15._Acute_virale_infectie.pdf

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp behandelt de aanvang van een infectie door het influenzavirus, inclusief overdracht, incubatieperiode, symptomen, laboratoriumkenmerken, het natuurlijke verloop, complicaties en de rol van specifieke immuniteit, en hoe het virus elk jaar opnieuw opduikt met potentieel dodelijke gevolgen [1](#page=1). ## 1. Het influenzavirus en de acute virale infectie ### 1.1 De acute virale infectie: algemene principes #### 1.1.1 Het natuurlijke verloop van een infectie Een infectie begint wanneer een kiem zich aanbiedt bij de gastheer, waarbij de grens tussen het interne en externe milieu wordt overschreden. De gastheer heeft een aangeboren respons klaarstaan, waarbij receptoren voor pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) zoals Toll-like receptoren, het complementsysteem, serum eiwitten, granulocyten en NK-cellen actief worden. Daarnaast kan schade aan weefsel (DAMPs), bijvoorbeeld door virale cellyse, de aangeboren immuniteit activeren. Deze responsen zijn zeer efficiënt in het buiten houden van niet-virale indringers [4](#page=4). Virale infecties zijn talrijk en vaak asymptomatisch, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons door het uitblijven van schade. Als er wel schade optreedt of een afweerreactie plaatsvindt, ontstaan er symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMPs als DAMPs kunnen leiden tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMPs zonder DAMPs eerder tot een chronisch verloop kunnen leiden [4](#page=4). #### 1.1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door een "hit and run" mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk aantoonbaar is in het lichaam. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal niet chronisch besmet raken (vaak omdat ze afsterven) en de virusverspreiding beperkt blijft dankzij de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer, mogelijk met langdurige immuniteit, of sterft de patiënt. Dit is typisch voor "naakte" virussen die gastheercellen doden, maar kan ook voorkomen bij virussen met een membraan, zoals influenza en coronavirus [5](#page=5). ### 1.2 Het influenzavirus #### 1.2.1 Influenza A virus: algemene eigenschappen Influenza A virussen hebben een diameter van ongeveer 80-120 nm. Ze infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden. Influenza B virus infecteert waarschijnlijk alleen mensen, terwijl influenza C virus voornamelijk bij mensen voorkomt, maar soms ook bij varkens. Influenza A en B virussen bestaan uit 8 verschillende RNA-segmenten, terwijl influenza C virussen 7 RNA-segmenten bevatten. De transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern, en het virus deelt zich via budding aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de enveloppe terechtkomen, resulterend in polymorfe virionen [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.2.2 Overdracht en infectiepoort Influenza wordt overgedragen via druppels, niet via aerosolen. Dicht (< 1,5 meter) contact is nodig voor overdracht via besmette en recent gevormde druppeltjes. Dit kan gebeuren door het aanraken van deurklinken, in het openbaar vervoer, of door handgebaren. Contact met besmette handen en slijmvliezen (neuspeuteren, ogen wrijven) volstaat voor transmissie. Handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenzagriep-epidemieën [7](#page=7). Op de slijmvliezen stuit het virus op een barrière (slijmlaag, IgA). Om een levende cel te infecteren, moet het virus binden aan celoppervlakken via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 1.2.3 Hemagglutinine (HA) Hemagglutinine (HA) is een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus. Het bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, waardoor het viruspartikel aan de cel hecht. HA kan rode bloedcellen laten agglutineren, waar de naam vandaan komt [7](#page=7). HA is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma van de cel. Dit gebeurt door fusie van het membraan van het geëndocyteerde viruspartikel met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt in het cytoplasma. De fusie wordt getriggerd door een lage pH in het endosoom, wat een conformationele verandering in HA veroorzaakt [7](#page=7). HA is het voornaamste antigeen van het virus, waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Epidemieën van influenza houden verband met veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). #### 1.2.4 Neuraminidase (NA) Neuraminidase (NA) is een integraal membraaneiwit en het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. Het katalyseert de klieving van de $\alpha$-ketoside binding tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose [16](#page=16). Een functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA, en het celoppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus faciliteren door het slijmvlies van de luchtwegen, waardoor het virus zijn weg kan vinden naar de doelwit epitheelcellen [16](#page=16). De enzymatische activiteit van neuraminidase voorkomt zelfaggregatie van de dochtervirussen door het verwijderen van neuramine (siaal) zuren van de oligosaccharideketens op de receptoren. Zonder NA-remmer ziet men grote aggregaten van dochtervirussen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen [17](#page=17). #### 1.2.5 Levenscyclus De levenscyclus van het influenzavirus is complex en omvat onder andere de interactie van HA met sialzuur, endocytose, fusie van membranen door conformationele veranderingen van HA onder invloed van pH, en de replicatie die in de kern plaatsvindt. Het virus deelt zich vervolgens via budding aan het celmembraan [15](#page=15) [5](#page=5) [7](#page=7). ### 1.3 Reactie van de gastheer op influenza infectie #### 1.3.1 Aangeboren immuniteit De aangeboren immuunrespons op influenza omvat de herkenning van PAMPs door receptoren, wat leidt tot interferonvrijgave. Interferon beschermt naburige cellen en activeert NK-cellen [7](#page=7). #### 1.3.2 Verworven immuniteit Mucosale dendritische cellen (DCs) pikken antigenen en virusdeeltjes op en migreren naar lymfoïd weefsel om T-cel priming te induceren in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ### 1.4 Pathogenese van influenza infectie #### 1.4.1 Lokale en systemische effecten Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 1.4.2 Virus shedding en symptomen Virus shedding, zoals meestal bij virale infecties, begint vóór de symptomen optreden (ongeveer 24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De meest uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 1.4.3 Rol van verworven immuniteit en complicaties Bij het intreden van effectieve verworven immuniteit is het ergste van de infectie meestal voorbij; dit is vooral belangrijk voor het voorkomen van toekomstige infecties. Het virus tracht dit tegen te gaan door antigene drift en shift [18](#page=18). Zonder cellulaire immuniteit (bv. bij chemotherapie of AIDS) bestaat een verhoogd risico op gecompliceerde, diepe infecties van hart en longen, ondanks dat de patiënt de influenza-infectie wel kan klaren. Daarom wordt vaccinatie in deze gevallen aanbevolen [18](#page=18). #### 1.4.4 Historische voorbeelden van pathogenese De Spaanse griep van 1918, de meest dodelijke pandemie, resulteerde in de dood van 40-50 miljoen mensen wereldwijd. Opvallend was dat voornamelijk jongeren stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18) [27](#page=27). ### 1.5 Circulerende influenza stammen en pandemieën Influenza A stammen zoals H1N1, H2N2 en H3N2 hebben door de 20e eeuw heen geleid tot pandemieën. Bekende voorbeelden zijn de Spaanse griep in 1918 (H1N1, 50-100 miljoen doden), de Aziatische griep in 1957 (H2N2, 1,1 miljoen doden), de Hongkong griep in 1968 (H3N2, 1 miljoen doden) en de Mexicaanse griep in 2009 (H1N1, 0,25 miljoen doden) [29](#page=29). ### 1.6 Humane besmetting door vogelgriepvirussen In 1997 was er in Hong Kong een uitbraak waarbij 18 personen besmet werden door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Sindsdien hebben ontdekte vogelgriepvirussen die humane besmettingen hebben veroorzaakt, zich niet gehandhaafd als blijvende besmetting bij de mens of van mens tot mens verspreid [31](#page=31). In 2012 publiceerden twee laboratoria over de adaptatie van vogelgriep voor transmissie in zoogdieren (fretten). Dit betrof aanpassingen in hemagglutinine (HA) voor een andere sialeringsreceptor en in PB2 voor een andere temperatuur (42 °C in de vogelanus versus 36-37 °C in de menselijke luchtweg) [31](#page=31). Tabel met humane besmettingen door vogelgriepvirussen (tot eind januari 2014) toont diverse stammen en landen met aantallen bevestigde humane gevallen en sterfgevallen [31](#page=31). ### 1.7 Immunologische escape en de rol van immuniteit Virussen zoals influenza zijn zeer mutabel en kunnen geleidelijk ontsnappen aan immunologisch geheugen zonder een compensatoire immuunrespons te stimuleren. Het influenzavirus verandert elk jaar van structuur, waarbij 8 eiwitten kunnen wijzigen. Doordat reeds aanwezige antistoffen primaire responsen verhinderen, komt er weinig immuniteit op tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt "original antigenic sin" genoemd [33](#page=33). > **Tip:** Het concept van "original antigenic sin" is cruciaal om te begrijpen waarom griepvaccins jaarlijks herhaald moeten worden en waarom pandemieën kunnen ontstaan door nieuwe virusvarianten. > **Tip:** Begrijp de rol van hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA) bij de infectiecyclus van het influenzavirus, met name hun functie bij binding, entry, replicatie en virusuitscheiding. > **Tip:** Besteed aandacht aan de overdrachtswegen van influenza en het belang van handhygiëne, vooral tijdens epidemieën. --- # Cellulaire en moleculaire immuunrespons op virale infecties Dit onderwerp behandelt de aangeboren en verworven immuunreacties op virale infecties, waarbij de interactie tussen het virus en de gastheer centraal staat. ### 2.1 De aangeboren immuunrespons op virale infecties De aangeboren immuniteit vormt de eerste verdedigingslinie tegen virale infecties en is gericht op het herkennen van algemene kenmerken van pathogenen of schade aan gastheerweefsel. #### 2.1.1 Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) en PAMPs/DAMPs * **Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)**: Virussen bezitten specifieke moleculaire structuren die door het immuunsysteem herkend worden als "vreemd". Voor virussen zijn dit bijvoorbeeld viraal RNA (dubbelstrengs RNA, niet-gemutificeerd 5'-cap) en viraal DNA [10](#page=10). * **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)**: Wanneer gastheercellen beschadigd raken of sterven door de infectie, kunnen ze endogeen materiaal vrijgeven dat ook door het immuunsysteem herkend wordt als een signaal van schade [10](#page=10). * **Pathogen Recognition Receptors (PRRs)**: Dit zijn receptoren op immuuncellen die PAMPs en DAMPs herkennen. Ze kunnen zich zowel aan het celmembraan als intracellulair bevinden [10](#page=10). #### 2.1.2 RNA en DNA sensoren Verschillende intracellulaire sensoren zijn gespecialiseerd in het detecteren van viraal RNA en DNA: * **RNA sensoren**: * **Toll-like receptor 3 (TLR3)**: Herkent dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Cytoplasmatische RNA sensoren**: Zoals RIG-I, detecteren RNA dat bijvoorbeeld de karakteristieke 5'-cap mist, wat een signaal is van viraal RNA [10](#page=10) [8](#page=8). * **DNA sensoren**: * **Toll-like receptor 9 (TLR9)**: Herkent specifiek bacterieel DNA, maar ook viraal DNA kan door cytoplasmatische sensoren herkend worden [10](#page=10). * **Cytoplasmatische DNA sensoren**: Kunnen zowel viraal DNA als endogeen DNA dat vrijkomt bij celdood detecteren. De differentiatie tussen endogeen en vreemd DNA is nog niet volledig opgehelderd [10](#page=10). #### 2.1.3 Signalering en de inductie van interferonen en pro-inflammatoire cytokines De herkenning van viraal materiaal door PRRs activeert belangrijke signaalcascades: * **NF-κB activatie**: Leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. Deze cytokines bevorderen inflammatie, trekken andere immuuncellen aan en kunnen ook de virusreplicatie ondersteunen [10](#page=10) [8](#page=8). * **IRF3/IRF7 activatie**: Dit leidt tot de inductie en secretie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Caspase-1 activatie (via inflammasomen)**: Betrokken bij de rijping van IL-1 [10](#page=10). > **Tip:** NF-κB en IRF-routes kunnen overlappen en elkaar beïnvloeden, wat leidt tot een gecoördineerde respons op infectie [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.1.4 Interferonen (IFNs) en IFN-gestimuleerde genen (ISGs) Interferonen zijn cruciale oplosbare mediatoren van de antivirale respons. * **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β)**: Worden door geïnfecteerde cellen geproduceerd als reactie op viraal RNA (vooral dsRNA). Ze worden in de omgeving vrijgegeven en binden aan specifieke receptoren op naburige cellen [11](#page=11). * **JAK-STAT signalering**: Binding van IFN aan zijn receptor activeert de JAK-STAT signaalroute, wat leidt tot de inductie van honderden **Interferon-Stimulated Genes (ISGs)** [11](#page=11). * **Functies van ISGs**: Deze genen coderen voor eiwitten die antivirale effecten uitoefenen door de virusreplicatie op diverse manieren te blokkeren [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie**: Bijvoorbeeld RNase L, dat viraal en cellulair RNA afbreekt [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese inhibitie**: Bijvoorbeeld PKR, dat de translatie-initiatiefactor EIF2A fosforyleert, waardoor de eiwitsynthese van de gastheercel stilgelegd wordt [11](#page=11) [12](#page=12). * **Virale celdetectie en loslating blokkeren**: Interferon Inducible Transmembrane Proteins (IFITMs) verhinderen virusbinding en het vrijkomen uit het endosoom. Tetherin voorkomt de loslating van virusdeeltjes van het celmembraan [12](#page=12). * **ISG15**: Een ubiquitin-achtig eiwit dat zich aan andere eiwitten bindt (ISGylatie) en hun afbraak bevordert [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)**: Een DNA-sensor die indirect de virusreplicatie kan blokkeren [12](#page=12). * **Mx eiwitten**: Bieden resistentie tegen bepaalde virussen [11](#page=11). > **Tip:** ISGs werken zowel tegen RNA- als DNA-virussen en vertegenwoordigen een krachtig, breed-spectrum antiviraal mechanisme [12](#page=12). ### 2.2 Virale interferentie en de gastheerrespons Virussen hebben strategieën ontwikkeld om de antivirale respons van de gastheer te omzeilen of te onderdrukken. * **Mechanismen van virale interferentie**: * Blokkeren van de inductie van interferonen [11](#page=11). * Productie van virale decoy receptoren voor interferonen [11](#page=11). * Verstoring van de intracellulaire signaalroutes die leiden tot IFN-productie [11](#page=11). * Blokkeren van de functie van ISGs [11](#page=11). * **Influenza virus strategieën**: * Virale polymerasen gijzelen de gastheermachinerie en degraderen gastheer mRNA [13](#page=13). * Het eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA [13](#page=13). * Intracellulair wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd boven dat van gastheer RNA, omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-activatie [13](#page=13). * Dit leidt tot een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat resulteert in een verminderde antivirale respons en apoptose binnen ongeveer 40 uur na infectie. Hoewel influenza een 'budding' virus is, is de infectie uiteindelijk lytisch voor de cel [13](#page=13). > **Tip:** Een overmatige pro-inflammatoire respons ('cytokine storm') als gevolg van virale infecties kan leiden tot ernstige complicaties zoals capillaire lekkage en multiorgaanfalen, zoals gezien bij aviaire influenza [13](#page=13). ### 2.3 Opstarten van de verworven immuunrespons Naast de aangeboren immuniteit wordt de verworven immuunrespons geïnitieerd om een meer specifieke en langdurige bescherming te bieden. * **Rol van antigen-presenterende cellen (APCs)**: Dendritische cellen (DCs) en macrofagen spelen een cruciale rol in de overgang van aangeboren naar verworven immuniteit [14](#page=14). * DCs nemen antigenen op in weefsels, migreren naar perifere lymfoïde organen en presenteren deze antigenen aan naïeve T-cellen [14](#page=14). * Lokale macrofagen blijven op de plaats van infectie en dragen bij aan de immuunrespons en wondherstel [14](#page=14). * **Activatie van T-cellen**: De interactie tussen APCs en T-cellen in secundaire lymfoïde organen leidt tot de activatie en differentiatie van T-cellen. * **Virale specifieke responsen**: * **Antilichamen**: Geproduceerd door B-cellen, zijn cruciaal voor virusneutralisatie. Vaccinaties maken hier optimaal gebruik van [13](#page=13). * **Cytotoxische T-cellen**: Kunnen geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren [13](#page=13). > **Tip:** Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen niet alleen de cellulaire antivirale respons moduleren, maar ook de aard van de algehele immuunrespons beïnvloeden [13](#page=13). --- # Antigene veranderingen en epidemiologie van influenza Dit onderwerp onderzoekt hoe influenzavirussen veranderen door antigene drift en shift, en hoe dit leidt tot epidemieën en pandemieën, met specifieke aandacht voor de epidemiologie van vogelgriep A-virussen en historische pandemieën. ### 15.1. Antigene shift en drift Influenza virussen ondergaan twee hoofdmechanismen van verandering die hun genetische variabiliteit en het ontstaan van nieuwe stammen bepalen. Deze genetische variabiliteit is cruciaal voor het vermogen van RNA-virussen zoals influenza om immuunafweer te ontwijken via mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [24](#page=24) [25](#page=25). #### 15.1.1. Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Deze kleine veranderingen kunnen ertoe leiden dat reeds bestaande antilichamen niet meer optimaal binden aan de nieuwe virusstam. Dit mechanisme verklaart waarom mensen meerdere keren door griep geïnfecteerd kunnen worden gedurende hun leven en is de reden waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin aangepast moet worden. Informatie over circulerende stammen in het ene halfrond wordt gebruikt om vaccins voor het volgende winterseizoen in het andere halfrond samen te stellen, aangevuld met gegevens van het voorgaande jaar. Het antilichaam repertoire van oudere personen is vaak uitgebreider, wat kan bijdragen aan een betere bescherming, zoals de H1N1 pandemie aantoonde waar voornamelijk jongeren slachtoffer waren [24](#page=24). #### 15.1.2. Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering in influenza A-virussen. Dit resulteert in het verschijnen van geheel nieuwe hemagglutinine (HA) en/of neuraminidase (NA) eiwitten op het virusoppervlak. Bij een antigene shift hebben de meeste mensen weinig tot geen natuurlijke bescherming tegen het nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De jaarlijkse griepepidemieën worden veroorzaakt door zowel "shifts" als "drifts", die de genetische variabiliteit van het virus mogelijk maken [25](#page=25). ### 15.2. Epidemiologie van vogel influenza A virussen Influenza A-virussen infecteren een breed scala aan gastheerdieren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en diverse vogelsoorten, en kunnen ook de mens infecteren. Alle vijftien HA-subtypes en negen NA-subtypes van influenza A-virussen zijn reeds geïsoleerd bij watervogels. Watervogels spelen een belangrijke rol in de genetische uitwisseling (reassortment) van het gesegmenteerde genoom van influenza A-virussen, wat kan bijdragen aan de evolutie van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). Er is een belangrijk verschil in receptorgebondenheid tussen humane en vogelvirussen: * Humane influenza A-virussen binden preferentieel aan $\alpha$2-6 gebonden sialezuur bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen [26](#page=26). * Vogelvirussen daarentegen, binden bij voorkeur aan $\alpha$2-3 gebonden sialezuur residuen. Bij mensen bevinden deze receptoren zich dieper in de luchtwegen, wat kan resulteren in een virale pneumonie bij infectie met aviaire influenza [26](#page=26). Varkens bezitten beide receptortypen, waardoor zij als een "mengvat" kunnen fungeren voor de genetische uitwisseling tussen aviaire en humane influenza A-virussen [26](#page=26). ### 15.3. Historische pandemieën #### 15.3.1. Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke pandemie in de geschiedenis. Deze griepepidemie eiste het leven van naar schatting 40 tot 50 miljoen mensen wereldwijd. In Amerika stierven 675.000 mensen aan de griep, wat meer was dan het aantal Amerikaanse slachtoffers in alle oorlogen van de 20e eeuw gecombineerd [27](#page=27). #### 15.3.2. Circulerende Influenza stammen en pandemieën in de 20ste eeuw De 20e eeuw werd gekenmerkt door meerdere grieppandemieën die verband houden met specifieke influenza A-stammen: * **1918: Spaanse Griep** (H1N1) met 50-100 miljoen doden wereldwijd [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep** (H2N2) met 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hong Kong Griep** (H3N2) met 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep** (H1N1) met 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 15.4. Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel vogelgriepvirussen kunnen overspringen op mensen, hebben ze tot op heden zelden geleid tot blijvende besmettingen bij de mens of efficiënte verspreiding van mens tot mens [31](#page=31). * In de tweede helft van 1997 was er een uitbraak in Hong Kong waarbij 18 personen besmet werden door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * In 2012 publiceerden twee laboratoria studies die de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren aantoonden. Dit betrof aanpassingen in het HA-eiwit (voor binding aan andere sialezuurreceptoren) en het PB2-eiwit (voor overleving bij een hogere lichaamstemperatuur, zoals die in de darmen van vogels versus de luchtwegen van mensen) [31](#page=31). De tabel hieronder illustreert de bevestigde humane gevallen en sterfgevallen van vogelgriepinfecties tot eind januari 2014 [31](#page=31): | Year | Strain | Country | Number of confirmed human cases | Number of confirmed human deaths | | :---------- | :------- | :------------------------------------ | :------------------------------ | :------------------------------- | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Netherlands | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Viet Nam, Indonesia, Egypt, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-14 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-14 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | --- # Kliniek, diagnostiek en preventie van influenza Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie van influenza, de methoden voor diagnostiek, het bloedbeeld bij virale infecties, en de preventieve strategieën inclusief vaccinatie, evenals de behandelingsopties. ### 4.1 Kliniek van influenza Influenza is een ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een gewone verkoudheid. Herstel verloopt doorgaans volledig (ad integrum) [21](#page=21). #### 4.1.1 Complicaties van influenza Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). #### 4.1.2 Symptomatische effecten Cytokinevrijlating bij influenza kan leiden tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. De koorts duurt meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 4.1.3 Shedding van het virus Virale shedding treedt op vóór de start van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) en duurt tot enkele dagen daarna, met een maximum van ongeveer een week. Bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (zoals bij kinderen) kan dit langer duren [18](#page=18). ### 4.2 Diagnostiek van influenza De diagnostiek bij acute virale infecties is primair klinisch, gebaseerd op anamnese, lichamelijk onderzoek en de symptomen. Sneltesten zijn beschikbaar door middel van antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is tijdens periodes van hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger [20](#page=20) [21](#page=21). > **Tip:** In de praktijk wordt vaak een klinische diagnose gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 4.3 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij virale infecties is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij bacteriële infecties. Dit betekent dat er geen significante neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase eiwitten in het serum worden waargenomen (bijvoorbeeld nauwelijks stijging van CRP) [20](#page=20). Wel kan een lymfocytose optreden, veroorzaakt door de verworven immuunreactie of direct door virale eiwitten (zoals bij EBV en CMV). Soms kan er ook neutropenie optreden, mogelijk gerelateerd aan systemische interferon [20](#page=20). Deze bevindingen zijn echter weinig specifiek en van beperkt diagnostisch nut, behalve voor het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest [20](#page=20). > **Tip:** Het aantonen van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, toename in specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus zelf, is van groter diagnostisch belang [20](#page=20). ### 4.4 Behandeling van influenza #### 4.4.1 Symptomatische therapie Symptomatische behandeling omvat het uitzieken en het gebruik van paracetamol als koortswerend middel, vooral bij cardiovasculaire belasting. Cave salicyaten bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). #### 4.4.2 Etiologische therapie Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase remmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel het effect hiervan beperkt kan zijn en resistentie kan optreden. M2 blokkers zoals amantadine en rimantadine worden niet meer gebruikt vanwege snel optredende resistentie [23](#page=23). ### 4.5 Preventie van influenza Preventie is cruciaal en wordt voornamelijk nagestreefd door middel van vaccinatie [23](#page=23). #### 4.5.1 Vaccinatie Jaarlijks vaccinatie tegen seizoensgriep wordt aanbevolen. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). > **Tip:** Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen bij risicogroepen, waaronder personen met cardiovasculaire belasting, diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren. Tevens wordt vaccinatie uitgebreid aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers, en om economische redenen ook voor de werkende bevolking [21](#page=21). #### 4.5.2 Algemene preventieve maatregelen Voorkomen is beter dan genezen. Men dient influenza nooit te onderschatten, gezien de potentieel ernstige gevolgen [23](#page=23). ### 4.6 Influenza monitoring Moderne influenza monitoring maakt gebruik van diverse bronnen, waaronder sociale media en datamining (bv. Google Flu Trends). Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijkse rapporten op basis van de rapportering en monsters van peilpraktijken [22](#page=22). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke weerstand heeft opgebouwd. Dit kan leiden tot een initiële ziekte-episode. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. Gedurende deze periode kan het pathogeen zich vermenigvuldigen. | | Symptomatologie | De verzameling van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte. Dit omvat zowel objectieve bevindingen als subjectieve klachten van de patiënt. | | Aangeboren immuniteit | De natuurlijke, niet-specifieke afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Deze immuunrespons is direct beschikbaar en niet afhankelijk van eerdere blootstelling aan het pathogeen. | | Specifieke immuniteit | De adaptieve immuunrespons die gericht is tegen specifieke antigenen van ziekteverwekkers. Deze wordt opgebouwd na blootstelling en zorgt voor een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus, waarbij het virus zich vermenigvuldigt binnen de cellen van de gastheer. Virale infecties kunnen variëren van asymptomatisch tot levensbedreigend. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken. Dit kan een bacterie, virus, schimmel of parasiet zijn. | | Cytopathogeen effect | Schade of celdood die wordt veroorzaakt door een virusinfectie. Virussen kunnen cellen direct beschadigen of de celfunctie verstoren, wat leidt tot celdood. | | Adjuvans | Een stof die aan een vaccin wordt toegevoegd om de immuunrespons op het antigeen te versterken. Adjuvantia stimuleren het immuunsysteem en verbeteren zo de effectiviteit van het vaccin. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood die optreedt als gevolg van externe factoren zoals infectie of toxines. Necrose leidt tot ontsteking en weefselbeschadiging. | | PAMP | Pathogen-Associated Molecular Pattern (Pathogeen-geassocieerd moleculair patroon). Dit zijn moleculaire structuren die gemeenschappelijk zijn voor groepen pathogenen en herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | DAMP | Damage-Associated Molecular Pattern (Schade-geassocieerd moleculair patroon). Dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en een immuunrespons kunnen activeren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines door het immuunsysteem, wat kan leiden tot systemische ontsteking, orgaanfalen en de dood. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding van het virus aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen tijdens de infectie. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat de klieving van sialzuur-bevattende ketens katalyseert. Het speelt een rol bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen en de mobiliteit van het virus in de luchtwegen. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties. Deze veranderingen kunnen ertoe leiden dat het virus minder goed wordt herkend door het immuunsysteem en kunnen jaarlijkse epidemieën veroorzaken. | | Antigenische shift | Een abrupte, ingrijpende verandering in de antigenen van een virus, vaak als gevolg van genetische recombinatie. Dit kan leiden tot pandemieën omdat de menselijke populatie weinig tot geen immuniteit heeft tegen het nieuwe virus. | | Sialzuur | Een type suiker dat voorkomt op de oppervlakte van veel cellen. Virussen zoals influenza gebruiken sialzuur als bindingsplaats op de gastheercel. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) in het aangeboren immuunsysteem die pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) herkennen en zo een immuunrespons initiëren. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door gastheercellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Interferonen hebben antivirale eigenschappen en activeren andere immuuncellen. | | IFN-gestimuleerde genen (ISGs) | Genen die tot expressie komen onder invloed van interferonen. De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, spelen een cruciale rol in de antivirale afweer door de virusreplicatie te remmen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die een rol spelen in de communicatie tussen immuuncellen en de regulatie van de immuunrespons. Ze kunnen ontstekingsreacties bevorderen of remmen. | | RNAse L | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan knippen. Het is een van de ISG's en draagt bij aan de antivirale afweer door de afbraak van viraal RNA te bevorderen. | | PKR | Proteïne kinase R. Een kinase die door interferonen wordt geïnduceerd en een rol speelt bij de regulatie van de eiwitsynthese. Bij virale infecties kan PKR geactiveerd worden en de eiwitsynthese remmen, inclusief die van virussen. | | Immuunevasie | De strategieën die virussen gebruiken om de detectie en eliminatie door het immuunsysteem te ontwijken. Dit kan door middel van mutaties, replicatie in immuunprivilege sites of het moduleren van immuunreacties. | | Antigenische zonde | Ook wel "original antigenic sin" genoemd. Een fenomeen waarbij het immuunsysteem bij een herhaalde blootstelling aan een vergelijkbaar antigeen, reageert met het reeds aanwezige antilichamen repertoir, in plaats van een volledig nieuwe respons te genereren. |