07 extracellulaire matrix 25-26 slides & notes.pdf

# Integratie van cellen in weefsels Cel-cel en cel-extracellulaire matrix (ECM) interacties zijn cruciaal voor de vorming, structuur en functie van weefsels. ## 1. Integratie van cellen in weefsels ### 1.1 Overzicht van cel-cel en cel-ECM interacties Cel-cel en cel-extracellulaire matrix (ECM) interacties zijn essentieel voor de assemblage van cellen tot weefsels, de controle van celvorm en functie, en het bepalen van de ontwikkelingsbestemming van cellen en weefsels. Cel-adhesiemoleculen (CAM's) mediëren directe cel-cel adhesies (homotypisch en heterotypisch), terwijl adhesiereceptoren cel-matrix adhesies mediëren. De ECM is een dynamisch, complex netwerk van eiwitten en polysacchariden dat bijdraagt aan de structuur en functie van een weefsel [4](#page=4). #### 1.1.1 Anatomie van cel-cel en cel-ECM adhesies Intestinale epitheelweefselcellen illustreren de organisatie van celoppervlakken en ECM-componenten: * **Apicale oppervlak:** Rijk aan microvilli die uitsteken in het darmlumen [5](#page=5). * **Basale oppervlak:** Vastgehecht aan de basale lamina [5](#page=5). * **ECM geassocieerd met epitheelcellen:** Bestaat typisch uit de basale lamina en bindweefsel met grote, in elkaar grijpende ECM-macromoleculen [5](#page=5). * **Cel-adhesiemoleculen (CAM's):** Vormen cel-cel bindingen door zich aan CAM's op aangrenzende cellen te binden [5](#page=5). * **Cel-matrix adhesie:** Adhesiereceptoren binden zich aan ECM-componenten [5](#page=5). De meeste CAM's zijn integrale membraaneiwitten waarvan de cytosolische domeinen zich binden aan intracellulaire adapter-eiwitten. Deze adapter-eiwitten verbinden CAM's met het cytoskelet (actine of intermediaire filamenten) en intracellulaire signaalwegen [5](#page=5). ### 1.2 Belangrijke families van cel-adhesiemoleculen (CAM's) en adhesiereceptoren CAM's en adhesiereceptoren spelen een cruciale rol in celadhesie en intracellulaire signalering [6](#page=6). #### 1.2.1 E-cadherine Vormt calcium-afhankelijke extracellulaire homofiele interacties met E-cadherines op aangrenzende cellen [6](#page=6). #### 1.2.2 Immunoglobuline (Ig) superfamilie CAM's Deze CAM's kunnen homofiele bindingen aangaan (zoals NCAM) of heterofiele bindingen vormen [6](#page=6). #### 1.2.3 Integrines Integrines zijn heterodimere receptoren, bestaande uit α- en β-ketens. Ze fungeren als adhesiereceptoren en binden zich aan grote, multi-adhesieve matrixeiwitten zoals fibronectine [6](#page=6). #### 1.2.4 Selectines Deze moleculen bevatten een koolhydraatbindend lectinedomein dat specifieke suikerstructuren op aangrenzende celglycoproteïnen of glycolipiden herkent. Ze vormen vaak oligomeren binnen het plasmamembraan [6](#page=6). ### 1.3 Vorming van cel-cel adhesies De vorming van cel-cel adhesies omvat zowel cis- als trans-interacties [7](#page=7). #### 1.3.1 Cis interacties Dit zijn intracellulaire, laterale interacties tussen CAM's binnen hetzelfde plasmamembraan. Cadherines zijn een voorbeeld van moleculen die cis-interacties aangaan en laterale clusters vormen. De specifieke regio's die cis-interacties vormen, variëren tussen verschillende CAM's [7](#page=7). #### 1.3.2 Trans interacties Dit zijn intercellulaire adhesieve interacties die sterke, klittenbandachtige adhesies tussen cellen genereren [7](#page=7). #### 1.3.3 Versterking van interacties Trans- en cis-interacties versterken elkaar wederzijds [7](#page=7). ### 1.4 Eiwitten van de extracellulaire matrix (ECM) De ECM bestaat uit verschillende klassen eiwitten die cruciaal zijn voor weefselfunctie [8](#page=8). #### 1.4.1 Proteoglycanen Een uniek type glycoproteïne binnen de ECM [8](#page=8). #### 1.4.2 Collagenen Vormen vezels binnen de ECM. Er zijn naar schatting 28 typen humaan collageen, die betrokken zijn bij de vorming van verschillende ECM's in diverse weefsels [20](#page=20) [8](#page=8). #### 1.4.3 Multi-adhesieve matrix eiwitten Belangrijke organisatoren van de ECM, zoals fibronectine en laminine [8](#page=8). * **Structuur:** Lange, flexibele moleculen met meerdere domeinen [8](#page=8). * **Functies:** Binden verschillende soorten collageen, andere matrixeiwitten, polysacchariden, extracellulaire signaalmoleculen en adhesiereceptoren [8](#page=8). * **Celregulatie:** Interacties met adhesiereceptoren reguleren cel-matrix adhesie, celvorm en celgedrag [8](#page=8). ### 1.5 Variatie in cel- en ECM-dichtheid in weefsels De relatieve volumes ingenomen door cellen en de omliggende matrix variëren sterk tussen verschillende weefsels [9](#page=9). * **Dicht bindweefsel:** Bevat voornamelijk ECM met dicht opeengepakte ECM-vezels, afgewisseld met fibroblasten [9](#page=9). * **Weinig bindweefsel (bv. epitheel):** Cellen zijn dicht opeengepakt met weinig ECM ertussen [9](#page=9). ### 1.6 Functies van de ECM De ECM heeft diverse belangrijke functies in weefsels [10](#page=10): 1. **Verankering en omringing van cellen:** Handhaaft de 3D-architectuur van vast weefsel en bepaalt weefselgrenzen [10](#page=10). 2. **Bepaling van biomechanische eigenschappen:** Reguleert stijfheid, elasticiteit, porositeit en vorm van het extracellulaire milieu [10](#page=10). 3. **Celregulatie:** Beïnvloedt celpolariteit, overleving, proliferatie, differentiatie en bestemming van cellen, wat cruciaal is voor ontwikkeling en volwassen functie, evenals de reactie op ziekten [10](#page=10). 4. **Celmigratie:** Faciliteert of remt celmigratie door te fungeren als een hindernis of een "spoor" [10](#page=10). 5. **Reservoiren voor groeifactoren:** Bindt en fungeert als reservoir voor groeifactoren. Kan helpen bij het creëren van extracellulaire concentratiegradiënten, fungeren als co-receptor, of de binding van groeifactoren aan hun receptoren verbeteren [10](#page=10). 6. **Activatie van signaalreceptoren:** Activeert signaalreceptoren op het celoppervlak [10](#page=10). #### 1.6.1 Impact van ECM-verstoringen Verstoringen in cel-matrix en cel-cel interacties kunnen leiden tot ernstige ontwikkelingsstoornissen. Experimenten met antilichamen tegen fibronectine blokkeren bijvoorbeeld de vertakkende morfogenese in zich ontwikkelende muisweefsels, wat aangeeft dat de integrine-fibronectine interactie essentieel is voor takvorming. Inactivering van genen voor ECM-eiwitten, zoals collageen II of perlecan, leidt tot gebrekkige skeletontwikkeling bij muizen, wat resulteert in dwerggroei en misvormde skeletelementen. Verstoringen van de hechting en ECM-functie zijn kenmerkend voor diverse pathologieën, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, aandoeningen van het bewegingsapparaat, nier-, huid-, oog- en botziekten, evenals uitgezaaide kanker [11](#page=11) [12](#page=12). ### 1.7 Integrine-gemedieerde signaalwegen Integrines mediëren signalering van buiten naar binnen, waarbij extracellulaire ligandbinding leidt tot veranderingen in de integrineconformatie en interacties met cytoplasmatische eiwitten (#page=13,14) [13](#page=13) [14](#page=14). #### 1.7.1 Out-to-in signalering * Binding van integrines aan de ECM leidt tot clustering, wat het tyrosine-specifieke Focal Adhesion Kinase (FAK) activeert [13](#page=13). * Transfosforylatie van Tyr-resten in FAK treedt op [13](#page=13). * Het cytoplasmatische tyrosinekinase Src bindt aan deze P-Tyr residuen, wat leidt tot een toename van het aantal P-Tyr residuen [13](#page=13). * Specifieke signaliserende eiwitten kunnen aan deze P-Tyr residuen binden, waardoor het signaal wordt versterkt [13](#page=13). * CAM's zijn niet alleen belangrijk voor adhesie, maar activeren ook signaalwegen binnen de cel [13](#page=13). #### 1.7.2 Integrine signaaltransductiepaden Integrines interageren via adapter-eiwitten en signaalmoleculen met een breed scala aan intracellulaire signaalwegen. Deze interacties beïnvloeden celoverleving, gentranscriptie, cytoskeletale organisatie, celmotiliteit en celproliferatie [14](#page=14). * **Extracellulaire ligandbinding:** Verandert de conformatie van het integrine cytoplasmatische domein, wat resulteert in veranderde interacties met cytoplasmatische eiwitten. Dit omvat adapter-eiwitten (zoals talins, kindlins, paxilline, vinculin) en signaalkinasen (zoals Src-familiekinasen, FAK, integrine-linked kinase [ILK]) [14](#page=14). * **Binnenste-buiten signalering (Inside-out signalering):** Intracellulaire signaaltransductieroutes zorgen ervoor dat adapter-eiwitten het vermogen van integrine om extracellulaire liganden te binden, wijzigen [14](#page=14). ### 1.8 Mechanotransductie Mechanotransductie is de wederkerige interconversie van een mechanische kracht/stimulus en biochemische processen [15](#page=15). #### 1.8.1 Extracellulaire mechanosensoren Deze sensoren reageren op mechanische prikkels door van vorm en activiteit te veranderen. Voorbeelden zijn [15](#page=15): * **Fibronectine type III domein:** Ontvouwt zich wanneer het wordt blootgesteld aan mechanische kracht [15](#page=15). * **Talin-domein (intracellulair integrine-adapter-eiwit):** Ondergaat gedeeltelijke ontvouwing onder mechanische rek [15](#page=15). ## 2. De extracellulaire matrix I: De basale lamina De basale lamina is een gespecialiseerde ECM-laag die de meeste epithelia en andere georganiseerde celgroepen verbindt met het aangrenzende bindweefsel (#page=16,17) [16](#page=16) [17](#page=17). ### 2.1 Samenstelling van de basale lamina Vier multidomein ECM-eiwitten worden in alle basale laminae aangetroffen: laminine, collageen type IV, perlecan en nidogen. Deze ECM-eiwitten binden zich aan elkaar en aan cellulaire receptoren [16](#page=16). #### 2.1.1 Laminine Laminine is een groot, heterotrimerisch, multi-adhesief glycoproteïne dat in alle basale laminae voorkomt [19](#page=19). * **Structuur:** Bestaat uit drie polypeptiden (α, β, γ) die via disulfidebindingen aan elkaar zijn gekoppeld in een centrale 'coiled coil' regio [19](#page=19). * **Domeinen:** Globulaire domeinen op de armen en de stam binden zich aan meerdere ECM-eiwitten en laminine-receptoren, inclusief integrines. De N-terminale domeinen vormen een rasterwerk. De C-terminale LG-domeinen binden zich aan celoppervlak-lamininereceptoren, zoals integrines [19](#page=19). * **Isopvormen:** Er zijn 16 bekende laminine-isopvormen, samengesteld uit 5 α-, 3 β- en 3 γ-ketens [19](#page=19). #### 2.1.2 Collageen type IV Dit is een velvormend type collageen en een belangrijke structurele component van de basale lamina [22](#page=22). * **Structuur:** Een 400 nm lang molecuul met een N-terminale kleine globulaire domein en een C-terminale grote globulaire domein. De drievoudige collageenhelix wordt onderbroken door niet-helicale segmenten die flexibele knikken introduceren [22](#page=22). * **Assemblage:** Vormt dimeren, tetrameren en hogere-orde vel-achtige netwerken door laterale interacties van de drievoudige helixsegmenten en kop-aan-kop en staart-aan-staart interacties van de globulaire domeinen. Deze structuur verschilt van fibrillair collageen [22](#page=22). #### 2.1.3 Perlecan Een ubiquitair en sterk geconserveerd component van de basale lamina. Het is een proteoglycaan dat een rol speelt bij de verknoping van basale lamina netwerken [18](#page=18). #### 2.1.4 Nidogen (Entactine) Een ander ubiquitair en sterk geconserveerd component dat helpt bij het verknopen van basale lamina netwerken [18](#page=18). ### 2.2 Functies van de basale lamina De basale lamina vervult diverse cruciale functies: * Organiseert cellen in weefsels en afzonderlijke compartimenten [18](#page=18). * Biedt bescherming aan cellen [18](#page=18). * Speelt een rol bij weefselherstel [18](#page=18). * Vormt barrières voor permeabiliteit [18](#page=18). * Geleidt migrerende cellen tijdens de ontwikkeling [18](#page=18). ### 2.3 Verankering van de basale lamina * Eén zijde is verbonden met cellen door adhesiereceptoren, waaronder hemidesmosomale integrines die zich aan laminine in de basale lamina binden [18](#page=18). * De andere zijde is verankerd aan het aangrenzende bindweefsel door een laag collageenvezels ingebed in een proteoglycaan-rijke matrix [18](#page=18). #### 2.3.1 Syndroom van Alport Dit is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een verandering in het DNA, leidend tot een slechte vorming van collageen type IV. Dit resulteert in vochtophoping, hoge bloeddruk en nierfunctieverlies, wat schade aan de nieren veroorzaakt [23](#page=23). ## 3. De extracellulaire matrix II: Bindweefsel Bindweefsel, inclusief pezen en kraakbeen, bestaat voor het grootste deel uit ECM [24](#page=24). ### 3.1 Assemblage van fibrillaire collagenen De assemblage van fibrillair collageen begint binnen de cel en wordt voltooid na secretie [24](#page=24). #### 3.1.1 Biosynthese van fibrillaire collagenen 1. **Procollageen α-ketens:** Gesynthetiseerd op ribosomen van het ruw ER. Asparagine-gebonden oligosacchariden worden aan het C-terminale propeptide toegevoegd [26](#page=26). 2. **Propeptiden associëren tot disulfide-gebonden trimeren:** Bepaalde prolines en lysines worden gehydroxyleerd [26](#page=26). 3. **Modificaties:** Vergemakkelijken stabilisatie van drievoudige helices via een ritssluiting-achtig mechanisme [26](#page=26). 4. **Gevouwen procollagens:** Getransporteerd naar en door het Golgi-complex [26](#page=26). 5. **Latere associatie:** Sommige procollagens vormen kleine laterale bundels [26](#page=26). 6. **Secretie:** Gevouwen procollageenbundels worden gesecreteerd [26](#page=26). 7. **Verwijdering van propeptiden:** N- en C-terminale propeptiden worden verwijderd [26](#page=26). 8. **Assemblage tot fibrillen:** Trimeren assembleren tot covalent verknoopte fibrillen. Een verspringing van 67 nm van de trimeren zorgt voor de gestreepte verschijning van de fibrillen [26](#page=26). 9. **Vorming van grotere bundels:** Fibrillen kunnen samengevoegd worden tot grotere bundels [26](#page=26). **Tip:** Tekorten aan vitamine C kunnen leiden tot onvoldoende hydroxylatie van prolines en lysines, wat resulteert in scheurbuik [28](#page=28). #### 3.1.2 Collageen structuur Collagenen zijn trimerische eiwitten bestaande uit drie polypeptiden, die identiek (homotrimer) of verschillend (heterotrimer) kunnen zijn [21](#page=21). * **α-ketens:** Gecodeerd door minstens één van de 43 menselijke genen voor de α-keten van collageen [21](#page=21). * **Gly-X-Y sequentie:** Polypeptidefragmenten bevatten zich herhalende reeksen van Gly-X-Y aminozuren [21](#page=21). * **Drievoudige helix:** Elke keten is gedraaid in een linkshandige helix; drie ketens wikkelen zich om elkaar heen in een rechtshandige drievoudige helix [21](#page=21). * **Glycine in het centrum:** De proton zijketens van glycine residuen bevinden zich in de nauwe ruimte tussen de polypeptideketens in het centrum van de drievoudige helix. Mutaties die glycine vervangen door een ander aminozuur kunnen de pakking van de ketens verstoren en de drievoudige helix destabiliseren [21](#page=21). ### 3.2 Interacties van fibrillaire collagenen met andere ECM-componenten Collageentypen associëren met elkaar en met andere ECM-componenten om diverse structuren te vormen [28](#page=28). * **Pees:** Type I fibrillen zijn georiënteerd in de spanningsrichting. Proteoglycanen en type VI collageen bedekken het oppervlak van type I fibrillen, en type VI collageen verbindt type I fibrillen tot dikkere vezels [28](#page=28). * **Kraakbeen:** Type IX collageenmoleculen zijn covalent gebonden aan type II fibrillen. Een chondroïtinesulfaatketen steekt naar buiten uit de fibril, net als de globulaire N-terminale regio [28](#page=28). ### 3.3 Proteoglycanen en Glycosaminoglycanen (GAG's) Proteoglycanen en hun samenstellende GAG's spelen diverse rollen in de ECM [29](#page=29). * **GAG's:** Bestaan uit zich herhalende disachariden. Er zijn vier klassen GAG's [29](#page=29). * **Kraakbeenaggregaten:** In kraakbeen zijn aggrecan-proteoglycanen gekoppeld aan een lange kern van hyaluronzuur. Een aggrecan bestaat uit een kerneiwit met kerataansulfaat en chondroïtinesulfaat GAG's. Het molecuulgewicht kan oplopen tot 3.000.000 dalton [30](#page=30). * **Functie van negatieve ladingen:** De negatieve ladingen in GAG's creëren een watermantel en zorgen voor de spreiding van het molecuul, wat compatibel is met de eigenschappen van kraakbeen [30](#page=30). ### 3.4 Fibronectine Fibronectine is een multi-adhesief matrixeiwit dat een sleutelrol speelt bij celmigratie en -differentiatie (#page=24,32,33) [24](#page=24) [32](#page=32) [33](#page=33). * **Structuur:** Bestaat uit twee sterk gelijkende, modulair opgebouwde ketens, verbonden door disulfidebindingen aan de C-terminus. Bevat meerdere functionele bindingsdomeinen [33](#page=33). * **Celbindingsdomein:** Bevat de RGD (Arg-Gly-Asp) sequentie, die door integrines wordt herkend en essentieel is voor cellulaire adhesie (#page=32,33,34). Experimenten met ratniercellen hebben aangetoond dat alleen peptiden met een RGD-sequentie snelle en sterke adhesie bewerkstelligen [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34). * **Varianten:** Tal van varianten ontstaan door alternatieve mRNA-splicing [33](#page=33). * **Interactie met integrines:** Fibronectine bindt aan integrines via het RGD-bevattende celbindingsdomein en het nabijgelegen 'synergie'gebied, wat bijdraagt aan een hoge affiniteitsbinding [32](#page=32). ### 3.5 Interactie tussen ECM en cytoskelet via Integrines Integrines verbinden de ECM met het cytoskelet, waardoor intracellulaire en extracellulaire signalering mogelijk wordt [35](#page=35). * **Focale adhesies:** In gecultiveerde fibroblasten toont immunofluorescentie colocalisatie tussen actine-bevattende stress fibers en het fibronectine-bindende integrine α5β1 [35](#page=35). * **EM-beelden:** Laten de juncties zien tussen fibronectine-fibrillen in de ECM en de actine-bevattende microfilamenten [35](#page=35). ### 3.6 Elastische en collageenvezels in bindweefsel * **Elastische vezels:** Maken herhaaldelijk uitrekken en terugbuigen van weefsels mogelijk. Ze bestaan uit een kern van elastinevezels geïntegreerd in een bundel van fibrilline-fibuline-LTBP microfibrillen [36](#page=36). * **Collageenvezels:** Bundels van collageenfibrillen, zoals te zien in de huid en longen [36](#page=36). #### 3.6.1 Ziekten gerelateerd aan ECM-eiwitmutaties Mutaties in genen die coderen voor ECM-eiwitten kunnen leiden tot ziekten. Het Marfan syndroom is een voorbeeld van een ziekte met een mutatie in FBN1, een gen dat codeert voor een ECM-eiwit [37](#page=37). ## 4. Adhesieve interacties in beweeglijke en niet-beweeglijke cellen #### 4.1 Integrine-bevattende complexen Veel cellen hebben integrine-bevattende clusters van eiwitten, zoals focale adhesies en 3D-adhesies. Deze complexen verbinden cellen fysiek en functioneel met de ECM en faciliteren binnenste-buiten en buitenste-binnen signalering. De vorm van deze complexen is afhankelijk van omgevingsfactoren, zoals groei op een substraat of in 3D [38](#page=38) [39](#page=39). #### 4.1.1 Dystroglycaan complex Dystroglycaan vormt een groot complex met dystrofine, andere adaptereiwitten en signaalmoleculen dat het actine-cytoskelet verbindt met de omringende matrix. Defecten in dit complex veroorzaken verschillende vormen van spierdystrofie [38](#page=38). #### 4.1.2 Dystrofine glycoproteïne complex (DGC) In skeletspiercellen vormt het DGC verbindingen tussen het ECM en het cytoskelet. Het bestaat uit drie subcomplexen [42](#page=42): * α, β dystroglycan subcomplex [42](#page=42). * Sarcoglycaan/sarcospan subcomplex van integrale membraaneiwitten [42](#page=42). * Cytosolisch adapter subcomplex van dystrofine en andere adapter-eiwitten en signaalmoleculen [42](#page=42). Dystrofine is een adapterproteïne dat het actine-cytoskelet verbindt met andere componenten van het DGC. Defecten in dystrofine zijn geassocieerd met Duchenne spierdystrofie [42](#page=42). #### 4.1.3 CAM's in leukocytenadhesie De interactie van verschillende CAM's (zoals selectines, integrines en ICAM's) is cruciaal voor de specifieke adhesie van verschillende soorten leukocyten aan endotheelcellen als reactie op signalen geïnduceerd door infectie of ontsteking [38](#page=38). #### 4.1.4 Conformaties van integrines Integrines kunnen verschillende conformaties aannemen die hun affiniteit voor liganden beïnvloeden [40](#page=40). * **Inactieve, laag-affiniteit, "gesloten gebogen" conformatie:** De standaardtoestand [40](#page=40). * **Gedeeltelijk actieve, gemiddelde affiniteit, "verlengd gesloten" conformatie:** Een tussenliggende staat [40](#page=40). * **Actieve, hoge affiniteit, "verlengde open" conformatie:** Wordt bereikt door ligandbinding of interacties met adaptereiwitten zoals taline en kindline. Deze conformatie wordt gekenmerkt door een grotere scheiding van de transmembraan en cytoplasmatische domeinen [40](#page=40). #### 4.1.5 Taline- en integrine-gemedieerde communicatie Taline speelt een sleutelrol in de intracellulaire-extracellulaire communicatie via integrines [41](#page=41). 1. **Intracellulaire signalering:** Induceert de translocatie van inactief taline naar het plasmamembraan, gevolgd door ontvouwing/activering [41](#page=41). 2. **Stabilisatie van integrine:** Binding van geactiveerd taline aan het cytoplasmatische domein van de β-keten stabiliseert de verlengde gesloten conformatie van integrine, wat binding aan de ECM bevordert [41](#page=41). 3. **Mechanische kracht:** Opengevouwen taline bindt actinefilamenten. De actinefilamenten oefenen kracht uit, waardoor spanning ontstaat over het ECM/integrine/talinecomplex [41](#page=41). 4. **Volledige integrine activatie:** Deze spanning zet de integrine om in de volledig actieve, verlengde open vorm [41](#page=41). 5. **Groei van focale adhesie:** Verdere kracht ontvouwt taline, waardoor cryptische bindingsplaatsen vrijkomen voor vinculine en andere eiwitten, wat leidt tot groei van de focale adhesie [41](#page=41). --- # De extracellulaire matrix (ECM) Hieronder volgt een gedetailleerde studiehandleiding over de extracellulaire matrix (ECM). ## 2. De extracellulaire matrix (ECM) De extracellulaire matrix (ECM) is een dynamisch en complex netwerk van eiwitten en polysacchariden dat cruciaal is voor de structuur en functie van weefsels, door interactie met cellen en het creëren van een ondersteunende omgeving [4](#page=4). ### 2.1 Structuur en componenten van de ECM De ECM bestaat uit een verscheidenheid aan eiwitten en polysacchariden die samenwerken om een ondersteunende en functionele structuur te bieden [8](#page=8). #### 2.1.1 Hoofdcomponenten Belangrijke componenten van de ECM zijn onder andere: * **Proteoglycanen:** Een uniek type glycoproteïne dat een centrale rol speelt in de structuur en hydratatie van de ECM [8](#page=8). * **Collagenen:** Vormen de vezelige componenten van de ECM, verantwoordelijk voor de treksterkte en stabiliteit van weefsels [20](#page=20) [8](#page=8). * **Multi-adhesieve matrix eiwitten:** Zoals fibronectine en laminine, die dienen als belangrijke organisatoren van de ECM [8](#page=8). #### 2.1.2 Basale lamina De basale lamina is een gespecialiseerde vorm van de ECM die de meeste epithelia en andere georganiseerde celgroepen verbindt met het aangrenzende bindweefsel [16](#page=16). * **Functie:** De basale lamina dient als basis voor de assemblage van cellen in de meeste weefsels. Het helpt bij het organiseren van cellen, het creëren van compartimenten, het beschermen van cellen, het herstellen van weefsels, het vormen van permeabiliteitsbarrières en het geleiden van migrerende cellen tijdens de ontwikkeling [17](#page=17) [18](#page=18). * **Samenstelling:** Het bevat vier ubiquitaire en sterk geconserveerde eiwitcomponenten: laminine, collageen type IV, perlecan en nidogen [16](#page=16) [18](#page=18). * **Laminine:** Een groot, heterotrimerisch, multi-adhesief glycoproteïne dat bestaat uit drie polypeptiden (α, β, γ-ketens) die een kruisvormige structuur vormen. Laminine bindt aan adhesiereceptoren op het celoppervlak en diverse matrixcomponenten [19](#page=19). * **Collageen type IV:** Vormt een tweedimensionaal netwerk binnen de basale lamina. Het is een belangrijke structurele component en de defecte vorming ervan kan leiden tot aandoeningen zoals het syndroom van Alport, wat nier-, oor- en oogproblemen veroorzaakt [18](#page=18) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Perlecan:** Een proteoglycaan dat bijdraagt aan de structuur van de basale lamina [12](#page=12). * **Nidogen (entactine):** Knoopt de netwerken van collageen IV en laminine aan elkaar [18](#page=18). #### 2.1.3 Bindweefsel ECM Bindweefsel, inclusief pezen en kraakbeen, bestaat grotendeels uit ECM [24](#page=24). * **Collagenen in bindweefsel:** Er zijn minstens 28 typen menselijk collageen die deelnemen aan de vorming van verschillende ECM's. Collageen is een trimerisch eiwit dat bestaat uit drie polypeptiden (α-ketens). Deze ketens bevatten herhalende reeksen van Gly-X-Y aminozuren en vormen een rechtsdraaiende drievoudige helix [20](#page=20) [21](#page=21). * **Fibrillaire collagenen:** Zoals type I, II, III en V, die lange vezels vormen [20](#page=20). * **Fibril-geassocieerde collagenen:** Zoals type VI en IX, die interageren met fibrillaire collagenen om de structuur te verfijnen [20](#page=20) [29](#page=29). * **Sheet-vormende collagenen:** Zoals type IV en VII, die netwerken vormen [20](#page=20). * **Transmembraan collagenen:** Zoals type XIII en XVII, die betrokken zijn bij celadhesie [20](#page=20). * **Proteoglycanen:** Dragen bij aan de ECM-structuren en -eigenschappen door hun vermogen om grote hoeveelheden water te binden en hun negatieve ladingen [30](#page=30) [31](#page=31). * **Glycosaminoglycanen (GAG's):** Polysacchariden die de samenstellende eenheden van proteoglycanen vormen. Ze bestaan uit herhalende disachariden. Voorbeelden zijn kerataansulfaat en chondroïtinesulfaat, die aan aggrecanen in kraakbeen gebonden zijn. De hoge dichtheid aan negatieve ladingen in GAG's creëert een watermantel en zorgt voor een uitgespreide moleculaire structuur, wat essentieel is voor de eigenschappen van kraakbeen [30](#page=30) [31](#page=31). * **Fibronectine:** Een multi-adhesief matrixeiwit dat een sleutelrol speelt bij celmigratie en -differentiatie. Fibronectine bindt aan integrines op het celoppervlak via specifieke sequenties, zoals de RGD (Arg-Gly-Asp) sequentie [24](#page=24) [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34). #### 2.1.4 Elastische vezels Elastische vezels zorgen ervoor dat weefsels herhaaldelijk kunnen worden uitgerekt en terugveren. Ze bestaan uit een kern van elastinevezels, geïntegreerd in een bundel van fibrilline-fibuline-LTBP microfibrillen. Mutaties in genen die coderen voor ECM-eiwitten, zoals FBN1 (codeert voor fibrilline-1), kunnen leiden tot aandoeningen zoals het Marfan syndroom [36](#page=36) [37](#page=37). ### 2.2 Functies van de ECM De ECM vervult diverse cruciale functies in organismen: 1. **Verankering en omringing van cellen:** Handhaaft de 3D-architectuur van vast weefsel en bepaalt weefselgrenzen [10](#page=10). 2. **Bepaling van biomechanische eigenschappen:** Reguleert de stijfheid, elasticiteit, porositeit en vorm van het extracellulaire milieu [10](#page=10). 3. **Regulatie van celgedrag:** Bepaalt de polariteit, overleving, proliferatie, differentiatie en het lot van cellen, wat essentieel is voor ontwikkeling en volwassen functie, en de reactie op ziekten [10](#page=10). 4. **Beïnvloeding van celmigratie:** Kan celmigratie remmen of vergemakkelijken door als hindernis of als 'spoor' te fungeren [10](#page=10). 5. **Binding en reservoir voor groeifactoren:** Helpt bij het genereren van extracellulaire gradiënten, fungeert als co-receptor of ondersteunt de juiste binding van groeifactoren aan hun receptoren [10](#page=10). 6. **Activering van signaalreceptoren:** Interageert met receptoren op het celoppervlak om signalering te initiëren [10](#page=10). ### 2.3 Klinische relevantie Verstoringen van de celadhesie en ECM-functie zijn kenmerkend voor diverse pathologieën, waaronder cardiovasculaire aandoeningen, aandoeningen van het bewegingsapparaat, nierziekten, huidziekten, oogaandoeningen, botziekten en uitgezaaide kanker. Defecten in specifieke ECM-componenten, zoals collageen type IV bij het syndroom van Alport, kunnen ernstige gevolgen hebben voor de orgaanfunctie [12](#page=12) [23](#page=23). > **Tip:** De relatieve volumes ingenomen door cellen en de omringende ECM variëren sterk tussen verschillende dierlijke weefsels. Dicht bindweefsel bevat voornamelijk ECM, terwijl epitheelweefsel weinig ECM tussen de dicht opeengepakte cellen heeft [9](#page=9). > **Tip:** De biosynthese van fibrillaire collagenen is een complex proces dat begint in het endoplasmatisch reticulum en eindigt met de secretie en assemblage van procollageen tot stabiele, verknoopte fibrillen buiten de cel. Tekorten aan vitamine C kunnen de hydroxylatie van prolines en lysines verstoren, wat leidt tot scheurbuik [26](#page=26) [28](#page=28). > **Tip:** Integrines zijn transmembraane receptoren die een cruciale rol spelen in de interactie tussen de ECM en het cytoskelet, waardoor cellen zich kunnen hechten aan de matrix en hun vorm en beweging kunnen reguleren [35](#page=35). --- # Cel-cel en cel-matrix adhesiemoleculen Cel-cel en cel-matrix adhesiemoleculen zijn essentieel voor de opbouw van weefsels, het reguleren van celgedrag en het sturen van de ontwikkeling. ## 3 Cel-cel en cel-matrix adhesiemoleculen Cel-cel en cel-extracellulaire matrix (ECM) interacties zijn fundamenteel voor de assemblage van cellen tot functionele weefsels. Deze interacties spelen een cruciale rol in de controle van celvorm, celgedrag en de ontwikkelingsbestemming van cellen. Cel-adhesiemoleculen (CAM's) mediëren directe cel-cel adhesies, terwijl adhesiereceptoren cel-matrix adhesies mediëren. De ECM zelf is een dynamisch netwerk van eiwitten en polysacchariden dat bijdraagt aan de structuur en functie van weefsels [4](#page=4). ### 3.1 Overzicht van adhesie-interacties Cel-cel en cel-matrix adhesies zorgen ervoor dat cellen in verschillende weefsels aggregeren om gezamenlijk functies uit te oefenen. De membraaneiwitten die betrokken zijn bij adhesie, zoals CAM's en adhesiereceptoren, zijn meestal integrale membraaneiwitten. Hun cytosolische domeinen binden zich aan intracellulaire adapter-eiwitten. Deze adapter-eiwitten verbinden CAM's direct of indirect met het cytoskelet (actine of intermediaire filamenten) en intracellulaire signaalwegen [5](#page=5). #### 3.1.1 Belangrijke families van adhesiemoleculen Er zijn verschillende belangrijke families van cel-adhesiemoleculen (CAM's) en adhesiereceptoren [6](#page=6): * **Cadherines:** Vormen calcium-afhankelijke, extracellulaire homofiele interacties met cadherines op aangrenzende cellen [6](#page=6). * **Immunoglobuline (Ig) superfamilie CAM's:** Deze moleculen kunnen homofiele bindingen vormen (zoals NCAM) of heterofiele bindingen aangaan [6](#page=6). * **Integrines:** Deze zijn heterodimeren bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten. Ze fungeren als adhesiereceptoren die binden aan grote, multi-adhesieve matrixeiwitten zoals fibronectine [6](#page=6). * **Selectines:** Bevatten een koolhydraatbindend lectinedomein dat gespecialiseerde suikerstructuren op aangrenzende celglycoproteïnen of glycolipiden herkent. Selectines vormen vaak oligomeren van hogere orde binnen het plasmamembraan [6](#page=6). #### 3.1.2 Vorming van cel-cel adhesies De vorming van cel-cel adhesies omvat twee soorten interacties [7](#page=7): * **cis-interacties:** Dit zijn intracellulaire, laterale interacties binnen hetzelfde plasmamembraan. Cadherines vormen bijvoorbeeld laterale clusters binnen het plasmamembraan; de regio's die cis-interacties vormen, variëren per CAM [7](#page=7). * **trans-interacties:** Dit zijn intercellulaire adhesieve interacties tussen moleculen op verschillende cellen. Deze interacties genereren sterke, klittenbandachtige adhesies tussen cellen [7](#page=7). cis- en trans-interacties versterken elkaar wederzijds [7](#page=7). ### 3.2 Rol van cel-matrix interacties in weefselontwikkeling Verstoringen in cel-matrix en cel-cel interacties kunnen interfereren met de weefselontwikkeling. Experimenten met onrijpe muisspeekselklieren die in vitro vertakkende morfogenese ondergaan, tonen aan dat verstoring van de integrine-fibronectine interactie (bijvoorbeeld door een antilichaam dat fibronectine blokkeert) normale takvorming belemmert. Dit onderstreept de noodzaak van deze interacties voor weefselvorming [11](#page=11). ### 3.3 Integrine-gemedieerde signaalwegen Celadhesiemoleculen zijn niet alleen belangrijk voor adhesie zelf, maar activeren ook signaalwegen binnen de cel [13](#page=13). #### 3.3.1 Out-to-in signalisatie via integrines Binding van integrines aan de ECM leidt tot hun clustering. Deze clustering activeert het tyrosine-specifieke Focal Adhesion Kinase (FAK). Hierna treedt transfosforylatie op van tyrosine-resten in FAK. Het cytoplasmatische tyrosinekinase Src verankert zich aan deze gefosforyleerde tyrosine-residuen, wat resulteert in een toename van het aantal gefosforyleerde tyrosine-residuen. Aan deze residuen kunnen specifieke signaalproteïnen binden, waardoor het signaal wordt versterkt [13](#page=13). #### 3.3.2 Diverse cel-functies gecontroleerd door integrines Integrine adhesiereceptoren mediëren signaalwegen die diverse celfuncties controleren. Ze interageren via adapter-eiwitten en signaalmoleculen met een breed scala aan intracellulaire signaalwegen. Dit beïnvloedt celoverleving, gentranscriptie, cytoskeletale organisatie, celmotiliteit en celproliferatie [14](#page=14). * **Signalen van buiten naar binnen:** Extracellulaire ligandbinding verandert de conformatie van het cytoplasmatische domein van integrines. Dit beïnvloedt de interactie met cytoplasmatische eiwitten, waaronder adapter-eiwitten (zoals talines, kindlins, paxilline, vinculin) en signaalkinasen (zoals Src-familiekinasen, FAK, integrine-linked kinase [ILK]). Deze signalen beïnvloeden celproliferatie, celoverleving, cytoskeletale organisatie, celmigratie en gentranscriptie [14](#page=14). * **Componenten van signaalwegen:** Sommige componenten zijn direct geassocieerd met het plasmamembraan. Veel van de signaalwegen worden gedeeld met andere door het celoppervlak geactiveerde signaalwegen, zoals receptor tyrosine kinases [14](#page=14). * **Inside-out signaaltransductie:** Intracellulaire signaaltransductieroutes zorgen ervoor dat adapter-eiwitten het vermogen van integrines om extracellulaire liganden te binden, wijzigen [14](#page=14). #### 3.3.3 Mechanotransductie en mechanosensor-eiwitten Mechanotransductie betreft de wederkerige interconversie van mechanische krachten/stimuli en biochemische processen. Extracellulaire mechanosensoren reageren op mechanische prikkels door van vorm en activiteit te veranderen. Een voorbeeld hiervan is het fibronectine type III domein, dat zich ontvouwt bij blootstelling aan mechanische kracht. Ook het Talin-domein, een intracellulair integrine-adapter-eiwit, kan gedeeltelijk ontvouwen onder mechanische rek [15](#page=15). ### 3.4 Structuur en functie van Fibronectine en de RGD-sequentie Fibronectine (FN) is een belangrijk ECM-eiwit dat bestaat uit twee sterk gelijkende ketens die modulair zijn opgebouwd en meerdere functionele bindingsdomeinen bevatten. De ketens zijn verbonden door disulfide-bindingen aan de C-terminus. Functionele domeinen zorgen voor binding aan bijvoorbeeld collageen of integrines. Talrijke varianten van fibronectine worden aangemaakt via alternatieve mRNA-splicing [33](#page=33). Het celbindingsdomein van fibronectine bevat de RGD (Arg-Gly-Asp) sequentie, die essentieel is voor cellulaire adhesie. Experimenten met ratniercellen tonen aan dat alleen peptiden met een RGD-sequentie snelle en sterke adhesie bewerkstelligen wanneer ze gekoppeld zijn aan een kunstmatig substraat. De twee EIII gebieden van fibronectine flankeren het integrine-bindingsgebied met de RGD-sequentie. Deze sequentie steekt uit in een lus van het compacte type-III domein, aan dezelfde zijde als het ‘synergie’gebied, wat bijdraagt aan de hoge affiniteitsbinding door integrines [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34). ### 3.5 Integrines als koppeling tussen ECM en cytoskelet Integrines vormen een cruciale link tussen de ECM en het cytoskelet van de cel. Illustraties van gecultiveerde fibroblasten tonen colocalisatie tussen actine-bevattende stressfibers en het fibronectine-bindende $\alpha$5$\beta$1 integrine. Ook microscopische beelden van juncties tussen fibronectine-fibrillen in de ECM en actine-bevattende microfilamenten benadrukken deze verbinding [35](#page=35). Veel cellen bezitten integrine-bevattende clusters, zoals focale adhesies, 3D-adhesies en podosomen. Deze clusters verbinden cellen fysisch en functioneel met de ECM en faciliteren binnenste-buiten en buitenste-binnen signalering. Dystroglycaan vormt een complex met dystrofine en andere adapter-eiwitten dat het actine-cytoskelet verbindt met de omringende matrix. Defecten in dit systeem leiden tot spierdystrofie. Interactie tussen diverse CAM's (selectines, integrines, ICAM's) is ook cruciaal voor de adhesie van leukocyten aan endotheelcellen bij infectie of ontsteking [38](#page=38). #### 3.5.1 Conformaties van integrines en hun activatie Integrines kunnen verschillende conformaties aannemen, afhankelijk van omgevingsfactoren. De vorm van het integrinecomplex is onder meer afhankelijk van of fibroblasten op een substraat of in 3D worden gekweekt [39](#page=39). * **Conformationele veranderingen:** Integrine activering omvat conformationele veranderingen, met name in de buurt van de propeller- en $\beta$A-domeinen, die de affiniteit voor liganden verhogen [40](#page=40). * **Inactieve conformatie:** Een "gesloten gebogen" conformatie met lage affiniteit voor liganden [40](#page=40). * **Gedeeltelijk actieve conformatie:** Een "verlengd gesloten" conformatie met gemiddelde affiniteit [40](#page=40). * **Actieve conformatie:** Een "verlengde open" conformatie met hoge affiniteit. Deze conformatie wordt gekenmerkt door een grotere scheiding van transmembraan- en cytoplasmatische domeinen, geïnduceerd door ligandbinding of veranderde interacties met adapter-eiwitten zoals taline en kindline [40](#page=40). Experimentele visualisaties van $\alpha$IIb$\beta$3 moleculen tonen het verschil tussen de inactieve (gebogen) en geactiveerde (rechtlijnige) conformatie, waarbij de geactiveerde vorm taline bindt [40](#page=40). #### 3.5.2 Taline- en integrine-gemedieerde communicatie Taline speelt een sleutelrol in de intracellulaire-extracellulaire communicatie via integrines [41](#page=41). * **Stap 1 & 2:** Intracellulaire signalering induceert de translocatie van inactief taline vanuit het cytoplasma naar het plasmamembraan, gevolgd door ontvouwing en activering [41](#page=41). * **Stap 3:** Binding van geactiveerd taline aan het cytoplasmatische domein van de $\beta$-keten van integrine stabiliseert de verlengde gesloten conformatie van integrine, wat de binding aan de ECM bevordert [41](#page=41). * **Stap 4:** Opgevouwen taline homodimenteert en bindt diverse eiwitten, waaronder actinefilamenten [41](#page=41). * **Stap 5:** De actinefilamenten oefenen kracht uit, waardoor spanning ontstaat over het ECM/integrine/talinecomplex [41](#page=41). * **Stap 6:** Deze spanning zet het integrine om in de volledig actieve, verlengde open vorm [41](#page=41). * **Stap 7-9:** Verdere kracht kan helicale bundels van taline ontvouwen, waardoor cryptische bindingsplaatsen vrijkomen. Deze rekruteren vinculine en andere eiwitten, zoals meer actine, wat resulteert in de groei van de focale adhesie [41](#page=41). > **Tip:** Begrijp dat integrines een cruciale brug vormen tussen de extracellulaire omgeving en het intracellulaire cytoskelet, waarbij zowel mechanische krachten als biochemische signalen worden doorgegeven. > **Voorbeeld:** De RGD-sequentie in fibronectine is een specifiek motief dat door integrines wordt herkend. Zonder dit motief kan de cel niet efficiënt aan de ECM binden, wat consequenties heeft voor celadhesie en migratie. --- # Signaaltransductie en mechanotransductie Dit onderwerp onderzoekt de rol van celadhesiemoleculen en integrines in intracellulaire signaalwegen, en hoe cellen reageren op mechanische krachten uit hun omgeving. ### 4.1 De rol van celadhesiemoleculen en integrines in signaaltransductie Celadhesiemoleculen, waaronder integrines, zijn niet alleen cruciaal voor de adhesie van cellen aan hun omgeving, maar activeren ook intracellulaire signaalwegen. Deze moleculen fungeren als adhesie-receptoren die signalen van buiten naar binnen sturen [13](#page=13). #### 4.1.1 Integrine-gemedieerde signaalwegen Integrines interageren via adapter-eiwitten en signaalmoleculen met een breed scala aan intracellulaire signaalwegen. Ze beïnvloeden diverse celfuncties, waaronder celoverleving, gentranscriptie, cytoskeletale organisatie, celmotiliteit en celproliferatie [14](#page=14). * **Extracellulaire ligandbinding:** Wanneer integrines binden aan hun extracellulaire liganden (zoals componenten van het extracellulaire matrix, ECM), verandert hun conformatie in het cytoplasmatische domein. Dit leidt tot nieuwe interacties met cytoplasmatische eiwitten [14](#page=14). * **Adapter-eiwitten:** Deze eiwitten, waaronder talins, kindlins, paxilline en vinculine, spelen een sleutelrol in het mediëren van de interactie tussen het integrine en het cytoskelet [14](#page=14). * **Signaalkinasen:** Kinasen zoals Src-familiekinasen en Focaal Adhesie Kinase (FAK) worden geactiveerd en geven signalen door via diverse signaalwegen. Bij binding van integrines aan het ECM klusteren deze receptoren, wat leidt tot de activering van het tyrosine-specifieke FAK. Er treedt transfosforylatie op van tyrosineresten in FAK, waaraan vervolgens het cytoplasmatisch tyrosinekinase Src bindt, wat het aantal gefosforyleerde tyrosines verder verhoogt [13](#page=13) [14](#page=14). * **Inside-out signaaltransductie:** Intracellulaire signaaltransductieroutes kunnen de capaciteit van integrines om extracellulaire liganden te binden, wijzigen [14](#page=14). #### 4.1.2 Extracellulaire matrix (ECM) en signaaltransductie De ECM is niet alleen een structureel element, maar speelt ook een actieve rol in celcommunicatie. De functies van de ECM omvatten [10](#page=10): * Verankering en omringing van cellen ter handhaving van de 3D-architectuur van vast weefsel [10](#page=10). * Bepaling van biomechanische eigenschappen zoals stijfheid, elasticiteit, porositeit en vorm van het extracellulaire milieu [10](#page=10). * Regulatie van celpolariteit, overleving, proliferatie, differentiatie en celbestemming, wat essentieel is voor ontwikkeling en volwassen functie [10](#page=10). * Modulatie van celmigratie, door zowel migratie te belemmeren als te faciliteren [10](#page=10). * Fungeren als bindingsplaats en reservoir voor groeifactoren, waarbij de ECM de groeifactorconcentratiegradiënt kan beïnvloeden, als co-receptor kan dienen, of de binding van de groeifactor aan zijn receptor kan ondersteunen [10](#page=10). * Activering van signaalreceptoren op het celoppervlak [10](#page=10). ##### 4.1.2.1 Fibronectine en het RGD-motief Fibronectine (FN) is een belangrijk ECM-component dat interageert met integrines. Het bestaat uit twee sterk gelijkende ketens, modulair opgebouwd met functionele bindingsdomeinen. Een cruciaal domein is het celbindingsdomein dat een RGD (Arg-Gly-Asp) sequentie bevat [32](#page=32) [33](#page=33). * **RGD-sequentie:** Deze tripeptide is essentieel voor cellulaire adhesie aan substraten. Experimenten met chemisch gesynthetiseerde peptiden met de RGD-sequentie tonen aan dat deze snelle en sterke adhesie van cellen bewerkstelligen. De RGD-sequentie bevindt zich in een lus van een type-III domein, aan dezelfde zijde als het 'synergie'gebied, wat bijdraagt aan de hoge affiniteitsbinding door integrines [32](#page=32) [34](#page=34). * **Integrine-ECM interactie:** Integrines staan in voor de interactie tussen de ECM en het cytoskelet. Immunofluorescentie van gecultiveerde fibroblasten toont colocalisatie tussen actine-bevattende stress fibers en het fibronectine-bindende integrine $\alpha5\beta1$ [35](#page=35). #### 4.1.3 Conformatieveranderingen van integrines Integrines kunnen bestaan in verschillende conformaties die hun affiniteit voor liganden bepalen [40](#page=40). * **Activatie van integrines:** Dit proces omvat conformationele veranderingen, met name in de buurt van de propeller- en $\beta$A-domeinen, wat de affiniteit voor liganden verhoogt [40](#page=40). * **Inactieve, laag-affiniteit, "gesloten gebogen" conformatie:** Dit is de standaard, niet-gebonden toestand [40](#page=40). * **Gedeeltelijk actief, gemiddelde affiniteit, "verlengd gesloten" conformatie:** Een intermediaire staat [40](#page=40). * **Actieve, hoge affiniteit, "verlengde open" conformatie:** Deze conformatie wordt bereikt door ligandbinding of door veranderingen in de interacties met adaptereiwitten zoals taline en kindline. Er is een grotere scheiding tussen de transmembraan- en cytoplasmatische domeinen [40](#page=40). * **Mechanisme van activering:** Intracellulaire signalering kan leiden tot de translocatie en activering van taline, een adapter-eiwit. Gebonden, geactiveerd taline stabiliseert de verlengde gesloten conformatie van integrine, wat de binding aan de ECM bevordert. De actinefilamenten, gebonden aan taline, oefenen vervolgens kracht uit op het ECM/integrine/taline complex. Deze spanning zet het integrine om in de volledig actieve, verlengde open vorm. Extra spanning kan leiden tot het ontvouwen van taline, waardoor nieuwe bindingsplaatsen vrijkomen voor eiwitten zoals vinculine en meer actine, wat resulteert in de groei van focale adhesies [41](#page=41). #### 4.1.4 Dystrofine glycoproteïne complex (DGC) In skeletspiercellen speelt het Dystrofine Glycoproteïne Complex (DGC) een rol in de verbinding tussen de ECM en het cytoskelet. Defecten in dit complex worden geassocieerd met spierdystrofie. Het DGC bestaat uit drie subcomplexen [42](#page=42): * $\alpha$, $\beta$ dystroglycan subcomplex [42](#page=42). * Sarcoglycaan/sarcospan subcomplex van integrale membraaneiwitten [42](#page=42). * Cytosolisch adapter subcomplex, waaronder dystrofine, dat het actine-cytoskelet verbindt met $\alpha$-dystrobrevine en het sarcoglycaan/sarcospan subcomplex [42](#page=42). ### 4.2 Mechanotransductie Mechanotransductie beschrijft de wederkerige interconversie van een mechanische kracht of stimulus en biochemische processen. Cellen reageren op mechanische krachten uit hun omgeving via mechanosensor-eiwitten [15](#page=15). * **Extracellulaire mechanosensoren:** Deze eiwitten veranderen van vorm en activiteit als reactie op mechanische prikkels. Een voorbeeld is het Fibronectine type III domein, dat zich kan ontvouwen onder invloed van mechanische kracht [15](#page=15). * **Intracellulaire mechanosensoren:** Ook intracellulaire eiwitten kunnen reageren op mechanische krachten. Het Talin-domein, een intracellulair integrine-adapter-eiwit, kan gedeeltelijk ontvouwen onder mechanische rek [15](#page=15). > **Tip:** Mechanotransductie is essentieel voor het begrijpen hoe cellen fysieke signalen uit hun omgeving interpreteren en omzetten in biochemische reacties, wat cruciaal is voor celgedrag en weefselfysiologie. > **Voorbeeld:** De spanning die cytoskeletale elementen zoals actinefilamenten uitoefenen op integrines kan de affiniteit van deze receptoren voor de ECM veranderen, wat een voorbeeld is van hoe mechanische krachten intracellulaire signalering initiëren. Dit is een sleutelmechanisme in de activering van integrines [41](#page=41). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van eiwitten en polysacchariden buiten de cel dat structurele ondersteuning biedt, celgedrag reguleert en bijdraagt aan de weefselfunctie. | | Cel-cel adhesiemoleculen (CAM's) | Integraal membraaneiwitten die directe bindingen tussen cellen mediëren, essentieel voor weefselvorming en organisatie. | | Integrines | Heterodimeer adhesiereceptoren op het celoppervlak die binden aan componenten van de extracellulaire matrix en een cruciale rol spelen in celadhesie, signalering en cytoskeletale integratie. | | Basale lamina | Een dunne laag ECM die de meeste epithelia en andere georganiseerde celgroepen scheidt van het onderliggende bindweefsel; dient als een steiger voor celassemblage en weefselorganisatie. | | Collageen | Een familie van vezelige eiwitten die de belangrijkste structurele componenten van de ECM vormen en bijdragen aan de treksterkte en structuur van bindweefsels. | | Proteoglycanen | Grote moleculen bestaande uit een kernproteïne waaraan glycosaminoglycanen (GAG's) zijn gebonden; spelen een rol in het waterbindend vermogen, de compressie-elasticiteit en de interactie met groeifactoren in de ECM. | | Glycosaminoglycanen (GAG's) | Lange, lineaire polysacchariden die bestaan uit herhalende disacharideenheden; ze zijn sterk negatief geladen en trekken water aan, wat bijdraagt aan de hydratatie en viscositeit van de ECM. | | Fibronectine | Een multi-adhesief matrixeiwit dat een sleutelrol speelt bij celmigratie, adhesie en weefselontwikkeling; het bevat bindingsplaatsen voor integrines en andere ECM-componenten. | | Laminine | Een belangrijk multi-domein ECM-eiwit dat voorkomt in alle basale laminae; het vormt netwerkstructuren en interageert met celadhesiereceptoren, met name integrines. | | Mechanotransductie | Het proces waarbij mechanische stimuli, zoals kracht en spanning, worden omgezet in biochemische signalen binnen de cel, wat leidt tot veranderingen in celgedrag en functie. | | Focale adhesies | Microscopische clusters van eiwitten op het celoppervlak die integrines gebruiken om de cel te verankeren aan de extracellulaire matrix en om intracellulaire signaaltransductie te mediëren. | | Syndroom van Alport | Een erfelijke nierziekte veroorzaakt door defecten in collageen type IV, wat leidt tot progressieve nierbeschadiging, gehoorverlies en oogafwijkingen. | | Dystrofine glycoproteïne complex (DGC) | Een complex van eiwitten dat de celmembraan verbindt met het extracellulaire matrix, met name in spiercellen; defecten in het DGC kunnen leiden tot spierdystrofieën zoals Duchenne. | | Scheurbuik | Een ziekte die wordt veroorzaakt door een ernstig tekort aan vitamine C, wat essentieel is voor de hydroxylering van proline- en lysine-residuen in collageenprecursoren, waardoor de vorming van stabiele drievoudige helices wordt belemmerd. | | Taline | Een intracellulair adaptereiwit dat een cruciale rol speelt in de mechanotransductie door de binding aan de cytoplasmatische staart van integrines en het verbinden ervan met het actine cytoskelet. | | Selectines | Celadhesiemoleculen die gespecialiseerde koolhydraatstructuren op aangrenzende celglycoproteïnen herkennen; ze zijn met name belangrijk voor de initiële adhesie van leukocyten aan endotheelcellen tijdens ontstekingsreacties. |