BS H3 2025-2026 MLT3 Odisee.pdf

# Overzicht van normale bloedstolling en diagnostische benadering bij bloedingsneiging Dit onderwerp schetst de mechanismen van primaire en secundaire hemostase, de vorming van een hemostatische prop, en de initiële diagnostische stappen bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging, waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen afwijkingen in de primaire en secundaire hemostase [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.1 Hemostase: een complex samenspel Hemostase, oftewel bloedstolling, is een cruciaal proces dat leidt tot de vorming van een hemostatische prop om bloedverlies na een vaatwandbeschadiging te stoppen. Dit proces omvat twee hoofdfasen: primaire hemostase en secundaire hemostase [2](#page=2). #### 1.1.1 Primaire hemostase Primaire hemostase richt zich voornamelijk op de rol van bloedplaatjes (trombocyten) en de vaatwand. Bij een vaatwandbeschadiging komen subendotheliale structuren bloot te liggen. Trombocyten hechten zich aan deze structuren (adhesie), aggregeren (klonteren samen) en vormen zo een initiële, relatief instabiele prop. Afwijkingen in de primaire hemostase kunnen zich uiten als [2](#page=2): * Een te laag aantal trombocyten (trombocytopenie) [3](#page=3). * Slecht functionerende trombocyten (trombocytopathie) [3](#page=3). * Afwijkingen in de vaatwand [3](#page=3). #### 1.1.2 Secundaire hemostase Secundaire hemostase omvat de complexe cascade van stollingsfactoren in het plasma. Deze cascade leidt uiteindelijk tot de vorming van fibrine, dat de trombocytenprop stabiliseert en verstevigt tot een definitieve bloedklonter. Deficiënties in één of meerdere stollingsfactoren kunnen leiden tot ernstige bloedingsneigingen [2](#page=2) [4](#page=4). #### 1.1.3 De balans van hemostase Hemostase is een evenwicht tussen procoagulante en anticoagulante krachten, en ook de fibrinolytische factoren spelen hierin een rol. Een verstoring van dit evenwicht kan leiden tot trombose (overmatige stolling) of een bloedingsneiging [2](#page=2) [3](#page=3). > **Tip:** Het is essentieel om te onthouden dat zowel het aantal als de functie van trombocyten cruciaal zijn voor een adequate primaire hemostase [2](#page=2) [3](#page=3). ### 1.2 De patiënt met bloedingsneiging: diagnostische benadering Bij een patiënt met een vermoeden van bloedingsneiging is een gericht klinisch onderzoek, gevolgd door gericht laboratoriumonderzoek, essentieel om de oorzaak te achterhalen. Het is belangrijk om te differentiëren tussen afwijkingen in de primaire en secundaire hemostase [3](#page=3). #### 1.2.1 Klinisch onderzoek Een gedetailleerd klinisch interview en lichamelijk onderzoek zijn de eerste stappen in de diagnostiek. Hierbij wordt gelet op het patroon van bloedingen, familiale antecedenten, medicatiegebruik en de algemene gezondheidstoestand van de patiënt. #### 1.2.2 Laboratoriumonderzoek: basistesten De initiële laboratoriumdiagnostiek omvat een reeks basistesten die een globaal beeld geven van de hemostase. Deze testen omvatten [3](#page=3): * **Trombocytenonderzoek:** * **Aantal trombocyten:** Een te laag aantal trombocyten kan wijzen op een probleem in de primaire hemostase [3](#page=3). * **Morfologie:** Kwalitatieve beoordeling van de trombocyten [3](#page=3). * **Screeningstest voor trombocytenfunctie:** * **PFA-200 (Platelet Function Analyzer):** Een geautomatiseerde test die de adhesie en aggregatie van trombocyten onder shear stress evalueert [3](#page=3). * **Tests voor secundaire hemostase:** * **aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd):** Meet de intrinsieke en gemeenschappelijke route van de stollingcascade [3](#page=3). * **PT (protrombinetijd):** Meet de extrinsieke en gemeenschappelijke route van de stollingcascade [3](#page=3). * **Fibrinogeen:** Een kwantitatieve bepaling van dit eiwit, dat essentieel is voor de vorming van de bloedklonter [3](#page=3). * **D-dimeer:** Een marker voor fibrineafbraak, die verhoogd kan zijn bij verhoogde stolling of fibrinolyse [56](#page=56). #### 1.2.3 Gespecialiseerde onderzoeken Afhankelijk van de bevindingen van de basistesten kunnen gespecialiseerde onderzoeken worden ingezet: * **Specifieke testen voor trombocytenfunctie:** Om de precieze aard van een trombocytopathie te identificeren [3](#page=3). * **Stollingsfactordosages:** Kwantitatieve bepalingen van individuele stollingsfactoren om deficiënties op te sporen [3](#page=3). ### 1.3 Afwijkingen in de secundaire hemostase Afwijkingen in de secundaire hemostase worden vaak veroorzaakt door deficiënties in stollingsfactoren. Deze kunnen zowel erfelijk als verworven zijn [4](#page=4). #### 1.3.1 Erfelijke bloedingsziekten (bloedingsdiathese) De meest voorkomende erfelijke bloedingsziekten zijn: * **Hemofilie A (factor VIII-deficiëntie)** en **Hemofilie B (factor IX-deficiëntie):** Genetische defecten die leiden tot een tekort aan factor VIII of IX. Deze aandoeningen zijn X-gebonden, wat betekent dat mannen de ziekte hebben en vrouwen draagsters zijn. Hemofilie A komt vaker voor (ongeveer 85%) dan hemofilie B (ongeveer 15%). Ongeveer 30% van de gevallen van hemofilie ontstaat de novo, zonder familiale antecedenten [11](#page=11) [12](#page=12) [5](#page=5). * **Ziekte van Von Willebrand:** Een veelvoorkomende erfelijke aandoening die zowel de primaire als secundaire hemostase kan beïnvloeden [5](#page=5). * **Autosomaal recessieve stollingsfactordeficiënties:** Zeldzamere deficiënties van factoren zoals FII, FVII, FX, FV, FXI, FXIII, en fibrinogeen. Deze worden ook wel 'recessively inherited coagulation disorders' (RICD) genoemd en komen zeer zeldzaam voor (ongeveer 1 op 1.000.000 tot 2.000.000). De ernst van de bloedingsneiging kan variëren [5](#page=5). > **Tip:** De symptomen van afwijkingen in de secundaire hemostase omvatten vaak bloedingen in spieren en gewrichten, grote hematomen en diepe hemorrhagiën [4](#page=4). #### 1.3.2 Verworven afwijkingen Een voorbeeld van een verworven afwijking is diffuse intravasculaire stolling (DIS). Dit is een complexe aandoening waarbij de stolling geactiveerd wordt, wat leidt tot vorming van microtrombi, verbruik van stollingsfactoren en fibrine, en uiteindelijk een bloedingsneiging [55](#page=55) [56](#page=56). #### 1.3.3 Specifieke tests voor stollingsfactordeficiënties Indien een specifieke stollingsfactordeficiëntie wordt vermoed, zullen gerichte stollingsfactordosages worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld, een factor XIII (FXIII) deficiëntie is een zeldzame, maar mogelijke oorzaak van bloedingsneiging [56](#page=56). #### 1.3.4 Diagnostiek van bloedingsneiging bij specifieke factoren * **Factor XIII (FXIII) deficiëntie:** Deze deficiëntie kan leiden tot bloedingsneiging, maar presenteert zich niet altijd met symptomen [56](#page=56). * **Ziekte van Von Willebrand:** Wordt gediagnosticeerd door een combinatie van klinische symptomen en specifieke laboratoriumtesten die de Von Willebrand factor (vWF) en zijn functie meten. * **Hemofilie A en B:** Gediagnosticeerd door het meten van de specifieke factoractiviteiten (factor VIII en factor IX) in het bloed. ### 1.4 Overzicht van labtesten bij bloedingsneiging Het laboratoriumonderzoek bij bloedingsneiging omvat zowel screeningstesten als meer specifieke diagnostische testen. De keuze van de testen hangt af van het klinisch beeld en de vermoedelijke oorzaak van de bloeding [3](#page=3) [56](#page=56). > **Tip:** Een zorgvuldige interpretatie van de combinatie van klinische informatie en laboratoriumresultaten is essentieel voor een accurate diagnose van bloedingsneigingen [3](#page=3). --- # Erfelijke bloedingsziekten: hemofilie en de ziekte van Von Willebrand Dit deel behandelt de meest voorkomende erfelijke bloedingsstoornissen, met specifieke aandacht voor hemofilie A en B, en de ziekte van Von Willebrand (VWD), inclusief hun kliniek, diagnose en classificatie [5](#page=5). ### 2.1 Hemofilie A en B Hemofilie is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een defect in de aanmaak van stollingfactoren VIII (hemofilie A) of IX (hemofilie B). De incidentie van hemofilie is ongeveer 1 op 10.000 nieuwgeboren jongens. Ongeveer 30% van de gevallen ontstaat de novo, zonder familiale antecedenten. Hemofilie B vertegenwoordigt ongeveer 15% van de gevallen, terwijl hemofilie A 85% van de gevallen uitmaakt. Hemofilie is een X-gebonden erfelijke aandoening, wat betekent dat mannen de ziekte hebben en vrouwen draagster zijn [6](#page=6). #### 2.1.1 Kliniek van hemofilie De klinische manifestaties van hemofilie omvatten een verhoogde bloedingsneiging. Typische bloedingen zijn gewrichtsbloedingen (hemarthrose), met name in de heup-, knie- en enkelgewrichten, die zowel na trauma als spontaan kunnen optreden. Intracraniële bloedingen komen ook voor, waarbij tot 50% spontaan kan zijn [7](#page=7). De frequentie van bloedingen en de kliniek correleren met de ernst van de hemofilie (gedefinieerd door de resterende factoractiviteit) [7](#page=7): * **Ernstige hemofilie (<1% factoractiviteit):** Grote bloedingen na gering trauma, met frequente spontane bloedingen in spieren of gewrichten [7](#page=7). * **Matig ernstige hemofilie (1-5% factoractiviteit):** Spontane bloedingen in spieren of gewrichten treden op [7](#page=7). * **Milde (lichte) hemofilie (>5% factoractiviteit):** Grote bloedingen na gering trauma, met occasionele hemarthrose [7](#page=7). * **Subhemofilie (25-100% factoractiviteit):** Bloedingen na grote operaties [7](#page=7). * **Na kleine operaties en trauma (30-40%):** Kan bloedingen veroorzaken [7](#page=7). #### 2.1.2 Diagnose van hemofilie De diagnose van hemofilie begint met een zorgvuldige anamnese en de beoordeling van klinische symptomen. Als screeningsonderzoek kan een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) worden vastgesteld, hoewel dit bij milde hemofilie niet altijd aanwezig is. De definitieve diagnose wordt gesteld door de dosering van stollingsfactoren VIII en IX met behulp van een "one stage clotting assay". Bij vrouwen kan draagsterschap worden opgespoord door middel van genetische analyse [8](#page=8). #### 2.1.3 Behandeling van hemofilie De algemene behandeling van hemofilie omvat de intraveneuze toediening van de ontbrekende stollingsfactor: factor VIII voor hemofilie A en factor IX voor hemofilie B. Nieuwere therapieën zijn eveneens beschikbaar [8](#page=8). #### 2.1.4 Complicaties van hemofilie Mogelijke complicaties bij hemofilie zijn onder andere arthropathie. Een belangrijke complicatie van de behandeling is de ontwikkeling van inhibitoren tegen de toegediende FVIII of FIX [9](#page=9). ##### 2.1.4.1 FVIII inhibitoren FVIII-inhibitoren zijn allo-antilichamen die zich kunnen ontwikkelen bij 5-25% van de hemofilie A patiënten als reactie op de therapie met exogene FVIII. Bij ernstige hemofilie is de incidentie ongeveer 23%, en bij matige hemofilie ongeveer 8%. Deze inhibitoren neutraliseren de activiteit van FVIII en leiden tot een verminderde respons op FVIII transfusies [9](#page=9). De diagnose van FVIII-inhibitoren kan worden gesteld met behulp van een mengproef met een verlengde aPTT. Een Bethesda unit (BU) is de hoeveelheid inhibitor die in staat is 50% van de factor aanwezig in normaal poolplasma te neutraliseren gedurende een incubatie van 2 uur. Een waarde van ≥ 0.5 BU wordt als positief beschouwd [10](#page=10). ### 2.2 Andere erfelijke factordeficiënties Naast hemofilie A en B, zijn er ook zeldzamere autosomaal recessieve deficiënties van andere stollingsfactoren bekend, waaronder FII, FVII, FX, FV, FXI, FXIII en fibrinogeen deficiënties. Deze worden ook wel recessively inherited coagulation disorders (RICD) genoemd en komen zeer zeldzaam voor (1 op 1.000.000 tot 2.000.000). De bloedingsneiging kan variëren van zeer mild (bijvoorbeeld FXI) tot zeer ernstig (bijvoorbeeld FX) [11](#page=11) [14](#page=14) [5](#page=5). #### 2.2.1 Diagnose van factordeficiënties De diagnose van deficiënties van stollingsfactoren gebeurt middels specifieke factor doseringen [11](#page=11) [12](#page=12) [14](#page=14). * **FVII-deficiëntie:** Gekenmerkt door een verlengde PT en een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * **FII, FX, FV-deficiënties:** Veroorzaken een verlengde PT (en soms aPTT) en een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * **Fibrinogeen deficiëntie:** Leidt tot een verlengde PT (en soms aPTT) en een gedaald fibrinogeen niveau, wat kan worden bepaald met de Clausmethode [11](#page=11) [12](#page=12). * **FXI-deficiëntie:** Resulteert in een verlengde aPTT en een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * **FXIII-deficiëntie:** Wordt gekenmerkt door een normale aPTT en PT, maar een gestoorde clot solubility test (<3% FXIII). De diagnose kan verder worden gesteld met kinetische spectrofotometrische dosering van F XIII activiteit of kwantitatieve antigenbepaling [13](#page=13). De specifieke factor doseringen worden doorgaans uitgevoerd met behulp van een "one stage clotting assay", waarbij de stoltijd wordt gemeten en afgelezen op een kalibratiecurve. Deze stoltijd is een maat voor de factorconcentratie in het patiëntenstaal. De "one stage clotting assay" kan gebaseerd zijn op PT (voor factoren VII, X, V, II) of aPTT (voor factoren XII, XI, IX, VIII) [12](#page=12). Het laboratoriumdiagnostisch algoritme voor bloedingen door factordeficiënties omvat screeningstesten, bijkomende testen en confirmerende testen [14](#page=14). ### 2.3 Ziekte van Von Willebrand (VWD) De ziekte van Von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke bloedingsneiging. Ongeveer 1 op de 1000 personen in de bevolking heeft een vorm van VWD, waarvan 1 op de 10.000 ernstige gevallen betreft. De ziekte werd ontdekt in 1926 door Dr. Erich Von Willebrand [15](#page=15). #### 2.3.1 Functie van Von Willebrand factor (VWF) De Von Willebrand factor (VWF) speelt een cruciale rol in de hemostase door aan collageen te binden, wat leidt tot adhesie van trombocyten (via de GPIb receptor) en aggregatie van trombocyten. Hierdoor wordt trombusvorming mogelijk gemaakt. Daarnaast bindt en stabiliseert VWF factor VIII in de circulatie, waardoor een secundaire deficiëntie van factor VIII kan optreden bij VWD [16](#page=16). #### 2.3.2 Verschillen met hemofilie en overerving Verschillende aspecten onderscheiden VWD van hemofilie. Het type bloeding bij VWD is doorgaans meer mucosaal. De overerving van VWD kan ook bij vrouwen voorkomen. Een kenmerkende bevinding bij VWD is een verlengde sluitingstijd (closure time) gemeten met de PFA (Platelet Function Analyzer) [16](#page=16). #### 2.3.3 Symptomen van VWD De symptomen van VWD zijn divers en omvatten: * Snel blauwe plekken ontwikkelen [17](#page=17). * Veelvuldige neus- en tandvleesbloedingen [17](#page=17). * Overvloedige menstruatie (menorragie) en postpartum bloedingen [17](#page=17). * Verlengde bloeding na wondjes of ingrepen, bijvoorbeeld bij de tandarts [17](#page=17). * Bij ernstige vormen kunnen maag- en darmkanaalbloedingen, evenals bloedingen in spieren en gewrichten optreden [17](#page=17). De VWF wordt aangemaakt in de endotheelcellen [17](#page=17). #### 2.3.4 Classificatie van VWD De ziekte van Von Willebrand wordt geclassificeerd op basis van de aard van het defect in de VWF [18](#page=18): * **Type 1:** Kwantitatieve deficiëntie, waarbij er sprake is van een partiële deficiëntie van VWF met normaal functionerende VWF-moleculen. Dit type vertegenwoordigt 60-80% van de gevallen [18](#page=18). * **Type 2:** Kwalitatieve deficiëntie, waarbij er sprake is van abnormaal VWF-proteïne. Dit type omvat ongeveer 7-30% van de gevallen. Subtypes zijn [18](#page=18): * **2A:** Defecte multimeer biosynthese en verhoogde multimeer degradatie [18](#page=18). * **2B:** Verhoogde binding met trombocyten (via GPIb) [18](#page=18). * **2M:** Defectieve adhesie, maar behoud van multimeren [18](#page=18). * **2N:** Verminderde binding met FVIII [18](#page=18). * **Type 3:** Totale deficiëntie van VWF, de ernstigste vorm [18](#page=18). > **Tip:** Het onderscheid tussen type 1, 2, en 3 is cruciaal voor de diagnose en behandeling. Type 1 en de meeste type 2 varianten geven een ander labprofiel dan type 2N en type 3 [19](#page=19). #### 2.3.5 Laboratoriumdiagnose van VWD De laboratoriumdiagnose van VWD omvat diverse testen [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23) [24](#page=24): * **Von Willebrand Factor antigen (VWF:ag):** Bepaald middels ELISA of latex-based immunoassay (LIA test) [19](#page=19). * **Von Willebrand Factor activiteit (VWF:Act):** Meet de binding van VWF aan GPIb (de receptor op de trombocyten). Dit kan middels plaatjesagglutinatie, ELISA, of LIA [20](#page=20). * **Collageen Binding Assay (VWF:CB):** Meet de binding van VWF aan collageen [21](#page=21). * **Factor VIIIc (FVIII:C) dosage:** Een "one stage clotting assay" wordt gebruikt om de activiteit van factor VIII te meten, aangezien deze vaak gedaald is bij VWD [21](#page=21). * **VWF:Act/VWF:Ag ratio:** Een ratio > 0.7 suggereert type 1 VWD (proportionele daling), terwijl een ratio < 0.7 type 2 VWD suggereert (disproportionele daling) [22](#page=22). * **FVIII/VWF:Ag ratio:** Een ratio < 0.7 is zeer suggestief voor type 2N VWD [22](#page=22). * **Ristocetine-geïnduceerde plaatjesaggregatie (RIPA):** Een test die de gevoeligheid van trombocyten voor ristocetine meet en kan helpen bij het diagnosticeren van bepaalde VWD-typen [22](#page=22). * **VWF Multimeren analyse:** Onderzoekt de aanwezigheid van hoog moleculair gewicht (HMW) multimeren middels agarose gel elektroforese. Afwezigheid van HMW multimeren is kenmerkend voor type 2A en 2B [23](#page=23). * **Platelet Function Analyzer (PFA):** Geeft meestal verlengde sluitingstijden bij VWD [24](#page=24). > **Tip:** Variaties in VWF-niveaus kunnen worden beïnvloed door omgevingsfactoren zoals leeftijd, stress, infecties en hormonen, evenals genetische factoren zoals bloedgroep (O versus non-O). Bloedgroep O is geassocieerd met lagere VWF-niveaus [23](#page=23) [24](#page=24). De diagnose van VWD vereist een combinatie van testen, waaronder functionele en factorbepalingen. Het is belangrijk om testen te herhalen en rekening te houden met referentiewaarden [24](#page=24). Tabel met een overzicht van labdiagnostiek voor de verschillende VWD typen [25](#page=25): | Test | Type 1 | Type 2A | Type 2B | Type 2M | Type 2N | Type 3 | | :------------------ | :--------- | :------------ | :------------ | :---------- | :---------- | :------------------ | | FVIII:C | Norm of ↓ | Norm of ↓ | Norm of ↓ | Norm of ↓ | ↓↓ of ↓↓↓ | ↓↓ of ↓↓↓ | | vWF:Ag | ↓ or ↓↓ | ↓ | ↓ | ↓ | Norm or ↓ | Afwezig (<0.05 U/ml) | | vWF:Act | ↓ or ↓↓ | ↓↓ or ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | Norm or ↓ | Afwezig | | Multimeren | Norm | Abnorm (geen HMW) | Abnorm (geen HMW) | Norm | Norm | Afwezig | **Legenda:** norm. = normaal; abnorm. = abnormaal; ↓ = gedaald; ↑ = gestegen; HMW = hoog moleculair gewicht multimeer. De discriminerende en confirmerende testen voor VWD omvatten RIPA (voor type 2B), VWF:Ag, multimeer analyse, VWF:Act, closure time (PFA), VWF-FVIII binding assay (voor type 2N), mutaties (type 2), VWF:pp, FVIII:C, en trombocyten. De aPTT is niet altijd verlengd bij VWD [24](#page=24) [25](#page=25). --- # Diagnostische laboratoriumtesten voor bloedingsneiging en factorafwijkingen Dit onderdeel behandelt de laboratoriumtesten die gebruikt worden om bloedingsneigingen en tekorten aan stollingsfactoren te diagnosticeren. ### 3.1 Inleiding tot bloedingsneigingen en factorafwijkingen Bloedingsneigingen kunnen worden veroorzaakt door erfelijke of verworven aandoeningen die leiden tot tekorten aan specifieke stollingsfactoren. Deze tekorten kunnen variëren van milde afwijkingen tot ernstige bloedingsstoornissen. De diagnostiek omvat een reeks testen, beginnend met screeningstesten om de algemene stolling te beoordelen, gevolgd door specifieke factordosages en meer gespecialiseerde testen om de aard en ernst van de afwijking te bepalen [14](#page=14) [28](#page=28). ### 3.2 Erfelijke bloedingsziekten en factorafwijkingen #### 3.2.1 Hemofilie A en B Hemofilie A en B zijn X-gebonden recessieve aandoeningen die worden veroorzaakt door een genetisch defect in de aanmaak van respectievelijk factor VIII en factor IX. De incidentie van hemofilie is ongeveer 1 op 10.000 nieuwgeboren jongens. Ongeveer 30% van de gevallen ontstaat de novo, zonder familiale antecedenten. Hemofilie A vertegenwoordigt 85% van de gevallen, terwijl hemofilie B 15% vertegenwoordigt. Mannen hebben de ziekte, terwijl vrouwen draagsters zijn [6](#page=6). #### 3.2.2 Tekorten aan andere stollingsfactoren Naast hemofilie zijn er tekorten aan andere stollingsfactoren die erfelijke bloedingsziekten kunnen veroorzaken. Deze omvatten deficiënties van [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13) [14](#page=14): * Factor VII (FVII): Leidt tot een verlengde protrombinetijd (PT) en een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * Factoren II (FII), X (FX), en V (FV): Veroorzaken een verlengde PT en eventueel ook een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), met een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * Fibrinogeen: Resulteert in een verlengde PT (en aPTT) en een gedaald fibrinogeen (kwantitatief of functioneel). De fibrinogeenactiviteit kan bepaald worden met de Clausmethode [11](#page=11) [12](#page=12). * Factor XI (FXI): Geeft aanleiding tot een verlengde aPTT en een gedaalde factordosage [11](#page=11) [12](#page=12). * Factor XIII (FXIII): De diagnose hiervan vereist specifiekere testen. De PT en aPTT zijn meestal normaal. Kenmerkend is een gestoorde clot solubility test (minder dan 3% FXIII activiteit). Kinetische spectrofotometrische dosering van F XIII activiteit en kwantitatieve antigenbepaling van FXIII kunnen ook worden uitgevoerd. FXIII-deficiëntie gaat niet altijd gepaard met een bloedingsneiging [13](#page=13) [28](#page=28). De ziekte van Von Willebrand (VWD) is de meest voorkomende erfelijke stollingsstoornis, goed voor 95-97% van de erfelijke factordeficiënties. Andere erfelijke deficiënties (autosomaal recessief) omvatten FV, FVII, FII, FX, fibrinogeen, FXI en FXIII [14](#page=14). #### 3.2.3 Laboratoriumdiagnostiek van factorafwijkingen De diagnostiek van factorafwijkingen maakt gebruik van verschillende laboratoriumtesten [14](#page=14). ##### 3.2.3.1 Screeningstesten Screeningstesten, zoals de aPTT en PT, helpen bij het opsporen van afwijkingen in de intrinsieke en extrinsieke stollingstrajecten. Een verlengde aPTT kan duiden op een tekort aan factoren in de intrinsieke route, zoals factor VIII, IX, XI of XII. Een verlengde PT kan wijzen op een tekort aan factoren in de extrinsieke route, zoals factor VII, X, V, II of fibrinogeen [14](#page=14). ##### 3.2.3.2 Specifieke factordosages Specifieke factordosages bepalen de concentratie van individuele stollingsfactoren. De meest gebruikte methode is de "one stage clotting assay" [12](#page=12) [14](#page=14). Het principe is als volgt: 1. Men neemt 1 deel deficiënt plasma voor de betreffende factor [12](#page=12). 2. Hieraan wordt 1 deel (verdund) patiëntenstaal toegevoegd [12](#page=12). 3. Vervolgens wordt 1 deel van een specifiek reagens (aPTT- of PT-reagens) toegevoegd [12](#page=12). 4. Na incubatie bij 37°C wordt de stoltijd gemeten [12](#page=12). 5. De gemeten stoltijd is een maat voor de factorconcentratie in het patiëntenstaal en wordt afgelezen op een kalibratiecurve [12](#page=12). Deze methode wordt toegepast voor de dosering van factoren als FXII, FXI, FIX, FVIII, FX, FVII, FV en FII [12](#page=12). ##### 3.2.3.3 Diagnostiek van inhibitoren Verworven inhibitoren, zoals FVIII-inhibitoren, kunnen optreden en leiden tot bloedingsproblemen. Een FVIII-inhibitor kan worden opgespoord met een mengproef, waarbij een verlengde aPTT na incubatie van patiëntenplasma met normaal plasma wijst op de aanwezigheid van een inhibitor. De hoeveelheid inhibitor wordt uitgedrukt in Bethesda units (BU). Eén Bethesda unit is de hoeveelheid inhibitor die in staat is 50% van de factor aanwezig in normaal poolplasma te neutraliseren gedurende een 2 uur durende incubatie. Een waarde van ≥ 0.5 BU wordt als positief beschouwd [10](#page=10). ### 3.3 Ziekte van Von Willebrand (VWD) diagnostiek De ziekte van Von Willebrand (VWD) is een veelvoorkomende erfelijke bloedingsstoornis die zowel het bloedplaatjesmechanisme als de factor VIII-activiteit kan beïnvloeden. De diagnose van VWD vereist een combinatie van testen die zowel functionele als factorbepalingen omvatten [19](#page=19) [24](#page=24). #### 3.3.1 Antigeen en activiteit van Von Willebrand Factor * **Von Willebrand Factor-antigeen (VWF:ag):** Wordt bepaald met methoden zoals ELISA of latex-based immunoassay (LIA test), waarbij immuun-turbidimetrische technieken met gecoate microlatex deeltjes worden gebruikt [19](#page=19). * **Von Willebrand Factor-activiteit (VWF:Act):** Meet de functionele capaciteit van VWF, met name de binding aan GPIb, de receptor op de trombocyten. Dit kan worden gemeten via plaatjesagglutinatie, ELISA, LIA, of ristocetine-geïnduceerde plaatjesaggregatie (RIPA) [20](#page=20) [22](#page=22). * **Collageen bindingsassay (VWF:CB):** Meet de binding van VWF aan collageen [21](#page=21). #### 3.3.2 Factordosages en ratio's Bij de diagnose van VWD wordt altijd de VWF-activiteit, VWF-antigeen en de FVIII-dosering bepaald. De verhouding tussen deze parameters helpt bij het classificeren van de VWD-types [21](#page=21): * **VWF:Act / VWF:ag ratio:** Een proportionele daling (ratio > 0.7) suggereert type 1 VWD, terwijl een disproportionele daling (ratio < 0.7) suggestief is voor type 2 VWD [22](#page=22). * **FVIII:C / VWF:ag ratio:** Een ratio < 0.7 is zeer suggestief voor type 2N VWD [22](#page=22). #### 3.3.3 Gespecialiseerde testen voor VWD Afhankelijk van het vermoede type VWD kunnen meer gespecialiseerde testen nodig zijn: * **VWF-multimeren:** Analyse van de multimerenstructuur, meestal via agarosegel-elektroforese, is essentieel om subtypes van type 2 VWD te onderscheiden. Een abnormale multimerenstructuur, met name het ontbreken van hoog moleculair gewicht (HMW) multimeren, is kenmerkend voor type 2A en 2B VWD [23](#page=23) [25](#page=25). * **FVIII-VWF bindingscapaciteit:** Specifiek voor type 2N VWD [25](#page=25). * **RIPA (Ristocetine-geïnduceerde plaatjesaggregatie):** Vooral nuttig voor de diagnose van type 2B VWD [25](#page=25). * **Platelet Function Assay (PFA):** Kan verlengde sluitingstijden geven, vooral bij type 1 VWD [24](#page=24). * **M-DNA analyse:** Om mutaties te identificeren, met name voor type 2 VWD [25](#page=25). #### 3.3.4 Verklarende tabel VWD diagnose | Test | Type 1 | Type 2A | Type 2B | Type 2M | Type 2N | Type 3 | | :------------------- | :----------- | :----------- | :----------- | :----------- | :----------- | :------------- | | FVIII:C | Norm of ↓ | Norm of ↓ | Norm of ↓ | Norm of ↓ | ↓↓ of ↓↓↓ | ↓↓ of ↓↓↓ | | vWF:Ag | ↓ of ↓↓ | ↓ | ↓ | ↓ | Norm of ↓ | Afwezig (<0.05 U/ml) | | vWF:Act | ↓ of ↓↓ | ↓↓ of ↓↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | Norm of ↓ | Afwezig | | Multimeren | Norm | Abnorm (geen HMW) | Abnorm (geen HMW) | Norm | Norm | Afwezig | | Legende: norm. = normaal; abnorm. = abnormaal; ↓ = gedaald; ↑ = gestegen; HMW = hoog moleculair gewicht multimeer | | | | | | | #### 3.3.5 Invloedsfactoren op VWF-waarden De VWF-waarden kunnen worden beïnvloed door omgevingsfactoren zoals leeftijd, stress, infecties, hormonen (thyroïd, vasopressine, oestrogenen), en genetische factoren zoals bloedgroep (O versus non-O) en etniciteit (Afrikaans > Kaukasisch) [23](#page=23). ### 3.4 Verworven aandoeningen: Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) Diffuse Intravasculaire Stolling (DIC) is een verworven syndroom dat gekenmerkt wordt door simultane activatie van de stolling en fibrinolyse. Dit leidt tot verbruik van stollingsfactoren (zoals fibrinogeen, F I, F II, F V, F VII, F VIII, F XII) en trombocyten, vorming van microtrombi, en vervolgens een secundaire bloedingsneiging door proteolyse van stollingsfactoren en degradatie van microtrombi. Labortesten voor DIC omvatten een verlengde aPTT en PT, een verlaagd fibrinogeen, verhoogd D-dimeer en een afgenomen aantal trombocyten [28](#page=28). ### 3.5 Overzicht laboratoriumdiagnostiek voor bloedingsneigingen Het laboratoriumonderzoek bij verdenking op bloedingsneigingen omvat een reeks stappen: * **Screeningstesten:** Om de algemene stolling te beoordelen (bv. aPTT, PT, trombine tijd, fibrinogeen antigen, fibrinogeen activiteit) [14](#page=14). * **Confirmerende testen:** Specifieke factordosages voor de betreffende factoren (bv. FVIII, FIX, FXI, FVII, FV, FX, FII, FXIII) [14](#page=14). * **Discriminerende testen:** Voor specifieke aandoeningen zoals VWD (bv. VWF:ag, VWF:act, multimeren, RIPA, VWF-FVIII binding assay) [25](#page=25). * **Bethesda methode:** Voor het detecteren van specifieke inhibitoren [14](#page=14). > **Tip:** Het is cruciaal om de resultaten van verschillende testen te combineren en, indien nodig, testen te herhalen en te vergelijken met referentiewaarden, rekening houdend met mogelijke invloedsfactoren zoals bloedgroep [24](#page=24). --- # Verworven aandoeningen van de bloedstolling en inhibitoren Dit hoofdstuk behandelt verworven bloedingsneigingen, met specifieke aandacht voor verworven hemofilie door autoantistoffen tegen factor VIII, de invloed van leveraandoeningen, vitamine K-tekorten en diffuse intravasculaire stolling (DIS) [26](#page=26). ### 4.1 Stollingsinhibitoren Verworven inhibitoren van de bloedstolling ontstaan wanneer het lichaam antistoffen aanmaakt tegen specifieke stollingsfactoren [26](#page=26). #### 4.1.1 Autoantistof tegen factor VIII (Verworven hemofilie) Verworven hemofilie wordt veroorzaakt door autoantistoffen tegen factor VIII (FVIII). Dit kan idiopathisch voorkomen, maar wordt ook geassocieerd met auto-immuniteit, maligniteiten, dermatologische aandoeningen en zwangerschap [26](#page=26). ##### Kliniek verworven hemofilie De klinische presentatie kenmerkt zich door belangrijke bloedingen in de huid, hematurie, gastro-intestinale bloedingen, spierbloedingen, postoperatieve nabloedingen en interne hematomen (geen gewrichtsbloedingen). De mortaliteit als gevolg van bloedingen bedraagt ongeveer tien procent. Bij tien procent van de patiënten treedt een recidief op. Een sterk verlengde aPTT bij een oudere patiënt met bloedingen, met een gedaalde FVIII, is een belangrijk signaal [27](#page=27). > **Tip:** Bij een oudere patiënt met onverklaarbare bloedingen en een verlengde aPTT dient men alert te zijn op de mogelijke aanwezigheid van verworven hemofilie [27](#page=27). ##### Laboratoriumdiagnostiek verworven hemofilie De laboratoriumdiagnostiek omvat het meten van de aPTT, FVIII-dosering, een mengproef en een anti-FVIII-dosering [27](#page=27). #### 4.1.2 Autoantistoffen tegen factor V Antistoffen tegen factor V (FV) kunnen voorkomen in combinatie met bepaalde antibiotica (zoals aminoglycosiden en penicilline), infecties (zoals tuberculose), maligniteiten, en na toediening van topische boviene trombine (Tissuecol). Deze antistoffen verdwijnen meestal spontaan, maar kunnen soms ernstige bloedingen veroorzaken [26](#page=26). #### 4.1.3 Andere verworven inhibitoren Andere verworven inhibitoren van stollingsfactoren zijn zeer zeldzaam [26](#page=26). ### 4.2 Leveraandoeningen en bloedstolling Leveraandoeningen kunnen diverse afwijkingen in de secundaire hemostase veroorzaken. Dit omvat trombopenie, trombopathie (waaronder storingen in de signaaltransductie van de opslaggranules en plaatjesreceptoren), verstoringen van de Von Willebrand Factor (VWF) door proteolyse, en een verminderde aanmaak van stollingsfactoren. De stollingsfactoren die in verminderde mate worden aangemaakt zijn onder andere FII, FVII, FIX, FX, FV, FXI, FXII, fibrinogeen, FVIII en FVII [27](#page=27). ### 4.3 Vitamine K-deficiëntie Vitamine K is essentieel voor de synthese van de stollingsfactoren FII, VII, IX en FX. Een tekort kan ontstaan door anti-vitamine K therapie (antistollingstherapie) of door malabsorptie. De differentiatie tussen leveraandoeningen en vitamine K-deficiëntie kan worden gemaakt op basis van een verlengde aPTT en PT, waarbij FV vaak doorslaggevend is [27](#page=27). ### 4.4 Diffuse intravasculaire stolling (DIS) Diffuse intravasculaire stolling (DIS) is een complex syndroom dat wordt gekenmerkt door een gegeneraliseerde activatie van de stolling, leidend tot de vorming van microtrombi en een reactieve fibrinolyse. Dit proces resulteert in verbruik van stollingsfactoren (waaronder I, II, V, VII, VIII, XIII) en trombocyten, wat proteolyse van deze componenten en de vorming van fibrine-degradatieproducten (FDP) en D-dimeren veroorzaakt. De afbraak van microtrombi draagt bij aan de bloedingsneiging [28](#page=28). > **Tip:** Bij DIS is er sprake van een dynamisch proces met zowel stollingsneiging (trombi) als bloedingsneiging (verbruik van stollingsfactoren en fibrinolyse) [28](#page=28). #### Laboratoriumwaarden bij DIS Bij DIS zijn de volgende laboratoriumwaarden kenmerkend: een verlengde aPTT, een verlengde PT, een laag fibrinogeen (Fg), verhoogde D-dimeren (DD) en een afname van het aantal trombocyten [28](#page=28). > **Example:** Een patiënt presenteert zich met petechiën, ecchymosen, bloedingen uit verschillende orifices en een laboratoriumprofiel met een verlengde aPTT en PT, een laag fibrinogeen, hoge D-dimeren en trombopenie. Dit beeld is sterk suggestief voor diffuse intravasculaire stolling (DIS) [28](#page=28). ### 4.5 Overige afwijkingen in de secundaire hemostase Naast de reeds besproken verworven aandoeningen, zijn er ook andere afwijkingen die de secundaire hemostase kunnen beïnvloeden. Zo kan een factor XIII (FXIII) deficiëntie optreden, hoewel dit niet altijd tot een manifeste bloedingsneiging leidt [28](#page=28). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primaire hemostase | Het eerste stadium van bloedstelping waarbij bloedplaatjes (trombocyten) zich aggregeren op de plaats van vaatbeschadiging om een tijdelijke prop te vormen. Dit proces omvat de interactie tussen vaatwandcomponenten, bloedplaatjes en adhesie-eiwitten. | | Secundaire hemostase | De fase van bloedstolling die volgt op de primaire hemostase en waarbij een stabiel fibrine-stollingsweb wordt gevormd door middel van een cascade van stollingsfactoren. Dit proces leidt tot de versteviging van de hemostatische prop. | | Hemostatische prop | Een tijdelijke of permanente afsluiting van een bloedvat die ontstaat door de aggregatie van bloedplaatjes en de vorming van fibrine, met als doel bloedverlies te stoppen na een vaatbeschadiging. | | Stollingsfactoren | Plasma-eiwitten die in een specifieke cascade-achtige reeks geactiveerd worden om de vorming van fibrine te bewerkstelligen, wat essentieel is voor een normale bloedstolling en het stelpen van bloedingen. | | Trombocyten | Kleine, schijfvormige bloedcellen die een cruciale rol spelen in de bloedstolling. Ze aggregeren op plaatsen van vaatbeschadiging en vormen de basis van de primaire hemostatische prop. | | Bloedingsneiging | Een verhoogde vatbaarheid voor bloedingen, wat kan voortkomen uit defecten in de bloedplaatjesfunctie, een tekort aan stollingsfactoren, of afwijkingen in de vaatwand. | | Tromboseneiging | Een verhoogde vatbaarheid voor het vormen van ongewenste bloedstolsels (trombi) binnen de bloedvaten, wat kan leiden tot occlusies en ischemie. | | Hemofilie A | Een erfelijke bloedingsziekte veroorzaakt door een tekort aan of defect in stollingfactor VIII, wat leidt tot ernstige bloedingen, met name in gewrichten en spieren. Het is een X-gebonden recessieve aandoening. | | Hemofilie B | Een erfelijke bloedingsziekte veroorzaakt door een tekort aan of defect in stollingfactor IX, ook bekend als de Ziekte van Christmas. Het is vergelijkbaar met hemofilie A en is ook X-gebonden recessief. | | Ziekte van Von Willebrand (VWD) | De meest voorkomende erfelijke bloedingsstoornis, veroorzaakt door een defect in het Von Willebrand-factor (VWF) eiwit. VWF is essentieel voor de bloedplaatjesadhesie en het stabiliseren van stollingfactor VIII. | | Von Willebrand Factor (VWF) | Een glycoproteïne dat een sleutelrol speelt in de primaire hemostase door bloedplaatjes te helpen hechten aan beschadigde vaatwanden en door factor VIII te beschermen tegen afbraak. | | aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) | Een laboratoriumtest die de intrinsieke en gemeenschappelijke paden van de bloedstolling evalueert. Een verlengde aPTT kan wijzen op een tekort aan bepaalde stollingsfactoren of de aanwezigheid van inhibitoren. | | PT (protrombinetijd) | Een laboratoriumtest die de extrinsieke en gemeenschappelijke paden van de bloedstolling beoordeelt. Een verlengde PT kan wijzen op een tekort aan vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren of leverproblemen. | | Fibrinogeen | Een plasma-eiwit dat door trombine wordt omgezet in fibrine. Fibrine vormt een netwerk dat de bloedplaatjesprop stabiliseert en een definitief stolsel vormt. | | Inhibitoren (tegen stollingsfactoren) | Antilichamen die de activiteit van specifieke stollingsfactoren neutraliseren. De aanwezigheid van inhibitoren, zoals anti-FVIII, kan behandeling van bloedingen bemoeilijken en leidt tot verworven hemofilie. | | Verworven hemofilie | Een zeldzame auto-immuunziekte waarbij het lichaam antilichamen produceert tegen stollingfactor VIII, wat leidt tot ernstige bloedingen. Dit staat los van erfelijke hemofilie. | | Diffuse Intravasculaire Stoling (DIS) | Een ernstige, verworven aandoening waarbij de stolling in het hele lichaam geactiveerd wordt, wat leidt tot de vorming van kleine bloedstolsels in de bloedvaten en gelijktijdig verbruik van stollingsfactoren en bloedplaatjes, met een risico op ernstige bloedingen. |