B22._Memory en_vaccinatie 2024.pptx

# Immuun respons en geheugen Dit onderwerp behandelt de dynamiek van het immuunsysteem, de mechanismen achter immunologisch geheugen en de toepassing van vaccinatie als preventieve strategie. ## 1. Immuun respons en immuun geheugen Een immuunrespons omvat de activatie, expansie van specifieke immuuncellen, en tenslotte, wanneer het antigeen verdwenen is, contractie. Tijdens de contractiefase sterft 90-95% van de geëxpandeerde cellen af via apoptose, waarbij alleen de geheugencellen overleven. Deze geheugencellen zijn cruciaal voor langdurige immuniteit en zorgen voor een snellere en effectievere respons bij herinfectie. ### 1.1 Het belang van immuun geheugen Beschermende immuniteit is het resultaat van de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen. Re-infectie wordt hierdoor vrijwel uitgesloten of resulteert in abortieve infecties. Secundaire immuunresponsen worden gekenmerkt door lage titers circulerende antilichamen en lang levende geheugen B- en T-cellen. Hoewel de infectie kan doorgaan en mogelijk symptomen kan veroorzaken, voorkomt een snelle secundaire of geheugenrespons de volledige ontwikkeling van de ziekte. #### 1.1.1 Duur van immuniteit De duur van immuniteit kan sterk variëren: * **Difterie (toxine is één eiwit):** Gemiddeld 20 jaar. * **Mazelen (gehele virus):** Berekend op basis van halfwaardetijd op gemiddeld 200 jaar, wat duidt op langdurige, zo niet levenslange, immuniteit. #### 1.1.2 Geheugen B- en T-cellen Tijdens een primaire immuunrespons worden zowel kortlevende effector T-cellen als langlevende geheugen T-cellen geproduceerd. * **Geheugen CD8 T-cellen:** Kunnen snel differentiëren tot effectorcellen (1-2 dagen) en hebben geen CD4 T-cellen nodig voor uitrijping, hoewel proliferatie wel versterkt wordt. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7, terwijl IL-2 dit proces kan blokkeren. * **Totaal aantal T-cellen:** Een volwassen gezond persoon heeft ongeveer $10^{12}$ T-cellen (ongeveer 1 kg). Ongeveer 50% hiervan zijn geheugencellen. * **Repertoire van T-cellen:** Het repertoire van naïeve T-cellen bevat ongeveer $2.5 \times 10^7$ antigene specificiteiten. Het repertoire van geheugen T-cellen bevat er ongeveer $1.5 \times 10^5$, wat betekent dat dit repertoire meer T-cellen per specificiteit bevat. * **Naïeve T-celoverleving:** Naïeve T-cellen overleven en expanderen na het verlaten van de thymus door zwakke stimulaties via de T-celreceptor (TCR), vergelijkbaar met positieve selectie in de thymus. Deze stimuli worden geleverd door MHC-moleculen op dendritische cellen in de lymfeklieren en milt. Homeostatische mechanismen reguleren dit proces. * **Geheugen B-cellen:** Hebben ook een geheugencomponent en dragen IgG-, IgA-, of IgE-receptoren. Bij een secundaire respons kunnen ze verdere isotype klasse-switches ondergaan en somatische hypermutatie ondergaan om affiniteit te vergroten. #### 1.1.3 Evolutie van het T-cel repertoire Het T-cel repertoire verandert met de leeftijd: * **Jonge personen:** Het merendeel van de T-cellen is direct afkomstig uit de thymus. Homeostatische proliferatie in de periferie produceert beperkte aantallen nieuwe T-cellen, zonder het repertoire te veranderen. * **Oudere personen:** Er is geen nieuwe input meer vanuit de thymus. Homeostatische proliferatie handhaaft het aantal T-cellen, wat leidt tot een geleidelijke vernauwing van het repertoire en mogelijke overgroei van monoklonale T-cellen door somatische mutaties. Homeostatische expansie is deels IL-7 gedreven. #### 1.1.4 Secundaire immuunrespons versus primaire respons De secundaire immuunrespons is sneller en effectiever dan de primaire respons door: * **Groter aantal geheugen B-cellen:** Er zijn 10-100 keer meer B-cellen met de juiste specificiteit aanwezig. * **Hogere affiniteit:** Geheugen B-cellen hebben een hogere affiniteit voor het antigeen. * **Costimulatoire activiteit:** Geheugen B-cellen hebben reeds costimulatoire activiteit, met hoge expressie van HLA klasse II en constitutieve expressie van CD80. * **Antilichaamproductie:** Er is onmiddellijke productie van IgG- en IgA-antilichamen. De affiniteit neemt toe na elke antigene stimulatie door hypermutatie en selectie. * **Antigeenpresentatie:** Geheugen B-cellen zijn betere antigeenpresenterende cellen (APC's) dan naïeve B-cellen vanwege hun hogere affiniteitsreceptoren en hogere expressie van MHC klasse II. * **Onderdrukking van naïeve B-cellen:** De respons van naïeve B-cellen met inherent lagere affiniteit wordt onderdrukt. Naïeve B-cellen brengen de negatief signalerende FcRIIB1 tot expressie, terwijl geheugen B-cellen dit niet doen. Hoge affiniteitsgeheugen B-cellen voorkomen de aanmaak van laag-affiene IgM-antilichamen wanneer reeds hoog-affiene IgG/A-antilichamen aanwezig zijn. > **Tip:** De toepassing van hoge affiniteitsantilichamen kan therapeutisch worden ingezet om een primaire respons te voorkomen. Een voorbeeld is de toediening van rhesus hyperimmune gammaglobulines aan rhesus-negatieve vrouwen om antistofvorming tegen een rhesus-positieve foetus te voorkomen. #### 1.1.5 Uitdagingen met specifieke pathogenen * **Influenza virus:** Verandert elk jaar van structuur, waardoor de immuunrespons tegen eerdere stammen minder effectief is ("original antigenic sin"). Dit verklaart waarom bepaalde leeftijdsgroepen gevoeliger zijn voor griepepidemieën. * **Cytomegalovirus (CMV):** Een herpesvirus dat latent aanwezig blijft in monocyten. Een groot aantal geheugen T-cellen gericht tegen tientallen CMV-eiwitten onderdrukt het virus. Reactivatie kan optreden bij verminderde immuniteit. Overdracht van CD4 en CD8 T-cellen gericht tegen een immunodominant eiwit (pp65) kan helpen bij de behandeling van CMV-ziekte. 9-10% van de cellen in het geheugencompartiment kunnen CMV-specifieke geheugen T-cellen zijn. #### 1.1.6 Identificatie van geheugen T-cellen Geheugen T-cellen zijn moeilijker te onderscheiden van naïeve T-cellen dan geheugen B-cellen. Gebruik van de CD45-merker: * **Naïeve T-cellen:** CD45RA+, CD45RO-. * **Geheugen T-cellen:** CD45RA-, CD45RO+. #### 1.1.7 Weefsel-residentie geheugen T-cellen (Trm) Naast recirculerende geheugencellen, zijn er niet-recirculerende Trm-cellen die in weefsels verblijven. Deze zijn belangrijk voor onmiddellijke reacties op lokale reactivaties (bv. HSV) of snelle responsen op infecties (bv. influenza in de long). Trm-cellen hebben receptoren die hen in de weefsels laten resideren (CD69, CD103) in plaats van recirculatie naar lymfeklieren (CCR7, L-selectine). #### 1.1.8 Elementen van immuun geheugen * Persistentie van antigenen op folliculaire dendritische cellen. * Geheugen B-cellen. * Langlevende centrale geheugen CD8 T-cellen (Tcm). * Effectormemory CD8 T-cellen (Tem). * Weefsel-resident geheugen CD8 T-cellen. * Geheugen CD4 T-cellen. * Langlevende plasmacellen (ook na behandeling met Rituximab, aangezien plasmacellen CD20-negatief zijn). #### 1.1.9 Cellulaire differentiatie en geheugen Cellen differentiëren doorgaans irreversibel van stamcel tot eindcel. Stamcellen zijn metabool rustend, terwijl eindcellen actief zijn. Tijdens de thymusontwikkeling krijgen T-voorlopers weer een "rustend" stamcelfenotype dat kan differentiëren tot geheugen T-cellen of effector T-cellen. Geheugen T-stamcellen zijn minst gedifferentieerd onder de geheugencellen en bezitten de meeste stamceleigenschappen. Experimenteel is celtransformatie in "bergopwaartse" richting soms mogelijk. #### 1.1.10 T-cel uitputting bij chronische antigen stimulatie Bij chronische antigen stimulatie (HIV, HCV, kanker, auto-immuunziekten) treedt T-cel uitputting (T-cell exhaustion) op. Na de acute fase gaat de immuunrespons over naar een uitputtingfase, waarbij T-exhaustion progenitors (Tex prog) ontstaan. Deze zijn langlevend en (beperkt) functioneel, in tegenstelling tot kortlevende effectorcellen (SLEC) die snel apoptose ondergaan. Terminale Tex-cellen hebben geen bekende functie, maar depleties van deze cellen in de context van chronische stimulatie kan leiden tot opflakkering van ziekte, wat wijst op hun functionele rol. ## 2. Vaccinatie Vaccinatie is een strategie om immuun geheugen op te wekken en bescherming te bieden tegen infectieziekten. ### 2.1 Samenstelling van een vaccin Een goede immuunrespons wordt opgewekt wanneer er inflammatie is, wat wordt bewerkstelligd door macrofaag- en dendritische celactivatie. Opgesuiverde eiwitten wekken slechts een zwakke respons op. Daarom worden inflammatie-opwekkende stoffen, **adjuvantia**, toegevoegd. Bacteriële componenten activeren het aangeboren immuunsysteem. Nieuwere adjuvantia zijn vaak TLR-liganden die selectief bepaalde responsen kunnen opwekken (bv. TLR9 voor Th1-responsen). Alum is een veelgebruikt, zwak adjuvans. ### 2.2 Soorten vaccins Vaccins kunnen worden ingedeeld op basis van de aard van het antigeen en de manier waarop het wordt gepresenteerd. #### 2.2.1 Levend verzwakte virussen als vaccin * **Kenmerken:** Virussen die door mutaties een beperkte virulentie hebben. Ze kunnen zich beperkt van mens op mens verspreiden en een (subklinische) infectie veroorzaken. * **Voordelen:** Lokken een sterke en langdurige immuunrespons uit, vergelijkbaar met natuurlijke infectie. * **Nadelen:** Niet geschikt voor immuungecompromitteerde personen (zwangeren, kankerpatiënten, chemotherapiegebruikers, etc.) omdat ze kunnen re-activeren of muteren naar een pathogene vorm. * **Voorbeelden:** Rotavirus, mazelen, bof, rubella, oraal poliovaccin (OPV). #### 2.2.2 Vaccins tegen bacteriën * **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG voor tuberculose, met beperkt succes. * **Gedode bacteriën:** Bijvoorbeeld Bordetella pertussis (veroorzaakte veel bijwerkingen en is grotendeels vervangen door acellulaire vaccins). * **Toxoïde vaccins:** Bestaan uit geïnactiveerd toxine (bv. tetanus, difterie). Ze voorkomen de infectie niet, maar neutraliseren de toxine. Er is geen "herd" effect. * **Opgezuiverde kapsel polysachariden:** * **Niet-geconjugeerd:** Veroorzaakt een B-celrespons zonder T-cel immuniteit (bv. PPV23 tegen 23 pneumokokken-serotypes). Gebruikt als boostervaccinatie bij volwassenen. * **Geconjugeerd:** Polysachariden gekoppeld aan een drager-eiwit (bv. difterietoxoïde). Dit induceert een krachtige en langdurige B-celrespons met T-cel immuniteit (bv. PCV13 tegen 13 pneumokokken-serotypes). Het drager-eiwit wordt door T-cellen herkend na processing door B-cellen die het polysacharide via de BCR opnemen. Dit is essentieel voor een effectieve respons bij kinderen. #### 2.2.3 Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA technieken DNA/RNA-sequenties van pathogenen zijn bekend, wat directe manipulatie van genen mogelijk maakt. Dit omvat het inbouwen van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen of het inbouwen van genen die coderen voor adjuvantia. #### 2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten * **Difterie:** Veroorzaakt door een toxine geproduceerd door *Corynebacterium diphtheriae*. Vaccinatie met toxoïde heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. De ziekte kenmerkt zich door keelontsteking met membraanvorming en algemene symptomen zoals verlammingen en hartritmestoornissen. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*. De ziekte heeft twee stadia, met in het tweede stadium hevige droge hoestbuien. Acellulaire vaccins bevatten pertussistoxine en membraancomponenten. Recente opflakkeringen bij jonge volwassenen en zuigelingen benadrukken het belang van een goede vaccinatiestrategie en herhalingsvaccinaties. * **Tetanus:** Veroorzaakt door een neurotoxine van *Clostridium tetani*. De bacterie zelf invadeert het lichaam niet, maar het toxine veroorzaakt spastische verlammingen. Preventie gebeurt via vaccinatie met toxoïde, met herhalingsvaccinaties elke 10 jaar. Na verwondingen is wondverzorging en aanvulling van de vaccinatiestatus cruciaal. * **Haemophilus influenzae type b (Hib):** Gekapseld serotype dat invasieve infecties veroorzaakt, met name meningitis bij jonge kinderen. Preventie door vaccinatie met het kapselantigeen. * **Meningokokken (*Neisseria meningitidis*):** Sommige serotypes veroorzaken invasieve infecties zoals meningitis en sepsis. Vaccinatie biedt serotype-specifieke bescherming. Serotype C is opgenomen in het basisvaccinatieschema, terwijl serotype B een los vaccin vereist. ### 2.3 Vaccin optimalisatie en therapeutisch vaccineren * **Vaccinatiegraad en groepsimmuniteit:** Het is niet nodig 100% van de bevolking te vaccineren voor bescherming. De benodigde vaccinatiegraad hangt af van de $R_0$ waarde (reproductiegetal) van de ziekteverwekker. Voor mazelen ($R_0 = 15$) is een vaccinatiegraad van minimaal 95% vereist om verspreiding te stoppen. Voor COVID-19 ($R_0 \approx 2-3$) is dit ongeveer 66%. Een vaccinatiegraad onder een kritieke drempel kan leiden tot opflakkeringen. * **Vaccins tegen virussen:** Veel vaccins zijn synthetisch geproduceerd. * **Levend geattenueerd:** Biedt sterke bescherming, maar is gecontra-indiceerd bij bepaalde groepen. * **Dood of geïnactiveerd:** Biedt bescherming, maar indiceert geen lokale immuniteit (bv. IPV). * **Subunit vaccins:** Bestaan uit antigenische delen van het virus, geproduceerd met recombinant DNA technologie. * **Vaccinatie voor neo-antigenen:** Specifieke immuunresponsen kunnen worden opgewekt. * **Tuberculose (BCG-vaccin):** Een levend verzwakt vaccin dat M. bovis gebruikt. Het wekt sterke Th1-responsen op, maar beschermt onvoldoende tegen latentie en reactivatie. Het is niet volledig veilig en mag niet worden toegediend aan HIV-positieve patiënten. Het is onvoldoende om tuberculose te controleren of uit te roeien. * **Therapeutisch vaccineren:** Het doel is om een immuunrespons te stimuleren tegen reeds aanwezige pathogenen of kankercellen. Dit staat in contrast met preventieve vaccinatie. * **Vaccinatie strategieën:** * Difterie en kinkhoest vereisen lagere doseringen vaccin voor volwassenen. * Seizoensgriepvaccin wordt jaarlijks toegediend. * Pneumokokkenvaccin kan gelijktijdig met het griepvaccin worden gegeven aan risicogroepen. * Reis- en beroepsgebonden vaccinaties zijn beschikbaar. De zoektocht naar effectieve vaccins tegen HIV, malaria en tuberculose blijft een uitdaging. --- # Vaccinatie: werking, samenstelling en soorten Hier is een gedetailleerd overzicht van vaccinatie, de werking, samenstelling en soorten, opgesteld als een studiegids. ## 2. Vaccinatie: werking, samenstelling en soorten Dit deel behandelt de fundamentele principes van vaccinatie, inclusief de componenten waaruit vaccins bestaan, de verschillende typen vaccins en hun productiemethoden, en hun toepassing ter bestrijding van specifieke ziekteverwekkers. ### 2.1 Werking en Immuun Geheugen Beschermende immuniteit na een infectie of vaccinatie is het gevolg van de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen, wat leidt tot het ontstaan van immuun geheugen. Een primaire immuunrespons genereert zowel kortlevende effectorcellen als langlevende geheugencellen. De effectorcellen sterven na het verdwijnen van het antigeen grotendeels af (apoptose), terwijl geheugencellen overleven en zorgen voor een snellere en effectievere reactie bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde pathogeen. * **Secundaire immuunresponsen:** Gekenmerkt door een snelle reactie van circulerende antistoffen en lang levende geheugen B- en T-cellen. Dit kan leiden tot abortieve infecties (geen symptomen) of een gemodificeerd ziektebeeld met minder ernstige symptomen. * **Geheugen T-cellen:** Geheugen CD8 T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen en hebben, hoewel versterkt door CD4 T-cellen, geen CD4 T-cellen nodig voor hun rijping. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7. Een volwassen persoon heeft een groot aantal T-cellen, waarvan een aanzienlijk deel geheugencellen zijn. Het repertoire van geheugen T-cellen bevat per specificiteit meer cellen dan het repertoire van naïeve T-cellen. * **Geheugen B-cellen:** Deze cellen dragen IgG, IgA of IgE receptoren en kunnen tijdens een secundaire respons verdere isotype klasse verandering en somatische hypermutatie ondergaan, wat leidt tot een hogere affiniteit voor het antigeen. Naast recirculerende geheugencellen zijn er ook tissue-resident memory (Trm) cellen die direct in weefsels kunnen reageren. * **T-cel evolutie met de leeftijd:** Bij jonge personen komen T-cellen grotendeels uit de thymus. Homeostatische proliferatie zorgt voor behoud van het aantal T-cellen met een stabiel repertoire. Bij ouderen neemt de input vanuit de thymus af, en kan het repertoire vernauwen door somatische mutaties, wat kan leiden tot monoklonale T-cel expansies. * **Verloop van een immuunrespons:** Activatie, expansie van specifieke cellen, en contractie (afsterven van effectorcellen) gevolgd door het behoud van geheugencellen. > **Tip:** Het concept van immuun geheugen is cruciaal voor het begrijpen van vaccinwerking. Vaccins "trainen" het immuunsysteem om sneller en effectiever te reageren zonder de ziekte zelf te hoeven doorlopen. #### 2.1.1 Vergelijking primaire en secundaire immuunrespons De secundaire immuunrespons is significant sneller en krachtiger dan de primaire respons, voornamelijk door: * **Groter aantal geheugen B-cellen:** Meer B-cellen met de juiste specificiteit zijn direct beschikbaar. * **Hogere affiniteit voor antigeen:** Geheugen B-cellen hebben door somatische hypermutatie en selectie een hogere affiniteit voor het antigeen, mede dankzij de aanwezigheid van IgG en IgA antistoffen. * **Costimulatoire activiteit van geheugen B-cellen:** Deze cellen hebben constitutief hogere expressie van MHC klasse II en CD80, waardoor ze effectievere antigen-presenterende cellen (APC's) zijn dan naïeve B-cellen. * **Onderdrukking van laag-affiene responsen:** Geheugen B-cellen met hoge-affiniteitsreceptoren kunnen de activatie van naïeve B-cellen onderdrukken om de productie van laag-affiene IgM-antistoffen te voorkomen wanneer er al hoog-affiene IgG/IgA antistoffen aanwezig zijn. ### 2.2 Soorten vaccins Vaccins worden gecreëerd om het immuunsysteem bloot te stellen aan ziekteverwekkers op een veilige manier, waardoor beschermend geheugen wordt opgebouwd. #### 2.2.1 Levend verzwakte virussen als vaccin Levend verzwakte (geattenueerde) virussen zijn gemodificeerde pathogenen met gereduceerde virulentie. * **Productie:** Virussen worden gekweekt op niet-menselijke celculturen, waardoor mutaties ontstaan die de pathogeniteit verminderen. * **Werking:** Ze repliceren beperkt in het lichaam, induceren een sterke immuunrespons met zowel humorale als cellulaire immuniteit, en kunnen in zeldzame gevallen subklinisch worden overgedragen van mens op mens. * **Voorbeelden:** Rotavirus, mazelen, bof, rubella, oraal poliovaccin (OPV). * **Voordelen:** Induceren een sterke en langdurige immuniteit, vergelijkbaar met natuurlijke infectie. * **Nadelen:** Kunnen niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, kankerpatiënten, immuungecompromitteerde personen, of personen die chemotherapie ondergaan, omdat er een risico bestaat op reactivatie en ziekte. Soms kan een variant terugmuteren naar een pathogene vorm. > **Tip:** Levend verzwakte vaccins vereisen over het algemeen lagere doses en minder toedieningen om langdurige immuniteit te induceren dan geïnactiveerde vaccins. #### 2.2.2 Vaccins tegen bacteriën Vaccins tegen bacteriën maken gebruik van verschillende strategieën, afhankelijk van het type bacterie en de wijze waarop deze ziekte veroorzaakt. 1. **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG voor tuberculose. Dit vaccin is slechts beperkt succesvol en kan ook interfereren met diagnostiek (tuberculinetest). 2. **Gedode bacteriën:** Oudere vaccins bevatten gedode bacteriën (bv. *Bordetella pertussis*). Deze konden veel bijwerkingen veroorzaken door een sterke inflammatoire respons. 3. **Toxoiden:** Vaccins die bestaan uit geïnactiveerde toxines geproduceerd door bacteriën. Ze voorkomen de infectie niet direct, maar neutraliseren de schadelijke effecten van het toxine. Voorbeelden zijn tetanus en difterie vaccins. * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, een bacterie die een krachtig toxine produceert. Dit toxine kan hart- en zenuwcellen beschadigen, leidend tot keelontsteking met membranen en algemene symptomen. Vaccinatie met difterietoxoid heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. * **Tetanus:** Veroorzaakt door *Clostridium tetani*, een anaërobe bacterie die een neurotoxine produceert. Dit toxine veroorzaakt spastische verlammingen door de vrijlating van inhibitoire neurotransmitters te blokkeren. Vaccinatie met tetanustoxoid is essentieel en vereist herhaling. 4. **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze vaccins worden gebruikt tegen bacteriën met een kapsel, zoals *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae* (type b) en *Neisseria meningitidis*. Het kapsel helpt bacteriën te ontsnappen aan complementbinding. Vaccinatie met deze polysacchariden induceert antistoffen die complementbinding mogelijk maken en fagocytose vergemakkelijken. * **Niet-geconjugeerde vaccins:** Bieden antilichaamrespons zonder T-cel immuniteit (bv. PPV23 tegen 23 pneumokokken serotypes). Voornamelijk gebruikt voor volwassenen. * **Geconjugeerde vaccins:** Hierbij worden de polysacchariden covalent gekoppeld aan een drager-eiwit (bv. difterietoxoid). Dit stimuleert zowel een B-cel- als T-cel-gemedieerde respons, wat resulteert in een langduriger en krachtiger immuniteit. Voorbeelden zijn PCV13 (Prevenar) tegen 13 pneumokokken serotypes en vaccins tegen *H. influenzae* type b en meningokokken (serotypes C en B worden momenteel in Nederland gebruikt). > **Tip:** Geconjugeerde vaccins zijn bijzonder belangrijk voor kinderen omdat ze een robuuste immunologische respons induceren bij het nog ontwikkelende immuunsysteem, wat leidt tot langdurige bescherming en het opbouwen van T-cel geheugen. > **Example:** Het succes van geconjugeerde pneumokokkenvaccins (PCV) bij zuigelingen toont de superioriteit van dit type vaccin aan ten opzichte van niet-geconjugeerde vaccins voor deze leeftijdsgroep, omdat het de noodzakelijke T-cel afhankelijke immuunrespons stimuleert. #### 2.2.3 Productie met recombinant DNA-technieken Recombinant DNA-technologie maakt het mogelijk om specifieke antigenen (delen van pathogenen) te produceren die als vaccin kunnen dienen. * **Principe:** Genen die coderen voor belangrijke virale eiwitten worden geïsoleerd en ingebracht in een gastheersysteem (bv. bacteriën of gist) dat deze eiwitten vervolgens produceert. Deze gezuiverde eiwitten worden gebruikt als subunitvaccins. * **Voordelen:** * Veiligheid: Alleen het antigene deel wordt gebruikt, waardoor het risico op infectie of bijwerkingen door het hele pathogeen wordt geëlimineerd. * Specificiteit: Gerichte productie van de antigenen die de meest effectieve immuunrespons opwekken. * Schaalbaarheid: Efficiënte productie van grote hoeveelheden vaccin. * **Voorbeelden:** Vaccin tegen Hepatitis B (HBsAg), waarvoor het gen voor het HBsAg-oppervlakte-eiwit in gist wordt ingebracht. #### 2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten De ontwikkeling van vaccins heeft geleid tot de eliminatie of drastische vermindering van vele ernstige infectieziekten. * **Voorbeelden:** * **Mazelen:** Een ernstige kinderziekte die gekenmerkt wordt door hoge koorts, huiduitslag, Koplik-vlekjes en conjunctivitis. Het mazelenvirus kan leiden tot neurologische complicaties zoals subacute scleroserende panencefalitis (SSPE). Een levend verzwakt mazelenvaccin (MMR) is zeer effectief. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*. De ziekte verloopt in twee stadia, met ernstige droge hoestbuien. Vaccinatie met acellulaire vaccins (die pertussistoxine en membraancomponenten bevatten) heeft de bijwerkingen van oudere, hele-cel vaccins verminderd. Vaccinatie is cruciaal vanwege de transmissie via druppeltjes en de rol van volwassenen als bron van infectie voor jonge kinderen. * **Poliomyelitis:** Veroorzaakt door poliovirus. Hoewel het oraal poliovaccin (OPV) effectief is en bijdraagt aan eradicatie, kan het in zeldzame gevallen verlamming veroorzaken. In westerse landen wordt daarom het geïnactiveerde poliovaccin (IPV) gebruikt, dat geen lokale IgA-immuniteit induceert maar wel veilig is. * **Haemophilus influenzae type b (Hib):** Een belangrijke oorzaak van meningitis bij jonge kinderen, preventie door geconjugeerd vaccin. * **Meningokokken:** *Neisseria meningitidis* kan meningitis en sepsis veroorzaken. Vaccins bieden serotype-specifieke bescherming. * **Ziekten waarvoor nog geen effectieve vaccins bestaan:** HIV, Malaria, Tuberculose (BCG vaccin biedt slechts gedeeltelijke en tijdelijke bescherming bij kinderen), en multiresistente bacteriën. > **Tip:** De effectiviteit van vaccinatieprogramma's hangt sterk af van de vaccinatiegraad in de populatie. De benodigde graad wordt mede bepaald door de R0-waarde van de ziekteverwekker (hoe besmettelijk de ziekte is). Voor zeer besmettelijke ziekten zoals mazelen (R0 van 15), is een vaccinatiegraad van 95% nodig om verspreiding te voorkomen. ### 2.3 Vaccin optimalisatie Vaccin optimalisatie richt zich op het verbeteren van de effectiviteit, veiligheid en duurzaamheid van bestaande vaccins, en de ontwikkeling van nieuwe vaccins tegen complexe pathogenen. * **Adjuvantia:** Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons te versterken, vaak door activatie van macrofagen en dendritische cellen te stimuleren. Voorbeelden zijn aluminiumzouten (alum) en TLR-liganden. * **Therapeutische vaccins:** In plaats van preventie, zijn therapeutische vaccins gericht op het behandelen van bestaande infecties of ziektes, zoals kanker of chronische virale infecties (bv. HIV, Hepatitis B). Dit kan bijvoorbeeld door het stimuleren van een immuunrespons tegen reeds aanwezige pathogenen of tumorcellen. * **Productie van geattenueerde virussen met recombinant DNA-technieken:** Hiermee kunnen virale genen worden gemanipuleerd om de virulentie te verminderen, terwijl de immunogeniciteit behouden blijft. Ook kunnen genen van adjuvans-achtige moleculen worden ingebouwd. * **Uitdagingen bij vaccinontwikkeling:** * **Virale diversiteit:** Sommige virussen, zoals influenza, veranderen voortdurend hun antigenen ("original antigenic sin"), wat het moeilijk maakt om langdurige immuniteit te creëren. * **Chronische antigen stimulatie:** Bij infecties met pathogenen zoals HIV of bij kanker, kan het immuunsysteem "uitgeput" raken (T-cell exhaustion). Dit vereist strategieën om de immuunrespons te reactiveren. * **Latente infecties:** Virussen zoals CMV kunnen in het lichaam aanwezig blijven in een latente staat en reactiveren wanneer de immuniteit afneemt. > **Example:** De ontwikkeling van geconjugeerde vaccins tegen bacteriële capsulaire polysacchariden is een voorbeeld van vaccin optimalisatie. Door het polysaccharide te koppelen aan een drager-eiwit, wordt een veel sterkere en langdurigere immuunrespons met T-cel geheugen opgewekt, wat vooral cruciaal is voor vaccinatie van jonge kinderen. --- # Vaccinatie optimalisatie en strategieën Dit onderwerp behandelt manieren om vaccins te verbeteren en strategieën voor vaccinatie, inclusief de rol van adjuvants, geconjugeerde vaccins en de benodigde vaccinatiegraden voor groepsimmuniteit. ### 3.1 Optimalisatie van vaccins Vaccinoptimalisatie richt zich op het verhogen van de effectiviteit en het verbeteren van de immuunrespons. Dit kan op verschillende manieren worden bereikt. #### 3.1.1 Adjuvantia Een goede immuunrespons vereist inflammatie, die wordt veroorzaakt door de activatie van macrofagen en dendritische cellen. Gezuiverde eiwitten alleen wekken slechts een zwakke respons op, daarom worden stoffen toegevoegd die inflammatie opwekken: adjuvantia. Bacteriële componenten activeren het aangeboren immuunsysteem. Nieuwe adjuvantia zijn vaak TLR-liganden, die selectief bepaalde immuunresponsen, zoals Th1-responsen, kunnen opwekken. * **Alum:** Een zwak adjuvans dat wordt gebruikt bij menselijke vaccins. * **TLR-liganden:** Zoals TLR9, kunnen gebruikt worden om selectief Th1-responsen op te wekken. #### 3.1.2 Geconjugeerde vaccins Vaccins gericht tegen bacteriën met een kapsel, zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en *Neisseria meningitidis*, maken vaak gebruik van geconjugeerde vaccins, vooral bij kinderen. * **Niet-geconjugeerde vaccins:** Deze induceren een B-cel respons zonder T-cel immuniteit. Een voorbeeld is PPV23 (Pneumo 23), een niet-geconjugeerd pneumokokken vaccin tegen 23 serotypes, dat nog wel gebruikt kan worden als boostervaccinatie. * **Geconjugeerde vaccins:** Hierbij wordt een kapselpolysaccharide gekoppeld aan een drager-eiwit (bijvoorbeeld difterietoxoïde). Dit induceert een B-cel respons met T-cel immuniteit, wat resulteert in een langdurige en krachtige respons. Een voorbeeld is PCV13 (Prevenar), een geconjugeerd pneumokokken vaccin tegen 13 serotypes. Het mechanisme achter geconjugeerde vaccins is als volgt: 1. De B-cel herkent het polysaccharide via de B-cel receptor (BCR). 2. De B-cel neemt het geconjugeerde polysaccharide op. 3. Het polysaccharide wordt verwerkt en het drager-eiwit wordt afgebroken. 4. Fragmenten van het drager-eiwit worden via MHC klasse II gepresenteerd aan T-helpercellen. 5. Een T-cel die het drager-eiwit herkent, biedt specifieke hulp aan de B-cel, die het polysaccharide-deel van het antigeen herkent. Dit vereist dat het polysaccharide covalent gekoppeld is aan het eiwit. #### 3.1.3 Productie van verzwakte virale stammen met recombinante DNA-technieken De DNA/RNA-sequenties van veel pathogenen zijn bekend, wat directe manipulatie van relevante genen (in virussen en bacteriën) mogelijk maakt. Dit kan leiden tot de creatie van levend verzwakte virussen, waarbij virale genen in niet-pathogene bacteriën worden opgenomen of virulentiegenen uit het bacteriegenoom worden verwijderd. Genen die coderen voor adjuvantia kunnen ook worden ingebouwd. Bestaande vaccins werken voornamelijk via het induceren van neutraliserende antistoffen. ### 3.2 Vaccinatiestrategieën Vaccinatiestrategieën omvatten de benodigde vaccinatiegraden voor groepsimmuniteit en specifieke benaderingen voor bepaalde ziekten en populaties. #### 3.2.1 Groepsimmuniteit (Kudde-immuniteit) Groepsimmuniteit, ook wel kudde-immuniteit genoemd, treedt op wanneer een voldoende hoog percentage van de bevolking gevaccineerd is, waardoor de verspreiding van een ziekte significant wordt beperkt. Het vereiste vaccinatiepercentage hangt af van de reproductiewaarde ($R_0$) van de ziekte, wat aangeeft hoeveel mensen een geïnfecteerd individu gemiddeld besmet. * **Mazelen:** Heeft een $R_0$ van 15. Om groepsimmuniteit te bereiken, moet minstens 14 van de 15 personen beschermd zijn (ongeveer 95%). Bij een vaccinatiegraad van 90-95% kan het mazelenvirus zich niet meer verspreiden en zal het uitsterven. * **COVID-19 (exclusief Delta variant):** Heeft een $R_0$ van 2-3. Hiervoor is een beschermingsgraad van minstens 66% nodig. Als de vaccinatiegraad onder een bepaald niveau zakt, kunnen er uitbraken ontstaan. Variola (pokken) is reeds uitgeroeid door vaccinatie, maar polio en mazelen nog niet volledig. #### 3.2.2 Vaccins voor specifieke ziekten en pathogenen Verschillende typen vaccins worden gebruikt voor specifieke ziekten, afhankelijk van het pathogeen. ##### 3.2.2.1 Vaccins tegen virussen * **Levend verzwakte vaccins:** Bevatten levende virussen die gemuteerd zijn om hun virulentie te verlagen. Ze kunnen beperkt van mens op mens worden overgedragen en een (subklinische) infectie veroorzaken. Voorbeelden zijn vaccins tegen rotavirus, mazelen, bof, rubella, en oraal poliovaccin (OPV). Deze vaccins bieden een sterke bescherming, maar mogen niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie en andere immuungecompromitteerde individuen. Er bestaat een klein risico op terugmutatie naar virulentie. * **Mazelen vaccin:** Een voorbeeld van een levend verzwakt vaccin. Het virus wordt langdurig gekweekt op cellijnen om de virulentie te verminderen. Dit vaccin is zeer effectief, maar vereist bij verminderde immuniteit voorzichtigheid. * **Poliovaccin:** Oraal poliovaccin (OPV) bevat infectieus virus en kan, hoewel zeldzaam, verlamming veroorzaken. Het geïnactiveerde poliovaccin (IPV) wordt in westerse landen gebruikt en induceert geen lokale immuniteit (IgA), waardoor verspreiding mogelijk blijft. OPV is effectiever en goedkoper in gebieden waar polio nog voorkomt. * **Dood/geïnactiveerd virus vaccin:** Bevat virusdeeltjes die door hitte of chemicaliën zijn geïnactiveerd. Voorbeelden zijn vaccins tegen influenza en geïnactiveerd poliovaccin (IPV). Deze bieden een goede bescherming. * **Subunit vaccin:** Bevat alleen de antigene delen van het virus, zoals hemagglutinine (H1) van influenza of HBsAg van hepatitis B. Deze kunnen met recombinant DNA-technologie worden geproduceerd. ##### 3.2.2.2 Vaccins tegen bacteriën * **Levend verzwakte bacteriën:** BCG (Bacillus Calmette-Guérin) voor tuberculose is een voorbeeld, maar met beperkt succes. Het is een levend verzwakt vaccin en mag niet worden gegeven aan HIV-positieve patiënten vanwege het risico op verspreiding. Het beschermt niet tegen latentie en reactivatie. * **Dode bacteriën:** Vaccins tegen *Bordetella pertussis* (kinkhoest) bestonden vroeger uit gedode bacteriën en gaven veel bijwerkingen. Tegenwoordig worden acellulaire vaccins gebruikt, bestaande uit enkele bacteriële eiwitten, waaronder geïnactiveerd pertussistoxine, die minder bijwerkingen geven. * **Toxoid vaccins:** Bestaan uit geïnactiveerd toxine van bacteriën, zoals tetanus en difterie. Deze vaccins voorkomen de infectie niet, maar induceren antilichamen tegen het toxine. Er is geen herd-effect. * **Difterie:** Veroorzaakt door het toxine van *Corynebacterium diphtheriae*. Vaccinatie met toxoid heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*. Vaccinatie met toxoid is de preventieve maatregel. * **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Gebruikt voor bacteriën met een kapsel zoals pneumokokken, *H. influenzae* en *N. meningitidis*. De koppeling aan een drager-eiwit (geconjugeerd vaccin) is cruciaal voor T-cel immuniteit, vooral bij kinderen. Niet-geconjugeerde vaccins kunnen bij volwassenen worden gebruikt. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een vaccin tegen het kapselantigeen voorkomt invasieve infecties, vooral bij jonge kinderen. * **Meningokokken:** Vaccins bieden serotype-specifieke bescherming tegen *Neisseria meningitidis*. ##### 3.2.2.3 Vaccins voor specifieke populaties * **Volwassenen en ouderen:** Vaak worden lagere doses van vaccins zoals difterie en pertussis gebruikt. Seizoensgriepvaccins worden jaarlijks toegediend, en pneumokokkenvaccins kunnen samen met het griepvaccin worden gegeven. * **Reis- en beroepsgebonden vaccinaties:** Zoals gele koorts en griepvaccin. #### 3.2.3 Uitputting van T-cellen bij chronische antigenstimulatie Bij chronische antigenstimulatie (bv. HIV, HCV, kanker, auto-immuunziekten) kan T-cel uitputting optreden. Dit proces leidt tot de vorming van Tex progenitors, die langlevend en beperkt functioneel zijn, en uiteindelijk terminale Tex cellen, die geen bekende functie hebben. Depletie van deze uitgeputte cellen kan bij chronische stimulatie, zoals bij HCV, de ziekte doen opflakkeren, wat suggereert dat deze pathway wel degelijk een rol speelt. #### 3.2.4 Vaccinatie optimalisatie voor moeilijk te bestrijden ziekten * **Tuberculose:** Het bestaande BCG-vaccin, een levend verzwakt vaccin van *M. bovis*, biedt beperkte bescherming tegen latentie en reactivatie en is niet voldoende om tuberculose te controleren of uit te roeien. De zoektocht naar effectievere vaccins is gaande. * **HIV, Malaria:** Er wordt nog steeds gezocht naar effectieve vaccins tegen deze ziekten. > **Tip:** Het is cruciaal om te onthouden dat het percentage benodigde vaccinatie voor groepsimmuniteit direct verband houdt met de $R_0$-waarde van een ziekte. Een hogere $R_0$ vereist een hogere vaccinatiegraad. > **Voorbeeld:** Bij mazelen ($R_0 \approx 15$) is een vaccinatiegraad van ongeveer 95% nodig, terwijl voor COVID-19 ($R_0 \approx 2-3$) dit rond de 66% ligt. Het verschil in deze vereisten verklaart mede waarom mazelen epidemieën blijven optreden wanneer de vaccinatiegraad daalt, terwijl COVID-19 beter onder controle gehouden kan worden met lagere vaccinatiegraden, mits deze consistent gehandhaafd blijven. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere blootstelling aan pathogenen te onthouden en een snellere en sterkere respons te genereren bij herhaalde blootstelling. Dit wordt gemedieerd door geheugen B- en T-cellen. | | Vaccinatie | Het proces waarbij een verzwakte of geïnactiveerde vorm van een ziekteverwekker, of een deel daarvan, in het lichaam wordt gebracht om immuniteit op te wekken zonder de ziekte te veroorzaken. | | Pathogenen | Micro-organismen of andere entiteiten die ziekte kunnen veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. | | Groepsimmuniteit | De indirecte bescherming tegen een besmettelijke ziekte die ontstaat wanneer een voldoende groot deel van een populatie immuun is, waardoor de verspreiding van de ziekte wordt belemmerd en kwetsbare individuen worden beschermd. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, die leidt tot de eliminatie van het antigeen en de ontwikkeling van immunologisch geheugen. | | Titer | De concentratie van een stof in een oplossing, vaak gebruikt om de hoeveelheid antistoffen in het bloed aan te geven. Een hogere titer betekent een grotere hoeveelheid antistoffen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces waarbij cellen zichzelf vernietigen om de weefselhomeostase te handhaven en schadelijke cellen te verwijderen. | | Geheugen B-cellen | Langdurige B-cellen die na een primaire immuunrespons worden gevormd en een snellere en sterkere respons opwekken bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. Ze kunnen IgA, IgE of IgG produceren. | | Geheugen T-cellen | Langdurige T-cellen die na een primaire immuunrespons worden gevormd en een snellere en effectievere immuunrespons induceren bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Somatische hypermutatie | Een proces in B-cellen waarbij de variabele regionen van de antilichaamgenen worden gemuteerd, wat leidt tot een toename van de affiniteit van de antistoffen voor het antigeen. | | Adjuvantia | Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons te versterken en de effectiviteit van het vaccin te verbeteren, vaak door het induceren van inflammatie. | | Levend verzwakt vaccin | Een type vaccin dat een levend, maar verzwakt pathogeen bevat dat zich in het lichaam kan vermenigvuldigen, maar geen ernstige ziekte veroorzaakt. Dit leidt tot een sterke en langdurige immuniteit. | | Geïnactiveerd vaccin | Een type vaccin dat een gedood of geïnactiveerd pathogeen bevat, dat zich niet kan vermenigvuldigen, maar nog steeds immuunrespons kan opwekken. | | Subunit vaccin | Een type vaccin dat alleen specifieke antigenen (delen) van een pathogeen bevat, zoals eiwitten, in plaats van het gehele micro-organisme. | | Toxoid vaccin | Een vaccin dat een geïnactiveerd toxine (giftige stof) bevat dat door een bacterie wordt geproduceerd. Het immuunsysteem produceert antistoffen tegen het toxine, niet tegen de bacterie zelf. | | Geconjugeerd vaccin | Een type vaccin waarbij een antigen (vaak een polysaccharide van een bacteriële capsule) covalent is gekoppeld aan een drager-eiwit. Dit verbetert de immuunrespons, met name bij jonge kinderen, en leidt tot de ontwikkeling van T-celgemedieerde immuniteit. |