H9 organische

# Nukleofiele additiereacties van aldehyden en ketonen Dit hoofdstuk behandelt de chemische eigenschappen van aldehyden en ketonen, met een focus op hun karakteristieke nukleofiele additiereacties aan de carbonylgroep [1](#page=1). ### 1.1 De carbonylgroep als reactief centrum De carbonylgroep, bestaande uit een koolstofatoom dubbel gebonden aan een zuurstofatoom ($C=O$), is polair door het verschil in elektronegativiteit tussen koolstof en zuurstof. Dit leidt tot een partiële positieve lading ($\delta+$) op het koolstofatoom en een partiële negatieve lading ($\delta-$) op het zuurstofatoom. Hierdoor kan het koolstofatoom van de carbonylgroep aangevallen worden door nukleofielen, terwijl het zuurstofatoom geprotoneerd kan worden door elektrofielen. Dit staat in contrast met alkenen, waar de dubbele binding reactief is voor elektrofiele additie [1](#page=1). Bij een nukleofiele additiereactie verandert de hybridisatie van het carbonylkoolstofatoom van sp2 naar sp3, wat leidt tot een tetraëdrische structuur [1](#page=1). ### 1.2 Nukleofiele additie van water De additie van water aan aldehyden en ketonen resulteert in de vorming van geminale diolen, ook wel hydraten genoemd. De evenwichtsconstante ($K$) voor deze reactie is afhankelijk van het type carbonylverbinding [2](#page=2): * Formaldehyde: $K \approx 18$ [2](#page=2). * Aldehyden: $K \approx 0.01$ [2](#page=2). * Ketonen: $K \approx 10^{-5}$ [2](#page=2). De lagere stabiliteit van hydraten van ketonen en de aanwezigheid van elektronengifende groepen (+I effect) dragen bij aan de lagere evenwichtsconstante [2](#page=2). #### 1.2.1 Mechanisme van wateradditie **Niet-gekatalyseerde reactie:** De niet-gekatalyseerde additie van water is een trage reactie waarbij een interne protonentransfer optreedt [3](#page=3). **Zuur-gekatalyseerde reactie:** Zure katalyse versnelt de additie van water. Het mechanisme omvat de protonering van het carbonylzuurstofatoom, wat het koolstofatoom nog elektrofieler maakt (#page=3, 4). Vervolgens valt het watermolecuul aan, gevolgd door deprotonering en een interne protonentransfer om het gem-diol te vormen (#page=3, 4) [3](#page=3) [4](#page=4). **Base-gekatalyseerde reactie:** In een basisch milieu is de directe additie van water niet efficiënt. Het mechanisme begint met deprotonering van water door een base, waardoor een hydroxylion ($OH^-$) ontstaat dat als nukleofiel kan optreden. Dit leidt tot de vorming van een alkoxidaanion. Echter, de hydroxylgroep in het gevormde intermediair is een slechte vertrekkende groep, waardoor verdere reactie bemoeilijkt wordt [10](#page=10) [5](#page=5). ### 1.3 Nukleofiele additie van alcoholen De additie van alcoholen aan aldehyden en ketonen is analoog aan die van water. Dit leidt tot de vorming van hemi-acetalen (uit aldehyden) of hemi-ketalen (uit ketonen) (#page=6, 7). Deze intermediairen zijn, net als gem-diolen, weinig stabiel [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.3.1 Vorming van acetalen en ketalen Hemiacetalen en hemiketalen kunnen verder reageren met een alcohol in zuur milieu om acetalen en ketalen te vormen. Dit proces omvat een nukleofiele substitutie in de tweede stap. Het mechanisme omvat protonering van de hydroxylgroep, waardoor deze een goede vertrekkende groep wordt (water). Vervolgens valt een tweede alcoholmolecuul aan op het gevormde carbokation, gevolgd door deprotonering [8](#page=8) [9](#page=9). > **Tip:** Acetalen en ketalen zijn stabiel in neutraal en basisch milieu, wat ze nuttig maakt als beschermgroepen voor carbonylverbindingen [8](#page=8). **Verklaring waarom acetal/ketal vorming niet doorgaat in basisch milieu:** In basisch milieu is de hydroxylgroep in het hemi-acetal of hemi-ketal een slechte vertrekkende groep, waardoor de tweede stap van de reactie (nukleofiele substitutie) niet plaatsvindt [10](#page=10). #### 1.3.2 Intramoleculaire nukleofiele additie van alcoholen Bij verbindingen die zowel een carbonylgroep als een hydroxylgroep bevatten, kan intramoleculaire additie optreden. Dit is de basis voor de cyclische structuur van suikers, waarbij een aldehydefunctie met een interne hydroxylgroep een cyclisch hemi-acetal vormt. Bij intramoleculaire vorming ligt het evenwicht sterk in de richting van de cyclische vorm [10](#page=10). > **Voorbeeld:** Glucose bestaat in een open (lineaire) vorm en een cyclische vorm, waarbij de cyclische vorm een intramoleculair gevormd hemi-acetal is [10](#page=10). ### 1.4 Nukleofiele additie van amines De additie van amines aan aldehyden en ketonen leidt tot de vorming van imines (ook wel Schiffse basen genoemd). Dit proces bestaat uit twee stappen [11](#page=11): 1. **Nukleofiele additie:** De amine valt aan op de carbonylkoolstof, gevolgd door interne protonentransfer. Deze stap vereist geen katalyse, omdat de nucleofiliciteit van de stikstof ($N$) groter is dan die van zuurstof ($O$) [11](#page=11). 2. **Eliminatie reactie:** Na de additie vindt een eliminatie van water plaats. Deze stap is essentieel en wordt versneld door zure katalyse [11](#page=11). > **Tip:** De vorming van imines verloopt het vlotst in een zwak zuur milieu [11](#page=11). > **Vraag voor zelfstudie:** Waarom is een zwak zuur milieu optimaal voor de vorming van imines uit amines en carbonylverbindingen? (Hint: Denk aan de protonering van de carbonylgroep en de stabiliteit van het intermediair) [11](#page=11). --- # Keto-enol tautomerie en de aldol condensatie Dit deel van het document behandelt keto-enol tautomerie in aldehyden en ketonen, de stabilisatie van het enolaat anion, en de aldol condensatie inclusief de reactiemechanismen en verschillende reactieomstandigheden. ### 2.1 Keto-enol tautomerie Keto-enol tautomerie is een chemisch evenwicht tussen een keto-vorm (met een carbonylgroep) en een enol-vorm (met een dubbele binding naast een hydroxylgroep) van een molecuul. Deze tautomerie treedt op in aldehyden en ketonen die minstens één α-waterstofatoom bezitten [12](#page=12). #### 2.1.1 Het evenwicht Het evenwicht ligt doorgaans sterk aan de keto-zijde, wat betekent dat de keto-vorm de stabielere is. Dit is te zien aan de evenwichtsconstanten ($K$) die voor de omzetting van de keto- naar de enol-vorm veel kleiner zijn dan 1 [12](#page=12) [13](#page=13). * **Acetaldehyde:** `O OH` `// |` `CH3-CH <-> CH3-C` ` |` ` H` `K ~ 3x10^-7` [12](#page=12). * **Aceton:** `O OH` `// |` `CH3-C-CH3 <-> CH3-C=CH2` ` |` ` CH3` `K ~ 2.6` [12](#page=12). Bij de meeste ketonen is de enol-vorm verwaarloosbaar aanwezig ten opzichte van de keto-vorm [13](#page=13). #### 2.1.2 Mechanisme van tautomerie De omzetting van de keto- naar de enol-vorm vindt plaats via een mechanisme dat katalyse door een base vereist [13](#page=13). 1. **Deprotonering:** Een base (zoals hydroxide, OH$^–$) onttrekt een α-waterstofatoom, waarbij een enolaat anion wordt gevormd [13](#page=13). 2. **Protonering:** Het enolaat anion wordt vervolgens geprotoneerd door water, wat leidt tot de vorming van de enol [13](#page=13). De vorming van het enolaat anion is in essentie een zuur/base reactie waarbij aldehyden en ketonen optreden als 'koolstof-zuren' met pKa-waarden tussen 18 en 24 [15](#page=15). #### 2.1.3 Stabilisatie van het enolaat anion De vorming van het enolaat anion wordt gestabiliseerd door mesomerie. Het negatieve ladingscentrum kan verdeeld worden over het zuurstofatoom en het α-koolstofatoom [14](#page=14). $$ \begin{aligned} \text{O}^- \quad \quad \quad \quad \quad &\quad \quad \quad \quad \text{O} \\ | \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad & \quad \quad \quad \quad || \\ \text{C} \quad \leftrightarrow \quad \quad \quad \text{C} \\ \text{R(H)C} \quad \quad \quad \quad \quad & \quad \quad \quad \text{R(H)C}^- \\ \text{R}_1 \quad \quad \quad \quad \quad & \quad \quad \quad \text{R}_1 \end{aligned} $$ Deze stabilisatie verklaart waarom de αC-H binding relatief gemakkelijk gebroken kan worden in aanwezigheid van een base. Het gevormde carbanion is een nucleofiel en kan leiden tot nucleofiele addities op de carbonylfunctie, wat resulteert in de vorming van een nieuwe C-C binding [15](#page=15). ### 2.2 De aldol condensatie De aldol condensatie is een organische reactie waarbij twee moleculen van een aldehyde of keton met elkaar reageren om een β-hydroxy-aldehyde of β-hydroxy-keton te vormen. Deze reactie wordt gekatalyseerd door zuren of basen [15](#page=15). #### 2.2.1 Mechanisme van de aldol condensatie (basis katalyse) Het mechanisme kan in drie stappen worden onderverdeeld: **Stap 1: Vorming van het enolaat anion** Een base onttrekt een α-waterstofatoom van een aldehyde- of ketonmolecuul, waardoor het corresponderende enolaat anion ontstaat [16](#page=16). $$ \begin{aligned} &\qquad \text{O} \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \text{O}^- \\ &\qquad || \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad | \\ \text{RCH}_2\text{C}\text{H} + \text{OH}^- \quad \leftrightarrow \quad \text{RCH}^-\text{C}\text{H} + \text{H}_2\text{O} \end{aligned} $$ **Stap 2: Nucleofiele aanval op de carbonylgroep** Het gevormde enolaat anion fungeert als een nucleofiel en valt de elektrofilische carbonylkoolstof van een ander aldehyde- of ketonmolecuul aan. Dit resulteert in de vorming van een nieuw C-C binding en een alkoxidaanion [16](#page=16). $$ \begin{aligned} &\qquad \text{O} \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \text{O}^- \\ &\qquad || \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad | \\ \text{RCH}^-\text{C}\text{H} + \text{RCH}_2\text{C}\text{H} \quad \rightarrow \quad \text{RCH}_2\text{C}\text{H}-\text{CH}^-\text{C}\text{H} \\ \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad | \\ \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \text{R} \end{aligned} $$ **Stap 3: Protonering** Het alkoxidaanion wordt geprotoneerd door water, wat leidt tot de vorming van het β-hydroxy-aldehyde of β-hydroxy-keton. Dit intermediair wordt het "aldol" genoemd (van aldehyde en alcohol) [17](#page=17). $$ \begin{aligned} &\qquad \text{O}^- \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \text{OH} \\ & | \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad \quad | \\ \text{RCH}_2\text{C}\text{H}-\text{CH}\text{R} + \text{H}_2\text{O} \quad \rightarrow \quad \text{RCH}_2\text{C}\text{H}-\text{CH}\text{R} + \text{OH}^- \end{aligned} $$ #### 2.2.2 Reactieomstandigheden en producten De omstandigheden van de reactie bepalen het eindproduct. * **Lage temperatuur (0-10 °C):** Bij lage temperaturen wordt de aldolcondensatie gestopt bij de vorming van het β-hydroxy-aldehyde of β-hydroxy-keton. Dit intermediair kan ook een retro-reactie ondergaan, bekend als de retro-aldolcondensatie, wat belangrijk is bij de afbraak van suikers zoals in de glycolyse [17](#page=17). > **Voorbeeld:** Reactie van twee moleculen acetaldehyde bij lage temperatuur vormt 2-hydroxy-butanal [17](#page=17). > ``` > H3C-CHO + H3C-CHO --(0°C)--> CH3-CH(OH)-CH2-CHO > ``` * **Hoge temperatuur (80-100 °C):** Bij hogere temperaturen vindt er dehydratie (eliminatie van water) plaats, wat leidt tot de vorming van een α,β-onverzadigd aldehyde of keton. Deze eliminatie wordt sterk bevorderd door de vorming van een geconjugeerd π-systeem met de carbonylfunctie, wat het stabieler maakt [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Bij verwarming van 2-hydroxy-butanal ontstaat 2-butenal (crotonaldehyde) door eliminatie van water [18](#page=18). > ``` > CH3-CH(OH)-CH2-CHO --(80-100°C)--> CH3-CH=CH-CHO + H2O > ``` #### 2.2.3 Acetaldehyde en aceton als voorbeelden * **Acetaldehyde (ethanal):** Kan met zichzelf reageren om 2-hydroxy-butanal te vormen bij lage temperatuur, of 2-butenal bij hogere temperatuur [18](#page=18). * **Aceton (2-propanon):** Kan met zichzelf reageren om 4-hydroxy-2-pentanon te vormen, en bij dehydratie 4-methyl-penteen-2-on [18](#page=18). > **Tip:** Bij de aldol condensatie van symmetrische ketonen zoals aceton, is er slechts één type α-koolstof, waardoor er geen mengsel van producten ontstaat door de keuze van het α-waterstofatoom. > **Tip:** Onthoud dat de aldol condensatie een C-C bindingsvormende reactie is, wat het een zeer belangrijke reactie maakt in de organische synthese. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Nukleofiele Additiereactie | Een chemische reactie waarbij een nukleofiel zich bindt aan een elektrofilisch centrum, wat leidt tot een toevoeging aan een meervoudige binding. Bij carbonylverbindingen vindt dit plaats op het carbonylkoolstofatoom. | | Carbonylfunctie | Een functionele groep bestaande uit een koolstofatoom dubbel gebonden aan een zuurstofatoom (C=O). Deze functie komt voor in aldehyden en ketonen en is kenmerkend voor hun reactiviteit. | | Aldehyden | Organische verbindingen die een carbonylgroep bevatten die aan ten minste één waterstofatoom is gebonden. Ze hebben de algemene formule RCHO. | | Ketonen | Organische verbindingen die een carbonylgroep bevatten die aan twee alkyl- of arylgroepen is gebonden. Ze hebben de algemene formule RCOR. | | Nukleofiel | Een chemische soort die een elektronenzuiver is en in staat is om een elektronenzuiver atoom aan te vallen. Nukleofielen bezitten een negatieve lading of een vrij elektronenpaar. | | Elektrofiel | Een chemische soort die een elektronenarm is en in staat is om een elektronenrijk atoom aan te vallen. Elektrofielen bezitten een positieve lading of een positief gedeeltelijk geladen atoom. | | Gem-diol | Een verbinding die twee hydroxylgroepen aan hetzelfde koolstofatoom bevat. Dit zijn de hydratatieproducten van aldehyden en ketonen. | | Acetaal | Een organische verbinding met de algemene formule $RC(OR')_2R"$. Ze worden gevormd door de reactie van een aldehyde of keton met twee equivalenten alcohol in aanwezigheid van een zuur. | | Ketal | Een organische verbinding met de algemene formule $RC(OR')_2R"$, waarbij R en R" alkyl- of arylgroepen zijn. Ze worden gevormd door de reactie van een keton met twee equivalenten alcohol in aanwezigheid van een zuur. | | Hemiacetaal | Een organische verbinding die een hydroxylgroep en een alkoxygroep aan hetzelfde koolstofatoom bevat. Ze zijn tussenproducten bij de vorming van acetalen uit aldehyden en alcoholen. | | Hemiketaal | Een organische verbinding die een hydroxylgroep en een alkoxygroep aan hetzelfde koolstofatoom bevat. Ze zijn tussenproducten bij de vorming van ketalen uit ketonen en alcoholen. | | Imine | Een organische verbinding die een koolstof-stikstof dubbele binding bevat ($C=N$). Ze worden gevormd door de reactie van een aldehyde of keton met een primair amine. | | Schiffse Base | Een term die vaak synoniem wordt gebruikt voor imine, gevormd uit de reactie van een carbonylverbinding (aldehyde of keton) met een primair amine. | | Keto-enol tautomerie | Een chemisch evenwicht tussen een keto-vorm en een enol-vorm van een organische verbinding. Dit fenomeen treedt op wanneer een molecuul een waterstofatoom op een α-koolstofatoom bezit ten opzichte van een carbonylgroep. | | Enolaat anion | Het geconjugeerde base-anion gevormd na deprotonering van een α-waterstofatoom van een carbonylverbinding. Dit anion is gestabiliseerd door resonantie. | | Aldol condensatie | Een chemische reactie waarbij twee carbonylverbindingen, meestal aldehyden of ketonen, reageren om een β-hydroxycarbonylverbinding (aldol) te vormen. Onder dehydratatie wordt een α,β-onverzadigde carbonylverbinding verkregen. | | α-koolstofatoom | Het koolstofatoom dat direct gebonden is aan een functionele groep, zoals een carbonylgroep. De waterstofatomen aan dit koolstofatoom worden α-waterstofatomen genoemd. | | Mesomerie | Een concept in de chemie dat de delokalisatie van elektronen beschrijft binnen moleculen met meerdere bindingen. Het is nauw verwant aan resonantie en helpt bij het stabiliseren van moleculen en ionen. |