les antimicrobiële resistentie - november2024.pdf

# Het probleem van antibioticumresistentie Dit document beschrijft de omvang, gevolgen, oorzaken en mechanismen van antibioticumresistentie, evenals de basisprincipes van antibacteriële middelen. ### 1.1 De omvang van het probleem Antibioticumresistentie vormt een significant en groeiend probleem. De jaarlijkse kost van antibioticumresistentie in België wordt geschat op ongeveer 24 miljoen dollars (USD), wat economische gevolgen met zich meebrengt. Naast economische gevolgen, heeft het ook impact op de diergeneeskunde door therapiefalen, een langere therapieduur en een verhoogd sterftecijfer [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 1.2 Wat is antibioticumresistentie? #### 1.2.1 Antibacteriële agentia Antibacteriële agentia omvatten zowel natuurlijke agentia geproduceerd door micro-organismen (antibiotica) als agentia die via chemische synthese worden verkregen (chemotherapeutica). Wanneer in de context van dit document over antibiotica wordt gesproken, worden beide categorieën bedoeld [9](#page=9). #### 1.2.2 Het ontstaan van resistentie Resistentie tegen antibiotica bestond al vóór de introductie van antibiotica door de mens. Bacteriën hebben gedurende de evolutie mechanismen ontwikkeld om resistent te worden tegen deze middelen [10](#page=10). ### 1.3 Epidemiologie van antibioticumresistentie: de evolutie van resistentie De epidemiologie van antibioticumresistentie kan worden opgedeeld in verschillende fasen, die de ontwikkeling, selectie en persistentie van resistentie beschrijven. #### 1.3.1 Fase I: Ontwikkeling van antibioticaresistentie Deze fase focust op hoe resistentie ontstaat. ##### 1.3.1.1 Natuurlijke en verworven resistentie Er wordt onderscheid gemaakt tussen intrinsieke (natuurlijke) resistentie en verworven resistentie [11](#page=11) [14](#page=14). * **Intrinsieke resistentie:** Dit is een resistentie die inherent is aan een specifieke bacteriesoort of -groep, gebaseerd op hun genetische opbouw. Een bacteriesoort kan van nature gevoelig of resistent zijn voor een bepaald antibioticum [12](#page=12) [13](#page=13). * **Voorbeelden:** * Mycoplasmen zijn van nature resistent tegen bèta-lactam antibiotica omdat ze geen celwand hebben, waar bèta-lactams op inwerken [12](#page=12). * Andere voorbeelden van natuurlijke resistentie omvatten bèta-lactam antibiotica tegen Bordetella bronchiseptica en enterokokken, en macroliden/lincosamiden tegen Salmonella en E. coli [13](#page=13). * **Verworven resistentie:** Een bacterie die van nature gevoelig is, kan resistentie verwerven door een verandering in het erfelijk materiaal. Dit kan op twee manieren gebeuren [14](#page=14): * **Mutatie(s) in het eigen chromosoom:** Dit zijn zeldzame gebeurtenissen, maar de frequentie kan toenemen [15](#page=15). * **Opname van vreemde resistentiegenen:** Dit is de grootste oorzaak van verworven resistentie en vindt plaats via overdracht van genetisch materiaal [15](#page=15). ##### 1.3.1.2 Mechanismen van genetische overdracht Er zijn verschillende mechanismen waardoor bacteriën genetisch materiaal, inclusief resistentiegenen, kunnen uitwisselen. * **Verticale overdracht:** Dit vindt plaats tijdens de reproductie van bacteriën via binaire deling, waarbij het genetisch materiaal van de oudercel wordt doorgegeven aan de dochtercellen [16](#page=16) [17](#page=17). * **Horizontale genoverdracht:** Dit zijn mechanismen waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen tussen bacteriën van dezelfde of verschillende generaties. * **Transformatie:** Hierbij neemt een bacterie 'naakt liggend' DNA op uit de omgeving, dat vervolgens in het eigen DNA kan worden ingebouwd. Voorbeelden van bacteriën die hier gevoelig voor zijn, zijn *Streptococcus pneumoniae* en *Haemophilus influenzae* [18](#page=18). * **Transductie:** Dit is de overdracht van DNA met behulp van bacteriofagen (virussen die bacteriën infecteren). De bacteriofaag injecteert genetisch materiaal in de bacteriële cel, waardoor de cel wordt aangezet om faag-DNA te vermeerderen. Deze vorm komt *in vivo* weinig voor [19](#page=19). * **Conjugatie:** Dit is de belangrijkste vorm van horizontale genoverdracht. Hierbij wordt DNA overgedragen van een donorcel naar een acceptorcel via een proteïne tunnel. Dit gebeurt via mobiele DNA-elementen zoals plasmiden of transposons. Het donorcel deelt zijn genetisch materiaal, waardoor beide cellen uiteindelijk een kopie van het mobiele element bezitten [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23) [34](#page=34). #### 1.3.2 Fase II: Selectie van antibioticaresistentie In deze fase krijgt de bacteriepopulatie te maken met selectiedruk, meestal door het gebruik van antibiotica. Niet-gevoelige bacteriën hebben een selectief voordeel ten opzichte van gevoelige bacteriën wanneer een antibioticum aanwezig is. Dit leidt tot een exponentiële toename van antibioticaresistente bacteriën. Dit principe is vergelijkbaar met de evolutietheorie van Darwin, waarbij de best aangepaste soorten het best overleven [24](#page=24) [25](#page=25). Antibioticumgebruik bij zowel dieren als mensen creëert selectiedruk op diverse bacteriepopulaties, waaronder zoönotische bacteriën, dierlijke pathogenen, menselijke pathogenen, menselijke commensalen en dierlijke commensalen [26](#page=26) [35](#page=35). Het gebruik van antibiotica is de grootste oorzaak van de selectie op antibioticaresistente bacteriën. Recent gebruik van bèta-lactam antimicrobiële middelen is geassocieerd met een verhoogde kans op resistentie tegen meticilline en fluoroquinolonen. Het aantal eerdere blootstellingen aan bèta-lactams of fluoroquinolonen was geassocieerd met resistentie tegen deze klassen en andere antimicrobiële klassen [28](#page=28) [29](#page=29). #### 1.3.3 Fase III: Persistentie van antibioticaresistentie Na de selectie kan antibioticaresistentie persisteren in de bacteriepopulatie, zelfs onafhankelijk van de hoeveelheid antibioticumgebruik. Er ontstaat een evenwicht tussen gevoelige en resistente bacteriën [37](#page=37). #### 1.3.4 Fase IV: Reductie van antibioticaresistentie De vraag of er een weg terug is vanuit de persistente resistentie wordt onderzocht. Minder antibioticumgebruik leidt direct tot minder resistentie. Een gerichte aanpak omvat minder antibioticumgebruik en meer onderbouwd antibioticumgebruik [38](#page=38) [40](#page=40) [41](#page=41). ### 1.4 De 'One Health' benadering Het concept 'One Health' benadrukt de onderlinge verbondenheid van de gezondheid van mensen, dieren en het milieu. Antibioticaresistentie (AMR) circuleert in het leefmilieu, bij mensen en dieren, en via voedsel. Er is een nationale actieplan voor 2021-2024 opgesteld [32](#page=32) [33](#page=33). #### 1.4.1 Transmissie van resistente bacteriën van dieren naar mensen De overdracht van resistente bacteriën van dieren naar mensen kan op verschillende manieren plaatsvinden. De belangrijkste vormen van transmissie zijn [34](#page=34): 1. Eten van dierlijke producten (vlees, vis, melk, eieren, etc.) [30](#page=30) [31](#page=31). 2. Direct contact met (gezelschaps)dieren [30](#page=30) [31](#page=31) [34](#page=34). 3. Contact met het leefmilieu [30](#page=30) [31](#page=31). > **Tip:** Het begrijpen van deze transmissieroutes is cruciaal voor de implementatie van effectieve preventiestrategieën tegen antibioticumresistentie. > **Tip:** De 'One Health' benadering is essentieel omdat antibioticaresistentie een wereldwijd probleem is dat niet in isolatie kan worden aangepakt [33](#page=33). ### 1.5 Belang voor de praktijk De principes van antibioticumresistentie zijn van direct belang voor de praktijk, zowel in de diergeneeskunde als voor de volksgezondheid. Het monitoren en beheersen van antibioticagebruik is essentieel om de ontwikkeling en verspreiding van resistentie tegen te gaan [28](#page=28) [41](#page=41) [8](#page=8). --- # Mechanismen en interpretatie van antibioticumresistentie Dit deel beschrijft de werkingsmechanismen van antibiotica, de interacties tussen verschillende antibiotica (synergie en antagonisme), en de concepten van kruisresistentie en multipele resistentie, evenals de interpretatie van antibiogrammen. ### 2.1 Werking van antibiotica Antibiotica kunnen op twee manieren op bacteriën inwerken [43](#page=43): * **Bacteriostatisch:** Deze antibiotica remmen de groei en deling van bacteriën door in te werken op hun metabolisme. De werking is reversibel [43](#page=43). * **Bactericide:** Deze antibiotica doden de bacteriën op een irreversibele manier [44](#page=44). ### 2.2 Synergie en antagonisme tussen antibiotica Interacties tussen verschillende antibiotica kunnen leiden tot synergie (versterking) of antagonisme (tegenwerking) [45](#page=45). * **Synergie:** Wanneer de gecombineerde werking van twee antibiotica een groter effect heeft dan de som van hun individuele effecten (bijvoorbeeld AB x (+) + AB y (+) = +++) [45](#page=45). * **Voorbeeld:** Een bèta-lactam antibioticum (bactericide) in combinatie met een aminoglycoside (bactericide) kan synergetisch werken. De bèta-lactam tast de celwand aan, waardoor het aminoglycoside gemakkelijker de celwand kan passeren om op de ribosomen in te werken en de eiwitsynthese te beïnvloeden [45](#page=45). * **Antagonisme:** Wanneer een antibioticum de werking van een ander antibioticum verzwakt of tenietdoet (bijvoorbeeld AB x (bacteriostatisch) + AB y (bactericide) = -) [45](#page=45). * **Voorbeeld:** Een bacteriostatisch antibioticum kan de celdeling stilleggen. Dit kan de werking van een bèta-lactam antibioticum, dat het best werkt op snel delende cellen, tegenwerken [45](#page=45). **Vuistregels voor combinaties:** * Bactericide + bactericide = mogelijk synergie [46](#page=46). * Bactericide + bacteriostatisch = antagonisme [46](#page=46). * Bacteriostatisch + bacteriostatisch = resultaat is '1+1=2', dus noch versterkend, noch verzwakkend [46](#page=46). **Associaties van antibiotica die vermeden moeten worden (tenzij synergie is aangetoond):** * Kans op antagonistische werking [47](#page=47). * Risico op selectie van resistentie [47](#page=47). * Kans op ongewenste neveneffecten [47](#page=47). * Kostprijs [47](#page=47). ### 2.3 Kruisresistentie Kruisresistentie treedt op wanneer resistentie tegen één antibioticum binnen een klasse, ook leidt tot resistentie tegen andere antibiotica met hetzelfde werkingsmechanisme, ongeacht hun chemische structuur [48](#page=48). * **Voorbeelden:** * Resistentie tegen tetracycline leidt tot resistentie tegen oxytetracycline en chloortetracycline [48](#page=48). * Resistentie tegen doxycycline leidt tot resistentie tegen tetracycline, oxytetracycline en chloortetracycline [48](#page=48). * Resistentie tegen florfenicol leidt tot resistentie tegen chloramphenicol, maar niet omgekeerd [48](#page=48). Het interpreteren van kruisresistentie kan lastig zijn, vooral bij het beoordelen van het specifieke resistentiemechanisme. Binnen een antibioticaklasse is het niet altijd eenvoudig te bepalen tussen welke specifieke antibiotica kruisresistentie voorkomt [48](#page=48). **Interpretatie van een antibiogram:** Kruisresistentie is belangrijk bij de interpretatie van antibiogrammen. Als bijvoorbeeld resistentie tegen ampicilline wordt aangetoond, weet men dat er waarschijnlijk ook resistentie is tegen amoxicilline [49](#page=49). ### 2.4 Multipele resistentie Multipele resistentie betekent dat een bacterie resistent is tegen verschillende antibiotica, zelfs als er geen kruisresistentie bestaat tussen deze middelen. Dit wordt veroorzaakt door meerdere resistentiedeterminanten die op hetzelfde plasmide in de bacteriecel voorkomen [50](#page=50). Bij blootstelling aan antibiotica, wordt er geselecteerd tegen zowel het gebruikte antibioticum als tegen de andere resistentiegenen die op hetzelfde plasmide aanwezig zijn [51](#page=51). Multipele resistentie resulteert in co-selectie, waarbij resistentie tegen antibiotica waartussen normaal gesproken geen kruisresistentie bestaat, samen wordt geselecteerd [52](#page=52). --- # Methoden voor het meten van gevoeligheid en criteria voor interpretatie Dit hoofdstuk behandelt de praktische methoden voor het testen van bacteriële gevoeligheid voor antibiotica en de verschillende criteria die worden gebruikt om deze testresultaten te interpreteren [54](#page=54) [75](#page=75). ### 3.1 Methoden voor het meten van gevoeligheid De gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica kan worden gemeten met behulp van fenotypische en genotypische testen [54](#page=54). #### 3.1.1 Fenotypische testen Fenotypische testen meten de daadwerkelijke groei of afwezigheid van groei van bacteriën onder invloed van een antibioticum. De twee belangrijkste methoden zijn de dilutiemethode en de diffusiemethode [54](#page=54). ##### 3.1.1.1 Dilutiemethode De dilutiemethode maakt gebruik van een vloeibare voedingsbodem of agar waarin vooraf bepaalde, opeenvolgende (2-voudige) verdunningen van een antibioticum aanwezig zijn [55](#page=55). * **Minimale Inhibitorische Concentratie (MIC)** De MIC is de laagste concentratie van een antibioticum waarbij de groei van de bacterie in vitro totaal of vrijwel totaal wordt onderdrukt. De MIC wordt uitgedrukt in microgram per milliliter ($\mu$g/ml) of milligram per liter (mg/l). Bijvoorbeeld, als een bacterie groeit in een medium met 1 $\mu$g/ml penicilline maar niet meer in een medium met 2 $\mu$g/ml, dan is de MIC 2 $\mu$g/ml [56](#page=56). * **Vloeibare dilutietest:** Standaard medium wordt gemengd met verschillende concentraties van een antibioticum. Na toevoeging van een standaard aantal levende kiemen en incubatie, wordt visueel bepaald in welke verdunning de groei (troebel worden van het milieu) stopt. De eerste verdunning waarin geen groei meer optreedt, bepaalt de MIC [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). * **Agardilutie:** Hierbij wordt een vast medium gebruikt met verschillende concentraties van het antibioticum. Na inoculatie met de bacteriestam en incubatie, wordt gekeken hoeveel kolonies er nog aanwezig zijn. De eerste verdunning van het antibioticum waarbij geen kiemgroei meer optreedt, is de MIC [60](#page=60) [61](#page=61). De dilutiemethode is een kwantitatieve methode die een gedetailleerd beeld geeft van de gevoeligheid over een reeks concentraties [62](#page=62). ##### 3.1.1.2 Diffusiemethode De diffusiemethode is doorgaans kwalitatief en wordt ook wel het antibiogram genoemd. Er bestaat ook een kwantitatieve variant, de E-test [63](#page=63). * **Antibiogram (disc diffusie test):** Op een agarplaat met standaard medium wordt een reincultuur van de bacterie uitgestreken. Vervolgens worden schijfjes (discs) met bekende hoeveelheden antibiotica op de agar geplaatst. Na incubatie ontstaan er concentratiegradiënten van het antibioticum in de agar. De grootte van de groei-inhibitiezone rondom de schijfjes wordt gemeten [64](#page=64) [66](#page=66). * **Interpretatie:** De diameter van de inhibitiezone wordt gebruikt om de bacterie te classificeren als Gevoelig (S), Intermediair (I) of Resistent (R). Als de bacterie tot tegen de schijfjes kan groeien, is deze ongevoelig [66](#page=66) [67](#page=67). * **Toepassing:** Deze methode is geschikt voor snelgroeiende kiemen, mits gestandaardiseerd (met uitzondering van polymyxines) [64](#page=64). * **E-test:** Dit is een kwantitatieve diffusiemethode waarbij een schijfje met een gradiënt van het antibioticum op een met bacteriën geïnoculeerde agarplaat wordt geplaatst. Waar de opklaringszone het schijfje kruist, kan de MIC worden afgelezen [70](#page=70). ##### 3.1.1.3 Vergelijking Dilutie- en Diffusiemethoden | Methode | Karakteristiek | Resultaat | | :---------------- | :-------------------- | :------------------------- | | Dilutie (MIC) | Kwantitatief | "Graad van gevoeligheid" | | Diffusie (R, I, S) | Onrechtstreeks, Kwalitatief | "Ruwe schatting" | #### 3.1.2 Genotypische testen Genotypische testen detecteren de aanwezigheid van genen of mutaties die resistentie veroorzaken, bijvoorbeeld door middel van PCR (Polymerase Chain Reaction). Voorbeelden van genen die relevant zijn voor resistentie zijn ermB en mefA/E [72](#page=72) [73](#page=73). ### 3.2 Criteria voor interpretatie van testresultaten De interpretatie van gevoeligheidstesten vereist verschillende criteria om te bepalen of een bacteriestam als gevoelig of resistent wordt beschouwd. Deze criteria zijn microbiologisch, klinisch, genetisch en farmacologisch [75](#page=75). #### 3.2.1 Microbiologisch criterium Het microbiologisch criterium kijkt naar de gevoeligheid van de geïsoleerde stam in vergelijking met de normale gevoeligheid van de bacteriesoort (wild-type populatie) [76](#page=76) [77](#page=77). * **Wild-type populatie:** Dit is de groep bacteriën die natuurlijke gevoeligheid voor een antibioticum vertoont, zonder verworven resistentie. De range van MIC-waarden voor de wild-type populatie is vastgesteld voor elke antibioticum-bacteriesoort combinatie en is onafhankelijk van de bron van de bacterie [77](#page=77) [78](#page=78). * **Verworven resistentie:** Stammen met een MIC-waarde die significant hoger is dan die van de wild-type populatie, vertonen verworven resistentie [77](#page=77) [79](#page=79). * **Epidemiologisch breekpunt (Epidemiological Cut-Off value - ECOFF):** Dit is de grens die de wild-type populatie scheidt van de niet-wild-type populatie. Isolaten die tot de wild-type populatie behoren, worden als gevoelig beschouwd. Het is quasi onmogelijk om bacteriën met een MIC boven de epidemiologische cut-off waarde te onderdrukken met een normale dosis antibioticum [77](#page=77) [81](#page=81). > **Tip:** Het microbiologisch criterium is belangrijk voor het volgen van resistentietrends, maar is niet direct bruikbaar voor de klinische praktijk omdat het geen rekening houdt met de bereikbare concentraties van het antibioticum in het lichaam [80](#page=80). #### 3.2.2 Klinisch criterium Het klinisch criterium beoordeelt of een infectie met een bepaalde bacteriestam goed reageert op een behandeling met een antibioticum. Hierbij wordt rekening gehouden met zowel in vitro gevoeligheid (MIC) als de klinische en bacteriologische respons, en pathologische parameters [82](#page=82) [84](#page=84). * Een goede reactie op de behandeling duidt op gevoeligheid van de bacterie [84](#page=84). * Het falen van de behandeling duidt op resistentie van de bacterie [84](#page=84). > **Tip:** In de diergeneeskunde zijn er vaak onvoldoende specifieke klinische breekpunten bekend. Soms worden humane breekpunten gebruikt, hoewel deze niet altijd geschikt zijn voor diergeneeskundig gebruik [83](#page=83). #### 3.2.3 Genetisch criterium Het genetisch criterium bepaalt de gevoeligheid of resistentie op basis van de aan- of afwezigheid van specifieke resistentiegenen of mutaties. Een bacterie met een resistentiegen of een mutatie die resistentie veroorzaakt, wordt als resistent beschouwd; een bacterie zonder deze genetische elementen wordt als gevoelig beschouwd [85](#page=85). #### 3.2.4 Farmacologisch criterium Het farmacologisch criterium vergelijkt de gevoeligheid van de bacteriestam (uitgedrukt in MIC) met de concentraties van het antibioticum die in het bloed of weefsels van het dier worden bereikt [86](#page=86) [87](#page=87). * Als de bereikbare concentratie van het antibioticum in het lichaam hoger is dan de MIC van de bacteriestam, wordt de bacterie als GEVOELIG beschouwd [86](#page=86) [87](#page=87). * Als de bereikbare concentratie lager is dan de MIC, wordt de bacterie als RESISTENT beschouwd [87](#page=87). Verschillende antibiotica hebben verschillende afdodingsmechanismen: * **Concentratieafhankelijke afdoding:** Vereist dat de piekconcentraties in serum of weefsels een veelvoud (bv. 8-10 keer) van de MIC overschrijden om effectief te zijn. Voorbeelden zijn aminoglycosiden en fluoroquinolones [88](#page=88) [89](#page=89). * **Tijdsafhankelijke afdoding:** Vereist dat de concentraties in serum of weefsels gedurende een langere periode boven de MIC blijven. Voorbeelden zijn bèta-lactams, macroliden en lincosamiden. Bij deze middelen is frequente toediening belangrijk om de MIC-waarden langdurig te overschrijden [88](#page=88) [90](#page=90). --- # Praktische toepassing van antibiogrammen en het AMCRA kenniscentrum Dit gedeelte behandelt het cruciale belang van antibiogrammen in de veterinaire praktijk, inclusief de correcte monstername, interpretatie van resultaten, de beperkingen van in-vitro testen, en de rol van het AMCRA kenniscentrum bij het bevorderen van verantwoord antibioticagebruik. ### 4.1 Het belang van het antibiogram in de praktijk Het antibiogram is een essentiële tool om therapiefalen te vermijden, met name wanneer er sprake is van verworven resistentie bij bacteriën. Het dient als leidraad voor dierenartsen om de meest geschikte antibiotica voor een specifieke patiënt te selecteren, waardoor ondoordacht gebruik wordt ontmoedigd. Een effectieve toepassing vereist een samenwerking tussen het laboratorium, dat verantwoordelijk is voor de identificatie van de oorzakelijke kiem, het bepalen van intrinsieke resistenties en de interpretatie van het antibiogram, en de dierenarts, die zorgt voor optimale monstername, kennis van de betrokken ziekteverwekkers en het ziekteproces. Het is echter van belang te onthouden dat een antibiogram een in-vitro test is en de resultaten niet één-op-één geëxtrapoleerd kunnen worden naar de in-vivo situatie [92](#page=92). #### 4.1.1 De workflow van klinisch onderzoek tot therapie De cyclus begint met klinisch onderzoek, gevolgd door correcte monstername. Vervolgens wordt het oorzakelijk agens geïdentificeerd, waarna een antibiogram wordt uitgevoerd. Uitzonderingen waarbij geen monstername of reincultuur mogelijk is, of waarbij niet-kritisch belangrijke antibiotica niet werkzaam zijn in vivo, kunnen leiden tot directe therapeutische keuzes. De KB van 21/07/2016, gewijzigd op 21/07/2023, reguleert het gebruik van kritisch belangrijke antibiotica (zoals fluoroquinolones en 3de/4de generatie cephalosporines). Deze mogen enkel gebruikt worden bij voedselproducerende en gezelschapsdieren (uitgezonderd mastitis), mits onderbouwing via een waarschijnlijkheidsdiagnose of in levensbedreigende situaties. Indien het resultaat van het antibiogram bekend is, kan de therapie aangepast worden naar een nauwer spectrum [93](#page=93). #### 4.1.2 Voorbereiding en uitvoering van het antibiogram Voordat een antibiogram geïnterpreteerd kan worden, zijn er diverse stappen die voorafgaan. Deze omvatten correcte staalname, transport en bewaring van het staal naar het laboratorium, het verkrijgen van een reincultuur van een relevante kiem, het gebruik van het juiste medium, het bereiden van het inoculum, het inokuleren en aanbrengen van antibioticadisks, en de incubatie. Na kwaliteitscontrole wordt het resultaat afgelezen en geïnterpreteerd. Vanaf de reincultuur is het laboratorium verantwoordelijk [94](#page=94). #### 4.1.3 Belang van correcte monstername Een correcte monstername is cruciaal om contaminatie te minimaliseren. Het is essentieel dat het materiaal geschikt is voor onderzoek. Bij de aanvraag voor bacteriologisch onderzoek moeten altijd de aard van het monster, de diersoort, de leeftijd, de klinische symptomen en eventueel het vermoede pathogeen vermeld worden. Contaminatie kan leiden tot onjuiste resultaten; bijvoorbeeld, het isoleren van E. coli uit een staal uit een vuile stal is minder waarschijnlijk dan uit een specifiek monster uit de luchtwegen [95](#page=95) [96](#page=96). ### 4.2 Interpretatie van antibiogramresultaten De interpretatie van een antibiogram is gebaseerd op de indeling G (gevoelig), I (intermediair) en R (resistent) [98](#page=98). * **G (Gevoelig):** Een hoge kans op therapeutisch succes bij een standaarddosis [99](#page=99). * **I (Intermediair):** Er is een kans op therapeutisch succes door verhoogde blootstelling aan het antibioticum, hetzij door hogere concentraties op de infectieplaats, hetzij door aanpassing van de dosis. Bijvoorbeeld, bij cystitis kan de dosis verhoogd worden wanneer een bèta-lactam antibioticum hoge concentraties in de blaas bereikt [99](#page=99). * **R (Resistent):** Een hoge kans op geen effect, zelfs bij hogere blootstelling. In dit geval moet de dosis niet verhoogd worden [99](#page=99). #### 4.2.1 Beperkingen van in-vitro testen ten opzichte van in-vivo situaties De vertaling van een in-vitro resultaat naar een in-vivo effect is complex vanwege verschillende beperkingen. De beschikbaarheid van klinische breekpunten, die de relatie tussen in-vitro gevoeligheid en klinisch succes beschrijven, is beperkt. Internationale organisaties zoals CLSI (Veterinary Antimicrobial Susceptibility Testing - VAST) en VETCAST bieden richtlijnen, maar de toepassing ervan is niet altijd eenduidig [100](#page=100). ##### 4.2.1.1 Interfererende factoren die therapie kunnen doen falen Verschillende factoren kunnen ervoor zorgen dat een bacterie foutief als resistent wordt bestempeld, wat leidt tot therapeutisch falen. Dit omvat : * **Verkeerde kiem:** De identificatie van de verkeerde bacterie, een menginfectie, of de aanwezigheid van normale microbiota op de infectieplaats . * **Multipele infecties:** Vaak is een bacteriële infectie secundair aan een andere onderliggende oorzaak, zoals een virale infectie . * **Immuniteit van het dier:** Sommige dieren hebben een verminderd vermogen om infecties op te ruimen, wat cruciaal is bij bacteriostatische antibiotica . * **Start tijdstip therapie:** Wanneer de behandeling laat wordt gestart en er al aanzienlijke letsels zijn, kunnen deze letsels de symptomen veroorzaken, ongeacht de bacteriële gevoeligheid . ##### 4.2.1.2 Mogelijke fouten in het laboratorium Fouten in het laboratorium kunnen ook leiden tot onjuiste interpretaties. Voorbeelden hiervan zijn: polymyxine-resistentie bij Salmonella, of contaminatie die leidt tot foute conclusies bij Proteus . ### 4.3 Het AMCRA kenniscentrum AMCRA staat voor "AntiMicrobial Consumption and Resistance in Animals" en is een vzw opgericht in 2012. De organisatie is erkend en gemandateerd door de overheid en heeft als missie het AMR-probleem te erkennen en te definiëren vanuit een "One Health"-benadering. AMCRA stelt reductiedoelstellingen op en ontwikkelt een nationaal antibioticumbeleid, wat de dagelijkse werking stuurt. Het kenniscentrum biedt adviezen en richtlijnen voor de sectoren van voedselproducerende en gezelschapsdieren . #### 4.3.1 Het AMCRA formularium Het AMCRA formularium is een belangrijk instrument dat richtlijnen biedt voor verantwoord antibioticagebruik. Het houdt rekening met factoren zoals de gevoeligheid/resistentie ten opzichte van antibiotica, de effectiviteit, farmacokinetiek en -dynamiek, en de beschikbaarheid van vergunde antibiotica. Het formularium categoriseert antibiotica in 1ste, 2de en 3de keuze, gebaseerd op hun belang voor volksgezondheid, diergezondheid en specifieke gebruiksvoorwaarden. Het is beschikbaar op www.e-formularium.be en bevat ook informatie over aandoeningen en preventieve maatregelen. Belangrijk is dat de kleurcode van een antibioticum de plaatsing ervan in 1e of 2e keuze niet uitsluit, en dat combinaties van antibiotica, hoewel niet altijd expliciet in de keuzelijsten, wel in de tekstuele toelichtingen terug te vinden zijn . #### 4.3.2 Kwantificeren en analyseren van antibioticagebruik AMCRA werkt aan het kwantificeren en analyseren van antibioticagebruik om een gestandaardiseerde vergelijking tussen bedrijven mogelijk te maken. De berekening van het antibioticagebruik is zo opgezet dat de dosis en de 'periode at risk' worden meegenomen. Antibiotica met een kleine dosis aanbevolen in de bijsluiter wegen even zwaar door als die met een grote dosis. Grote en kleine bedrijven worden gelijkgesteld, en het antibioticagebruik wordt omgerekend naar 100 dagen . #### 4.3.3 Benchmarking van veehouders en dierenartsen AMCRA faciliteert benchmarking, zowel voor veehouders als dierenartsen, om het antibioticagebruik te analyseren en te reduceren. Veelhouders ontvangen rapporten waarin hun antibioticagebruik vergeleken wordt met collega's (BD100). Rapporten op bedrijfsniveau geven inzicht in het antibioticagebruik binnen de "veilige", "signalering" en "actie" zones. Voor dierenartsen wordt een Vet-benchmarkscore (VBS) berekend, een waarde tussen 0 en 100 die de prestaties van de dierenarts weerspiegelt op basis van het antibioticagebruik bij hun gecontracteerde bedrijven. Een hogere score duidt op een beter resultaat, wat correleert met een lager antibioticagebruik . ### 4.4 Take-home messages * Elk antibioticagebruik veroorzaakt selectiedruk voor resistentie . * "One Health" is ook van toepassing op de risico's voor de dierenarts . * Antibiogrammen zijn een essentiële indicatie voor de therapiekeuze . * Er bestaan richtlijnen die dierenartsen ondersteunen bij verantwoord antibioticagebruik . * Dierenartsen worden gebenchmarkt, en deze praktijk zal zich in de toekomst mogelijk uitbreiden naar gezelschapsdieren . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibioticumresistentie | De natuurlijke of verworven weerstand van bacteriën tegen de werking van antibiotica, waardoor deze middelen minder effectief worden in de behandeling van infecties. | | Antibioticumgevoeligheidstesten | Laboratoriummethoden die worden gebruikt om te bepalen welke antibiotica effectief zijn tegen een specifieke bacteriestam, door de mate van gevoeligheid of resistentie te meten. | | Bacteriostatisch | Een antibioticum dat de groei en vermenigvuldiging van bacteriën remt zonder ze direct te doden; de groei kan zich herstellen zodra de blootstelling aan het antibioticum stopt. | | Bactericide | Een antibioticum dat bacteriën direct doodt, vaak door essentiële celcomponenten zoals de celwand te beschadigen; de werking is irreversibel. | | Synergie (antibiotica) | Een combinatie van twee of meer antibiotica die samen een sterker effect hebben dan de som van hun individuele effecten, wat kan leiden tot een effectievere behandeling of een breder werkingsspectrum. | | Antagonisme (antibiotica) | Een situatie waarin de gecombineerde werking van twee antibiotica zwakker is dan hun individuele werking, of waarin het ene antibioticum de werking van het andere kan tegenwerken, wat kan leiden tot therapiefalen. | | Kruisresistentie | Het fenomeen waarbij resistentie tegen één antibioticum binnen een bepaalde klasse ook resistentie tegen andere antibiotica binnen diezelfde klasse of met een vergelijkbaar werkingsmechanisme veroorzaakt. | | Multipele resistentie | De aanwezigheid van resistentie tegen meerdere antibiotica die niet noodzakelijkerwijs tot dezelfde klasse behoren of een vergelijkbaar werkingsmechanisme hebben, vaak veroorzaakt door de overdracht van meerdere resistentiegenen op een enkel mobiel genetisch element. | | MIC (Minimale Inhibitorische Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum in een testmedium die nodig is om de zichtbare groei van een specifieke bacteriestam in vitro te voorkomen na een vastgestelde incubatietijd. | | Fenotypische testen | Laboratoriumtests die de waarneembare kenmerken (fenotype) van een organisme meten, in dit geval de gevoeligheid of resistentie van bacteriën tegen antibiotica, gebaseerd op hun groei en reactie in aanwezigheid van het antibioticum. | | Genotypische testen | Laboratoriumtests die gericht zijn op het identificeren van specifieke genen of genetische mutaties die geassocieerd zijn met antibioticumresistentie, vaak door middel van technieken zoals PCR. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacteriestam voor verschillende antibiotica bepaalt, meestal door middel van een diffusiemethode waarbij schijfjes met antibiotica op een met bacteriën geïnoculeerd agarmedium worden geplaatst en de resulterende groeiremmingszones worden gemeten. | | Wild-type populatie | De referentiegroep van bacteriën die genetisch intact zijn en geen verworven resistentie hebben tegen een bepaald antibioticum; hun MIC-waarden liggen binnen een bepaald bereik. | | Epidemiologische cut-off waarde | Een drempelwaarde die wordt gebruikt om te bepalen of een bacterie-isolaat behoort tot de wild-type populatie of dat het tekenen van verworven resistentie vertoont, gebaseerd op MIC-waarden. | | Klinisch breekpunt | De drempelwaarde die wordt gebruikt om te bepalen of de in-vitro gevoeligheid van een bacterie vertaald kan worden naar een succesvolle klinische behandeling bij een dier, rekening houdend met farmacokinetische en farmacodynamische factoren. | | Farmacologisch criterium | Een evaluatie van de gevoeligheid van een bacterie in relatie tot de verwachte concentraties van een antibioticum in het bloed of weefsel van het dier na toediening, om de waarschijnlijkheid van therapeutisch succes te bepalen. | | Zoönotische bacteriën | Bacteriën die van dieren op mensen kunnen worden overgedragen, en omgekeerd, en die infecties kunnen veroorzaken bij beide soorten. | | AMR (Antibioticumresistentie) | Een afkorting voor "Antibiotic resistance", verwijzend naar het fenomeen van antibioticumresistentie bij micro-organismen. | | One Health | Een benadering die erkent dat de gezondheid van mensen, dieren en het milieu nauw met elkaar verbonden is en dat deze drie componenten gelijktijdig moeten worden aangepakt om gezondheidsproblemen effectief op te lossen. | | Benchmarking | Een proces van het vergelijken van de prestaties van een bedrijf, afdeling of individu met die van andere vergelijkbare entiteiten, om best practices te identificeren en verbeterpunten vast te stellen. |