Histologie van de lymfoïde organen.pdf

# Histologie van lymfoïde organen: Inleiding en beenmerg Het beenmerg is een primair lymfoïde orgaan dat essentieel is voor de aanmaak en maturatie van bloedcellen, met specifieke histologische kenmerken die cruciaal zijn voor het begrijpen van zowel normale fysiologie als pathologische aandoeningen [1](#page=1) [3](#page=3). ## 1. Inleiding tot de histologie van lymfoïde organen De studie van de histologie van lymfoïde organen is belangrijk om diverse redenen: * **Wetenschappelijk begrip:** Het biedt fundamentele kennis over de structuur en organisatie van deze vitale weefsels [1](#page=1). * **Functioneel begrip:** Het stelt ons in staat om de fysiologische functies van lymfoïde organen te begrijpen [1](#page=1). * **Pathologie:** Het herkennen van afwijkende structuren vereist kennis van de normale histologie. Dit is cruciaal voor het diagnosticeren van tumoren zoals lymfomen en voor het interpreteren van pathologieverslagen [1](#page=1). * **Interdisciplinaire relevantie:** Kennis van lymfoïde organen is relevant voor vele andere medische disciplines [1](#page=1). Lymfoïde organen worden ingedeeld in: * **Primaire lymfoïde organen:** Hier vindt de aanmaak en/of maturatie van lymfocyten plaats. Voorbeelden zijn beenmerg en thymus [1](#page=1). * **Secundaire lymfoïde organen:** Hier vindt de activatie en proliferatie van lymfocyten plaats, wat essentieel is voor de immuunrespons. Voorbeelden zijn lymfeknopen, milt en mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) [1](#page=1). Lymfocyten komen voor in vrijwel alle weefsels, met uitzondering van het centraal zenuwstelsel [1](#page=1). ## 2. Beenmerg ### 2.1 Algemene inleiding tot het beenmerg Het beenmerg is een primair lymfoïde orgaan. Bij de geboorte is het beenmerg van bijna alle botten hematopoëtisch actief (rood beenmerg). Bij volwassenen is het hematopoëtisch actieve beenmerg beperkt tot de wervels, ribben, schedel, bekken en de proximale delen van de femora. Het grootste deel van het beenmerg bij volwassenen is hematopoëtisch inactief en bestaat uit vetweefsel, dit wordt geel beenmerg genoemd [1](#page=1) [4](#page=4). ### 2.2 Functies van het beenmerg Het beenmerg heeft drie hoofdfuncties [3](#page=3): 1. **Hematopoëtische functie:** De aanmaak van alle bloedcellen (erythrocyten, leukocyten, trombocyten) uit precursors. Dit proces wordt hematopoëse genoemd [3](#page=3) [4](#page=4). 2. **Fagocyterende functie:** Het verwijderen van slecht gevormde en verouderde rode bloedcellen uit de circulatie [3](#page=3). 3. **Rol in het immuunsysteem:** De maturatie van B-lymfocyten vindt plaats in het beenmerg [3](#page=3). ### 2.3 Hematopoïetische stamcellen De hematopoëse begint bij de pluripotente hematopoïetische stamcel. Deze cel kan zich differentiëren tot twee soorten multipotente stamcellen (committed stem cells) [4](#page=4): * **Lymfoïde voorlopercellen:** Deze geven aanleiding tot B- en T-lymfocyten. T-lymfocyten ontwikkelen verder in de thymus [10](#page=10) [4](#page=4). * **Myeloïde voorlopercellen:** Deze geven aanleiding tot granulocyten, monocyten, erytrocyten, megakaryocyten, bloedplaatjes, mastcellen en dendritische cellen [4](#page=4). ### 2.4 Histologie van het beenmerg De histologische structuur van het beenmerg bestaat uit drie hoofdcomponenten [9](#page=9): 1. **Stroma:** Het ondersteunende weefsel [9](#page=9). 2. **Vasculaire sinusoïden:** Gedilateerde capillairen die essentieel zijn voor de bloeddoorstroming en de afgifte van bloedcellen [12](#page=12) [9](#page=9). 3. **Hematopoïetische cellen:** De zich ontwikkelende bloedcellen in verschillende stadia van maturatie [9](#page=9). #### 2.4.1 Stroma Het stroma van het beenmerg bestaat uit: * **Reticulumcellen:** Deze gespecialiseerde fibroblasten produceren groeifactoren en vormen een netwerk van reticulinevezels (collageen type III) en andere extracellulaire matrixcomponenten [11](#page=11). * **Vetcellen:** Deze zijn aanwezig in het stroma en hun hoeveelheid neemt toe met de leeftijd, wat leidt tot de vorming van geel beenmerg [11](#page=11) [7](#page=7). * **Extracellulaire matrixcomponenten:** Naast reticulinevezels bevat het stroma diverse andere componenten die een micro-omgeving creëren voor hematopoëse [11](#page=11). In de mazen van dit reticulaire netwerk bevinden zich de hematopoïetische cellen en macrofagen [11](#page=11). #### 2.4.2 Vasculaire sinusoïden De vasculaire sinusoïden zijn gedilateerde capillairen die een cruciaal onderdeel vormen van het vasculaire netwerk in het beenmerg. Ze maken de efficiënte uitwisseling van voedingsstoffen en de afgifte van pasgevormde bloedcellen naar de circulatie mogelijk [10](#page=10) [12](#page=12). #### 2.4.3 Hematopoïetische cellen De hematopoïetische cellen zijn de cellen die zich in verschillende stadia van ontwikkeling en maturatie bevinden. De belangrijkste processen zijn [7](#page=7): * **Maturatie van rode bloedcellen (erythropoëse):** Dit proces wordt gestuurd door erythropoëtine, geproduceerd in de nieren. Kenmerken van maturatie omvatten een afname van cel- en nucleair volume, toenemende chromatinedensiteit (van euchromatine naar heterochromatine), verdwijning van de kern, afname van polyribosomen, toename van hemoglobine en verdwijnen van organellen. Rode bloedcellen ontwikkelen zich vaak in zogenaamde "erythroblasteneilandjes" rond macrofagen [11](#page=11) [8](#page=8). * **Maturatie van granulocyten (granulopoëse):** Belangrijke groeifactoren hiervoor zijn GM-CSF en G-CSF. De maturatie vertoont een algemene afname in cel- en nucleair volume en toenemende chromatinedensiteit. Neutrofiele granulocyten zijn de meest voorkomende granulocyten. Er zijn vier functionele compartimenten voor granulocyten: het granulopoëtische compartiment, opslag in het beenmerg, de circulerende populatie en de marginerende populatie [8](#page=8) [9](#page=9). * **Maturatie van monocyten:** Monocyten maturatie kent een vergelijkbaar patroon als granulocytenmaturatie wat betreft chromatinedensiteit en nucleoli. Monocyten verlaten het beenmerg onmiddellijk na vorming, verblijven langere tijd in het bloed en differentiëren vervolgens in weefsels tot macrofagen [9](#page=9). * **Maturatie van lymfocyten:** Lymfoïde voorlopercellen die in het beenmerg ontstaan, ontwikkelen zich verder tot B-lymfocyten in het beenmerg zelf. T-lymfocyten migreren naar de thymus voor verdere maturatie [10](#page=10). * **Vorming van bloedplaatjes (trombopoëse):** Dit proces wordt gestuurd door thrombopoëtine. Megakaryocyten, de voorlopers van bloedplaatjes, geven rechtstreeks bloedplaatjes af in de sinusoïden via proplatelets [10](#page=10). **Tip:** De maturatie van bloedcellen is een complex proces waarbij cellen door opeenvolgende stadia van differentiatie gaan, gekenmerkt door veranderingen in morfologie, zoals celgrootte, kernvorm, chromatinedensiteit en de aanwezigheid van cytoplasmatische granula [8](#page=8). ### 2.5 Medische toepassingen en aandoeningen Afwijkingen in het beenmerg kunnen leiden tot diverse ernstige aandoeningen [12](#page=12): * **Aplastische anemie:** Een zeer celarm beenmerg dat leidt tot pancytopenie (tekort aan alle bloedceltypen). Dit kan verworven zijn (toxisch, medicamenteus, viraal, immuun) [12](#page=12). * **Myelodysplastisch syndroom (MDS):** Een precancereuze aandoening met een celrijk beenmerg, maar met verminderde maturatie van bloedcellen, wat resulteert in pancytopenie [12](#page=12). * **AML (acute myeloïde leukemie):** Een kwaadaardige proliferatie van onrijpe myeloïde cellen [12](#page=12). * **ALL (acute lymfoblastenleukemie):** Een kwaadaardige proliferatie van onrijpe lymfoïde cellen [12](#page=12). **Example:** Bij een patiënt met aplastische anemie zal een beenmergbiopsie een opvallend celarm beeld laten zien, met weinig tot geen hematopoïetische cellen, gedomineerd door vetweefsel en stroma. Dit staat in contrast met myelodysplastisch syndroom, waar het beenmerg juist celrijk is, maar de bloedcelvorming defect is [12](#page=12). --- # De thymus: structuur, functie en involutie De thymus is een primair lymfoïde orgaan dat essentieel is voor de rijping en selectie van T-lymfocyten, en ondergaat leeftijdsgebonden veranderingen [13](#page=13). ### 2.1 Inleiding tot de thymus De thymus bevindt zich achter het borstbeen en voor de luchtpijp, in het bovenste en voorste mediastinum. Het orgaan is het grootst vlak voor de puberteit en ondergaat vervolgens vervetting met de leeftijd. Lymfoïde voorlopercellen uit het beenmerg worden in de thymus getransformeerd tot mature T-lymfocyten. Embryologisch ontwikkelt de thymus zich uit de derde kieuwzakjes (endoderm). Het wordt beschouwd als een lymfo-epitheliaal orgaan, bestaande uit epitheelcellen (reticulaire epitheelcellen) en lymfoïde cellen (thymocyten). Een cruciale functie van de thymus is de inductie van centrale tolerantie, wat inhoudt dat T-cellen die reactief zijn tegen lichaamseigen antigenen selectief worden verwijderd [13](#page=13) [14](#page=14). ### 2.2 Histologie van de thymus De thymus is opgebouwd uit een kapsel, interlobulaire septa, cortex en medulla. In pasgeborenen is de thymus voornamelijk lymfoïde met een duidelijke corticomedullaire differentiatie, terwijl bij jongvolwassenen de medulla meer prominente Hassalls lichaampjes vertoont en er meer vetweefsel aanwezig is [15](#page=15). #### 2.2.1 Cortex De cortex van de thymus is donker van kleur en bevat corticale thymische epitheelcellen, die een reticulaire structuur vormen. De lymfoïde cellen in de cortex zijn TdT-positieve lymfoblasten. Ook kernpuinmacrofagen zijn aanwezig, die betrokken zijn bij het opruimen van apoptotische cellen [16](#page=16). #### 2.2.2 Medulla De medulla is bleker dan de cortex en bevat medullaire thymische epitheelcellen. De lymfoïde cellen hier zijn TdT-negatieve "kleine lymfocyten". Karakteristiek voor de medulla zijn de Lichaampjes van Hassall. Daarnaast zijn ook dendritische cellen in de medulla te vinden [16](#page=16). > **Tip:** Het TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) enzym is een marker voor de vroege ontwikkeling van T-cellen [16](#page=16). * **Corticale thymische epitheelcellen:** Deze cellen zijn verantwoordelijk voor het presenteren van peptiden op MHC-I en MHC-II moleculen, wat een rol speelt in de positieve selectie van T-cellen. Ze coderen voor celoppervlakte-eiwitten die het immuunsysteem helpen herkennen welke cellen "eigen" zijn en welke "vreemd" [18](#page=18). * **Lichaampjes van Hassall:** Deze structuren, bestaande uit keratine-positieve epitheelcellen, bevinden zich in de medulla. Hun precieze functie is nog onbekend [19](#page=19). #### 2.2.3 Vascularisatie van de thymus De vascularisatie van de thymus is specifiek en omvat postcapillaire venulen, voornamelijk in de medulla. Er zijn enkel efferente lymfevaten aanwezig, wat betekent dat lymfocyten de thymus via deze weg verlaten, zonder afferente lymfevaten. De thymus bezit een bloed-thymus-barrière, die is opgebouwd uit bloedcellen verbonden met tight junctions, wat fenestraties voorkomt. Deze barrière dient ter bescherming van de lymfoïde cellen in de cortex tegen antigenen in het bloed. De bloedtoevoer verloopt via arteriën die langs het kapsel de thymus binnendringen, vertakken in interlobulaire septa en vervolgens arteriolen vormen langs de corticomedullaire junctie. Capillairen lopen naar de cortex en medulla, waar ze draineren naar postcapillaire venulen die zich in de medulla bevinden [20](#page=20) [21](#page=21). ### 2.3 Functie van de thymus De primaire functie van de thymus is de rijping en selectie van T-lymfocyten. Dit proces omvat twee cruciale stappen: positieve selectie en negatieve selectie [21](#page=21). Het proces begint met lymfoïde voorlopercellen uit het beenmerg die de thymus binnendringen. Deze zijn CD4- en CD8-dubbel negatief en hebben nog geen herschikte TCR-genen. In de thymus ondergaan ze proliferatie en recombinatie van de TCR-genen, waardoor ze CD4- en CD8-dubbel positief en TdT-positief worden [21](#page=21). #### 2.3.1 Positieve selectie (cortex) Positieve selectie vindt plaats in de cortex. Hier bieden corticale thymische epitheelcellen (CTEC) peptiden aan op MHC-I en MHC-II moleculen aan de ontwikkelende thymocyten. Dit proces controleert of de nieuw gevormde T-celreceptoren (TCR's) functioneel zijn en in staat zijn een peptide op een MHC-molecule te herkennen [22](#page=22). * **Gevolg:** * T-cellen met niet-functionele TCR's ondergaan apoptose en worden verwijderd door kernpuinmacrofagen. Dit proces resulteert in de verwijdering van ongeveer 80% van de thymocyten [22](#page=22). * T-cellen met functionele TCR's migreren verder naar de medulla [22](#page=22). #### 2.3.2 Negatieve selectie (medulla) Negatieve selectie vindt plaats in de medulla. Hier worden T-cellen met functionele TCR's blootgesteld aan lichaamseigen antigenen (zelf-antigenen) die worden gepresenteerd door medullaire thymische epitheelcellen en dendritische cellen. Het doel van negatieve selectie is het verwijderen van T-cellen die te sterk binden aan zelf-antigenen, wat auto-immuniteit zou kunnen veroorzaken [23](#page=23). * **AIRE-eiwit:** Het AIRE-eiwit (Auto-immune regulator) speelt een cruciale rol door de expressie van een breed scala aan zelf-antigenen in de medullaire thymische epitheelcellen te induceren. Veel van deze antigenen worden ook overgedragen aan dendritische cellen [23](#page=23). * **Mechanisme:** T-cellen die te sterk binden aan zelf-antigenen op MHC-moleculen ondergaan apoptose [23](#page=23). * **Resultaat:** De overlevende, niet-autoreactieve T-cellen worden rijpe CD4- of CD8-positieve T-lymfocyten en recirculeren vervolgens naar secundaire lymfoïde organen [22](#page=22). > **Tip:** De thymus fungeert als een 'school' voor T-cellen, waar ze leren onderscheid te maken tussen eigen en vreemde antigenen en waar potentieel gevaarlijke zelf-reactieve cellen worden geëlimineerd. ### 2.4 Thymusinvolutie Vanaf de puberteit begint de thymus te involueren. De productie van lymfocyten neemt af en het weefsel wordt vervangen door vetweefsel. Ondanks deze involutie blijft de thymus, zelfs op hoge leeftijd, gedeeltelijk actief in het produceren van T-cellen [23](#page=23). > **Example:** In oudere volwassenen is de thymus kleiner en bevat deze minder lymfoïde cellen en meer vetweefsel dan bij jongvolwassenen, wat duidt op een verminderde capaciteit voor T-cel productie en selectie [23](#page=23). ### 2.5 Medische toepassingen Aandoeningen van de thymus hebben belangrijke medische implicaties. Enkele voorbeelden zijn [24](#page=24): * **Myasthenia gravis:** Een auto-immuunziekte waarbij 20 tot 30% van de patiënten een thymoma heeft. Dit wordt veroorzaakt door auto-antilichamen tegen nicotine-receptoren op dwarsgestreept spierweefsel, leidend tot spierzwakte [24](#page=24). * **Thymoma:** Een tumor die ontstaat uit epitheelcellen van de thymus. Thymoma's kunnen geassocieerd zijn met myasthenia gravis (30 tot 50% van de gevallen) [24](#page=24). * **Acute lymfoblastenleukemie (ALL) / Acute lymfoblastenlymfoma:** Kankers die ontstaan uit jonge lymfoïde cellen [24](#page=24). * **Primair mediastinaal B-cellymfoma:** Een variant van diffuus grootcellig B-cel lymfoom die zich ontwikkelt in het mediastinum [24](#page=24). * **Hodgkin-lymfoma:** Een lymfoom dat kan voorkomen in de thymus [24](#page=24). --- # Lymfeklieren: anatomie, histologie en medische toepassingen Lymfeklieren zijn secundaire lymfoïde organen met een specifieke architectuur die essentieel is voor het immuunsysteem [25](#page=25). ### 3.1 Inleiding tot lymfeklieren Lymfeklieren zijn georganiseerd lymfoïd weefsel dat voornamelijk axiaal gelegen is in de hals, oksels, liezen, thorax en abdomen, maar niet in het centrale zenuwstelsel. Ze zijn rijk aan macrofagen en ontvangen lymfe via afferente lymfevaten aan de convexe zijde, terwijl de lymfe via een (meestal) enkel efferent lymfevat aan de concave zijde wordt afgevoerd. In de hilus bevinden zich arteriën, venen en zenuwen. Elke lymfeklier is omgeven door een fibreus bindweefselkapsel [25](#page=25). ### 3.2 Histologie van lymfeklieren Lymfoïd weefsel in lymfeklieren bestaat uit een stroma van reticulumcellen en reticulinevezels, lymfocyten, macrofagen en dendritische cellen [25](#page=25). #### 3.2.1 Lymfesinussen De lymfesinussen zijn de holtes waarin de lymfe stroomt en kunnen verschillende structuren hebben. Sinuswanden die grenzen aan het kapsel of de trabekels bestaan uit continu endotheel met een basaal membraan. Andere delen van de sinuswand hebben discontinu endotheel zonder basaal membraan, wat ze zeer permeabel maakt. De opeenvolging van sinussen is als volgt [26](#page=26): 1. Afferente lymfevaten [26](#page=26). 2. Subcapsulaire of marginale sinus (onder het kapsel) [26](#page=26). 3. Corticale sinussen of trabekelsinussen (door de cortex en paracortex) [26](#page=26). 4. Medullaire sinussen [26](#page=26). 5. Efferent lymfevat [26](#page=26). #### 3.2.2 Cortex De cortex van de lymfeklier bevat lymfoïde follikels [27](#page=27). * **Primaire follikels:** Deze bestaan uit kleine B-lymfocyten, voornamelijk naïeve B-lymfocyten die IgM en IgD tot expressie brengen en nog niet met een antigeen in contact zijn geweest [27](#page=27). * **Secundaire follikels:** Deze ontstaan uit primaire follikels na contact met een antigeen en initieren T-cel afhankelijke antilichaamresponsen. Ze bevatten een kleine hoeveelheid T-folliculaire helpercellen. Een secundaire follikel bestaat uit een mantel (corona) die de primaire follikel omgeeft en een kiemcentrum (reactiecentrum) [27](#page=27). * **Kiemcentrum:** Dit centrum bevat centroblasten en centrocyten, en kernpuinmacrofagen [27](#page=27). ##### 3.2.2.1 Folliculaire dendritische cellen (FDC's) FDC's zijn aanwezig in primaire follikels. Ze capteren immuuncomplexen via complementreceptoren op hun oppervlak en presenteren antigenen aan B-cellen. FDC's hebben een mesenchymale oorsprong, wat hen onderscheidt van andere dendritische cellen [28](#page=28). ##### 3.2.2.2 Kiemcentrum: centroblasten en centrocyten Het kiemcentrum is een gebied van intense proliferatie en differentiatie van B-cellen [29](#page=29). * **Centroblasten:** Gekenmerkt door euchromatine, 3 nucleoli, een grote kern, en basofiel cytoplasma. Ze zijn sterk delend (aangegeven door Ki67 kleuring) en bevatten het anti-apoptotische eiwit BCL2 [29](#page=29) [31](#page=31). * **Centrocyten:** Gekenmerkt door een gekliefde kern en helder cytoplasma. Ze hebben een B-cel receptor [29](#page=29) [30](#page=30). Binnen het kiemcentrum ondergaan centroblasten antilichaam-isotype switch en somatische hypermutaties. Dit proces, dat in het kiemcentrum plaatsvindt, heeft als doel B-cellen (centroblasten en centrocyten) te produceren die antilichamen met hoge affiniteit aanmaken. Alleen centrocyten met een B-cel receptor met grote affiniteit overleven, wat leidt tot veel apoptose [30](#page=30). ##### 3.2.2.3 Nakomelingen van centrocyten De nakomelingen van centrocyten zijn geheugen B-cellen en plasmacellen [31](#page=31). * **Geheugen B-cellen:** Hebben de functie van immunologisch geheugen [31](#page=31). * **Plasmacellen:** Hebben de functie van antilichaamproductie [31](#page=31). ##### 3.2.2.4 Marginale zone De marginale zone bevat naïeve B-cellen en geheugen B-cellen. B-lymfocyten in de marginale zone zijn iets groter dan de kleine B-lymfocyten en hebben een helder cytoplasma [32](#page=32). #### 3.2.3 Paracortex De paracortex is voornamelijk de T-cel zone van de lymfeklier. Hier bevinden zich T-cellen die na contact met een antigeen geactiveerd kunnen worden tot T-immunoblasten, welke verder kunnen differentiëren tot T-lymfocyten. De paracortex bevat ook macrofagen en interdigiterende dendritische cellen [32](#page=32) [33](#page=33). * **CD20** is een merker voor B-lymfocyten [33](#page=33). * **CD3** is een merker voor T-lymfocyten [33](#page=33). * De paracortex bevat voornamelijk CD4-positieve T-helpercellen en CD8-positieve cytotoxische T-cellen [33](#page=33). ##### 3.2.3.1 Hoog-endotheliale venulen (HEV) Hoog-endotheliale venulen (HEV), ook wel postcapillaire venulen genoemd, zijn bekleed met kubisch endotheel. Via HEV kunnen T- en B-lymfocyten de bloedbaan verlaten en het lymfoïd weefsel van de lymfeklier binnendringen. Lymfocyten hebben homing-receptoren die zich kunnen hechten aan liganden op de endotheelcellen, waarna B-lymfocyten zich in de cortex vestigen en T-lymfocyten in de paracortex. De bloedtoevoer verloopt via arterie, arteriool, capillair, eindigend in de HEV [34](#page=34). #### 3.2.4 Medulla De medulla bevat mergstrengen, medullaire sinussen (MS), en bestaat uit B- en T-lymfocyten, plasmacellen en macrofagen [35](#page=35). ### 3.3 Medische toepassingen van lymfeklieren Afwijkingen in lymfeklieren hebben belangrijke klinische implicaties. #### 3.3.1 Lymfadenopathie Lymfadenopathie verwijst naar een vergrote lymfeklier. Dit kan verschillende oorzaken hebben [35](#page=35): * **‘Reactieve’ lymfadenopathie:** Veroorzaakt door een immuunreactie [35](#page=35). * **Lymfoma:** Een maligniteit van lymfocyten [35](#page=35). * **Metastasen:** Uitzaaiingen van kanker naar de lymfeklieren, die worden geclassificeerd met behulp van het TNM-stagering systeem (Tumor Nodes Metastases) [35](#page=35). #### 3.3.2 ‘Sentinel’-lymfeklier De ‘sentinel’-lymfeklier is de eerste lymfeklier waar lymfe vanuit een tumor naartoe stroomt. In geval van borstkanker wordt bijvoorbeeld een kleurstof in de buurt van de tumor geïnjecteerd, die via de lymfe naar de sentinel-lymfeklier stroomt. Deze lymfeklier wordt verwijderd en onderzocht op kankercellen. Bij aanwezigheid van uitzaaiingen worden vervolgens alle omliggende lymfeklieren (bijvoorbeeld axillaire lymfeklieren) verwijderd. Dit proces helpt bij het bepalen van de verspreiding van de kanker en de noodzaak voor verdere behandeling [36](#page=36). --- # De milt: structuur, functie en bloedcirculatie De milt is een groot lymfoïde orgaan dat fungeert als een filter voor het bloed en een cruciale rol speelt in immunologische reacties, met specifieke structuren zoals de witte en rode pulpa en een unieke bloedcirculatie [37](#page=37). ### 4.1 Inleiding tot de milt De milt wordt vaak aangeduid als een "filter" van het bloed. Haar belangrijkste functies omvatten de fagocytose van verouderde rode bloedcellen en vreemde deeltjes. Bovendien speelt de milt een rol bij het presenteren van antigenen in het bloed, wat leidt tot immunologische reacties. Bij foetaal leven is de milt ook betrokken bij hematopoëse. Het is het grootste lymfoïde orgaan en beschikt enkel over efferente lymfevaten [37](#page=37). ### 4.2 Histologie van de milt De milt wordt omgeven door een kapsel, dat bij mensen zelden gladde spiervezels bevat, wat resulteert in minimale contractie. Vanuit het kapsel lopen trabekels de milt in. De milt is opgedeeld in twee hoofdcomponenten: de witte pulpa (ongeveer 20%) en de rode pulpa (ongeveer 80%) [38](#page=38). #### 4.2.1 Witte pulpa De witte pulpa, ook wel bekend als de lichaampjes van Malpighi, bestaat uit drie belangrijke componenten [38](#page=38): 1. **Peri-arteriolaire lymfoïde schede (PALS):** Dit is een huls van lymfoïd weefsel die een centrale arteriool omringt. De PALS bevat voornamelijk T-lymfocyten en antigeen-presenterende interdigiterende dendritische cellen. Immuunhistochemische kleuring voor CD3 toont de aanwezigheid van T-lymfocyten in de PALS [39](#page=39) [40](#page=40). 2. **Lymfefollikels:** Deze kunnen primair of secundair zijn en bevatten de kiemcentra. De follikels, met name de kiemcentra, zijn rijk aan CD20-positieve B-lymfocyten [39](#page=39) [40](#page=40). 3. **Marginale zone:** Deze zone bevindt zich tussen de witte en rode pulpa. Het bevat B-lymfocyten, plasmacellen en macrofagen. Het is de plaats waar bloedelementen voor het eerst in contact komen met lymfoïd weefsel. B- en T-lymfocyten verlaten hier de bloedbaan om naar de respectievelijke zones in de witte pulpa te migreren [39](#page=39). #### 4.2.2 Rode pulpa De rode pulpa, die de grootste fractie van de milt uitmaakt, dankt haar naam aan de grote hoeveelheid erythrocyten. De rode pulpa bestaat uit twee componenten [38](#page=38): 1. **Pulpastrengen (balken van Billroth):** Deze vormen het reticulaire netwerk van de rode pulpa [41](#page=41). 2. **Miltsinussen:** Ook bekend als veneuze sinussen of sinusoïden, zijn dit de bloedvaten in de rode pulpa. Ze worden gekenmerkt door discontinu endotheel en een discontinu basaal membraan, wat de uitwisseling van stoffen en cellen tussen de miltsinussen en de pulpastrengen faciliteert. De miltsinussen bevatten stroma, alle types bloedcellen en macrofagen. PAS-kleuring toont de reticulinevezels die de structuur van de miltsinussen ondersteunen [41](#page=41) [42](#page=42). #### 4.2.3 Bloedcirculatie in de milt De bloedcirculatie in de milt is complex en verloopt via de arteria lienalis, die zich vertakt in trabeculaire arteriën, centrale arteriën, marginale sinussen, penseelarteriolen en schedecapillairen. Het bloed keert terug via trabeculaire venen naar de vena lienalis [42](#page=42). Er worden twee circulatiemodi onderscheiden: * **Open circulatie:** De schedecapillairen eindigen in de balken van Billroth, van waaruit het bloed naar de miltsinussen stroomt [43](#page=43). * **Gesloten circulatie:** De schedecapillairen eindigen direct in de miltsinussen [43](#page=43). ### 4.3 Functie van de milt De milt vervult meerdere vitale functies, waaronder filtering van bloed en het uitvoeren van immunologische taken [43](#page=43). #### 4.3.1 Filterfunctie De filterfunctie van de milt omvat de fagocytose van verouderde rode bloedcellen en vreemde deeltjes. De structuur van de rode pulpa, met de miltsinussen en pulpastrengen, is hierbij cruciaal voor het scheiden van gezonde van verouderde bloedcellen [37](#page=37) [41](#page=41). #### 4.3.2 Immunologische functie De witte pulpa van de milt is het centrum van de immunologische activiteiten. De milt speelt een belangrijke rol bij het herkennen en bestrijden van antigenen die zich in het bloed bevinden. Dit is met name relevant voor de bescherming tegen omkapselde bacteriën zoals *Haemophilus influenzae*, *Neisseria meningitidis*, en *Streptococcus pneumoniae* [37](#page=37) [43](#page=43). #### 4.3.3 Effect van splenectomie Na verwijdering van de milt (splenectomie) worden de filter- en immunologische functies deels overgenomen door andere organen, zoals de lymfeklieren en het beenmerg. Na splenectomie is vaccinatie tegen omkapselde bacteriën sterk aangeraden, bij voorkeur vóór de operatie [43](#page=43). Een specifieke indicatie voor splenectomie is congenitale sferocytose. Hierbij zijn de rode bloedcellen rond in plaats van biconcaaf, waardoor ze niet goed door de spleten van de miltsinussen kunnen passeren. Deze cellen ondergaan hemolyse in de balken van Billroth, waarbij hemoglobine en bilirubine vrijkomen. Verhoogde bilirubinespiegels kunnen leiden tot bilirubinaatstenen (galstenen) [43](#page=43). In het geval van hypersplenisme, een hyperactieve milt, kan een splenectomie overwogen worden. Hypersplenisme kan leiden tot [44](#page=44): * Anemie: een tekort aan rode bloedcellen [44](#page=44). * Trombopenie: een tekort aan bloedplaatjes [44](#page=44). * Leukopenie: een tekort aan witte bloedcellen [44](#page=44). Aanvullende informatie: * Verouderde rode bloedcellen kunnen, na splenectomie, nog steeds circuleren en een klein stukje van de kern bevatten [44](#page=44). > **Tip:** Begrip van de architectuur van de witte en rode pulpa is essentieel voor het begrijpen van de filter- en immunologische functies van de milt. De unieke bloedcirculatie, met zowel open als gesloten circuits, verklaart hoe bloedcellen en pathogenen worden afgehandeld. > **Voorbeeld:** Bij een patiënt met een infectie van *Streptococcus pneumoniae* kan de milt, indien aanwezig, helpen de bacteriën te klaren. Bij afwezigheid van de milt is de patiënt echter veel vatbaarder voor ernstige infecties met dergelijke omkapselde bacteriën, wat het belang van vaccinatie na splenectomie onderstreept. --- # MALT en maligniteiten van lymfocyten Dit gedeelte behandelt mucosageassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) en maligne letsels die ontstaan uit lymfocyten. ### 5.1 Inleiding tot MALT Mucosageassocieerd lymfoïd weefsel (MALT) omvat specifieke lymfoïde structuren die geassocieerd zijn met de slijmvliezen, voornamelijk in het spijsverteringsstelsel en luchtwegstelsel. Belangrijke voorbeelden van MALT zijn tonsillen (amandelen), gut-associated lymphoid tissue (GALT) en bronchus-associated lymphoid tissue (BALT). Deze gebieden zijn goed ontwikkeld voor immuunrespons op de slijmvliezen. MALT bestaat uit drie componenten: georganiseerde weefsels zoals follikels en interfolliculaire gebieden, een diffuse component met lymfocyten, plasmacellen (vaak IgA-producerend), dendritische cellen en macrofagen, en intra-epitheliale lymfocyten, voornamelijk CD8-positieve T-lymfocyten . ### 5.2 Tonsillen De tonsillen, ook wel amandelen genoemd, zijn een belangrijk onderdeel van MALT en vormen de zogenaamde ring van Waldeyer. De belangrijkste tonsillen zijn : * Tonsilla palatina (keelamandel of verhemelte-amandel) . * Tonsilla pharyngea (neus-keelamandel of "adenoïd"), gelegen naast de uitmonding van de buis van Eustachius . * Tonsilla tubaria . * Tonsilla lingualis, gelegen op het achterste eenderde deel van de tong . De tonsilla palatina en lingualis zijn bedekt met niet-verhoornd meerlagig squameus epitheel, terwijl de tonsilla tubaria en pharyngea bekleed zijn met respiratoir epitheel. Het cryptenepitheel van de tonsilla palatina faciliteert de opname van antigenen, waarna deze gepresenteerd kunnen worden aan onderliggende immuuncellen . > **Tip:** Het crypte-systeem van de tonsillen is cruciaal voor het blootstellen van immuuncomponenten aan pathogenen en antigenen die worden ingeslikt of ingeademd . **Medische toepassing: HPV-infectie van keelamandel en tongamandel** Hoog-risico humaan papillomavirus (HPV)-types kunnen infecties veroorzaken in de keel- en tongamandelen, wat kan leiden tot plaveiselcelcarcinomen . ### 5.3 GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) GALT is het lymfoïde weefsel geassocieerd met het maag-darmkanaal. Belangrijke structuren binnen GALT zijn de platen van Peyer en de appendix. Daarnaast kent GALT een diffuse component verspreid in de lamina propria, bestaande uit lymfocyten, plasmacellen, dendritische cellen en macrofagen, evenals solitaire lymfefollikels . #### 5.3.1 Platen van Peyer De platen van Peyer zijn georganiseerde lymfoïde structuren die zich bevinden in het terminaal ileum. Kenmerkend voor de platen van Peyer zijn de M-cellen (microfold cells) in het epitheel. Deze M-cellen spelen een cruciale rol bij het capteren van antigenen uit het darmlumen en het presenteren ervan aan onderliggende immuuncellen, zoals lymfocyten, dendritische cellen en plasmacellen. M-cellen worden ook aangetroffen in BALT . #### 5.3.2 Appendix De appendix is eveneens een deel van GALT en bevat lymfocyten, plasmacellen, dendritische cellen en macrofagen, met soms de aanwezigheid van lymfefollikels . ### 5.4 BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) BALT is het lymfoïde weefsel geassocieerd met de luchtwegen. In vergelijking met GALT is BALT minder goed ontwikkeld. Het bestaat uit lymfocyten, plasmacellen, dendritische cellen en macrofagen, en kan soms lymfefollikels bevatten. Net als M-cellen in GALT, faciliteren gespecialiseerde cellen in BALT de opname en presentatie van antigenen uit de ingeademde lucht . ### 5.5 Maligne letsels van lymfocyten Maligne letsels die ontstaan uit lymfocyten worden onderverdeeld in precursor lymfoïde neoplasieën en mature lymfoïde neoplasieën [45](#page=45). #### 5.5.1 Precursor lymfoïde neoplasieën Deze groep omvat acute leukemieën/lymfomen die ontstaan uit prekursor B-cellen of prekursor T-cellen [45](#page=45). * B-acute lymfoblasten leukemie/lymfoom [45](#page=45). * T-acute lymfoblasten leukemie/lymfoom [45](#page=45). #### 5.5.2 Mature lymfoïde neoplasieën Dit zijn maligniteiten die ontstaan uit rijpe lymfocyten. De belangrijkste categorieën zijn Hodgkin-lymfoom en Non-Hodgkinlymfomen [45](#page=45). **Non-Hodgkinlymfomen:** Non-Hodgkinlymfomen worden verder onderverdeeld op basis van celtype (B-cel of T-cel) en groeisnelheid/celgrootte. * **B-cel lymfomen:** * **'Kleine cellen' (traag groeiend):** * Folliculair lymfoma [45](#page=45). * Mantelcellymfoma [45](#page=45). * Marginale zone lymfoma [45](#page=45). * Chronische lymfocytaire leukemie/small lymphocytic lymphoma [45](#page=45). * **'Intermediaire cellen' (snel groeiend):** * Burkitt-lymfoom [45](#page=45). * **'Grote cellen' (snel groeiend):** * Difuus grootcellig B-cellymfoom [45](#page=45). * **T-cel lymfomen:** De classificatie van T-cel lymfomen is complex [45](#page=45). > **Tip:** Snel groeiende lymfomen, zoals intermediaire en grote celtypen, reageren over het algemeen goed op chemotherapie en hebben een betere prognose in vergelijking met traag groeiende lymfomen [45](#page=45). **Medische toepassing: MALT-lymfoom** Een specifiek type Non-Hodgkinlymfoom is het MALT-lymfoom, wat een extranodaal marginaal zone lymfoom is. Dit type lymfoom ontstaat vaak uit marginale zone memory B-cellen. Frequente geassocieerde oorzaken zijn : * Helicobacter pylori-infectie, geassocieerd met MALT-lymfoom van de maag . * Sjögren-syndroom, geassocieerd met MALT-lymfoom van de speekselklier . * Ziekte van Hashimoto, geassocieerd met MALT-lymfoom van de schildklier . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hematopoiese | Het proces van vorming van bloedcellen uit precursoren, dat voornamelijk plaatsvindt in het beenmerg. Dit omvat de ontwikkeling van erytrocyten, leukocyten en trombocyten. | | Lymfoïde voorlopercellen | Cellen die afkomstig zijn uit de pluripotente hematopoietische stamcel en zich zullen ontwikkelen tot specifieke lymfocyten, zoals B- en T-lymfocyten. | | Myeloïde voorlopercellen | Cellen die afkomstig zijn uit de pluripotente hematopoietische stamcel en zich zullen ontwikkelen tot niet-lymfocytaire bloedcellen, zoals granulocyten, monocyten en erytrocyten. | | Reticulumcellen | Gespecialiseerde fibroblasten die een netwerk van reticulinevezels vormen, wat de structuur van het lymfoïde weefsel ondersteunt en groeifactoren produceert. | | Vasculaire sinusoïden | Gedilateerde capillairen die voorkomen in lymfoïde organen zoals het beenmerg. Ze spelen een rol bij de passage van bloedcellen van en naar de bloedbaan. | | Erytropoiese | Het proces van maturatie en vorming van rode bloedcellen (erytrocyten) uit hun voorlopers, waarbij het celvolume en nucleaire volume afnemen en de chromatine dichter wordt. | | Granulopoiese | Het proces van maturatie en vorming van granulocyten (een type witte bloedcellen) uit hun voorlopers, gekenmerkt door veranderingen in celvolume, chromatine densiteit en de ontwikkeling van specifieke granulen. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan dat zich achter het sternum bevindt en cruciaal is voor de rijping en selectie van T-lymfocyten, waar ze leren onderscheid te maken tussen eigen en lichaamsvreemde antigenen. | | Cortex (thymus) | Het buitenste, donkere deel van de thymus, rijk aan corticale thymische epitheelcellen en TdT-positieve lymfoblasten, waar de positieve selectie van T-cellen plaatsvindt. | | Medulla (thymus) | Het binnenste, blekere deel van de thymus, met medullaire thymische epitheelcellen en TdT-negatieve kleine lymfocyten, waar de negatieve selectie van T-cellen plaatsvindt. | | Lichaampjes van Hassall | Kleine, ronde structuren in de medulla van de thymus, bestaande uit ophopingen van medullaire thymische epitheelcellen, waarvan de precieze functie nog onbekend is. | | Centrale tolerantie | Het proces van selectief verwijderen van T-cellen die reageren tegen lichaamseigen antigenen tijdens hun ontwikkeling in de thymus, om auto-immuniteit te voorkomen. | | Lymfeknoop | Een secundair lymfoïde orgaan dat fungeert als een filter voor de lymfe, waar lymfocyten worden geactiveerd door pathogenen en antigenen, en dat bestaat uit een cortex, paracortex en medulla. | | Primaire follikels | Structuur in de cortex van de lymfeknoop, bestaande uit kleine B-lymfocyten die nog niet aan antigenen zijn blootgesteld en voornamelijk IgM- en IgD-receptoren tot expressie brengen. | | Secundaire follikels | Follikels die ontstaan uit primaire follikels na contact met een antigeen. Ze bevatten een kiemcentrum waar B-cellen prolifereren en differentiëren, en een mantel (corona). | | Kiemcentrum | Het reactiecentrum van een secundaire follikel, waar centroblasten en centrocyten aanwezig zijn. Hier vinden antilichaamisotypeswitch en somatische hypermutaties plaats, wat leidt tot de productie van antilichamen met hoge affiniteit. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC's) | Cellen die aanwezig zijn in primaire follikels van lymfeklieren. Ze capteren immuuncomplexen en presenteren antigenen aan B-cellen, en hebben een mesenchymale oorsprong. | | Paracortex | Het gebied in de lymfeknoop dat voornamelijk T-cellen bevat en grenst aan de cortex. Het bevat ook macrofagen en interdigiterende dendritische cellen die antigenen presenteren. | | Hoog-endotheliale venulen (HEV) | Speciale post-capillaire venulen in lymfoïde organen die afgelijnd zijn met kubisch endotheel. Lymfocyten kunnen via deze vaten de bloedbaan verlaten om het lymfoïde weefsel binnen te dringen. | | Milt | Het grootste lymfoïde orgaan, dat fungeert als een filter voor het bloed. Het speelt een rol bij het verwijderen van verouderde rode bloedcellen en vreemde deeltjes, en bij immunologische reacties tegen bloedgedragen antigenen. | | Witte pulpa | Het deel van de milt dat lymfoïde weefsel bevat, bestaande uit peri-arteriolaire lymfoïde schede (PALS), lymfefollikels en de marginale zone. Het is de site van immunologische reacties. | | Rode pulpa | Het deel van de milt dat bestaat uit pulpastrengen (balken van Billroth) en miltsinussen. Het is rijk aan erytrocyten, macrofagen en andere bloedcellen, en fungeert als een filter en opslagplaats. | | Miltsinussen | Gedilateerde, veneuze structuren in de rode pulpa van de milt. Ze hebben een discontinu endotheel en basaal membraan, wat de uitwisseling van stoffen en cellen met de pulpastrengen vergemakkelijkt. | | Splenectomie | Chirurgische verwijdering van de milt. De functie van de milt wordt dan deels overgenomen door de lymfeklieren en het beenmerg, en vaccinatie tegen omkapselde bacteriën wordt aanbevolen. | | MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïde weefsel geassocieerd met de slijmvliezen, voornamelijk in het spijsverterings- en luchtwegstelsel. Het omvat structuren zoals tonsillen, GALT en BALT. | | GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïde weefsel geassocieerd met het maag-darmkanaal, waaronder platen van Peyer en de appendix. Het speelt een cruciale rol in de immuunrespons van de darmen. | | BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïde weefsel geassocieerd met de luchtwegen. Het is minder goed ontwikkeld dan GALT, maar draagt bij aan de immuunafweer van de luchtwegen. | | Microfold cellen (M-cellen) | Gespecialiseerde cellen in het epitheel van MALT, met name in de platen van Peyer. Ze transporteren antigenen van het darmlumen naar de onderliggende immuuncellen voor presentatie. |