21.chronische_virale_infectie.pdf

# Chronische virale infecties en het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) Dit onderwerp behandelt de kenmerken van chronische virale infecties, met een specifieke focus op het humaan immunodeficiëntie virus (HIV), inclusief de pathogenese, transmissie en immuunevasie. ### 1.1 Chronische virale infectie Chronische virale infecties worden gekenmerkt doordat het virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg blijven leven om de virale aanwezigheid te handhaven, soms door latente aanwezigheid van het virale genoom zonder continue replicatie of vrijlating van nieuwe virale deeltjes. De gastheer kan hierdoor accumulerende schade ondervinden en een potentiële bron van infectie blijven. Voorbeelden zijn Hepatitis C virus (HCV), waarbij 15 tot 25% het virus binnen zes maanden klaart, en herpesvirusinfecties en Humaan Immunodeficientie Virus (HIV), die nagenoeg nooit spontaan worden geklaard [4](#page=4). HIV is een schoolvoorbeeld van een chronische virale infectie. Het infecteert enkel de mens; HIV-1 is pandemisch en HIV-2 komt voor in West-Afrika en is minder virulent. HIV is een retrovirus, wat betekent dat het een RNA-genoom heeft dat zich als DNA kopie inbouwt in het genoom van de gastheercel [4](#page=4). #### 1.1.1 Kenmerken van chronische virale infectie * **Persitentie:** Het virus blijft gedurende lange tijd, vaak levenslang, in het lichaam aanwezig [1](#page=1). * **Reactivatie:** In sommige gevallen kan het virus periodiek weer actief worden, wat leidt tot symptomen [1](#page=1). ### 1.2 Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) #### 1.2.1 HIV infectie HIV infecteert CD4+ T-cellen en mononucleair fagocyterende cellen, waaronder macrofagen, monocyten, dendritische cellen en microgliale cellen in het centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot veranderingen in de functie en levensduur van deze cellen, wat resulteert in immuundeficiëntie en potentieel dementie. Een CCR5 homozygote deletie bij ongeveer 1% van de gezonde blanken maakt hen resistent tegen infectie met HIV dat CCR5 als co-receptor gebruikt [12](#page=12). #### 1.2.2 Transmissie HIV De belangrijkste transmissieroutes van HIV omvatten seksueel contact, bloedtransfusie, en van moeder op kind. Heteroseksuele transmissie is met name prominent in resource-arme landen, maar neemt ook toe in resource-rijke landen. Intraveneus drugsgebruik is eveneens een belangrijke risicofactor [13](#page=13). Na mucosale transmissie worden dendritische cellen geïnfecteerd, die het virus naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel transporteren waar een massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Initiële symptomen kunnen griepaal zijn, met eventuele lymfadenopathieën. In het perifere bloed worden zeer hoge virale titers waargenomen, samen met een snelle daling van CD4+ cellen, wat kan leiden tot opportunistische infecties [14](#page=14). Binnen zes weken treedt er meestal een daling van de virale titer op en herstellen de CD4+ counts enigszins, dankzij de controle door het immuunsysteem, met name de CTL respons en neutraliserende antilichamen. Seroconversie vindt meestal plaats binnen tien weken na infectie. Daarna volgt een periode van persistentie, soms met tekenen van continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4+ counts over jaren, met mogelijk milde opportunistische infecties. Na gemiddeld tien jaar versnelt de virale titer, en dalen de CD4+ counts aanzienlijk, wat leidt tot ernstige opportunistische infecties en uiteindelijk overlijden binnen een jaar indien onbehandeld [14](#page=14). #### 1.2.3 HIV immuunpathologie Het instorten van de immuniteit wordt gekenmerkt door CD4+ counts onder de 200 cellen per microliter. Dit leidt tot ernstige opportunistische infecties zoals spruw, *Pneumocystis jirovecii*, diarree veroorzaakt door *Giardia lamblia*, *Cryptosporidium*, *Microsporidia*. Bij CD4+ counts onder de 100 cellen per microliter kunnen toxoplasmose, CMV-opflakkeringen, *Cryptococcus neoformans* meningitis en atypische mycobacteriën optreden. Tevens neemt het risico op maligniteiten zoals Kaposi-sarcoom en lymfomen toe. Daarnaast kan HIV-geassocieerde wasting optreden, met meer dan 10% gewichtsverlies, koorts en cachexie. Dementie is ook een mogelijke complicatie. Deze AIDS-definiërende condities kunnen, met therapie, terugkeren naar een asymptomatische fase, maar zonder behandeling is de prognose somber [15](#page=15). #### 1.2.4 AIDS AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) is de meest gevorderde fase van HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem en de aanwezigheid van ernstige opportunistische infecties en maligniteiten [15](#page=15). #### 1.2.5 Diagnose HIV infectie De diagnose van een HIV-infectie verloopt in stappen [16](#page=16). * **Stap 1: Opsporen antilichamen (seropositiviteit).** Dit gebeurt via ELISA-testen. Bij acute infectie kan er een 'window phase' zijn, daarom gebruiken huidige 4e generatie testen ook simultane detectie van p24. Vanwege de hoge specificiteit van de testen kan een positieve ELISA in populaties met lage prevalentie een beperkte positief predictieve waarde hebben, waardoor bevestiging met een tweede ELISA van een andere fabrikant en een Western blot in een referentielaboratorium noodzakelijk is [16](#page=16). * **Stap 2: Bevestigde seropositieven.** Dit wordt exclusief door HIV-specialisten en gespecialiseerde laboratoria gedaan. Hierbij wordt de virale lading (hoeveelheid virus in het bloed) aangetoond met RT-PCR, wat belangrijk is voor het starten van therapie en het bepalen van baseline resistentie. RT-PCR is gevoeliger en wordt ook gebruikt voor screening van bloeddonoren [16](#page=16). * **Stap 3: Opvolging patiënten.** Dit gebeurt in gespecialiseerde referentiecentra waar zowel klinisch (bijwerkingen therapie) als virologisch (virale lading, eventueel sequentieanalyse) wordt opgevolgd [16](#page=16). Analoge strategieën voor diagnose en opvolging bestaan ook voor andere chronische virale infecties zoals HCV en HBV, waarbij serologie en genoomdetectie worden gecombineerd met therapiemonitoring en soms genoomsequencing [16](#page=16). De opvolging van CD4+ counts met flowcytometrie is essentieel om de status van het immuunsysteem te beoordelen. De virale load wordt opgevolgd met RT-PCR [17](#page=17) [18](#page=18). #### 1.2.6 Behandeling HIV infectie: specifieke inhibitoren De behandeling van HIV-infectie berust op combinatie antiretrovirale therapie (ART). Klassiek betreft dit tripeltherapie, bestaande uit twee nucleoside analoog RT-inhibitoren en een niet-nucleoside analoog RT-inhibitor of protease-inhibitor. Tegenwoordig zijn ook fusieremmers, bindingsremmers (die CCR5 blokkeren) en integraseremmers beschikbaar. De therapie wordt gestart bij een daling van de immuniteit, typisch vanaf 400 tot 500 CD4+ cellen per microliter [19](#page=19). Bij AIDS wordt ook de opportunistische infecties behandeld, waarbij voorzichtigheid geboden is vanwege het immuun-reconstitutie syndroom (IRIS). IRIS treedt op wanneer het herstellende immuunsysteem, door de ART, plotseling de aanwezige opportunistische infecties detecteert en ertegen begint te vechten, wat leidt tot klinische verslechtering. Daarom worden soms eerst andere infecties, zoals tuberculose, behandeld voordat de maximale ART wordt ingezet. Dit illustreert dat symptomen van infectieziekten vaak het gevolg zijn van het immuunantwoord en niet van directe schade door de kiem [19](#page=19). Preventie van HIV-infectie omvat veilige seksuele praktijken en veilige bloedtransfusie, evenals behandeling van dragers om transmissie te verminderen. Er bestaat momenteel geen vaccin. Post-expositie profylaxe kan na blootstelling, zoals een prikaccident of verkrachting, worden toegepast. Genezing is uiterst zeldzaam en is tot op heden slechts in enkele gevallen beschreven, onder meer na transplantatie met HIV-ongevoelig beenmerg of zeer snelle therapie na infectie. Analoog aan HIV bestaat er ook specifieke antivirale therapie voor HCV en HBV [19](#page=19). ### 1.3 Levenscyclus retrovirus De levenscyclus van een retrovirus, zoals HIV, omvat de volgende stappen [20](#page=20): * **Receptorbinding:** Ligand-receptorherkenning vindt plaats (Env-CD4+ co-receptor) [20](#page=20). * **Fusie:** De membraanen van het virale envelop en de cel fuseren, of de cel neemt het virus op via endocytose [20](#page=20). * **Reverse transcriptie:** In het cytoplasma zet reverse transcriptase (RT) het RNA-genoom om in cDNA, en vervolgens in dubbelstrengs DNA (dsDNA). RT maakt veel fouten, wat leidt tot variabiliteit en de vorming van pseudospecies [20](#page=20). * **Integratie:** Het dsDNA, als onderdeel van een pre-integratiecomplex, gaat de kern binnen en integreert in het genoom van de gastheercel met behulp van integrase activiteit. De LTRs (Long Terminal Repeats) spelen hierbij een rol [20](#page=20). * **Transcriptie:** Het provirus wordt getranscribeerd via de 5' LTR promotoractiviteit door cellulaire enzymen, wat foutloos gebeurt zonder extra mutaties. Polyadenylatie vindt plaats via de 3' LTR. Splicing is ook mogelijk [20](#page=20). * **Assemblage en budding:** Het nucleocapside assembleert en het virus deelt zich af (budding) van het celmembraan [20](#page=20). * **Maturatie:** Na vrijlating vindt er interne reorganisatie van het nucleocapside plaats onder invloed van virale protease activiteit, wat resulteert in een rijp en infectieus virion [20](#page=20). ### 1.4 Immuunevasie door virussen Virussen ontwikkelen diverse mechanismen om het immuunsysteem te ontwijken en zo persisterende infecties tot stand te brengen [21](#page=21) [23](#page=23). #### 1.4.1 Evasie aangeboren immuniteit Virussen kunnen de aangeboren immuniteit ontwijken door: * **Non-invasiviteit:** Bijvoorbeeld HPV, waarbij er geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem is en geen gevaarsignalen worden afgegeven [21](#page=21). * **Verberging:** Zoals latentie bij HIV, waarbij er nauwelijks expressie is en dus geen antigenen zichtbaar zijn [21](#page=21). * **Immunomodulatie:** Ontwijken van aangeboren immuniteit door bijvoorbeeld sensing van virale structuren, zoals dsRNA, tegen te gaan. Virussen kunnen dit doen door sensing te belemmeren (bv. influenza NS1), signaaltransductie na sensing te blokkeren (bv. INF-receptor decoys), of effectorfuncties van interferon-geïnduceerde genen (ISGs) tegen te gaan (bv. blokkeren van PKR) [22](#page=22). #### 1.4.2 Evasie verworven immuniteit Virussen ontwijken ook de verworven immuniteit via diverse strategieën: * **Verberging:** Zoals latentie bij HIV [23](#page=23). * **Immunomodulatie:** Ontwijken van zowel aangeboren als verworven immuniteit [23](#page=23). * **Belemmering van MHC-I presentatie:** Virussen kunnen de presentatie van intracellulaire antigenen via MHC-I belemmeren. Dit voorkomt dat CD8+ T-cellen geïnfecteerde cellen herkennen en verwijderen. Voorbeelden zijn HIV Nef, dat de oppervlakte expressie van HLA-A en HLA-B vermindert. Andere virussen verhogen de endocytose van MHC-I of remmen de TAP-loading van MHC-I, zoals CMV US6 [23](#page=23) [24](#page=24). * **Ontlopen van MHC-I presentatie door mutatie:** Virussen kunnen muteren om verminderde presentatie te verkrijgen, zoals CTL-escape mutaties bij HIV, wat leidt tot antigenische variabiliteit (quasiespecies). Patiënten met het MHC-allotype HLA-B5703 vertonen lagere virale loads en tragere progressie naar AIDS, deels door mutaties in het p24 gag-eiwit van HIV [25](#page=25) [27](#page=27). * **Infectie van immuungedeprimeerden:** Virussen zoals rubella en CMV kunnen foetussen infecteren [27](#page=27). * **Overproductie van antigen:** Virussen zoals HBV kunnen grote hoeveelheden antigenen produceren [27](#page=27). * **Induceren van een TH2 respons:** Sommige virussen, zoals EBV, remmen de TH1 respons en induceren een TH2 respons [27](#page=27). * **Immunosuppressie:** Dit kan gebeuren door infectie van immuuncellen (bv. HIV infecteert T-cellen en DCs; mazelen infecteert T-cellen en DCs; EBV infecteert en (dys)activeert B-cellen; CMV infecteert monocyten/macrofagen/DCs). Ook polyklonale activatie van B-cellen (bv. EBV leidt tot auto-immune en heterofiele antilichamen) draagt bij. Antilichaambinding, bijvoorbeeld via Fc-receptoren voor IgG van herpesvirussen tegen ADCC, kan ook een rol spelen [27](#page=27). Herpesvirussen infecteren de mens al zeer lang, waardoor er een relatie is ontstaan waarbij het virus het immuunsysteem omzeilt en levenslang aanwezig is. Ze gebruiken mechanismen om T-immuniteit te blokkeren via HLA-presentatie en NK-immuniteit door interferentie met NK-receptoren. EBV produceert zelfs een immuunsuppressief cytokine (IL10) [28](#page=28). ### 1.5 Persistentie Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen. Virussen zoals herpes en HBV, maar ook wormen, kunnen persistentie vertonen. Dit biedt voordelen voor de kiem, zoals meer kans op transmissie, en kan uiteindelijk leiden tot integratie in de kiembaan (erfelijk). Persistentie kan helpen de kiem te handhaven in beperkte populaties gastheren, in tegenstelling tot niet-persistente virussen zoals influenza of mazelen. Persistentie is soms geassocieerd met chronische ziekten en kanker (bv. HBV, EBV, HPV, HIV) [29](#page=29). ### 1.6 Reactivatie Reactivatie van virussen is nog niet volledig begrepen. Herpes Simplex Virus (HSV), dat koortsblaasjes veroorzaakt, blijft na een primaire infectie levenslang latent aanwezig in zenuwcellen. Reactivatie kan optreden bij koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand, tumoren of AIDS. Tijdens latentie worden geïnfecteerde cellen niet door CD8+ cellen aangevallen omdat er nauwelijks virale peptiden aanwezig zijn en neuronen weinig MHC klasse I tot expressie brengen [30](#page=30). ### 1.7 Pathogenese Pathogenese verwijst naar de wijze waarop infectieuze organismen ziekte veroorzaken, direct of indirect via immuunmechanismen. Virussen kunnen ziekte veroorzaken door directe schade of door overmatige activering van natuurlijke of adaptieve immuunmechanismen [31](#page=31). #### 1.7.1 Virussen en kanker Verschillende virussen kunnen kanker veroorzaken [32](#page=32): * **Epstein-Barr virus (EBV):** Geassocieerd met Burkitt's lymfoom, nasofaryngeaal carcinoom en (non)Hodgkin lymfoom [32](#page=32). * **Humaan papillomavirus (HPV):** Geassocieerd met cervixcarcinomen en anogenitale carcinomen [32](#page=32). * **Hepatitis B virus (HBV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom [32](#page=32). * **Hepatitis C virus (HCV):** Geassocieerd met hepatocellulair carcinoom [32](#page=32). * **HTLV-1:** Geassocieerd met T-cel leukemie [32](#page=32). * **Humaan herpes virus 8 (HHV-8):** Geassocieerd met Kaposi-sarcoom [32](#page=32). * **Humaan immunodeficiëntie virus (HIV):** Geassocieerd met Kaposi-sarcoom en lymfomen, hoewel het virus zelf niet direct de genetische oorzaak is, maar de immuundeficiëntie die het veroorzaakt [32](#page=32). Virussen kunnen kanker veroorzaken door het produceren van eiwitten die de celcyclus wijzigen, anti-apoptotisch zijn, of signaaltransductie veranderen. Tevens kan integratie van viraal DNA in het genoom leiden tot insertionele mutagenese. Bacteriën zoals *Helicobacter pylori* worden ook geassocieerd met kanker [33](#page=33). --- # Immuunevasie door virussen Virussen gebruiken diverse strategieën om zowel de aangeboren als de verworven immuniteit van de gastheer te ontwijken, waardoor ze chronische infecties kunnen veroorzaken en overleven [21](#page=21). ### 2.1 Evasie aangeboren immuniteit Virussen kunnen de aangeboren immuniteit ontwijken door middel van verschillende tactieken. Een primaire strategie is het zich 'verstoppen' binnen gastheercellen, wat de effectiviteit van antilichamen beperkt tot het voorkomen van infectie en overdracht in de extracellulaire ruimte. Op cellulair niveau detecteert het immuunsysteem virale structuren, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA). Virussen weren zich hiertegen door deze detectie tegen te gaan, bijvoorbeeld door het influenza NS1-eiwit. Ze kunnen ook signaaltransductie na detectie blokkeren, zoals interferonreceptor decoys bij Vaccinia en andere poxvirussen, of interferentie met interferon responsive factor (IRF) decoys door HHV8, wat de expressie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) verhindert. Verder kunnen virussen de effectorfunctie van ISGs tegengaan, bijvoorbeeld door de blokkering van PKR door NS1 (influenza), NS5a (HCV), Us11 en ICP34.5 (HSV1), en E3L (Vaccinia) [21](#page=21) [22](#page=22). Een andere strategie is non-invasiviteit, waarbij virussen zoals HPV geen manifeste blootstelling aan het immuunsysteem veroorzaken en geen gevaarsignalen afgeven. Verberging via latentie, zoals bij HIV, is ook een effectieve methode, waarbij minimale of geen eiwitexpressie leidt tot afwezigheid van antigenen. Immunomodulatie is een overkoepelende term die zowel het ontwijken van aangeboren als verworven immuniteit omvat [21](#page=21) [23](#page=23). > **Tip:** De strategieën om aangeboren immuniteit te ontwijken zijn cruciaal voor de initiële overleving van het virus, omdat de aangeboren immuniteit de eerste verdedigingslinie vormt. ### 2.2 Evasie verworven immuniteit Het ontwijken van de verworven immuniteit is essentieel voor langdurige virale persistentie. Een belangrijk mechanisme is het belemmeren van de presentatie van antigenen via het Major Histocompatibility Complex klasse I (MHC-I). Normaal gesproken presenteren geïnfecteerde cellen intracellulaire antigenen via MHC-I moleculen, die herkend worden door CD8 T-cellen, leidend tot de eliminatie van de geïnfecteerde cel. Virussen hebben echter manieren ontwikkeld om deze presentatie te verstoren [23](#page=23) [24](#page=24). HIV's Nef-eiwit vermindert bijvoorbeeld de oppervlakte-expressie van HLA-A en HLA-B, maar niet HLA-C en HLA-E. HLA-E is met name belangrijk omdat het NK-celactivatie kan vermijden. NK-cellen zijn namelijk geëvolueerd om MHC-I-negatieve cellen, potentieel viraal geïnfecteerd, te herkennen en te lyseren. Andere virussen, zoals CMV, kunnen de endocytose van MHC-I verhogen (door ubiquitinatie), MHC-I intracellulair retineren, of de presentatie zelf inhiberen. CMV's US6-eiwit inhibeert bijvoorbeeld de TAP-loading van MHC-I, met uitzondering van HLA-E. Virussen kunnen ook NK-cel functies inhiberen om de eliminatie door NK-cellen te omzeilen, een mechanisme dat bijvoorbeeld door herpesvirussen wordt toegepast door de expressie van MIC-A en -B te verhinderen, wat de activatie van NK-receptoren zoals NKG2D onderbreekt [24](#page=24) [28](#page=28). > **Example:** HIV-patiënten met het MHC-allotype HLA-B5703 vertonen lagere virale loads en tragere progressie naar AIDS. Virusisolaten van deze patiënten vertonen vaak mutaties in het p24 gag-eiwit, specifiek op locaties die door CD8 T-cellen worden herkend. Deze 'escape mutaties' (bijvoorbeeld in de ISW9, KF11 en TW10 regio's) maken het mogelijk voor het virus om de immuunrespons te ontwijken [25](#page=25). Andere mechanismen om de verworven immuniteit te ontwijken zijn: * **MHC-I presentatie ontlopen door muteren:** Dit leidt tot 'CTL-escape' mutaties, zoals waargenomen bij HIV. Dit is vergelijkbaar met antigenische variabiliteit, waarbij het virus voortdurend muteert tot een quasiespecies, zoals bij HIV, waardoor de antilichamen en T-cellen niet meer effectief zijn [27](#page=27). * **Antigenische variabiliteit:** Protozoën zoals *Trypanosoma brucei* (verwekker van slaapziekte) passen hun oppervlakteglycoproteïnen (VSG) continu aan, waardoor ze aan de antilichamen van de gastheer kunnen ontsnappen. Elk trypanosoom heeft duizenden genen voor VSG's en kan door genconversie een ander VSG tot expressie brengen [26](#page=26). * **Infectie van immuungedeprimeerde individuen:** Virussen zoals rubella en CMV infecteren foetussen, die een nog niet volledig ontwikkeld immuunsysteem hebben [27](#page=27). * **Overproductie van antigenen:** Virussen zoals HBV produceren grote hoeveelheden antigenen, wat het immuunsysteem kan overweldigen [27](#page=27). * **Induceren van een TH2-respons waar TH1 nodig is:** EBV kan bijvoorbeeld TH1-responsen remmen door een IL10-homoloog te produceren, wat de effectiviteit van de cel-gemedieerde immuniteit vermindert [27](#page=27) [28](#page=28). * **Immunosuppressie:** * **Infectie van immuuncellen:** Virussen zoals HIV infecteren en depeteren T-cellen en spelen een rol bij dendritische cellen (DCs). Mazelen depeteren en silencen T-cellen, terwijl EBV B-cellen infecteert en (dys)activeert. CMV infecteert monocyten, macrofagen en DCs [27](#page=27). * **Polyklonale activatie van B-cellen:** EBV kan dit veroorzaken, leidend tot auto-immune en heterofiele antilichamen. Dit kan diagnostische problemen opleveren, omdat patiënten met mononucleosis IgM-positief kunnen zijn voor meerdere virussen [27](#page=27). * **Antilichaambinding:** Herpesvirussen kunnen bijvoorbeeld Fc-receptoren voor IgG gebruiken om antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) te inhiberen [27](#page=27). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen MHC-I presentatie belemmeren, is cruciaal, aangezien dit een directe aanval is op de herkenning door cytotoxische T-lymfocyten (CTL's). --- # Persistentie en pathogenese van virale infecties Dit onderwerp onderzoekt hoe virussen langdurig in een gastheer kunnen blijven en de mechanismen achter ziekteontwikkeling. ### 3.1 Persistentie van virussen Persistentie is een overlevingsstrategie voor micro-organismen, waarbij een virus niet op korte termijn uit het lichaam wordt geklaard. Dit wordt mogelijk gemaakt doordat geïnfecteerde cellen lang genoeg in leven blijven om de virale aanwezigheid te handhaven. Soms is er geen continue replicatie, maar is het virale genoom latent aanwezig in de cel, met mogelijk virale genexpressie zonder replicatie of vrijlating van nieuwe virions. Dit kan leiden tot accumulerende schade bij de gastheer en maakt de gastheer een potentiële bron van infectie. Persistentie biedt voordelen voor het virus, zoals een grotere kans op transmissie en de uiteindelijke integratie in de kiembaan, wat erfelijk kan worden (bv. endogene retrovirussen). Dit stelt virussen in staat zich te handhaven in beperkte gastheerpopulaties, in tegenstelling tot niet-persistente virussen zoals influenza en mazelen, die grotere populaties nodig hebben voor overleving of een reservoir in dieren vinden. Persistentie wordt soms geassocieerd met chronische ziekten, zoals hepatitis B (HBV), en kan leiden tot kanker, zoals bij HBV, Epstein-Barr virus (EBV), humaan papillomavirus (HPV) en humaan immunodeficiëntie virus (HIV) [29](#page=29) [4](#page=4). #### 3.1.1 Latentie en reactivatie Een schoolvoorbeeld van persistentie is het herpes simplex virus (HSV), verantwoordelijk voor koortsblaasjes. Na een primaire infectie blijft het virus levenslang latent aanwezig in zenuwcellen. Reactivatie kan optreden bij factoren zoals koorts, hormonale veranderingen, verminderde weerstand (ouderdom, zwangerschap, vermoeidheid, tumoren, AIDS, iatrogene oorzaken) of blootstelling aan UV-straling. Bij reactivatie wordt het virus geproduceerd door de afferente zenuwcellen en getransporteerd naar epitheelcellen, wat leidt tot symptomen zoals koortsblaasjes. Tijdens de latente fase worden de geïnfecteerde cellen niet door CD8+ T-cellen aangevallen, omdat er weinig virale peptiden in het cytoplasma aanwezig zijn en neuronen weinig MHC klasse I tot expressie brengen, wat herkenning door CD8 cytotoxische T-cellen belemmert [30](#page=30). > **Tip:** Het onderscheid tussen persistentie in infectieve vorm en ware latentie is niet altijd duidelijk, met name bij virussen zoals CMV en bij de veroorzaker van tuberculose [3](#page=3). #### 3.1.2 Voorbeelden van persistente virale infecties * **Hepatitis C virus (HCV):** 15-25% klaart het virus binnen 6 maanden, de overigen zelden zonder therapie [4](#page=4). * **Herpesvirus infecties:** Deze zijn steeds levenslang aanwezig [4](#page=4). * **Humaan Immunodeficientie Virus (HIV):** Nagenoeg nooit spontane klaring. HIV infecteert alleen de mens; HIV-1 is pandemisch en HIV-2, voornamelijk in West-Afrika, is minder virulent. HIV is een retrovirus met een RNA-genoom dat als DNA-kopie inbouwt in het genoom van de gastheercel. Na mucosale transmissie infecteren dendritische cellen het virus naar lymfeknopen en lymfoïd weefsel, waar massale infectie van T-cellen plaatsvindt. Klinisch kan dit leiden tot een griepaal syndroom en lymfadenopathie. In het bloed worden zeer hoge virale titers waargenomen en een snelle daling van CD4+ cellen, wat kan leiden tot opportunistische infecties. Binnen 6 weken daalt de virale titer meestal en herstellen de CD4+ counts, wat aangeeft dat het immuunsysteem het virus controleert, mede dankzij CTL-respons en neutraliserende antilichamen. Seroconversie vindt meestal binnen 10 weken plaats. Hierna volgt een periode van persistentie, soms met tekenen van continue immuunactivatie en een geleidelijke afname van CD4-counts over jaren, met mogelijk milde opportunistische infecties. Na gemiddeld 10 jaar versnelt het oplopen van de virale titer en de instorting van CD4-counts, wat leidt tot ernstige opportunistische infecties en overlijden binnen het jaar [14](#page=14) [4](#page=4). ### 3.2 Pathogenese van virale infecties Pathogenese beschrijft de mechanismen waarmee virussen ziekte veroorzaken. Virale infecties kunnen zowel directe als indirecte schade veroorzaken. Indirecte schade kan ontstaan door overmatige activatie van immuunmechanismen, zowel aangeboren als adaptief. Mechanische schade, zoals bij worminfecties, is ook een mogelijkheid [31](#page=31). #### 3.2.1 Virussen en kanker Verschillende virussen kunnen kanker veroorzaken door mechanismen zoals: * **Productie van eiwitten:** Deze eiwitten kunnen de celcyclus wijzigen, anti-apoptotisch zijn of signaaltransductiepathways beïnvloeden [33](#page=33). * **Integratie in het genoom:** Dit kan leiden tot insertionele mutagenese [33](#page=33). Enkele voorbeelden van virussen en geassocieerde kankers zijn: | Virus | Geassocieerde Kanker | Virusgenoom in kankercellen | | :------------------------- | :------------------------------- | :-------------------------- | | Epstein-Barr virus | Burkitt's lymfoom | + | | | Nasofaryngeaal carcinoom | + | | | (non)Hodgkin lymfoom | +/- (zie les 13) | | Humaan papillomavirus | Cervixcarcinoom | + | | | Anogenitale carcinomen | + | | Hepatitis B virus | Hepatocellulair carcinoom | + | | Hepatitis C virus | Hepatocellulair carcinoom | - | | HTLV-1 | T-cel leukemie | + | | Humaan herpes virus 8 | Kaposi sarcoom | + | | Humaan immunodeficiëntie virus | Kaposi sarcoom, lymfomen | - | * Geografische spreiding suggereert een invloed van gastheerfactoren [32](#page=32). Bacteriën, zoals *Helicobacter pylori*, kunnen ook geassocieerd worden met kanker, zoals maag- en duodenumkanker, waarbij antibiotica een rol kunnen spelen in de therapie van geassocieerde lymfomen [33](#page=33). > **Tip:** Het natuurlijke verloop van een infectieziekte wordt bepaald door de balans tussen het micro-organisme en de afweer van de gastheer. Dit omvat het type kiem en zijn virulentie, alsook de individuele eigenschappen van de gastheer. Een daling van de afweer kan bijvoorbeeld leiden tot verminderde controle over virale replicatie (zoals bij zonnebrand) of tot minder symptomen. Een illustratief voorbeeld is een HBV-geïnfecteerde AIDS-patiënt die hepatitis-symptomen ontwikkelt na het aanslaan van een cART-behandeling [3](#page=3). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Chronische virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus die langdurig of levenslang in het lichaam van de gastheer aanhoudt, waarbij het virus niet volledig wordt uitgeruimd. | | Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) | Een retrovirus dat het immuunsysteem van de mens aantast, specifiek de CD4+ T-cellen, wat kan leiden tot verworven immunodeficiëntie (AIDS). | | Immuunevasie | Het vermogen van pathogenen, zoals virussen, om te ontsnappen aan of de immuunrespons van de gastheer te omzeilen, waardoor ze succesvol kunnen infecteren en persisteren. | | Persistente infectie | Een infectie die langdurig aanhoudt in het lichaam van de gastheer, vaak als gevolg van de integratie van het virale genoom in de gastheercel of de productie van virussen in een tempo dat het immuunsysteem niet kan bijhouden. | | Reactivatie | Het opnieuw actief worden van een latent virus in de gastheer, vaak uitgelokt door factoren zoals stress, verminderde weerstand of hormonale veranderingen, wat leidt tot een nieuwe infectiecyclus. | | Retrovirus | Een type virus dat een RNA-genoom heeft en gebruikmaakt van reverse transcriptase om zijn RNA om te zetten in DNA, dat vervolgens in het genoom van de gastheercel wordt geïntegreerd. | | Levenscyclus retrovirus | Het volledige proces dat een retrovirus doorloopt, vanaf de binding aan de gastheercel, de replicatie van het genoom via reverse transcriptie en integratie, tot de assemblage en vrijlating van nieuwe virionen. | | Immuunpathologie | Schade aan weefsels of organen die wordt veroorzaakt door een ontregelde of overmatige immuunrespons, in plaats van door de directe werking van het pathogeen. | | AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Het gevorderde stadium van een HIV-infectie, gekenmerkt door een ernstig verzwakt immuunsysteem dat leidt tot ernstige opportunistische infecties en kankers. | | Opportunistische infectie | Een infectie veroorzaakt door pathogenen die normaal gesproken geen ziekte veroorzaken bij personen met een gezond immuunsysteem, maar die wel ziekte kunnen veroorzaken bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Seroconversie | Het proces waarbij het lichaam antilichamen produceert tegen een infectieus agens, wat leidt tot de detectie van deze antilichamen in het bloed en het einde van de "windowfase" van de infectie. | | Virale lading | De hoeveelheid viraal RNA of DNA die aanwezig is in een specifiek volume lichaamsvloeistof, meestal bloed, en die een maat is voor de intensiteit van de virale replicatie. | | Antiretrovirale therapie (cART) | Een combinatie van geneesmiddelen die wordt gebruikt om de replicatie van retrovirussen, zoals HIV, te remmen. | | MHC-I presentatie | Het proces waarbij intracellulaire antigenen, zoals virale eiwitten, worden afgebroken en gepresenteerd op het celoppervlak gebonden aan MHC klasse I moleculen, zodat ze door CD8+ T-cellen herkend kunnen worden. | | CTL respons (Cytotoxic T Lymphocyte response) | De immuunrespons waarbij cytotoxische T-cellen (CTL's) geïnfecteerde cellen herkennen en vernietigen, wat essentieel is voor de klaring van virale infecties. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt, inclusief de interacties tussen het pathogeen en de gastheer. | | Latentie | Een fase in de levenscyclus van sommige virussen waarbij het virale genoom aanwezig is in de cel, maar het virus zich niet actief repliceert of nieuwe virionen produceert. |