant risico op diverse postoperatieve complicaties. De meest voorkomende zijn: * Ritmestoornissen * Longembolie * Empyeem * Respiratoir falen * Pneumonie * Hemothorax * Cardiaal falen ##### 4.1.5.1 Cardiovasculaire complicaties * **Cardiale herniatie:** Een zeldzame, maar levensbedreigende complicatie met een incidentie van ongeveer 1,7%, vooral na re-pneumonectomie. Het treedt voornamelijk op in de eerste 3 dagen postoperatief en heeft een mortaliteit van 30-50%. * **Tamponade:** Heeft een incidentie van ongeveer 3,6% na EPP. De klinische presentatie wordt gekenmerkt door de triade van Beck: doffe harttonen, hypotensie en opgezette halsvenen. ##### 4.1.5.2 Pulmonaire complicaties * **Pneumothorax en emfyseem:** Komt frequent voor, met incidenties variërend van 28-60%. Een abnormale evolutie kan zich uiten als subcutaan emfyseem, een toename van pneumothorax of aanhoudende luchtlekken die langer dan 4 dagen bestaan (9,6 tot 15%). * **Chylothorax:** Dit is een lymfelek dat vocht met chylomicronen bevat. Het kan iatrogeen of accidenteel ontstaan door letsel aan de ductus thoracicus. De incidentie na longchirurgie is 0,2-2,1%. * **Gevolgen van chylothorax:** Majeur vochtverlies leidt tot ondervulling en risico op acuut nierletsel (AKI). Verlies van albumine kan ondervoeding veroorzaken, en verlies van witte bloedcellen en antistoffen verhoogt de kans op infecties. * **Beleid bij chylothorax:** Conservatief (stop voeding oraal, start totale parenterale voeding - TPN), somatostatine infuus, of chirurgisch/interventionele embolisatie. ##### 4.1.5.3 Andere complicaties * **Post-thoracotomie syndroom:** Gekenmerkt door koorts, pleuritis en pijn. * **Beschadiging van nervi:** Nervus laryngeus recurrens, nervus vagus, en nervus phrenicus kunnen beschadigd raken. * **Oesophagopleurale fistelvorming:** Een zeldzame, ernstige complicatie. #### 4.1.6 Verpleegkundige beleidslijnen na longchirurgie (met specifieke aandacht voor EPP) De postoperatieve zorg na longchirurgie, en in het bijzonder na EPP, vereist nauwgezette monitoring en specifieke interventies. ##### 4.1.6.1 Beleid thoracale drainage * **Aantal drains:** Meestal één drain. * **Suctie:** Geen continue suctie, enkel heveldrainage indien nodig. Nooit "strippen" van de drain. * **Afklemmen:** Bij pneumonectomie kan tijdelijk afklemmen plaatsvinden om vulling van de thoraxholte te bespoedigen. **Dit mag NOOIT bij EPP.** * **Verwijdering:** De drain wordt verwijderd na volledige vulling van de thoraxhelft en controle middels RX. ##### 4.1.6.2 Mobilisatie * **Dynamische matras:** Altijd gebruiken ter preventie van decubitus. * **Houding:** Rugligging met de gezonde long naar boven is vaak de voorkeurs Houding. * **Vroege mobilisatie:** Zo snel mogelijk na extubatie, maar **na EPP met specifieke voorzichtigheid.** Eerste 24 uur enkel rugligging. Mobilisatie pas na RX-thorax en akkoord arts, vanwege risico op cardiale herniatie. De eerste dagen enkel draaien op de rug of op de niet- geopereerde zijde. Verplichte bedrust is noodzakelijk de eerste 48 uur. ##### 4.1.6.3 Respiratoir beleid * **Bevochtiging:** Actieve bevochtiging van de ingeademde lucht is cruciaal. * **Longprotectieve beademing:** * Lage teugvolumes (Vt): $5$ tot $6$ ml/kg na pneumonectomie. * Lage plateaudrukken ($<$ $25$ cmH$_2$O) en piek inspiratoire drukken ($<$ $35$ cmH$_2$O). * **Observatie:** Monitoring van auto-PEEP ten gevolge van tachypneu. * **Aspiratie:** Maximale suctiekracht van $120$ cmH$_2$O. Nooit aspireren tot op maximale diepte om sutuurletsel en hemotoë te voorkomen. * **Vroege mobilisatie en ademkiné:** Essentieel voor het voorkomen van pulmonale complicaties. * **Medicatie:** Bronchodilatoren en mucolytica worden ingezet. ##### 4.1.6.4 Intraveneus beleid * **A minima:** Het intraveneus vochtbeleid dient strikt te worden beperkt, enkel indien stabiele parameters en orgaanperfusie dit toelaten. * **Bolus:** Enkel op strikte indicatie en na voorschrift van de arts. ##### 4.1.6.5 Analgesie * **PCEA (Patient-Controlled Epidural Analgesia):** Wordt over het algemeen ingezet. * **Paracetamol IV:** Voor schouderpijn. * **Intermediaire antibiotica:** Zo nodig, zoals Tramadol of Durogesic®. ##### 4.1.6.6 Infectiepreventie Profylactische antibiotica worden toegediend, bijvoorbeeld Kefzol® tweemaal daags $2$ gram voor pneumonectomie en EPP. Bij EPP wordt vaak ook Tavanic® $500$ mg en Flagyl® $3$ maal daags $500$ mg toegevoegd. #### 4.1.7 'Failure to rescue' 'Failure to rescue' wordt gedefinieerd als in-hospitaal overlijden ten gevolge van een ernstige postoperatieve complicatie. De focus ligt op het voorkomen van complicaties, het herkennen van patiënt-specifieke risico's, en het ontwikkelen van systemen voor vroegtijdige detectie en adequate behandeling. Aangepaste monitoring, bewaking en therapie, inclusief geavanceerde monitoring technologieën, zijn cruciaal. Hoewel universitaire centra meer complexe ingrepen uitvoeren, is het tijdig identificeren en escaleren van problemen doorslaggevend voor een betere uitkomst, en niet zozeer het niveau van het ziekenhuis. --- > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke risico's en het zorgvuldig uitvoeren van de postoperatieve zorg, met name de mobilisatie en het respiratoire beleid, is van vitaal belang na een ingrijpende procedure zoals EPP. De nauwe samenwerking tussen chirurgisch team en verpleegkundigen is hierbij essentieel. > **Tip:** Let goed op de verschillen in postoperatieve zorg na een pneumonectomie versus een EPP, met name wat betreft het afklemmen van de thoraxdrain en de timing van mobilisatie. > **Tip:** Bij het bestuderen van de diagnostiek en behandeling van mesothelioom, is het essentieel om de lange latentieperiode na asbestblootstelling te onthouden, en hoe dit de anamnese beïnvloedt. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Thoracale chirurgie | Chirurgische ingrepen aan de borstkas, met name gericht op de longen en de pleura. Dit omvat technieken zoals lobectomie, segmentectomie en pneumonectomie. | | Longchirurgie | Een subdiscipline van de thoracale chirurgie die zich specifiek richt op operaties aan de longen, vaak uitgevoerd bij longaandoeningen zoals kanker of ernstige infecties. | | Incidentie | Het aantal nieuwe gevallen van een bepaalde ziekte of aandoening dat zich voordoet binnen een specifieke populatie gedurende een gedefinieerde periode. | | Mortaliteit | Het percentage sterfgevallen binnen een bepaalde populatie gedurende een gedefinieerde periode, vaak gerelateerd aan een specifieke ziekte of behandeling. | | Comorbiditeit | De aanwezigheid van één of meerdere andere medische aandoeningen naast de primaire ziekte die onder behandeling is, wat de complexiteit van zorg kan verhogen. | | Asymptomatisch | Een ziekte die zich manifesteert zonder duidelijke of waarneembare symptomen bij de patiënt, waardoor diagnose en behandeling vertraagd kunnen worden. | | Screening | Een methode om ziekten of aandoeningen op te sporen bij personen die geen symptomen vertonen, met als doel vroege detectie en behandeling te bevorderen. | | CT-scan | Computer Tomografie, een radiologische beeldvormingstechniek die gedetailleerde dwarsdoorsneden van het lichaam creëert met behulp van röntgenstralen en een computer. | | VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) | Een minimaal invasieve chirurgische techniek waarbij via kleine incisies met behulp van een camera en speciale instrumenten operaties in de borstkas worden uitgevoerd. | | Thoracotomie | Een chirurgische incisie in de borstwand, die toegang biedt tot de borstkas voor openhart- of longchirurgie. | | Segmentectomie | Een chirurgische ingreep waarbij een specifiek segment van de long, een kleiner deel dan een hele longkwab, wordt verwijderd. | | Lobectomie | Een chirurgische ingreep waarbij een hele longkwab wordt verwijderd, wat een veelvoorkomende procedure is bij de behandeling van longkanker. | | Pneumonectomie | Een chirurgische ingreep waarbij een gehele long wordt verwijderd. Dit is een ingrijpende operatie die vaak wordt uitgevoerd bij gevorderde longkanker. | | Pleura | Het dunne membraan dat de longen en de binnenzijde van de borstwand bekleedt. Het bestaat uit twee lagen met daartussen een kleine hoeveelheid vloeistof die de wrijving vermindert. | | Maligne pleura mesothelioom (MPM) | Een zeldzame vorm van kanker die ontstaat in de cellen van het pleura, vaak veroorzaakt door blootstelling aan asbest. | | Extrapleurale pneumonectomie (EPP) | Een radicale chirurgische ingreep waarbij de long, de pleura, het pericard en het diafragma aan één zijde van de borstkas in zijn geheel worden verwijderd. | | Atelectase | Het samenvallen van een deel of de gehele long, wat leidt tot verminderde gasuitwisseling. Het kan veroorzaakt worden door obstructie van luchtwegen of druk van buitenaf. | | Longoedeem | De ophoping van overtollig vocht in de longblaasjes (alveolen), wat ademhalingsproblemen veroorzaakt. Het kan verschillende oorzaken hebben, waaronder chirurgische ingrepen. | | PEEP (Positive End-Expiratory Pressure) | Een beademingstechniek waarbij aan het einde van de uitademing een positieve druk in de luchtwegen wordt gehandhaafd om de alveoli open te houden en collaps te voorkomen. | | Recrutementmanoeuvre | Een techniek die wordt toegepast tijdens beademing om samengevallen alveoli te openen en de longvolume te vergroten, vaak door het toepassen van een korte periode met verhoogde druk. | | Chylothorax | De ophoping van lymfevocht (chylus) in de pleuraholte, meestal als gevolg van een beschadiging van de ductus thoracicus tijdens een chirurgische ingreep. | | "Failure to rescue" | Het overlijden van een patiënt in het ziekenhuis als gevolg van een ernstige postoperatieve complicatie, waarbij het ziekenhuissysteem er niet in slaagde de patiënt tijdig en adequaat te behandelen. |

# Risicofactoren en screening van longkanker Dit onderwerp bespreekt de belangrijkste risicofactoren voor longkanker, waaronder roken en blootstelling aan omgevings- en beroepsfactoren, en de rol van genetische aanleg, evenals de noodzaak en beperkingen van screeningsprogramma's voor risicopatiënten. ### 1.1 Belangrijkste risicofactoren voor longkanker De meest voorkomende oorzaak van longkanker is roken, wat verantwoordelijk is voor ongeveer 85% van de gevallen. Beroepsmatige blootstelling draagt bij aan 5-10% van de gevallen, terwijl omgevingsfactoren goed zijn voor ongeveer 5% [2](#page=2). #### 1.1.1 Roken Roken is de grootste risicofactor voor longkanker. Tabaksrook kan meer dan 23 verschillende ziektes veroorzaken, niet alleen in de longen, maar ook in de mond, keel, bloedvaten, het hart, botten (osteoporose) en de huid. Er is een duidelijke dosis-responsrelatie tussen de mate van blootstelling aan tabaksrook en het ontstaan van longkanker [2](#page=2). Hoewel de trend van roken dalende is, waarbij vapen steeds vaker voorkomt, blijft het aantal rokers significant. Het aantal mannen en vrouwen dat rookt, is ongeveer gelijk [2](#page=2). Stoppen met roken leidt tot een daling van het risico op longkanker. Hoe vroeger men stopt, hoe meer het risico daalt, maar het risico bij ex-rokers blijft nog steeds 2 tot 3 keer hoger dan bij personen die nooit hebben gerookt [2](#page=2). #### 1.1.2 Genetische predispositie Genetische aanleg is een andere belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van longkanker [2](#page=2). #### 1.1.3 Beroepsmatige blootstelling Blootstelling aan bepaalde beroepen verhoogt het risico op longkanker. Dit geldt onder andere voor werknemers in de staalindustrie, de scheikundige industrie, wegenwerkers, mijnwerkers, de scheepsbouw en de metaalindustrie [2](#page=2). #### 1.1.4 Omgevingsfactoren Omgevingsfactoren die het risico op longkanker verhogen, omvatten blootstelling aan radondochters, wat vervalproducten van uranium zijn die röntgenstraling uitzenden, en verblijf in gebieden met zware luchtvervuiling [2](#page=2). ### 1.2 Screening op longkanker Gezien de prognose voor longkanker niet erg goed is, wordt screeningsprogramma's overwogen [2](#page=2). #### 1.2.1 Potentiële voordelen van screening Screening bij risicopatiënten, waaronder rokers en ex-rokers, kan leiden tot een reductie van de mortaliteit met 24%. Dit gebeurt door middel van een low-dose CT-scan die om de twee jaar wordt uitgevoerd om aanwijzingen voor longkanker op te sporen [2](#page=2). #### 1.2.2 Uitdagingen en beperkingen van screening Er zijn echter aanzienlijke uitdagingen en beperkingen verbonden aan screeningsprogramma's voor longkanker: * **Behandelingsmogelijkheden:** Een screening is alleen gerechtvaardigd als er een effectieve behandeling beschikbaar is in een curatieve setting [2](#page=2). * **Selectie van de juiste populatie:** Het bereiken van de juiste populatie is moeilijk. Dit vereist het identificeren van personen vanaf een bepaalde leeftijd en met een specifiek aantal "pack years" (een maat voor rookgeschiedenis). Dit vraagt om veel omkadering, geld en personeel [2](#page=2). * **Valse positieven en bijkomend onderzoek:** Scans kunnen veel afwijkingen detecteren die geen longkanker zijn. Dit leidt tot de noodzaak van veel aanvullend onderzoek, wat kostbaar is en potentieel belastend voor patiënten [2](#page=2). > **Tip:** Het is cruciaal om de potentiële voordelen van screening af te wegen tegen de kosten, de logistieke uitdagingen en de psychosociale impact van valse positieven en overdiagnose. > **Voorbeeld:** Een screeningprogramma zou zich kunnen richten op personen ouder dan 50 jaar met een rookgeschiedenis van minimaal 20 pack years, wat de kans op het detecteren van klinisch significante longkanker verhoogt en het aantal valse positieven vermindert. Echter, de implementatie in België is momenteel niet gangbaar [2](#page=2). --- # Presentatie en syndromen geassocieerd met longkanker Dit onderdeel behandelt de presentatie van longkanker, zowel asymptomatisch als symptomatisch, inclusief lokale, systemische en specifieke paraneoplastische syndromen. ### 2.1 Presentatie van longkanker Longkanker presenteert zich bij een minderheid van de patiënten asymptomatisch, waarbij de diagnose toevallig wordt gesteld. In symptomatische gevallen kan de presentatie gerelateerd zijn aan de primaire tumor, metastasen, of systemische effecten. Systemische symptomen wijzen doorgaans op vergevorderde ziekte [3](#page=3). #### 2.1.1 Lokale symptomen Lokale symptomen ontstaan door de groei van de tumor en omvatten: * Zwelling [3](#page=3). * Obstructie van luchtwegen of structuren [3](#page=3). * Invasie van omliggende weefsels [3](#page=3). * Ulceratie [3](#page=3). * Infectie [3](#page=3). * Bloedverlies (hemoptoe) [3](#page=3). * Pijn [3](#page=3). * Dyspneu [3](#page=3). * Hoest [3](#page=3). * Slikstoornissen [3](#page=3). * Koorts [3](#page=3). * Sputumproductie [3](#page=3). Deze symptomen zijn vaak met elkaar verbonden; obstructie van een luchtweg kan bijvoorbeeld leiden tot dyspneu [3](#page=3). #### 2.1.2 Systemische symptomen Systemische symptomen omvatten algemene effecten op het lichaam, zoals: * Gewichtsverlies en vermagering [3](#page=3). * Paraneoplastische verschijnselen [3](#page=3). * Symptomen gerelateerd aan metastasen [3](#page=3). ### 2.2 Specifieke syndromen geassocieerd met longkanker #### 2.2.1 Syndromen door lokale compressie of invasie Deze syndromen ontstaan door directe beïnvloeding van naburige structuren door de tumor. ##### 2.2.1.1 Superior vena cava (SVC) syndroom Het superior vena cava syndroom wordt veroorzaakt door compressie of obstructie van de vena cava superior, meestal door een tumor (zoals kleincellig longcarcinoom of Hodgkin lymfoom) of vergrote lymfeklieren. Kenmerkende symptomen zijn een opgezet gelaat, gestuwde halsvenen, rode huid en toegenomen vaattekening op de thorax [3](#page=3). ##### 2.2.1.2 Horner syndroom Dit syndroom ontstaat door ingroei van de tumor in de sympathische grensstreng of ganglion. Het presenteert zich met ptose (hangend ooglid), myosis (vernauwde pupil), enoftalmie (ingezakte oogbol) en anhydrosis (afwezige zweetproductie) aan de aangedane zijde van het gezicht [3](#page=3). ##### 2.2.1.3 Pancoast syndroom Het Pancoast syndroom wordt veroorzaakt door ingroei van een tumor in de superior sulcus (bovenste deel van de long) in de plexus brachialis. Hoofdkenmerk is pijn in de schouder die uitstraalt naar de bovenarm, al dan niet gepaard gaand met motore uitval. Dit syndroom wordt vaak gemist op een standaard röntgenfoto van de thorax en kan leiden tot late diagnoses. De pijn is zeer moeilijk te controleren met medicatie. Beeldvorming met CT en MRI biedt betere inzichten dan een standaard RX thorax [3](#page=3). #### 2.2.2 Syndromen door hormonale of andere humorale factoren (Paraneoplastische syndromen) Paraneoplastische syndromen zijn klachten en/of afwijkingen die op afstand van de tumor optreden en niet direct door de tumor of zijn metastasen worden veroorzaakt. Ze kunnen ontstaan door secretie van hormonen, andere toxines door de tumor, of door een auto-immuun proces waarbij auto-antilichamen worden gevormd [3](#page=3). ##### 2.2.2.1 Endocriene paraneoplastische syndromen * **Cushing syndroom:** Komt voor bij 2-10% van patiënten met kleincellig longcarcinoom (SCLC). Veroorzaakt door hypersecretie van ACTH en/of melanocortine, leidend tot symptomen door overproductie van bijnierschorshormoon, zoals oedeem, spierzwakte, een vollemaansgezicht, buffelnek en hyperpigmentatie (door melanocortine). Metabole stoornissen in water- en zouthuishouding treden ook op. Dit beeld kan ook optreden bij chronisch gebruik van corticosteroïden [4](#page=4). * **Syndroom van SIADH (Syndroom van inadequate ADH-secretie):** Kenmerkend voor kleincellig longcarcinoom (SCLC). Er is sprake van hyponatriëmie zonder oedeem. Patiënten kunnen zwakte ervaren, maar soms zijn er ook geen klachten. Behandeling richt zich op de onderliggende tumor. Het syndroom wordt vaak benoemd naar de arts die de eerste beschrijving geeft [3](#page=3) [4](#page=4). * **Hypercalciëmie:** Een frequent voorkomend paraneoplastisch syndroom, dat tot 40% van de patiënten treft. Meestal is dit het gevolg van de secretie van parathyroïdhormoon-related protein (PTH-rP). Hypercalciëmie door skeletmetastasen is GEEN paraneoplastisch syndroom. Het wordt het vaakst gezien bij plaveiselcelcarcinomen (PCC). Symptomen omvatten vermoeidheid, sufheid, zwakte, constipatie, misselijkheid, dorst, polyurie en hartritmestoornissen. Behandeling is gericht op de tumor [4](#page=4). ##### 2.2.2.2 Neuromusculaire paraneoplastische syndromen * **Lambert-Eaton myasthenie syndroom (LEMS):** Gekenmerkt door spierzwakte die verbetert bij belasting (bij het begin van een beweging). Vooral de proximale spiergroepen zijn aangedaan, wat leidt tot moeite met opstaan uit een stoel. Dit syndroom is sterk geassocieerd met kleincellig longcarcinoom (SCLC), waarbij de tumor vaak klein is en de symptomen significant. Het wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen pre-synaptische calciumkanalen. Vaak wordt LEMS gepresenteerd voordat de longkanker klinisch zichtbaar is; het kan 1-2 jaar voorafgaan aan de tumor diagnose [4](#page=4). * **Myasthenia gravis:** Deze aandoening verergert bij belasting, wat leidt tot symptomen zoals ooglidptose. In tegenstelling tot LEMS, is myasthenia gravis vaker geassocieerd met thymomen en veroorzaakt door auto-antilichamen tegen post-synaptische acetylcholine receptoren. Behandeling bestaat uit immunosuppressie, zoals corticosteroïden [4](#page=4). ##### 2.2.2.3 Skeletale paraneoplastische syndromen * **Clubbing (trommelstokvingers):** Wordt beschouwd als een teken van longkanker [4](#page=4). * **Bambergersyndroom (hypertrofische osteoartropathie):** Kenmerkt zich door pijnlijke zwelling van de polsen en enkels, met ontsteking van het beenvlies (periost) wat leidt tot een typische periostale reactie met extra botvorming. Er is botvorming langs de schachten van de pijpbeenderen. Trommelstokvingers zijn ook aanwezig. **Belangrijk:** dit syndroom is GEEN uiting van botmetastasen. Het gaat gepaard met veel pijn die zeer moeilijk onder controle te krijgen is. De diagnose wordt gesteld op basis van een botscan, anamnese en klinisch onderzoek. De behandeling richt zich op de onderliggende tumor [5](#page=5). > **Tip:** Het is cruciaal om de specifieke kenmerken van elk syndroom te onthouden, inclusief de geassocieerde tumortypes en de onderliggende pathofysiologie, om deze correct te kunnen diagnosticeren en behandelen. > **Tip:** De symptomen van het Pancoast syndroom kunnen soms subtiel zijn en gemakkelijk over het hoofd worden gezien, wat het belang van alertheid en adequate beeldvorming onderstreept bij patiënten met klachten in de schouderregio. --- # Diagnostiek en stagering van longkanker Dit onderwerp behandelt de stappen die doorlopen worden in het diagnostisch proces van longkanker, van het initiële vermoeden tot de uiteindelijke bevestiging, bepaald door celtype en uitgebreidheid (stadiëring) met diverse beeldvormingstechnieken en het TNM-systeem. ### 3.1 Overzicht van het diagnostisch proces Het diagnostisch proces van longkanker omvat vier hoofdfasen: het vermoeden van de diagnose, het bevestigen van de maligniteit en het bepalen van het celtype, het vaststellen van de uitgebreidheid (stadium) van de ziekte, en het beoordelen van de functionele status van de patiënt. Een cruciaal aspect is de stadiëring aan de hand van het TNM-systeem, dat de prognose en behandelingsmogelijkheden sterk beïnvloedt [6](#page=6). ### 3.2 Histologische onderverdeling De definitieve diagnose van longkanker, inclusief de onderverdeling in verschillende histologische subtypes, wordt gesteld door een patholoog op basis van weefsel. De twee hoofdgroepen zijn [6](#page=6): * **Niet-kleincellig bronchuscarcinoom (NSCLC)**: Vertegenwoordigt ongeveer 80% van de gevallen en omvat adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, grootcellig carcinoom en niet verder gespecificeerde varianten (NOS) [6](#page=6). * **Kleincellig bronchuscarcinoom (SCLC)**: Is verantwoordelijk voor ongeveer 15% van de gevallen [6](#page=6). * **Andere tumoren**: Carcinoïde tumoren, lymfomen en saromen maken de resterende 5% uit [6](#page=6). ### 3.3 Klinische aanwijzingen en initiële diagnostiek Een vermoeden van longkanker kan ontstaan op basis van anamnese en kliniek (#page=6, 7). Aspecifieke "B-symptomen" (koorts, nachtzweten, onverklaarbaar gewichtsverlies) en recidiverende pneumonieën kunnen wijzen op een onderliggende maligniteit. Hemoptoe, oftewel bloed in het sputum, is een belangrijk alarmsymptoom [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.3.1 Beeldvormende technieken * **RX thorax**: Dit is het gebruikelijke startpunt voor beeldvorming, maar een normale thoraxfoto sluit longkanker niet uit en kleine afwijkingen kunnen gemist worden. Bovendien is niet elke afwijking op een thoraxfoto maligne; bijvoorbeeld, een atelectase (ingeklapte long) kan ook postoperatief ontstaan door een slijmprop, aspiratie, of sputumimpactie [7](#page=7). * **CT-scan thorax en bovenbuik**: Een CT-scan biedt aanzienlijk meer gedetailleerde informatie dan een thoraxfoto. Het kan de grootte van de tumor, de relatie met omringende structuren, de status van lymfeklieren en metastasen in andere organen zoals de lever of bijnieren in beeld brengen. Indien de CT-scan wijst op uitgezaaide ziekte, is een PET-scan doorgaans niet meer noodzakelijk. Als er echter geen metastasen zichtbaar zijn op de CT-scan, is een PET-scan vereist [7](#page=7). #### 3.3.2 Bronchoscopie Een bronchoscopie is een endoscopisch onderzoek van de grotere luchtwegen, zoals de trachea en de hoofdbronchi. Het maakt inspectie van het slijmvlies mogelijk en biedt de mogelijkheid tot het nemen van biopten voor histologisch onderzoek. Beperking is dat deze techniek niet de perifere luchtwegen kan bereiken [7](#page=7). #### 3.3.3 Transthoracale punctie Wanneer een bronchoscopie geen diagnose kan stellen, kan een transthoracale punctie worden uitgevoerd om perifere tumoren aan te prikken. Dit gebeurt onder lokale verdoving, maar brengt zeldzame complicaties zoals een klaplong of bloeding met zich mee [7](#page=7). #### 3.3.4 Pleuravocht punctie Bij aanwezigheid van pleuravocht kan een punctie worden verricht om cytologisch onderzoek te laten uitvoeren. De punctieplaats wordt vaak bepaald met behulp van percussie en auscultatie, of tegenwoordig met echografie [7](#page=7). #### 3.3.5 Bloedonderzoek Routine bloedonderzoek sluit longkanker niet uit. Tumormerkers zoals CEA (carcino-embryonaal antigeen) en NSE (neuron-specifiek enolase) zijn weinig specifiek en worden niet aanbevolen voor diagnostiek of behandeling, mede omdat ze ook bij rokers verhoogd kunnen zijn. Een definitieve diagnose vereist altijd weefselonderzoek [7](#page=7). ### 3.4 Stadiëring van longkanker De uitgebreidheid van de ziekte, oftewel het stadium, is cruciaal voor de prognose en behandelplanning. Het TNM-systeem wordt hiervoor gebruikt [6](#page=6): * **T (Tumor)**: Beschrijft de grootte van de primaire tumor en de mate van ingroei in omliggende weefsels. De T-classificatie loopt van T1 tot T4, waarbij een hogere waarde duidt op een grotere tumor of meer uitgebreide lokale invasie [6](#page=6). * **N (Nodus)**: Geeft de aantasting van regionale lymfeklieren aan, met classificatie van N1 tot N3 [6](#page=6). * **M (Metastasen)**: Bepaalt de aanwezigheid van uitzaaiingen op afstand. Dit is M0 (geen metastasen) of M1 (wel metastasen) [6](#page=6). Daarnaast kan er een a, b, c-status worden toegevoegd, afhankelijk van de specifieke locatie. Veelvoorkomende metastaseplaatsen zijn bijnieren, andere longkwabben, botten en hersenen. Palpatie van supraclaviculaire lymfeklieren kan een aanwijzing zijn voor metastasen van longkanker of borstkanker [6](#page=6). #### 3.4.1 Mediastinale stadiëring De beoordeling van metastasen in mediastinale lymfeklieren is essentieel. * **PET-scan**: Een PET-scan is gevoeliger en specifieker dan een CT-scan voor het detecteren van aantasting van mediastinale lymfeklieren (sensitiviteit 85%, specificiteit 90% vs. CT: 61%, 79%). Indien echter al duidelijke metastasen op de CT-scan zichtbaar zijn, is een PET-scan niet altijd nodig [7](#page=7) [8](#page=8). * **Nadelen PET-scan**: Een PET-scan kan vals positief zijn door verhoogde glucoseopname bij inflammatie of infectie (15% vals positief). Ook kan de scan vals negatief zijn bij minimale klieraantasting [8](#page=8). * **Endoscopische echografie**: Technieken zoals endoscopische ultrasonografie (EUS), inclusief transoesophageale, transbronchiale echografie en endobronchiale echografie (EBUS), maken echogeleide biopten van lymfeklieren mogelijk. Dit zijn minimaal invasieve procedures die vaak op een daghospitalisatiebasis kunnen worden uitgevoerd en sedatie vereisen. Ze kunnen echter vals negatief zijn als een klier niet volledig wordt ingenomen door tumor [8](#page=8). * **Chirurgische technieken**: Een chirurgische mediastinoscopie biedt de mogelijkheid om lymfeklieren chirurgisch te verwijderen voor histologisch onderzoek onder de microscoop [8](#page=8). #### 3.4.2 Indeling in limited en extensive disease Op basis van de stadiëring wordt longkanker ingedeeld in twee categorieën: * **Limited disease (ongeveer 40% van de gevallen)**: Dit stadium omvat ziekte die nog curatief behandeld kan worden met chemotherapie en radiotherapie. De ziekte beperkt zich tot één hemithorax en de regionale lymfeklieren, inclusief hilair, ipsilateraal, contralateraal, supraclaviculair en mediastinaal [8](#page=8). * **Extensive disease (ongeveer 60% van de gevallen)**: Dit stadium kenmerkt zich door ziekte die zich verder heeft uitgebreid dan de limieten van "limited disease" en heeft een vrij slechte prognose (mediaan overleving van 5 weken zonder behandeling en 1-1.5 jaar met behandeling) [8](#page=8). > **Tip**: Het is belangrijk om te onthouden dat tumormerkers geen rol spelen in de primaire diagnostiek van longkanker, maar soms wel gevolgd kunnen worden tijdens de behandeling. De definitieve diagnose en het celtype zijn altijd gebaseerd op weefselonderzoek. > **Tip**: Wanneer er op een CT-scan geen aanwijzingen zijn voor metastasen, is een PET-scan een essentiële stap in de stadiëring om microscopische uitzaaiingen op te sporen. --- # Behandeling van longkanker Hieronder volgt een gedetailleerd studiemateriaal over de behandeling van longkanker, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 4. Behandeling van longkanker De behandeling van longkanker is een multimodale aanpak die sterk afhankelijk is van het stadium van de ziekte en het specifieke subtype van de tumor. In de meeste gevallen wordt bij diagnose de ziekte reeds lokaal uitgebreid of op afstand uitgezaaid gevonden. De diagnostiek omvat zowel het vaststellen van de aanwezigheid van kanker door middel van weefselonderzoek (pathologie) als het nauwkeurig in kaart brengen van de uitgebreidheid van de ziekte (stagering) middels beeldvormende technieken zoals PET-CT, EUS en EBUS. De patholoog bepaalt het subtype, en bij adenocarcinomen wordt moleculaire diagnostiek uitgevoerd om specifieke mutaties en translocaties te identificeren die de behandeling kunnen sturen [9](#page=9). ### 4.1 Behandeling op basis van stadium De behandelstrategie is nauw verbonden met het stadium van de longkanker: * **Stadium I**: Operatie of radicale radiotherapie [9](#page=9). * **Stadium II**: Operatie met eventuele aanvullende chemotherapie, of radicale radiotherapie [9](#page=9). * **Stadium III**: Multimodale behandeling, vaak een combinatie van chemotherapie en radiotherapie, eventueel aangevuld met immunotherapie. Ook neo-adjuvante (voorafgaande aan operatie) chemotherapie en immunotherapie gevolgd door chirurgie is een optie [9](#page=9). * **Stadium IV**: Systemische behandeling met chemotherapie, immunotherapie (al dan niet in combinatie), of doelgerichte therapie [9](#page=9). > **Tip:** De beslissing voor een specifieke behandeling hangt sterk af van de weefselkenmerken, het stadium, en de algemene toestand van de patiënt [9](#page=9). #### 4.1.1 Chirurgische behandeling Chirurgie is een belangrijke behandeloptie, voornamelijk voor vroegere stadia van longkanker. De keuze voor het type longresectie hangt af van de grootte en ligging van de tumor. De standaardresectie is een lobectomie (verwijdering van een longkwab), maar in complexere gevallen kan een pneumonectomie (verwijdering van een hele long), een resectie inclusief thoraxwand, of zelfs intrapericardiale resecties noodzakelijk zijn. Aansluitend op elke longresectie volgt een lymfeklierdissectie om de pathologische TNM-status zo nauwkeurig mogelijk te bepalen [9](#page=9). ##### 4.1.1.1 Postoperatieve aspecten en complicaties Na de operatie is adequate pijnbestrijding cruciaal voor het comfort van de patiënt, het voorkomen van complicaties zoals ademhalingsinhibitie en longontsteking, en het bevorderen van snelle revalidatie. Thoraxdrainages worden meestal na één tot twee dagen verwijderd, gevolgd door revalidatiekinesitherapie. De normale hospitalisatieduur is enkele dagen. Mogelijke complicaties na longchirurgie zijn bloedingen, infecties (longontsteking), trombose met longembolie, hartritmestoornissen, luchtlekkage en bronchopleurale fistels. Moderne technieken zoals Video-Assisted Thoracoscopic Surgery (VATS) lobectomie worden steeds vaker toegepast [10](#page=10). #### 4.1.2 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling om kankercellen te vernietigen. Geavanceerde technieken zoals Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) en Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) maken een zeer gerichte bestraling met hogere doses mogelijk, wat resulteert in een vergelijkbare overleving als bij chirurgie voor vroegtijdige stadia [10](#page=10). ##### 4.1.2.1 Indicaties voor radiotherapie Radiotherapie wordt geïndiceerd bij patiënten die medisch inoperabel zijn (vanwege hart-, longproblemen, of patiëntwens), als onderdeel van een combinatiebehandeling, na een incomplete resectie (R1), of voor lokale palliatie en symptoomcontrole (pijn, slikklachten) [10](#page=10). ##### 4.1.2.2 Bijwerkingen van radiotherapie Mogelijke bijwerkingen omvatten radiatiepneumonitis (longontsteking door bestraling), oesophagitis (slokdarmontsteking met sliklast), pericarditis (ontsteking van het hartzakje), en huidreacties zoals erytheem. Vermoeidheid treedt vaak op bij intensieve bestralingsschema's [10](#page=10). ##### 4.1.2.3 Palliatieve radiotherapie Palliatieve radiotherapie wordt ingezet om symptomen te verlichten. Dit omvat behandeling van botmetastasen ter pijnstilling, bestraling van de hersenen bij hoofdpijn en braken (omdat chemotherapie de bloed-hersenbarrière moeilijk passeert), en behandeling van longen bij hemoptoe (bloed ophoesten) of longontsteking om een hemostatisch effect te bereiken [11](#page=11). #### 4.1.3 Systemische behandeling Systemische behandelingen omvatten chemotherapie, immunotherapie en doelgerichte therapieën. ##### 4.1.3.1 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van celremmende geneesmiddelen (cytostatica) die de groei van abnormale cellen vernietigen of verhinderen door schade aan te brengen aan DNA of enzymen [11](#page=11). * **Doel van chemotherapie**: * **Adjuvant**: Na chirurgie om metastasen op afstand of micrometastasen te bestrijden [11](#page=11). * **Neo-adjuvant**: Voorafgaand aan chirurgie of radiotherapie (inductie chemotherapie) [11](#page=11). * **Palliatief**: Bij uitzaaiingen op afstand om symptomen te verlichten en de overleving te verlengen [11](#page=11). De keuze van chemotherapie wordt bepaald door de behandelinglijn (eerste, tweede etc.), het type tumorcellen (kleincellig vs. grootcellig, adenoca, spinocellulair), moleculaire drivers, de PD-L1 expressie en de algemene toestand van de patiënt. De performance status van de patiënt, geclassificeerd volgens de WHO-schaal van 0 (volledig actief) tot 4 (volledig bedlegerig), is hierbij een belangrijke factor [11](#page=11). > **Tip:** De performance status (WHO 0-4) is cruciaal voor de beslissing of een patiënt in aanmerking komt voor systemische therapie. Patiënten met een status van 3 of 4 komen meestal niet in aanmerking [11](#page=11). ##### 4.1.3.2 Bijwerkingen van chemotherapie Veelvoorkomende bijwerkingen zijn verminderde eetlust, braken, ontstoken mond, diarree, obstipatie, vermoeidheid, haarverlies en spierpijn. Chemotherapie kan ook leiden tot een verhoogde kans op infecties door een dip in witte bloedcellen, en bloedarmoede door een lager aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes. Deze bijwerkingen zijn wisselend per persoon en afhankelijk van het type chemotherapie, maar zijn meestal tijdelijk. Het is belangrijk te weten dat er geen direct verband is tussen de ernst van bijwerkingen en de effectiviteit van de behandeling op de kanker [11](#page=11). ##### 4.1.3.3 Combinatie van chemotherapie en radiotherapie Bij stadium III longkanker kan chemotherapie en radiotherapie sequentieel (eerst chemo, dan straling) ofconcomitant (gelijktijdig) worden toegepast. Concomitante therapie duurt korter, biedt synergie en langere overleving, maar kan meer bijwerkingen veroorzaken [11](#page=11). ##### 4.1.3.4 Behandeling van gemetastaseerde ziekte (NSCLC) Bij gemetastaseerd niet-kleincellig longkanker (NSCLC) is het doel de overleving te verlengen, ziekteprogressie te vertragen en symptoomcontrole te verbeteren. Chemotherapie, zoals Cisplatin, kan de symptomen verlichten en de kwaliteit van leven verbeteren [12](#page=12). ##### 4.1.3.5 Immunotherapie Immunotherapie is een behandelingsoptie voor veel longkankerpatiënten, ongeacht het stadium (IV, III, II). Het zet de eigen immuuncellen van het lichaam aan om de tumor aan te vallen, door het blokkeren van immuun-remmende mechanismen zoals de interactie tussen PD-1 op T-cellen en PD-L1 op tumorcellen [12](#page=12). ###### 4.1.3.5.1 Immuun-gemedieerde bijwerkingen Omdat immunotherapie het immuunsysteem activeert, kan het leiden tot immuun-gemedieerde ontstekingen in diverse orgaansystemen. Bijwerkingen kunnen optreden in de hersenen (neuropathie, encephalitis), huid, lever (hepatitis), nieren (nefritis), ogen, endocriene klieren (schildklier, bijnieren), het hart (myocarditis, pericarditis), longen (pneumonitis), en het maag-darmstelsel (colitis). Deze bijwerkingen zijn meestal mild, maar vereisen tijdige herkenning en behandeling met bijvoorbeeld steroïden om ernstige gevolgen te voorkomen. Behandeling van ernstige immuun-gemedieerde events leidt vaak tot een goede respons op de tumor en lange overleving [12](#page=12). > **Tip:** De PD-L1 expressie op tumorcellen (boven vijftig procent) is een belangrijke merker die duidt op een grotere kans op een goede reactie op immunotherapie [12](#page=12). ##### 4.1.3.6 Doelgerichte therapieën (Targeted Therapies) Nieuwere doelgerichte therapieën richten zich op specifieke eigenschappen of eiwitten van kankercellen en worden voornamelijk ingezet bij adenocarcinomen. Deze therapieën werken anders dan klassieke chemotherapie en zijn vaak gericht op moleculaire drivers zoals EGFR, KRAS, BRAF, en ALK-fusieproteïnen [13](#page=13). * **EGFR-remmers**: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) speelt een rol bij de groei en uitzaaiing van tumorcellen. Exon 19 of Exon 21 deleties in het EGFR-gen reageren goed op Tyrosine Kinase Inhibitors (TKI's). Derde generatie EGFR-remmers, zoals afatinib, zijn oraal in te nemen en hebben een goede werkzaamheid, met name bij patiënten met een EGFR-mutatie. Vroege middelen konden huiduitslag en diarree veroorzaken, wat bij nieuwere generaties is verminderd. Moleculaire drivers, zoals EGFR-mutaties, worden vaker gezien bij jonge, vrouwelijke patiënten [13](#page=13). * **ALK-fusie proteïne**: Bij een ALK-fusie is de derde generatie ALK-remmer Lorlatinib de eerste keuze, aangezien deze ook goed werkt in de hersenen. Deze oncogene driver komt voor bij 3-5% van de NSCLC-patiënten, vaker bij jonge, nooit-rokers. Sequentiële toediening van verschillende ALK-inhibitoren kan de overleving verlengen. Telkens wanneer een behandeling uitwerkt, wordt een biopt genomen om resistentiemechanismen te onderzoeken en een andere inhibitor toe te dienen [13](#page=13). > **Tip:** Een moleculaire analyse is altijd geïndiceerd bij adenocarcinomen om potentiële doelgerichte therapieën te identificeren. Immunotherapie werkt doorgaans niet goed bij tumoren met specifieke moleculaire drivers zoals EGFR-mutaties [13](#page=13). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Longkanker | Een kwaadaardige tumor die ontstaat in de longen, met roken als meest voorkomende oorzaak. | | Risicofactor | Een omstandigheid of kenmerk dat de kans op het ontwikkelen van een ziekte vergroot, zoals roken of genetische aanleg bij longkanker. | | Dosis-respons relatie | De relatie tussen de mate van blootstelling aan een schadelijke stof (zoals tabaksrook) en het ontstaan van een ziekte, waarbij meer blootstelling leidt tot een hoger risico. | | Screening | Een onderzoek bij schijnbaar gezonde personen om vroegtijdig ziekten op te sporen, in de hoop de prognose te verbeteren door tijdige behandeling. | | Low dose CT | Een computertomografie-scan met een lage dosis röntgenstraling, gebruikt voor het detecteren van vroege tekenen van longkanker bij risicogroepen. | | Asymptomatisch | Zonder waarneembare symptomen of klachten. | | Symptomatisch | Gekenmerkt door symptomen of klachten. | | Primaire tumor | De oorspronkelijke tumor die op een bepaalde plaats in het lichaam is ontstaan. | | Metastasen | Secundaire tumoren die ontstaan door uitzaaiing van de primaire tumor naar andere delen van het lichaam. | | Systemische symptomen | Klachten die het hele lichaam beïnvloeden, vaak veroorzaakt door de ziekte zelf of door ontstekingsreacties, zoals gewichtsverlies of koorts. | | Dyspnoe | Kortademigheid of ademnood, een gevoel van benauwdheid tijdens het ademen. | | Sputum | Slijm dat uit de luchtwegen wordt opgehoest, dat informatie kan geven over de gezondheidstoestand van de longen. | | Hemoptoe | Het ophoesten van bloed, wat kan duiden op diverse aandoeningen van de luchtwegen of longen. | | Syndroom | Een verzameling van gelijktijdig optredende symptomen en/of klinische bevindingen die wijzen op een specifieke aandoening. | | Superior VC syndroom | Een syndroom veroorzaakt door obstructie van de vena cava superior, resulterend in zwelling van het hoofd en de nek, en zichtbare bloedvaten op de borst. | | Vena Cava (VC) | Grote aders die bloed vanuit het lichaam naar het hart leiden; de superior VC verzamelt bloed uit het bovenlichaam. | | SIADH (Syndroom van InappropriatenADH-secretie) | Een aandoening waarbij het lichaam te veel ADH produceert, wat leidt tot waterretentie en hyponatriëmie (laag natriumgehalte in het bloed). | | ADH (Antidiuretisch hormoon) | Een hormoon dat de nieren reguleert om water te reabsorberen, waardoor de urineproductie wordt verminderd. | | Horner syndroom | Een syndroom veroorzaakt door schade aan de sympathische zenuwbanen in de nek, gekenmerkt door ptose (hangend ooglid), myosis (vernauwde pupil) en anhydrosis (afwezige zweetproductie). | | Ptose | Het naar beneden hangen van het bovenste ooglid. | | Myosis | Vernauwing van de pupil. | | Enoftalmie | Het naar binnen zakken van het oog in de oogkas. | | Anhidrosis | Het onvermogen om te zweten. | | Pancoast syndroom | Een syndroom veroorzaakt door een tumor in de apex van de long, die invadeert in de plexus brachialis en de sympathische grensstreng, leidend tot schouderpijn en neurologische symptomen. | | Plexus brachialis | Een netwerk van zenuwen dat ontspringt uit de nek en de armen aanstuurt. | | Paraneoplastisch syndroom | Een verzameling symptomen die niet direct door de tumor of uitzaaiingen worden veroorzaakt, maar door stoffen die de tumor produceert, of door een auto-immuunreactie. | | ACTH (Adrenocorticotroop hormoon) | Een hormoon dat de bijnieren stimuleert tot het produceren van bijnierschorshormonen. | | Melanocortine | Een groep hormonen, waaronder ACTH, die verschillende fysiologische processen reguleren. | | Cushing syndroom | Een aandoening veroorzaakt door een teveel aan cortisol in het lichaam, vaak door overmatige ACTH-productie, resulterend in symptomen zoals obesitas, spierzwakte en hyperpigmentatie. | | Hyperpigmentatie | Een toename van de pigmentatie van de huid, waardoor deze donkerder wordt. | | CCS (Corticosteroïden) | Geneesmiddelen die lijken op natuurlijke hormonen (cortisol) die door de bijnieren worden geproduceerd, gebruikt om ontstekingen te onderdrukken. | | Hypercalciëmie | Een te hoog calciumgehalte in het bloed, wat kan leiden tot vermoeidheid, obstipatie en hartritmestoornissen. | | PTH-rP (Parathyroïdhormoon-related protein) | Een eiwit dat lijkt op parathyroïdhormoon en kan leiden tot hypercalciëmie, vaak geassocieerd met bepaalde kankers. | | Skeletmetastasen | Uitzaaiingen van kanker naar de botten. | | Myasthenie | Een auto-immuunziekte die spierzwakte veroorzaakt door een probleem met de signaaloverdracht tussen zenuwen en spieren. | | Lambert Eaton myasthenisch syndroom | Een subtype van myasthenie geassocieerd met bepaalde kankers, met name kleincellig longcarcinoom, gekenmerkt door verbetering van spierkracht bij herhaalde inspanning. | | Pre-synaptische Ca kanalen | Calciumkanalen aan het uiteinde van de zenuwcel die betrokken zijn bij de vrijgave van neurotransmitters. | | Myasthenia gravis | Een auto-immuunziekte die spierzwakte veroorzaakt, vaak verergerend bij inspanning, met auto-antilichamen tegen postsynaptische acetylcholine receptoren. | | Postsynaptische Ach receptoren | Receptoren op de spiercel die reageren op de neurotransmitter acetylcholine. | | Ach (Acetylcholine) | Een belangrijke neurotransmitter die betrokken is bij de signaaloverdracht tussen zenuwen en spieren. | | Clubbing | Trommelstokvingers, een misvorming van de vingers waarbij de nagels boller worden en de vingertoppen verdikken, vaak een teken van onderliggende long- of hartziekten. | | Bamberger syndroom | Een symptoomcomplex geassocieerd met longkanker, gekenmerkt door pijnlijke zwellingen van polsen en enkels door periostitis. | | Periost | Het beenvlies dat de buitenkant van de botten bedekt. | | Periostale reactie | Een reactie van het beenvlies, zoals de vorming van nieuw bot, als gevolg van irritatie of ontsteking. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Pathogenese | De wijze waarop een ziekte zich ontwikkelt. | | Histologisch subtype | De classificatie van weefsel op basis van de microscopische structuur, cruciaal voor de diagnose en behandeling van kanker. | | Niet-kleincellig bronchuscarcinoom (NSCLC) | De meest voorkomende vorm van longkanker, onderverdeeld in adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom en grootcellig carcinoom. | | Adenocarcinoom | Een kanker die ontstaat in klierweefsel, zoals in de longen. | | Plaveiselcelcarcinoom | Een kanker die ontstaat uit plaveiselcellen, een type platte cellen die de bekleding van bepaalde organen vormen, zoals de luchtwegen. | | Kleincellig bronchuscarcinoom (SCLC) | Een agressievere vorm van longkanker die snel groeit en zich verspreidt. | | Carcinoïd | Een type tumor dat langzaam groeit en vaak hormonen produceert. | | Lymfoom | Kanker van het lymfestelsel. | | Sarcoom | Kanker die ontstaat in bindweefsel, zoals bot of spier. | | B-symptomen | Een set symptomen waaronder koorts, nachtzweten en onverklaarbaar gewichtsverlies, die kunnen wijzen op een maligniteit zoals lymfoom of longkanker. | | Recurrente pneumonieën | Herhaaldelijke longontstekingen, die een symptoom kunnen zijn van een onderliggende longziekte. | | Anamnese | De medische geschiedenis van een patiënt, verkregen door middel van vragen stellen. | | Beeldvorming | Technieken die worden gebruikt om beelden te creëren van het inwendige van het lichaam, zoals röntgenfoto's en CT-scans. | | Malingiteit | De eigenschap van cellen om ongecontroleerd te groeien en zich te verspreiden, kenmerkend voor kanker. | | Stadiëring | Het proces van het bepalen van de uitgebreidheid van een kanker, inclusief de grootte van de tumor, de betrokkenheid van lymfeklieren en de aanwezigheid van uitzaaiingen. | | Resecabel | Een tumor die chirurgisch verwijderd kan worden. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te vertragen. | | Functionele status | De algemene lichamelijke conditie en het vermogen van een patiënt om dagelijkse activiteiten uit te voeren. | | TNM-systeem | Een internationaal erkend systeem voor het classificeren van de uitgebreidheid van kanker, gebaseerd op de Tumor (T), Nodus (N) en Metastase (M) status. | | Lymfeklieren | Kleine, boonvormige structuren die deel uitmaken van het lymfestelsel en helpen bij het bestrijden van infecties en het filteren van afvalstoffen. | | Metastasen in bijnieren | Uitzaaiingen van kanker naar de bijnieren, die zich bovenop de nieren bevinden. | | Supraclaviculaire klier | Lymfeklieren gelegen boven het sleutelbeen, die een belangrijk teken kunnen zijn van uitzaaiingen van borstkanker of longkanker. | | PET-scan (Positron Emissie Tomografie) | Een beeldvormende techniek die radioactieve tracers gebruikt om de stofwisseling van cellen te meten, nuttig voor het detecteren van kanker. | | PET-CT scan | Een gecombineerde PET- en CT-scan die zowel metabolische activiteit als anatomische details weergeeft. | | Transthoracale punctie | Een procedure waarbij met een naald door de borstwand een monster van weefsel of vocht wordt genomen voor diagnostiek. | | Pleuravocht punctie | Het afnemen van vocht uit de pleurale ruimte (de ruimte tussen de longen en de borstwand) voor onderzoek. | | Cytologisch onderzoek | Onderzoek van cellen, vaak om te bepalen of ze kwaadaardig zijn. | | Percussie | Het ritmisch tikken op het lichaamsoppervlak om de resonantie te beoordelen, wat kan helpen bij het detecteren van afwijkingen in de organen eronder. | | Auscultatie | Het luisteren naar geluiden in het lichaam met een stethoscoop, bijvoorbeeld om de ademhaling te beoordelen. | | Mediastinum | Het gebied in de borstkas tussen de longen, dat het hart, de grote bloedvaten en de slokdarm bevat. | | Mediastinale lymfeklieren | Lymfeklieren in het mediastinum die betrokken kunnen zijn bij de verspreiding van kanker. | | Endoscopische ultrasonografie (EUS) | Een medische procedure die endoscopie combineert met echografie om beelden van inwendige organen te verkrijgen en biopten te nemen. | | Transoesophagaal | Via de slokdarm. | | Transbronchiaal | Via de bronchiën (luchtwegen). | | Echobronchoscoop (EBUS) | Een flexibele scoop die wordt gebruikt voor bronchoscopie en voorzien is van een echokop, om structuren buiten de luchtwegen, zoals lymfeklieren, af te beelden en biopten te nemen. | | Mediastinoscopie | Een chirurgische procedure waarbij een kijkbuis wordt ingebracht in het mediastinum om lymfeklieren te onderzoeken en te verwijderen voor biopsie. | | Limited disease (LD) | Een stadium van ziekte waarbij de kanker beperkt is tot één hemithorax en de regionale lymfeklieren. | | Extensive disease (ED) | Een stadium van ziekte waarbij de kanker zich heeft verspreid buiten het beperkte gebied van de primaire tumor en regionale lymfeklieren. | | Curatief | Gericht op genezing van de ziekte. | | Palliatief | Gericht op het verlichten van symptomen en het verbeteren van de kwaliteit van leven, zonder de ziekte te genezen. | | Terminaal | Het eindstadium van een ziekte, waarbij de prognose zeer slecht is. | | Moleculaire drivers | Specifieke genetische mutaties of afwijkingen in kankercellen die de groei en verspreiding van de tumor aansturen. | | PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) | Een eiwit dat tot expressie komt op tumorcellen en helpt bij het ontwijken van het immuunsysteem; de mate van expressie kan de effectiviteit van immunotherapie beïnvloeden. | | TNM-status | De classificatie van de uitgebreidheid van de kanker volgens het TNM-systeem. | | TTF1 (Thyroid Transcription Factor-1) | Een transcriptiefactor die gebruikt wordt als biomarker om adenocarcinomen van de long en schildklier te identificeren. | | p63 | Een transcriptiefactor die geassocieerd is met plaveiselcelcarcinomen. | | SCLC (Small Cell Lung Cancer) | Kleincellig longcarcinoom. | | Moleculaire diagnostiek | Onderzoek naar genetische afwijkingen en moleculaire kenmerken van tumorcellen. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een laboratoriumtechniek om specifieke DNA-segmenten te vermenigvuldigen. | | Sequencing | Het bepalen van de volgorde van nucleotiden in een DNA-molecuul. | | FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) | Een techniek die fluorescent gelabelde DNA-probes gebruikt om specifieke chromosomale regio's of genen te identificeren en te kwantificeren. | | EGFR-mutatie | Een mutatie in het gen dat codeert voor de Epidermale Groeifactor Receptor, vaak gevonden bij longkankers en gevoelig voor specifieke therapieën. | | ALK-translocatie | Een fusie tussen het ALK-gen en een ander gen, wat leidt tot een abnormaal eiwit dat de celgroei stimuleert, vaak gezien bij niet-rokers met adenocarcinoom. | | ROS1-mutatie | Een mutatie in het ROS1-gen, een oncogene driver die gevonden wordt bij een subset van niet-kleincellige longkankers. | | Multimodale behandeling | Een behandeling die meerdere modaliteiten combineert, zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. | | Chemotherapie | Behandeling van kanker met geneesmiddelen die kankercellen doden of hun groei remmen. | | Immuuntherapie | Een vorm van behandeling die het eigen immuunsysteem van het lichaam stimuleert om kankercellen aan te vallen. | | Neo-adjuvante chemotherapie | Chemotherapie die wordt toegediend vóór een operatie of radiotherapie om de tumor te verkleinen. | | Systemische behandeling | Behandeling die door het hele lichaam werkt, in tegenstelling tot lokale behandelingen zoals chirurgie of radiotherapie. | | Doelgerichte therapie (targeted therapie) | Behandeling die specifiek gericht is op moleculaire afwijkingen in kankercellen. | | Relaps | Herhaling of terugkeer van de ziekte na een periode van remissie. | | Longresecties | Chirurgische verwijdering van een deel van de long. | | Lobectomie | Verwijdering van een longkwab. | | Pneumonectomie | Verwijdering van een hele long. | | Thoraxwandresectie | Chirurgische verwijdering van een deel van de borstwand. | | Pericardiale resectie | Chirurgische verwijdering van delen van het hartzakje (pericard). | | Lymfeklierdissectie | Chirurgische verwijdering van lymfeklieren. | | Pathologisch TNM stadium (pTNM) | Het stadium van kanker bepaald na pathologisch onderzoek van het verwijderde weefsel na chirurgie. | | Postoperatieve aspecten | Aspecten die optreden na een operatie. | | Thoraxdrain | Een buisje dat in de borstkas wordt geplaatst om overtollig vocht of lucht af te voeren. | | Revalidatiekinesitherapie | Fysiotherapie die gericht is op het herstel van functies na ziekte of chirurgie. | | Longembolie | Een bloedstolsel dat zich in een longslagader vastzet. | | Luchtlekkage | Lekkage van lucht uit de longen, vaak na chirurgie. | | Bronchopleurale fistel | Een abnormale verbinding tussen een bronchus (luchtweg) en de pleurale ruimte. | | Sternotomie | Chirurgie waarbij het borstbeen wordt geopend. | | Thoracosopie | Een chirurgische procedure waarbij via kleine incisies en een kijkbuis (thoracoscoop) in de borstkas wordt geopereerd. | | VATS (Video-Assisted Thoracoscopic Surgery) | Thoracoscopie waarbij met behulp van een camera en instrumenten de operatie op een monitor wordt gevolgd. | | Ioniserende straling | Straling die de capaciteit heeft om atomen te ioniseren, gebruikt in radiotherapie. | | IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy) | Een geavanceerde vorm van radiotherapie die de intensiteit van de straling kan variëren om de dosis nauwkeuriger op de tumor te richten en omliggend weefsel te sparen. | | Stereotactische radiotherapie (SBRT) | Een vorm van radiotherapie die zeer hoge doses straling levert aan een specifieke tumor in een klein aantal sessies. | | Medisch inoperabel | Niet geschikt voor chirurgie vanwege medische contra-indicaties zoals ernstige hart- of longziekten. | | R1 resectie | Een chirurgische resectie waarbij de tumor niet volledig is verwijderd en er microscopische tumorresten achterblijven op de snijrand. | | Radiatiepneumonitis | Ontsteking van de longen veroorzaakt door radiotherapie. | | Oesophagitis | Ontsteking van de slokdarm. | | PPI's (Protonpompremmers) | Geneesmiddelen die de productie van maagzuur verminderen. | | Pericarditis | Ontsteking van het hartzakje (pericard). | | Erytheem | Roodheid van de huid. | | Palliatieve radiotherapie | Radiotherapie die wordt toegepast om symptomen te verlichten, zoals pijn, in plaats van de ziekte te genezen. | | BHB (Bloed-hersen-barrière) | Een beschermende barrière die de hersenen scheidt van de bloedcirculatie, waardoor de toegang van veel geneesmiddelen tot de hersenen wordt beperkt. | | Hemostatisch effect | Een bloedstelpend effect. | | Chemotherapie (cytostatica) | Geneesmiddelen die de groei van kankercellen remmen of ze doden. | | Adjuvant | Een behandeling die wordt gegeven ter ondersteuning van een primaire behandeling, zoals na chirurgie. | | Inductie chemotherapie | Chemotherapie die wordt gegeven om de tumor te verkleinen of te stabiliseren vóór een andere behandeling. | | Palliatieve chemotherapie | Chemotherapie die wordt gebruikt om symptomen te verlichten en de overleving te verlengen bij uitgezaaide ziekte. | | Lijn (behandeling) | De volgorde van behandeling; bijvoorbeeld de eerste lijn behandeling is de initiële therapie. | | Moleculaire drivers | Genetische afwijkingen die de groei van kanker aansturen. | | PD-L1 | Zie hierboven (immunotherapie). | | Algemene toestand | De algehele gezondheidstoestand van een patiënt. | | Comorbiditeiten | Gelijktijdig bestaande ziekten of aandoeningen. | | Performance status | Een score die de algemene conditie van een patiënt beschrijft, vaak gebruikt om de geschiktheid voor behandeling te bepalen. | | WHO (World Health Organization) | Een internationale organisatie die zich bezighoudt met volksgezondheid. | | Sequentieel | In volgorde. | | Concomitant | Gelijktijdig. | | Synergie | Het effect dat optreedt wanneer twee of meer middelen samenwerken en een groter effect produceren dan de som van hun individuele effecten. | | Gemetastaseerde ziekte | Kanker die zich heeft verspreid naar andere delen van het lichaam. | | Ziekteprogressie | De voortgang van de ziekte, bijvoorbeeld groei van de tumor of ontstaan van nieuwe uitzaaiingen. | | Symptoomcontrole | Het beheersen van de klachten die door een ziekte worden veroorzaakt. | | Kwaliteit van leven | De algemene tevredenheid van een persoon met hun leven, rekening houdend met fysieke, psychische en sociale factoren. | | Immune checkpoints | Moleculen die de activiteit van het immuunsysteem reguleren door remmende signalen te geven. | | T-cel | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het immuunsysteem. | | PD-1 (Programmed Death-1) | Een receptor op T-cellen die, wanneer geactiveerd door PD-L1, een remmend signaal geeft aan de T-cel. | | Immune checkpoint inhibitoren | Geneesmiddelen die de interactie tussen immune checkpoints blokkeren, waardoor het immuunsysteem kankercellen effectiever kan aanvallen. | | Immuun-gemedieerd | Veroorzaakt door een reactie van het immuunsysteem. | | Endocriene pathologieën | Afwijkingen van het hormoonstelsel. | | Schildklier | Een klier in de nek die hormonen produceert die de stofwisseling reguleren. | | Bijnierschorsinsufficientie | Een aandoening waarbij de bijnieren onvoldoende hormonen produceren. | | Cardiotoxiciteit | Schade aan het hart. | | Myocarditis | Ontsteking van de hartspier. | | Arthritis | Ontsteking van de gewrichten. | | Colitis | Ontsteking van de dikke darm. | | BSMO (Belgian Society of Medical Oncology) | De Belgische beroepsvereniging voor medische oncologen. | | Immunohistochemische kleuring | Een techniek die antilichamen gebruikt om specifieke eiwitten in weefselmonsters te detecteren en te visualiseren. | | Moleculaire analyse | Onderzoek naar de moleculaire kenmerken van cellen of weefsels, zoals genetische mutaties. | | Adenoca | Adenocarcinoom. | | PCC (Plaveiselcelcarcinoom) | Plaveiselcelcarcinoom. | | EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) | Een eiwit op het celoppervlak dat een rol speelt bij celgroei en -deling. | | KRAS | Een gen dat betrokken is bij celgroei en -deling; mutaties kunnen bijdragen aan kanker. | | BRAF | Een gen dat betrokken is bij signaaltransductiepaden die celgroei reguleren; mutaties kunnen bijdragen aan kanker. | | ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) | Een gen dat betrokken is bij celgroei en -deling; fusies met andere genen kunnen bijdragen aan kanker. | | Exon 21 deletie | Een specifieke genetische afwijking in het EGFR-gen. | | Exon 19 deletie | Een specifieke genetische afwijking in het EGFR-gen. | | Tyrosine Kinase Inhibitoren (TKI's) | Een klasse van geneesmiddelen die specifiek de werking van tyrosine kinase-eiwitten blokkeren, vaak gebruikt bij de behandeling van kanker. | | Oral tablet | Een medicijn dat in tabletvorm wordt ingenomen via de mond. | | Huidrash | Een huiduitslag. | | Diarree | Waterige ontlasting. | | EGFR mutatie positief | Wanneer een patiënt een specifieke mutatie in het EGFR-gen heeft. | | Oncogene driver | Een genetische afwijking die een cruciale rol speelt in de ontwikkeling en het voortbestaan van kanker. | | ALK-inhibitoren | Geneesmiddelen die de activiteit van het ALK-eiwit remmen. | | Resistentie mechanisme | De manier waarop kankercellen ongevoelig worden voor een bepaalde behandeling. |

# Oorzaken van lymfeklierzwelling De zwelling van lymfeklieren kan worden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: infectieuze, reactieve/inflammatoire en maligne oorzaken [15](#page=15) [1](#page=1) [2](#page=2) [3](#page=3) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 1.1 Infectieuze oorzaken Infecties vormen een belangrijke oorzaak van lymfeklierzwelling en kunnen worden veroorzaakt door diverse pathogenen [3](#page=3). #### 1.1.1 Bacteriële infecties Bacteriële infecties kunnen leiden tot zowel acute als subacute lymfeklierzwelling [3](#page=3). * **Acuut:** Dit omvat veelvoorkomende bacteriële infecties die een snelle ontwikkeling van lymfeklierzwelling veroorzaken. * **Subacuut:** Voorbeelden van bacteriële oorzaken die subacute zwelling geven, zijn tuberculose (tbc) en atypische mycobacteriën [3](#page=3). #### 1.1.2 Virale infecties Diverse virussen kunnen lymfeklierzwelling induceren, waaronder het Epstein-Barr virus (EBV ofwel 'klierkoorts'), cytomegalovirus (CMV), herpesvirussen en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) [3](#page=3). #### 1.1.3 Parasitaire infecties Parasitaire infecties zoals toxoplasmose en leishmaniase kunnen eveneens leiden tot gezwollen lymfeklieren [3](#page=3). #### 1.1.4 Schimmelinfecties Hoewel minder frequent, kunnen schimmelinfecties zoals actinomyces en aspergillus ook lymfeklierzwelling veroorzaken [3](#page=3). ### 1.2 Reactieve/inflammatoire oorzaken Naast infecties kunnen verschillende reactieve en inflammatoire aandoeningen leiden tot lymfeklierzwelling [7](#page=7). * **Sarcoïdose:** Een systemische ontstekingsziekte die granulomen kan vormen in verschillende organen, waaronder de lymfeklieren [7](#page=7). * **Reumatische aandoeningen:** Ziekten zoals systemische lupus erythematosus (SLE) kunnen geassocieerd zijn met lymfeklierzwelling door ontstekingsprocessen [7](#page=7). * **Farmaca:** Bepaalde medicijnen, zoals hydantoïne (een anti-epilepticum), en ook vaccinaties kunnen leiden tot reactieve lymfeklierzwelling [7](#page=7). * **Dermatopathisch:** Dit verwijst naar lymfeklierzwelling die verband houdt met huidziekten. * **Aspecifieke lymfadenitis:** Ontsteking van lymfeklieren zonder duidelijke specifieke oorzaak, vaak als reactie op lokale infecties of irritatie. ### 1.3 Maligne oorzaken Maligne aandoeningen, waaronder kankers die uitgaan van het lymfestelsel (lymfomen) of uitzaaiingen van andere kankers, zijn een derde belangrijke categorie van oorzaken van lymfeklierzwelling [15](#page=15) [8](#page=8). > **Tip:** Bij het beoordelen van lymfeklierzwelling is het cruciaal om de combinatie van symptomen, de lokalisatie en duur van de zwelling, en de medische geschiedenis van de patiënt in overweging te nemen om de onderliggende oorzaak te achterhalen. --- # Differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling Het onderscheiden van de oorzaak van lymfeklierzwelling vereist een systematische benadering die anamnese, lokalisatie, grootte, consistentie en aanvullende onderzoeken omvat. Het is tevens essentieel om andere opgezette structuren in de hals, oksel en lies te herkennen die geen lymfeklieren zijn [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14) [9](#page=9). ### 2.1 Anamnese Gedetailleerde anamnese is cruciaal voor het stellen van de juiste differentiaaldiagnose. Belangrijke vragen omvatten [9](#page=9): * **Ontstaan:** Snel of traag opgekomen [9](#page=9)? * **Beroep:** Gerelateerd aan traumata [9](#page=9)? * **Huisdieren:** Aanwezigheid van katten kan wijzen op kattenkrabziekte of toxoplasmose [9](#page=9). * **Medicatie:** Gebruik van hydantoïne of recente COVID-vaccinatie kan relevant zijn [9](#page=9). * **Recente infecties:** Vraag naar doorgemaakte infecties [9](#page=9). * **Contact met tuberculose (TBC):** Belangrijk voor het uitsluiten van een TBC-infectie [9](#page=9). * **Voedingsgewoonten:** Consumptie van rauw vlees [9](#page=9). * **Reizen:** Tropische reizen kunnen wijzen op specifieke pathogenen [9](#page=9). ### 2.2 Lokalisatie De locatie van de gezwollen lymfeklier kan aanwijzingen geven [10](#page=10): * **Hoog in de hals:** Meestal banaal, maar alertheid op NKO-tumoren is geboden [10](#page=10). * **Kleine liesklieren:** Vaak banaal [10](#page=10). * **Supraclaviculaire klieren:** Vaak een belangrijk teken en vereisen nader onderzoek [10](#page=10). ### 2.3 Grootte en vorm De grootte en vorm van de klier zijn eveneens indicatief [10](#page=10): * Een platte, ovale klier is minder verdacht dan een bolronde [10](#page=10). * Grotere klieren zijn over het algemeen verdachter dan kleinere klieren [10](#page=10). ### 2.4 Consistentie en gevoeligheid De palpabele eigenschappen van de klier zijn belangrijk [11](#page=11): * **Pijnloosheid:** Een pijnloze zwelling is verdachter dan een pijnlijke zwelling [11](#page=11). * **Verkleving:** Verkleving met de omgeving of met andere klieren is verdacht bij niet-infectieuze oorzaken [11](#page=11). * **Fluctuatie:** Suggereert de aanwezigheid van een abces [11](#page=11). * **Consistentie:** * **Hard:** Kan wijzen op metastasen of verkalkte granulomen [11](#page=11). * **Rubberachtig:** Kenmerkend voor lymfoom [11](#page=11). * **Week:** Kan voorkomen bij chronische lymfatische leukemie (CLL) [11](#page=11). ### 2.5 Andere opgezette structuren dan lymfeklieren Niet elke zwelling in de hals, oksel of lies is een lymfeklier. Het is essentieel deze te kunnen onderscheiden van lymfeklierzwelling [12](#page=12) [13](#page=13). #### 2.5.1 Hals In de hals kunnen de volgende structuren opzwellen [12](#page=12): * Branchiaalkyste * Thyroid nodule * Glomus caroticum * Halsrib #### 2.5.2 Oksel In de oksel kunnen naast lymfeklieren ook de volgende oorzaken van zwelling voorkomen [12](#page=12): * Hydrosadenitis * Lateraal ribletsel #### 2.5.3 Lies In de lies kunnen de volgende entiteiten leiden tot zwelling [13](#page=13): * Hernia * Cyste * Niet-ingedaalde testis ### 2.6 Aanvullende onderzoeken Om de diagnose te verfijnen, kunnen diverse aanvullende onderzoeken worden ingezet [14](#page=14). #### 2.6.1 Bloedonderzoek Bloedonderzoek kan waardevolle informatie opleveren [14](#page=14): * **WBC telling en differentiatie:** Geeft inzicht in infecties of maligniteiten [14](#page=14). * **Serologie:** Onderzoek gericht op specifieke pathogenen zoals EBV, CMV, Toxo, HIV, Borrelia, Bartonella, en tropische ziekten [14](#page=14). * **Inflammatoire parameters:** * Bezinking (BSE) [14](#page=14). * Alfa-2 fractie [14](#page=14). * CRP (C-reactief proteïne) [14](#page=14). #### 2.6.2 Dunne naaldaspiraat en biopsie * **Dunne naaldaspiraat (DNA):** Kan cellen afnemen voor cytologisch onderzoek [14](#page=14). * **Biopsie:** Nemen van weefsel voor histologisch onderzoek is vaak definitief voor de diagnose [14](#page=14). > **Tip:** Een systematische aanpak, beginnend met een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek, is de sleutel tot een correcte differentiaaldiagnose van lymfeklierzwelling. Wees alert op de "rode vlaggen" zoals supraclaviculaire lokalisatie en harde, verkleefde klieren [10](#page=10) [11](#page=11). --- # Maligne lymfoproliferaties en Non-Hodgkin lymfomen Dit studiemateriaal behandelt de oorsprong, classificaties, kliniek, diagnostiek en therapie van maligne lymfoproliferaties, met een specifieke focus op Non-Hodgkin lymfomen. ## 3. Maligne lymfoproliferaties en Non-Hodgkin lymfomen ### 3.1 Ontstaanswijze van maligne lymfoproliferaties Maligne lymfoproliferaties ontstaan door de maligne transformatie van lymfocyten of hun precursors. Dit proces wordt veroorzaakt door mutaties in genen die de proliferatie of apoptose controleren. De klinische presentatie wordt mede bepaald door het adhesiemoleculepatroon van de lymfoïde precursor waaruit de maligne kloon is afgeleid. Dit kan leiden tot een leukemisch beeld, zoals bij chronische lymfatische leukemie (CLL) of hairy cell leukemie, of tot een lymfoombeeld, zoals bij folliculair lymfoom [18](#page=18). ### 3.2 Indelingen van maligne lymfoproliferaties De classificatie van lymfomen is door de jaren heen geëvolueerd. Vroege classificaties in de jaren '70 waren pathologisch (bv. Lukes-Collins, Rappaport, Kiel). De "Working Formulation" uit 1982 deelde lymfomen in op basis van "grade" (low, intermediate, high). In 1994 werd de REAL (Revised European American Lymphoma) classificatie geïntroduceerd, die onderscheid maakte tussen indolent, agressief en zeer agressief. De WHO-classificatie, aangepast aan REAL, werd in 1997 opgesteld en heeft sindsdien updates gekend, met een revisie voorzien voor 2017 [20](#page=20). ### 3.3 Non-Hodgkin lymfomen (NHL) #### 3.3.1 Pathogenese van Non-Hodgkin lymfomen De pathogenese van NHL is vaak gerelateerd aan chromosoomtranslokaties tussen de genen voor immunoglobulinen (Ig) of T-celreceptoren (TCR) (op chromosoom 14) en genen die betrokken zijn bij celdeling en apoptose. Risicofactoren voor het ontwikkelen van NHL omvatten immuundeficiëntie, auto-immuunziekten, infecties, blootstelling aan chemische stoffen en straling. De incidentie van NHL ligt tussen 6 en 16 per 100.000 personen [22](#page=22). > **Tip:** Maligne B-cel proliferaties ontstaan door accumulatie van genetische laesies die leiden tot ongecontroleerde groei en ontregeld gedrag. Maligne B-cellen en hun normale tegenhangers drukken vergelijkbare celoppervlakteantigenen uit en bevinden zich op dezelfde locaties [26](#page=26). #### 3.3.2 Classificaties en subtypes van Non-Hodgkin lymfomen De classificatie van NHL is complex. Twee frequente prototypes zijn [28](#page=28): 1. **Indolent NHL:** Dit type, zoals folliculair lymfoom, is goed gedifferentieerd, traag groeiend en minder agressief te behandelen [28](#page=28). 2. **Agressief NHL:** Voorbeelden hiervan zijn diffuus grootcellig NHL (DLBCL). Deze zijn morfologisch minder gedifferentieerd, groeien snel, maar zijn wel curatief agressief te behandelen [28](#page=28). #### 3.3.3 Kliniek van Non-Hodgkin lymfomen De klinische presentatie van NHL is zeer variabel en kan variëren van pijnloze lymfekliervergroting tot een volwaardige leukemie. De symptomen kunnen worden onderverdeeld in [31](#page=31): 1. Symptomen door klieropzetting, splenomegalie en extranodale orgaanaantasting [31](#page=31). 2. Symptomen door een inflammatoire reactie, zoals koorts, vermagering en zweten (B-symptomen) [31](#page=31). 3. Symptomen door merginvasie, leidend tot anemie, bloedingen en infecties [41](#page=41). Specifieke categorieën NHL omvatten huidlymfomen (mycosis fungoides, Sézary syndroom met bloedinvasie), MALT-lymfoom, lymfoblastenlymfoom en CNS-lymomen [41](#page=41). > **Tip:** Mycosis fungoides is een type cutaan T-cellymfoom dat begint in de huid. Het Sézary syndroom is een geavanceerde vorm met circulatie van tumorcellen in het bloed [41](#page=41) [43](#page=43). #### 3.3.4 Diagnostiek van Non-Hodgkin lymfomen De laboratoriumdiagnostiek van NHL kan indirecte afwijkingen tonen, zoals anemie, trombopenie en inflammatoire parameters. Directe, lymfoomgerelateerde afwijkingen kunnen circulerende lymfoomcellen, een verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) en beta-2-microglobuline omvatten, en soms een extrafractie met onderdrukking van andere gammaglobulines [45](#page=45). Een beenmergpunctie toont invasie van lymfoomcellen bij 20-50% van de patiënten. Een botbiopt is gewenst voor typering van het NHL, waarbij celmerkers, histologie en chromosoomanalyse worden gebruikt. Deze gegevens hebben prognostische waarde [46](#page=46). ##### 3.3.4.1 Stagering van Non-Hodgkin lymfomen De stagering van NHL volgt een vergelijkbare classificatie als de ziekte van Hodgkin, maar een uitgebreider stadium (graad III-IV) komt frequenter voor. De Ann Arbor classificatie wordt gebruikt (#page=47, 48). Daarnaast is de Internationale Prognostische Index (IPI) cruciaal voor risicostratificatie. De IPI factoren omvatten [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49): * Stadium (I-II vs. III-IV) [49](#page=49). * Leeftijd > 60 jaar [49](#page=49). * LDH > normaal [49](#page=49). * Extranodale lokalisatie [49](#page=49). * WHO performance status > 2 (waarbij 0 normale activiteit, 1 matig beperkt, 2 ernstig beperkt tot bedlegerig) [49](#page=49). > **Tip:** De NCCN IPI wordt gebruikt voor risicostratificatie in de diagnose van DLBCL [50](#page=50). Onderzoeken voor stagering omvatten een gerichte biopsie (onder CT of echografie), CT van thorax en abdomen, botbiopt, en bij agressief NHL, een lumbaalpunctie. PET-CT scans hebben bewezen waarde bij agressieve NHL en Hodgkin, en bij indolent NHL is het prognostisch relevant aan het einde van de behandeling [51](#page=51). #### 3.3.5 Therapie van Non-Hodgkin lymfomen De therapie voor NHL is een combinatie van chemotherapie, radiotherapie en/of anti-CD20 antilichamen [53](#page=53). ##### 3.3.5.1 Therapie van Indolent NHL * **Lokaal (5-10%):** Lokale radiotherapie [53](#page=53). * **Gegeneraliseerd:** Chemotherapie zoals R-CVP, R-CHOP, R-Benda, R-chlorambucil met corticosteroïden, gevolgd door onderhoud met anti-CD20 antilichamen. Dit leidt tot >80% remissie, maar recidieven komen vaak voor. De progressievrije overleving (PFS) is boven de 5 jaar en de algehele overleving (OS) boven de 10 jaar [53](#page=53). * Behandeling wordt vaak uitgesteld tot symptomatische ziekte [53](#page=53). * **Rescue-therapie:** Herhalen van Rituximab-gebaseerde regimes, R-chemo, R-lenalidomide, intensivering van chemotherapie, soms met stamceltransplantatie, of bispecifieke antilichamen [53](#page=53). ##### 3.3.5.2 Therapie van Agressief NHL * **Chemotherapie:** Typisch R-CHOP of intensificaties daarvan (bv. R-CHOP-14, R-ACVBP), met een genezingskans van 60-70% [56](#page=56). * Begeleid door profylactische intrathecale injecties en soms radiotherapie [56](#page=56). * **Rescue:** Hoge dosis chemotherapie (bv. R-DHAP, R-GEMOX) gevolgd door autologe stamceltransplantatie, recentelijk vervangen door CAR T-celtherapie [56](#page=56). * Nieuwe modaliteiten omvatten immunotoxines en bispecifieke antilichamen [56](#page=56). > **Tip:** Bispecifieke antilichamen kunnen T-cellen rekruteren om kankercellen te doden [55](#page=55). #### 3.3.6 Overleving bij Non-Hodgkin lymfomen * **Indolente lymfomen:** Deze genezen doorgaans niet, maar patiënten overleven vaak lang [59](#page=59). * **Agressieve lymfomen:** Deze kunnen volledig genezen, of patiënten hervallen en overlijden binnen twee jaar [59](#page=59). De IPI biedt voorspellende waarde: * Laag risico (<2 ongunstige factoren): 5-jaars overleving van 80% [59](#page=59). * Intermediair risico (2 of 3 ongunstige factoren): 5-jaars DFS van 70% [59](#page=59). * Hoog risico (>3 ongunstige factoren): 5-jaars DFS van 40% [59](#page=59). Daarnaast bestaan moleculaire prognostische markers, zoals GC/non-GC subtypen en "double hit" met myc/bcl2 translocaties [59](#page=59). > **Tip:** Nieuwe therapeutische modaliteiten voor lymfoïde maligniteiten omvatten CAR T-celtherapie, nieuwe B-cel doelgerichte therapieën (bv. bispecifieke antilichamen zoals mosunetuzumab ) en gerichte orale medicatie. De overleving voor DLBCL in België laat een positieve trend zien mede dankzij verbeterde therapieën zoals R-CHOP [57](#page=57) [58](#page=58) [60](#page=60) [62](#page=62). --- # Mononucleosis infectiosa Mononucleosis infectiosa is een ziekte die voornamelijk jongeren treft en zich kan manifesteren van asymptomatisch tot hyperacuut met diverse klinische presentaties en mogelijke complicaties [4](#page=4) [5](#page=5). ### 4.1 Klinische presentatie De symptomatologie van mononucleosis infectiosa kent een breed spectrum. Veelvoorkomende symptomen zijn koorts, vaak gepaard gaande met tonsillitis of faryngitis. Daarnaast is er sprake van een veralgemeende lymfeklierzwelling, met name in de hals en oksels. Patiënten ervaren vaak uitgesproken moeheid. Bij ongeveer 50% van de patiënten wordt hepatosplenomegalie (vergroting van lever en milt) waargenomen. Een karakteristiek kenmerk is het optreden van een exantheem (huiduitslag) wanneer patiënten behandeld worden met penicillinepreparaten [4](#page=4). > **Tip:** Let op het typische exantheem na gebruik van penicilline, dit is een belangrijk diagnostisch aanknopingspunt. ### 4.2 Complicaties Hoewel mononucleosis infectiosa meestal een goedaardig beloop heeft, kunnen er onfrequente maar ernstige complicaties optreden. Deze omvatten miltruptuur, wat een acute chirurgische noodzaak kan zijn. Myocarditis (ontsteking van de hartspier) is een andere potentieel ernstige complicatie. Verder kunnen hemolytische anemie (afbraak van rode bloedcellen) en immuun gemedieerde trombopenie (verlaagd aantal bloedplaatjes door een immuunreactie) optreden. In zeldzame gevallen kan de infectie leiden tot meningo-encefalitis (ontsteking van hersenvliezen en hersenen) [5](#page=5). > **Tip:** Wees alert op tekenen van orgaanbetrokkenheid, zoals buikpijn bij miltruptuur of neurologische symptomen bij meningo-encefalitis. ### 4.3 Laboratoriumbevindingen Laboratoriumonderzoek speelt een cruciale rol in de diagnostiek van mononucleosis infectiosa. Typische bevindingen zijn gestoorde levertesten, wat wijst op leverbetrokkenheid. Een opvallende stijging van atypische lymfocyten (afwijkende witte bloedcellen) in het bloedbeeld is kenmerkend. Dit laatste wordt ook wel aangeduid als een "Al virage" [5](#page=5). > **Example:** Een bloeduitstrijkje kan een verhoogd percentage lymfocyten tonen met ongebruikelijke morfologische kenmerken, zoals een grotere cel met een gevacuoliseerd cytoplasma en een asymmetrische nucleus, wat duidt op de aanwezigheid van atypische lymfocyten. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lymfeklierzwelling | Een abnormaliteit in grootte, vorm of consistentie van een of meerdere lymfeklieren, die kan wijzen op diverse onderliggende oorzaken zoals infectie, ontsteking of maligniteit. | | Infectie | Het binnendringen en vermenigvuldigen van ziekteverwekkende micro-organismen, zoals bacteriën, virussen, parasieten of schimmels, in het lichaam, wat kan leiden tot diverse klinische manifestaties, waaronder lymfeklierzwelling. | | Viraal | Gerelateerd aan of veroorzaakt door virussen, de minuscule deeltjes die cellen infecteren en zich vermenigvuldigen, zoals bij mononucleosis infectiosa of CMV. | | Bacterieel | Gerelateerd aan of veroorzaakt door bacteriën, eencellige micro-organismen die in verschillende omgevingen kunnen leven en soms ziekten kunnen veroorzaken, zoals bij acute infecties van de lymfeklieren. | | Reactief/inflammatoir | Een reactie van het lichaam op een prikkel die leidt tot ontsteking, zoals bij auto-immuunziekten, sarcoïdose of reacties op medicatie, wat zich kan uiten in gezwollen lymfeklieren. | | Maligne | Verwijzend naar een kwaadaardige aandoening, zoals kanker, waarbij cellen ongecontroleerd groeien en zich kunnen verspreiden naar andere delen van het lichaam, zoals bij lymfomen of metastasen. | | Mononucleosis infectiosa | Een virale infectie, veelal veroorzaakt door het Epstein-Barr-virus (EBV), die typisch symptomen geeft zoals koorts, keelpijn, vermoeidheid en algemene lymfeklierzwelling, vooral bij jongeren. | | Hepatosplenomegalie | Een gelijktijdige vergroting van de lever (hepatomegalie) en de milt (splenomegalie), wat een symptoom kan zijn van diverse aandoeningen, waaronder virale infecties zoals mononucleosis infectiosa. | | Miltruptuur | Een scheur in de milt, een potentieel levensbedreigende complicatie die kan optreden bij ernstige aandoeningen zoals mononucleosis infectiosa door een sterk vergrote milt. | | Bloedonderzoek | Een medische test die analyseert de verschillende componenten van het bloed, zoals witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes, om de gezondheidstoestand te beoordelen en diagnoses te ondersteunen. | | Dunne naaldaspiraat | Een diagnostische procedure waarbij met een dunne naald cellen uit een afwijkende weefselmassa, zoals een gezwollen lymfeklier, worden opgezogen voor microscopisch onderzoek. | | Biopsie | Een medische procedure waarbij een klein stukje weefsel van het lichaam wordt weggenomen voor microscopisch onderzoek, essentieel voor de definitieve diagnose van aandoeningen zoals kanker. | | Maligne lymfoproliferatie | Een ongecontroleerde, kwaadaardige groei van lymfocyten (een type witte bloedcel) of hun voorlopers, wat kan leiden tot de vorming van lymfomen of leukemieën. | | Non-Hodgkin Lymfoom | Een groep van kwaadaardige aandoeningen van het lymfestelsel die voortkomen uit B- of T-lymfocyten, gekenmerkt door hun groei en verspreiding buiten de lymfeklieren. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoom die gekenmerkt wordt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg-cellen, en die zich typisch verspreidt via een ordelijke progressie door de lymfeklieren. | | Chronische Lymfatische Leukemie (CLL) | Een langzaam progressieve vorm van leukemie die ontstaat uit een kwaadaardige groei van rijpe B-lymfocyten, vaak asymptomatisch in de beginfase en voornamelijk voorkomend bij ouderen. | | Kiemcentrumreactie | Een fysiologisch proces binnen de lymfocyten van secundaire lymfoïde organen waar B-cellen rijpen, antilichamen produceren en een immuunrespons ontwikkelen, waarbij genetische veranderingen kunnen plaatsvinden die relevant zijn voor lymfomagenese. | | CAR T-celtherapie | Een innovatieve vorm van immuuntherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een Chimeric Antigen Receptor (CAR) tot expressie te brengen, waardoor ze kankercellen effectiever kunnen herkennen en vernietigen. | | Indolent NHL | Een langzaam groeiende vorm van Non-Hodgkin Lymfoom, vaak goed behandelbaar maar zelden volledig te genezen, met een relatief lange overlevingsduur. | | Agressief NHL | Een snelgroeiende vorm van Non-Hodgkin Lymfoom die intensieve behandeling vereist met potentieel genezende chemotherapie, hoewel de prognose afhankelijk is van het stadium en het subtype. | | Merginvasie | De infiltratie van beenmerg door kankercellen, wat kan leiden tot verminderde productie van gezonde bloedcellen (anemie, trombopenie, leukopenie) en daarmee gepaard gaande complicaties zoals bloedingen en infecties. | | MALT lymfoom | Mucosa-Associated Lymphoid Tissue lymfoom, een type Non-Hodgkin Lymfoom dat ontstaat in het lymfoïde weefsel dat geassocieerd is met slijmvliezen, zoals in het maagdarmkanaal of de longen. | | Ann Arbor Classificatie | Een veelgebruikt classificatiesysteem voor het stadiëren van lymfomen, gebaseerd op de locatie en uitgebreidheid van de ziekte in het lichaam, belangrijk voor behandelingsplanning en prognose. | | Internationale Prognostische Index (IPI) | Een scoringssysteem dat wordt gebruikt om de prognose van patiënten met Non-Hodgkin Lymfoom te bepalen, gebaseerd op klinische en laboratoriumfactoren zoals leeftijd, LDH-niveau en het aantal extranodale locaties. | | PET-CT scan | Een geavanceerde beeldvormingstechniek die nucleaire geneeskunde en computertomografie combineert om metabole activiteit van weefsels te visualiseren, zeer nuttig voor het stadiëren en evalueren van de respons op behandeling bij lymfomen. | | Chemo | Chemotherapie, een behandeling tegen kanker die gebruik maakt van medicijnen om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | Radiotherapie | Bestralingstherapie, een behandeling die hoge-energetische stralen gebruikt om kankercellen te doden of hun groei te vertragen, vaak gebruikt bij de behandeling van lymfomen. | | Anti-CD20 antilichamen | Therapeutische antilichamen die zich richten op het CD20-eiwit op het oppervlak van B-cellen, effectief bij de behandeling van B-cel-lymfomen door het induceren van de celdood van deze tumorcellen. | | Stamceltransplantatie | Een medische procedure waarbij beschadigde of zieke stamcellen worden vervangen door gezonde stamcellen, vaak gebruikt na hoge dosis chemotherapie om het beenmerg te herstellen. | | Bispecifiek antilichaam | Een synthetisch antilichaam dat twee verschillende antigeenbindende plaatsen heeft, waardoor het twee verschillende moleculen tegelijk kan binden, gebruikt om immuuncellen naar kankercellen te leiden voor vernietiging. | | Overleving | De tijdsduur die patiënten met een specifieke aandoening, zoals lymfoom, leven na diagnose of behandeling, een belangrijke maatstaf voor de effectiviteit van therapieën. | | Moleculaire prognosemarkers | Genetische of proteïnemerkers die informatie verschaffen over het verwachte verloop van een ziekte, zoals het risico op terugval of progressie, en die kunnen helpen bij het personaliseren van de behandeling. | | Epitheelcel | Een cel die deel uitmaakt van het epitheel, een type weefsel dat het lichaam bedekt en organen bekleedt. | | Granzyme B | Een enzym dat door cytotoxische T-cellen en Natural Killer (NK) cellen wordt vrijgegeven om doelcellen (zoals geïnfecteerde of kankercellen) te induceren tot apoptose (geprogrammeerde celdood). | | IFN-γ | Interferon-gamma, een cytokine dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, de activatie van macrofagen en de remming van virale replicatie, en dat ook betrokken is bij de afweer tegen tumoren. | | TNF-α | Tumor Necrosis Factor-alpha, een cytokine dat betrokken is bij systemische ontsteking, de inductie van koorts, de celdood van bepaalde kankercellen en de stimulatie van de immuunrespons. | | TCR | T-celreceptor, een eiwitcomplex op het oppervlak van T-lymfocyten dat essentieel is voor de herkenning van antigenen en de activatie van de T-cel, en dat een rol speelt in de immuunrespons tegen infecties en kanker. | | CD20 | Een membraanproteïne dat aanwezig is op de meeste B-lymfocyten en betrokken is bij de regulatie van celgroei en differentiatie, en dat een belangrijk doelwit is voor therapeutische antilichamen bij B-cel-lymfomen. | | BC | Kanker, afkorting voor "maligniteit", vaak gebruikt in de context van tumoren en bloedziekten. | | R | Rituximab, een monoklonaal antilichaam dat gericht is tegen het CD20-antigeen op B-cellen en wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende B-cel-gerelateerde kankers, waaronder Non-Hodgkin lymfomen. | | CART cell | Chimeric Antigen Receptor T-cellen, een type immuuntherapie waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden aangepast om specifiek kankercellen te herkennen en aan te vallen. | | BiTEs | Bispecific T-cell Engagers, een klasse van therapeutische antilichamen die twee verschillende epitopen kunnen binden, waardoor ze T-cellen naar kankercellen kunnen leiden om deze te vernietigen. |

# Ziekte van Hodgkin De ziekte van Hodgkin is een maligne lymfoproliferatieve aandoening gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke Reed-Sternberg (RS) of Hodgkin cellen, die zich ontwikkelen uit getransformeerde B-lymfocyten en worden geassocieerd met een inflammatoire reactie [2](#page=2). ### 1.1 Etiologie De etiologie van de ziekte van Hodgkin wordt gekenmerkt door een inflammatoire opzetting met fibrose rondom de Reed-Sternberg of Hodgkin cellen. De RS-cel zelf is een getransformeerde B-lymfocyt die, na infectie met het Epstein-Barr virus (EBV), mutaties oploopt met een stopcodon. Deze cellen worden onvolkomen geklaard door de anti-EBV immuunrespons. De Sternberg-Reed cel is hierbij het kenmerkende histologische beeld [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.2 Prevalentie (Voorkomen) De ziekte van Hodgkin komt tweemaal zo vaak voor bij mannen als bij vrouwen (M:V 2/1). Er is een bimodale distributie in leeftijd, met pieken tussen 20-30 jaar en opnieuw tussen 50-60 jaar. De incidentie bedraagt ongeveer 2 per 100.000 personen per jaar [8](#page=8). ### 1.3 Subtypen De ziekte van Hodgkin kent verschillende histologische subtypen: * Lymfocytenrijk [8](#page=8). * Nodulaire sclerose [8](#page=8). * Gemengd cellulair [8](#page=8). * Lymfocytgedepleteerd [8](#page=8). ### 1.4 Klinische presentatie De klinische presentatie van de ziekte van Hodgkin omvat doorgaans: * Lymfeklieropzetting, vaak in de hals, die pijnlijk kan zijn bij alcoholinname [9](#page=9). * Koorts van onbekende oorzaak (febris e causa ignota) [9](#page=9). * Nachtzweten [9](#page=9). * Vermagering [9](#page=9). * Jeuk [9](#page=9). * Organomegalie [9](#page=9). * Compressiesymptomen van de trachea of vena cava [9](#page=9). * Zeldzame manifestaties zijn aantasting van de longen, pleura, botten, centraal zenuwstelsel (CNS) of huid [9](#page=9). #### 1.4.1 B-symptomen B-symptomen zijn een klinische uiting van de inflammatoire respons en omvatten: * Onverklaarde koorts >38 °C, soms piekend (zogenaamde Pell-Epstein koorts) [14](#page=14). * Nachtelijk zweten [14](#page=14). * Vermagering van meer dan 10% in 6 maanden [14](#page=14). **Let op:** Jeuk wordt **niet** beschouwd als een B-symptoom. Biologische B-symptomen, zoals een zeer hoge sedimentatiesnelheid, zijn eveneens van belang [14](#page=14). ### 1.5 Classificatie en Stagering (Ann Arbor classificatie) De stagering van de ziekte van Hodgkin vindt plaats volgens de Ann Arbor classificatie [11](#page=11) [12](#page=12): * **Stadium I**: Lymfeklieraantasting in één enkele lymfeklierregio of één enkele, aangrenzende extralymfatische haard (IE) [13](#page=13). * **Stadium II**: Aantasting van twee of meer lymfeklierregio's aan één zijde van het diafragma [13](#page=13). * **Stadium III**: Aantasting van lymfeklieren aan beide zijden van het diafragma, eventueel met aangrenzend extralymfatisch orgaan (IIIE) of met aantasting van de milt (S) [13](#page=13). * **Stadium IV**: Diffuse of gegeneraliseerde aantasting van parenchymateuze organen [13](#page=13). #### 1.5.1 Stageringstechnieken De stagering omvat: * Anamnese en klinisch onderzoek [15](#page=15). * Biopsie van aangedane lymfeklieren [15](#page=15). * CT-scans van thorax en abdomen [15](#page=15). * PET-scan of PET-CT-scan [15](#page=15). * Laboratoriumonderzoek, dat doorgaans enkel ontstekingstekenen toont, soms immunologische afwijkingen, maar zelden bloedinvasie [15](#page=15). ### 1.6 Behandeling (Therapie) De behandeling van de ziekte van Hodgkin is afhankelijk van het stadium en de aanwezigheid van B-symptomen. #### 1.6.1 Behandeling van stadium Ia, Ib, IIA Voor stadium Ia, Ib en IIA werd vroeger uitsluitend radiotherapie toegepast (zogenaamd kapmantelveld of omgekeerde Y met doses van 3600-5400 cGy). Tegenwoordig wordt vaak een combinatie van chemotherapie (ABVD) met involved field radiotherapie (20 of 30 Gy) gebruikt [16](#page=16). #### 1.6.2 Behandeling van stadium IIB-IVB Voor stadium IIB tot IVB is chemotherapie de standaard. Vroeger werd MOPP gebruikt, maar thans zijn ABVD of BEACOPP de standaard regimes [16](#page=16). #### 1.6.3 Onderzoek en recidiefbehandeling Escalatie en de-escalatie van therapie op basis van interim PET-CT-scans is momenteel in onderzoek [18](#page=18). Bij recidief wordt doorgaans een reddingsschema met hoge dosis chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie toegepast [18](#page=18). Voor verder gevorderde recidieven kunnen middelen zoals AntiCD30 immunotoxine (brentuximab vedotin), anti-PD-1 of anti-CTLA-4 (zogenaamde checkpoint inhibitoren) worden ingezet. Vroege combinaties met antiCD30 of checkpoint inhibitoren, en CAR-T celtherapie worden momenteel onderzocht [18](#page=18). #### 1.6.4 Genezingskansen De genezingskansen zijn over het algemeen gunstig: * Stadium I-II met gunstige prognose: ongeveer 90% 5-jaar disease-free survival (DFS) [19](#page=19). * Stadium I-II met ongunstige prognose: ongeveer 80% 5-jaar DFS [19](#page=19). * Stadium III-IV: ongeveer 80% 5-jaar DFS [19](#page=19). **Factoren die een ongunstige prognose geven zijn onder andere:** bulky disease (>10 cm), anemie, hypoalbuminemie, lymfocytgedepleteerd subtype, oudere leeftijd, leukocytose, en lymfopenie [19](#page=19). #### 1.6.5 Late complicaties Na behandeling voor de ziekte van Hodgkin kunnen late complicaties optreden: * **Na chemotherapie:** Myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute myeloïde leukemie (AML) kunnen tot 10 jaar na de behandeling ontstaan [20](#page=20). * **Na bestraling (vooral oude regimes):** * Epitheliale carcinomen (slokdarm, bronchiën) [20](#page=20). * Schildkliercarcinoom [20](#page=20). * Borstkanker [20](#page=20). * Sarcomen [20](#page=20). * Non-Hodgkin lymfoom (tot 20 jaar na de behandeling) [20](#page=20). * Vervroegde coronaire atheromatose bij mediastinale radiotherapie (vaak asymptomatisch) [20](#page=20). * Longfibrose [20](#page=20). * Hypothyreoïdie [20](#page=20). > **Tip:** Wees alert op de verschillende curatiekansen tussen stadia en prognostische factoren, evenals op de potentiële late complicaties van zowel chemotherapie als radiotherapie. Het belang van PET-CT voor therapie-monitoring is een belangrijk hedendaags aspect [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). --- # Chronische lymfatische leukemie (CLL) Chronische lymfatische leukemie (CLL) betreft een maligne lymfoproliferatie die primair gekenmerkt wordt door de monoclonale proliferatie van afunctionele lymfocyten met een defect in apoptose [24](#page=24). ## 2.1 Indeling van CLL CLL wordt hoofdzakelijk onderverdeeld in verschillende vormen, waarbij B-CLL de meest voorkomende is [23](#page=23). ### 2.1.1 B-CLL B-CLL is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van alle CLL-gevallen en vormt ongeveer 25% van alle leukemieën, met een incidentie van 3 per 100.000 per jaar, voornamelijk bij personen ouder dan 50 jaar [23](#page=23). ### 2.1.2 T-CLL T-CLL is een zeldzame vorm van chronische lymfatische leukemie [23](#page=23). ### 2.1.3 Varianten van CLL De overige 10% van de gevallen omvat diverse varianten, waaronder prolymfocytenleukemie, hairy cell leukemia, miltlymfoom met villeuze lymfocyten en atypische CLL [23](#page=23). ## 2.2 Diagnostiek van CLL De diagnose van CLL wordt gesteld op basis van specifieke oppervlakteantigenen, die samen de zogenaamde CLL-score vormen [24](#page=24). ### 2.2.1 Oppervlakteantigenen in de diagnose De diagnostische criteria omvatten de aanwezigheid van de volgende oppervlakteantigenen: CD5+, CD19+, zwakke expressie van oppervlakte-immunglobuline (sIg), CD79b+, en de afwezigheid van FMC-7 en CD10 [24](#page=24). ### 2.2.2 Rol van laboratoriumonderzoek De diagnose kan vaak volledig gesteld worden aan de hand van bloedonderzoek, waardoor een beenmergpunctie niet altijd noodzakelijk is [24](#page=24). ## 2.3 Klinische presentatie van B-CLL De klinische presentatie van B-CLL kan variëren van een sluipend beloop met een toevallige vondst bij routine bloedonderzoek (PBO) tot meer uitgesproken symptomen [25](#page=25). ### 2.3.1 Lymfadenopathie en orgaanvergroting Veelvoorkomende symptomen zijn algemene klieropzetting, soms leidend tot compressieklachten. De aandoening kan ook tonsillair gelokaliseerd zijn, of zich manifesteren als Mickulicz-syndroom met aantasting van speekselklieren. Splenomegalie komt vaak voor, soms in combinatie met hepatomegalie. Orgaaninvasie is mogelijk [25](#page=25). ### 2.3.2 Beenmerginvasie Beenmerginvasie kan leiden tot consequenties zoals anemie en trombopenie [26](#page=26). ### 2.3.3 Hypogammaglobulinemie Patiënten met CLL kunnen hypogammaglobulinemie ontwikkelen [26](#page=26). ### 2.3.4 Auto-immuunfenomenen Auto-immuun fenomenen, zoals trombopenie en hemolytische anemie, kunnen optreden [26](#page=26). ### 2.3.5 Pure red cell aplasie Pure red cell aplasie is een zeldzame complicatie die kan voorkomen [26](#page=26). ## 2.4 Laboratoriumonderzoek bij CLL Het laboratoriumonderzoek bij CLL omvat diverse parameters die inzicht geven in de aandoening [30](#page=30). ### 2.4.1 Perifere bloedonderzoek (PBO) Bij PBO wordt doorgaans een lymfocytose waargenomen. Daarnaast kunnen anemie, trombopenie en hypogammaglobulinemie aanwezig zijn. Zelden worden een positieve Coombs test en monoclonale extrafractie aangetoond [30](#page=30). ### 2.4.2 Beenmergonderzoek Beenmergonderzoek toont een lymfocytose. Extra informatie wordt verkregen bij pure red cell aplasie of auto-immuunfenomenen [30](#page=30). ## 2.5 Staging van CLL De prognose van CLL is afhankelijk van het stadium, dat wordt bepaald volgens de Rai of Binet classificatie [33](#page=33). ### 2.5.1 Rai staging (Geen specifieke details over Rai staging in de verstrekte tekst, enkel de vermelding dat het gebruikt wordt.) ### 2.5.2 Binet staging De Binet staging kent de volgende criteria [33](#page=33): * **Stadium A:** Minder dan 3 lymfklierstations vergroot. * **Stadium B:** Meer dan 2 lymfklierstations vergroot. * **Stadium C:** Aanwezigheid van anemie en/of trombocytopenie. [ ] toont een grafiek van patiëntenpercentages verdeeld over Binet stadia A, B en C, met tijdsperiodes [34](#page=34). ## 2.6 Differentiaaldiagnostiek van CLL Bij de differentiaaldiagnostiek van CLL dient rekening gehouden te worden met verschillende aandoeningen [35](#page=35). ### 2.6.1 Reactieve lymfocytose Reactieve lymfocytose, vaak veroorzaakt door virale infecties, dient overwogen te worden [35](#page=35). ### 2.6.2 Acute lymfatische leukemie (ALL) Acute lymfatische leukemie (ALL), met name de prolymfocytenleukemie variant, behoort tot de differentiaaldiagnostiek [35](#page=35). ### 2.6.3 Lymfoom met circulerende lymfoomcellen Andere lymfomen met circulerende lymfoomcellen zijn ook differentiaaldiagnostisch relevant [35](#page=35). ## 2.7 Behandeling van CLL De indicatie voor behandeling bij CLL is afhankelijk van verschillende factoren [39](#page=39). ### 2.7.1 Indicaties voor behandeling Behandeling is geïndiceerd bij de aanwezigheid van anemie of trombopenie, evolutieve splenomegalie, B-symptomen, uitgesproken vermoeidheid, snel evoluerende of compressieve klieren of milt, en een snelle lymfocyten verdubbelingstijd [39](#page=39). ### 2.7.2 Behandelingsopties Indien behandeling geïndiceerd is, zijn er diverse opties beschikbaar [40](#page=40): * Btk-inhibitoren (continu gebruik) [40](#page=40). * Combinatie van anti-CD20 therapie met een Bcl-2 antagonist [40](#page=40). * Combinatie van Btk-inhibitor met een Bcl-2 antagonist [40](#page=40). * Allogene stamceltransplantatie (uitzonderlijk) [40](#page=40). * CAR-T celtherapie is in ontwikkeling [40](#page=40). [ ] vermeldt een vergelijking tussen Ibrutinib en conventionele chemotherapie [42](#page=42). --- # Andere lymfoproliferatieve aandoeningen Dit gedeelte behandelt zeldzamere lymfoproliferatieve ziekten, specifiek hairy cell leukemie en prolymfocytenleukemie, inclusief hun kenmerken, diagnostiek en therapie. ### 3.1 Hairy cell leukemie Hairy cell leukemie (HCL) is een zeldzame, clonale overgroei van B-lymfocyten die gekenmerkt wordt door cellen met karakteristieke 'harige' uitlopers [47](#page=47). #### 3.1.1 Kenmerken * **Celmerkerpatroon:** Typisch vertonen de cellen een patroon met TRAP (tartraatresistente zure fosfatase) positiefiteit, en expressie van CD25, CD11c en CD103 [47](#page=47). * **Demografie en Kliniek:** De ziekte treft voornamelijk mannen tussen de 40 en 50 jaar. Het beloop is vaak sluipend, waarbij vermoeidheid of infecties de eerste symptomen zijn. Splenomegalie (vergrote milt) en pancytopenie (tekort aan alle bloedcellen) zijn veelvoorkomende presentaties [47](#page=47). * **Laboratoriumbevindingen:** De cytopenie kan ernstig zijn, ondanks een relatief laag aantal circulerende hairy cells. Een botbiopt kan fibrose tonen. De beenmergonderdrukking bij HCL is cytokine-gemedieerd en reageert soms verrassend snel op therapie [48](#page=48). #### 3.1.2 Therapie De therapeutische aanpak van hairy cell leukemie heeft zich in de loop der tijd ontwikkeld: * **Historisch:** Vroeger werd splenectomie (verwijdering van de milt) toegepast, gevolgd door langdurige subcutane toediening van interferon [49](#page=49). * **Standaard therapie:** De huidige standaardtherapie is behandeling met 2-chlorodeoxyadenosine (cladribine, ook bekend als Leustatin), wat leidt tot zeer goede en herhaalbare remissies [49](#page=49). * **Refractaire gevallen:** Bij refractaire (niet-reagerende) gevallen kan anti-CD20 therapie (zoals rituximab) worden overwogen [49](#page=49). * **Nieuwe ontwikkelingen:** Recent is ontdekt dat HCL vaak gekenmerkt wordt door BRAF-mutaties, waarvoor specifieke antagonisten (remmers), zoals vemurafenib (Zelboraf), beschikbaar zijn [49](#page=49). ### 3.2 Prolymfocytenleukemie Prolymfocytenleukemie (PLL) is een andere zeldzame lymfoproliferatieve aandoening die doorgaans op oudere leeftijd voorkomt [50](#page=50). #### 3.2.1 Kenmerken * **Klinische presentatie:** De ziekte gaat vaak gepaard met splenomegalie [50](#page=50). * **Laboratoriumbevindingen:** Kenmerkend zijn opvallende nucleoli in de lymfocyten en een sterke expressie van immunoglobulines [50](#page=50). * **Differentiaaldiagnose:** Vanwege de uitgesproken nucleoli kan prolymfocytenleukemie soms verward worden met acute lymfatische leukemie (ALL) [50](#page=50). #### 3.2.2 Therapie en Prognose * **Therapie:** Behandelingsopties omvatten chemotherapie met chlorambucil, miltbestraling en splenectomie [50](#page=50). * **Prognose:** De gemiddelde prognose is ongeveer twee jaar [50](#page=50). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne lymfoproliferaties | Groep van ziekten gekenmerkt door ongecontroleerde groei van lymfocyten, die maligne (kwaadaardig) kunnen zijn. | | Lymfoproliferatie | Een abnormale toename van lymfocyten in het bloed of lymfoïde weefsel. | | Non Hodgkin Lymfomen | Een groep van maligniteiten die ontstaan uit B- of T-lymfocyten, gekenmerkt door groei in lymfeklieren en andere lymfoïde organen. | | Ziekte van Hodgkin | Een specifieke vorm van lymfoma gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen, vaak beginnend in een enkele lymfeklierregio en zich verspreidend via het lymfestelsel. | | CLL (Chronische Lymfatische Leukemie) | Een chronische maligniteit van volwassen B-lymfocyten, gekenmerkt door een langzaam verloop en vaak verhoogde aantallen lymfocyten in het bloed. | | Etiologie | De studie van de oorzaken van ziekten. | | Inflammatoire opzetting | Een ontsteking die leidt tot zwelling of vergroting van een orgaan of weefsel. | | Fibrose | De vorming van littekenweefsel, een overmatige hoeveelheid bindweefsel. | | Reed-Sternberg cel | Een grote, meerkernige tumorcel die kenmerkend is voor de Ziekte van Hodgkin. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een veelvoorkomend virus dat geassocieerd is met diverse aandoeningen, waaronder de Ziekte van Hodgkin. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een ziekteverwekker of vreemd agens. | | Bimodale distributie | Een verdeling van een variabele die twee pieken vertoont, wat duidt op twee verschillende populaties of gebeurtenissen. | | Lymfeklieropzetting | Vergroting van lymfeklieren, vaak een teken van infectie, ontsteking of maligniteit. | | Febris e causa ignota | Koorts van onbekende oorzaak. | | Nachtzweten | Overmatig zweten tijdens de slaap. | | Vermagering | Onbedoeld gewichtsverlies. | | Organomegalie | Vergroting van een of meer inwendige organen. | | Compressiesymptomen | Symptomen die optreden wanneer een tumor een nabijgelegen structuur, zoals een zenuw of bloedvat, samendrukt. | | Ann Arbor Classificatie | Een internationaal gebruikt systeem voor het stagering van lymfomen, gebaseerd op de locatie en verspreiding van de ziekte. | | Extralymfatisch | Buiten de lymfeklieren gelegen. | | Diafragma | Het middenrif, een spier die de borstholte scheidt van de buikholte. | | Milt | Een orgaan in de bovenbuik dat deel uitmaakt van het immuunsysteem en bloed filtert. | | Parenchymateuze organen | De functionele weefsels van een orgaan, in tegenstelling tot het steunweefsel. | | B-symptomen | Een groep symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) die geassocieerd worden met lymfomen. | | Pell-Epstein | Een patroon van koorts dat kan optreden bij de Ziekte van Hodgkin, vaak met piekende temperaturen. | | Sedimentatie | De snelheid waarmee rode bloedcellen in een bloedmonster bezinken, een indicator van ontsteking. | | Stagering | Het proces van het bepalen van de uitgebreidheid van een ziekte, met name kanker, om de behandeling te plannen. | | Biopt | Een monster van weefsel dat uit het lichaam wordt genomen voor microscopisch onderzoek. | | CT (Computertomografie) | Een medische beeldvormingstechniek die gedetailleerde doorsneden van het lichaam creëert. | | PET-scan (Positronemissietomografie) | Een beeldvormingstechniek die radioactieve tracers gebruikt om metabolische activiteit in het lichaam te meten. | | PET-CT | Een gecombineerde beeldvormingstechniek die PET en CT combineert voor nauwkeurigere lokalisatie van afwijkingen. | | Labo (Laboratoriumonderzoek) | Onderzoek van lichaamsvloeistoffen of weefsels in een laboratorium. | | Bloedinvasie | De verspreiding van kankercellen in het bloed. | | Radiotherapie | Behandeling met ioniserende straling om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | cGy (centigray) | Een eenheid van geabsorbeerde stralingsdosis. | | Chemiotherapie | Behandeling met medicijnen om kankercellen te doden of hun groei te remmen. | | ABVD | Een veelgebruikt chemotherapieregime voor de Ziekte van Hodgkin (Adriamycine, Bleomycine, Vinblastine, Dacarbazine). | | BEACOPP | Een chemotherapieregime dat wordt gebruikt voor de behandeling van de Ziekte van Hodgkin (Bleomycine, Etoposide, Adriamycine, Cyclofosfamide, Oncovin, Procarbazine, Prednison). | | Escalatie | Het verhogen van de intensiteit of dosis van een behandeling. | | De-escalatie | Het verminderen van de intensiteit of dosis van een behandeling. | | Interim PET-CT | Een PET-CT-scan die tijdens de behandeling wordt uitgevoerd om de respons op de therapie te evalueren. | | Recidief | Het terugkeren van een ziekte na een periode van remissie. | | Rescue schema chemotherapie | Een intensief chemotherapie schema dat wordt gebruikt na een hoge dosis chemotherapie. | | Hoge dosis chemotherapie | Een intensieve vorm van chemotherapie met hogere doses medicijnen. | | Autologe stamceltransplantatie | Een procedure waarbij stamcellen van de patiënt zelf worden gebruikt om de bloedaanmaak te herstellen na hoge dosis chemotherapie. | | AntiCD30 immunotoxine | Een antilichaam-geconjugeerd medicijn dat zich richt op CD30-positieve kankercellen. | | Brentuximab vedotin | Een specifiek antiCD30 immunotoxine. | | Anti-PD-1 | Een type immuuntherapie dat zich richt op de PD-1 receptor op immuuncellen. | | Checkpoint inhibitoren | Medicijnen die het immuunsysteem helpen kankercellen te herkennen en aan te vallen door blokkades op te heffen. | | Anti-CTLA4 | Een type immuuntherapie dat zich richt op de CTLA-4 receptor op immuuncellen. | | CART | Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy; een vorm van immuuntherapie waarbij de T-cellen van een patiënt genetisch worden gemodificeerd om kankercellen aan te vallen. | | Genezingskansen | De waarschijnlijkheid dat een patiënt volledig herstelt van een ziekte. | | DFS (Disease-Free Survival) | De periode na de behandeling waarin de patiënt vrij is van de ziekte. | | Bulky disease | Grote tumormassa's. | | Anemie | Een tekort aan rode bloedcellen of hemoglobine. | | Hypoalbuminemie | Een laag niveau van albumine in het bloed. | | Leukocytose | Een verhoogd aantal witte bloedcellen. | | Lymfopenie | Een verlaagd aantal lymfocyten. | | Late complicaties | Medische problemen die optreden lang na de initiële behandeling van een ziekte. | | MDS (Myelodysplastisch syndroom) | Een groep beenmergaandoeningen waarbij het beenmerg niet genoeg gezonde bloedcellen produceert. | | AML (Acute Myeloïde Leukemie) | Een agressieve vorm van leukemie die begint in het beenmerg. | | Epitheliale carcinomen | Kankers die ontstaan uit epitheelcellen. | | Slokdarmcarcinoom | Kanker van de slokdarm. | | Bronchuscarcinoom | Kanker van de luchtpijptakken. | | Thyroidcarcinoom | Kanker van de schildklier. | | Borstkanker | Kanker van de borstklieren. | | Sarcomen | Kankers die ontstaan uit bindweefsel, zoals bot, spier of vet. | | Vervroegde coronaire atheromatose | Versnelde verharding en vernauwing van de kransslagaders. | | Mediastinale RT | Radiotherapie van het mediastinum (het gebied in de borstkas tussen de longen). | | Longfibrose | Littekenvorming in de longen. | | Hypothyreose | Een te traag werkende schildklier. | | Hairy cell leukemia | Een zeldzame chronische vorm van B-cel leukemie die wordt gekenmerkt door atypische lymfocyten met "haren". | | Clonale overgroei | Ongereguleerde proliferatie van een enkele celklon. | | TRAP (Tartraat-resistente zure fosfatase) | Een enzym dat verhoogd kan zijn bij hair cell leukemie. | | Celmerkerpatroon | Een combinatie van specifieke eiwitten (antigenen) op het oppervlak van cellen die helpen bij de diagnose. | | CD-markers | Antigeen-determinanten die worden gebruikt om verschillende celtypen, met name lymfocyten, te identificeren en te classificeren. | | Splenomegalie | Vergroting van de milt. | | Pancytopenie | Een tekort aan alle drie de bloedceltypen: rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes. | | Beenmergbiopt | Een monster van beenmerg dat wordt genomen voor onderzoek. | | Beenmergonderdrukking | Verminderde productie van bloedcellen door het beenmerg. | | Cytokine-gemedieerd | Gestuurd door cytokines, eiwitten die een rol spelen in de communicatie tussen cellen van het immuunsysteem. | | Splenectomie | Chirurgische verwijdering van de milt. | | Interferon | Een groep eiwitten die door het lichaam worden geproduceerd als reactie op infecties, en die worden gebruikt als medicijn. | | 2 Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) | Een chemotherapiemedicijn dat effectief is bij de behandeling van hair cell leukemie. | | Leustatin | Een merknaam voor 2-Chlorodeoxyadenosine. | | Refractair | Niet reagerend op behandeling. | | BRAF mutaties | Genetische veranderingen in het BRAF-gen, die vaak voorkomen bij hair cell leukemie. | | Antagonisten | Stoffen die de werking van een andere stof blokkeren of tegengaan. | | Zelboraf | Een merknaam voor een BRAF-remmer, een medicijn dat wordt gebruikt om BRAF-gemuteerde kankers te behandelen. | | Prolymfocytenleukemie | Een zeldzame, agressievere vorm van chronische lymfatische leukemie dan B-CLL. | | Nucleoli | Kleine structuren binnen de celkern die betrokken zijn bij de productie van ribosomen. | | Ig expressie (Immunoglobuline expressie) | De mate waarin immunoglobulinen, ook wel antilichamen genoemd, op het celoppervlak worden geproduceerd. | | Miltbestraling | Behandeling van de milt met radiotherapie. | | Chlorambucil | Een chemotherapiemedicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van bepaalde lymfomen en leukemieën. | | Btk-inhibitoren | Medicijnen die het Bruton's tyrosine kinase (BTK) enzym remmen, een belangrijk signaalmolecuul in B-cellen. | | Anti CD20 | Antilichamen die zich richten op het CD20-antigeen op B-cellen. | | Bcl-2 antagonist | Medicijnen die de werking van het BCL-2 eiwit blokkeren, wat betrokken is bij de celoverleving. | | Allogene stamceltransplant | Een procedure waarbij stamcellen van een donor worden gebruikt om de bloedaanmaak te herstellen. | | Ibrutinib | Een Btk-inhibitor die wordt gebruikt bij de behandeling van verschillende B-cel maligniteiten. | | Conventional chemotherapy | Traditionele chemotherapie met cytostatica. |