Cel2 Fysiologie - Alain Labro - 2025 - hfst 5.pdf

# Principe van diffusie en de Wet van Fick Diffusie is het proces waarbij moleculen zich verplaatsen van een gebied met een hogere concentratie naar een gebied met een lagere concentratie, gedreven door de concentratiegradiënt [6](#page=6) [9](#page=9). ### 1.1 De wet van Fick De wet van Fick beschrijft de flux (Jx) van een stof door een membraan. De flux is evenredig met de verandering in concentratie over de afstand ($dC_x/dx$). De formule voor de flux wordt gegeven door [6](#page=6) [9](#page=9): $$J_x = P_x \cdot ([X]_{uit}-[X]_{in})$$ [6](#page=6) [9](#page=9). Waarbij: * $J_x$ de flux is, gemeten in millimol per vierkante centimeter per seconde (mM / (cm$^2$ * s)) [6](#page=6) [9](#page=9). * $P_x$ de permeabiliteit is van de stof ($X$) [6](#page=6) [9](#page=9). * $([X]_{uit}-[X]_{in})$ het verschil in concentratie van stof $X$ buiten en binnen de cel representeert, ook wel de (elektro)chemische gradiënt genoemd [6](#page=6) [9](#page=9). Een positieve flux ($J_x$) betekent dat moleculen van buiten naar binnen de cel stromen, waardoor de cel de stof opneemt [6](#page=6) [9](#page=9). ### 1.2 Factoren die de permeabiliteit beïnvloeden De lipide oplosbaarheid van een molecuul is een cruciale factor die de permeabiliteit ($P_x$) ervan door de celmembraan bepaalt. Vetoplosbare substanties kunnen gemakkelijker door de plasmamembraan diffunderen dan niet-vetoplosbare substanties [7](#page=7). > **Tip:** Onthoud dat de plasmamembraan primair is opgebouwd uit een lipide dubbellaag, wat verklaart waarom moleculen die goed oplossen in vetten, ook gemakkelijk de membraan kunnen passeren. ### 1.3 Gefaciliteerd transport Voor sommige substanties die niet gemakkelijk de plasmamembraan kunnen passeren, is de diffusie afhankelijk van gespecialiseerde transporteiwitten. Dit proces wordt gefaciliteerd transport genoemd [8](#page=8) [9](#page=9). #### 1.3.1 Hyperbolische flux De flux bij gefaciliteerd transport vertoont een hyperbolische functie, vergelijkbaar met receptor-ligand interacties. De formule voor gefaciliteerd transport is [9](#page=9): $$J_x = J_{max} \cdot \frac{[X]}{K_m + [X]}$$ [9](#page=9). Waarbij: * $J_{max}$ de maximale flux is die bereikt kan worden [9](#page=9). * $[X]$ de concentratie van de stof is [9](#page=9). * $K_m$ de Michaelis-Menten constante is, die de concentratie van de stof aangeeft waarbij de flux de helft is van $J_{max}$ [9](#page=9). > **Voorbeeld:** Glucose wordt bijvoorbeeld via gefaciliteerd transport de cel in gebracht met behulp van glucose-transporters (GLUTs). Bij hoge glucoseconcentraties nadert de flux de maximale capaciteit van deze transporters. --- # Elektrochemische gradiënt en het Nernst potentiaal Dit gedeelte behandelt hoe zowel chemische als elektrische gradiënten de diffusie van geladen moleculen beïnvloeden en introduceert het Nernst potentiaal voor het berekenen van evenwichtspotentialen [11](#page=11) [12](#page=12). ### 2.1 De invloed van chemische en elektrische gradiënten op ionendiffusie De beweging van geladen moleculen, zoals ionen, over een membraan wordt beïnvloed door twee krachten: de chemische gradiënt en de elektrische gradiënt [11](#page=11). #### 2.1.1 Chemische gradiënt De chemische gradiënt is gebaseerd op het concentratieverschil van een stof aan weerszijden van het membraan. Voor een geladen molecuul X, met een hogere concentratie buiten het membraan ([X]out) dan binnen ([X]in), zal er een netto beweging van buiten naar binnen plaatsvinden om de concentratie te egaliseren. De verandering in Gibbs vrije energie ($ \Delta G_c $) die hiermee gepaard gaat, wordt beschreven door [11](#page=11): $$ \Delta G_c = R \cdot T \cdot \ln \left(\frac{[X]_{in}}{[X]_{out}}\right) $$ Hierbij is $ R $ de gasconstante, $ T $ de temperatuur in Kelvin, en $ [X $ de concentratie van het geladen molecuul [11](#page=11). #### 2.1.2 Elektrische gradiënt De elektrische gradiënt is gerelateerd aan het elektrische potentiaalverschil over het membraan. Voor een geladen molecuul X wordt de elektrische energie ($ \Delta E $) die de beweging beïnvloedt, beschreven door: $$ \Delta E = z \cdot F \cdot (V_{in} - V_{out}) $$ Hierbij is $ z $ de lading van het ion (positief voor kationen zoals $ K^+ $ en $ Na^+ $), $ F $ de Faraday constante, en $ V_{in} $ en $ V_{out} $ de intra- en extracellulaire potentialen respectievelijk. Vaak wordt aangenomen dat $ V_{out} = 0 $ mV, waardoor de vergelijking vereenvoudigt tot $ \Delta E = z \cdot F \cdot V_{in} $, waarbij $ V_{in} $ overeenkomt met het membraanpotentiaal ($ V_m $) [11](#page=11). ### 2.2 Het concept van evenwicht en het Nernst potentiaal Wanneer er geen netto flux van een geladen deeltje over het membraan is, bevindt het systeem zich in evenwicht. Dit evenwicht treedt op wanneer de elektrische gradiënt precies tegengesteld is aan de chemische gradiënt [12](#page=12): $$ \Delta E + \Delta G_c = 0 $$ Of anders geformuleerd: $$ \Delta E = - \Delta G_c $$ Door de formules voor $ \Delta E $ en $ \Delta G_c $ te substitueren, kan het elektrische potentiaal bij evenwicht voor een specifiek ion worden berekend. Dit potentiaal wordt het Nernst potentiaal genoemd [12](#page=12). #### 2.2.1 De Nernst vergelijking De Nernst vergelijking stelt ons in staat om het evenwichtspotentiaal ($ V_{evenwichtX} $, ook wel $ E_{evenwichtX} $ genoemd) voor een bepaald ion X te berekenen. Dit is het membraanpotentiaal waarbij er geen netto beweging van dat ion over het membraan is. De vergelijking luidt [12](#page=12) [13](#page=13) [15](#page=15): $$ V_{evenwichtX} = \frac{R \cdot T}{z \cdot F} \cdot \ln \left(\frac{[X]_{out}}{[X]_{in}}\right) $$ Deze vergelijking laat zien dat het evenwichtspotentiaal direct afhankelijk is van de concentratieverhouding van het ion buiten en binnen de cel, de lading van het ion, en de temperatuur [13](#page=13) [15](#page=15). #### 2.2.2 De elektrochemische gradiënt De effectieve elektrochemische kracht die op een ion werkt, wordt bepaald door de interactie tussen de chemische en de elektrische gradiënt. Deze effectieve kracht kan worden uitgedrukt als het verschil tussen het actuele membraanpotentiaal ($ V_m $) en het Nernst potentiaal voor dat specifieke ion ($ V_{evenwichtX} $) [14](#page=14) [15](#page=15): $$ \text{Effectieve elektrochemische kracht op ion X} = (V_m - V_{evenwichtX}) $$ Als $ V_m $ gelijk is aan $ V_{evenwichtX} $, is de netto elektrochemische kracht nul en is er geen netto diffusie van het ion. Als $ V_m $ verschilt van $ V_{evenwichtX} $, is er een netto kracht die het ion richting zijn evenwichtspotentiaal drijft [14](#page=14). > **Tip:** Het Nernst potentiaal is cruciaal voor het begrijpen van de ionenstromen die rustmembraanpotentialen en actiepotentialen in zenuw- en spiercellen genereren. > **Example:** Voor $ K^+ $, dat zich meestal in een hogere concentratie buiten de cel bevindt dan binnen, zal het Nernst potentiaal relatief positief zijn, wat aangeeft dat een positief membraanpotentiaal nodig is om de diffusie van $ K^+ $ naar buiten tegen te gaan. Voor $ Na^+ $, dat in hogere concentratie buiten de cel is, zal het Nernst potentiaal veel positiever zijn. --- # Transportmechanismen over de celmembraan Het celmembraan fungeert als een selectieve barrière die de interne omgeving van de cel beschermt en reguleert welke stoffen de cel in en uit kunnen. Stoffen kunnen de celmembraan passeren via verschillende transportmechanismen, onderverdeeld in passief transport en actief transport [18](#page=18). ### 3.1 Passief transport Passief transport omvat processen die plaatsvinden zonder direct energieverbruik door de cel en die altijd plaatsvinden in de richting van de elektrochemische gradiënt. De drijvende kracht is de elektrochemische gradiënt van de te transporteren stof. Dit type transport is reversibel indien de gradiënt omkeert [18](#page=18) [31](#page=31). #### 3.1.1 Simpele diffusie Simpele diffusie is het transport van stoffen over de celmembraan, direct door de lipidendubbellaag heen, en is primair afhankelijk van de verdelingscoëfficiënt van de molecule tussen het membraan en de waterige fase. Kleine, apolaire moleculen zoals zuurstof en koolstofdioxide diffunderen gemakkelijk [document content [18](#page=18). #### 3.1.2 Gefaciliteerde diffusie Gefaciliteerde diffusie vereist de hulp van membraaneiwitten (transporteiwitten) om de passage van stoffen over de celmembraan te vergemakkelijken. Deze processen zijn altijd in de richting van de elektrochemische gradiënt en vereisen geen directe energie. Gefaciliteerde diffusie kan plaatsvinden via poriën, kanalen of carriers. Kenmerken van gefaciliteerde diffusie zijn onder andere selectiviteit voor het substraat en verzadigbaarheid [18](#page=18) [31](#page=31). ##### 3.1.2.1 Poriën Poriën zijn waterige kanalen door de celmembraan die altijd openstaan en relatief groot zijn, waardoor ze een minder selectieve doorgang bieden dan ionkanalen. Een voorbeeld is de bacterie PhoR porine uit *Escherichia coli*, die bestaat uit een $\beta$-vat gevormd door $\beta$-sheets. Andere voorbeelden zijn het eiwit perforine in cytotoxische T-lymfocyten en aquaporines [19](#page=19) [20](#page=20). ##### 3.1.2.2 Kanalen Kanalen zijn transmembraaneiwitten die selectief ionen of andere moleculen door de membraan laten passeren. Ze bevatten een 'gate' of poortje dat de doorgang reguleert, waardoor ze actief geopend of gesloten kunnen worden door verschillende stimuli. Deze stimuli kunnen veranderingen in membraanpotentiaal (spanningsgevoelige kanalen), veranderingen in de concentratie van messengers zoals $\text{Ca}^{2+}$ of cAMP, binding van een ligand, of mechanische activatie zijn [18](#page=18) [19](#page=19). * **Structuur:** Ionenkanalen bestaan vaak uit meerdere subunits. Kanalen voor $\text{K}^{+}$, $\text{Na}^{+}$, en $\text{Ca}^{2+}$ zijn typisch tetrameren van vier (pseudo-)subeenheden, terwijl $\text{H}^{+}$ kanalen als monomeer kunnen voorkomen. Het humane genoom bevat een grote diversiteit aan ionenkanalen [18](#page=18) [22](#page=22). * **Kenmerken:** * **Snel transport:** Kanalen faciliteren zeer snel transport, met stromen van één enkel kanaal die in de orde van 1 pA (ongeveer $6 \times 10^6$ ionen per seconde) kunnen zijn. Dit is aanzienlijk sneller dan transporteiwitten, die ongeveer $10^3$ tot $10^4$ deeltjes per seconde transporteren [24](#page=24) [25](#page=25). * **Selectiviteit:** De aanwezigheid van een selectiviteitsfilter in het kanaal zorgt voor selectief transport van specifieke ionen [23](#page=23). * **Gating:** Het openen en sluiten van de kanaalpoort ('gating') bepaalt de doorgankelijkheid van de membraan. Dit kan gebeuren via spanningsgevoelige, ligandgevoelige, second-messenger-gevoelige of mechanosensitieve poorten [19](#page=19) [23](#page=23). * **Saturatie:** De kanaaldensiteit in de membraan bepaalt het maximale transportniveau [23](#page=23). * **Modulatie:** Kanalen kunnen worden geïnhibeerd of geactiveerd door specifieke farmaceutische stoffen, die het kanaal direct blokkeren of een receptor op het kanaal beïnvloeden [23](#page=23). ##### 3.1.2.3 Carriers (gefaciliteerd transport) Carriers, ook wel permeasen genoemd, zijn transmembraaneiwitten die een substraat binden, van conformatie veranderen en het substraat aan de andere zijde van de membraan afleveren. Ze bevatten twee poorten die nooit tegelijkertijd open zijn, wat resulteert in een cyclisch transportproces [18](#page=18) [27](#page=27) [30](#page=30). * **Werking:** Carriers werken vergelijkbaar met enzymen en vertonen transportkinetiek die beschreven kan worden met de Michaelis-Menten vergelijking, met termen als $J_{max}$ (maximale flux) en $K_m$ (affiniteit voor het substraat) [29](#page=29). $$J_x = J_{max} \frac{[X]}{K_m + [X]}$$ De flux ($J_x$) is evenredig met de substraatconcentratie ($[X]$) bij lage concentraties, maar verzadigt bij hogere concentraties wanneer alle carriers bezet zijn. De affiniteit is gerelateerd aan de $K_m$-waarde [29](#page=29) [30](#page=30). * **Typen:** * **Mobiele carriers:** Voorbeelden zijn het antibioticum valinomycin, dat ionen kan transporteren [28](#page=28). * **Transmembraan eiwitten (Solute Carriers - SLC):** Deze vormen een grote familie van meer dan 40 families van gefaciliteerde transporteiwitten. Het glucose transporter (GLUT1) is een voorbeeld, dat 12 transmembraansegmenten bevat die een permeatieweg vormen. Uniporters, een type carrier, transporteren slechts één type substraat [28](#page=28) [30](#page=30). ### 3.2 Actief transport Actief transport is het proces waarbij stoffen tegen hun elektrochemische gradiënt in worden getransporteerd. Dit proces vereist energie, die wordt geleverd door ATP-hydrolyse (primair actief transport) of door de gradiënt van een andere ionensoort (secundair actief transport). Actief transport is selectief, verzadigbaar en competitief voor substraataanpassing. De transportsnelheid ligt in de orde van $10^3$ tot $10^4$ moleculen per seconde [18](#page=18) [34](#page=34) [35](#page=35) [47](#page=47). #### 3.2.1 Primair actief transport Primair actief transport maakt direct gebruik van de energie uit ATP-hydrolyse om stoffen tegen hun gradiënt te transporteren. Verschillende families van ATPases zijn hierbij betrokken [18](#page=18) [36](#page=36): * **P-type ATPases:** Deze pompen fosforyleren zichzelf tijdens het transport. Voorbeelden zijn: * De $\text{Na}^{+}$-$\text{K}^{+}$ pomp (ook $\text{Na}^{+}$-$\text{K}^{+}$-ATPase), die essentieel is voor het handhaven van concentratieverschillen van $\text{Na}^{+}$ en $\text{K}^{+}$ over het membraan, het celvolume reguleert, en een kleine bijdrage levert aan het rustmembraanpotentiaal door de netto extrusie van één positief geladen deeltje per cyclus ($3\text{Na}^{+}$ naar buiten, $2\text{K}^{+}$ naar binnen). Deze pomp verbruikt tot twee derde van de energieproductie in neuronen. Farmacologische inhibitie, bijvoorbeeld met cardiotone steroïden zoals ouabaine, kan de contractiekracht van cardiomyocyten verhogen [37](#page=37) [39](#page=39). * $\text{Ca}^{2+}$ pompen (bv. SERCA pompen) die calcium uit het cytoplasma pompen [18](#page=18) [40](#page=40). * $\text{H}^{+}$-$\text{K}^{+}$ pompen [18](#page=18) [40](#page=40). * **F- en V-type ATPases:** Deze pompen worden niet gefosforyleerd en hebben een vergelijkbare structuur als de F0F1 ATPase in mitochondria, die betrokken is bij ATP-synthese door middel van een protonengradiënt [18](#page=18) [41](#page=41). * **F0F1 ATPase:** Fungeert als een omgekeerde nanomotor, waarbij een protonengradiënt wordt gebruikt om ATP te synthetiseren (finale stap in ATP synthese in mitochondria). De hypothese is dat $1$ ATP wordt gevormd voor elke $3$ $\text{H}^{+}$ [41](#page=41) [42](#page=42). * **V-type ATPases:** Deze pompen hydroliseren ATP om $\text{H}^{+}$ van het cytoplasma naar organellen zoals lysosomen en endosomen te pompen, waardoor een lage pH in deze organellen wordt gecreëerd [18](#page=18) [43](#page=43). * **ATP-binding cassette (ABC) transporters:** Deze transporters bevatten een domein dat ATP bindt en gebruiken ATP-hydrolyse voor transport, met name voor het naar buiten pompen van xenobiotica en cytostatica uit tumorcellen. Ze spelen ook een rol bij de bloed-hersenbarrière om toxische stoffen buiten te houden. Voorbeelden zijn MDR1 (P-glycoproteïne) en de CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) die een $\text{Cl}^{-}$ kanaal is en verstoord is bij mucoviscidose [18](#page=18) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46). #### 3.2.2 Secundair actief transport Secundair actief transport maakt indirect gebruik van energie door de elektrochemische gradiënt van een andere ionensoort te benutten, die op zijn beurt is ingesteld door primair actief transport. Dit kan plaatsvinden via co-transport (symport) of anti-port (exchangers). Alle co- en antiporters behoren tot de SLC-familie [18](#page=18) [35](#page=35) [50](#page=50). * **Co-transport (Symport):** Twee of meer moleculen worden in dezelfde richting getransporteerd. Een belangrijk voorbeeld is de natrium-glucose cotransporter (SGLT), die glucose tegen zijn concentratiegradiënt in transporteert, gedreven door de $\text{Na}^{+}$ gradiënt. De transportcyclus vereist de binding van beide moleculen. De verhouding tussen de concentraties van glucose en natrium over het membraan kan met behulp van de elektrochemische gradiënten worden berekend [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53): $$\frac{[\text{glu}]_{\text{in}}}{[\text{glu}]_{\text{out}}} = \frac{[\text{Na}]_{\text{out}}}{[\text{Na}]_{\text{in}}} \times 10^{-\frac{V_m}{60 \text{mV}}}$$ Dit mechanisme is cruciaal voor zout- en waterreabsorptie in de darmen en nieren [55](#page=55). * **Anti-port (Exchangers):** Moleculen worden in tegengestelde richtingen getransporteerd. Een voorbeeld is de $\text{Na}^{+}$-$\text{Ca}^{2+}$ exchanger, die $\text{Ca}^{2+}$ uit de cel pompt, gedreven door de $\text{Na}^{+}$ gradiënt. De verhouding tussen de concentraties van calcium en natrium kan worden uitgedrukt als [57](#page=57) [58](#page=58): $$\frac{[\text{Ca}]_{\text{in}}}{[\text{Ca}]_{\text{out}}} = \left(\frac{[\text{Na}]_{\text{in}}}{[\text{Na}]_{\text{out}}}\right)^3 \times 10^{\frac{V_m}{60 \text{mV}}}$$ Dit toont aan hoe een 10-voudig verschil in $\text{Na}^{+}$ concentratie kan leiden tot een 10.000-voudig verschil in $\text{Ca}^{2+}$ concentratie. Andere voorbeelden van secundair actief transport betreffen eiwitten die betrokken zijn bij de regulatie van de cellulaire pH, zoals bicarbonaattransporters [58](#page=58) [59](#page=59) [61](#page=61). --- # Osmose en celvolumeregulatie Dit onderwerp behandelt de beweging van water over de celmembraan door osmose en hoe cellen hun volume reguleren onder verschillende osmotische omstandigheden, inclusief de rol van aquaporines en het Gibbs-Donnan evenwicht. ### 4.1 Osmose en de beweging van water Osmose is de diffusie van water door een semi-permeabel membraan. De flux van water door het celmembraan is afhankelijk van de lipide samenstelling van het membraan, waarbij onverzadigde vetzuren een hogere permeatie toelaten dan verzadigde vetzuren. Naast deze passieve diffusie kan water ook via gefaciliteerde diffusie door het membraan bewegen, met name door de aanwezigheid van waterkanalen genaamd aquaporines. De snelheid en hoeveelheid van de waterflux hangt af van de osmolariteit van de oplossing, die omgekeerd evenredig is met de waterconcentratie, en de hydrostatische druk. Dierlijke cellen zijn echter niet rigide en kunnen, in tegenstelling tot plantencellen, geen significante hydrostatische druk opbouwen [72](#page=72) [77](#page=77). ### 4.2 Celvolume en osmotische omstandigheden Het celvolume wordt primair bepaald door drie factoren: de osmolariteit van het omringende medium, de cellulaire volumeregulatie, en het Gibbs-Donnan evenwicht [76](#page=76). #### 4.2.1 Osmolariteit en cellulaire volumeveranderingen Wanneer cellen zich in oplossingen met een verschillende osmolariteit bevinden, zal water diffunderen van een gebied met een hogere waterconcentratie (lagere osmolariteit) naar een gebied met een lagere waterconcentratie (hogere osmolariteit) [73](#page=73) [77](#page=77). * **Hypo-osmolariteit (hypotonische omgeving):** In een oplossing met een lagere osmolariteit dan het intracellulaire vocht, zal water de cel instromen. Dit leidt tot zwelling van de cel [73](#page=73). * **Hyper-osmolariteit (hypertonische omgeving):** In een oplossing met een hogere osmolariteit dan het intracellulaire vocht, zal water de cel uitstromen. Dit leidt tot krimp van de cel [73](#page=73). #### 4.2.2 Cellulaire volumeregulatie Om te overleven onder wisselende osmotische omstandigheden, beschikken cellen over mechanismen voor volumeregulatie [73](#page=73) [76](#page=76). * **Regulatory Volume Decrease (RVD):** Wanneer een cel zwelt door wateropname, kan deze zijn volume verminderen door actief osmotisch actieve stoffen ("osmolieten") naar buiten te transporteren [73](#page=73). * **Regulatory Volume Increase (RVI):** Wanneer een cel krimpt door waterverlies, kan deze zijn volume vergroten door osmotisch actieve stoffen te produceren of op te nemen uit de omgeving [73](#page=73). #### 4.2.3 Passief en actief transport van water Water kan passief bewegen via directe diffusie door het membraan of via aquaporines. Dit passieve transport wordt gedreven door concentratiegradiënten en drukverschillen. Actief transport van water is minder direct gerelateerd aan de waterbeweging zelf, maar eerder aan het reguleren van de ionenconcentraties die op hun beurt de waterbeweging beïnvloeden [71](#page=71) [72](#page=72) [77](#page=77). ### 4.3 Het Gibbs-Donnan evenwicht Het Gibbs-Donnan evenwicht is een belangrijke factor die het celvolume beïnvloedt, met name door de aanwezigheid van impermeabele, negatief geladen moleculen zoals eiwitten en DNA in het intracellulaire compartiment (ICF) [76](#page=76) [77](#page=77). #### 4.3.1 Ionendistributie en elektro-neutraliteit Hoewel zowel het ICF als het extracellulaire vocht (ECF) elektro-neutraal zijn, leidt de hoge concentratie van negatieve ladingen in het ICF (afkomstig van eiwitten en DNA) ertoe dat de concentratie van anionen zoals chloride ([Cl-]) lager is in het ICF dan in het ECF. Om deze negatieve ladingen te compenseren, is de concentratie van kationen zoals natrium ([Na+]) relatief hoger in het ECF [77](#page=77). #### 4.3.2 De Donnan ratio Het Gibbs-Donnan evenwicht beschrijft de verdeling van ionen over een membraan wanneer er een verschil is in de concentratie van impermeabele ionen aan weerszijden. Voor een systeem met Na+ en Cl-, en negatief geladen impermeabele intracellulaire macromoleculen, kan de evenwichtsrelatie worden uitgedrukt als [78](#page=78) [79](#page=79): $$ \frac{[\text{Na}^+]_o}{[\text{Na}^+]_i} = \frac{[\text{Cl}^-]_i}{[\text{Cl}^-]_o} \quad \text{of} \quad [\text{Na}^+]_o \times [\text{Cl}^-]_o = [\text{Na}^+]_i \times [\text{Cl}^-]_i $$ Deze verhouding wordt de Gibbs-Donnan ratio ($r$) genoemd [78](#page=78) [79](#page=79). #### 4.3.3 Gevolgen voor celvolume Als gevolg van het Gibbs-Donnan evenwicht kan er een netto influx van NaCl de cel in plaatsvinden, wat resulteert in een osmolariteitsverschil tussen het ICF en ECF. Bijvoorbeeld, als de verhouding $[\text{Na}^+]_o/[\text{Na}^+]_i$ gelijk is aan 0.5, leidt dit tot een significant verschil in NaCl-concentratie, waardoor de cel zal zwellen [79](#page=79). * **Balanceringsmechanisme:** Om dit zwelleffect te voorkomen, is er een actieve uitscheiding van NaCl uit het ICF nodig, vaak gemedieerd door pompen zoals de Na-K ATPase. Dit zorgt voor de regulatie van intracellulaire zoutconcentraties en daarmee het celvolume [79](#page=79) [80](#page=80). #### 4.3.4 Membraanpotentiaal Het Gibbs-Donnan evenwicht is ook gerelateerd aan de membraanpotentiaal ($V_m$). De formule voor de membraanpotentiaal, rekening houdend met de diffusie van Na+ en Cl-, is: $$ V_m = \frac{RT}{zF} \ln \left(\frac{[\text{Na}^+]_o}{[\text{Na}^+]_i}\right) = -\frac{RT}{zF} \ln \left(\frac{[\text{Cl}^-]_o}{[\text{Cl}^-]_i}\right) $$ Hierin staat $R$ voor de gasconstante, $T$ voor de temperatuur, $z$ voor de valentie van het ion, en $F$ voor de constante van Faraday [78](#page=78) [79](#page=79). ### 4.4 Aquaporines en waterpermeatie Aquaporines zijn gespecialiseerde eiwitkanalen in celmembranen die de permeatie van water aanzienlijk faciliteren. De hoeveelheid geëxpresseerde aquaporines bepaalt mede de snelheid waarmee water de cel kan passeren [72](#page=72) [77](#page=77). ### 4.5 Transepitheliale spanning De transepitheliale spanning ($V_m$) is het elektrische potentiaalverschil over een epitheel. Dit potentiaalverschil is het gevolg van de ongelijke verdeling van ionen over de apicale en basolaterale membranen van epitheelcellen, welke beïnvloed wordt door verschillende transportmechanismen en de ionenconcentraties [82](#page=82). > **Tip:** Begrijp de relatie tussen ionenconcentraties, osmolariteit en celvolume. Het Gibbs-Donnan evenwicht verklaart hoe aanwezigheid van grote, geladen moleculen de ionenverdeling en daardoor de waterbeweging beïnvloedt. Actief transport van ionen is cruciaal voor het handhaven van een stabiel celvolume. > **Tip:** Wanneer je de formules voor het Gibbs-Donnan evenwicht en membraanpotentiaal bestudeert, focus dan op hoe de concentratieverschillen van specifieke ionen leiden tot de waargenomen effecten op het celvolume en de elektrische potentiaal. > **Voorbeeld:** Een dierlijke cel in een hypotoonsche oplossing (lage externe osmolariteit) zal water opnemen en zwellen. Zonder volumeregulatie zou de cel kunnen barsten. RVD-mechanismen, zoals het actief exporteren van ionen, zullen water uit de cel helpen verwijderen om het volume te stabiliseren. --- # Toepassingen en pathologieën gerelateerd aan membraantransport Dit gedeelte bespreekt de cruciale rol van membraantransportmechanismen in fysiologische processen en de pathologische gevolgen van hun disfunctie, met name met betrekking tot de Na/K-ATPase en de vorming van hersenoedeem. ### 5.1 Starling krachten en capillaire filtratie De netto drukverschillen over de capillaire bloedvatwand, bekend als de Starling krachten, bepalen de richting van het filtratietransport van water en permeabele opgeloste substanties over deze wand. Deze krachten omvatten hydrostatische drukverschillen en oncotische (colloïd osmotische) drukverschillen [85](#page=85) [86](#page=86). * **Hydrostatische druk:** Dit is de druk die het bloed uitoefent op de vaatwand. Over het algemeen is de hydrostatische druk aan de arteriole zijde hoger dan aan de venule zijde [85](#page=85). * **Oncotische druk:** Deze druk wordt voornamelijk veroorzaakt door de eiwitconcentratie in het plasma, met name albumine, dat niet gemakkelijk de capillaire wand kan passeren. De oncotische druk zorgt ervoor dat water vanuit het interstitium terug de capillairen in wordt getrokken [85](#page=85). De netto filtratiedruk aan de arteriole zijde is typisch positief, wat leidt tot netto verplaatsing van water en opgeloste stoffen naar het interstitium. Aan de venule zijde is de netto druk vaak negatief, wat resulteert in netto verplaatsing van water en opgeloste stoffen terug naar het capillaire lumen. Een voorbeeld van deze berekening is [86](#page=86): D$\pi$ = RT•DC = 19343 mmHg·l/mol x 0.0013 mol/l = 25 mmHg [85](#page=85). ### 5.2 Pathologieën: Beroerte en hersenoedeem Verstoringen in membraantransportmechanismen kunnen leiden tot ernstige pathologische toestanden, zoals hersenoedeem bij een beroerte. #### 5.2.1 Cytotoxisch hersenoedeem Een beroerte, vaak veroorzaakt door een bloedvatobstructie, leidt tot een verminderde aanvoer van glucose en zuurstof en een verminderde afvoer van afvalstoffen zoals CO2 en ureum. Dit resulteert in een daling van de intracellulaire ATP-concentratie. Zonder voldoende ATP kan de Na/K-ATPase pomp niet correct functioneren, wat leidt tot een verstoring van het Gibbs-Donnan evenwicht. De cel kan natrium- en waterionen niet meer effectief naar buiten pompen, wat intracellulaire wateraccumulatie veroorzaakt en zwelling van de cellen rondom de infarctzone. Dit fenomeen wordt cytotoxisch hersenoedeem genoemd en kenmerkt zich door waterophoping *binnenin* de cellen [87](#page=87) [88](#page=88). > **Tip:** Cytotoxisch oedeem is direct gerelateerd aan de disfunctie van de Na/K-ATPase pomp door energietekort. #### 5.2.2 Vasogeen hersenoedeem Bij bepaalde vormen van beroerte kan de capillaire bloedvatwand beschadigd raken, waardoor de integriteit ervan afneemt. Dit kan leiden tot lekkage van grote moleculen, zoals albumine, vanuit de bloedbaan naar de interstitiële ruimte in de hersenen. De aanwezigheid van albumine in het interstitium verhoogt de oncotische druk in deze ruimte, wat water vanuit de bloedvaten aantrekt en aldus leidt tot waterophoping in de interstitiële ruimte van de hersenen. Dit staat bekend als vasogeen hersenoedeem [88](#page=88). Hersenoedeem bij een beroerte kan dus een combinatie zijn van zowel cytotoxisch als vasogeen oedeem. De ophoping van water, zowel intracellulair als in de interstitiële ruimte, kan de intracraniële druk aanzienlijk doen stijgen (normaal < 20 mmHg). In ernstige gevallen kan een chirurgische ingreep, zoals een trepanatie, noodzakelijk zijn om het overtollige water af te voeren en de druk te normaliseren [88](#page=88). > **Voorbeeld:** Een herseninfarct kan leiden tot een tekort aan ATP, waardoor de Na/K-ATPase niet werkt. Dit veroorzaakt intracellulaire zwelling (cytotoxisch oedeem). Als tegelijkertijd de bloed-hersenbarrière beschadigd raakt, lekken eiwitten naar de interstitiële ruimte, wat water aantrekt (vasogeen oedeem). Beide dragen bij aan verhoogde intracraniële druk. ### 5.3 Belangrijke membraantransportmechanismen en hun rol Gedurende de studie van membraantransport is het essentieel om verschillende mechanismen te kunnen bespreken, waaronder: * **Simpele diffusie:** Transport van stoffen over het plasmamembraan zonder hulp van membraaneiwitten, volgens de concentratiegradiënt [89](#page=89). * **Gefaciliteerde diffusie:** Transport van stoffen over het plasmamembraan met behulp van specifieke membraaneiwitten (kanalen of dragers), eveneens volgens de concentratiegradiënt [89](#page=89). * **Elektrochemische drijvende kracht:** De combinatie van de chemische concentratiegradiënt en de elektrische potentiaalgradiënt over het membraan die de beweging van geladen deeltjes bepaalt. De Nernst-vergelijking beschrijft dit evenwicht voor een specifiek ion [89](#page=89). * **Primair actief transport:** Transport waarbij energie direct wordt gebruikt om stoffen tegen hun elektrochemische gradiënt in te bewegen. De Na/K-ATPase pomp is een cruciaal voorbeeld, die 3 natriumionen naar buiten en 2 kaliumionen naar binnen transporteert per ATP-molecuul dat wordt gehydrolyseerd, en zo belangrijke ionengradiënten handhaaft [89](#page=89) [94](#page=94) [95](#page=95). * **F/V-type ATPase en ABC transporters:** Andere vormen van primaire actieve transporteurs met diverse functies [89](#page=89). * **Secundair actief transport:** Transport waarbij de energie voor het transport wordt geleverd door de elektrochemische gradiënt van een andere stof die tegelijkertijd wordt getransporteerd (co-transport). Een voorbeeld is de Na+-glucose transporter. Dit mechanisme is ook belangrijk voor transepitheel transport, zoals de glucoseopname in de darm [89](#page=89). * **Regulatie van intracellulaire ionenconcentraties:** Cellen beschikken over specifieke pompen om de concentraties van belangrijke ionen laag te houden, zoals de PMCA pomp voor calcium (Ca2+) [89](#page=89). * **pH-regulatie:** Cellen gebruiken K/H pompen en verschillende exchangers (zoals Cl-/HCO3- exchanger) om de intracellulaire pH te handhaven, bijvoorbeeld bij de secretie van maagzuur (HCl) in de maag [89](#page=89) [92](#page=92) [93](#page=93). * **Osmose:** De beweging van water over een semipermeabel membraan van een gebied met een lagere opgeloste stofconcentratie naar een gebied met een hogere opgeloste stofconcentratie. Dit kan transcellulair of paracellulair plaatsvinden. De Na/K pomp draagt bij aan het Gibbs-Donnan evenwicht, wat indirect invloed heeft op de osmotische balans [89](#page=89). > **Tip:** Het begrijpen van de Na/K-ATPase pomp is fundamenteel omdat deze niet alleen ionengradiënten handhaaft, maar ook essentieel is voor het celvolume en indirect de ionenbalans over alle membranen in het lichaam beïnvloedt. Het verlies van zijn functie is direct gekoppeld aan ernstige pathologieën zoals hersenoedeem [87](#page=87) [96](#page=96) [97](#page=97). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Totale lichaams water (TBW) | Het totale volume water in het lichaam, uitgedrukt als een percentage van de totale lichaamsmassa. Dit omvat zowel intracellulair als extracellulair vocht. | | Concentratiegradiënt | Het verschil in concentratie van een bepaalde stof tussen twee gebieden. Moleculen bewegen van een gebied met een hoge concentratie naar een gebied met een lage concentratie. | | Lipide oplosbaarheid | De mate waarin een stof kan worden opgelost in vetten of lipiden. Substanties met een hoge lipide oplosbaarheid kunnen gemakkelijker de lipide dubbellaag van de celmembraan passeren. | | Permeabiliteit (Px) | Een maat voor hoe gemakkelijk een stof de celmembraan kan passeren. Het hangt af van factoren zoals lipide oplosbaarheid en de aanwezigheid van transportkanalen of -eiwitten. | | Flux (Jx) | De snelheid waarmee een stof door een bepaald oppervlak stroomt, meestal uitgedrukt in eenheden van concentratie per oppervlakte per tijd. Jx vertegenwoordigt de netto beweging van molecuul X. | | Wet van Fick | Een fundamentele wet die de diffusie van stoffen beschrijft. De wet stelt dat de diffusiesnelheid (flux) evenredig is met het concentratieverschil en de permeabiliteit van de membraan. | | Elektrolyt | Een mineraal dat een elektrische lading draagt wanneer het is opgelost in lichaamsvloeistoffen zoals bloed. Voorbeelden zijn natrium (Na+), kalium (K+) en calcium (Ca2+). | | Membraanpotentiaal (Vm) | Het elektrische potentiaalverschil over de celmembraan, veroorzaakt door de ongelijke verdeling van ionen aan weerszijden van de membraan. | | Nernst vergelijking | Een vergelijking die de evenwichtspotentiaal voor een specifiek ion over een membraan berekent, rekening houdend met de concentraties van het ion binnen en buiten de cel en de lading van het ion. | | Evenwichtspotentiaal (VevenwichtX) | Het membraanpotentiaal waarbij de netto flux van een specifiek ion over de membraan nul is, omdat de elektrische en chemische krachten elkaar precies opheffen. | | Gefaciliteerde diffusie | Een vorm van passief transport waarbij moleculen de celmembraan passeren met behulp van specifieke transporteiwitten zoals kanalen of carriers, zonder energieverbruik. | | Poriën | Kanalen in de celmembraan met een relatief grote diameter die de passage van water en kleine opgeloste stoffen mogelijk maken. | | Kanalen (ionkanalen) | Transmembraaneiwitten die selectieve doorgangen vormen voor specifieke ionen, en die gereguleerd kunnen worden (gating) om de permeabiliteit van de membraan te veranderen. | | Carriers | Transmembraaneiwitten die zich binden aan specifieke moleculen en van conformatie veranderen om deze moleculen over de membraan te transporteren; ze vertonen verzadiging. | | Gating | Het proces waarbij een kanaal of transporter geopend of gesloten wordt als reactie op een specifieke stimulus, zoals een verandering in membraanpotentiaal, ligandbinding of mechanische kracht. | | Saturatie | Het fenomeen waarbij de transportflux een maximale waarde bereikt wanneer de concentratie van het te transporteren substraat hoog genoeg is om alle beschikbare transporteiwitten te bezetten. | | Primair actief transport | Transport van stoffen over de celmembraan tegen hun concentratiegradiënt in, waarbij direct energie wordt gebruikt, meestal in de vorm van ATP-hydrolyse. | | Secundair actief transport | Transport van stoffen over de celmembraan, waarbij de energie wordt geleverd door een reeds bestaande elektrochemische gradiënt van een ander ion (vaak natrium), die op zijn beurt door primair actief transport wordt gecreëerd. | | ATPases | Enzymen die ATP hydrolyseren (afbreken tot ADP en anorganisch fosfaat) om energie vrij te maken voor diverse cellulaire processen, waaronder actief transport. | | Na-K pomp (Na/K-ATPase) | Een primair actief transporteiwit dat 3 natriumionen (Na+) uit de cel pompt en 2 kaliumionen (K+) in de cel transporteert, ten koste van ATP. Dit is cruciaal voor het handhaven van de ionengradiënten en het membraanpotentiaal. | | ABC-transporters | Een grote familie van membraaneiwitten die ATP-hydrolyse gebruiken om diverse moleculen, waaronder xenobiotica en ionen, over membranen te transporteren. | | Co-transport | Een vorm van secundair actief transport waarbij twee verschillende stoffen tegelijkertijd in dezelfde richting over de membraan worden getransporteerd door hetzelfde transporteiwit. | | Anti-porter (exchanger) | Een type transporter dat twee verschillende stoffen in tegengestelde richtingen over de membraan transporteert. Vaak wordt een ion (zoals Na+) gebruikt om een ander molecuul tegen zijn gradiënt in te transporteren. | | Gibbs-Donnan evenwicht | Een evenwicht dat ontstaat in een systeem met ongelijke verdeling van geladen deeltjes en membranen die selectief permeabel zijn. Het beïnvloedt de verdeling van ionen en water, en draagt bij aan celvolume regulatie. | | Osmolariteit | De totale concentratie van opgeloste deeltjes in een oplossing, die de neiging van water om te bewegen beïnvloedt door osmose. | | Aquaporines | Waterkanalen in celmembranen die de snelle en selectieve passage van watermoleculen faciliteren, wat essentieel is voor osmoregulatie. | | Vasogeen hersenoedeem | Oedeem dat ontstaat door lekkage van plasma-eiwitten uit beschadigde capillairen, waardoor water uit de bloedbaan naar de interstitiële ruimte van de hersenen trekt. | | Cytotoxisch hersenoedeem | Oedeem dat ontstaat door cellulaire disfunctie, met name een verminderde werking van de Na/K-ATPase, wat leidt tot intracellulaire zwelling door wateraccumulatie. |