4) Antigeen herkenning.pdf

# Antigeenherkenning en presentatie Dit onderwerp beschrijft hoe het immuunsysteem antigenen identificeert en presenteert via moleculen zoals MHC en verschillende celtypen, met een gedetailleerde uitleg van antigeenverwerking en aanbieding aan T-cellen [1](#page=1). ### 1.1 Algemene principes van antigeenherkenning Antigeenherkenning is een cruciaal proces binnen het immuunsysteem, dat zowel specifiek als niet-specifiek kan verlopen [1](#page=1). #### 1.1.1 Niet-specifieke herkenning Het aangeboren immuunsysteem maakt gebruik van patroonherkenning [1](#page=1). * **PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) en alarmine (DAMPs)** worden herkend door Patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Deze herkenning is niet antigeenspecifiek [1](#page=1). * **Endocytose receptoren** (zoals C-lectines en scavenger receptoren) faciliteren fagocytose en activatie van immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen, en dragen bij aan de presentatie van antigeenpeptiden in de eerste synaps met dendritische cellen (DC's) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren** (zoals TLR's en NOD-receptoren) geven informatie door over pathogenen, inclusief het type, de sterkte en de effectiviteit van de immuunrespons. Dit leidt tot [1](#page=1): * Verhoogde expressie van MHC klasse II moleculen [1](#page=1). * Verhoogde expressie van accessoire moleculen zoals CD80/CD86 [1](#page=1). * Cytokineproductie die leidt tot polarisatie van naïeve T-cellen [1](#page=1). * Activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). #### 1.1.2 Specifieke herkenning Het verworven immuunsysteem herkent specifieke antigenen via B-celreceptoren (BCR, een gematureerd immunoglobuline) en T-celreceptoren (TCR) [1](#page=1). * **T-cel herkenning van antigenen:** T-cellen herkennen antigenen die indirect worden aangeboden via MHC klasse I of II moleculen [1](#page=1). * Het merendeel van de T-cellen bezit een $\alpha\beta$-T-celreceptor die peptiden herkent [1](#page=1). * Een kleiner deel heeft een $\gamma\delta$-T-celreceptor [1](#page=1). * CD1 moleculen kunnen lipiden aanbieden aan zowel $\alpha\beta$- als $\gamma\delta$-T-celreceptoren [1](#page=1). * De $\alpha\beta$-T-celreceptor is verantwoordelijk voor specificiteit, terwijl het CD3-complex dient als signaaltransducer [2](#page=2). * Het doel is het primen en activeren van naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot effector- en geheugencellen [2](#page=2). * Eén antigeenpresenterende cel (APC) kan verschillende T-cellen activeren (polyklonale activatie) [2](#page=2). * De individualiteit van de immuunrespons wordt mede bepaald door MHC-polygenie en -polymorfisme. MHC-polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptidefragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden herkend [2](#page=2). * Het algemene principe is dat APC's met CD4+ T-helpercellen via MHC klasse II werken, terwijl doelwitcellen met CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL) via MHC klasse I werken [2](#page=2). * Elke APC presenteert meerdere peptiden per antigeen, wat leidt tot polyklonale activatie van zowel CD4+ als CD8+ T-cellen [2](#page=2). * **B-cellen** herkennen B-cel epitopen [1](#page=1). * **Epitopen** zijn de specifieke delen van een antigeen die door de immuunreceptor worden herkend. T-cellen herkennen T-cel epitopen en B-cellen herkennen B-cel epitopen [1](#page=1). ### 1.2 Majeure Histocompatibiliteitscomplex (MHC) moleculen MHC moleculen zijn membraaneiwitten die een cruciale rol spelen bij antigeenpresentatie [2](#page=2). #### 1.2.1 Definitie en expressie * **MHC klasse I:** Aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen. MHC klasse I-expressie is constitutioneel aanwezig [2](#page=2). * **MHC klasse II:** Voornamelijk aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen (cDC), monocyten, macrofagen en geactiveerde B-lymfocyten [3](#page=3). * **Functie:** Hun specifieke functie is antigeenpresentatie in de groef van het molecuul. Dit is essentieel voor [2](#page=2): * De opleiding van T-cellen in de primaire lymfoïde organen (thymus), inclusief positieve en negatieve selectie [2](#page=2) [5](#page=5). * Het initiëren van een T-cel immuunantwoord tegen vreemde antigenen [2](#page=2). * Tijdens tumorale of virale infecties kan de expressie van MHC klasse I afnemen, wat de activiteit van NK-cellen kan beïnvloeden [2](#page=2). #### 1.2.2 Genetica en diversiteit * **Locatie:** De genen voor MHC moleculen bevinden zich op de korte arm van chromosoom 6 (met uitzondering van $\beta$2-microglobuline op chromosoom 15) [3](#page=3). * **Co-dominantie:** Individuen erven één set MHC-genen van elke ouder. Beide sets worden co-dominant uitgedrukt, wat betekent dat ze niet dominant of recessief zijn [3](#page=3). * **Diversiteit (Polygenie en Polymorfisme):** De grote diversiteit van MHC moleculen is cruciaal voor de overleving van de soort, maar kan uitdagingen creëren bij transplantaties [3](#page=3). * **Polygenie:** Het bestaan van meerdere genen (loci) binnen de MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) regio's zorgt voor verschillende isotypes (subklassen) [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Binnen elk van deze loci bestaan vele allelische varianten. Dit leidt tot een (quasi) unieke set MHC moleculen per individu. Elk MHC-molecuul kan duizenden verschillende peptiden binden [3](#page=3). * Per cel zijn er doorgaans 6 verschillende MHC klasse I moleculen (3 van vader, 3 van moeder) en 6 verschillende MHC klasse II moleculen (3 van vader, 3 van moeder) [3](#page=3). * **Bindende groef:** De variatie zit met name in de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van MHC klasse I (exclusief $\beta$2-microglobuline) en de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen van MHC klasse II. Deze domeinen bepalen welke peptiden gebonden kunnen worden. De groef van MHC klasse I is gesloten en bindt peptiden van 7-9 aminozuren, terwijl de groef van MHC klasse II open is en peptiden tot 15 aminozuren kan binden [3](#page=3) [5](#page=5). #### 1.2.3 Nomenclatuur Het MHC-complex wordt ingedeeld in drie klassen: * **MHC klasse I:** Bestaat uit loci als HLA A, B, en C (isotypen). HLA staat voor Humaan Leukocytair Antigenen [3](#page=3). * **MHC klasse II:** Bevindt zich in de D-regio, met loci als HLA DP, DQ, en DR (isotypen) [3](#page=3). * **MHC klasse III:** Codeert voor andere eiwitten zoals complementcomponenten (C2, C4), factor B, en TNF [3](#page=3). * Er is ook sprake van genen die betrokken zijn bij eiwitverwerking en -transport naar het ER (LMP 2, LMP 7, TAP 1, TAP 2) en het laden van peptiden in MHC moleculen (DMA, DMB) [3](#page=3). ### 1.3 Antigeenpresentatie Antigeenpresentatie is het proces waarbij peptiden worden aangeboden aan T-cellen, wat leidt tot tolerantie of een immuunrespons [4](#page=4). #### 1.3.1 Vormen van antigeenpresentatie Er zijn drie belangrijke manieren waarop antigenen worden gepresenteerd: 1. **Exogeen antigeen via MHC klasse II:** Professionele APC's presenteren exogene antigenen (zoals bacteriën) die zijn opgenomen via fagocytose of endocytose. Dit leidt tot een CD4+ T-helpercel of T-regulerende cel respons [4](#page=4). 2. **Exogeen antigeen via MHC klasse I (kruispresentatie):** APC's kunnen ook exogene antigenen presenteren via MHC klasse I, wat leidt tot een CD8+ cytotoxische T-cel respons [4](#page=4). 3. **Endogeen antigeen via MHC klasse I:** Gekernde cellen presenteren endogene antigenen (zoals tumorantigenen of virale eiwitten die in de cel worden gesynthetiseerd) via MHC klasse I. Dit activeert CD8+ cytotoxische T-cellen. Virussen worden als endogeen beschouwd in deze context omdat ze na infectie binnen de cel worden verwerkt [4](#page=4). #### 1.3.2 Proces van MHC klasse II opladen * Na de fusie van een fagolysosoom met een MHC klasse II-bevattend compartiment, wordt de invariante keten (Ii) gehydrolyseerd door aspartylproteases zoals cathepsine S [4](#page=4). * De CLIP (Class II invariant chain peptide) die achterblijft in de peptide-bindende groef, wordt vervolgens verdrongen door HLA-DM. Hierdoor kan de groef worden opgeladen met peptiden uit het verwerkte antigeen, waardoor vrije MHC klasse II moleculen op het celoppervlak worden voorkomen [4](#page=4). #### 1.3.3 Proces van MHC klasse I presentatie * Endogene antigenen (tumor- of virusantigenen) worden afgebroken door het ubiquitine-proteasoom systeem [4](#page=4). * De resulterende peptiden worden via de TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd [4](#page=4). * Daar worden ze geladen op MHC klasse I moleculen, geholpen door chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasine [5](#page=5). * Het complex van MHC klasse I met peptide wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd [4](#page=4). #### 1.3.4 Kruispresentatie * Kruispresentatie is een mechanisme waarbij een APC (meestal een DC) exogene antigenen via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen presenteert [4](#page=4). * Dit proces is essentieel voor het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen in de thymus en voor het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen in secundaire lymfoïde organen [4](#page=4). ### 1.4 T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor is een cruciaal membraaneiwit op T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de specifieke herkenning van antigenen [5](#page=5). * **Structuur en Variabiliteit:** De TCR behoort tot de immunoglobuline superfamilie [5](#page=5). * **$\alpha\beta$-TCR:** De meest voorkomende vorm (>85% van de T-cellen). Deze herkent peptiden aangeboden in de groef van MHC klasse I of II moleculen, of lipiden aangeboden via CD1 [5](#page=5) [6](#page=6). * **$\gamma\delta$-TCR:** Komt minder frequent voor (<15% van de T-cellen). Deze herkent antigenen via CD1 en heeft receptoren van het NK-cel type, zoals CD16 [6](#page=6). * De specificiteit wordt bepaald door de variabele delen van de TCR-ketens (V$\alpha$V$\beta$ of V$\gamma$V$\delta$) [6](#page=6). * Genherschikking (gene rearrangement) zorgt voor een enorme variëteit aan TCR's, wat resulteert in een repertoire van meer dan $10^{10}$ tot $10^{11}$ verschillende TCR's [6](#page=6). * **Associatie met CD3:** De TCR werkt samen met het CD3-complex, dat cruciaal is voor signaaltransductie na binding van het antigeen [2](#page=2) [6](#page=6). * **CD4/CD8 co-receptoren:** $\alpha\beta$-T-cellen maken gebruik van CD4 of CD8 co-receptoren, die binden aan niet-polymorfe delen van MHC klasse II (CD4) of MHC klasse I (CD8) moleculen en de TCR-signalering versterken. $\gamma\delta$-T-cellen bezitten geen CD4 of CD8 [6](#page=6). ### 1.5 T-cel stimulatie en immuunantwoord T-cel activatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie; het omvat een complex samenspel van signalen. * **Celtypen en locatie:** Geactiveerde (rijpe) APC's (cDC's of macrofagen) zijn verantwoordelijk voor T-cel stimulatie [6](#page=6). * Naïeve T-cellen worden geprimed door cDC's in secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren en milt) in de zogenaamde "eerste synaps" [6](#page=6). * Geheugen T-cellen kunnen zowel door cDC's als macrofagen perifeer worden geactiveerd [6](#page=6). * **Signalen voor activatie:** * **Signaal 1:** Binding van de TCR/CD3-complex aan het peptide-MHC complex op de APC. Voor CD4+ T-helpercellen en iTreg is dit via MHC klasse II, en voor CD8+ CTL's via MHC klasse I (of kruispresentatie) [6](#page=6). * **Signaal 2 (Intensivering celcontact):** Dit wordt versterkt door de interactie van co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cellen) en adhesiemoleculen die een strak celcontact bevorderen via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) [6](#page=6). * **Signaal 3 (Cytokines):** Geproduceerde cytokines door de APC polariseren de T-cel respons [1](#page=1). --- **Overzicht MHC klasse I en klasse II moleculen:** | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :--------------------- | :------------------------------------------- | :--------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | $\alpha$-keten, $\beta$2-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$ keten | | Cellulaire expressie | Gekernde cellen (niet RBC, geslachtscellen) | Professionele APC's (cDC, monocyt, geactiveerde B-lymfocyten) | | Oorsprong antigeen | Endogeen (ook exogeen via kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariante keten, HLA DM | | Groef | $\alpha$1-$\alpha$2, gesloten (7-9 AA) | $\alpha$1-$\alpha$2, open (tot 15 AA) | | Presentatie aan | CD8+ CTL (via kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-TCR | | Belang | Virus, tumor, transplantatie | Hulp bij immuunantwoord | **Verschil $\alpha\beta$ en $\gamma\delta$ T-cellen:** | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :--------------------- | :------------------------------------- | :--------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR (peptiden), MHC I/II | Via TCR, receptoren zoals CD16, CD1 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR repertoire | >$10^{10}$ | >$10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 (antiviraal, antitumoraal) | --- # MHC moleculen en hun functie Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen zijn membraaneiwitten die een cruciale rol spelen in celidentificatie en het initiëren van immuunresponsen door het presenteren van peptiden aan T-cellen [2](#page=2). ### 2.1 Structuur en genetica van MHC moleculen Elk individu bezit een nagenoeg unieke set aan MHC klasse I en II moleculen, wat bijdraagt aan de individualiteit van de immuunrespons. Dit wordt mede mogelijk gemaakt door de polygenie en het polymorfisme van de MHC-genen. Er zijn drie klassen van MHC moleculen: MHC klasse I, MHC klasse II en MHC klasse III [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen komen voor op alle gekernde somatische cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, hoewel deze kan afnemen bij tumorale of virale infecties, wat de inhibitie van NK-cellen vermindert. MHC klasse I moleculen presenteren endogene antigenen, zoals tumor- en virale antigenen, aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Genen:** De genen voor MHC klasse I bevinden zich in drie loci: HLA A, B en C. Deze loci bevatten verschillende isotypen, wat polygenie impliceert [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse I bestaat uit een $\alpha$-keten en $\beta$2-microglobuline. Het peptidebindende gedeelte wordt gevormd door de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen [3](#page=3) [5](#page=5). * **Verwerking antigeen:** Endogene antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom systeem, gevolgd door transport naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door TAP (transporter associated with antigen processing) chaperones [4](#page=4) [5](#page=5). * **Groef:** De peptidebindende groef van MHC klasse I is relatief gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden [5](#page=5). * **Belang:** MHC klasse I is essentieel voor de presentatie van virale en tumorantigenen en de activatie van cytotoxische T-cellen [5](#page=5). #### 2.1.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen worden voornamelijk gepresenteerd op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), waaronder dendritische cellen (DC's), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Ze zijn verantwoordelijk voor de presentatie van exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen en CD4+ T-regulerende cellen [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). * **Genen:** De genen voor MHC klasse II bevinden zich in de D-regio en omvatten HLA DP, DQ en DR isotypen [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse II bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Het peptidebindende deel wordt gevormd door de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen [3](#page=3) [5](#page=5). * **Verwerking antigeen:** Exogene antigenen worden opgenomen via fagocytose en verwerkt in endolysosomen. Na hydrolyse van de invariante keten worden peptiden in de groef geladen, gefaciliteerd door HLA DM, wat verdringing van de CLIP (class II invariant chain peptide) peptide inhoudt [4](#page=4) [5](#page=5). * **Groef:** De peptidebindende groef van MHC klasse II is open en kan langere peptiden binden, tot wel 15 aminozuren [5](#page=5). * **Belang:** MHC klasse II speelt een sleutelrol in het initiëren van een T-cel immuunantwoord en het helpen van andere immuuncellen [5](#page=5). #### 2.1.3 MHC klasse III De MHC klasse III-regio bevat genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij het complement-systeem (C2, C4) en TNF (tumor necrosis factor), evenals andere eiwitten zoals proteasoomcomponenten (LMP2, LMP7) en eiwittransporteurs (TAP1, TAP2). Deze moleculen zijn niet direct betrokken bij peptidepresentatie, maar ondersteunen wel de immuunrespons [3](#page=3). ### 2.2 Functie van MHC moleculen De primaire functie van MHC moleculen is het presenteren van peptiden aan T-cellen om zo de immuunrespons te initiëren of te tolereren [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.2.1 Opleiding en selectie van T-cellen In de primaire lymfoïde organen (thymus) spelen MHC moleculen een cruciale rol in de opleiding van immuuncompetente T-cellen [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen die een intermediaire affiniteit hebben voor de eigen MHC moleculen worden geselecteerd voor overleving en verdere ontwikkeling [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen die een te sterke affiniteit hebben voor de eigen MHC moleculen (en daardoor mogelijk auto-reactief zijn) worden geëlimineerd via klonale deletie, wat inductie van tolerantie voor autoantigenen bewerkstelligt [2](#page=2) [5](#page=5). #### 2.2.2 Initiatie van T-cel immuunrespons In secundaire lymfoïde organen faciliteren MHC moleculen de interactie tussen APC's en naïeve T-cellen, wat leidt tot de activatie van deze T-cellen en de initiatie van een immuunantwoord [2](#page=2) [5](#page=5). * **MHC II en CD4+ T-cellen:** APC's presenteren exogene antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen en T-regulerende cellen [4](#page=4). * **MHC I en CD8+ T-cellen:** Somatische cellen presenteren endogene antigenen via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen [4](#page=4). * **Kruispresentatie:** Dendritische cellen kunnen ook exogene antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen, wat kruispresentatie wordt genoemd. Dit kan leiden tot de inductie van cytotoxische T-cel tolerantie tegen autoantigenen of de initiatie van een respons tegen vreemde antigenen [4](#page=4) [5](#page=5). ### 2.3 MHC diversiteit en implicaties De polygenie en het polymorfisme van MHC-genen zorgen ervoor dat elk individu een unieke set MHC moleculen bezit. Dit grote aantal mogelijke peptide-MHC combinaties garandeert dat de populatie in staat is om een breed scala aan pathogenen te herkennen en te bestrijden, wat essentieel is voor het overleven van de soort. Echter, dit hoge polymorfisme vormt ook een grote uitdaging voor transplantaties, aangezien MHC-moleculen belangrijke histocompatibiliteitsantigenen zijn [3](#page=3). ### 2.4 Nomenclatuur en gerelateerde moleculen * **HLA:** Humaan Leukocytaire Antigenen is de naam die wordt gebruikt voor menselijke MHC moleculen [3](#page=3). * **Isotypen:** Binnen MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) bestaan verschillende isotypen [3](#page=3). * **Gerelateerde genen:** Naast de klassieke MHC genen zijn er ook genen voor proteasoomcomplexen (LMP2, LMP7) en eiwittransporteurs (TAP1, TAP2) die essentieel zijn voor MHC klasse I presentatie, en genen (DMA, DMB) die betrokken zijn bij het laden van peptiden in MHC klasse II [3](#page=3). > **Tip:** Begrijpen hoe MHC moleculen werken is fundamenteel voor het begrijpen van celgemedieerde immuniteit en orgaantransplantaties. Besteed extra aandacht aan de verschillen in antigeenverwerking en presentatie tussen MHC I en MHC II. > **Example:** Een virusinfectie leidt tot de productie van virale eiwitten binnen de cel. Deze eiwitten worden afgebroken tot peptiden en gepresenteerd op MHC klasse I moleculen op het celoppervlak. Dit signaleert aan CD8+ cytotoxische T-cellen dat de geïnfecteerde cel vernietigd moet worden. Daarentegen worden bacteriën die buiten de cel worden opgenomen door APC's, verwerkt en de peptiden ervan worden gepresenteerd op MHC klasse II moleculen, wat leidt tot de activatie van CD4+ T-helpercellen die de immuunrespons coördineren. --- # T-cel receptor en activatie Dit onderwerp behandelt de T-cel receptor (TCR), de interactie met antigenen via MHC-moleculen, en de signalering die leidt tot T-cel activatie, differentiatie en immuunresponsen of tolerantie. ### 3.1 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is een membraaneiwit op T-lymfocyten en is lid van de immunoglobuline (Ig) superfamilie. De TCR is verantwoordelijk voor de specificiteit van de T-cel en herkent specifieke T-cel epitopen, waarbij het paratoop van de TCR bindt aan het epitoop van het antigeen [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Vormen van de T-cel receptor Er zijn twee functioneel verschillende vormen van de TCR: * **$\alpha\beta$-T celreceptor:** Dit is de meest voorkomende vorm, aanwezig in meer dan 85% van de T-cellen. Deze TCR herkent antigenen die gepresenteerd worden in de groef van MHC klasse I of II moleculen, of via CD1. $\alpha\beta$-T-cellen bezitten CD4 of CD8 moleculen [6](#page=6). * **$\gamma\delta$-T celreceptor:** Deze vorm is aanwezig in minder dan 15% van de T-cellen. $\gamma\delta$-T-cellen herkennen antigenen voornamelijk via CD1. Ze bezitten geen CD4 of CD8 moleculen en herkennen geen antigenen via MHC I/II [6](#page=6). #### 3.1.2 Variabiliteit en samenstelling De variabiliteit van de TCR, essentieel voor het repertoire aan antigeenherkenning, wordt bereikt door genherschikking. De TCR bestaat uit een variabele $(\text{V}\alpha\text{V}\beta$ of $\text{V}\gamma\text{V}\delta)$ en een constante $(\text{C}\alpha\text{C}\beta$ of $\text{C}\gamma\text{C}\delta)$ regio [6](#page=6). ### 3.2 Het MHC-complex en antigeenpresentatie Het Major Histocompatibility Complex (MHC) speelt een cruciale rol bij antigeenpresentatie aan T-cellen. MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die, afhankelijk van hun klasse, op verschillende celtypen voorkomen en fragmenten van eiwitten (peptiden) presenteren in hun groef [2](#page=2). #### 3.2.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen zijn aanwezig op alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, maar kan afnemen bij tumorale of virale infecties, wat de herkenning door NK-cellen kan beïnvloeden. MHC I presenteert endogene antigenen, zoals virale eiwitten of tumorale eiwitten, aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL). De verwerking van deze antigenen gebeurt via proteasomen, en chaperones zoals calnexine, calreticuline, tapasin en TAP zijn betrokken bij de assemblage. De groef van MHC I is gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden [2](#page=2) [5](#page=5). #### 3.2.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen zijn primair aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Deze moleculen presenteren exogene antigenen, die afkomstig zijn van extracellulaire pathogenen of eiwitten, aan CD4+ T-helpercellen (Th). Antigenen worden verwerkt via endolysosomen, en chaperones zoals de invariante keten en HLA DM spelen een rol. De groef van MHC II is open en kan peptiden tot 15 aminozuren binden [2](#page=2) [5](#page=5). #### 3.2.3 MHC polymorfisme Het MHC-complex vertoont aanzienlijk polymorfisme, wat betekent dat er veel verschillende allelen bestaan voor de MHC-genen binnen de populatie. Dit polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptidefragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden gepresenteerd, wat bijdraagt aan de diversiteit van de immuunrespons en de individualiteit ervan [2](#page=2) [5](#page=5). ### 3.3 T-cel activatie De activatie van een T-cel is een complex proces dat meer vereist dan alleen de interactie tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex. Dit proces vindt voornamelijk plaats in secundaire lymfoïde organen [6](#page=6). #### 3.3.1 Componenten van T-cel activatie De stimulatie van een T-cel vereist de volgende componenten: 1. **Signaal 1: Antigeenpresentatie:** * Een geactiveerde antigeenpresenterende cel (APC), zoals een dendritische cel (DC) of macrofaag (MF), presenteert een antigeen gebonden aan een MHC-molecuul [6](#page=6). * Bij CD4+ T-helpercellen en iTreg-cellen is dit via MHC II [6](#page=6). * Bij CD8+ CTL'en vindt dit plaats via MHC I, of via kruispresentatie door de DC [5](#page=5) [6](#page=6). * De TCR op de T-cel bindt specifiek aan het gepresenteerde peptide-MHC complex. De interactie wordt versterkt door het CD3-complex, dat de intracellulaire signaaltransductie faciliteert [2](#page=2) [6](#page=6). 2. **Intensivering van celcontact:** * Het Supermoleculair Adhesie Complex (SMAC) zorgt voor een intensivering van het celcontact tussen de APC en de T-cel, wat essentieel is voor effectieve signaaloverdracht [6](#page=6). 3. **Signaal 2: Co-stimulatie:** * Dit signaal is cruciaal voor de volledige activatie van de T-cel en voorkomt tolerantie. Het omvat de interactie van co-stimulatoire moleculen op de APC (zoals CD80/86) met hun liganden op de T-cel [6](#page=6). 4. **Cytokines:** * APC's produceren cytokines die de T-cel stimuleren en polariseren, wat leidt tot differentiatie naar specifieke T-cel subtypen (bv. Th1, Th2, Th17) [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.3.2 Activatie van naïeve T-cellen Naïeve T-cellen worden voornamelijk geactiveerd door DC's in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt (de eerste synaps) [6](#page=6). #### 3.3.3 Activatie van geheugen T-cellen Geheugen T-cellen kunnen perifeer worden geactiveerd door zowel DC's als macrofagen [6](#page=6). ### 3.4 CD3-complex Het CD3-complex is een signaaltransducer die functioneel geassocieerd is met de T-cel receptor. Het ontvangt de signaaloverdracht van de TCR-antigeenbinding en stuurt deze de cel in om de activatie van de T-cel te initiëren [2](#page=2). ### 3.5 De rol van MHC in T-cel selectie en immuunrespons MHC-moleculen spelen een dubbele rol in het immuunsysteem: * **Selectie van immuuncompetente T-cellen:** In de primaire lymfoïde organen (thymus) wordt het T-cel repertoire gevormd door middel van positieve en negatieve selectie [2](#page=2) [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen met een intermediaire affiniteit voor eigen MHC-moleculen worden geselecteerd en overleven. Een T-celreceptor met sterke affiniteit voor eigen MHC leidt tot deletie (negatieve selectie). De TCR is blind voor het antigeen op dit stadium [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen die te sterk binden aan zelf-antigenen gepresenteerd door MHC worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen (inductie van tolerantie) [2](#page=2) [5](#page=5). * **Initiëren van T-cel immuunrespons:** In secundaire lymfoïde organen presenteren MHC-moleculen vreemde antigenen aan de geselecteerde T-cellen, wat leidt tot een immuunrespons [5](#page=5). ### 3.6 Verschil tussen $\alpha\beta$- en $\gamma\delta$-T-cellen | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :-------------------- | :------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------------- | | Aantal | $>85\%$ | $<15\%$ | | Antigeenherkenning | Via T celreceptor, via MHC I/II (peptiden) | Via T celreceptor, via receptoren type NK zoals CD16 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (darm) | | T celreceptor repertoire | $>10^{10}$ | $>10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 $\rightarrow$ antiviraal en antitumoraal | ### 3.7 Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen: * **Signaal 1:** Binding van het antigeen aan de B-cel receptor (BCR), bestaande uit membraan Ig (mIgM) en CD79a/b. Dit signaal kan versterkt worden door interactie met C3d via CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2:** Dit wordt geleverd door T-helpercellen en omvat de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, aangevuld met cytokines die leiden tot isotype switch [7](#page=7). Dit proces kan leiden tot de vorming van plasma cellen of geheugencellen. Dendritische cellen kunnen kruispresentatie uitvoeren, terwijl B-cellen en macrofagen dit niet kunnen [7](#page=7). #### 3.7.1 Marginale zone B-lymfocyt Marginale zone B-lymfocyten bevinden zich in de milt, zijn resident, recirculeren niet en blijven in de milt. Hun activatie is onafhankelijk van T-helpercellen en ze herkennen koolhydraat antigenen. Ze zorgen voor snelle bescherming tegen bacteriëmie en produceren altijd IgM [7](#page=7). --- # B-cel activatie B-cel activatie is een complex proces dat de activering van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist via meerdere signaleringsroutes, waaronder het B-cel receptor complex, co-stimulatoire signalen en cytokines, om te leiden tot de vorming van plasmacellen of geheugencellen [7](#page=7). ### 4.1 Vereisten voor activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist doorgaans twee essentiële signalen [7](#page=7). #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenbinding Het eerste signaal wordt gegenereerd door de interactie tussen een antigeen en de B-cel receptor (BCR) op het oppervlak van de B-cel. De BCR bestaat uit een membraangebonden immunoglobuline (mIgM) geassocieerd met de signaaltransductiemoleculen CD79a en CD79b. Binding van het antigeen aan de BCR leidt tot de overbrugging van de receptor, wat de initiële intracellulaire signaaltransductie activeert. De binding kan verder versterkt worden door de interactie met C3d, een component van het complementsysteem, via de co-receptor CD21 [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatoire signalen en cytokines Het tweede signaal omvat een "tweede synaps" en is cruciaal voor de volledige activatie van de B-cel. Dit signaal wordt voornamelijk geleverd door T-helpercellen en omvat de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel. Daarnaast spelen verschillende cytokines, geproduceerd door T-helpercellen, een rol bij de isototypeswitch van antilichamen, wat leidt tot de productie van verschillende klassen immunoglobulinen [7](#page=7). > **Tip:** Het proces van B-cel activatie, vooral de tweede signaaloverdracht, is een uitstekend voorbeeld van hoe de adaptieve immuniteit nauw samenwerkt met andere immuuncellen om een effectieve respons te genereren. ### 4.2 Gevolgen van B-cel activatie De uiteindelijke uitkomst van B-cel activatie kan leiden tot de differentiatie in twee hoofdtypen cellen: plasmacellen, die grote hoeveelheden antilichamen secreteren, of geheugencellen, die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen [7](#page=7). > **Belangrijk:** De vraag "wat is de functie van IL6 binnen het verworven immuunsysteem?" kan voorkomen op examens. Het is essentieel om te weten dat IL6 een rol speelt bij de B-cel activatie, en niet bij de aangeboren immuunrespons zoals endotheelactivatie of de productie van neutrofielen in het beenmerg [7](#page=7). ### 4.3 Marginale zone B-lymfocyten Een specifieke subpopulatie van B-cellen, de marginale zone B-lymfocyten, bevindt zich in de milt. Deze cellen zijn resident en circuleereren niet actief door het lichaam. Ze kunnen geactiveerd worden onafhankelijk van T-helpercellen. Marginale zone B-lymfocyten zijn gespecialiseerd in het herkennen van koolhydraatantigenen en bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie, waarbij ze voornamelijk IgM produceren [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Marginale zone B-lymfocyten spelen een cruciale rol bij de initiële afweer tegen ingekapselde bacteriën, zoals *Streptococcus pneumoniae*, die een kapsel van koolhydraten bevatten [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, specifiek de binding aan antilichamen of T-cel receptoren. | | MHC I | Major Histocompatibility Complex klasse I moleculen, die endogene antigenen presenteren aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Ze zijn aanwezig op de meeste gekernde cellen. | | MHC II | Major Histocompatibility Complex klasse II moleculen, die exogene antigenen presenteren aan CD4+ T-helpercellen. Ze zijn primair te vinden op professionele antigeenpresenterende cellen. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifieke antigenen herkent, gepresenteerd door MHC moleculen. | | Dendritische cel (DC) | Een type antigeenpresenterende cel die een cruciale rol speelt in het initiëren van immuunresponsen door het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat specifiek geïnfecteerde of tumorcellen kan herkennen en doden. Wordt geactiveerd via MHC klasse I moleculen. | | T-helpercel (Th) | Een type T-lymfocyt dat een centrale rol speelt in het reguleren van immuunresponsen door het helpen activeren van B-cellen en cytotoxische T-cellen. Wordt geactiveerd via MHC klasse II moleculen. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRR) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of celbeschadiging (DAMPs), een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, micro-organismen of celresten opnemen en vernietigen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die functioneren als signaalmoleculen in het immuunsysteem, cruciaal voor communicatie tussen cellen en regulatie van immuunresponsen. | | Polygenie | Het bezit van meerdere genen die een vergelijkbare functie hebben, zoals de verschillende loci voor MHC klasse I en II, wat bijdraagt aan de diversiteit van het immuunsysteem. | | Polymorfisme | Het bestaan van meerdere allelen voor een bepaald gen binnen een populatie, zoals bij MHC genen, wat leidt tot grote individuele variatie in antigeenpresentatie. | | Epitopen | Het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend door antilichamen of T-cel receptoren. | | CD3 complex | Een groep eiwitten die geassocieerd is met de T-cel receptor en essentieel is voor signaaloverdracht na antigene binding. | | Kruispresentatie | Een proces waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, zowel exogene antigenen via MHC klasse I presenteren aan CD8+ T-cellen, als endogene antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-cellen. | | B-cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline op B-cellen dat specifiek antigenen bindt en een cruciale rol speelt in de activatie van de B-cel. | | Isotype switch | Een proces waarbij de constante regio van het antilichaam verandert van IgM naar IgG, IgA of IgE, wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen van het antilichaam. | | Co-stimulatie | Aanvullende signalen die, naast antigene herkenning, noodzakelijk zijn voor de volledige activatie van immuuncellen, met name T-cellen. Voorbeelden zijn de interactie tussen CD80/CD86 op APC's en CD28 op T-cellen. | | Endogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn uit de eigen cel (bijvoorbeeld virale eiwitten of tumorantigenen) en worden gepresenteerd via MHC klasse I moleculen. | | Exogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn van buiten de cel (bijvoorbeeld bacteriële componenten) en worden verwerkt en gepresenteerd via MHC klasse II moleculen. |