Hoofdstuk_VIII (1).pdf

# Het aminozuurmetabolisme: algemeen belang en structuur Het aminozuurmetabolisme is van cruciaal belang voor diverse fysiologische processen, waaronder energieproductie en de instandhouding van de stikstofbalans [1](#page=1) [6](#page=6). ## 1\. Het aminozuurmetabolisme: algemeen belang en structuur ### 1.1 Algemene structuur van een alfa-aminozuur Een alfa-aminozuur kenmerkt zich door een centraal koolstofatoom (het alfa-koolstofatoom) waaraan een aminogroep (`-NH2`), een carboxylgroep (`-COOH`), een waterstofatoom en een zijketen (R-groep) gebonden zijn. De R-groep bepaalt de specifieke eigenschappen van elk aminozuur. De aanwezigheid van zowel een zure (carboxylgroep) als een basische (aminogroep) functionele groep maakt aminozuren amfoteer [3](#page=3) [4](#page=4). ### 1.2 Oorsprong van aminozuren AminoZuren komen uit verschillende bronnen: * **Voeding:** Eiwitten uit de voeding worden via vertering afgebroken tot aminozuren [5](#page=5). * **Lichaamseigen eiwitten:** Lichaamseigen eiwitten worden continu afgebroken en de vrijgekomen aminozuren vormen een "aminozuurpool" [5](#page=5) [7](#page=7). * **De novo synthese:** Het lichaam kan zelf ook aminozuren synthetiseren [5](#page=5). ### 1.3 Belang van het aminozuurmetabolisme #### 1.3.1 Rol in energieproductie Hoewel glucose en vetzuren de primaire energiebronnen zijn, kunnen aminozuren ook als energiebron dienen, vooral tijdens langdurige inspanning of vasten. Verschillende weefsels gebruiken aminozuren in wisselende mate voor energiebehoeften. De lever en darmen hebben bijvoorbeeld een hogere katabole waarde voor aminozuren dan hersenen of skeletspieren [6](#page=6). #### 1.3.2 Stikstofbalans Het aminozuurmetabolisme is essentieel voor het handhaven van de stikstofbalans in het lichaam. Stikstof wordt voornamelijk geleverd door eiwitten en wordt uitgescheiden als ureum. Een onevenwichtige inname van aminozuren kan leiden tot een negatieve stikstofbalans, wat schadelijk is [7](#page=7) [8](#page=8). #### 1.3.3 Precursoren van belangrijke biomoleculen AminoZuren dienen als bouwstenen voor eiwitten en zijn ook precursoren voor de synthese van vele andere essentiële biomoleculen, waaronder purines, pyrimidines, porfyrines en lipiden. Ze spelen ook een rol in cel-cel communicatie [7](#page=7) [84](#page=84). ### 1.4 Essentiële en niet-essentiële aminozuren Niet alle aminozuren kunnen door het menselijk lichaam zelf worden gesynthetiseerd. Deze worden essentiële aminozuren genoemd en moeten via de voeding worden verkregen. De overige aminozuren zijn niet-essentieel, omdat het lichaam ze zelf kan aanmaken. De behoefte aan bepaalde essentiële aminozuren kan variëren met de leeftijd (kinderen, prematuren). Een tekort aan één essentieel aminozuur kan de groei beperken ("limiterend aminozuur") [8](#page=8). ### 1.5 Stofwisselingsziekten gerelateerd aan aminozuurmetabolisme Verstoringen in het aminozuurmetabolisme kunnen leiden tot ernstige stofwisselingsziekten, zoals fenylketonurie (PKU) en diverse aminozuur-uremieën. Kwashiorkor is een voorbeeld van ondervoeding die gepaard gaat met een ernstig tekort aan eiwitten en dus aminozuren [8](#page=8) [9](#page=9). ### 1.6 De 20 standaard aminozuren in eiwitten De meeste eiwitten in het lichaam zijn opgebouwd uit de 20 standaard alfa-aminozuren. Deze aminozuren verschillen in hun R-groep, wat leidt tot een grote diversiteit aan structuren en eigenschappen. Voorbeelden zijn [4](#page=4): * **Alifatische zijketens:** Glycine (Gly, G), Alanine (Ala, A), Valine (Val, V), Leucine (Leu, L), Isoleucine (Ile, I) [4](#page=4). * **Aromatische zijketens:** Fenylalanine (Phe, F), Tyrosine (Tyr, Y), Tryptofaan (Trp, W) [4](#page=4). * **Bevattende zwavel:** Cysteïne (Cys, C), Methionine (Met, M) [4](#page=4). * **Alcoholgroep:** Serine (Ser, S), Threonine (Thr, T) [4](#page=4). * **Zure zijketens en hun amides:** Aspartaat (Asp, D), Glutamaat (Glu, E), Asparagine (Asn, N), Glutamine (Gln, Q) [4](#page=4). * **Basische zijketens:** Lysine (Lys, K), Arginine (Arg, R), Histidine (His, H) [4](#page=4). * **Speciale structuren:** Proline (Pro, P) [4](#page=4). * * * # Biosynthese van aminozuren Deze sectie behandelt de synthese van niet-essentiële aminozuren in het lichaam, waarbij de oorsprong van de aminogroep en het koolstofskelet centraal staan, evenals de cruciale rol van cofactoren zoals tetrahydrofolaat en S-adenosylmethionine [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.1 De oorsprong van de α-NH2-groep De stikstofatomen voor de synthese van aminozuren komen primair van ammoniumionen ($NH\_4^+$). Hoewel micro-organismen en planten stikstof direct uit moleculaire stikstof ($N\_2$) kunnen fixeren via een proces dat veel energie vereist (N2 + 6 e- + 12 ATP + 12 H2O → 2 NH4+ + 12 ADP + 12 Pi + 4 H+) zijn dieren afhankelijk van ammoniumionen uit de voeding of uit de afbraak van lichaamseigen eiwitten. Nitraatreductie, gevolgd door nitrietreductie, is een andere route die leidt tot ammoniumionen in sommige organismen (NO3- + 2e- + 2H+ → NO2- + H2O en NO2- + 6e- + 8H+ → NH4+ + 2 H2O). Glutamaat dehydrogenase katalyseert de reductieve aminering van α-ketoglutaraat met ammonium tot glutamaat, wat een sleutelreactie is voor de incorporatie van stikstof in het aminozuurmetabolisme [13](#page=13). ### 2.2 Het koolstofskelet van aminozuren Het koolstofskelet van niet-essentiële aminozuren wordt gevormd uit metabolieten van centrale metabole routes. De belangrijkste precursors zijn intermediairen uit de glycolyse, de citroenzuurcyclus en de pentosefosfaatreactieweg. Deze worden aangevuld met aminozuren die uit de voeding worden verkregen of gerecycled worden uit lichaamseiwitten [14](#page=14). > **Tip:** Kennis van de precursors uit de glycolyse en citroenzuurcyclus is essentieel om te begrijpen hoe de koolstofskeletten van aminozuren worden opgebouwd. ### 2.3 Synthese door éénstapsreactie Verschillende niet-essentiële aminozuren worden gevormd via eenvoudige, éénstapsreacties [15](#page=15). #### 2.3.1 Synthese door transaminering Een veelvoorkomende methode is transaminering, waarbij een α-ketocarboxylzuur de aminogroep ontvangt van een donoraminozuur. Deze reactie wordt gekatalyseerd door transaminasen (ook wel aminotransferasen genoemd). Glutamaat speelt hierin vaak een centrale rol, omdat het zowel als donor als acceptor van de aminogroep kan fungeren, met α-ketoglutaraat als corresponderend α-ketocarboxylzuur [16](#page=16). Bijvoorbeeld, alanine wordt gevormd uit pyruvaat en glutamaat, terwijl aspartaat wordt gevormd uit oxaalacetaat en glutamaat [16](#page=16). #### 2.3.2 Glutamine synthetase en aspartaat synthetase Glutamaat kan via glutamine synthetase worden omgezet tot glutamine, een reactie die ATP vereist en de incorporatie van ammoniak omvat [17](#page=17). $$ \\text{Glu} + \\text{NH}\_4^+ + \\text{ATP} \\rightarrow \\text{Gln} + \\text{ADP} + \\text{Pi} + \\text{H}\_2\\text{O} $$ Aspartaat kan, met behulp van aspartaat synthetase, geaminodeerd worden tot asparagine, wat ook ATP verbruikt [17](#page=17). #### 2.3.3 Synthese door hydroxylering Aminozuren kunnen ook worden gevormd door hydroxylering van een bestaand aminozuur. Phenylalanine hydroxylase katalyseert bijvoorbeeld de hydroxylering van fenylalanine tot tyrosine, waarbij zuurstof en tetrahydrobiopterine als cofactor betrokken zijn. Phenylketonurie (PKU) is een stofwisselingsziekte die voortkomt uit een defect in dit enzym [18](#page=18). ### 2.4 Glutamaat als precursor voor proline en arginine Glutamaat is een belangrijke precursor voor de synthese van proline en arginine. Proline wordt gevormd via glutamaat-semialdehyde, dat spontaan cycliseert tot pyrroline-5-carboxylaat en vervolgens wordt gereduceerd tot proline. Arginine wordt deels gesynthetiseerd via intermediairen die ook betrokken zijn bij de ureumcyclus [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.5 De synthese van serine (en glycine) Serine wordt gesynthetiseerd vanuit 3-fosfoglyceraat, een intermediair van de glycolyse. De stappen omvatten oxidatie tot fosfohydroxypyruvaat, transaminering tot fosfoserine, en ten slotte defosforylering tot serine. Glycine kan uit serine worden gevormd via een reversibele reactie die een cofactor uit tetrahydrofolaat vereist [21](#page=21) [22](#page=22). ### 2.6 Dragers van één-koolstofeenheden #### 2.6.1 Tetrahydrofolaat (THF) Tetrahydrofolaat (THF), de gereduceerde vorm van folaat (vitamine B9), is een essentiële cofactor voor de overdracht van één-koolstofeenheden op verschillende oxidatiestadia (methyl, hydroxymethyl, methyleen, formyl). THF bestaat uit een tetrahydropteridine ring, p-aminobenzoëzuur en glutamaat. Het kan in verschillende vormen voorkomen, afhankelijk van de overgedragen één-koolstofeenheid, zoals N5-methyl THF, N10-formyl THF, en N5,N10-methyleen THF [23](#page=23) [25](#page=25) [26](#page=26). > **Tip:** Foliumzuurdeficiëntie kan leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, waaronder bloedarmoede en geboorteafwijkingen, en is gerelateerd aan een verhoogd risico op atherosclerose [27](#page=27). THF speelt een cruciale rol in de synthese van serine uit glycine, de methylering van homocysteïne tot methionine, en de afbraak van histidine tot glutamaat. Het is ook essentieel voor de synthese van purines en pyrimidines [27](#page=27). #### 2.6.2 S-adenosylmethionine (SAM) en de geactiveerde methylcyclus S-adenosylmethionine (SAM), ook wel "actieve methionine" genoemd, is de belangrijkste methyldonor in biologische systemen. Het wordt gevormd uit methionine en ATP. De geactiveerde methylcyclus reguleert de beschikbaarheid van methionine en de overdracht van methylgroepen. In deze cyclus wordt S-adenosylhomocysteïne gevormd na methylering, en dit wordt vervolgens omgezet naar homocysteïne en adenosine. Homocysteïne kan via methionine synthase opnieuw worden gemethyleerd tot methionine, waarbij N5-methyl THF als methylbron dient [29](#page=29) [30](#page=30) [31](#page=31). ### 2.7 De biosynthese van cysteine Cysteïne kan worden gesynthetiseerd uit homocysteïne en serine. We krijgen ook alfa-keto-butyraat en NH4+. ### 2.8 Samenvatting van niet-essentiële aminozuursynthese Niet-essentiële aminozuren worden gesynthetiseerd uit intermediairen van centrale metabole routes, met name uit pyruvaat, oxaalacetaat en 3-fosfoglyceraat. Glutamaat, afgeleid van α-ketoglutaraat, is een centrale precursor voor de synthese van glutamine, arginine en proline. Serine en glycine worden gevormd uit 3-fosfoglyceraat. Methionine en cysteine worden gesynthetiseerd via een route die betrokken is bij de afbraak van methionine en de overdracht van één-koolstofeenheden [34](#page=34). $$ \\text{Overzicht van precursors:} $$$$ \\text{Pyruvaat} \\rightarrow \\text{Alanine} $$$$ \\text{3-fosfoglyceraat} \\rightarrow \\text{Serine} \\rightarrow \\text{Glycine} $$$$ \\alpha\\text{-ketoglutaraat} \\rightarrow \\text{Glutamaat} \\rightarrow \\text{Glutamine, Proline, Arginine} $$$$ \\text{Oxaalacetaat} \\rightarrow \\text{Aspartaat} \\rightarrow \\text{Asparagine} $$$$ \\text{Homocysteïne} + \\text{Serine} \\rightarrow \\text{Cysteïne} $$$$ \\text{Methionine} \\rightarrow \\text{Homocysteïne} \\rightarrow \\text{Methionine (via methylering)} $$$$ \\text{Intermediairen van de citroenzuurcyclus} $$$$ \\text{Intermediairen van de glycolyse} $$ * * * # Katabolisme van aminozuren en de ureumcyclus Dit onderwerp behandelt de afbraak van aminozuren, de omzetting van de aminogroep tot ammonium, en de uiteindelijke detoxificatie hiervan via de ureumcyclus, alsook de afbraak van de koolstofketens van aminozuren en de rol van vitamine B12. ### 3.1 Overzicht van aminozuurkatabolisme Bij het katabolisme van aminozuren worden twee hoofdcomponenten afgebroken: de aminogroep en het koolstofskelet. De aminogroep wordt omgezet tot ammonium ($NH\_4^+$), dat vervolgens via de ureumcyclus wordt ontgift. Het koolstofskelet wordt omgezet in metabole intermediairen die kunnen worden gebruikt voor energieproductie (via de citroenzuurcyclus), gluconeogenese (synthese van glucose), of ketogenese (synthese van ketonlichaampjes en vetten) [36](#page=36) [63](#page=63). > **Tip:** Amino's die voornamelijk glucose-producerend zijn, leiden tot pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus. Amino's die voornamelijk ketogeen zijn, leiden tot acetoacetyl-CoA of acetyl-CoA. Sommige aminozuren zijn zowel glucogeen als ketogeen [79](#page=79). ### 3.2 Omzetting van de a-aminogroep tot $NH\_4^+$ De verwijdering van de aminogroep van aminozuren vindt plaats via twee belangrijke reacties: transaminering en desaminering [37](#page=37). #### 3.2.1 Transaminering Transaminering is de overdracht van een aminogroep van een aminozuur naar een $\\alpha$\-ketozuur, waarbij een nieuw aminozuur en een nieuw $\\alpha$\-ketozuur worden gevormd. Deze reacties worden gekatalyseerd door aminotransferases (ook wel transaminases genoemd). De meeste aminozuren kunnen deelnemen aan transamineringsreacties, waarbij $\\alpha$\-ketoglutaraat vaak als acceptor van de aminogroep fungeert om glutamaat te vormen [38](#page=38) [39](#page=39). * **Enzymen:** Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) zijn veelvoorkomende voorbeelden. Hoge concentraties van deze enzymen in het bloed wijzen op weefselbeschadiging, zoals bij leveraandoeningen [39](#page=39). * **Mechanisme:** Het mechanisme van transaminering omvat de vorming van een imine (schiff base) tussen de $\\alpha$\-amino-groep van het aminozuur en het pyridoxalfosfaat (PLP) cofactor van het enzym. PLP is de actieve vorm van vitamine B6. Na de vorming van een ketimine en vervolgens een chinonoïde ketimine, wordt de aminogroep overgedragen aan het $\\alpha$\-ketozuur, wat resulteert in een nieuw aminozuur en pyridoxaminefosfaat. Pyridoxaminefosfaat kan vervolgens opnieuw een aminogroep overdragen aan een ander $\\alpha$\-ketozuur [40](#page=40) [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43). * **Rol van glutamaat:** Glutamaat, gevormd door transaminering, kan zijn aminogroep verder afstaan. Er wordt nog geen vrij ammonium gevormd tijdens de transaminering zelf [43](#page=43). #### 3.2.2 Desaminering Desaminering is de directe verwijdering van de aminogroep als ammonium ($NH\_4^+$). * **Oxidatieve desaminering van glutamaat:** Glutamaat dehydrogenase is het belangrijkste enzym dat de oxidatieve desaminering van glutamaat katalyseert. Deze reactie produceert ammonium, $\\alpha$\-ketoglutaraat, NADH (of NADPH), en water. Het evenwicht van deze reactie ligt normaal gezien naar links (richting glutamaat), maar wordt naar rechts geduwd wanneer het gevormde ammonium in de ureumcyclus wordt verwerkt [44](#page=44). $$ \\text{Glutamaat} + NAD^+ + H\_2O \\rightleftharpoons \\alpha\\text{-ketoglutaraat} + NH\_4^+ + NADH + H^+ $$ * **Andere bronnen van vrij ammonium:** Serine en threonine kunnen ook direct gedesamineerd worden door respectievelijk serine dehydratase en threonine dehydratase, wat leidt tot de vorming van ammonium en pyruvaat of $\\alpha$\-ketobutyraat [45](#page=45). ### 3.3 De ureumcyclus De ureumcyclus, ook wel de ornithinecyclus genoemd, is de primaire route voor de detoxificatie van overtollig ammonium in de lever. Ammonium is zeer toxisch, vooral voor de hersenen, waar het kan leiden tot neuropsychiatrische en neurologische symptomen zoals geheugenproblemen, hersenoedeem en coma. De ureumcyclus zet twee moleculen ammonium om in één molecuul ureum, dat minder toxisch is en via de urine wordt uitgescheiden [46](#page=46) [47](#page=47). #### 3.3.1 Belang van de ureumcyclus * **Toxische ammonium:** Verhoogde ammoniumconcentraties in de hersenen kunnen leiden tot ernstige neurologische symptomen. Ammonium kan cellen binnendringen via diffusie en transporters, en beïnvloedt de cel-pH. Het kan ook concurreren met kalium ($K^+$) op transporters, wat de membraanpotentiaal beïnvloedt. Bovendien verstoort overtollig ammonium het metabolisme in de hersenen [47](#page=47). * **Integratie met de citroenzuurcyclus:** De ureumcyclus is nauw verbonden met de citroenzuurcyclus. Argininosuccinaat wordt in arginine en fumaraat gesplitst, waarbij fumaraat een intermediair is in de citroenzuurcyclus. Aspartaat, een van de reactanten in de ureumcyclus, wordt gevormd uit oxaalacetaat, een intermediair van de citroenzuurcyclus [49](#page=49) [52](#page=52) [53](#page=53). #### 3.3.2 Stappen van de ureumcyclus De ureumcyclus bestaat uit vijf enzymatische stappen, die plaatsvinden in zowel de mitochondriale matrix als het cytoplasma van hepatocyten [49](#page=49) [55](#page=55). 1. **Synthese van carbamoylfosfaat:** In de mitochondriën wordt kooldioxide ($CO\_2$), ammonium ($NH\_4^+$) en ATP omgezet tot carbamoylfosfaat door het enzym carbamoylfosfaat synthetase I (CPS I). Dit is de snelheidsbepalende stap en vereist $N$\-acetylglutamaat als activator [50](#page=50) [55](#page=55). $$ CO\_2 + NH\_4^+ + 2 ATP \\rightarrow \\text{Carbamoylfosfaat} + 2 ADP + P\_i + 2 H^+ $$ 2. **Synthese van citrulline:** Carbamoylfosfaat reageert met ornithine om citrulline te vormen, waarbij fosfaat en een proton vrijkomen. Dit gebeurt in de mitochondriën en wordt gekatalyseerd door ornithine transcarbamoylase (OTC) [51](#page=51) [55](#page=55). $$ \\text{Carbamoylfosfaat} + \\text{Ornithine} \\rightarrow \\text{Citrulline} + P\_i + H^+ $$ 3. **Vorming van argininosuccinaat:** Citrulline wordt getransporteerd naar het cytoplasma, waar het met ATP reageert in aanwezigheid van aspartaat om argininosuccinaat te vormen. Dit is een tweestapsreactie, waarbij eerst een citrullyl-AMP intermediair wordt gevormd, gevolgd door de aanval van aspartaat. Dit wordt gekatalyseerd door argininosuccinaat synthetase (ASS). Aspartaat levert de tweede stikstofatoom voor ureum [52](#page=52) [55](#page=55). $$ \\text{Citrulline} + \\text{Aspartaat} + ATP \\rightarrow \\text{Argininosuccinaat} + AMP + PP\_i $$ 4. **Splitsing van argininosuccinaat:** Argininosuccinaat wordt door het enzym argininosuccinase gesplitst in arginine en fumaraat. Fumaraat is een intermediair van de citroenzuurcyclus [53](#page=53) [55](#page=55). $$ \\text{Argininosuccinaat} \\rightarrow \\text{Arginine} + \\text{Fumaraat} $$ 5. **Vorming van ureum en ornithine:** Arginine wordt door het enzym arginase gehydrolyseerd tot ureum en ornithine. Ornithine keert terug naar de mitochondriën om de cyclus opnieuw te starten [54](#page=54) [55](#page=55). $$ \\text{Arginine} + H\_2O \\rightarrow \\text{Ureum} + \\text{Ornithine} $$ #### 3.3.3 Totaalreactie van de ureumcyclus De totale reactie van de ureumcyclus is: $$ NH\_4^+ + CO\_2 + 3 ATP + \\text{Aspartaat} + 3 H\_2O \\rightarrow \\text{Ureum} + \\text{Fumaraat} + 2 ADP + AMP + 4 P\_i + 6 H^+ $$ > **Noot:** Het $NH\_4^+$ in de ureumcyclus is niet alleen afkomstig van de $\\alpha$\-koolstofatomen van aminozuren, maar ook van de zijketens van asparagine (Asn) en glutamine (Gln) [56](#page=56). #### 3.3.4 Erfelijke aandoeningen en de ureumcyclus Deficiënties in de enzymen van de ureumcyclus kunnen leiden tot ernstige gezondheidsproblemen, waaronder hyperammoniëmie (verhoogde ammoniumconcentraties in het bloed) [60](#page=60) [61](#page=61). * **Carbamoylfosfaat synthetase I (CPS I) deficiëntie:** Leidt tot een ophoping van ammonium in het bloed [61](#page=61). * **Gevolgen van hyperammoniëmie:** Onbehandelde hyperammoniëmie kan leiden tot zwakzinnigheid, lethargie, braken en ernstige hersenschade, inclusief hersenoedeem en coma [60](#page=60). ### 3.4 Afbraak van de koolstofketens van aminozuren De koolstofskeletten van aminozuren worden afgebroken tot verschillende intermediairen die het metabolisme kunnen binnenkomen. Deze intermediairen kunnen glucogeen-producerend (via pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus) of ketogeen (resulterend in acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA) zijn [62](#page=62) [63](#page=63) [79](#page=79). #### 3.4.1 C-3 familie Amino's zoals alanine, serine en cysteïne worden afgebroken tot pyruvaat. Glycine kan worden omgezet naar serine, en vervolgens naar pyruvaat [64](#page=64) [65](#page=65). #### 3.4.2 C-4 familie * **Asparagine en aspartaat:** Deze amino's worden afgebroken tot oxaalacetaat, een intermediair van de citroenzuurcyclus [66](#page=66). * **Threonine:** De afbraak van threonine kan leiden tot $\\alpha$\-ketobutyraat, wat verder wordt afgebroken tot propionyl-CoA, acetyl-CoA en glycine [67](#page=67). #### 3.4.3 C-5 familie * **Glutamine en glutamaat:** Deze amino's worden afgebroken tot $\\alpha$\-ketoglutaraat, een intermediair van de citroenzuurcyclus [68](#page=68). * **Proline, Arginine, Histidine:** Deze amino's kunnen via verschillende routes worden afgebroken tot intermediairen die de citroenzuurcyclus binnenkomen, of tot N-formiminoglutamaat [69](#page=69). #### 3.4.4 Afbraak van vertakte aminozuurzijketens Valine, isoleucine en leucine hebben vertakte zijketens en worden afgebroken via specifieke enzymatische routes. * **Valine:** Wordt afgebroken tot propionyl-CoA [70](#page=70) [73](#page=73). * **Isoleucine:** Wordt afgebroken tot propionyl-CoA en acetyl-CoA [71](#page=71) [73](#page=73). * **Leucine:** Wordt afgebroken tot acetyl-CoA en acetoacetaat [72](#page=72) [73](#page=73). #### 3.4.5 Afbraak van aromatische aminozuren Phenylalanine (Phe) en tyrosine (Tyr) worden afgebroken via conversie van Phe naar Tyr, en vervolgens verder. De eindproducten zijn acetoacetaat en fumaraat [75](#page=75). #### 3.4.6 Lysine katabolisme Lysine wordt afgebroken tot acetoacetyl-CoA, dat ketogeen is [76](#page=76). #### 3.4.7 Methionine katabolisme Methionine kan worden omgezet in pyruvaat (glucogeen) en propionyl-CoA, wat weer kan worden omgezet in succinyl-CoA (glucogeen) [77](#page=77). ### 3.5 De werking van vitamine B12 Vitamine B12 (cobalamine) is een essentiële cofactor voor bepaalde enzymen, met name in de afbraak van aminozuren en vetzuren. * **Methylmalonyl-CoA mutase:** Vitamine B12 is cruciaal voor het enzym methylmalonyl-CoA mutase, dat methylmalonyl-CoA omzet in succinyl-CoA. Een tekort aan vitamine B12 kan leiden tot een ophoping van methylmalonyl-CoA, wat toxische effecten kan hebben en interfereert met de synthese van hemoglobine. Dit komt voor bij de afbraak van valine, isoleucine, methionine en threonine [73](#page=73) [74](#page=74). > **Tip:** De rol van vitamine B12 is essentieel voor de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA. Bij een tekort leidt dit tot ophoping van methylmalonyl-CoA, wat kan leiden tot neurologische symptomen. * * * # Aminozuren als precursoren van belangrijke biomoleculen Aminozuren zijn niet alleen bouwstenen voor eiwitten, maar dienen ook als essentiële precursors voor een breed scala aan belangrijke biomoleculen [86](#page=86). ### 4.1 Synthese van purines en pyrimidines Aminozuren leveren atomen voor de ringstructuren van purines en pyrimidines, de bouwstenen van nucleïnezuren [86](#page=86). * Glycine en glutamine, samen met N10-formyl-tetrahydrofolaat (THF), zijn betrokken bij de synthese van purine ringen [86](#page=86). * Aspartaat en glutamine dragen bij aan de synthese van pyrimidine ringen [86](#page=86). ### 4.2 Synthese van haem en cobalamine Glycine is een directe precursor voor de synthese van haem, een essentieel onderdeel van hemoglobine en cytochromen, en ook voor cobalamine (vitamine B12) [86](#page=86). ### 4.3 Synthese van creatine Creatine wordt gesynthetiseerd uit arginine, glycine en ornithine. Het proces omvat de vorming van guanidinoacetaat, dat vervolgens door S-adenosylmethionine (SAM) wordt gemethyleerd tot creatine [87](#page=87). ### 4.4 Synthese van hormonen * **Thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3):** Deze schildklierhormonen zijn afgeleid van tyrosine. Tyrosine levert de basisstructuur van de catecholring [89](#page=89). * **Melatonine:** Dit hormoon wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan [92](#page=92). ### 4.5 Synthese van neurotransmitters Aminozuren zijn precursors voor verschillende belangrijke neurotransmitters: * **Serotonine (5-hydroxytryptamine):** Dit neurotransmitter wordt gesynthetiseerd uit tryptofaan [92](#page=92). ### 4.6 Synthese van pigmenten Tyrosine kan ook worden omgezet in precursors voor pigmenten zoals pheomelanine, via intermediairen zoals DOPAquinone en 5-S-cysteinyldopa, wat relevant is in de context van albinisme [91](#page=91). ### 4.8 Synthese van g-aminoboterzuur (GABA) Glutamaat kan worden gedecarboxyleerd tot g-aminoboterzuur (GABA). GABA is een belangrijke remmende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [87](#page=87). ### 4.9 Belang van vitamine B12 en tetrahydrofolaat De synthese van verschillende biomoleculen, zoals purines en cobalamine, vereist de tussenkomst van cofactoren zoals vitamine B12 en tetrahydrofolaat (THF). Deze moleculen zijn cruciaal voor één-koolstofeenheid transfers in metabole reacties [86](#page=86). > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat aminozuren een veelzijdige rol spelen in het metabolisme, en hun afkomst is niet beperkt tot eiwitsynthese. Begrip van deze precursor-rollen is essentieel voor het begrijpen van diverse fysiologische en pathologische processen. * * * # Stofwisselingsziekten gerelateerd aan aminozuurmetabolisme Dit onderwerp behandelt erfelijke stofwisselingsziekten die ontstaan door defecten in het metabolisme van aminozuren, met specifieke aandacht voor de mechanismen, gevolgen en behandelingsstrategieën [80](#page=80). ### 5.1 Algemeen overzicht van aminozuurmetabolismeziekten Stofwisselingsziekten van aminozuren ontstaan door defecten in de afbraak van aminozuren. Dit leidt vaak tot accumulatie van het betreffende aminozuur of metabolieten daarvan in het bloed, de urine en het cerebrospinaal vocht, wat resulteert in een algemene hyperaminozuururemie [80](#page=80). #### 5.1.1 Essentiële en niet-essentiële aminozuren Het menselijk lichaam kan niet-essentiële aminozuren zelf synthetiseren, terwijl essentiële aminozuren via de voeding moeten worden verkregen. De behoefte aan bepaalde aminozuren kan variëren afhankelijk van de leeftijd, waarbij kinderen en prematuren hogere eisen stellen aan de inname van specifieke aminozuren. Een onevenwichtige voeding kan ertoe leiden dat een bepaald aminozuur limiterend wordt [8](#page=8). #### 5.1.2 Gevolgen van aminozuurmetabolisme defecten Defecten in aminozuurmetabolisme kunnen leiden tot een negatieve stikstofbalans. Voor patiënten met bepaalde aandoeningen, zoals phenylketonurie (PKU), is een aangepast dieet essentieel [80](#page=80) [8](#page=8). ### 5.2 Specifieke aminozuurmetabolismeziekten #### 5.2.1 Phenylketonurie (PKU) Phenylketonurie is een erfelijke stofwisselingsziekte die wordt gekenmerkt door een defect in de omzetting van het aminozuur fenylalanine (Phe). Bij PKU-patiënten is de activiteit van het enzym tyrosinetransaminase verminderd of afwezig, wat leidt tot een ophoping van fenylalanine in het bloed en de aanmaak van alternatieve metabole producten, zoals 4-hydroxyfenylpyruvaat (#page=80, 81). De behandeling van PKU bestaat uit een streng laag-fenylalanine dieet, waarbij tyrosine essentieel wordt [80](#page=80) [81](#page=81). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Amino zuur | Een organische verbinding die zowel een aminogroep (-NH2) als een carboxylgroep (-COOH) bevat, en die dient als de bouwsteen van eiwitten. | | Aminozuurmetabolisme | Het geheel van biochemische processen die betrekking hebben op de opname, synthese, afbraak en omzetting van aminozuren in levende organismen. | | Katabolisme | Het deel van het metabolisme dat zich bezighoudt met de afbraak van complexe moleculen tot eenvoudigere stoffen, waarbij energie wordt vrijgemaakt. | | Anabolisme | Het deel van het metabolisme dat zich bezighoudt met de opbouw van complexe moleculen uit eenvoudigere stoffen, waarbij energie wordt verbruikt. | | Essentiële aminozuren | Aminozuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en die via de voeding moeten worden verkregen. | | Niet-essentiële aminozuren | Aminozuren die het lichaam wel zelf kan synthetiseren. | | De novo synthese | De synthese van verbindingen vanuit zeer eenvoudige precursors, in tegenstelling tot het omzetten van reeds bestaande structuren. | | Stofwisselingsziekten | Aangeboren of verworven aandoeningen die worden veroorzaakt door defecten in de biochemische omzettingsprocessen van het lichaam. | | Koolstofskelet | Het deel van een organische molecuul dat bestaat uit een keten van koolstofatomen, zonder de functionele groepen. | | Aminogroep | De functionele groep -NH2 in een organische verbinding. | | Carboxylgroep | De functionele groep -COOH in een organische verbinding. | | Ureumcyclus | Een biochemische cyclus in de lever die toxisch ammonium (NH4+) omzet in ureum, dat vervolgens via de urine wordt uitgescheiden. | | Tetrahydrofolaat (THF) | Een co-enzym dat afgeleid is van foliumzuur (vitamine B9) en een cruciale rol speelt bij de overdracht van één-koolstofeenheden in diverse biosynthetische en katabole processen. | | S-adenosylmethionine (SAM) | Een veelzijdig methylgroep-donor die betrokken is bij talrijke methyleringreacties in het lichaam, essentieel voor de synthese van diverse biomoleculen. | | Vitamine B12 (Cobalamine) | Een essentiële vitamine die betrokken is bij diverse metabole reacties, met name bij de omzetting van methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA en de methylering van homocysteïne tot methionine. | | Transaminering | Een biochemische reactie waarbij een aminogroep van een aminozuur wordt overgedragen op een a-ketozuur, resulterend in een nieuw aminozuur en een nieuw a-ketozuur. | | Desaminering | Het proces waarbij een aminogroep wordt verwijderd uit een molecuul, vaak resulterend in de vorming van ammonium. | | Oxidatieve desaminering | Een vorm van desaminering waarbij naast de aminogroep ook waterstofatomen worden verwijderd, vaak met de vorming van een ketozuur en ammonium. | | Keto-lichaampjes | Aceton, acetoacetaat en b-hydroxybutyraat, die worden gevormd uit de afbraak van vetzuren en acetyl-CoA, vooral tijdens perioden van vasten of koolhydraatarme voeding. | | Glucogeen | Een vertakt polysacharide dat dient als opslagvorm van glucose in dieren, voornamelijk in de lever en spieren. | | Ketogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het afbraakproduct acetyl-CoA of acetoacetyl-CoA is, en dat kan bijdragen aan de vorming van ketonlichaampjes. | | Glucogeen aminozuur | Een aminozuur waarvan het afbraakproducten zijn die kunnen worden omgezet in glucose via gluconeogenese, zoals pyruvaat of intermediairen van de citroenzuurcyclus. | | Phenylketonurie (PKU) | Een erfelijke stofwisselingsziekte waarbij het enzym fenylalaninehydroxylase deficiënt is, wat leidt tot accumulatie van fenylalanine en diens toxische metabolieten. | | Hyperammoniëmie | Een abnormaal hoge concentratie van ammonium in het bloed, vaak veroorzaakt door defecten in de ureumcyclus, wat leidt tot neurologische symptomen. | | Glutamine | Een niet-essentieel aminozuur dat een belangrijke rol speelt bij het transport van stikstof en ammonium in het bloed. | | Aspartaat | Een niet-essentieel aminozuur dat een rol speelt in de ureumcyclus als donor van een aminogroep. | | Ornithine | Een niet-eiwitgebonden aminozuur dat een cruciale rol speelt in de ureumcyclus. | | Citrulline | Een aminozuur dat een intermediair is in de ureumcyclus. | | Argininosuccinaat | Een intermediair in de ureumcyclus, gevormd uit citrulline en aspartaat. | | Arginine | Een semi-essentieel aminozuur dat een rol speelt in de ureumcyclus en als precursor voor stikstofmonoxide (NO). | | Carbamoylfosfaat | Een intermediair in de ureumcyclus, gevormd uit CO2, ammonium en ATP. | | Citraatzuurcyclus | Een centrale reeks reacties in het celmetabolisme die oxidatie van acetyl-CoA omvat, leidend tot de productie van ATP, NADH en FADH2. | | Pyruvaat | Een a-ketozuur dat het eindproduct is van glycolyse en een precursor is voor acetyl-CoA en gluconeogenese. | | Acetyl-CoA | Een molecuul dat centraal staat in het metabolisme van koolhydraten, vetten en eiwitten, en dat de acetylgroep levert voor de citraatzuurcyclus. | | Acetoacetyl-CoA | Een intermediair in de afbraak van vetzuren en ketogeen aminozuren, en een precursor voor acetoacetaat. | | Methylmalonyl-CoA | Een intermediair in de afbraak van bepaalde aminozuren (zoals valine en isoleucine) en vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen, dat door vitamine B12 wordt omgezet in succinyl-CoA. | | Succinyl-CoA | Een intermediair in de citraatzuurcyclus dat ook wordt gevormd uit de afbraak van bepaalde aminozuren en vetzuren. | | Homocysteïne | Een intermediair in het metabolisme van methionine dat, indien verhoogd, geassocieerd wordt met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten. | | Cysteïne | Een zwavelhoudend aminozuur dat een rol speelt bij de vorming van eiwitten en diverse metabole processen. | | Methionine | Een essentieel zwavelhoudend aminozuur dat dient als precursor voor S-adenosylmethionine. | | Purine | Een heterocyclische aromatische organische verbinding met twee gefuseerde ringen, die een belangrijk bestanddeel is van nucleïnezuren (DNA en RNA). | | Pyrimidine | Een heterocyclische aromatische organische verbinding met één ring, die een belangrijk bestanddeel is van nucleïnezuren (DNA en RNA). | | Haem | Een ijzerhoudende porfyrine ringstructuur die essentieel is voor de functie van hemoglobine, myoglobine en cytochromen. | | Creatine | Een organische stikstofverbinding die een belangrijke rol speelt bij de energievoorziening van spieren. | | Choline | Een essentiële voedingsstof die een rol speelt bij de synthese van neurotransmitters en celmembranen. | | Histamine | Een biogeen amine dat betrokken is bij lokale immuunreacties, regulatie van fysiologische functies in het maagdarmkanaal en als neurotransmitter. | | Thyroxine (T4) | Een schildklierhormoon dat de stofwisseling reguleert. | | Tri-iodothyronine (T3) | Een schildklierhormoon dat de stofwisseling reguleert. | | Catecholaminen | Een klasse van neurotransmitters en hormonen, waaronder dopamine, noradrenaline en adrenaline, afgeleid van tyrosine. | | DOPA (Dihydroxyphenylalanine) | Een precursor van dopamine en andere catecholaminen. | | Dopamine | Een neurotransmitter die betrokken is bij beweging, beloning en motivatie. | | Adrenaline (Epinefrine) | Een hormoon en neurotransmitter die een rol speelt bij de "vecht-of-vlucht"-reactie. | | Noradrenaline (Norepinefrine) | Een hormoon en neurotransmitter die een rol speelt bij stressreacties en aandacht. | | Serotonine | Een neurotransmitter die betrokken is bij stemming, slaap en eetlust. | | Melatonine | Een hormoon dat de slaap-waakcyclus reguleert. | | Sfingosine | Een amino-alcohol die een belangrijk bestanddeel is van sfingolipiden, componenten van celmembranen. | | Albinisme | Een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een tekort aan pigment (melanine), wat resulteert in een lichte huid, haar en ogen. |