_4 - apoptose FMPE 2025.pptx.pdf-summary (1).pdf

# Concept et comparaison de l'apoptose et de la nécrose Voici un résumé du concept et de la comparaison de l'apoptose et de la nécrose, élaboré pour être un outil d'étude complet et prêt pour les examens. ## 1. Concept et comparaison de l'apoptose et de la nécrose Ce sujet traite de l'apoptose en tant que mort cellulaire programmée et la compare à la nécrose, une mort cellulaire accidentelle, en explorant leurs rôles et caractéristiques. ### 1.1 Définition et origine de l'apoptose L'apoptose, dérivé du grec ancien signifiant « chute des feuilles », est une forme de mort cellulaire programmée où un programme interne de suicide est activé au sein de la cellule. Ce processus est essentiel pour les organismes pluricellulaires, permettant de réguler le nombre de cellules, d'éliminer les cellules inutiles, ou encore de se débarrasser des cellules anormales et dangereuses, telles que celles infectées ou dont l'ADN est muté [1](#page=1) [3](#page=3). ### 1.2 Apoptose versus nécrose La nécrose se distingue de l'apoptose par son caractère accidentel et non programmé. Elle résulte de facteurs externes ou de dommages cellulaires importants, entraînant une désintégration cellulaire et une inflammation. L'apoptose est un processus actif et régulé, tandis que la nécrose est une mort cellulaire passive due à une lésion. Bien que les pages 9, 10 et 11 du document abordent cette comparaison, le contenu spécifique n'est pas entièrement accessible pour une description exhaustive des différences morphologiques et mécanistiques au-delà des principes généraux [1](#page=1) [3](#page=3) [5](#page=5). > **Tip:** Il est crucial de comprendre que l'apoptose est un processus actif nécessitant de l'énergie et impliquant des cascades de signalisation et des programmes génétiques, contrairement à la nécrose qui est une réponse passive à une agression [5](#page=5). ### 1.3 Rôles physiologiques de l'apoptose L'apoptose joue plusieurs rôles fondamentaux tout au long de la vie d'un organisme : #### 1.3.1 Développement des organismes L'apoptose est fondamentale pour le développement embryonnaire et post-natal. * **Exemple 1:** Chez le nématode *Caenorhabditis elegans*, sur 1090 cellules issues de la cellule œuf, 131 meurent par apoptose durant son développement [4](#page=4). * **Exemple 2:** La formation des doigts chez la souris implique l'apoptose des cellules situées entre les ébauches digitales, transformant des pattes initialement en pelle en doigts distincts. Ce processus est également observé pour la formation de cavités dans les organes, comme la cavité pré-amniotique [4](#page=4). * **Exemple 3:** Dans le système immunitaire, les lymphocytes T reconnaissant les antigènes du soi sont éliminés par apoptose dans le thymus pour prévenir les réactions auto-immunes [4](#page=4). #### 1.3.2 Homéostasie tissulaire chez l'adulte Chez l'adulte, l'apoptose maintient l'équilibre entre la prolifération cellulaire et la mort cellulaire, assurant ainsi la taille et la fonction des tissus. * **Exemple:** Si une partie du foie est retirée chez un rat adulte, la prolifération des hépatocytes augmente. Inversement, après l'administration de phénobarbital, la division cellulaire est stimulée et le foie augmente de volume. À l'arrêt du traitement, l'apoptose s'intensifie pour ramener le foie à sa taille normale en environ une semaine [4](#page=4). #### 1.3.3 Défense contre des agents pathogènes L'apoptose contribue à la défense de l'organisme contre les infections et les agents pathogènes [4](#page=4). ### 1.4 Mécanismes et caractères biochimiques de l'apoptose L'apoptose est un processus actif qui nécessite l'intervention de la cellule elle-même, orchestré par des événements intracellulaires sous contrôle génétique [4](#page=4). #### 1.4.1 Événements intracellulaires Ces événements incluent le gonflement des mitochondries, une augmentation marquée du calcium cytosolique, et la libération de molécules mitochondriales telles que le cytochrome C et les caspases dans le cytosol [5](#page=5). #### 1.4.2 Morphologie des cellules apoptotiques Les cellules subissant l'apoptose présentent des caractéristiques morphologiques distinctes : * **Condensation de la chromatine:** L'utilisation de colorants comme le Hoechst ou le DAPI révèle que la chromatine, initialement homogène, devient condensée et fragmentée [5](#page=5). * **"Blebbing":** La membrane cellulaire forme des excroissances ou "bulles" [5](#page=5). * **Externalisation de la phosphatidylsérine (PS):** La phosphatidylsérine, normalement confinée à la face interne de la membrane plasmique, est transloquée à la surface externe de la cellule. Ce phénomène agit comme un signal "mangez-moi" pour les phagocytes. L'annexine peut se lier à la PS exposée à la surface membranaire [5](#page=5). ##### 1.4.2.1 Mécanismes intracellulaires de l'externalisation de la PS Après une stimulation, le calcium (Ca²⁺) est libéré des réservoirs intracellulaires. La déplétion de ces réservoirs active des canaux calciques dans la membrane plasmique, conduisant à un afflux de Ca²⁺ dans le cytosol. Cet influx de calcium joue un rôle clé dans la régulation de l'externalisation de la phosphatidylsérine [5](#page=5). #### 1.4.3 Clairance des cellules apoptotiques Les cellules apoptotiques émettent des signaux spécifiques qui facilitent leur élimination par les phagocytes. En plus du signal "mangez-moi" de la PS, un signal de "recrutement" impliquant la lysophosphatidylcholine (LPC) et l'annexine 1 (Anx1) est également présent [5](#page=5). > **Tip:** La compréhension des signaux d'externalisation de la phosphatidylsérine est cruciale pour l'identification des cellules apoptotiques et leur reconnaissance par les phagocytes [5](#page=5). ### 1.5 Les trois phases de l'apoptose Le processus de l'apoptose se déroule typiquement en trois phases distinctes [5](#page=5). > **Tip:** Il est essentiel de se rappeler que l'apoptose est un processus actif et énergivore, impliquant des cascades de signalisation et l'activation de programmes génétiques, contrairement à la nécrose qui est une réponse passive à une lésion [5](#page=5). ### 1.6 Caractéristiques morphologiques de l'apoptose versus nécrose La morphologie d'une cellule apoptotique (condensation, fragmentation, blebbing, externalisation de la PS) est radicalement différente de celle d'une cellule nécrotique (gonflement, lyse). La capacité à distinguer ces deux modes de mort cellulaire est importante pour le diagnostic de diverses pathologies [10](#page=10). ### 1.7 Voies d'exécution et régulation de l'apoptose L'apoptose est déclenchée par des voies intrinsèques et extrinsèques impliquant des caspases initiatrices et effectrices [1](#page=1). * Des signaux comme le Fas ligand (FasL) ou le TNF activent, via des caspases initiatrices, les caspases effectrices telles que la caspase-3, conduisant à la mort cellulaire [10](#page=10). * La balance entre les protéines pro-apoptotiques (ex: Bax) et anti-apoptotiques (ex: Bcl-2) est déterminante [10](#page=10). * Des facteurs tels que le cytochrome C libéré par la mitochondrie activent l'Apaf-1, qui à son tour active la caspase-9, initiatrice de la voie intrinsèque [10](#page=10). * Des voies de survie impliquant le NF-κB et le cIAP2 peuvent contrecarrer les signaux apoptotiques [10](#page=10). > **Tip:** Les cellules cancéreuses développent souvent des mécanismes pour échapper à l'apoptose, ce qui en fait une cible thérapeutique majeure dans le traitement du cancer [10](#page=10). * **Exemple:** Des mutations dans le gène p53, un suppresseur de tumeur essentiel qui peut induire l'apoptose en réponse à des dommages à l'ADN, sont trouvées dans une proportion significative de cancers humains [10](#page=10). La compréhension de ces voies permet d'identifier des cibles pour le développement de thérapies anticancéreuses visant à réactiver l'apoptose dans les cellules tumorales [10](#page=10). ### 1.8 Conclusion sur l'apoptose L'apoptose est un processus fondamental pour le développement et le maintien de l'homéostasie tissulaire. Son déroulement précis, incluant la condensation de la chromatine et la formation de corps apoptotiques, assure une élimination propre des cellules sans déclencher de réponse inflammatoire [10](#page=10). > **Tip:** La morphologie d'une cellule apoptotique (condensation, fragmentation) est très différente de celle d'une cellule nécrotique (gonflement, lyse). Savoir les distinguer est important pour le diagnostic des pathologies [10](#page=10). --- # Mécanismes moléculaires de l'apoptose L'apoptose est un processus actif et finement régulé de mort cellulaire programmée, essentiel à l'homéostasie tissulaire et au développement, qui implique des cascades enzymatiques et des interactions protéiques spécifiques [6](#page=6). ### 2.1 Les caspases, protéases de l'apoptose L'exécution de l'apoptose repose sur une famille de protéases appelées caspases (cysteine aspartic acid-specific proteases). Ces enzymes sont caractérisées par une cystéine dans leur site actif et clivent des protéines substrats au niveau d'acides aspartiques spécifiques. Les cellules possèdent des précurseurs inactifs des caspases, appelés procaspases, dont l'activation est strictement contrôlée. On distingue deux grandes familles: les caspases initiatrices, qui déclenchent la cascade (ex: caspases 8), et les caspases effectrices, qui exécutent la destruction cellulaire (ex: caspases 3). Les procaspases sont exprimées sous forme de zymogènes inactifs de 30 à 50 kDa [6](#page=6). ### 2.2 Les voies d'activation de l'apoptose L'activation de l'apoptose peut emprunter deux voies principales, permettant une réponse coordonnée aux différents stimuli [6](#page=6). #### 2.2.1 La voie extrinsèque (voie des récepteurs de mort) Cette voie est initiée par la liaison d'un ligand de mort extracellulaire à un récepteur de mort spécifique situé à la surface de la cellule cible. Un exemple est le récepteur Fas (Fas-R) et son ligand Fas-L, où la liaison de Fas-L à Fas-R sur les cellules cibles entraîne leur mort par apoptose [6](#page=6). Les étapes clés de la transmission du signal via les récepteurs de mort sont : 1. **Liaison du ligand:** Fas-L se fixe à la partie extracellulaire de Fas-R [6](#page=6). 2. **Trimérisation du récepteur:** La liaison induit la trimérisation de Fas-R, provoquant un changement conformationnel de ses domaines DD (Death Domain) dans le cytosol [6](#page=6). 3. **Formation du complexe DISC:** Un complexe sous-membranaire, le DISC (Death Inducing Signaling Complex), se forme. Il associe Fas-R, la protéine adaptatrice FADD (Fas-Associated Death Domain) et les procaspases 8. La procaspase 8, une caspasase initiatrice, possède un prodomaine DED (Death Effector Domain) permettant son interaction avec FADD [6](#page=6). #### 2.2.2 La voie intrinsèque (voie mitochondriale) Cette voie est déclenchée par des signaux intracellulaires tels que les dommages à l'ADN, la déplétion en facteurs de croissance, ou le stress oxydatif, aboutissant à une altération de la perméabilité membranaire mitochondriale [7](#page=7). Le déroulement de la voie mitochondriale comprend : 1. **Libération de cytochrome c:** Des stimuli apoptotiques provoquent une modification de la perméabilité de la membrane mitochondriale, entraînant le relargage de protéines, dont le cytochrome c, dans le cytosol. Le cytochrome c est normalement un transporteur d'électrons de la chaîne respiratoire, localisé dans l'espace intermembranaire mitochondrial [7](#page=7). 2. **Recrutement d'Apaf-1:** Le cytochrome c cytosolique interagit avec la protéine Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor-1) via son domaine WD40 [7](#page=7). 3. **Formation de l'apoptosome:** Ce complexe protéique cytosolique, l'apoptosome, comprend le cytochrome c, Apaf-1 et des procaspases 9. La procaspase 9, une caspasase initiatrice, possède un prodomaine CARD (Caspase Recruitment Domain) qui interagit avec le domaine CARD d'Apaf-1, permettant le recrutement des procaspases 9 au complexe. La formation de l'apoptosome implique généralement 7 molécules d'Apaf-1 et plusieurs procaspases 9 [7](#page=7). 4. **Activation des procaspases 9:** Au sein de l'apoptosome, les procaspases 9 subissent une protéolyse mutuelle, conduisant à leur activation en caspases 9 actives [7](#page=7). 5. **Activation des caspases effectrices:** Les caspases 9 activées activent les caspases effectrices, telles que la procaspase 3 (qui ne possède pas de prodomaine), initiant la cascade de dégradation protéique menant à la mort cellulaire [7](#page=7). ### 2.3 Régulation de la voie mitochondriale La voie mitochondriale de l'apoptose est finement régulée par des protéines modulant la perméabilité de la membrane mitochondriale et la libération de cytochrome c [7](#page=7). #### 2.3.1 Les protéines de la famille Bcl-2 Cette famille de protéines joue un rôle central dans la régulation de la voie intrinsèque [7](#page=7). * **Protéines anti-apoptotiques:** Bcl-2 et Bcl-XL protègent la cellule en bloquant la libération de cytochrome c par la mitochondrie [8](#page=8). * **Protéines pro-apoptotiques:** Bad, Bax, Bak et Bid favorisent l'apoptose par différents mécanismes [8](#page=8). * Bad se lie aux protéines anti-apoptotiques (comme Bcl-2) et les inactive [8](#page=8). * Bax et Bak sont des effecteurs qui stimulent directement la perméabilisation de la membrane mitochondriale et la libération de cytochrome c [8](#page=8). * Bid est une protéine intermédiaire qui, une fois clivée (tBid), active Bax et Bak [8](#page=8). #### 2.3.2 Déclenchement de la voie mitochondriale La voie mitochondriale peut être activée de deux manières principales [8](#page=8): 1. **Via la voie des récepteurs de mort:** L'activation des caspases 8 dans la voie extrinsèque conduit au clivage et à l'activation de Bid en tBid. tBid active ensuite Bax et Bak, entraînant la libération de cytochrome c [8](#page=8). 2. **Via les dommages à l'ADN:** Lorsque l'ADN est endommagé, la protéine régulatrice p53 s'accumule et stimule la transcription de gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques telles que Bid, Bax et Bak. Cela conduit également à la libération de cytochrome c par les mitochondries [8](#page=8). Dans les deux cas, la libération de cytochrome c par les mitochondries déclenche la formation de l'apoptosome et l'exécution de l'apoptose [8](#page=8). --- # Voies de mort cellulaire alternatives et pathologies associées à l'apoptose Cette section examine les modes de mort cellulaire moins conventionnels, tels que la nécroptose et l'anoïkis, ainsi que les maladies découlant de dysfonctionnements de l'apoptose. ### 3.1 La nécroptose : une mort cellulaire programmée de type nécrotique La nécroptose est un processus de mort cellulaire récemment découvert qui mène à la mort par nécrose, mais via des mécanismes moléculaires étroitement liés à ceux de l'apoptose. Elle est donc qualifiée de « nécrose programmée » [8](#page=8). #### 3.1.1 Distinction avec la nécrose classique Le terme « nécrose programmée » a été introduit pour différencier la mort cellulaire induite par des facteurs tels que le TNF (Tumor Necrosis Factor) de celle résultant d'un traumatisme non spécifique, comme une blessure. La nécroptose se distingue par l'existence de circuits moléculaires dédiés, en faisant un processus actif plutôt que passif [8](#page=8). ### 3.2 L'anoïkis : mort cellulaire due à la perte de contact avec la matrice extracellulaire L'anoïkis est une forme de mort cellulaire déclenchée lorsque des cellules épithéliales perdent leur contact avec la matrice extracellulaire (MEC). Cette perte de contact entraîne une diminution de l'engagement des intégrines, qui sont des récepteurs de la MEC [9](#page=9). #### 3.2.1 Mécanismes et protection La signalisation initiée par les intégrines, impliquant des protéines comme la vinculine, la taline, l'actine et l'α-actinine, est cruciale pour la survie cellulaire. Les fibroblastes normaux ne sont généralement pas sensibles à l'anoïkis. Cependant, les cellules épithéliales peuvent être protégées de l'anoïkis dans certaines conditions, notamment par la surexpression de la protéine anti-apoptotique BCL-2 ou par l'expression d'oncogènes [9](#page=9). #### 3.2.2 Rôle physiologique L'anoïkis joue un rôle important dans la protection contre la prolifération ectopique de cellules, prévenant ainsi les altérations de l'architecture tissulaire [9](#page=9). ### 3.3 L'apoptose et les pathologies associées Le dérèglement du processus apoptotique est à l'origine de nombreuses pathologies [9](#page=9). #### 3.3.1 Maladies neurodégénératives Un manque d'apoptose peut entraîner une accumulation de cellules potentiellement nocives, tandis qu'une apoptose excessive peut conduire à la perte de neurones essentiels [9](#page=9). #### 3.3.2 Maladies auto-immunes Les maladies auto-immunes peuvent résulter d'un défaut dans l'élimination des lymphocytes autoréactifs par apoptose, conduisant à une attaque du propre organisme par le système immunitaire [9](#page=9). #### 3.3.3 Cancer Le cancer est fortement lié à un dérèglement de l'apoptose [9](#page=9). ##### 3.3.3.1 Mutations dans les tumeurs humaines L'analyse moléculaire des mutations somatiques dans les tumeurs a révélé que de nombreux gènes impliqués dans les voies de signalisation et d'exécution de l'apoptose sont fréquemment altérés dans les cellules cancéreuses. Ces altérations peuvent conférer aux cellules tumorales une résistance à la mort cellulaire programmée, favorisant ainsi leur croissance incontrôlée et leur survie [9](#page=9). > **Tip:** Les cellules cancéreuses développent souvent des mécanismes pour échapper à l'apoptose, ce qui est une cible thérapeutique majeure dans le traitement du cancer [10](#page=10). > **Example:** Des mutations dans le gène p53, un suppresseur de tumeur essentiel qui peut induire l'apoptose en réponse à des dommages à l'ADN, sont trouvées dans une proportion significative de cancers humains [10](#page=10). ##### 3.3.3.2 Voies d'exécution et régulation Des signaux tels que le Fas ligand (FasL) ou les TNF peuvent activer, via des caspases initiatrices, les caspases effectrices comme la caspase-3, menant à la mort cellulaire. La balance entre les protéines pro-apoptotiques (comme Bax) et anti-apoptotiques (comme Bcl-2) est également cruciale. Des facteurs comme le cytochrome C libéré par la mitochondrie activent l'Apaf-1, qui à son tour active la caspase-9, initiatrice de la voie intrinsèque. Des voies de survie impliquant le NF-κB et le cIAP2 peuvent contrecarrer ces signaux apoptotiques. La compréhension de ces voies permet d'identifier des cibles pour le développement de thérapies anticancéreuses visant à réactiver l'apoptose dans les cellules tumorales [10](#page=10). ### 3.4 Conclusion sur l'apoptose L'apoptose, ou mort cellulaire programmée, est un processus fondamental pour le développement et le maintien de l'homéostasie tissulaire. Son déroulement précis, incluant les phases de condensation de la chromatine et la formation de corps apoptotiques, assure une élimination propre des cellules sans déclencher de réponse inflammatoire [10](#page=10). > **Tip:** La morphologie d'une cellule apoptotique (condensation, fragmentation) est très différente de celle d'une cellule nécrotique (gonflement, lyse). Savoir les distinguer est important pour le diagnostic des pathologies [10](#page=10). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Apoptose | Forme de mort cellulaire programmée, également appelée suicide cellulaire, au cours de laquelle un programme interne est activé pour éliminer la cellule de manière contrôlée et ordonnée. | | Nécrose | Mort cellulaire accidentelle causée par des facteurs externes ou des dommages cellulaires importants, entraînant une désintégration cellulaire et une inflammation. | | Caspases | Famille de protéases à cystéine impliquées dans la cascade de signalisation de l'apoptose, caractérisées par leur capacité à cliver des protéines au niveau d'acides aspartiques spécifiques. | | Procaspases | Précurseurs inactifs des caspases, qui doivent être activés par clivage pour devenir fonctionnels et initier ou exécuter le processus apoptotique. | | Voie extrinsèque de l'apoptose | Voie d'activation de l'apoptose initiée par la liaison de ligands de mort à des récepteurs de mort spécifiques à la surface cellulaire, conduisant à l'assemblage du DISC (Death-Inducing Signaling Complex). | | Voie intrinsèque de l'apoptose | Voie d'activation de l'apoptose initiée par des signaux de stress intracellulaires, tels que les dommages à l'ADN ou le stress oxydatif, qui entraînent la libération de cytochrome c des mitochondries. | | Cytochrome c | Protéine de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale normalement localisée dans l'espace intermembranaire. Sa libération dans le cytosol est un événement clé de la voie intrinsèque de l'apoptose. | | Apoptosome | Complexe protéique formé dans le cytosol, comprenant le cytochrome c, Apaf-1 et des procaspases 9, qui active les caspases 9 et initie la cascade d'exécution de l'apoptose. | | Protéines de la famille Bcl-2 | Famille de protéines régulant la perméabilité de la membrane mitochondriale et contrôlant la libération du cytochrome c. Elles peuvent être anti-apoptotiques (ex: Bcl-2) ou pro-apoptotiques (ex: Bax, Bak). | | Necroptose | Forme de mort cellulaire programmée qui ressemble à la nécrose mais est déclenchée par des voies moléculaires spécifiques, souvent impliquant le TNF (Tumor Necrosis Factor). | | Anoïkis | Forme d'apoptose déclenchée par la perte de contact d'une cellule épithéliale avec la matrice extracellulaire, signalant un environnement non propice à la survie ou à la prolifération. | | Phosphatidylsérine (PS) | Lipide normalement situé sur la face interne de la membrane plasmique, dont l'externalisation à la surface externe de la cellule est un signal reconnu par les phagocytes lors de l'apoptose. | | p53 | Protéine régulatrice (suppresseur de tumeur) qui s'accumule en réponse à des dommages à l'ADN et peut induire l'apoptose en stimulant la transcription de gènes pro-apoptotiques. |