B13 T cel immuniteit 2024.pdf

# T-cel immuniteit en activatie Dit onderwerp beschrijft hoe naïeve T-cellen worden geactiveerd na interactie met antigenen en antigen-presenterende cellen (APCs), inclusief de rol van adhesiemoleculen en co-stimulatoren, en de verschillende typen T-cel responsen en hun regulatie [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) Naïeve T-cellen zijn mature, recirculerende cellen die nog geen antigeen hebben gezien. Antigeenherkenning leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Geheugen T-cellen zijn, net als naïeve T-cellen, rustende cellen [6](#page=6) [8](#page=8). #### 1.1.1 Antigen-presenterende cellen (APCs) APCs presenteren antigenen aan naïeve T-cellen. De belangrijkste APCs zijn dendritische cellen (DCs), macrofagen en B-lymfocyten [3](#page=3) [6](#page=6). * **Dendritische cellen (DCs):** * Immuun onrijpe DCs bevinden zich in de weefsels en nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose. Ze presenteren deze antigenen op MHC-moleculen, waarbij peptiden in fagolysosomen worden geladen [42](#page=42) [6](#page=6). * Na activatie door PAMPs/DAMPs migreren ze via lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen, waar ze matuur worden [6](#page=6). * Maturatie wordt geassocieerd met veranderingen in vorm en functie, waarbij MHC-moleculen op het oppervlak komen voor antigeenpresentatie in de T-cel regio van lymfeklieren [6](#page=6) [7](#page=7). * DCs kunnen zowel aan CD4 als CD8 T-cellen presenteren. Via de klassieke weg presenteren ze pathogenen op HLA klasse II aan CD4 T-cellen. Via crosspresentatie kunnen ze ook pathogenen via HLA klasse I presenteren [7](#page=7). * DCs zijn de meest potente APCs en fagocyteren en macropinocytosen in weefsels, waarna ze matureren en migreren naar drainerende lymfeklieren [42](#page=42). * **Macrofagen:** * Deze zijn aanwezig in de cortex en medulla en nemen pathogenen op en presenteren deze ter plaatse [6](#page=6). * Ze ruimen ook apoptotische lymfocyten op [6](#page=6). * Macrofagen bevinden zich in weefsels en secundaire lymfoïde organen en fagocyteren [42](#page=42). * **B-lymfocyten:** * Bevinden zich in bloed en secundaire lymfoïde organen en binden en internaliseren specifieke antigenen [42](#page=42). In alle drie de APC-typen wordt de expressie van co-stimulatoire moleculen geïnduceerd door innate immune receptoren [42](#page=42). #### 1.1.2 T-cel activatie De ontmoeting tussen T-cellen en APCs vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen (LN), milt en MALT. Lymfeknopen verzamelen antigenen van pathogenen van de huid en mucosae, terwijl de milt antigenen uit het bloed en MALT antigenen uit het spijsverterings-/ademhalingsstelsel verzamelt [8](#page=8). * **T-cel interactie met APCs:** * T-cellen recirculeren continu vanuit het bloed via high endothelial venules (HEVs) naar de cortex van de lymfeknopen (B- en T-cel gebieden) en keren via de lymfe terug naar het bloed [8](#page=8). * In de LN hebben T-cellen nauw contact met DCs en macrofagen. Ze screenen op zelf-peptide/zelf-MHC complexen, wat overlevingssignalen vereist en recirculatie naar bloed/LN/bloed mogelijk maakt [8](#page=8). * De screening op vreemd-peptide/zelf-MHC (met een frequentie van 1 op 10⁴-10⁶) leidt tot activatie, wat proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen inhoudt [8](#page=8). * **Signalen voor T-cel activatie:** T-cel activatie vereist twee signalen [11](#page=11) [15](#page=15) [42](#page=42) [8](#page=8). 1. **Signaal 1: Antigeen-specifiek signaal (TCR-triggering)** * De interactie tussen de T-cel receptor (TCR) op de T-cel en het MHC-peptide complex op de APC is de basis van deze signalering. De TCR/CD4 of CD8/MHC interactie is een reactie met zeer lage affiniteit [10](#page=10) [15](#page=15). * Triggering van de TCR leidt tot een conformationele verandering van LFA-1, wat resulteert in een interactie met hogere affiniteit en langere duur door de interactie tussen LFA-1 en ICAM-moleculen [10](#page=10). * Chemokine-chemokinereceptor interactie en TCR-activatie kunnen leiden tot conformationele veranderingen van LFA-1 [10](#page=10). * De TCR geeft signalen door via het CD3-complex aan het cytoplasma. CD3-moleculen bevatten intracellulaire ITAM-sequenties (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) die associëren met proteïne tyrosine kinases. TCR-triggering activeert deze kinases, waardoor ITAM-sequenties worden gefosforyleerd. Dit leidt uiteindelijk tot de activatie van fosfolipase PLCγ, Ca²⁺-fluxen en transcriptie van genen die nodig zijn voor T-cel activatie, zoals interleukine-2 (IL-2) [15](#page=15). 2. **Signaal 2: Costimulatoir signaal** * Dit signaal wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel [11](#page=11) [42](#page=42). * Dit leidt tot proliferatie en IL-2 productie, vooral bij CD4-cellen [11](#page=11). * Experimenteel bewijs toont aan dat T-cellen plus anti-CD3 antilichamen geen stimulatie geven, maar anti-CD3 plus anti-CD28 antilichamen wel stimulatie en proliferatie veroorzaken. Ook T-cel klonen + APC + peptide geven stimulatie en proliferatie, tenzij een blokkerend anti-B7 antilichaam wordt toegevoegd, wat de stimulatie verhindert [11](#page=11). * **Belang van de twee signalen:** * **Signaal 1 alleen:** Leidt tot T-cel anergie (ongevoeligheid), wat voorkomt dat T-cellen gestimuleerd worden door zelfantigenen op andere cellen. Dit is waarom adjuvans nodig is bij vaccins [18](#page=18). * **Signaal 2 alleen:** Heeft geen effect en voorkomt dat T-cellen gestimuleerd worden door APCs die geen T-cel-specifiek antigeen presenteren (bijvoorbeeld zelfantigenen). Adjuvantia in vaccins induceren costimulatoire activiteit op APCs om signaal 2 te verhogen [18](#page=18). * **Signaaltransductie en regulatie:** * De signaaltransductie van de costimulator CD28 versterkt de pathways van TCR-triggering [15](#page=15). * Naïeve cellen dragen alleen CD28. Eenmaal geactiveerd, brengen ze naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7 dan CD28 en remt de T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus vormt [11](#page=11). * CD4 T-cellen brengen na activatie CTLA-4 tot expressie, wat verdere activatie tegengaat [30](#page=30). * Cyclosporine en tacrolimus blokkeren deze signalisatiecascade en worden gebruikt als immunosuppressiva bij transplantatie [15](#page=15). * Therapeutische toepassingen van deze kennis omvatten ipilimumab (voor tumoren) en abatacept (voor auto-immuniteit) [11](#page=11). ### 1.2 Fase 6: effector functie (T-cellen) Na activatie veranderen effector T-cellen hun expressie van cel-adhesiemoleculen. Ze verliezen de expressie van L-selectine, waardoor homing naar lymfeknopen stopt. CD45 is een membraangebonden fosfatase dat T-cel activatie tegengaat en op alle witte bloedcellen tot expressie komt. Naïeve T-cellen drukken CD45RA uit, terwijl effector T-cellen de andere isovorm, CD45RO, uitdrukken (door alternatieve splicing). Deze merker kan gebruikt worden om T-cellen die reeds antigeen hebben gezien te onderscheiden van T-cellen die dit nog niet hebben. Geactiveerde effector cellen hebben geen costimulatie meer nodig voor hun effector functie en kunnen worden geactiveerd door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptide complex [21](#page=21). #### 1.2.1 CD4 T-cel differentiatie en functies CD4 T-cellen differentiëren na activatie tot verschillende subtypen, elk met specifieke functies [2](#page=2). * **Th1 cellen:** Produceren interferongamma (IFN-γ), wat een immuunstimulerende werking heeft en ook de expressie van PD-L1 op lichaamscellen bevordert. IFN-γ remt virale replicatie en activeert macrofagen [2](#page=2) [30](#page=30) [42](#page=42). * **Th2 cellen:** Spelen een rol bij allergische reacties en parasitaire infecties. Ze produceren interleukines zoals IL-4 [2](#page=2). * **T folliculaire helper (Tfh) cellen:** Ondersteunen B-cel activatie, proliferatie en differentiatie in de kiemcentra van lymfoïde organen. Ze induceren B-cel proliferatie en differentiatie (met IL-21) en sturen isotypesproductie (IgG, IgA of IgE door resp. IFN-γ, TGF-β, IL-4) [2](#page=2) [42](#page=42). * **Th17 cellen:** Zijn betrokken bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels en bij auto-immuniteit. Ze optimaliseren de granulocytenrespons en de epitheliale barrière (met IL-17 en IL-22) [2](#page=2) [42](#page=42). * **Treg cellen (regulerende T-cellen):** Remmen de immuunrespons om auto-immuniteit te voorkomen. Ze produceren TGF-β en IL-10. Deficiëntie in FoxP3, een marker voor Treg cellen, leidt tot IPEX-syndroom, een ernstige auto-immune ziekte [2](#page=2) [30](#page=30) [31](#page=31). #### 1.2.2 Negatieve feedback mechanismen en tolerantie * **Negatieve feedback:** * Na activatie remmen verschillende mechanismen de immuunrespons om schade aan het eigen lichaam te voorkomen [1](#page=1) [30](#page=30). * CTLA-4 op geactiveerde T-cellen remt de activatie door B7-moleculen [11](#page=11) [30](#page=30). * Treg cellen produceren TGF-β en IL-10 [30](#page=30). * IFN-γ zorgt voor de expressie van PD-L1 op lichaamscellen, wat een remmend signaal kan geven aan T-cellen [30](#page=30). * De algehele immuunrespons is goed uitgebalanceerd om genezing zonder auto-immuniteit te bewerkstelligen. Soms is medicamenteuze interventie nodig om de immuunrespons op te krikken of te temperen [30](#page=30). * **Tolerantie voor zelfstructuren:** * Tolerantie voorkomt auto-immuniteit via diverse mechanismen [31](#page=31). * In de thymus vindt negatieve selectie plaats van CD4 en CD8 T-cellen door DCs. AIRE-genen faciliteren de expressie van weefselspecifieke eiwitten in de thymus, waardoor tolerantie voor deze eiwitten wordt geïnduceerd [31](#page=31). * Uitsluiting van immuunrespons in bepaalde organen, zoals ogen en hersenen (door afwezigheid van lymfevaten), is een vorm van tolerantie [31](#page=31). * Perifere tolerantie wordt geïnduceerd door de afwezigheid van costimulus (zoals CD80) op lichaamscellen (niet-APCs), wat anergie veroorzaakt [31](#page=31). * Affiniteitsmaturatie kan potentieel autoreactieve BCRs/Ig's genereren [31](#page=31). * CTLA-4 blokkade leidt tot minder negatieve feedback op costimulatie en kan auto-immuniteit veroorzaken, zoals colitis en hypofysitis [31](#page=31). * Tolerantie-inducerende DCs (met retinoïnezuur) spelen een rol [31](#page=31). #### 1.2.3 Cytotoxische T-cellen (CTLs, CD8 T-cellen) * CTLs zijn de cytotoxische T-cellen. Na activatie kunnen ze antigenen herkennen en doden ze geïnfecteerde cellen [2](#page=2) [42](#page=42). * Ze slaan cytotoxines op in lytische granules, waaronder perforine en granzymen, die apoptose induceren [42](#page=42). * Ze drukken, net als CD4 Th1-cellen, FasL uit, wat belangrijk is voor de homeostase van lymfocyten [42](#page=42). * Ze scheiden IFN-γ af, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert (samen met TNF-α/β) [42](#page=42). * CTLs kunnen, net als CD4 T-cellen, antigenen herkennen op alle lichaamscellen met geschikt MHC-peptide [21](#page=21). #### 1.2.4 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen maken deel uit van het aangeboren immuunsysteem, maar hebben overlap in functie met T-cellen. Ze kunnen geïnfecteerde of tumorcellen doden zonder eerdere sensibilisatie. Hun activatie is niet direct afhankelijk van MHC-peptide presentatie op de manier van T-cellen, maar reageert op een gebrek aan "zelf" signalen op doelwitten [2](#page=2). ### 1.3 De verkeerde immuunrespons Soms kan de immuunrespons tekortschieten, wat resulteert in infecties die niet genezen, of auto-immuniteit. Medicamenteuze interventie is dan soms noodzakelijk om de immuunrespons te moduleren. De afwezigheid van costimulatie op niet-APC cellen voorkomt dat T-cellen op zelfantigenen reageren, wat cruciaal is voor het behoud van zelf-tolerantie [2](#page=2) [30](#page=30) [31](#page=31). --- # Differentiatie en functie van T-cel subtypes Dit thema behandelt de specialisatie van T-cellen na activatie, waarbij de verschillende CD4+ T-cel fenotypes (Th1, Th2, Tfh, Th17, Treg) en de functionaliteit van CD8+ cytotoxische T-cellen worden toegelicht, inclusief de rol van NK-cellen. ### 2.1 CD4+ T-cel differentiatie Na activatie en proliferatie differentiëren CD4+ T-cellen tot effectorcellen, waarbij de keuze voor een specifiek T-helper (Th) fenotype wordt beïnvloed door cytokinen die worden uitgescheiden door cellen van het aangeboren immuunsysteem, als reactie op infectie. Vaak bestaat de immuunrespons uit een mengsel van Th fenotypes, maar wanneer één fenotype overheerst, spreekt men van een gepolariseerde respons [19](#page=19). #### 2.1.1 Th1 cellen * **Ontwikkeling:** Th1-cellen worden gestimuleerd tot rijping in aanwezigheid van interleukine-12 (IL-12), geproduceerd door dendritische cellen (DC's), en interferon-gamma (IFN-γ), geproduceerd door Natural Killer (NK) cellen [24](#page=24). * **Functie:** Th1-cellen versterken de activiteit van NK-cellen, macrofagen en CD8+ T-cellen, en induceren een IgG-isotype switch bij B-cellen. Ze zijn cruciaal voor de immuunrespons tegen pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Toxoplasma gondii*. Ze spelen een belangrijke rol bij de activatie van macrofagen, wat nodig is voor de destructie van pathogenen die zich in fagosomen bevinden. Deze activatie vereist twee signalen: IFN-γ (of TNF-α) en CD40L (of LPS). Th1-cellen secreteren IFN-γ en brengen CD40L tot expressie [22](#page=22) [24](#page=24). * **Gerelateerde ziektes:** Een Th1-respons is kenmerkend voor tuberculose-gerelateerde lepra [32](#page=32). #### 2.1.2 Th2 cellen * **Ontwikkeling:** De differentiatie tot Th2-cellen wordt geïnduceerd door IL-4, voornamelijk geproduceerd door basofiele granulocyten, wat tegelijkertijd de Th1-differentiatie blokkeert [25](#page=25). * **Functie:** Th2-cellen zijn betrokken bij de immuunreactie tegen meercellige pathogenen, zoals wormen. Ze activeren eosinofielen die met toxines de wormwand kunnen vernietigen. Daarnaast zetten ze B-cellen aan tot antistofproductie, met een switch naar IgE. IgE-antilichamen binden aan de FcεR-receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen, waardoor deze cellen zich kunnen richten op de worm. Gevolg is verhoogde slijmsecretie en peristaltiek in de darm, wat leidt tot verhoogde eliminatie van wormen. Een te sterke Th2-respons kan schade toebrengen aan gezond weefsel, wat gecontroleerd wordt door IL-10 van Th2-cellen die macrofaagactivatie blokkeert [22](#page=22) [25](#page=25). * **Gerelateerde ziektes:** Een Th2-respons is kenmerkend voor lepromateuze lepra, waarbij macrofagen onvoldoende geactiveerd worden om mycobacteriën te doden, leidend tot wijdverspreide infectie en overmatige antistofproductie tegen een intracellulair pathogeen [32](#page=32). #### 2.1.3 Tfh (T-folliculaire helper) cellen * **Ontwikkeling:** Tfh-cellen worden geactiveerd in de T-celzones van secundaire lymfoïde organen. Na activatie migreren ze via de CXCR5-receptor naar de B-celzones van de lymfeklier [26](#page=26). * **Functie:** Tfh-cellen activeren de antistofproductie door B-cellen. Ze induceren CD40L-expressie op de T-cel, die via CD40 de B-cel activeert. Ze scheiden IL-21 af, wat een groeifactor is voor B-cellen, essentieel voor hun proliferatie en isotype switching. Een deficiëntie in IL-21 leidt tot het ontbreken van secundaire lymfoïde follikels en isotype switching [26](#page=26). #### 2.1.4 Th17 cellen * **Ontwikkeling:** Th17-cellen ontstaan door de combinatie van IL-6 en transformerende groeifactor-bèta (TGF-β) [28](#page=28). * **Functie:** Th17-cellen bevorderen de instroom, aanmaak en activatie van neutrofiele granulocyten via IL-17. Ze ondersteunen de integriteit van het epitheel en de productie van defensines via IL-22. IL-22 stimuleert de proliferatie van epitheelcellen, de secretie van defensines en slijmbekercellen, en bevordert de secretie van inflammatoire cytokines, wat beschermt tegen infecties zoals gistinfecties. Een overactieve IL-22-signalering wordt gezien bij psoriasis, wat leidt tot hyperproliferatie van keratinocyten en inflammatie [28](#page=28). #### 2.1.5 Treg (regulerende T) cellen * **Ontwikkeling:** Treg-cellen kunnen op twee manieren ontstaan: 1. In de thymus, waar ze zich afsplitsen van CD4+ T-cellen bij herkenning van autoantigenen [29](#page=29). 2. In de weefsels na het verlaten van de thymus als naïeve CD4+ T-cellen, na ontmoeting met antigen in de mucosa in afwezigheid van inflammatie en in de aanwezigheid van hoge concentraties TGF-β. Antigenpresentatie op DC's zonder veel activatie leidt tot preferentiële uitgroei van Treg-cellen [29](#page=29). * **Functie:** Treg-cellen onderdrukken de immuunrespons. Ze spelen een cruciale rol bij het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën en bij het verzekeren van tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen, zoals in endocriene organen. Ze onderdrukken de activatie van andere T-cellen via TGF-β-productie en induceren bij B-cellen een IgA-isotype switch. Treg-cellen worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2) en zetten zo een rem op immuunactivatie [29](#page=29). * **Kenmerken:** Treg-cellen zijn te identificeren aan de hand van membraanmerkers zoals de α-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 [29](#page=29). #### 2.1.6 Negatieve feedback mechanismen en verkeerde immuunresponsen * **Negatieve feedback:** Th1-cellen kunnen fungeren als suppressorcellen voor Th2-cellen en vice versa [29](#page=29). * **Verkeerde immuunrespons:** Gepolariseerde immuunresponsen, waarbij één Th-fenotype domineert, kunnen leiden tot ineffectieve immuunreacties. Bijvoorbeeld, een sterke Th2-respons bij lepromateuze lepra leidt tot onvoldoende macrofaagactivatie en verspreiding van het pathogeen. Bij de tuberculoïde respons daarentegen zien we IL-2 productie en Th1-cytokinen zoals IFN-γ. Lepromateuze lepra wordt gekenmerkt door Th2-cytokinen zoals IL-4 en macrofaag-inhibitor IL-10 [32](#page=32) [33](#page=33). ### 2.2 CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) * **Herkenning:** CD8+ T-cellen herkennen antigenen in de context van HLA klasse I-moleculen, waarbij CD8 de binding versterkt. Ze herkennen peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel [37](#page=37). * **Activatie:** CD8+ T-cellen kunnen worden aangezet tot IL-2 productie door presentatie op DC's; macrofagen kunnen dit niet. Echter, de meeste CD8+-responsen vereisen CD4+-hulp. Deze hulp wordt geboden door CD4+-cellen die IL-2 produceren, waardoor ook CD8+-cellen prolifereren en differentiëren, zelfs als ze zelf geen IL-2 produceren. Dit gebeurt wanneer CD4+- en CD8+-cellen door dezelfde APC worden geactiveerd [37](#page=37) [38](#page=38). * **Effectorfunctie:** Geactiveerde effector CD8+ T-cellen vereisen geen costimulatie meer om hun functie uit te oefenen. Hun belangrijkste functies zijn [39](#page=39): * **Cytotoxie:** Het doden van virus-geïnfecteerde cellen of cellen met intracellulaire bacteriën (#page=39, 41). Dit is een zeer specifieke lysis, waarbij aangrenzende, niet-geïnfecteerde cellen worden gespaard. Het doden gebeurt via lytische granules die perforine en granzymen bevatten, welke apoptose induceren (#page=41, 42). Ze kunnen ook FasL tot expressie brengen, wat belangrijk is voor de homeostase van lymfocyten [39](#page=39) [41](#page=41) [42](#page=42). * **Productie van IFN-γ:** IFN-γ remt virale replicatie en activeert macrofagen (#page=40, 42) [40](#page=40) [42](#page=42). * **Regulatie:** De activatie van CD8+-cellen is sterk gereguleerd om te zorgen dat dit systeem alleen wordt ingezet bij duidelijke cellulaire infecties, aangezien het doden van lichaamseigen cellen risico's met zich meebrengt [38](#page=38). ### 2.3 Natural Killer (NK) cellen * **Rol bij infectie:** NK-cellen leveren een vroege respons op virusinfecties door de productie van IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12, en door hun cytotoxische activiteit. Ze controleren virale replicatie, maar zijn meestal niet voldoende voor volledige virusklaring; dit wordt bereikt door geactiveerde, virus-specifieke CD8+ CTL's. NK-cellen zijn ook belangrijk bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals *Leishmania* en *Listeria monocytogenes* [43](#page=43). * **Kenmerken:** NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten zonder TCR of BCR. Ze zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten granules. Ze worden gekenmerkt als (TCR-) CD3- CD56+ cellen en hebben één of meerdere van ongeveer 30 verschillende NK-receptoren [43](#page=43) [45](#page=45). * **Activatie en Inhibitie:** * **Activerende receptoren:** Inclusief NKG2D en CD16, komen tot expressie op alle NK-cellen. Ze kunnen via de FcγR (CD16) ook antistof-gecoate doelcellen doden (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) (#page=44, 45) [44](#page=44) [45](#page=45). * **Inhiberende receptoren:** De ligand van deze receptoren zijn HLA klasse I-moleculen (#page=44, 46). Deze receptoren voorkomen dat NK-cellen gezonde cellen aanvallen die HLA klasse I tot expressie brengen. Een specifiek voorbeeld is de CD94:NKG2A receptor die HLA-E herkent, wat de aanwezigheid van HLA klasse I-moleculen signaleert [44](#page=44) [46](#page=46) [47](#page=47). * **Mechanisme van activatie:** Bij een infectie of tumorcel krijgt de balans tussen activerende en inhiberende receptoren de overhand naar activatie, bijvoorbeeld door het verdwijnen van HLA-liganden of door het tot expressie komen van stress-eiwitten. NK-cellen zien de afwezigheid van 'eigen' ('self'), in tegenstelling tot CD8+ T-cellen die 'vreemd' zien [46](#page=46). * **NK cel educatie:** Tijdens differentiatie brengen NK-cellen een combinatie van activerende en inhiberende receptoren tot expressie. Binding met liganden leidt tot een gekalibreerd netto signaal van nul, waardoor de cellen inactief zijn. In de periferie kan een verstoring in de balans tussen activerende en inhiberende receptoren leiden tot activatie, bijvoorbeeld door het zien van een ligand voor een activerende receptor of het ontbreken van een ligand voor een inhiberende receptor [49](#page=49). * **Cytotoxische functie:** NK-cellen kunnen cellen doden die minder of geen MHC klasse I-moleculen hebben. KIRs (Killer-cell immunoglobulin-like receptors) binden aan specifieke allelen van HLA klasse I-moleculen, wat kan resulteren in een donor-specifieke NK-activiteit [44](#page=44) [48](#page=48). * **Functie van IFN-γ:** IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-γ. Dit IFN-γ versterkt de Th1-respons [43](#page=43). ### 2.4 Verschillen tussen effector T-cellen en naïeve T-cellen Na activatie en proliferatie ondergaan T-cellen veranderingen die hun functie als effectorcellen mogelijk maken. Een significant verschil is de veranderde expressie van celadhesiemoleculen; naïeve T-cellen verliezen de expressie van L-selectine, waardoor ze niet langer naar lymfeklieren (LN) homing. Ook veranderen ze de expressie van CD45 van de isoform CD45RA naar CD45RO, wat aangeeft dat de cel reeds antigen heeft waargenomen. Geactiveerde effectorcellen hebben geen co-stimulatie meer nodig voor hun functie en kunnen worden geactiveerd door alle lichaamscellen met een geschikt MHC-peptidecomplex [21](#page=21). --- # Antigen-presenterende cellen (APC's) en hun rol Antigen-presenterende cellen (APC's) spelen een cruciale rol in het immuunsysteem door het presenteren van antigenen aan T-cellen, wat essentieel is voor de activatie en specificiteit van de immuunrespons [3](#page=3) [6](#page=6). ### 3.1 Oorsprong en types van APC's APC's omvatten verschillende celtypes die afkomstig zijn van hematopoëtische stamcellen (HSC). De belangrijkste professionele APC's zijn dendritische cellen (DC's), macrofagen en B-cellen [14](#page=14) [42](#page=42) [4](#page=4). #### 3.1.1 Dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen worden beschouwd als de meest potente APC's. Ze worden aangemaakt in het beenmerg en verspreiden zich via het bloed. Conventionele DC's (cDC's) zijn kortlevend en kenmerkend is hun vermogen om te migreren naar lymfeklieren na activatie [42](#page=42) [4](#page=4) [6](#page=6). * **Immuun status:** In de weefsels bevinden DC's zich in een immatuur stadium, waarin ze antigeen opnemen via fagocytose en macropinocytose. Tijdens deze fase worden MHC-moleculen beladen met peptiden in fagolysosomen [42](#page=42) [6](#page=6). * **Activatie en migratie:** Indicatie van infectie of inflammatie activeert DC's, vaak door interactie met pathogen-associated molecular patterns (PAMP's) of danger-associated molecular patterns (DAMP's). Dit leidt tot maturatie, waarbij de DC's migreren via lymfevaten naar drainerende lymfeklieren [3](#page=3) [42](#page=42) [6](#page=6). * **Maturatie en functie:** In de lymfoïde organen zijn DC's in een matuur stadium en presenteren ze antigenen op hun oppervlak via MHC-moleculen in de T-celgebieden. Ze kunnen zowel aan CD4+ als CD8+ T-cellen presenteren [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.1.2 Monocyten en macrofagen Monocyten migreren uit de bloedbaan en differentiëren tot verschillende typen macrofagen in de weefsels [4](#page=4). * **Weefselmacrofagen:** Macrofagen zoals Kupffer cellen, Langerhans-cellen en microglia zijn afkomstig van foetale precursors en vernieuwen zichzelf lokaal. Deze cellen blijven lokaal aanwezig, zijn immuunsuppressief en dragen bij aan weefselherstel [3](#page=3) [4](#page=4). * **Inflammatoire macrofagen (M1):** Gevormd uit monocyten in geval van inflammatie, vaak geïnduceerd door interferongamma (IFNγ). Inflammatoire monocyten zijn krachtige APC's met een hoge expressie van HLA klasse I en II moleculen. Ze produceren pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. Ze zijn aanwezig in de cortex en medulla van lymfeklieren en ruimen pathogenen en apoptotische lymfocyten op [4](#page=4) [6](#page=6). * **Weefselherstel bevorderende macrofagen (M2):** Geïnduceerd door IL-4, IL-10 en steroïden. Ze produceren onder andere IL-10, TGFβ en VEGF en bevorderen weefselherstel [4](#page=4). #### 3.1.3 B-cellen als APC's B-cellen kunnen ook antigenen presenteren, met name in bloed en secundaire lymfoïde organen. Hun rol als APC is meer specifiek gericht op de activatie van T-helpercellen die op hun beurt B-cellen kunnen helpen bij de productie van antilichamen [42](#page=42). ### 3.2 Rol in T-cel activatie APC's zijn cruciaal voor de activatie van naïeve T-cellen. Dit proces vindt plaats in de secundaire lymfoïde organen, waar T-cellen constant recirculeren [8](#page=8). #### 3.2.1 Antigeen presentatie aan T-cellen De interactie tussen een T-cel en een APC is essentieel voor T-cel activatie [10](#page=10) [8](#page=8). * **Signaal 1: Peptide-MHC complex:** Naïeve T-cellen herkennen een specifiek peptide gebonden aan een MHC-molecuul op de APC. DC's presenteren opgenomen pathogenen via HLA klasse II aan CD4+ T-cellen. Door crosspresentatie kunnen sommige DC's echter ook pathogenen via HLA klasse I presenteren, wat activatie van CD8+ T-cellen mogelijk maakt [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). * **Signaal 2: Costimulatoire signalen:** Naast het peptide-MHC complex is een costimulatoir signaal vereist voor volledige T-cel activatie. Dit signaal wordt gegeven door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/B7.1 en CD86/B7.2) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. Het ontbreken van een costimulatoir signaal kan leiden tot T-cel anergie of tolerantie [11](#page=11) [6](#page=6) [8](#page=8). > **Tip:** De interactie tussen T-cellen en APC's is dynamisch. Een tijdelijke interactie maakt screening mogelijk, waarna specifieke herkenning leidt tot stabilisatie door hogere affiniteit tussen LFA-1 op T-cellen en ICAM op APC's [10](#page=10). #### 3.2.2 Effect van activatie Wanneer een naïeve T-cel wordt geactiveerd door een APC, leidt dit tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen [11](#page=11) [8](#page=8). * **IL-2 productie en proliferatie:** De interactie tussen B7 en CD28 induceert proliferatie en productie van interleukine-2 (IL-2), wat essentieel is voor de groei en het overleven van T-cellen [11](#page=11). * **Negatieve feedback:** Geactiveerde T-cellen kunnen CTLA-4 tot expressie brengen, een molecule met hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28. CTLA-4 heeft een inhiberend effect op T-cel activatie en vormt zo een negatieve feedback loop. Therapeutische toepassingen, zoals ipilimumab (voor tumoren) en abatacept (voor auto-immuniteit), maken gebruik van deze mechanismen [11](#page=11). ### 3.3 Migratie en locaties van APC's APC's zijn verspreid over het gehele lichaam en spelen een rol in zowel de primaire afweer als de adaptieve immuunrespons [3](#page=3). * **Weefsels:** In de weefsels fungeren immatuur DC's en macrofagen als bewakers en nemen ze antigenen op bij plaatsen van infectie of inflammatie [3](#page=3) [42](#page=42). * **Lymfoïde organen:** Na opname van antigenen migreren DC's naar de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeknopen, milt en MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) . In de lymfeknopen presenteren DC's en macrofagen antigenen aan naïeve T-cellen. De milt verzamelt antigenen vanuit het bloed, terwijl MALT antigenen uit het spijsverterings- en ademhalingsstelsel opvangt [3](#page=3) [6](#page=6) [8](#page=8). * **Professionele APC's in lymfeknopen:** Verschillende typen professionele APC's bevinden zich op specifieke locaties binnen de lymfeknoop, wat hun rol in de immuunrespons optimaliseert [14](#page=14). > **Example:** Figuur 8.1 toont hoe dendritische cellen antigenen opnemen op de plaats van wonding en infectie in de huid en deze vervolgens naar de drainerende lymfeknoop transporteren voor presentatie aan naïeve T-cellen [3](#page=3). --- # Regulatie van immuunresponsen en tolerantie Dit thema behandelt de mechanismen die de immuunrespons reguleren, waaronder negatieve feedbackmechanismen op T-cel activatie, de rol van regulatoire T-cellen (Treg) en de mechanismen die immunologische zelf-tolerantie waarborgen om auto-immuniteit te voorkomen [1](#page=1). ### 4.1 T-cel activatie en regulatie De activatie van naïeve T-cellen vereist twee signalen: een antigen-specifiek signaal en een co-stimulatoir signaal. Het co-stimulatoire signaal wordt geleverd door de interactie tussen B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op de antigen-presenterende cel (APC) en CD28 op de naïeve T-cel. Deze interactie leidt tot proliferatie en interleukine-2 (IL-2) productie door CD4-cellen. Experimenten met antilichamen tegen CD3 en CD28, of blokkering van B7-moleculen, tonen de cruciale rol van deze co-stimulatie aan [11](#page=11). Na activatie beginnen T-cellen naast CD28 ook CTLA-4 tot expressie te brengen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en oefent een remmend effect uit op T-cel activatie, wat fungeert als een negatieve feedbacklus. Deze negatieve feedbackmechanismen zijn essentieel om overmatige immuunreacties te voorkomen en auto-immuniteit tegen te gaan [11](#page=11) [30](#page=30). #### 4.1.1 Therapeutische toepassingen van co-stimulatoire regulatie De inhibitie van CTLA-4 door antilichamen, zoals ipilimumab, wordt gebruikt als antikankermiddel om de T-cel activatie te stimuleren. Omgekeerd kan abatacept, een molecuul dat B7 bindt en zo interactie met CD28 verhindert, worden gebruikt om immuunonderdrukking te induceren bij auto-immuunziekten [11](#page=11) [12](#page=12). > **Tip:** Begrijp de dualiteit van co-stimulatoire moleculen; ze zijn cruciaal voor activatie, maar hun remming kan therapeutisch worden ingezet voor zowel immuunstimulatie als -onderdrukking. ### 4.2 Negatieve feedbackmechanismen Naast de CTLA-4-gemedieerde remming, zijn er andere negatieve feedbackmechanismen die de T-cel activiteit reguleren. Eén mechanisme is de productie van interferonen (IFN), zoals interferon-gamma (IFN-γ) door Th1 en CD8 T-cellen. IFN-γ heeft weliswaar een immuunstimulerende werking, maar zorgt er ook voor dat PD-L1 tot expressie komt op lichaamscellen, wat kan leiden tot remming van de T-cel respons [30](#page=30). #### 4.2.1 Immunosuppressiva en hun werkingsmechanismen Verschillende immunosuppressiva grijpen in op verschillende stadia van T-cel activatie en respons. Cyclosporine en tacrolimus blokkeren de calcium-gemedieerde TCR/CD3 signalisatie. Corticosteroïden remmen de NFκB pathway. Sirolimus/rapamycine blokkeert het Target of Rapamycin (TOR) complex, wat invloed heeft op CD28 signalisatie. Antithymocytenglobuline (ATG) en anti-CD52 antilichamen leiden tot depleties van T-cellen. Belatacept (of abatacept) is een CTLA-4 agonist die negatieve feedback bevordert. Anti-CD25 blokkeert de IL-2 receptor, cruciaal voor de groei van T-cellen. Oudere immunosuppressiva, zoals cyclofosfamide en methotrexaat, werken op celdeling en zijn vergelijkbaar met cytostatica [17](#page=17). > **Tip:** Maak een schema van de verschillende immunosuppressiva en hun specifieke aangrijpingspunten in de T-cel signaaltransductiepaden. ### 4.3 Regulaire T-cellen (Treg) Regulaire T-cellen (Treg) zijn een gespecialiseerde subklasse van effector T-cellen die een belangrijke rol spelen bij het temperen van de immuunrespons en het verzekeren van tolerantie. Ze worden gekenmerkt door de constitutieve expressie van membraanmerkers zoals de α-keten van de IL-2 receptor (CD25) en CTLA-4 [29](#page=29). #### 4.3.1 Vorming en functie van Treg Treg-cellen ontstaan op twee manieren: 1. In de thymus splitsen ze zich af van CD4 T-cellen bij herkenning van autoantigenen [29](#page=29). 2. In de weefsels, na het verlaten van de thymus als naïeve CD4 T-cellen. Ontmoeting met antigen in de mucosa, in afwezigheid van inflammatie en in aanwezigheid van hoge concentraties TGF-β, leidt tot de differentiatie tot Treg. Dendritische cellen die antigen presenteren zonder veel activatie, bevorderen de uitgroei van Treg [29](#page=29). Treg-cellen onderdrukken de activatie van andere T-cellen door de productie van TGF-β en interleukine-10 (IL-10). Ze induceren ook B-cellen tot IgA-switch. Bovendien worden Treg-cellen in stand gehouden door IL-2, wat eveneens een rem op elke immuunactivatie zet [29](#page=29) [30](#page=30). > **Voorbeeld:** Treg-cellen spelen een cruciale rol bij het voorkomen van auto-immuunreacties tegen weefselspecifieke antigenen in endocriene organen en bij het temperen van de immuunrespons tegen darmbacteriën [29](#page=29). ### 4.4 Immunologische zelf-tolerantie Immunologische zelf-tolerantie is het vermogen van het immuunsysteem om zelfstructuren te herkennen zonder een immuunrespons te induceren, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen. Dit wordt bereikt door een complex samenspel van mechanismen [31](#page=31). #### 4.4.1 Mechanismen van zelf-tolerantie * **Negatieve selectie in de thymus:** Dendritische cellen in de thymus zorgen voor de negatieve selectie van CD4 en CD8 T-cellen die autoreactief zijn. Het AIRE-gen speelt hierin een rol door de expressie van genen te bevorderen die normaal gesproken niet in de thymus worden uitgedrukt, waardoor tolerantie voor deze eiwitten wordt geïnduceerd [31](#page=31). * **Exclusie:** Bepaalde weefsels, zoals de ogen en hersenen, zijn "immuunprivilegiële" zones doordat ze geen lymfevaten hebben, wat de toegang van immuuncellen beperkt [31](#page=31). * **Treg-cellen:** Zoals eerder besproken, spelen Treg-cellen een sleutelrol in perifere tolerantie. Deficiëntie in Treg-functie, zoals bij FoxP3-/- mutaties, leidt tot ernstige auto-immuunziekten zoals IPEX (polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) [29](#page=29) [31](#page=31). * **Perifere tolerantie door afwezigheid van co-stimulus:** Lichaamscellen die geen APC zijn, drukken vaak geen co-stimulatoire moleculen (zoals CD80) uit. De afwezigheid van deze co-stimulus op lichaamscellen kan leiden tot anergie, een staat van immuunstilstand [31](#page=31). * **Affiniteitsmaturatie:** Tijdens de affiniteitsmaturatie van B-cellen kunnen nieuwe BCR's en antilichamen worden gegenereerd die potentieel autoreactief zijn. Mechanismen moeten ervoor zorgen dat deze niet leiden tot auto-immuniteit [31](#page=31). * **Tolerantie-inducerende APC's:** Dendritische cellen die tolerantie induceren, vaak in combinatie met retinoïnezuur, dragen bij aan het handhaven van zelf-tolerantie [31](#page=31). > **Tip:** Relateer de mechanismen van zelf-tolerantie aan de klinische manifestaties van auto-immuunziekten wanneer deze mechanismen falen. #### 4.4.2 Gevaren en het belang van balans Een CTLA-4 variant met lage expressie of CTLA-4 blokkade kan leiden tot verminderde negatieve feedback op co-stimulatie, met als gevolg auto-immuniteit, zoals colitis of hypofysitis. Het waarborgen van een goed uitgebalanceerde immuunrespons is cruciaal; genezing moet plaatsvinden zonder auto-immuniteit. Soms is medicamenteuze interventie nodig om de immuunrespons te versterken, terwijl andere keren medicamenteuze demping van de immuunrespons noodzakelijk is om auto-immuniteit te bestrijden [30](#page=30) [31](#page=31). ### 4.5 Gepolariseerde immuunresponsen en de "verkeerde" immuunrespons Gepolariseerde immuunresponsen treden op wanneer één T-helper (Th) fenotype dominant is. Een klassiek voorbeeld hiervan is lepra [32](#page=32). * **Tuberculeuze lepra:** Gekenmerkt door een Th1-respons, met productie van IL-2, IFN-γ en lymfotoxine/TNF. Deze respons is effectiever in het bestrijden van de intracellulaire mycobacteriën [32](#page=32) [33](#page=33). * **Lepromatouze lepra:** Gekenmerkt door een Th2-respons, met IL-4 en de macrofaag-inhiberende cytokine IL-10, afkomstig van Th2 en/of Treg-cellen. In dit geval worden macrofagen onvoldoende geactiveerd om de mycobacteriën te doden of onder controle te houden, wat leidt tot verspreiding van de infectie door het lichaam. De immuunrespons is hierbij niet effectief [32](#page=32) [33](#page=33). > **Belangrijk:** De specificiteit van de immuunrespons, met name de polarisatie naar Th1 of Th2, kan bepalend zijn voor de effectiviteit van de bestrijding van een pathogeen en het risico op weefselschade of auto-immuniteit. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | T cel immuniteit | Het immuunrespons dat gemedieerd wordt door T-lymfocyten, essentieel voor cel-gemedieerde immuniteit tegen pathogenen en tumorcellen. | | Naïeve T cel | Een T-cel die het immuunsysteem nog niet heeft ontmoet en die gereed is om te reageren op specifieke antigenen na activatie. | | Antigeen | Een molecuul, vaak een eiwit of polysacharide, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen of T-cel activatie. | | Antigen presenterende cel (APC) | Cellen zoals dendritische cellen en macrofagen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, wat cruciaal is voor het starten van een immuunrespons. | | Adhesiemoleculen | Moleculen op het celoppervlak die cel-cel interacties faciliteren, zoals tussen immuuncellen onderling of tussen immuuncellen en endotheelcellen, belangrijk voor migratie en interactie. | | Co-stimulatoren | Signaalmoleculen die, samen met het antigeen-specifieke signaal, nodig zijn voor de volledige activatie van T-cellen, zoals de interactie tussen B7-moleculen op APC's en CD28 op T-cellen. | | Cytokines | Signaalproteïnen die geproduceerd worden door immuuncellen en andere cellen, die communicatie en regulatie van het immuunsysteem sturen, zoals interleukines en interferonen. | | Cytokine receptoren | Moleculen op het celoppervlak die specifieke cytokines binden, waardoor de cel een signaal ontvangt en een cellulaire respons initieert. | | Th1 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen die geassocieerd is met cel-gemedieerde immuniteit, zoals de activatie van macrofagen en het bestrijden van intracellulaire pathogenen. | | Th2 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij humorale immuniteit, met name de bescherming tegen extracellulaire pathogenen zoals wormen, en de activatie van B-cellen voor antistofproductie. | | Tfolliculaire helpercellen (Tfh) | Een subpopulatie van T-helpercellen die essentieel is voor de ontwikkeling van B-cel responsen, inclusief antilichaamproductie en affiniteitsmaturatie, door interactie in de lymfoïde follikels. | | Th17 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en de integriteit van epitheelbarrières bevordert door de productie van IL-17 en IL-22. | | Treg cellen (regulerende T-cellen) | Een subpopulatie van T-cellen die de immuunrespons onderdrukken en een cruciale rol spelen bij het handhaven van immunologische tolerantie, met name tegenover eigen weefselantigenen en commensale bacteriën. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type CD8+ T-cel dat cytotoxische effectorfuncties uitoefent, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of tumorcellen door middel van perforine en granzymen. | | Natural Killer cel (NK cel) | Een lymfocyt die een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen en tumorcellen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Dendritische cel (DC) | Een gespecialiseerde APC die antigenen opneemt en presenteert aan T-cellen, waardoor de overgang van de aangeboren naar de adaptieve immuniteit wordt gemedieerd; ze migreren van weefsels naar lymfoïde organen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel die een rol speelt bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen, en essentieel is voor weefselherstel. | | HLA klasse I moleculen | Moleculen op het oppervlak van de meeste lichaamscellen die peptiden uit het cytoplasma presenteren aan CD8+ T-cellen, cruciaal voor de detectie van virale infecties en tumorcellen. | | HLA klasse II moleculen | Moleculen die voornamelijk worden uitgedrukt op APC's en die peptiden presenteren aan CD4+ T-helpercellen, wat essentieel is voor het initiëren van een breed scala aan immuunresponsen. | | Crosspresentatie | Het proces waarbij APC's (vooral dendritische cellen) externe antigenen presenteren op HLA klasse I moleculen, wat leidt tot activatie van CD8+ T-cellen, zelfs als het antigeen niet uit het cytoplasma van de APC afkomstig is. | | Homing | Het proces waarbij immuuncellen zich specifiek naar bepaalde weefsels of lymfoïde organen verplaatsen, gestuurd door expressie van adhesiemoleculen en chemokinereceptoren op de cellen en hun liganden op het endotheel. | | TCR (T-cel receptor) | Het receptorcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifiek antigenen bindt die gepresenteerd worden door HLA-moleculen op APC's, wat de eerste stap is in T-cel activatie. | | Costimulatoir signaal | Een tweede signaal, naast het antigeen-specifieke signaal (TCR-MHC interactie), dat vereist is voor de volledige activatie van T-cellen. Dit signaal wordt geleverd door interacties tussen co-stimulatoire moleculen op de APC en de T-cel. | | Negatieve feedback | Een regulatiemechanisme waarbij de output van een systeem de activiteit van datzelfde systeem remt, zoals de remming van T-cel activatie door CTLA-4. | | Auto-immuniteit | Een immuunrespons tegen eigen lichaamseigen weefsels of moleculen, wat leidt tot schade aan het lichaam. | | Immunologische tolerantie | De staat van onreactiviteit van het immuunsysteem ten opzichte van bepaalde antigenen, met name eigen antigenen, die wordt bereikt door centrale en perifere mechanismen. | | Granuloom | Een ophoping van immuuncellen, voornamelijk macrofagen en T-cellen, die zich vormt rond een chronische infectie of ontsteking, om de verspreiding van het pathogeen te beperken. | | IFN-gamma (IFNγ) | Een cytokine, geproduceerd door NK-cellen en T-cellen, dat een sleutelrol speelt bij het activeren van macrofagen en het sturen van de immuunrespons richting Th1. | | IL-2 (Interleukine-2) | Een cytokine dat essentieel is voor de proliferatie en differentiatie van T-cellen, en ook de groei van NK-cellen en sommige B-cellen stimuleert. | | IL-4 (Interleukine-4) | Een cytokine dat voornamelijk de differentiatie van CD4+ T-cellen naar het Th2-fenotype bevordert en betrokken is bij de activatie van B-cellen voor de productie van IgE. | | TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) | Een cytokine met diverse functies, waaronder de regulatie van celgroei, differentiatie en immuunonderdrukking; het speelt een rol bij de ontwikkeling van Treg-cellen en weefselherstel. | | CTLA-4 | Een inhiberend molecuul op T-cellen dat concurreert met CD28 voor binding aan B7-moleculen op APC's, waardoor T-cel activatie wordt geremd en negatieve feedback wordt uitgeoefend. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen zonder ontstekingsreactie, essentieel voor weefselontwikkeling en eliminatie van geïnfecteerde of beschadigde cellen. | | ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity) | Een mechanisme waarbij NK-cellen cellen doden die bedekt zijn met antilichamen, door binding via Fc-receptoren (FcγR) op de NK-cel aan het Fc-deel van het antilichaam. |