Deel 2 Neurotransmitters_tekst_DEF.pdf

# Noradrenaline neurotransmissie en hersenfuncties Dit onderwerp verkent de rol van noradrenaline als neurotransmitter in de hersenen, van zijn synthese tot zijn modulerende effecten op cognitie en emotie. ### 1.1 Synthese en locaties van noradrenaline Noradrenaline behoort tot de catecholamines, een groep biogene amines waartoe ook dopamine en adrenaline behoren. De laatste stap in de synthese van noradrenaline vindt plaats in dense core vesicles en vertrekt vanuit het aminozuur tyrosine [1](#page=1). * **Tyrosine hydroxylase** zet tyrosine om in Dopa [1](#page=1). * **Dopa decarboxylase** zet Dopa om in dopamine [1](#page=1). * **Dopamine beta-hydroxylase** zet dopamine om in noradrenaline [2](#page=2). Noradrenaline kan in de bijnier verder worden omgezet naar adrenaline door methylering [2](#page=2). #### 1.1.1 Belangrijke noradrenerge centra Het noradrenerge systeem in de hersenen omvat twee belangrijke systemen: 1. **De locus caeruleus:** Deze gepigmenteerde kern is gelegen in de pons, onder de vloer van het vierde ventrikel en maakt deel uit van de formatio reticularis. De kleur is te danken aan het polymeer neuromelanine [2](#page=2) [3](#page=3). 2. **Het lateraal tegmentaal noradrenerge systeem:** Dit systeem bevat de dorsale motor nucleus van de nervus vagus en de nucleus tractus solitarius [3](#page=3). #### 1.1.2 ProjecƟes van de locus caeruleus De locus caeruleus stuurt talrijke noradrenerge projecties naar verschillende hersengebieden [3](#page=3): * **Limbisch systeem:** Inclusief de gyrus cinguli, hippocampus, amygdala en hypothalamus [3](#page=3). * **Neocortex:** Met brede projecties die alle lagen kunnen beïnvloeden [3](#page=3) [9](#page=9). * **Ruggenmerg** [3](#page=3). ### 1.2 Functies van noradrenaline in de hersenen Noradrenaline heeft een cruciale modulerende rol in de neurotransmissie en beïnvloedt diverse hersenfuncties. #### 1.2.1 Mobilisatie en aandacht Noradrenerge vezels stimuleren de cortex, met name bij onverwachte stimuli, vergelijkbaar met hoe het sympathische zenuwstelsel het lichaam mobiliseert voor actie. De locus caeruleus activeert de hersenen voor actie. Dit leidt tot een verhoogde elektrische exciteerbaarheid van corticale neuronen, waardoor signaaltjes, bijvoorbeeld uit de retina, beter kunnen worden doorgegeven wanneer de aandacht wordt gespitst [10](#page=10) [11](#page=11) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.2.2 Geheugen en stemming Input van noradrenaline in de hippocampus verbetert het geheugen. Noradrenaline heeft ook invloed op de stemming en gemoedstoestand. Hoewel een tekort aan noradrenaline vroeger werd gelinkt aan depressie, is nu bekend dat serotonine en dopamine ook een rol spelen. Deze effecten zijn gerelateerd aan de connecties met het limbisch systeem, dat betrokken is bij de gevoelsaspecten van gedrag [5](#page=5). #### 1.2.3 Bijkomende functies Andere functies van noradrenaline omvatten de modulatie van pijn, de regulatie van hormonen van de hypothalamo-hypofysaire as, en atonie tijdens de REM-slaap, waarin noradrenaline nagenoeg afwezig is [5](#page=5). ### 1.3 Noradrenerge synaps en receptoren De noradrenerge synaps bestaat uit een presynaptisch uiteinde, een postsynaptische terminal, en eventuele extrasynaptische receptoren [6](#page=6). * **Pre-synaptische re-uptake:** Noradrenaline wordt snel na vrijlating terug opgenomen in het presynaptische uiteinde [6](#page=6). * **Receptoren:** Er zijn geen ionotrope receptoren voor noradrenaline in de hersenen; alle receptoren zijn metabotroop [7](#page=7). * **Alfa-2 receptor:** Deze receptor is presynaptisch gelegen en werkt als autoreceptor. Activering ervan remt verdere vrijlating van noradrenaline, wat zorgt voor feedback controle. Clonidine is een agonist op dit subtype en wordt gebruikt als centraal werkend antihypertensivum [6](#page=6) [7](#page=7). * **Beta-receptoren:** Beta-blockers, die primair perifere effecten hebben, kunnen bij meer lipofiele varianten centrale bijwerkingen veroorzaken zoals vermoeidheid, depressie en slaapstoornissen, door onder andere verstoring van de REM-slaap. Beta-1 receptoren in de neocortex kunnen, bij activatie, calcium-geactiveerde K+ kanalen sluiten, wat leidt tot minder na-hyperpolarisatie en een verhoogde exciteerbaarheid [10](#page=10) [11](#page=11) [7](#page=7). ### 1.4 Invloed op de neocortex Noradrenerge projecties hebben een brede invloed op de neocortex, die is opgebouwd uit zes lagen [8](#page=8). * **Laag V:** De outputlaag met grote piramidale cellen die projectievezels uitzenden naar subcorticale gebieden [8](#page=8). * **Laag IV:** De inputlaag waar thalamocorticale vezels eindigen [8](#page=8). * **Laag I, II, III en VI:** Deze lagen bevatten neuronale schakelingen voor signaalverwerking. Laag II en III bevatten piramidale cellen die cortico-corticale efferenten vormen [9](#page=9). * **Assocatiecortex:** Beslaat het grootste deel van het hersenoppervlak en is verantwoordelijk voor complexe verwerking tussen sensorische input en gedragsgeneratie [9](#page=9). * **Interneuronen:** Meestal inhibitoir van aard, met lokale connecties [9](#page=9). * **Diffuse corticale afferente vezels:** Inclusief niet-specifieke thalamocorticale, cholinerge (nucleus basalis Meynert) en monoaminerge vezels (noradrenerge vezels vanuit de locus caeruleus) die alle lagen van de cortex arboriseren en activeren [9](#page=9). > **Tip:** Noradrenaline en acetylcholine kunnen beide de neocortex activeren, maar op verschillende manieren en met verschillende effecten. Noradrenaline wordt geassocieerd met 'verschieten' (alertheid bij verrassingen), terwijl acetylcholine meer gerelateerd is aan algemene alertheid en wakker worden. #### 1.4.1 Voorbeeld in het visueel systeem In de primaire visuele cortex komen thalamocorticale vezels toe op neuronen in laag IV, wat leidt tot glutamaatvrijzetting (excitatoir). Lokale interneuronen kunnen GABA vrijzetten, wat inhibitie medieert. Vanuit de locus caeruleus komen modulerende noradrenerge vezels aan met varicositeiten waar noradrenaline wordt vrijgesteld. Noradrenaline activeert beta-1 receptoren op de dendrieten van laag IV neuronen, verhoogt de exciteerbaarheid door het sluiten van calcium-geactiveerde K+ kanalen, en vermindert zo de na-hyperpolarisatie. Dit stelt het systeem in staat om sensorische signalen beter door te geven wanneer de aandacht wordt gericht op een plotselinge gebeurtenis [10](#page=10) [11](#page=11). > **Example:** In vitro experimenten met hersenplakjes tonen aan dat de aanwezigheid van noradrenaline leidt tot een sterkere, tonische respons in neuronen, vergeleken met de meer phasische respons zonder noradrenaline. Dit illustreert de verhoogde elektrische exciteerbaarheid van corticale neuronen onder invloed van noradrenaline. ### 1.5 Farmacologische implicaties Amfetamines verhogen de exciterende neurotransmissie, met name voor noradrenaline en dopamine. Meer lipofiele beta-blockers kunnen centrale bijwerkingen hebben, waaronder slaapstoornissen [7](#page=7) [8](#page=8). --- # Dopamine functies en gerelateerde aandoeningen Dit onderwerp verkent de cruciale rol van dopamine in verschillende hersenbanen en de implicaties van disfunctie ervan bij aandoeningen zoals schizofrenie, verslaving en de ziekte van Parkinson, met een specifieke focus op executieve functies. ### 2.1 Dopamineroutes en receptoren Er zijn vier hoofdroutes voor dopamine in de hersenen geïdentificeerd [12](#page=12): 1. De nigrostriatale baan. 2. De mesocorticale baan. 3. De mesolimbische baan (VTA-NA baan), die betrokken is bij verslavingsgedrag [12](#page=12). 4. De tubero-infundibulaire baan. De substantia nigra is een deel van de basale ganglia [13](#page=13). Dopamine receptoren behoren tot de G-proteïne-gekoppelde receptoren (7 TM receptoren) en worden onderverdeeld in twee grote families [13](#page=13): * **D1-achtige familie:** omvat de D1 en D5 receptoren. * **D2-achtige familie:** omvat de D2, D3 en D4 receptoren. Specifieke distributies omvatten D1 en D2 receptoren in het striatum, en de D3 receptor in de nucleus accumbens, wat een rol speelt bij drugsverslaving. De D2 receptor is een belangrijk doelwit voor neuroleptica [13](#page=13). Dopamine functioneert als een modulerende neurotransmitter die langzamere, metabotrope effecten veroorzaakt, in tegenstelling tot snelle ionotrope neurotransmitters zoals glutamaat of GABA. Deze effecten kunnen op korte en lange termijn optreden, en omvatten veranderingen in genexpressie en structurele aanpassingen van synapsen [15](#page=15) [17](#page=17). ### 2.2 Dopamine en schizofrenie Schizofrenie wordt gekenmerkt door positieve (hallucinaties, wanen) en negatieve symptomen (verminderde motivatie, expressiviteit), evenals cognitieve stoornissen. De link met dopamine werd ontdekt door de effectiviteit van dopamine D2-receptorblokkers bij het verminderen van psychotische symptomen [14](#page=14). * **Positieve symptomen:** Mogelijk gerelateerd aan overmatige dopamineactiviteit in de mesolimbische route (VTA naar limbische gebieden) [14](#page=14). * **Negatieve symptomen:** Mogelijk gerelateerd aan verlaagde dopamineniveaus in de mesocorticale route (VTA naar cortex) [14](#page=14). Er is een vertraging van weken tussen de blokkade van D2-receptoren door antipsychotica en de klinische respons, wat suggereert dat secundaire neurochemische mechanismen een rol spelen [14](#page=14). Antipsychotica van de eerste generatie blokkeren voornamelijk D2-receptoren, vooral in de mesolimbische pathway, wat positieve symptomen kan verminderen. Mogelijke bijwerkingen zijn bewegingsstoornissen en verhoogd prolactine. Antipsychotica van de tweede generatie (atypische antipsychotica) hebben daarnaast een antagonerende werking op serotonine-2A (5-HT2A) receptoren en brengen een hoger risico op een metabool syndroom met zich mee [16](#page=16). ### 2.3 Dopamine en verslavingsgedrag Het VTA-NA circuit is onderdeel van het beloningssysteem (hedonisch systeem), dat essentieel is voor overleving, zoals voedselinname en seksueel gedrag. Dit systeem kan echter leiden tot verslavingsgedrag wanneer de grens tussen willen en niet meer kunnen zonder een stimulus wordt overschreden, wat leidt tot fysieke en/of psychische afhankelijkheid [18](#page=18). Verschillende verslavende substanties activeren de VTA-NA baan [20](#page=20): * **Nicotine:** Werkt op nicotine-acetylcholine receptoren op dopaminerge neuronen in de VTA, waardoor meer dopamine vrijkomt [20](#page=20). * **Opiaten:** Binden op de $\mu$ receptor op GABA-erge interneuronen in de VTA, wat leidt tot desinhibitie van dopaminerge neuronen [20](#page=20). * **Cannabinoïden:** Inhiberen GABA-erge interneuronen [20](#page=20). * **Alcohol:** Stimuleert presynaptische GABA-A receptoren, wat leidt tot verminderde GABA-afgifte door interneuronen, en werkt als antagonist op de NMDA receptor. Benzodiazepines hebben een vergelijkbaar effect op GABA-erge interneuronen [20](#page=20). * **Stimulantia (cocaïne, amfetamines):** Blokkeren de presynaptische dopamine heropnametransporter (DAT) [20](#page=20). Stimulantia die inwerken op dopamine neurotransmissie omvatten: * **Cocaïne:** Blokkeert de DAT, waardoor dopamine langer in de synaps beschikbaar blijft [21](#page=21). * **Amfetamines:** Komen dopaminerge neuronen binnen via heropnametransporters en interageren met VMAT, waardoor meer dopamine vrijkomt via 'reverse transport' door DAT [21](#page=21). Psychoactieve effecten die lijken op schizofrenie kunnen optreden door stimulantia die inwerken op de mesolimbische baan [21](#page=21). > **Tip:** Het onderscheid tussen 'willing' (willen) en 'wanting' (behoefte) is cruciaal bij het begrijpen van verslavingsgedrag. > **Voorbeeld:** Zelfstimulatietesten bij proefdieren tonen aan dat hersenregio's zoals de VTA en nucleus accumbens leiden tot zelfstimulatiegedrag. De aanwezigheid van cocaïne of nicotine versterkt de effecten van elektrische stimulatie, wat wijst op hun rol in het beloningssysteem [19](#page=19). ### 2.4 Dopamine en executieve functies Dopamine is een essentiële neurotransmitter in de prefrontale cortex (PFC) voor het reguleren van executieve functies. Deze functies omvatten intelligente planning van toekomstige acties, foutcorrectie en controle van gewoontegedrag [23](#page=23). De PFC wordt onderverdeeld in verschillende substructuren, waaronder de dorsomediale PFC, dorsolaterale PFC, orbitofrontale cortex en ventromediale PFC [23](#page=23). Er is een link tussen dopamine en: * **Impulse control diseases:** Voorkeur voor 'smaller sooner' beloningen boven 'larger later' beloningen [23](#page=23). * **Alcohol:** Acuut en chronisch gebruik correleren met verstoorde executieve functies [23](#page=23). Schade aan de prefrontale cortex kan leiden tot veranderingen in gedrag, zoals geïllustreerd door de casus van Phineas Gage, bij wie na een ongeval met een staaf door het voorhoofd de executieve functies significant werden beïnvloed [24](#page=24). ### 2.5 Dopaminerge neurotransmissie en pathologieën De gedragsaspecten van normale en pathologische dopaminerge neurotransmissie omvatten: * **Fysiologisch:** Associatie met beloningsleren en geheugen (bv. studeren leidt tot goede resultaten, wat motiveert om door te gaan) [25](#page=25). * **Pathologie:** Schizofrenie, verslavingsgedrag, nieuwigheidszoekend gedrag, impulscontroleproblemen (kleptomanie/pyromanie) [25](#page=25). * **ADHD (aandachtstekort-hyperactiviteitsstoornis):** Gekenmerkt door hypoactiviteit van de dopaminerge neurotransmissie. Methylfenidaat, een dopamine en noradrenaline heropnameremmer, wordt therapeutisch ingezet [25](#page=25) [26](#page=26). ### 2.6 De nigrostriatale baan en de ziekte van Parkinson De nigrostriatale baan, die van de substantia nigra naar het striatum loopt, is cruciaal voor motorische controle [27](#page=27). **Spelers in de nigrostriatale baan:** * Dopamine [27](#page=27). * Dopamine receptoren D1 en D2 [27](#page=27). * Presynaptische dopamine transporter (DAT) [27](#page=27). * Monoamine oxidase A en B (MAO-A en MAO-B): Enzymen die dopamine afbreken. MAO-B remmers worden gebruikt bij Parkinson's omdat ze de afbraak van dopamine remmen [27](#page=27). Bij de ziekte van Parkinson treedt degeneratie op van dopaminerge neuronen in de substantia nigra (pars compacta), wat leidt tot verstoring van de nigrostriatale baan [27](#page=27). **Kenmerkende motorische symptomen van Parkinson:** * Tremor (gelateraliseerd) [28](#page=28). * Bradykinesie (trage bewegingen) [28](#page=28). * Rigiditeit (spierstijfheid) [28](#page=28). * Posturale instabiliteit [28](#page=28). Neuromelanine is een systeem voor de afbraak en opslag van overtollige dopamine in de substantia nigra, wat bijdraagt aan de zwarte pigmentatie. Bij Parkinson's treedt neurodegeneratie en depigmentatie op in de substantia nigra [28](#page=28). > **Tip:** Een DAT scan (met Iodium123-gelabelde FP-CIT) bindt aan de dopaminetransporter op presynaptische neuronuiteinden van de nigrostriatale baan en helpt bij de diagnose van Parkinson's door asymmetrisch verlies van DAT-binding te tonen [29](#page=29). **Behandelingsopties voor de ziekte van Parkinson:** * **L-DOPA:** Een precursor die in de hersenen wordt omgezet in dopamine. Het is een symptomatische behandeling die niet oorzakelijk is. L-DOPA kan de bloed-hersenbarrière passeren via de L1 of large amino acid transporter-1. Het wordt vaak toegediend in combinatie met een dopa-decarboxylaseremmer (benserazide of carbidopa) of een COMT-remmer (entacapone) [30](#page=30) [31](#page=31). * **Dopamine agonisten:** Pramipexol, rotigotine, ropinirol, die direct op post-synaptische D1 en D2 receptoren werken. Deze kunnen bijwerkingen hebben zoals impulscontrole-stoornissen, verhoogd nieuwigheidszoekend gedrag en nieuwe verslavingen [26](#page=26) [31](#page=31). * **MAO-B remmers:** Safinamide, selegiline, rasagiline, die de afbraak van dopamine remmen [31](#page=31). Bekende merknamen voor deze behandelingen zijn onder andere Prolopa®, Duodopa®, Stalevo®, Mirapexin®, Neupro®, Requip®, Azilect®, Eldepryl® en Xadago® [31](#page=31) [32](#page=32). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Noradrenaline | Een catecholamine die functioneert als een belangrijke neurotransmitter in het autonome zenuwstelsel en de hersenen, evenals een hormoon geproduceerd door de bijnier. Het speelt een modulerende rol in neurotransmissie en beïnvloedt onder andere alertheid, stemming en geheugen. | | Catecholamines | Een groep biogene amines die dopamine, adrenaline en noradrenaline omvat. Deze stoffen spelen cruciale rollen als neurotransmitters en hormonen in het lichaam en zijn betrokken bij diverse fysiologische processen. | | Locus caeruleus | Een gepigmenteerde kern in de pons, die een belangrijke bron is van noradrenerge projecties in de hersenen. Het speelt een rol bij het mobiliseren van de hersenen voor actie en de respons op onverwachte stimuli. | | Limbisch systeem | Een evolutionair oud systeem in de hersenen dat betrokken is bij emoties, motivatie, geheugen en gedrag. Het omvat structuren zoals de gyrus cinguli, hippocampus, amygdala en hypothalamus. | | Neocortex | Het buitenste deel van de hersenen, verantwoordelijk voor hogere cognitieve functies. Noradrenerge vezels hebben een brede invloed op de verschillende lagen van de neocortex, wat bijdraagt aan wakkerheid en aandacht. | | Synaps | De functionele verbinding tussen twee neuronen, waar de overdracht van signalen plaatsvindt, meestal via neurotransmitters. Noradrenerge synapsen omvatten presynaptische, postsynaptische en extrasynaptische receptoren. | | Autoreceptor | Een receptor die zich op het presynaptische neuron bevindt en reageert op de door dat neuron zelf vrijgegeven neurotransmitter. Bij noradrenaline is de alfa-2 receptor een autoreceptor die de verdere vrijlating van noradrenaline remt. | | Dopamine | Een catecholamine die fungeert als neurotransmitter in verschillende hersenbanen, zoals de nigrostriatale, mesocorticale en mesolimbische banen. Het is cruciaal voor motorische controle, beloning, motivatie en cognitieve functies. | | Nigrostriatale baan | Een belangrijke dopamineroute die van de substantia nigra naar het striatum loopt. Deze baan is essentieel voor motorische controle en de degeneratie ervan leidt tot de symptomen van de ziekte van Parkinson. | | Mesolimbische baan | Een dopamineroute die van de ventrale tegmentale area (VTA) naar limbische gebieden loopt. Deze baan is sterk betrokken bij het beloningssysteem en speelt een rol bij verslavingsgedrag en de positieve symptomen van schizofrenie. | | Schizofrenie | Een complexe psychische stoornis die gekenmerkt wordt door positieve (hallucinaties, wanen) en negatieve (verminderde motivatie, expressiviteit) symptomen, evenals cognitieve stoornissen. De behandeling ervan is gericht op het moduleren van dopamine-activiteit. | | Executieve functies | Een reeks hogere cognitieve processen die worden uitgevoerd door de prefrontale cortex, waaronder planning, besluitvorming, impulscontrole en foutcorrectie. Dopamine speelt een sleutelrol bij het reguleren van deze functies. | | Ziekte van Parkinson | Een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Dit leidt tot motorische symptomen zoals tremor, bradykinesie, rigiditeit en posturale instabiliteit. | | Neuromelanine | Een pigment dat zich ophoopt in de substantia nigra en de locus caeruleus. Het dient als een afvang- en afbraaksysteem voor overmatige dopamine en noradrenaline en is zichtbaar als een zwarte of blauwe pigmentatie in deze hersengebieden. | | Bloed-hersenbarrière (BBB) | Een fysiologische barrière die de hersenen beschermt tegen potentieel schadelijke stoffen in het bloed. Het reguleert de doorgang van voedingsstoffen en neurotransmitters naar het hersenweefsel, zoals L-DOPA via specifieke transporters. | | Reward systeem | Een neuraal circuit in de hersenen dat betrokken is bij het ervaren van plezier, motivatie en leren van beloningen. Dit systeem, dat voornamelijk dopamine gebruikt, speelt een centrale rol bij verslavingsgedrag wanneer de balans verstoord raakt. |