B08 inflammatie 2024.pptx

# Algemene principes van het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning Hier is een gedetailleerde samenvatting van de algemene principes van het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 1. Algemene principes van het aangeboren immuunsysteem en pathogeenherkenning Dit gedeelte behandelt de fundamentele mechanismen waarmee het aangeboren immuunsysteem pathogenen en lichaamseigen schade identificeert, en legt de basis voor het onderscheid met het specifieke immuunsysteem. ### 1.1 Aangeboren immuunsysteem versus specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie, gekenmerkt door macrofagen en neutrofielen. Het werkt met een beperkt arsenaal aan receptoren en mechanismen, maar is snel. Het adaptieve of specifieke immuunsysteem (SIS), bestaande uit B- en T-cellen, vereist ongeveer zeven dagen voor de eerste respons en bezit geheugen. Het aangeboren immuunsysteem heeft geen geheugen in de klassieke zin, hoewel epigenetisch geheugen wel een rol kan spelen. * **Eerste barrière:** Huidbarrière (mechanisch, chemisch, microbiëel). * **Tweede barrière:** Aangeboren immuniteit (macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferonen, complement). Deze lijn ruimt binnendringende pathogenen op voordat we ziek worden. * **Derde barrière:** Adaptieve immuunrespons (B- en T-cellen), vaak nodig voor pathogenenklaring en genezing. Een defect in het aangeboren immuunsysteem kan leiden tot snelle progressie naar septische shock, terwijl een defect in het specifieke immuunsysteem leidt tot herhaaldelijke en slecht genezende infecties. ### 1.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beslist of een immuunreactie, met name de inflammatoire respons, geïnitieerd moet worden. Het specifieke immuunsysteem is hierbij afhankelijk van de inflammatoire respons voor activering ("licence to kill"). #### 1.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het aangeboren immuunsysteem herkent "vijanden" op basis van specifieke structuren die typisch zijn voor bacteriën, virussen of gisten. Dit zijn **Pathogeen Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMPs)**, die worden herkend door **Pattern-Recognition Receptors (PRRs)**. Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën en peptidoglycanen van grampositieve bacteriën. Bekende PRRs zijn Toll-like Receptors (TLRs) en de mannose- en scavenger receptoren, die fagocytose mediëren. * **PAMPs:** Typische moleculaire structuren van pathogenen. * Lipopolysaccharide (LPS): in de celwand van gramnegatieve bacteriën. * Peptidoglycanen: in de celwand van grampositieve bacteriën. #### 1.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillen van ons" Dit principe houdt in dat het immuunsysteem reageert op de *afwezigheid* van eigen structuren. Een belangrijk voorbeeld hiervan zijn de Natural Killer (NK) cellen. Deze cellen herkennen of er "eigen" eiwitten, zoals HLA-E, tot expressie komen. Als de expressie van deze eigen eiwitten onderdrukt wordt, zoals bij sommige virussen en tumoren gebeurt, worden NK-cellen actief en doden ze de cel. #### 1.2.3 Vragen van een wachtwoord Lichaamseigen cellen hebben "wachtwoorden" die hen beschermen tegen vernietiging door het immuunsysteem. * **CD47:** Dit eiwit op celmembranen functioneert als een "don't eat me" signaal. Fagocyten hebben SIRPalfa dat bindt aan CD47 en de fagocyt remt. Wanneer CD47-expressie afneemt, bijvoorbeeld bij verouderde rode bloedcellen, worden deze fagocyteerd. * **Complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamseigen cellen hebben mechanismen, zoals de Decay Accelerating Factor (DAF), die complementactivatie aborteren. Bacteriën missen dergelijke mechanismen. #### 1.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen Naast pathogenen, detecteert het aangeboren immuunsysteem ook signalen van celschade of stress. Deze signalen worden **Damage Associated Molecular Patterns (DAMPs)** genoemd. * **DAMPs:** Voorbeelden zijn lekkend ATP, DNA, urinezuur, lysosomale enzymen, of vrijgekomen doodsignalen. Weefselschade, zoals bij een hart- of longinfarct, kan leiden tot een inflammatoire respons. * **Apoptose vs. Necrose:** Bij apoptose produceren cellen een "eat me" signaal (zoals fosfatidylserine aan de buitenkant) waardoor ze zonder inflammatie worden opgegeten door macrofagen. Bij necrose (passief) en necroptose (actief geïnduceerd) komen DAMPs vrij, wat leidt tot het opstarten van een verdedigingsrespons en inflammatie. ### 1.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging (pathogenen of schade) en heeft als doel effectormechanismen optimaal in te zetten om de schade te beperken. Het wordt gevolgd door een weefselherstelreactie. Echter, inflammatie kan op zichzelf ook schade veroorzaken, met name chronische inflammatie kan leiden tot weefselschade en fibrose. * **Directe beschadiging:** Geïnduceerd door het pathogeen zelf (bv. toxines, cytopathisch effect van virussen). * **Indirecte beschadiging:** Geïnduceerd door de inflammatoire reactie. Infecties die weinig DAMPs produceren, zoals Hepatitis B virus, wekken zwakkere responsen op. #### 1.3.1 Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken van inflammatie zijn: * **Roodheid:** Gevolg van vasodilatatie. * **Warmte:** Gevolg van vasodilatatie. * **Zwelling:** Gevolg van verhoogde capillaire permeabiliteit en celchemotaxis. * **Pijn:** Veroorzaakt door celdood (bv. ATP, protonen), prostaglandineproductie en effecten op pijnneuronen. TNF verhoogt de pijngevoeligheid. Systemische kenmerken zijn onder andere koorts, verhoogde acute-fase eiwitten, granulocytose, en in ernstige gevallen cardiovasculaire shock. #### 1.3.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een **cytokine storm** is een overdreven immuunreactie met massale cytokineafgifte, vaak dodelijk. Dit kan optreden bij virale infecties (bv. griep, COVID-19) of als iatrogene effect van T-celtherapie. * **Pathogenese van LPS (endotoxine):** Lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën is een krachtige immuunstimulator. Het activeert macrofagen, wat leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Dit veroorzaakt koorts, ontsteking, en hypotensie door verhoogde vaatpermeabiliteit. IL-6 induceert hepcidine, wat ijzerabsorptie blokkeert en anemie bij chronische inflammatie bevordert. De activatie van tissue factor door LPS en monocyten kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC), microtrombose en orgaanschade. #### 1.3.3 Inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is essentieel voor het inperken van pathogenen. Geactiveerde monocyten brengen **Tissue Factor (TF)** tot expressie, wat de stolling initieert. Te veel activatie kan echter leiden tot DIC en tromboses. Sommige bacteriën scheiden proteasen af die de stolling beïnvloeden (bv. streptokinase). #### 1.3.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kan de **RANK-RANKL interactie** leiden tot een overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat resulteert in netto botresorptie. #### 1.3.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na inflammatie volgt weefselherstel. M2 macrofagen spelen een rol bij weefselherstel door het produceren van anti-inflammatoire cytokines (bv. IL-10) en groeifactoren voor weefselherstel (bv. VEGF, TGF-β). Het genezingsproces is immuunsuppressief. Chronische inflammatie kan leiden tot fibrose. #### 1.3.6 Systemische effecten van inflammatie De **acute-fase respons** omvat veranderingen in eiwitsynthese door de lever, geïnduceerd door IL-1, IL-6 en TNF-α. Acute-fase eiwitten, zoals α₂-macroglobuline, C-reactief proteïne (CRP) en Mannan-bindend Lectine (MBL), zijn binnen 24 uur beschikbaar en hebben opsoniserende en complement-activerende functies. Endogene pyrogenen (IL-1, IL-6, TNF-α) induceren koorts, wat de replicatie van pathogenen kan remmen en de adaptieve respons kan verbeteren. ### 1.4 Pathogeen- en schadeherkenning mechanismen #### 1.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 eiwitten die in de bloedbaan circuleren. Het is een amplificatiesysteem waarbij proteolytische enzymen elkaar activeren. De centrale factor is **C3**, die spontaan geactiveerd wordt en zich aan oppervlaktes hecht. * **C3-activatie:** Gecodificeerd als $C3$, activeert tot $C3a$ en $C3b$. $C3b$ is de actieve vorm die covalent aan oppervlaktes bindt, tenzij er "tegengif" aanwezig is. * **Complementcascades:** Er zijn drie belangrijke activeringswegen: klassiek, lectine en alternatief. * **Controle-eiwitten:** Eiwitten zoals DAF (op celmembranen) en factor H en I (in plasma) remmen ongewenste complementactivatie op lichaamseigen cellen. Sommige bacteriën ontwijken dit door bv. de binding van factor H op hun celwand te faciliteren. * **Effecten van complement:** * **Opsonisatie:** C3b-gemarkeerde pathogenen worden efficiënter gefagocyteerd. * **Chemotaxis en activatie:** Fragmenten zoals C5a trekken fagocyten aan en activeren ze. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vormt poriën in de bacteriewand, leidend tot celyse. Patiënten met C5-C9 deficiëntie zijn vooral vatbaar voor Neisseria infecties. * **Anafylatoxines:** C3a en C5a induceren inflammatie door binding aan mastcellen en endotheelcellen, wat leidt tot vasodilatatie en verhoogde capillaire permeabiliteit. Overmatige hoeveelheden C5a kunnen leiden tot circulatoire shock. #### 1.4.2 Pathogeenherkenningsreceptoren: Toll-like Receptors (TLR's) TLR's zijn belangrijke PRRs die zich zowel op het celoppervlak als intracellulair (in endosomen) bevinden. Ze herkennen specifieke structuren van pathogenen. * **Locatie en herkenning:** * **Celmembraan:** Bv. TLR4 herkent LPS van gramnegatieve bacteriën. * **Endosomen:** Bv. TLR3 detecteert dubbelstrengig RNA (dsRNA) van virussen. TLR9 detecteert niet-gemethyleerd CpG DNA. * **Signalering:** Activering van TLR's leidt tot de transcriptie van pro-inflammatoire cytokines via de NF-κB route, en tot de inductie van interferonen via de IRF3 route, wat belangrijk is voor de antivirale respons. Deficiënties in deze routes kunnen leiden tot verhoogde vatbaarheid voor bacteriële of virale infecties. #### 1.4.3 Pathogeenherkenningsreceptoren: cytoplasmatische receptoren Naast TLR's zijn er ook andere PRRs, waaronder cytoplasmatische receptoren die pathogenen in het cytoplasma kunnen detecteren. * **NOD-eiwitten (NOD-like Receptors - NLRs):** NOD1 en NOD2 zijn cytoplasmatische receptoren die peptidoglycanen van bacteriën herkennen. Ze activeren NF-κB en autofagie. #### 1.4.4 Pathogeenherkenningsreceptoren: NLR en inflammasomen NLRs kunnen aggregeren tot grote eiwitcomplexen, **inflammasomen**, die een cruciale rol spelen in de ontstekingsreactie. * **Activatie van NLRs:** Vereist een PAMP (bv. peptidoglycaan) en een DAMP (bv. lysosomale lekkage door kristallen of toxines, reactieve zuurstofspecies). * **Functie van inflammasomen:** Ze activeren enzymen zoals caspase-1, wat pro-inflammatoire cytokines (bv. pro-IL-1β) omzet in hun actieve, inflammatoire vorm (IL-1β). Dit is essentieel voor de krachtige ontstekingsreactie. * **Voorbeelden van DAMP-geïnduceerde ontsteking:** * **Jicht:** Urinezuurkristallen leiden tot lysosomale lekkage en acute ontsteking. * **Atherosclerose:** Cholesterolkristallen in vaatwanden veroorzaken chronische ontsteking. #### 1.4.5 RNA- en DNA-sensoren: pathogeenherkenningsreceptoren voor virussen en bacteriën Specifieke sensoren detecteren viraal RNA en DNA in het cytoplasma of de endosomen. * **RNA-sensoren:** Bv. RIG-I en MDA5 (cytoplasmatisch) en TLR3 (endosomaal) herkennen viraal RNA. De **Adenosine DeAminase (ADAR1)** enzym modificeert endogeen dsRNA om onbedoelde activering van deze sensoren te voorkomen. * **DNA-sensoren:** Bv. TLR9 (endosomaal) en cGAS-STING pathway (cytoplasmatisch) detecteren DNA. DNA dat vrijkomt bij celdood (DAMP) kan ook deze sensoren activeren, wat kan leiden tot auto-immuunreacties zoals bij lupus. De blokkade van DNA-sensoren kan het herstel na hartinfarct verbeteren, maar ook tumorgroei versnellen. ### 1.5 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem beschikt over diverse cellulaire en moleculaire mechanismen om pathogenen en beschadigde cellen te elimineren. #### 1.5.1 Monocyt/macrofaag Monocyten differentiëren in weefsels tot macrofagen, die langdurig leven en een centrale rol spelen bij fagocytose, inflammatie en de initiatie van de specifieke immuniteit. Ze bevatten scavenger receptoren voor fagocytose en TLR's voor patroonherkenning en cytokineproductie. #### 1.5.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar inflammatiehaarden worden gerekruteerd. Ze fagocyteren pathogenen en doden ze via mechanismen zoals de **respiratory burst** (productie van reactieve zuurstofspecies) en de secretie van antimicrobiële stoffen uit hun granulocyten. Ze kunnen ook **Neutrophil Extracellular Traps (NETs)** vormen om pathogenen te immobiliseren. Bij het verlaten van bloedvaten (extravasatie) volgen ze een mechanisme van rollen, sterke binding, diapedese en migratie, gestuurd door chemokines. #### 1.5.3 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusgeïnfecteerde cellen en tumorcellen. Ze doden cellen op basis van de afwezigheid van "eigen" MHC klasse I moleculen. Ze produceren ook interferonen, met name IFN-γ, wat belangrijk is voor de activatie van macrofagen. #### 1.5.4 Defensines Defensines zijn kationische antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale of schimmelmembranen kunnen verstoren en pathogenen doden. Ze zijn een belangrijk onderdeel van de chemische afweer. #### 1.5.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β) worden geproduceerd door virusgeïnfecteerde cellen en hebben een antivirale werking door de transcriptie van interferongeïnduceerde genen (ISGs) te stimuleren, die virusreplicatie blokkeren. Ze kunnen ook symptomen veroorzaken die lijken op griep. Type II interferon (IFN-γ) wordt geproduceerd door NK-cellen en T-cellen en activeert fagocyten. #### 1.5.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een proces waarbij de cel zijn eigen componenten (of intracellulaire pathogenen) degradeert. Het speelt een rol in de afweer tegen intracellulaire pathogenen en kan de activatie van inflammasomen remmen, wat een anti-inflammatoir effect heeft. #### 1.5.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminases AID en APOBEC eiwitten zijn enzymen die cytidine omzetten in uridine, wat mutaties in RNA of DNA veroorzaakt. Ze zijn bekend van hun rol in de specifieke immuniteit (bv. hypermutatie van B-cel receptoren), maar kunnen ook viraal genetisch materiaal beschadigen. ### 1.6 Cytokines en hun rollen Verschillende cytokines spelen cruciale rollen in het aangeboren immuunsysteem: * **IL-1, IL-6, TNF-α:** Belangrijk voor inflammatie, koorts, en activeren de bloedstolling. TNF-α is ook betrokken bij autofagie en shock. * **IFN-γ:** Activeert fagocytose. * **IL-8/CXCL8:** Attractie van neutrofielen. * **IFN-α, β:** Antivirale responsen, kunnen beenmerg onderdrukken. * **IL-10:** Anti-inflammatoir, geproduceerd door macrofagen. * **TGF-β:** Anti-inflammatoir, initieert weefselgenezing. * **IL-12:** Activeert NK-cellen en induceert IFN-γ productie. * **Groeifactoren (G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoëtine):** Stimuleren de productie van bloedcellen in het beenmerg. --- Het aangeboren immuunsysteem is een essentieel onderdeel van onze verdediging tegen pathogenen en weefselschade. Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste verdedigingslinie tegen bedreigingen. Het onderscheidt zich van het specifieke immuunsysteem (SIS) door zijn algemene herkenningsmechanismen en het ontbreken van immunologisch geheugen. ### 1.1 Aangeboren versus specifiek immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem is de "eerste barrière" die gebruikmaakt van macrofagen en neutrofielen, evenals oplosbare factoren zoals interferon en complement. Het heeft een standaard arsenaal aan receptoren en effector-mechanismen die een breed scala aan pathogenen kunnen herkennen, maar is beperkter dan het specifieke immuunsysteem. Het specifieke immuunsysteem, met B- en T-cellen, heeft doorgaans zeven dagen nodig om zich te ontwikkelen bij een eerste contact en kent wel immunologisch geheugen. De huid vormt een fysieke, chemische en microbiële barrière, gevolgd door de aangeboren immuniteit, en als derde lijn de adaptieve immuunrespons. Een defect in het aangeboren immuunsysteem kan leiden tot snelle septische shock, terwijl een defect in het specifieke immuunsysteem leidt tot chronische, moeilijk te bestrijden infecties. ### 1.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuun systeem Het aangeboren immuunsysteem beslist of een immuunreactie, met name de inflammatoire respons, wordt gestart. Het specifieke immuunsysteem is afhankelijk van deze inflammatoire respons voor activatie ("licence to kill"). Het aangeboren immuunsysteem herkent vijandelijke structuren die specifiek zijn voor pathogenen. Dit gebeurt via *Pathogen-Associated Molecular Patterns* (PAMPs), die herkend worden door *Pattern-Recognition Receptors* (PRRs). Bekende PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën, peptidoglycanen van bacteriële celwanden, en viraal RNA en DNA. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like receptors (TLRs) en de mannose receptor. Deze herkenning zet effector-mechanismen in gang om het pathogeen te vernietigen. * **PAMPs:** Typische structuren op pathogenen die niet op lichaamseigen cellen voorkomen. * Grampositieve bacteriën: Peptidoglycaan. * Gramnegatieve bacteriën: Lipopolysacchariden (LPS) in de buitenste membraan. * Sommige bacteriën: Geen celwand (mycoplasmata, chlamydiae). #### 1.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van « verschillend van ons » Sommige cellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals NK-cellen, herkennen een gebrek aan "eigen" moleculen op de celmembraan. Gezonde lichaamscellen presenteren histocompatibiliteitsantigenen (bv. HLA-E). Als deze afwezig zijn, wat kan gebeuren bij virusinfecties of tumoren die hun expressie onderdrukken, worden deze cellen als bedreigend beschouwd en gedood. Lichaamseigen cellen bezitten "wachtwoorden" of "don't eat me"-signalen die fagocyten (zoals macrofagen) verhinderen ze op te eten. Een voorbeeld hiervan is het CD47-eiwit op celmembranen, dat bindt aan SIRP$\alpha$ op macrofagen en deze inhibeert. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden daardoor gefagocyteerd. Bacteriën missen dergelijke 'wachtwoorden' en worden zo herkend als niet-zelf. #### 1.2.4 Detectie van schade aan de lichaamscellen Het aangeboren immuunsysteem detecteert ook tekenen van celschade of stress door *Damage-Associated Molecular Patterns* (DAMPs). Dit zijn moleculen die normaal gesproken intracellulair gelokaliseerd zijn, maar vrijkomen bij weefselschade. Voorbeelden zijn ATP, DNA, urinezuur, en lekkende lysosomale enzymen. * **Apoptose (geprogrammeerde celdood):** Leidt tot de productie van een "eat me"-signaal (fosfatidylserine) aan de buitenkant van de membraan, waardoor cellen direct door macrofagen worden opgeruimd zonder ontsteking te veroorzaken. * **Necrose (passieve celdood) en necroptose (geïnduceerde necrose):** Bij deze vormen van celdood komen DAMPs vrij, wat leidt tot de activatie van de verdedigingsrespons en ontsteking. Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen, met als doel de schade te beperken en effector-mechanismen in te zetten. Het wordt vaak gevolgd door weefselherstel. Echter, inflammatie op zich kan ook schade veroorzaken, met name bij chronische ontsteking. * **Pathogenschade:** Kan direct zijn door toxines of cytopathisch effect van virussen, of indirect door de inflammatoire respons die door PAMPs en DAMPs wordt geïnduceerd. * **Infectie:** Een proces waarbij pathogenen het lichaam binnendringen en zich vermenigvuldigen. Infecties met weinig DAMPs kunnen zwakke inflammatoire responsen opwekken. ### 1.4 Pathogeen/schadeherkenning Verschillende mechanismen detecteren pathogenen en weefselschade: Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten die in de lever worden geproduceerd. Het centrale component is C3. Spontane activatie van C3 leidt tot de vorming van C3a en C3b. C3b kan zich covalent aan oppervlakken hechten, waardoor deze worden gemarkeerd voor vernietiging. Lichaamseigen cellen hebben mechanismen om complementactivatie te voorkomen (bv. DAF - Decay Accelerating Factor). Bacteriën missen deze 'tegengiffen' en worden daardoor efficiënter geneutraliseerd. * **Complementcascade:** Kan klassiek (via antistoffen), via de lectine-weg (via mannosebindend lectine), of alternatief (spontane C3-activatie) worden geactiveerd. * **C3:** Cruciale factor die de activatie van het systeem initieert. C3b dient als opsonine en faciliteert fagocytose. * **C5a:** Een krachtig anafylatoxine en chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, wat bijdraagt aan de inflammatoire respons. Hoge concentraties kunnen leiden tot circulatoire shock. * **Membraan Attack Complex (MAC):** Gevormd door C5-C9, creëert een porie in de bacteriële membraan, wat leidt tot lysis. Deficiënties in C5-C9 verhogen echter slechts licht de gevoeligheid voor Neisseria-bacteriën. > **Tip:** Patiënten met primaire complementdeficienties (bv. C3-deficiëntie) zijn zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrek aan opsonisatie. #### 1.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: TLR Toll-like Receptors (TLRs) zijn transmembraanreceptoren die wijdverspreid voorkomen op immuuncellen, maar ook op epitheel- en bindweefselcellen. Ze herkennen PAMPs, zoals LPS (TLR4), viraal RNA (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) en DNA (TLR9). TLR-activatie leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines via de NF-$\kappa$B-route, en/of antivirale responsen via de IRF3/7-route, wat leidt tot interferonenproductie. * **Extracellulaire TLRs (bv. TLR4):** Herkennen extracellulaire bacteriële componenten. * **Intracellulaire TLRs (bv. TLR3, TLR7, TLR8, TLR9):** Bevinden zich in endosomen en herkennen viraal RNA of DNA dat in het cytoplasma terechtkomt. > **Tip:** Defecten in TLR-signalering kunnen leiden tot verhoogde gevoeligheid voor specifieke bacteriële of virale infecties. #### 1.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren * **NOD-like receptors (NLRs):** Dit zijn cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten (peptidoglycanen) herkennen. Ze kunnen, in combinatie met DAMPs, aggregeren tot inflammasomen. #### 1.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLR en inflammasomen Inflammasomen zijn grote eiwitcomplexen die de protease caspase-1 activeren. Caspase-1 zet vervolgens pro-inflammatoire cytokines, zoals pro-IL-1$\beta$, om in hun actieve vorm (IL-1$\beta$). Dit leidt tot een krachtige ontstekingsreactie. Activatie kan worden geïnduceerd door PAMPs en DAMPs, zoals urinezuurkristallen (jicht) of cholesterolkristallen (atherosclerose). * **Stimuli voor NLRs:** PAMPs (bv. peptidoglycaan) en DAMPs (bv. lysosomale lekkage, ROS). #### 1.4.5 RNA en DNA sensoren: Pathogeenherkenningsreceptor voor virussen en bacteriën Naast membranaire receptoren zijn er ook cytoplasmatische sensoren voor viraal RNA (bv. RIG-I) en DNA (bv. cGAS-STING). Deze detecteren intracellulaire nucleïnezuren die vrijkomen uit pathogenen of door celschade. * **Viraal RNA sensoren (bv. TLR3, RIG-I, MDA5):** Induceren een antivirale respons, inclusief interferonproductie. * **DNA sensoren (bv. TLR9, cGAS):** Detecteren DNA in het cytoplasma en kunnen leiden tot ontsteking of interferonproductie. Problemen kunnen ontstaan wanneer eigen DNA vrijkomt door celdood, wat kan leiden tot auto-immuunreacties. > **Tip:** Enzymen zoals ADAR1 bewerken eigen dubbelstrengs RNA (dsRNA) post-transcriptioneel om te voorkomen dat het wordt herkend door cytoplasmatische RNA-sensoren, en zo onnodige ontstekingsreacties te vermijden. ### 1.5 Inflammatie Inflammatie is een cruciale verdedigingsreactie van het aangeboren immuunsysteem. #### 1.5.1 Kenmerken van inflammatie De klassieke kenmerken van lokale inflammatie zijn: * **Roodheid (rubor):** Door vasodilatatie. * **Warmte (calor):** Door verhoogde bloedtoevoer. * **Zwelling (tumor):** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn (dolor):** Veroorzaakt door celdood, chemische mediatoren en directe effecten op pijnneuronen. Systemische effecten omvatten koorts (geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$), verhoging van acute-fase-eiwitten, en veranderingen in het aantal bloedcellen (bv. granulocytose). #### 1.5.2 Inflammatie en cytokine storm Een *cytokine storm* is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, die kan leiden tot systemische inflammatie, orgaanfalen en zelfs de dood. Dit kan optreden bij ernstige infecties (bv. griep, COVID-19) of iatrogene oorzaken (bv. T-celtherapie). Sepsis, veroorzaakt door lipopolysaccharide (LPS) van gramnegatieve bacteriën, kan leiden tot hypotensie, koorts/hypothermie en bloedcelafwijkingen. #### 1.5.3 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie is nauw verbonden met het stollingssysteem. Geactiveerde monocyten kunnen *tissue factor* (TF) tot expressie brengen, wat de bloedstolling initieert. Dit helpt bij het inperken van pathogenen, maar overmatige activatie kan leiden tot *disseminated intravascular coagulation* (DIC), met microtrombi en orgaanschade. #### 1.5.4 Inflammatie en botresorptie Bij chronische inflammatie kunnen bepaalde cellen RANK-ligand (RANKL) tot expressie brengen. RANKL stimuleert de differentiatie van monocyten tot osteoclasten, wat leidt tot botresorptie. #### 1.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de inflammatoire reactie volgt weefselherstel. M2-macrofagen spelen hierbij een rol door het produceren van anti-inflammatoire cytokines en factoren voor weefselherstel (bv. VEGF, TGF-$\beta$). Dit genezingsproces is immuunsuppressief. Chronische inflammatie kan leiden tot fibrose, waarbij abnormale hoeveelheden bindweefsel worden gevormd. #### 1.5.6 Systemische effecten van inflammatie * **Acute-fase respons:** De lever produceert acute-fase-eiwitten (bv. C-reactief proteïne, mannanbindend lectine) die de herkenning van pathogenen versterken en het complementsysteem activeren. * **Endogene pyrogenen:** Cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$ induceren koorts, wat de pathogen replicatie kan remmen en de adaptieve respons kan verhogen. * **Stress hematopoëse:** Cytokines zoals G-CSF en GM-CSF stimuleren de productie van granulocyten in het beenmerg als reactie op infecties. ### 1.6 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Diverse cellen en moleculen dragen bij aan de eliminatie van pathogenen en de opruiming van schade. #### 1.6.1 Monocyt/macrofaag Monocyten (in bloed) differentiëren tot macrofagen (in weefsels). Ze zijn langlevend, fagocyteren pathogenen en dode cellen, en spelen een rol in ontsteking en de initiatie van specifieke immuniteit. Fagocytose wordt versterkt door opsonisatie (bv. door C3b). Macrofagen kunnen via scavengerreceptoren pathogenen herkennen en opnemen, of via TLRs activatie en cytokineproductie initiëren. #### 1.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar een inflammatoire site worden gerekruteerd. Ze fagocyteren pathogenen en kunnen deze doden via de "respiratory burst" (productie van reactieve zuurstofspecies) en de secretie van antimicrobiële stoffen uit hun granules. Neutrofielen kunnen ook *Neutrophil Extracellular Traps* (NETs) vormen, die pathogenen immobiliseren en doden. > **Tip:** Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties. * **Extravasatie:** Neutrofielen migreren vanuit de bloedbaan naar het weefsel via een proces van rollen, sterke binding, diapedese en migratie naar de ontstekingshaard. #### 1.6.3 Natural Killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die snel reageren op virusinfecties en tumorcellen. Ze doden geïnfecteerde of abnormale cellen door herkenning van een gebrek aan 'eigen' moleculen (negatieve herkenning). NK-cellen produceren ook cytokines, met name IFN-$\gamma$, die de activiteit van macrofagen versterkt. #### 1.6.4 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die de membranen van bacteriën, virussen en schimmels verstoren, wat leidt tot cellysis. Ze kunnen door verschillende celtypen worden uitgescheiden, waaronder neutrofielen en epitheelcellen. #### 1.6.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$) worden door virus-geïnfecteerde cellen geproduceerd. Ze induceren in naburige cellen een antivirale staat door de expressie van *Interferon Stimulated Genes* (ISGs), die de virusreplicatie remmen. Interferonen zijn ook verantwoordelijk voor griepachtige symptomen. Type II interferon (IFN-$\gamma$) wordt voornamelijk door NK-cellen en T-cellen geproduceerd en is cruciaal voor de activatie van macrofagen en het doden van intracellulaire pathogenen. #### 1.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Autofagie is een cellulair proces waarbij beschadigde componenten of intracellulaire pathogenen worden omgeven door een membraan en afgebroken in lysosomen. Dit mechanisme kan de activatie van inflammasomen en de interferonrespons remmen, en wordt beschouwd als een anti-inflammatoir proces. Defecten in autofagie zijn geassocieerd met ziekten zoals de ziekte van Crohn. #### 1.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze enzymen zijn betrokken bij de aanmaak van antistoffen (B-celreceptor) in het specifieke immuunsysteem, maar kunnen ook viraal RNA/DNA beschadigen, wat bijdraagt aan de antivirale afweer. Het HIV-virus heeft mechanismen ontwikkeld om de werking van sommige van deze enzymen te omzeilen. --- # Inflammatie: oorzaken, kenmerken en gevolgen Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over inflammatie, gericht op oorzaken, kenmerken en gevolgen. ## 2. Inflammatie: oorzaken, kenmerken en gevolgen Inflammatie is een fundamentele reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen, met als doel effectormechanismen optimaal in te zetten om schade te beperken en te gevolgd door weefselherstel. ### 2.1 De rol van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste verdedigingslinie en maakt gebruik van een standaard arsenaal aan receptoren en effector mechanismen. In tegenstelling tot het adaptieve immuunsysteem (SIS), dat geheugencellen kent, heeft het AIS geen geheugen, hoewel epigenetisch geheugen wel een rol kan spelen. * **Eerste barrière:** Huid, mechanische, chemische en microbiële verdediging. * **Tweede barrière:** Aangeboren immuniteit (AIS) met macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferonen en complement. Deze linie ruimt binnendringende pathogenen op. * **Derde barrière:** Adaptieve immuunrespons (SIS) met B- en T-cellen, vaak nodig voor pathogenenklaring en genezing. #### 2.1.1 Wanneer moet het immuunsysteem reageren? Het AIS beslist of er een immuunreactie komt, de inflammatoire respons. Het SIS is afhankelijk van de inflammatoire respons om te kunnen reageren ('licence to kill'). De beslissing om te reageren is gebaseerd op de herkenning van: * **Weefselstress of schade:** Dit wordt gedetecteerd via DAMPs (damage-associated molecular patterns). * **Pathogenen of commensalen:** Dit gebeurt via PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) of door herkenning van 'niet-zelf' structuren. ### 2.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuun systeem #### 2.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Het AIS herkent direct typische bacterie-, virus- of gist-specifieke structuren, de PAMPs. Deze worden herkend door Pattern-Recognition Receptors (PRRs). Deze herkenning zet effector mechanismen in gang om het pathogeen te vernietigen. Voorbeelden van PRRs zijn Toll-like Receptors (TLRs) en mannose receptoren. * **PAMPs:** Moleculaire patronen die specifiek zijn voor pathogenen, zoals lipopolysacchariden (LPS) op gramnegatieve bacteriën, peptidoglycaan op grampositieve bacteriën, en viraal RNA of DNA. #### 2.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van 'verschillend van ons' Dit principe is gebaseerd op de herkenning van de afwezigheid van 'eigen' structuren. * **NK-cellen:** Herkennen cellen die hun eigen HLA-eiwitten (vooral HLA-E) niet meer tot expressie brengen. Dit is nuttig omdat sommige virussen en tumorcellen deze expressie onderdrukken. * **Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamseigen cellen bezitten eiwitten zoals Decay Accelerating Factor (DAF) die complementactivatie remmen. Bacteriën missen deze beschermende eiwitten. #### 2.2.3 Het 'wachtwoord' om vernietiging te voorkomen Lichaamseigen cellen hebben moleculen (zoals CD47) die een 'don't eat me' signaal geven aan fagocyten, die SIRPalfa tot expressie brengen. Gevolg: inhibitie van de macrofaag. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden gefagocyteerd. #### 2.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen (DAMPs) Schade aan lichaamscellen kan leiden tot de vrijzetting van DAMPs, wat activatie van het AIS veroorzaakt. * **DAMPs:** Lekkend ATP, DNA, urinezuur, lysosomale enzymen, en doodsignalen. * **Apoptose:** Gecontroleerde celdood, met een 'eat me' signaal (fosfatidylserine aan de buitenkant), waarbij cellen snel door macrofagen worden opgenomen zonder inflammatie op te wekken. * **Necrose en necroptose:** Passieve en actieve vormen van celdood die DAMPs vrijgeven en een inflammatoire respons opstarten. ### 2.3 Inflammatie versus infectie Inflammatie is de reactie van het AIS op bedreiging, terwijl een infectie de aanwezigheid en vermenigvuldiging van een pathogeen is. Hoewel vaak gerelateerd, zijn ze niet identiek. * **Inflammatie:** Kan op zichzelf schade veroorzaken. * **Chronische inflammatie:** Kan leiden tot aanzienlijke weefselschade. * **Steriele/aseptische inflammatie:** Kan optreden door weefselschade zonder aanwezigheid van pathogenen. #### 2.3.1 Directe schade door pathogenen Pathogenen kunnen weefsels direct beschadigen via exo- of endotoxinen, of door cytopathisch effect. * **Exotoxinen:** Stoffen die door pathogenen worden gesecreteerd (bv. cholera toxine). * **Endotoxinen (LPS):** Stoffen die vrijkomen bij het afbreken van pathogenen. ### 2.4 Pathogeen- en schadedetectie mechanismen #### 2.4.1 Het complementsysteem en factor C3 Het complementsysteem is een reeks van ongeveer 30 eiwitten in het bloed die pathogenen vernietigen, opsoniseren en inflammatoire reacties mediëren. * **Centrale factor C3:** Wordt spontaan geactiveerd en bindt aan oppervlakken. C3-gemarkeerde cellen worden vernietigd. * **C3 convertase:** Een enzym dat de activatie van C3 versterkt (amplificatiesysteem). * **Complement controle-eiwitten (DAF, Factor H en I):** Remmen de complementactivatie op lichaamseigen cellen en houden de respons lokaal. * **Evasie:** Sommige bacteriën (bv. *S. pyogenes*, *S. aureus*) hebben siaalzuur op hun celwand, wat de binding van Factor H bevordert en complementactivatie remt. * **C5a:** Een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en macrofagen, verhoogt vasculaire permeabiliteit en activeert mestcellen (anafylatoxine). Grote hoeveelheden C5a kunnen leiden tot circulatoire shock. * **Membrane Attack Complex (MAC):** Vormt poriën in de bacteriële membraan, leidend tot lysis. Deficiënties in C5-C9 verhogen de gevoeligheid voor *Neisseria* infecties. * **Opsonisatie:** C3b-coating van pathogenen vergemakkelijkt fagocytose door macrofagen die complementreceptoren (CR) dragen. #### 2.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: Toll-like Receptors (TLRs) TLRs zijn membraangebonden receptoren die structuren van pathogenen herkennen en celactivatie, cytokine secretie en immuunrespons opwekken. Ze zijn essentieel voor de herkenning van bacteriën en virussen. * **Locatie:** Sommige TLRs zitten extracellulair (bv. TLR4 voor LPS), andere intracellulair in endosomen (bv. TLR3 voor viraal dsRNA). * **Activatie:** Leidt tot NF-κB translocatie, wat de productie van inflammatoire cytokines (bv. TNF-α, IL-1, IL-6) induceert, of tot IRF3 activatie, wat de productie van type I interferonen induceert. * **Deficiënties:** Kunnen leiden tot verhoogde gevoeligheid voor bacteriële of virale infecties. #### 2.4.3 Pathogeenherkenningsreceptor: cytoplasmatische receptoren * **NOD-receptoren (NOD1 en NOD2):** Cytoplasmatische receptoren die bacteriële componenten (peptidoglycanen) herkennen. Ze activeren NF-κB en autofagie. #### 2.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLRs en inflammasomen NLRs (NOD-like receptors) vormen grote eiwitcomplexen, de inflammasomen, die pro-inflammatoire cytokines omzetten in actieve vormen. * **Activatie:** Vereist een PAMP en een DAMP (bv. lysosomale lekkage door kristallen). * **Functie:** Activeren caspase-1, wat leidt tot de productie van IL-1β en een krachtige inflammatoire reactie. * **Voorbeelden:** Jicht (urinezuurkristallen) en atherosclerose (cholesterolkristallen) kunnen inflammasomen activeren. #### 2.4.5 RNA- en DNA-sensoren * **Viraal RNA sensoren (bv. TLR3, RIG-I):** Herkennen dubbelstrengs RNA en activeren een antivirale respons (interferon). * **DNA sensoren (bv. TLR9, cGAS-STING):** Herkennen vrij DNA in het cytoplasma, wat ontsteking via het inflammasoom kan induceren. * **ADAR1:** Een enzym dat endogeen dubbelstrengs RNA bewerkt (Adenosine → Inosine) en zo onnodige activatie van RNA-sensoren voorkomt. Deficiëntie kan leiden tot dodelijke overactivatie van het IFN-pad. * **Necrose en DNA-sensoren:** Bij necrose kan vrijkomend DNA via cGAS-STING interferonen produceren, wat leidt tot inflammatie. Blokkeren van deze sensoren kan gunstig zijn na hartinfarct, maar nadelig bij tumorafweer. ### 2.5 Inflammatie: kenmerken en gevolgen #### 2.5.1 Lokale kenmerken van inflammatie De klassieke tekenen van lokale inflammatie zijn: * **Roodheid:** Gevolg van vasodilatatie. * **Warmte:** Gevolg van vasodilatatie. * **Zwelling:** Gevolg van verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn:** Veroorzaakt door celdoodproducten (bv. ATP), prostaglandineproductie en sensibilisatie van pijnneuronen. TNF-α verhoogt de pijngevoeligheid. #### 2.5.2 Systemische effecten van inflammatie Inflammatie kan ook leiden tot algemene effecten in het lichaam: * **Koorts:** Geïnduceerd door endogene pyrogenen zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. Koorts kan replicatie van pathogenen remmen en de adaptieve respons versterken. * **Acute-fase reactie:** De lever produceert acute-fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP), mannan-bindend lectine (MBL) en α2-macroglobuline, die de pathogenenherkenning en eliminatie ondersteunen. * **Hematopoëse:** Inflammatie kan leiden tot een verschuiving in de differentiatie van stamcellen naar myelopoëtische lijnen, wat resulteert in granulocytose bij bacteriële infecties. Interferonen kunnen granulopoëse onderdrukken, wat leidt tot meer mononucleaire cellen bij virale infecties. #### 2.5.3 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een cytokine storm is een overdreven en ongecontroleerde immuunrespons met massale cytokine-afgifte (bv. IL-1, TNF-α, IL-6). Dit kan leiden tot hypotensie, hypo- of hyperthermie, leukopenie/leukocytose en trombocytopenie, wat orgaanfalen en shock kan veroorzaken. * **Septische shock:** Een levensbedreigende toestand veroorzaakt door een systemische infectie, vaak geassocieerd met de effecten van endotoxinen (LPS). * **LPS (Lipopolysaccharide):** Een krachtige immuunstimulator die macrofagen activeert, cytokines produceert, de stolling activeert (leidt tot DIC) en de vasculaire permeabiliteit verhoogt. #### 2.5.4 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw verweven. * **Tissue Factor (TF):** Geactiveerde monocyten brengen TF tot expressie, wat de stolling initieert. * **Microparticles:** Vrijgemaakt door monocyten, rijk aan TF, binden aan geactiveerde plaatjes en vormen trombi. * **Evasie:** Sommige bacteriën scheiden proteases af die de stolling tegengaan (bv. streptokinase). * **DIC (Disseminated Intravascular Coagulation):** Overmatige activatie van stolling bij systemische infecties kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling en tromboses. #### 2.5.5 Inflammatie en botresorptie Chronische inflammatie kan leiden tot botverlies. * **RANK/RANKL interactie:** RANKL, tot expressie gebracht door ontstekingscellen, induceert de differentiatie van monocyten tot osteoclasten, cellen die bot afbreken. * **Denosumab:** Een antistof tegen RANKL die botresorptie blokkeert. #### 2.5.6 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na de inflammatoire fase treedt weefselherstel op. * **Wondgenezing:** Gevolg van inflammatie door DAMPs of bacteriële contaminatie. Monocyten en neutrofielen verwijderen dood materiaal. * **M2 macrofagen:** Geproduceerd onder niet-inflammatoire stimuli, secreteren anti-inflammatoire cytokines (IL-10) en factoren voor weefselherstel zoals VEGF en TGF-β. * **Immunosuppressie:** Het genezingsproces is inherent immunosuppressief, wat ongewenst kan zijn bij bv. kanker. * **Chronische inflammatie:** Leidt tot aanhoudende schade en kan fibrose (overmatige littekenvorming) veroorzaken. ### 2.6 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem #### 2.6.1 Monocyt/macrofaag Langlevende cellen die in weefsels verspreid zijn (microglia in hersenen, Kupffer cellen in lever, etc.). Ze fagocyteren, spelen een rol in inflammatie, initiëren specifieke immuniteit en dragen bij aan genezing. Fagocytose wordt versterkt door complement (opsonisatie). * **Scavenger receptoren:** Mediëren receptor-gemedieerde endocytose. * **TLRs:** Leiden tot activatie en secretie van cytokines. #### 2.6.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar een inflammatoire site worden gerecruteerd. Ze vormen etter bij infecties met pyogene bacteriën. * **NETs (Neutrophil Extracellular Traps):** Neutrofielen stoten hun kern uit in de vorm van NETs, die effectief zijn tegen bacteriën, gisten en virussen. * **Fagocytose en killing:** Zowel neutrofielen als macrofagen fagocyteren en doden micro-organismen met behulp van NADPH-afhankelijke oxidases ('respiratory burst') en stikstofmonoxide (NO). * **Extravasatie:** Het proces waarbij neutrofielen uit bloedvaten naar het weefsel migreren, omvat rollen, sterke binding, diapedese en migratie naar de hoogste chemokineconcentratie. #### 2.6.3 Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en intracellulaire pathogenen. * **Functie:** Doden virus-geïnfecteerde cellen door apoptose te induceren. Belangrijk bij virussen, *Leishmania* en *Listeria*. * **Activatie:** Gestimuleerd door interferonen (IFN-α, IFN-β) en IL-12. Geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-γ. #### 2.6.4 Defensines Humane antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale of schimmelmembranen kunnen verstoren. * **Locatie:** Afgescheiden door neutrofielen en epitheelcellen. * **Werkingsmechanisme:** Kationische peptiden met hydrofobe delen die insertie in membranen mogelijk maken. Ze induceren geen/geringe resistentie omdat ze niet gericht zijn tegen eiwitten. #### 2.6.5 Interferonen (IFNs) Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ) worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen en hebben antivirale effecten door de inductie van 'interferon-stimulated genes' (ISGs). * **ISGs:** Genen die virusreplicatie blokkeren (bv. IFITM, tetherin). * **Gripaal syndroom:** De symptomen van een griepachtige infectie worden vaak veroorzaakt door de interferonrespons van de gastheer. * **Type II interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door lymfocyten (NK en T-cellen), belangrijk in de respons tegen intracellulaire pathogenen en activatie van fagocytose. #### 2.6.6 Celautonoom mechanisme: autofagie Een proces waarbij de cel eigen componenten afbreekt. * **Functie:** Belangrijk bij de vernietiging van intracellulaire pathogenen (bv. *Salmonella*, *Listeria*) na herkenning door NOD2. * **Anti-inflammatoir:** Autofagie remt inflammasoomactivatie en interferonresponsen, mogelijk door DAMPs te verwijderen. Defecten in de NOD-autofagie pathway worden geassocieerd met de ziekte van Crohn. #### 2.6.7 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze enzymen zetten cytidine om in uridine, wat mutaties in RNA/DNA kan veroorzaken. * **Rol bij infectie:** Sommige virussen (bv. HIV) maken eiwitten (bv. Vif) om de APOBEC3G-enzymen te verwijderen om zo hun eigen nucleïnezuren te beschermen. ### 2.7 Medicatie en inflammatoire reacties Veel medicatie werkt in op cytokines of hun receptoren om de inflammatoire reactie te moduleren. * **Cytokine therapie:** Gebruik van cytokines zoals interferon zelf. * **Cytokine blokkers:** Medicijnen die cytokines (bv. TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12) of hun receptoren blokkeren. * **Groeifactoren:** Stimuleren de beenmergproductie (bv. G-CSF, GM-CSF). * **Corticosteroïden:** Hebben een onderdrukkend effect op de immuunrespons, onder andere door blokkade van NF-κB. --- > **Tip:** Het begrijpen van de interactie tussen het aangeboren en adaptieve immuunsysteem is cruciaal. Inflammatie is de brug die deze twee systemen verbindt. > > **Voorbeeld:** Bij een bacteriële infectie zullen macrofagen en neutrofielen (AIS) de infectie bestrijden en cytokinen produceren. Deze cytokinen 'activeren' vervolgens de T- en B-cellen (SIS) om een specifieke respons op te zetten. Zonder de inflammatoire signalen van het AIS, kan het SIS niet optimaal functioneren. --- Dit deel van de studiehandleiding behandelt inflammatie als een essentiële reactie van het aangeboren immuunsysteem, waarbij de uitlokkende factoren, de lokale en systemische manifestaties, en de onderliggende mechanismen van deze reactie worden gedetailleerd beschreven. ### 2.1 Het aangeboren immuunsysteem (AIS) versus het specifiek immuunsysteem (SIS) Het aangeboren immuunsysteem (AIS) vormt de eerste verdedigingslinie en bestaat uit cellen zoals macrofagen en neutrofielen. Het reageert snel, maar met een beperkt arsenaal aan receptoren en effector-mechanismen. Het specifiek immuunsysteem (SIS), met B- en T-cellen, is trager (ongeveer 7 dagen bij eerste contact) maar ontwikkelt geheugen en een zeer specifieke respons. Het AIS kan epigenetisch geheugen hebben, terwijl het SIS geheugencellen ontwikkelt. * **Eerste barrière:** Huidbarrière (mechanisch, chemisch, microbieel). * **Tweede barrière:** Aangeboren immuniteit (macrofagen, neutrofielen, NK-cellen, interferonen, complement). Deze lijn ruimt pathogenen op voordat we ziek worden. * **Derde barrière:** Adaptieve immuunrespons (B- en T-cellen). Vaak nodig voor pathogeenklaring en genezing. Defecten in het AIS leiden tot snelle, ernstige infecties (bv. neutropenie met septische shock), terwijl defecten in het SIS leiden tot chronische, moeilijk te genezen infecties (bv. SCID). ### 2.2 Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS bepaalt of een immuunreactie, specifiek de inflammatoire respons, wordt gestart. Het SIS is afhankelijk van de inflammatoire respons voor activering. #### 2.2.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen door het AIS Het AIS herkent vijanden via "pathogen-associated molecular patterns" (PAMPs), structuren die typisch zijn voor bacteriën, virussen en gisten. Deze PAMPs worden herkend door "pattern-recognition receptors" (PRRs) op immuuncellen. * **PAMPs:** * Peptidoglycanen (bij grampositieve bacteriën) * Lipopolysacchariden (LPS) (bij gramnegatieve bacteriën) * **PRRs:** * Toll-like receptors (TLRs) * Mannose receptoren * Scavenger receptoren Deze herkenning zet effector-mechanismen in gang voor pathogeenvernietiging. #### 2.2.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van "verschillend van ons" door het AIS Dit mechanisme is gebaseerd op het ontbreken van "eigen" structuren, in plaats van de aanwezigheid van vreemde structuren. * **Voorbeeld:** Natural Killer (NK) cellen doden cellen die "eigen" weefselantigenen (HLA-E) onderdrukken. Virussen en tumorcellen kunnen dit doen om detectie te ontwijken. NK-cellen worden actief wanneer HLA-E niet tot expressie komt. * **Mechanisme:** Afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten, zoals "decay accelerating factor" (DAF), op bacteriën zorgt ervoor dat het complementsysteem actief blijft. #### 2.2.3 Het "wachtwoord" voor zelfherkenning door het AIS Lichaamseigen cellen hebben signalen die fagocytose door eigen fagocyten voorkomen. * **CD47 ("don't eat me signal"):** Dit eiwit op de membraan van lichaamscellen bindt aan SIRPalfa op macrofagen, wat fagocytose remt. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47 en worden daardoor in de milt gefagocyteerd. #### 2.2.4 Detectie van schade aan lichaamscellen door het AIS "Damage-associated molecular patterns" (DAMPs) worden vrijgegeven door beschadigde of stervende cellen en activeren het AIS. * **DAMPs:** Lekkend ATP, DNA, urinezuur, lysosomale enzymen, doodsignalen. * **Voorbeeld:** Hart- of longinfarct kan leiden tot een inflammatoire respons, soms met koorts. * **Apoptose vs. Necrose:** Bij apoptose produceert de cel een "eat me" signaal (fosfatidylserine) waardoor het zonder inflammatie wordt opgeruimd. Bij necrose (passief) en necroptose (actief) komen DAMPs vrij, wat leidt tot een inflammatoire respons. ### 2.3 Inflammatie ≠ infectie Inflammatie is een reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel de indringer te bestrijden en schade te beperken. Het kan echter ook op zichzelf schade veroorzaken. * **Directe beschadiging door pathogenen:** Toxines (exo- en endotoxines) of cytopathisch effect van virussen. * **Indirecte schade:** De inflammatoire reactie zelf kan weefselschade veroorzaken, vooral bij chronische inflammatie. #### 2.3.1 Pathogenen exploitatie van lichaamscompartimenten Pathogenen kunnen zich in verschillende compartimenten bevinden (extracellulair, interstitieel, intracellulair). Het immuunsysteem heeft hiervoor specifieke afweermechanismen. * **Extracellulair/extracorporeel:** Oplosbare moleculen (antimicrobiële peptiden), cellen (macrofagen, neutrofielen). * **Interstitieel:** Oplosbare moleculen en cellulaire mechanismen. * **Intracellulair (cytoplasma):** Celdoding (NK-cellen), remming van replicatie (NK, IFN). * **Intracellulair (vesiculair systeem):** Lysosomale killing, macrofaagactivatie. ### 2.4 Pathogeen- en schadeherkenning Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 eiwitten, voornamelijk geproduceerd door de lever. Het centrale component is C3, dat spontaan kan worden geactiveerd en zich aan oppervlakken hecht, tenzij er "tegengif" (complement control proteins) aanwezig is. Gemarkeerde cellen worden vernietigd. * **Centrale factor:** C3. * **Activatie:** Leidt tot C3a (pro-inflammatoir) en C3b (opsonisatie, dus efficiëntere fagocytose). * **Amplificatiesysteem:** Geactiveerd C3 zorgt voor meer geactiveerd C3 (C3 convertase activiteit). * **Complement control proteins:** DAF (op celmembraan), Factor H en I (in plasma) voorkomen veralgemeende complementactivatie. * **Evasie door bacteriën:** Sommige bacteriën (bv. *S. pyogenes*, *S. aureus*) hebben sialinezuur op hun celwand, waarop factor H bindt, waardoor complementactivatie lokaal wordt geremd. **Belangrijke complementfactoren om te kennen:** C3, C5a, MAC. * **MAC (Membrane Attack Complex):** Vormt een porie in de celmembraan, leidend tot cellysis. Patiënten met C5-C9 deficiënties zijn relatief gezond, behalve een verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. * **C5a:** Een krachtige anafylatoxine en chemoattractant voor neutrofielen en monocyten. Veroorzaakt verhoogde capillaire permeabiliteit, vaatverwijding en kan bij hoge concentraties leiden tot circulatoire shock. * **Opsonisatie:** C3b op pathogenen vergemakkelijkt fagocytose door macrofagen (die complementreceptoren dragen). Dit is cruciaal voor de klaring van gekapselde bacteriën. **Therapie:** Eculizumab is een antistof tegen C5, gebruikt bij aandoeningen met hyper-complementactivatie (bv. paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, hemolytisch uremisch syndroom). #### 2.4.2 Pathogeenherkenningsreceptor: TLR Toll-like receptoren (TLRs) zijn cruciaal voor de herkenning van pathogenen en spelen een rol bij de activatie van immuuncellen en de secretie van cytokines. Ze komen voor op immuuncellen, epitheelcellen en stamcellen. * **Locatie:** Sommige TLRs zijn extracellulair (bv. TLR4 voor LPS), andere bevinden zich in endosomen (bv. TLR3 voor dsRNA). * **Functie:** * Herkenning van PAMPs (bv. LPS, dsRNA, CpG DNA). * Activering van NF-κB: leidt tot de productie van inflammatoire cytokines (bv. TNF-α, IL-1, IL-6). * Inductie van interferonrespons: via IRF3, leidt tot de productie van type I interferonen (IFN-α, IFN-β), cruciaal voor antivirale afweer. * **Deficiënties:** Veroorzaken verhoogde gevoeligheid voor bacteriële (bv. pneumokokken) of virale infecties (bv. Herpes simplex). Deze receptoren bevinden zich in het cytoplasma en herkennen intracellulaire pathogenen of vrijgekomen DAMPs. * **NOD-eiwitten (NOD-like receptors, NLRs):** * Herkenning van bacteriële componenten (bv. peptidoglycanen via NOD1/NOD2). * Activeren NF-κB en autofagie. * Vormen inflammasomen, grote eiwitcomplexen die pro-inflammatoire cytokines omzetten in actieve vormen (bv. pro-IL-1β naar IL-1β) via caspase-activiteit. * **Voorbeelden van DAMP-geïnduceerde ontsteking:** Jicht (urinezuurkristallen), atherosclerose (cholesterolkristallen). #### 2.4.4 Pathogeenherkenningsreceptor: NLR en inflammasomen NLRs worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. * **Signaal 1 (PAMP):** Induceert expressie van NLR-eiwitten. * **Signaal 2 (DAMP):** Lysosomale lekkage (door kristallen of toxines), reactive oxygen species (ROS). * **Inflammasoom:** Gevormd door geaggregeerde NLRs, activeert caspase-1, wat leidt tot de productie van krachtige ontstekingsmediatoren zoals IL-1β. #### 2.4.5 RNA en DNA sensors: Pathogeenherkenningsreceptoren voor virussen en bacteriën Verschillende receptoren detecteren nucleïnezuren van pathogenen. * **RNA-sensoren:** * Membranaire (TLR3) en cytoplasmatische (RIG-I) receptoren herkennen viraal RNA (bv. dsRNA). * Leiden tot antivirale responsen, waaronder interferonproductie. * **DNA-sensoren:** * Membranaire (TLR9) en cytoplasmatische (cGAS-STING pathway) receptoren herkennen vreemd of vrijgekomen DNA. * Kunnen leiden tot inflammatie of interferonproductie. * **Post-transcriptionele bewerking:** Enzymen zoals ADAR1 kunnen endogeen dsRNA modificeren (Adenosine naar Inosine) om onnodige activatie van RNA-sensoren te voorkomen en auto-immuunreacties te vermijden. Deficiëntie hiervan leidt tot dodelijke overactivatie van de IFN-respons. * **Necrose en DNA:** Vrijgekomen DNA bij necrose kan via cGAS-STING tot interferonproductie leiden, wat inflammatie bevordert en schade aan weefsels (bv. myocard bij hartinfarct) kan verhogen. ### 2.5 Inflammatie Inflammatie is een lokale reactie met de kenmerken roodheid, warmte, zwelling en pijn. Systemische effecten omvatten koorts, verhoogde acute-fase-eiwitten, en mogelijke cardiovasculaire shock. #### 2.5.1 Kenmerken van inflammatie De klassieke kenmerken zijn: * **Roodheid (rubor):** Door vasodilatatie. * **Warmte (calor):** Door verhoogde bloedtoevoer. * **Zwelling (tumor):** Door verhoogde capillaire permeabiliteit en celmigratie. * **Pijn (dolor):** Door celdood, prostaglandineproductie en stimulatie van pijnneuronen. TNF verhoogt de pijngevoeligheid. Deze lokale reacties worden gemedieerd door cytokines en chemokines. * **Cytokines:** Kleine eiwitten die responsen induceren (bv. IL-1, IL-6, TNF-α). * **Chemokines:** Specifieke cytokines die celmigratie sturen (bv. IL-8/CXCL8 voor neutrofielen, CCL2/MCP-1 voor monocyten). #### 2.5.2 Inflammatie, cytokine storm en septische shock Een cytokine storm is een overmatige, levensbedreigende immuunreactie met massale cytokineafgifte. * **Oorzaken:** Virale infecties (griep, COVID-19), T-celtherapie, endotoxine-injectie. * **Gevolgen:** Hypotensie, koorts/hypothermie, leuko- en trombocytopenie, orgaanfalen, shock. * **Lipopolysaccharide (LPS):** Een krachtige immuunstimulator van gramnegatieve bacteriën. Activeert macrofagen tot productie van IL-1, IL-6, TNF-α. Dit leidt tot koorts, ontsteking, verhoogde capillaire permeabiliteit en kan Diffuse Intravasculaire Coagulatie (DIC) veroorzaken. #### 2.5.3 Inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is essentieel voor het indammen van pathogenen, maar overmatige activatie kan leiden tot DIC. * **Mechanisme:** Geactiveerde monocyten kunnen Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert. Micropartikels rijk aan TF kunnen binden aan geactiveerde plaatjes, wat trombose bevordert. * **Pathogene invasie:** Sommige bacteriën scheiden proteases af die stolling tegengaan (bv. streptokinase). #### 2.5.4 Inflammatie en botresorptie Chronische inflammatie kan leiden tot botverlies door verhoogde botresorptie. * **Mechanisme:** De interactie tussen RANK en RANKL (ligand) induceert de differentiatie van monocyten tot osteoclasten, cellen die bot afbreken. Bij chronische inflammatie wordt RANKL overmatig geproduceerd, wat leidt tot netto botresorptie. * **Therapie:** Denosumab, een antistof tegen RANKL, remt osteoclastvorming. #### 2.5.5 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Na inflammatie volgt weefselherstel. * **Wondgenezing:** Geïnitieerd door DAMPs, gevolgd door opruiming van dood materiaal door macrofagen en neutrofielen. M2 macrofagen, die anti-inflammatoire cytokines (IL-10) en weefselherstel-factoren (VEGF, TGF-β) produceren, spelen een cruciale rol. Het genezingsproces is immuunsuppressief. * **Chronische inflammatie:** Kan leiden tot aanhoudende weefselschade, botverlies en fibrose. #### 2.5.6 Systemische effecten van inflammatie De lever reageert op inflammatie met de productie van acute-fase-eiwitten. * **Acute-fase respons:** Verhoogde synthese van eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP), mannan-bindend lectine (MBL) en α2-macroglobuline. Deze eiwitten faciliteren opsonisatie en complementactivatie. * **Endogene pyrogenen:** Cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α induceren koorts, wat de replicatie van pathogenen kan remmen en de adaptieve respons kan verbeteren. * **Stress hematopoëse:** Cytokines stimuleren de productie van granulocyten in het beenmerg. ### 2.6 Effector-mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Monocyten differentiëren tot macrofagen in weefsels. Ze zijn langlevend, fagocyteren pathogenen, spelen een rol in de inflammatoire respons, en initiëren de specifieke immuniteit en weefselherstel. * **Fagocytose:** Gemedieerd door scavenger receptoren (bv. mannose receptor) en TLRs. * **Functies:** Cytokineproductie, initiatie van immuunrespons, weefselherstel. * **M1 vs. M2 macrofagen:** M1 macrofagen zijn pro-inflammatoir (geactiveerd door PAMPs/DAMPs), M2 macrofagen bevorderen weefselherstel en immuunsuppressie (geïnduceerd door niet-inflammatoire stimuli). Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die als eerste naar een inflammatoire site worden gerecruteerd. Ze vormen etter na afsterven en kunnen NETs (neutrophil extracellular traps) vormen om pathogenen te immobiliseren. * **Extravasatie:** Het proces waarbij neutrofielen uit bloedvaten migreren naar weefsels, omvat rollen, sterke binding, diapedese (doordringen door endotheel) en migratie naar de ontstekingshaard. Dit proces wordt gemedieerd door adhesiemoleculen zoals LFA-1 en ICAM-1. * **Microbieel doden:** Betreft fagocytose en intracellulaire killing in fagolysosomen, vaak geholpen door de "respiratory burst" (productie van reactieve zuurstofspecies) en stikstofoxide. #### 2.6.3 Natural Killer (NK) cellen en innate lymphoid cells (ILCs) NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons tegen virale infecties en intracellulaire pathogenen bieden. * **Functie:** Doden van virus-geïnfecteerde cellen via apoptose. * **Activatie:** Verhoogd door interferonen (IFN-α, IFN-β) en IL-12. * **Productie van IFN-γ:** Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ, wat de killing door macrofagen versterkt. Defensines zijn antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale of schimmelmembranen kunnen doorbreken. Ze zijn kationisch en hebben hydrofobe delen. * **Types:** α-defensines (door neutrofielen en Paneth-cellen) en β-defensines (door epitheelcellen). * **Werking:** Indringen in en destabiliseren van membranen. Ze zijn gericht tegen lipiden, wat resistentieontwikkeling beperkt. #### 2.6.5 Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β) worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen en activeren een cellulaire respons om virusreplicatie te blokkeren. * **Mechanisme:** Inductie van "interferon-stimulated genes" (ISGs) die virusreplicatie tegengaan (bv. door blokkering van virusbinding, -loslating, of eiwitsynthese). * **Gripaal syndroom:** Veel van de symptomen die geassocieerd worden met een virusinfectie (bv. griep) zijn eigenlijk een gevolg van de door interferonen geïnduceerde gastheerrespons. * **Type II interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door lymfocyten (NK en T-cellen), speelt een belangrijke rol in de respons tegen intracellulaire pathogenen en activeert fagocytose. Autofagie is een proces waarbij cellen hun eigen bestanddelen afbreken, wat ook een rol speelt in de afweer tegen intracellulaire pathogenen. * **Mechanisme:** Pathogenen in het cytoplasma worden omgeven door een membraan en afgebroken in het lysosoom. * **Functie:** Autofagie kan inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, en wordt gestimuleerd door TNF-α. Defecten hierin kunnen bijdragen aan ziekten zoals Crohn's. AID (Activation-Induced Cytidine Deaminase) en APOBEC eiwitten zijn betrokken bij DNA- en RNA-modificatie, met functies in zowel het immuunsysteem (bv. B-celreceptor ontwikkeling) als antivirale afweer. * **Werking:** Kunnen cytidine omzetten in uridine, wat mutaties induceert. * **Antiviraal:** Kunnen virale nucleïnezuren beschadigen. Virussen (bv. HIV) hebben mechanismen ontwikkeld om deze enzymen te ontwijken. #### 2.6.8 Cytokines en hun rol Diverse cytokines spelen cruciale rollen in inflammatie, immuunrespons en weefselherstel. * **Pro-inflammatoir/koorts:** IL-1, IL-6, TNF-α. * **Stolling/autofagie:** TNF-α. * **Fagocytose-activatie:** IFN-γ. * **Neutrofiel aantrekking:** IL-8/CXCL8. * **Antivirale respons/beenmerg-onderdrukking:** IFN-α, IFN-β. * **Anti-inflammatoir:** IL-10 (door macrofagen), TGF-β (bevordert ook genezing). * **Beenmerg-groeifactoren:** G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoëtine. --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem zet diverse effector mechanismen in om pathogenen en weefselschade te bestrijden, waarbij verschillende celtypen en moleculen een cruciale rol spelen. ## 3.1 Monocyt/macrofaag Macrofagen, die uit monocyten in het bloed ontstaan en in weefsels verblijven, zijn langlevende cellen met meerdere functies: * **Fagocytose:** Ze fagocyteren en breken ziekteverwekkers af. Dit proces wordt efficiënter gemaakt door opsonisatie met complementcomponenten zoals C3b. Macrofagen bezitten complementreceptoren (CR) die zich binden aan C3b, waardoor gepoelde bacteriën fagocyteerbaar worden. * **Rol in inflammatie:** Ze spelen een sleutelrol in de inflammatoire respons door de secretie van cytokines en chemokines, en initiëren de specifieke immuniteit. * **Weefselherstel:** Na ontstekingsreacties schakelen ze om naar M2-macrofagen die anti-inflammatoire cytokines (zoals IL-10) en factoren voor weefselherstel produceren, zoals vascular endothelial growth factor (VEGF) en TGF-$\beta$. ## 3.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die in het bloed circuleren en als eerste naar ontstekingshaarden worden getransporteerd. * **Fagocytose en celdoding:** Ze zijn de primaire cellen voor het opruimen van pyogene bacteriën. Na fagocytose smelten neutrofielen granules en lysosomen samen met het fagosoom. In het fagolysosoom worden reactieve zuurstofsoorten (ROS) en stikstofmonoxide (NO) geproduceerd (respiratory burst), die pathogenen doden. * **NETs (neutrophil extracellular traps):** Neutrofielen kunnen hun kernmateriaal uitstoten (NETs) die effectief zijn tegen bacteriën, gisten/schimmels en virussen. Etter bestaat voornamelijk uit NETs en apoptotische neutrofielen. * **Extravasatie:** Het proces van uittreden uit bloedvaten naar weefsel omvat vier stappen: rollen over het endotheel (selectine-afhankelijk), sterke binding (chemokine-geïnduceerde LFA-1 interactie met ICAM-1), diapedese (doordringen van endotheelcellen) en migratie naar de ontstekingshaard. ## 3.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen zijn cytotoxische lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virusinfecties en andere intracellulaire pathogenen (zoals Listeria en Leishmania). * **Cel-doding:** Ze doden virus-geïnfecteerde cellen die hun eigen eiwitten (HLA-E) onderdrukken. Deze geïnfecteerde cellen ondergaan apoptose, waardoor virussen worden vernietigd. * **Cytokineproductie:** NK-cellen produceren IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, TNF-$\alpha$ en IL-12. IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-$\gamma$. * **Versterking:** Hun cytotoxiciteit wordt verhoogd door IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$ en IL-12. ## 3.4 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die celmembranen van bacteriën, virussen en schimmels kunnen verstoren. * **Typen:** Er zijn $\alpha$-defensines (afgescheiden door neutrofielen en Paneth-cellen) en $\beta$-defensines (afgescheiden door epitheelcellen). * **Mechanisme:** Ze worden geproduceerd als inactieve eiwitten en worden actief na secretie. Ze kunnen specifieke of minder specifieke breedspectrumactiviteit hebben tegen pathogenen. Resistentieontwikkeling is beperkt omdat ze niet specifiek tegen eiwitten gericht zijn. ## 3.5 Interferonen Interferonen (IFN) zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de virusafweer en het aangeboren immuunsysteem. * **Type I Interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Deze worden geproduceerd door virus-geïnfecteerde somatische cellen. Ze binden aan een universele receptor (type I IFN receptor) op alle lichaamscellen. * **Mechanisme:** Ze induceren de transcriptie van 'interferon-stimulated genes' (ISGs), die virusreplicatie blokkeren door diverse mechanismen, zoals het remmen van virusbinding, loslating, eiwitsynthese en DNA-productie. Voorbeelden zijn IFITM, ISG15, tetherin, cGAS, RNAseL en PKR. * **Gripaal syndroom:** Veel symptomen van virale infecties, zoals griep, worden veroorzaakt door de interferonrespons van de gastheer. * **Type II Interferon (IFN-$\gamma$):** Wordt exclusief door NK-cellen en T-cellen geproduceerd. Het speelt een belangrijke rol in de respons tegen intracellulaire pathogenen en activeert fagocytose. ## 3.6 Celautonome mechanismen: Autofagie Autofagie is een proces waarbij cellen hun eigen componenten afbreken. * **Pathogeen bestrijding:** Het speelt een rol bij het bestrijden van intracellulaire pathogenen zoals Salmonella, Listeria en Mycobacteria. Nod2-receptoren waarnemen bacteriële componenten, waarna de bacterie in een vacuole wordt ingekapseld die versmelt met een lysosoom voor vernietiging. * **Anti-inflammatoir:** Autofagie kan inflammasoomactivatie en de interferonrespons remmen, mogelijk door het verwijderen van DAMPs en pathogenen. Het proces wordt gestimuleerd door TNF (cachexine). Een defect in dit pad is geassocieerd met de ziekte van Crohn. ## 3.7 Celautonome mechanismen: AID/APOBEC cytidine deaminasen AID (activation-induced cytidine deaminase) en APOBEC-eiwitten zijn enzymen die cytidine deamineren naar uridine, wat mutaties in RNA/DNA introduceert. * **Rol:** Hoewel essentieel voor B-celreceptor-modificatie (somatische hypermutatie, klasseschakeling), kunnen deze enzymen ook virale nucleïnezuren beschadigen tijdens infectie. Sommige virussen, zoals HIV, produceren eiwitten (bv. Vif) om deze enzymen te neutraliseren. --- > **Tip:** De effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem vormen de eerste verdedigingslinie. Ze werken snel, maar zijn minder specifiek dan het adaptieve immuunsysteem. Begrip van deze mechanismen is cruciaal om te begrijpen hoe infecties worden aangepakt en waarom falen hiervan tot ernstige gevolgen kan leiden. > **Tip:** De productie van cytokines, zoals interferonen, interleukines en TNF, is een centraal thema in de effector mechanismen. Deze moleculen mediëren communicatie en activeren diverse celtypen en processen. Houd rekening met zowel de pro-inflammatoire als de antivirale effecten. --- Hier volgt een gedetailleerde samenvatting van de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem, gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 3. Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem zet een reeks cel- en moleculaire mechanismen in om pathogenen en weefselschade effectief te bestrijden. ### 3.1 De rol van immuuncellen Verschillende celtypen binnen het aangeboren immuunsysteem spelen cruciale rollen in de respons op bedreigingen. #### 3.1.1 Monocyten en macrofagen Monocyten, die in het bloed circuleren, differentiëren tot macrofagen wanneer ze weefsels binnentreden. Macrofagen zijn lang levende cellen die verspreid zijn over diverse weefsels, zoals microglia in de hersenen, Kupffer cellen in de lever, en macrofagen in de milt, longen en huid. Hun belangrijkste functies omvatten: * **Fagocytose:** Het actief opnemen en vernietigen van pathogenen en cellulaire debris. Dit proces wordt aanzienlijk versterkt door opsonisatie (het bedekken van pathogenen met moleculen zoals C3b). * **Rol in inflammatie:** Het produceren van inflammatoire cytokines en chemokines, die de immuunrespons reguleren en andere immuuncellen aantrekken. * **Initiatie van specifieke immuniteit:** Het presenteren van antigenen aan T-cellen. * **Weefselherstel:** In een latere fase, na de initiële ontsteking, differentiëren macrofagen tot M2-macrofagen die anti-inflammatoire cytokines produceren en factoren voor weefselherstel vrijgeven, zoals VEGF en TGF-$\beta$. Macrofagen gebruiken scavengerreceptoren (bijv. mannose receptor) voor receptor-gemedieerde endocytose en Toll-like receptoren (TLR) voor pathogenenherkenning, wat leidt tot cytokineproductie. #### 3.1.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die snel naar plaatsen van inflammatie worden gerekruteerd. Ze zijn de eerste cellen die arriveren en vormen de hoofdcomponent van etter. * **Fagocytose en microbiële vernietiging:** Net als macrofagen fagocyteren neutrofielen pathogenen. Ze beschikken over speciale granules die fuseren met het fagosoom om een fagolysosoom te vormen. Hierin vinden processen plaats zoals de "respiratory burst" (vorming van reactieve zuurstofspecies) en de productie van stikstofoxide, die microben doden. * **NETs (Neutrophil Extracellular Traps):** Neutrofielen kunnen hun kern uitstoten, wat leidt tot de vorming van NETs. Deze vallen bacteriën, gisten en virussen aan en immobiliseren ze. #### 3.1.3 Natural killer cells (NK) en innate lymphoid cells NK-cellen zijn lymfocyten die deel uitmaken van het aangeboren immuunsysteem en cruciaal zijn voor de vroege respons op virale infecties en infecties met intracellulaire pathogenen. * **Cytotoxiciteit:** NK-cellen doden virusgeïnfecteerde cellen en cellen die de expressie van eigen eiwitten (HLA-E) hebben onderdrukt. Dit leidt tot apoptose van de geïnfecteerde cel, waardoor virale replicatie wordt gestopt. * **Cytokineproductie:** NK-cellen, met name wanneer geactiveerd door IL-12, produceren grote hoeveelheden interferon- $\gamma$ (IFN-$\gamma$), wat de activiteit van macrofagen versterkt. * **Verdediging tegen intracellulaire pathogenen:** Naast virussen zijn NK-cellen ook effectief tegen intracellulaire bacteriën zoals *Listeria monocytogenes* en protozoaire parasieten zoals *Leishmania*. ### 3.2 Moleculaire effector mechanismen Naast cellen zet het aangeboren immuunsysteem ook diverse oplosbare moleculen en moleculaire systemen in. #### 3.2.1 Defensines Defensines zijn korte, kationische antimicrobiële peptiden die een cruciale rol spelen in de eerste verdedigingslinie. * **Werkingsmechanisme:** Ze bevatten hydrofobe delen die in de membranen van bacteriën, virussen en schimmels kunnen inbedden, wat leidt tot verstoring van de microbiële membraanintegriteit. * **Variëteiten:** Er zijn $\alpha$-defensines (afgescheiden door neutrofielen en Paneth cellen) en $\beta$-defensines (afgescheiden door epitheelcellen). Ze kunnen actief zijn tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën. * **Resistentie:** Vanwege hun werking op membraanstructuren, in plaats van op specifieke eiwitten, leiden defensines tot geringe of geen resistentieontwikkeling bij pathogenen. #### 3.2.2 Interferonen Interferonen zijn een groep cytokines die een sleutelrol spelen in de antivirale respons en de modulatie van immuunreacties. * **Type I Interferonen (IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$, IFN-$\lambda$):** Deze worden geproduceerd door virusgeïnfecteerde somatische cellen als reactie op het detecteren van viraal RNA of DNA. Ze binden aan een specifieke receptor op vrijwel alle lichaamscellen. * **Functie:** Ze induceren de expressie van "interferon-stimulated genes" (ISGs), die de virusreplicatie blokkeren door diverse mechanismen, zoals het remmen van virusbinding, replicatie en vrijlating. * **Gripaal Syndroom:** De symptomen van een griep-achtige infectie, zoals koorts en malaise, worden grotendeels veroorzaakt door de lokale productie van type I interferonen. * **Type II Interferon (IFN-$\gamma$):** Geproduceerd door NK-cellen en T-cellen, speelt IFN-$\gamma$ een essentiële rol in de geïnduceerde respons tegen intracellulaire pathogenen en activeert macrofagen sterk voor fagocytose en celdoding. #### 3.2.3 Complementsysteem Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 plasma-eiwitten die, na activering, een reeks gecontroleerde proteolytische reacties ondergaan die leiden tot de eliminatie van pathogenen. * **Centrale rol van C3:** C3 is de centrale factor; het kan spontaan geactiveerd worden en zich covalent hechten aan oppervlakken (complementfixatie). Gemarkeerde cellen worden vernietigd. * **Activatiecascade:** Het systeem kan via drie voies worden geactiveerd: de klassieke weg (via antistof-antigeen complexen of CRP), de lectine weg (via mannosebindend lectine) en de alternatieve weg (directe activatie door het pathogeen). * **Effectorfuncties:** * **Opsonisatie:** C3b-gemarkeerde pathogenen worden efficiënter gefagocyteerd door macrofagen die complementreceptoren (CR) dragen. * **Inflammatie:** Complementfragmenten zoals C3a en C5a zijn krachtige chemoattractanten voor neutrofielen en monocyten, en induceren ook vasodilatatie en verhoogde capillaire permeabiliteit. C5a is een anafylatoxine en kan bij hoge concentraties leiden tot circulatoire shock. * **Membraan Attack Complex (MAC):** De assemblage van C5b-C9 vormt een porie in de celmembraan van pathogenen, wat leidt tot cellysis. * **Regulatie:** Regulatieproteïnen zoals DAF, factor H en factor I voorkomen dat het complement de eigen lichaamscellen aanvalt. #### 3.2.4 Fagocytose en intracellulaire klaring Fagocytose is een fundamenteel mechanisme waarbij immuuncellen pathogenen en cellulaire resten opnemen en vernietigen. * **Mechanisme:** Fagocyten, zoals macrofagen en neutrofielen, nemen deeltjes op via fagocytose. Het fagosoom versmelt met lysosomen om een fagolysosoom te vormen, waarin de inhoud wordt afgebroken door enzymen en oxidatieve reacties. * **Autofagie:** Dit is een "celautonoom mechanisme" dat intracellulaire pathogenen kan omvatten en vernietigen door ze in een membraan te omhullen, waarna deze vacuole fuseert met een lysosoom. Autofagie speelt ook een rol in katabole celprocessen en kan, door het wegnemen van DAMPs en pathogenen, een anti-inflammatoire rol spelen. Het is defectief bij de ziekte van Crohn. ### 3.3 Pathogen/Damage Recognition Receptors Het aangeboren immuunsysteem herkent bedreigingen via specifieke receptoren. #### 3.3.1 Toll-like receptors (TLRs) TLRs zijn transmembraanreceptoren die een breed scala aan moleculaire patronen van pathogenen herkennen. * **Locatie:** Ze bevinden zich zowel extracellulair (op het celoppervlak) als intracellulair (in endosomen). * **Herkenning:** TLRs herkennen specifieke structuren zoals lipopolysacchariden (LPS) van gramnegatieve bacteriën (TLR4), viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) (TLR3), en CpG-DNA motieven (TLR9). * **Signaaltransductie:** Activering van TLRs leidt tot de inductie van transcriptiefactoren zoals NF-$\kappa$B (voor inflammatoire cytokines) en IRF3/7 (voor interferonen), wat resulteert in ontstekingsreacties en antivirale responsen. #### 3.3.2 Cytoplasmatische receptoren (NLRs, RNA en DNA sensors) Naast TLRs zijn er ook cytoplasmatische receptoren die intracellulaire pathogenen en weefselschade detecteren. * **NLRs (NOD-like receptors) en inflammasomen:** NLRs herkennen PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) en DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns). Wanneer deze stimuli aanwezig zijn, aggregeren NLRs tot een inflammasoom, een complex dat caspase-1 activeert. Caspase-1 zet pro-inflammatoire cytokines zoals pro-IL-1$\beta$ om in hun actieve vormen (IL-1$\beta$), wat een krachtige ontstekingsreactie veroorzaakt. Voorbeelden van DAMPs die NLRs activeren zijn kristallen (urinezuur, cholesterol) die leiden tot lysosomale lekkage. * **RNA- en DNA-sensors:** Cytoplasmatische receptoren, zoals RIG-I en MDA5 voor viraal RNA, en cGAS en STING voor DNA, detecteren vreemd of vrijgekomen nucleïnezuur. Activering kan leiden tot interferonproductie of activatie van het inflammasoom, wat ontstekingsreacties opwekt. De herkenning van eigen DNA kan echter leiden tot auto-immuunreacties. Post-transcriptionele RNA-bewerking, zoals door ADAR1, kan onnodige inflammatoire responsen op eigen RNA voorkomen. #### 3.3.3 Scavenger receptoren Deze receptoren, aanwezig op fagocyten zoals macrofagen, herkennen diverse moleculen op het oppervlak van pathogenen en beschadigde cellen, wat leidt tot receptor-gemedieerde endocytose. Ze spelen een rol bij het opruimen van pathogenen en debris. #### 3.3.4 "Wachtwoord"-mechanismen (Negatieve Herkenning) Het aangeboren immuunsysteem herkent ook de afwezigheid van eigen signalen ("don't eat me"-signalen) of de aanwezigheid van afwijkende signalen. * **CD47:** Dit eiwit op lichaamscellen geeft een "don't eat me"-signaal af aan fagocyten. Wanneer dit signaal afwezig is (bijvoorbeeld op verouderde rode bloedcellen of tumorcellen), worden de cellen gefagocyteerd. * **HLA-E:** De afwezigheid van dit "eigen" weefselantigeen op cellen activeert NK-cellen om deze cellen te doden. * **Complement-blokkerende eiwitten:** Lichaamscellen bezitten eiwitten zoals Decay Accelerating Factor (DAF) die complementactivatie afremmen. Bacteriën missen deze eiwitten, waardoor ze gevoeliger zijn voor complementgemedieerde lysis. ### 3.4 Inflammatie als centraal proces Inflammatie is de kernreactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel de schade te beperken en weefselherstel te initiëren. * **Kenmerken:** Lokaal manifesteert inflammatie zich als roodheid, warmte, zwelling en pijn, veroorzaakt door vasodilatatie, verhoogde capillaire permeabiliteit en de activering van pijnneuronen. Systemisch kan het leiden tot koorts, granulocytose en de stijging van acute-fase eiwitten. * **Cytokines en chemokines:** Deze signaalmoleculen spelen een centrale rol bij het opwekken en reguleren van de inflammatoire respons. Cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$ induceren koorts en activeren diverse cellulaire reacties, terwijl chemokines specifieke immuuncellen naar de infectiehaard leiden. * **Cytokine storm en septische shock:** Een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines kan leiden tot een "cytokine storm", die levensbedreigende systemische effecten kan hebben, waaronder hypotensie, orgaanfalen en shock (septische shock). * **Connectie met bloedstolling:** Inflammatie kan de bloedstolling activeren via tissue factor (TF), wat kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en trombose bij systemische infecties. * **Botresorptie:** Chronische inflammatie kan leiden tot botresorptie door de overmatige differentiatie van monocyten tot osteoclasten, gestimuleerd door RANK-RANKL interacties. * **Weefselherstel:** Na de inflammatoire fase vindt weefselherstel plaats, geleid door M2-macrofagen die anti-inflammatoire cytokines en groeifactoren produceren. Dit proces is immuunsuppressief. ### 3.5 Celspecifieke mechanismen #### 3.5.1 Autafagie Autofagie is een cellulair proces waarbij componenten van de cel worden afgebroken en gerecycled. Het kan bijdragen aan de bestrijding van intracellulaire pathogenen en speelt een rol in de regulatie van inflammatie. #### 3.5.2 AID/APOBEC cytidine deaminasen Deze enzymen zijn betrokken bij de DNA/RNA-bewerking en spelen een rol in de humorale immuunrespons (B-cel receptor vorming, mutaties). Ze kunnen ook viraal genetisch materiaal beschadigen, wat bijdraagt aan de antivirale verdediging. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een reactie van het immuunsysteem op weefselschade of infectie, gekenmerkt door roodheid, warmte, zwelling en pijn. Het doel is het bestrijden van de oorzaak en het initiëren van herstelprocessen. | | Aangeboren immuunsysteem (AIS) | Het eerste verdedigingssysteem van het lichaam, dat algemene herkenningspatronen van pathogenen gebruikt en snel reageert zonder geheugen. Het omvat huidbarrières, fagocyten en natuurlijke killercellen. | | Specifiek immuunsysteem (SIS) / Adaptief immuunsysteem | Het immuunsysteem dat zich richt op specifieke antigenen en geheugen opbouwt, waardoor een snellere en effectievere reactie bij herinfectie mogelijk is. Het omvat B- en T-cellen. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. | | PAMPs (Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen) | Algemene moleculaire structuren die voorkomen op veel pathogenen, maar niet op gastheercellen. Voorbeelden zijn lipopolysachariden (LPS) en peptidoglycaan. | | PRR (Pattern Recognition Receptor) | Receptoren op immuuncellen die PAMPs herkennen en zo het aangeboren immuunsysteem activeren. Voorbeelden zijn Toll-like receptoren (TLR) en NOD-like receptoren (NLR). | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen. Ze activeren het immuunsysteem en dragen bij aan inflammatie. Voorbeelden zijn ATP en urinezuur. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde cellen (fagocyten) vreemde deeltjes, zoals bacteriën, cellen of celresten, omhullen en opnemen om ze vervolgens in het celinterieur te vernietigen. | | Cytokines | Kleine signaaleiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden geproduceerd. Ze reguleren de immuunrespons, inflammatie, celgroei en -differentiatie. | | Chemokines | Een specifieke groep cytokines die chemoattractieve eigenschappen hebben, wat betekent dat ze witte bloedcellen aantrekken naar de plaats van ontsteking of infectie. | | Complementsysteem | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat helpt bij het bestrijden van infecties door pathogenen direct te lyseren, op te schonen voor fagocytose (opsonisatie), en inflammatie te bevorderen. | | Toll-like Receptors (TLR) | Een klasse van PRRs die zich op het celoppervlak of in endosomen bevinden en diverse PAMPs herkennen, wat leidt tot de activatie van immuuncellen en de productie van cytokines. | | Inflammasoom | Een multiproteïnecomplex dat intracellulair wordt gevormd als reactie op PAMPs en DAMPs. Het activeert caspasen, die pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 omzetten in hun actieve vorm. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel (granulocyt) die een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten en de eerste cellen die naar een infectiehaard worden aangetrokken. | | Macrofagen | Grote fagocyterende cellen die afkomstig zijn van monocyten. Ze ruimen pathogenen, celresten en vreemd materiaal op, presenteren antigenen aan T-cellen en produceren cytokines. | | Natural Killer (NK) cellen | Een type lymfocyt van het aangeboren immuunsysteem die geïnfecteerde cellen en kankercellen kan doden zonder voorafgaande sensibilisatie. Ze herkennen de afwezigheid van "zelf" moleculen op celoppervlakken. | | Defensines | Kleine, kationische antimicrobiële peptiden die door epitheliale cellen en neutrofielen worden geproduceerd. Ze verstoren bacteriële en virale membranen, waardoor de pathogenen gedood worden. | | Interferonen (IFN) | Een groep cytokines die voornamelijk worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Ze remmen virusreplicatie, activeren andere immuuncellen en induceren een antivirale staat in cellen. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij beschadigde componenten, oude organellen of intracellulaire pathogenen worden ingekapseld in membranen en afgebroken door lysosomen. Het speelt een rol bij celoverleving en immuunregulatie. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde immuunrespons, gekenmerkt door een massale afgifte van cytokines. Dit kan leiden tot ernstige systemische ontsteking, orgaanfalen en shock, en is vaak dodelijk. | | Bloedstolling (Coagulatie) | Het proces waarbij bloed stolt om bloedverlies na een verwonding te stoppen. Het is nauw verbonden met inflammatie, aangezien stollingsfactoren ook ontstekingsbevorderende effecten hebben. | | Botresorptie | Het proces waarbij botweefsel wordt afgebroken door osteoclasten. Dit kan pathologisch verhoogd zijn bij chronische inflammatie, wat leidt tot botverlies. | | Genezing (Wondgenezing) | Het proces waarbij beschadigd weefsel wordt hersteld. Dit omvat inflammatiefasen, celproliferatie, angiogenese en remodellering, geleid door verschillende groeifactoren en cytokines. | | Acute fase respons | Een deel van de aangeboren immuunrespons waarbij de lever de productie van acute fase eiwitten verhoogt, zoals C-reactief proteïne (CRP) en mannan-bindend lectine (MBL), die helpen bij het bestrijden van infecties. | | Systemische effecten van inflammatie | Effecten van inflammatie die zich buiten de lokale plaats van ontsteking manifesteren, zoals koorts, verhoging van acute fase eiwitten, en veranderingen in het bloedbeeld (bv. granulocytose). |