Module 2 pijn.docx

# Nociceptieve banen en pijnbegrip Dit onderwerp behandelt de detectie van weefselschade (nociceptie) en de subjectieve ervaring van pijn, inclusief de verschillende neuronale ordes en de verwerking van signalen in het centrale zenuwstelsel. ## 1.1 Nociceptie en pijn: definities * **Nociceptie:** Het detecteren van (dreigende) weefselschade. * **Pijn:** De subjectieve, bewuste ervaring die het brein creëert nadat de signalen van nociceptie de hersenen hebben bereikt. Er gaat geen pijn door de banen, maar nociceptorische informatie. ## 1.2 Neuronale ordes in de pijnbanen De overdracht van nociceptorische informatie verloopt via drie neuronale ordes: * **Eerste orde neuronen:** Deze neuronen komen binnen in de periferie en lopen door naar het ruggenmerg. * **Tweede orde neuronen:** Deze neuronen lopen van het ruggenmerg naar de thalamus. * **Derde orde neuronen:** Deze neuronen lopen van de thalamus naar andere gebieden in de hersenen. ## 1.3 Fasen van signaalverwerking Verschillende processen zijn betrokken bij de verwerking van nociceptorische signalen: * **Transductie:** De energie van een stimulus wordt omgezet in een actiepotentiaal. * **Conductie:** De voortgeleiding van de actiepotentiaal in de zenuwvezel. * **Transmissie:** De overdracht van het signaal vindt tweemaal plaats: op de achterhoorn (overgang van eerste naar tweede orde neuron) en op de thalamus (overgang van tweede naar derde orde neuron). * **Perceptie:** De stimulus verspreidt zich over het gehele brein, vindt een interpretatie plaats en de stimulus wordt vertaald in pijn. Het brein kan hierbij ook voorspellingen doen (bv. na tien keer bukken voorspelt het brein gevaar bij de elfde keer). * **Modulatie:** Op het niveau van de synaptische overgangen (van 1 naar 2 en van 2 naar 3) kan het elektrische signaal worden versterkt of verzwakt. Dit vindt plaats tussen de medulla en het ruggenmerg. ## 1.4 Neospinothalamisch en paleospinothalamisch systeem Er worden twee belangrijke banen onderscheiden voor de verwerking van pijn: * **Neospinothalamisch systeem (fast pain):** Wordt verzorgd door de A delta vezels. * **Paleospinothalamisch systeem (slow pain):** Wordt verzorgd door de C vezels en is gerelateerd aan emotionele pijn. ## 1.5 Transductie: van stimulus naar elektrisch signaal Transductie is het proces waarbij een energetische stimulus (licht, geluid, druk, temperatuur, chemische stoffen) wordt getransformeerd tot een elektrische impuls. Dit vereist sensoren die gevoelig zijn voor specifieke vormen van energie. Tegenwoordig spreekt men niet meer van sensorspecificiteit, maar van de stimulus waarvoor de sensor het meest gevoelig is. ### 1.5.1 Neuronale structuren bij transductie en conductie * **Pseudo-unipolaire neuronen:** Deze neuronen zijn betrokken bij transmissie en conductie van het eerste orde neuron. Ze hebben een cellichaam met twee uitlopers die zich vertakken in een dendriet en een axon. Het actiepotentiaal ontstaat aan het perifere zenuwuiteinde, niet ter hoogte van het cellichaam. * **Multipolaire neuronen:** Deze neuronen vormen de tweede orde neuronen en zijn betrokken bij de overdracht van het signaal van het eerste naar het tweede orde neuron, en van het tweede naar het derde orde neuron richting de thalamus. ### 1.5.2 Receptoren en activatie Een receptor kan geactiveerd worden door: * **Verandering in membraanpotentiaal:** Bijvoorbeeld door mechanische druk. * **Binding aan een ligand:** Ligands zijn moleculen die aan een receptor binden en zo intracellulaire processen in gang zetten, zoals het openen van een ionkanaal. Ligands kunnen onder andere zijn: * Neurotransmitters (GABA, glutamaat, acetylcholine) * Hormonen (insuline, cortisol) * Cytokines (interleukines, TNF-a) * Groeifactoren (NGF) * Ionen (H+) * Farmaca (drugs, toxines) * Endogene metabolieten (ATP, adenosine) ### 1.5.3 Typen receptoren * **Ionotrope receptoren:** Deze laten ionen door de poorten. Ze kunnen onderverdeeld worden in: * **Voltage-gated receptoren:** Openen als reactie op een verandering in de membraanpotentiaal, wat leidt tot influx en efflux van ionen ($Ca^{2+}$, $Na^{+}$, $K^{+}$, $Cl^{-}$). * **Polymodale receptoren (bv. TRP-kanalen):** Reageren op verschillende stimuli zoals ligants, chemische veranderingen, temperatuur en mechanische stimuli. * **Mechano-gereguleerde receptoren:** Openen als reactie op mechanische druk of rek. ASIC-receptoren en bepaalde TRP-receptoren reageren ook op mechanische stimuli. * **Metabotrope receptoren:** Laten geen ionen door, maar activeren via G-proteïne signaalroutes in de cel die cellulaire responsen produceren, zoals het veranderen van het metabolisme of het activeren van intracellulaire processen via enzymatische activiteit. ## 1.6 Axon reflex Een axon reflex is een lokale omgekeerde geleiding van de actiepotentiaal langs de vertakkingen van één enkel sensorisch neuron. Dit leidt tot afgifte van neuropeptiden vanuit de perifere uiteinden, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Dit mechanisme draagt bij aan neurogene ontsteking en weefselherstel. ## 1.7 Vrijkomende stoffen bij dreigende weefselschade Bij dreigende weefselschade (nociceptieve pijn) komen onder andere de volgende stoffen vrij: * Ionenstromen via mechanosensitieve kanalen. * Thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bv. TRP-kanalen). * ATP (activeert nociceptoren). * Protonen ($H^{+}$) (activeren zuurgevoelige ionkanalen). ## 1.8 Rustmembraanpotentiaal en actiepotentiaal * **Rustmembraanpotentiaal:** De potentiaal van een neuron in rust. Deze varieert, maar ligt meestal tussen $-60$ mV en $-90$ mV. Belangrijke ionen zijn $Na^{+}$, $K^{+}$, $Cl^{-}$ en $Ca^{2+}$. De rustpotentiaal wordt gehandhaafd door: * Lekkanaaltjes voor $K^{+}$. * De natrium/kalium pomp, die 3 $Na^{+}$ ionen naar buiten pompt en 2 $K^{+}$ ionen naar binnen, wat bijdraagt aan het herstel van de rustmembraanpotentiaal (stabiel bij circa $-70$ mV). * **Actiepotentiaal:** Een snelle, kortdurende verandering in de membraanpotentiaal die zich voortplant langs het axon. De actiepotentiaal ontstaat wanneer de voltage-gated $Na^{+}$ kanalen openen bij een drempelwaarde van circa $-55$ mV, wat leidt tot een influx van $Na^{+}$. Bij de piek van de actiepotentiaal sluiten de $Na^{+}$ kanalen en openen de $K^{+}$ kanalen, wat leidt tot efflux van $K^{+}$. Omdat de $K^{+}$ kanalen traag sluiten, kan de membraanpotentiaal onder de rustmembraanpotentiaal zakken (hyperpolarisatie). De natrium/kalium pomp herstelt vervolgens de stabiele rustmembraanpotentiaal. ### 1.8.1 Hypo- en hyperpolarisatie * **Hypopolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt minder negatief (gaat richting de drempelwaarde van $-55$ mV, bv. door EPSP's), waardoor de zenuw gevoeliger wordt. * **Hyperpolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt negatiever (bv. door IPSP's), waardoor de cel ongevoeliger en minder prikkelbaar wordt. ## 1.9 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input, en/of het activeren van een respons op input die normaal gesproken onder de drempelwaarde ligt. Dit treedt altijd op bij een neurogene ontstekingsreactie en kan leiden tot: * **Primaire hyperalgesie:** Iets wat normaal gesproken pijn doet, doet nu nog meer pijn. * **Allodynie:** Iets wat voorheen geen pijn deed, doet nu wel pijn. ### 1.9.1 Second messenger systemen Second messenger-systemen zijn manieren waarop cellen reageren op signalen van buitenaf (zoals hormonen of neurotransmitters) zonder dat het signaal de cel zelf binnengaat. Een chemisch signaal bindt aan een receptor op het celoppervlak, wat een cellulaire respons in gang zet (bv. activatie van een eiwit). Deze systemen werken trager dan directe ionkanalen, maar houden langer aan en maken complexere effecten binnen de cel mogelijk. Ze zijn betrokken bij perifere sensitisatie, wat resulteert in hyperalgesie en allodynie. ## 1.10 Conductie Conductie is de geleiding van het elektrische signaal binnen een zenuwcel, van het punt waar het ontstaat (bv. in de huid) naar het uiteinde van de zenuwuitloper, dus binnen één neuron richting het ruggenmerg. ## 1.11 Transmissie Transmissie vindt plaats in de synaps, de overschakeling van het ene neuron op het andere. Dit gebeurt bij de overgang van het eerste op het tweede orde neuron in de achterhoorn, en van het tweede op het derde orde neuron in de thalamus. Hierbij wordt een elektrisch signaal (actiepotentiaal) omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitters), die in de postsynaptische membraan weer wordt omgezet in een elektrisch signaal. Dit is ook de plaats waar beïnvloeding (inhibitie of facilitatie) van de prikkeloverdracht kan plaatsvinden. ### 1.11.1 Achterhoorn en Laminae van Rexed De achterhoorn van het ruggenmerg bevat de laminae van Rexed, met name laminae 1, 2 en 5, die een netwerk vormen van inhiberende en faciliterende interneuronen. De neuronen in de achterhoorn zijn multipolair. Belangrijke neurotransmitters en receptoren zijn betrokken bij de transmissie in de achterhoorn. ## 1.12 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een normaal, adaptief neurofysiologisch proces dat optreedt bij neurogene ontsteking. Het leidt tot lokale hyperalgesie en lokale allodynie en dient als extra bescherming om weefselherstel te bevorderen. Dit proces is reversibel. --- # Transductie: van stimulus naar elektrische impuls Dit gedeelte van de studiehandleiding legt uit hoe diverse stimuli worden omgezet in elektrische signalen door gespecialiseerde sensoren, en beschrijft de verschillende typen receptoren die hierbij betrokken zijn. ### 2.1 Het proces van transductie Transductie is het proces waarbij de energie van een externe stimulus wordt omgezet in een elektrische impuls, die vervolgens door het zenuwstelsel kan worden doorgegeven. Dit proces vindt plaats in gespecialiseerde sensoren die gevoelig zijn voor specifieke vormen van energie. Tegenwoordig spreekt men niet meer van strikte sensorspecificiteit, maar eerder over de stimulus waarvoor een sensor het meest gevoelig is. De energie van de stimulus kan variëren en omvat onder andere licht, geluid, druk, temperatuur en chemische stoffen. ### 2.2 Neuronen en hun rol in transductie Er zijn twee hoofdtypen neuronen die betrokken zijn bij het doorgeven van sensorische informatie: * **Pseudounipolaire neuronen:** Dit zijn de eerste-orde neuronen. Ze hebben een cellichaam met twee uitlopers die zich vertakken in een dendriet en een axon. Cruciaal is dat de actiepotentiaal niet ontstaat bij het cellichaam, maar direct bij het perifere zenuwuiteinde. Dit zorgt voor efficiënte voortgeleiding zonder vertraging. * **Multipolaire neuronen:** Dit zijn de tweede-orde neuronen. Ze ontvangen signalen van de eerste-orde neuronen en geven deze door, bijvoorbeeld naar de thalamus. ### 2.3 Receptoren: de poorten van sensorische informatie Receptoren zijn moleculaire structuren die een stimulus kunnen detecteren en een respons kunnen initiëren. Een receptor kan op twee manieren geactiveerd worden: 1. **Verandering in membraanpotentiaal:** Dit kan leiden tot het openen of sluiten van ionkanalen. 2. **Binding aan een ligand:** Een ligand is een molecuul dat bindt aan een receptor. Deze binding kan leiden tot veranderingen in de receptor, zoals het openen van een ionkanaal of het teweegbrengen van intracellulaire veranderingen. Voorbeelden van liganden zijn: * Neurotransmitters (bv. GABA, glutamaat, acetylcholine) * Hormonen (bv. insuline, cortisol) * Cytokines (bv. interleukines, TNF-$\alpha$) * Groeifactoren (bv. NGF) * Ionen (bv. H$^+$) * Farmaca (drugs, toxines) * Endogene metabolieten (bv. ATP, adenosine) ### 2.4 Typen receptoren Er zijn drie hoofdcategorieën van receptoren, gebaseerd op hun werkingsmechanisme: #### 2.4.1 Ionotrope receptoren Deze receptoren laten direct ionen door wanneer ze geactiveerd worden. Ze worden gekenmerkt door het openen van ionkanalen. Ionotrope receptoren kunnen verder worden onderverdeeld in: * **Voltage-gated receptoren:** Deze openen als reactie op een verandering in de membraanpotentiaal, wat leidt tot de influx of efflux van ionen zoals Na$^+$, K$^+$, Ca$^{2+}$, en Cl$^-$ . * **Polymode receptoren:** Deze receptoren kunnen op verschillende stimuli reageren, zoals liganden, chemische veranderingen, temperatuur, of mechanische stimuli. De TRP-kanalen zijn hier een voorbeeld van. * **Mechano-gereguleerde receptoren:** Deze openen als reactie op mechanische druk of rek. ASIC-receptoren en bepaalde TRP-receptoren vallen in deze categorie. #### 2.4.2 Metabotrope receptoren Deze receptoren laten geen ionen direct door. In plaats daarvan zetten ze, na binding met een ligand, intracellulaire signaaltransductieroutes (vaak via G-proteïnen) in gang die het metabolisme van de cel veranderen en zo cellulaire processen activeren. Dit mechanisme werkt doorgaans trager dan ionotrope receptoren, maar kan langduriger en complexer zijn. #### 2.4.3 Enzym-gekoppelde receptoren Bij deze receptoren is de receptor gekoppeld aan een enzym. Binding van een ligand activeert de intracellulaire enzymatische activiteit, wat leidt tot het initiëren van intracellulaire processen. ### 2.5 Basisprincipes van elektrische signalering in neuronen * **Rustmembraanpotentiaal:** Dit is de elektrische potentiaal over het membraan van een neuron in rust. Deze potentiaal is typisch negatief en varieert tussen ongeveer -60 mV en -90 mV. De belangrijkste ionen die hierbij betrokken zijn, zijn Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$ en Ca$^{2+}$. De rustpotentiaal wordt gehandhaafd door de ongelijke verdeling van ionen en de activiteit van de natrium-kaliumpomp. * De natrium-kaliumpomp transporteert drie natriumionen naar buiten voor elke twee kaliumionen die naar binnen worden getransporteerd, wat bijdraagt aan de ionenverdeling en het herstel van de rustpotentiaal na een actiepotentiaal. * **Actiepotentiaal:** Dit is een snelle, tijdelijke verandering in de membraanpotentiaal die wordt gebruikt om signalen langs het axon te geleiden. * Een actiepotentiaal ontstaat wanneer de membraanpotentiaal een drempelwaarde van ongeveer -55 mV bereikt. * Bij deze drempelwaarde openen voltage-gated natriumkanalen, wat leidt tot een snelle influx van Na$^+$-ionen (depolarisatie). * Op de piek van de actiepotentiaal sluiten de natriumkanalen en openen voltage-gated kaliumkanalen, wat leidt tot een efflux van K$^+$-ionen (repolarisatie). * Omdat de kaliumkanalen traag sluiten, kan de membraanpotentiaal tijdelijk onder de rustpotentiaal zakken (hyperpolarisatie). * De natrium-kaliumpomp herstelt vervolgens de oorspronkelijke rustmembraanpotentiaal van ongeveer -70 mV. * **Hypo- en hyperpolarisatie:** * **Hypopolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt minder negatief (gaat richting de drempelwaarde), wat de prikkelbaarheid van het neuron vergroot. Dit wordt veroorzaakt door excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's). * **Hyperpolarisatie:** De membraanpotentiaal wordt negatiever (gaat verder weg van de drempelwaarde), wat de prikkelbaarheid van het neuron vermindert. Dit wordt veroorzaakt door inhibitoire postsynaptische potentialen (IPSP's). ### 2.6 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input. Dit kan leiden tot: * **Primaire hyperalgesie:** Een stimulus die normaal gesproken pijn veroorzaakt, veroorzaakt nu nog meer pijn. * **Allodynie:** Een stimulus die voorheen geen pijn veroorzaakte, veroorzaakt nu wel pijn. Dit proces treedt vaak op bij een neurogene ontstekingsreactie en is een gevolg van veranderingen in de gevoeligheid van de receptoren en ionkanalen aan het perifere uiteinde van het neuron. Second messenger systemen spelen hierbij een belangrijke rol. #### 2.6.1 Second messenger systemen Second messenger systemen zijn de mechanismen waarmee een cel reageert op signalen van buitenaf (zoals hormonen of neurotransmitters) zonder dat het signaal zelf de cel binnengaat. Een chemisch signaal bindt aan een receptor op het celoppervlak, wat een cascade van intracellulaire gebeurtenissen in gang zet, vaak via de activering van eiwitten of het vrijkomen van intracellulaire ionen. Hoewel trager dan directe ionkanaalactivatie, maken ze langdurigere en complexere celreacties mogelijk. ### 2.7 Conductie en transmissie * **Conductie:** Dit is de voortgeleiding van het elektrische signaal (actiepotentiaal) *binnen* één zenuwcel, van het punt waar het ontstaat naar het uiteinde van de zenuwuitloper (axon). Dit vindt plaats langs de axon. * **Transmissie:** Dit is de communicatie *tussen* zenuwcellen, en vindt plaats op synapsen. Het elektrische signaal (actiepotentiaal) wordt hier omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitter), die vervolgens op de postsynaptische membraan weer wordt omgezet in een elektrisch signaal. Transmissie vindt plaats in de achterhoorn van het ruggenmerg (synaps tussen eerste en tweede-orde neuron) en in de thalamus (synaps tussen tweede en derde-orde neuron). Dit is ook de plaats waar beïnvloeding (inhibitie of facilitatie) van de prikkeloverdracht kan plaatsvinden. ### 2.8 Vrijkomen van stoffen bij dreigende weefselschade Bij dreigende weefselschade kunnen diverse stoffen vrijkomen die nociceptoren activeren: * Ionenstromen via mechanosensitieve kanalen. * Thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bv. TRP-kanalen). * ATP (adenosinetrifosfaat). * Protonen (H$^+$), die zuurgevoelige ionkanalen activeren. ### 2.9 Axon reflex Een axon reflex is een lokaal omgekeerde geleiding van de actiepotentiaal langs de vertakkingen van één enkel sensorisch neuron, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Dit leidt tot de afgifte van neuropeptiden vanuit de perifere zenuwuiteinden, wat bijdraagt aan lokale ontstekingsreacties (neurogene ontsteking) en weefselherstel. ### 2.10 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een adaptief neurofysiologisch proces dat leidt tot lokale hyperalgesie en allodynie. Het dient als een extra beschermingsmechanisme om weefselherstel te bevorderen. Dit proces is doorgaans reversibel. ### 2.11 Belangrijke neurotransmitters en receptoren bij transmissie Voor een dieper begrip van transmissie is het cruciaal om de belangrijkste neurotransmitters en hun specifieke receptoren te kennen, evenals hun functies bij de overdracht van signalen tussen neuronen. --- # De actiepotentiaal en zijn regulatie De actiepotentiaal vormt de basis voor zenuwcommunicatie en is essentieel voor het doorgeven van nociceptieve informatie. ### 3.1 Het ontstaan en verloop van de actiepotentiaal De actiepotentiaal is een snelle, tijdelijke verandering in de membraanpotentiaal van een cel, die wordt gebruikt voor het doorgeven van elektrische signalen. #### 3.1.1 Rustmembraanpotentiaal * **Definitie:** De rustmembraanpotentiaal is de elektrische potentiaalverschil over het celmembraan van een neuron wanneer het in rust is, dus niet actief signaleert. Deze waarde varieert tussen ongeveer $-60$ millivolt (mV) en $-90$ mV, afhankelijk van het celtype. * **Belangrijkste ionen:** De rustmembraanpotentiaal wordt voornamelijk bepaald door de ongelijke verdeling van ionen zoals natrium ($Na^+$), kalium ($K^+$), chloride ($Cl^-$) en calcium ($Ca^{2+}$) binnen en buiten de cel. In rust is er relatief meer $K^+$ binnen de cel en meer $Na^+$, $Cl^-$ en $Ca^{2+}$ buiten de cel. * **Rol van kaliumlekkanalen:** Kaliumlekkanalen zorgen voor een continue, passieve uitstroom van $K^+$ uit de cel. Dit proces wordt tegengegaan door de elektrostatische gradiënt, die positieve ionen terug naar binnen trekt. * **Natrium/kaliumpomp:** De natrium-kaliumpomp is een actief transportmechanisme dat drie $Na^+$ ionen de cel uit pompt en twee $K^+$ ionen de cel in. Deze pomp is cruciaal voor het handhaven van de ionengradiënten en voor het herstellen van de rustmembraanpotentiaal na een actiepotentiaal, waardoor een stabiele waarde van ongeveer $-70$ mV wordt gehandhaafd. #### 3.1.2 De opbouw van de actiepotentiaal De vorming van een actiepotentiaal kan worden onderverdeeld in verschillende fasen: 1. **Rustpotentiaal:** De cel bevindt zich in zijn rusttoestand (bv. $-70$ mV). 2. **Depolarisatie:** Wanneer de membraanpotentiaal een bepaalde drempelwaarde bereikt (ongeveer $-55$ mV, de drempelpotentiaal), openen spanningsafhankelijke natriumkanalen. Dit leidt tot een snelle instroom van $Na^+$ ionen in de cel, waardoor de membraanpotentiaal snel positiever wordt. 3. **Repolarisatie:** Op het hoogtepunt van de actiepotentiaal sluiten de natriumkanalen en openen spanningsafhankelijke kaliumkanalen. Hierdoor stroomt $K^+$ uit de cel, wat de membraanpotentiaal weer negatiever maakt. 4. **Hyperpolarisatie (of undershoot):** De kaliumkanalen sluiten langzaam, waardoor de membraanpotentiaal tijdelijk negatiever wordt dan de rustmembraanpotentiaal. 5. **Herstel:** De natrium-kaliumpomp herstelt de oorspronkelijke ionenverdeling en brengt de membraanpotentiaal terug naar de rustwaarde. > **Tip:** De drempelwaarde van $-55$ mV is cruciaal; pas als deze bereikt wordt, vindt er een actiepotentiaal plaats (het "alles of niets"-principe). #### 3.1.3 Hypo- en hyperpolarisatie Deze termen beschrijven veranderingen in de membraanpotentiaal ten opzichte van de rustpotentiaal en spelen een rol in de prikkelbaarheid van de neuron. * **Hypopolarisatie (of excitatie):** De membraanpotentiaal wordt minder negatief en gaat richting de drempelwaarde. Dit gebeurt bijvoorbeeld door een Excitatoir Postsynaptisch Potentiaal (EPSP). Een gehypopolariseerd neuron is gevoeliger en eerder geneigd een actiepotentiaal te genereren. * **Hyperpolarisatie (of inhibitie):** De membraanpotentiaal wordt negatiever dan de rustpotentiaal. Dit gebeurt bijvoorbeeld door een Inhibitoir Postsynaptisch Potentiaal (IPSP). Een gehyperpolariseerd neuron is minder prikkelbaar en heeft een hogere prikkelingsdrempel. ### 3.2 Regulatie van de actiepotentiaal en prikkeloverdracht Verschillende mechanismen reguleren de gevoeligheid van neuronen en de overdracht van signalen. #### 3.2.1 Transductie: van stimulus naar elektrische impuls Transductie is het proces waarbij de energie van een stimulus (licht, geluid, druk, temperatuur, chemische stoffen) wordt omgezet in een elektrische impuls, met name een actiepotentiaal. Dit vereist specifieke receptoren die gevoelig zijn voor de stimulus. * **Receptortypen:** * **Ionotrope receptoren:** Deze receptoren fungeren als ionenkanalen die direct openen of sluiten in reactie op een stimulus. Ze worden onderverdeeld in: * *Voltage-gated receptoren:* Reageren op veranderingen in membraanpotentiaal (bv. $Na^+$, $K^+$ kanalen). * *Polymodale receptoren:* Reageren op diverse stimuli, waaronder chemische liganden, temperatuur of mechanische krachten (bv. bepaalde TRP-kanalen). * *Mechano-gereguleerde receptoren:* Openen als reactie op mechanische druk of rek (bv. ASIC-receptoren, sommige TRP-receptoren). * **Metabotrope receptoren:** Deze receptoren (vaak G-proteïne gekoppelde receptoren) laten geen ionen direct door, maar activeren intracellulaire signaaltransductieroutes wanneer ze aan een ligand binden. Dit kan leiden tot complexere en langdurigere cellulaire responsen. * **Enzym-gekoppelde receptoren:** Vergelijkbaar met metabotrope receptoren, activeren deze receptoren intracellulaire processen via enzymatische activiteit na ligandbinding. * **Liganden:** Receptoren kunnen worden geactiveerd door: * Neurotransmitters (bv. GABA, glutamaat, acetylcholine) * Hormonen (bv. insuline, cortisol) * Cytokines (bv. interleukines, TNF-a) * Groeifactoren (bv. NGF) * Ionen (bv. $H^+$) * Farmaca en toxines * Endogene metabolieten (bv. ATP, adenosine) #### 3.2.2 Conductie: voortgeleiding binnen het neuron Conductie is de voortplanting van de actiepotentiaal langs de axon van een neuron, van de plaats van ontstaan (bv. perifeer zenuwuiteinde) naar de synaps. Dit proces vindt plaats binnen één enkel neuron. * **Pseudounipolaire neuronen:** Deze neuronen, betrokken bij nociceptie, hebben een cellichaam dat niet direct in het pad van de actiepotentiaal ligt, wat efficiënte geleiding bevordert. De actiepotentiaal ontstaat hier aan de perifere zenuwuiteinden. #### 3.2.3 Transmissie: communicatie tussen neuronen Transmissie vindt plaats bij synapsen, waar een elektrisch signaal (actiepotentiaal) wordt omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitter) en vervolgens weer in een elektrisch signaal in het postsynaptische neuron. * **Locaties:** Transmissie vindt plaats in de achterhoorn van het ruggenmerg (overgang van eerste naar tweede orde neuron) en in de thalamus (overgang van tweede naar derde orde neuron). * **Mechanisme:** 1. De actiepotentiaal bereikt de presynaptische terminal. 2. Dit leidt tot de opening van spanningsafhankelijke calciumkanalen en een influx van $Ca^{2+}$. 3. De toename van intracellulair $Ca^{2+}$ triggert de fusie van synaptische vesikels met het presynaptische membraan. 4. Neurotransmitters worden vrijgegeven in de synaptische spleet. 5. Neurotransmitters binden aan receptoren op het postsynaptische membraan. 6. Dit leidt tot de vorming van EPSP's of IPSP's in het postsynaptische neuron, die de kans op het genereren van een actiepotentiaal beïnvloeden. * **Modulatie:** Op synaptisch niveau kan de prikkeloverdracht worden versterkt (facilitatie) of verzwakt (inhibitie) door de activiteit van interneuronen. #### 3.2.4 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen voor hun normale input, of een respons op stimuli die normaal gesproken onder de drempelwaarde liggen. Dit treedt op bij neurogene ontstekingsreacties en kan leiden tot: * **Primaire hyperalgesie:** Een gebied dat gewond is, reageert excessief pijnlijk op nociceptieve stimuli. * **Allodynie:** Prikkels die normaal geen pijn veroorzaken (bv. lichte aanraking) veroorzaken nu pijn. * **Second messenger systems:** Dit systeem werkt langzamer dan directe ionkanalen, maar kan langdurige en complexere veranderingen in de cel teweegbrengen. #### 3.2.5 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een neurofysiologisch proces waarbij de prikkelbaarheid van neuronen in het centrale zenuwstelsel (met name in de achterhoorn van het ruggenmerg) toeneemt. Dit resulteert in versterkte pijnsignalen en draagt bij aan chronische pijn. Het wordt beschouwd als een adaptief mechanisme dat normaal gesproken de weefselgenezing ondersteunt en reversibel is. > **Example:** Na een ernstige brandwond kan de huid rondom de wond extreem gevoelig worden (primaire hyperalgesie), en zelfs lichte aanraking kan ondraaglijke pijn veroorzaken (allodynie). Dit is een voorbeeld van perifere sensitisatie. #### 3.2.6 Axon reflex Een axon reflex is een lokaal, omgekeerd geleidingspatroon van de actiepotentiaal langs de vertakkingen van een enkel sensorisch neuron, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Dit kan leiden tot de afgifte van neuropeptiden aan de perifere uiteinden, wat bijdraagt aan neurogene ontsteking en weefselherstel. * **Vrijkomende stoffen bij dreigende weefselschade:** * Ionenstromen via mechanosensitieve kanalen. * Thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bv. TRP-kanalen). * ATP (activeert nociceptoren). * Protonen ($H^+$) (activeert zuurgevoelige ionkanalen). --- # Sensitisatie en centrale verwerking van pijn Dit onderwerp behandelt de mechanismen achter perifere en centrale sensitisatie, die leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor pijn, en de rol van neurotransmitters en receptoren in de pijntransmissie binnen het centrale zenuwstelsel. ### 4.1 Pijntransmissie en -verwerking: de basis Pijn is een subjectieve, bewuste ervaring die het brein creëert op basis van nociceptieve informatie. Nociceptie is het detecteren van (dreigende) weefselschade. De pijntransmissie verloopt via drie typen neuronen: * **Eerste orde neuronen**: Van periferie naar ruggenmerg. * **Tweede orde neuronen**: Van ruggenmerg naar thalamus. * **Derde orde neuronen**: Van thalamus naar andere hersengebieden. De opeenvolgende stappen in dit proces zijn: * **Transductie**: Omzetting van stimulusenergie in actiepotentialen bij de zenuwuiteinden. * **Conductie**: Voortgeleiding van de actiepotentiaal langs het axon van een neuron. * **Transmissie**: De overdracht van het signaal tussen neuronen, voornamelijk in de achterhoorn van het ruggenmerg en de thalamus. * **Perceptie**: De interpretatie van de stimulus in de hersenen, leidend tot de bewuste pijnervaring. * **Modulatie**: Het versterken of verzwakken van het signaal op de synaptische overgangen. Er zijn twee belangrijke pijnsystemen: * **Neospinothalamische systeem**: Verantwoordelijk voor snelle pijn (acute pijn), verzorgd door A$\delta$-vezels. * **Paleospinothalamische tractus**: Verantwoordelijk voor langzame, emotionele pijn, verzorgd door C-vezels. #### 4.1.1 Transductie: van stimulus naar elektrisch signaal Transductie zet energetische stimuli (zoals licht, geluid, druk, temperatuur, chemische stoffen) om in een elektrische impuls. Dit vereist specifieke sensoren (receptoren) die gevoelig zijn voor verschillende vormen van energie. Neuronen die betrokken zijn bij de eerste orde van pijntransmissie zijn pseudounipolaire neuronen. Deze hebben een cellichaam met twee uitlopers (een dendriet en een axon) die zich splitsen. De actiepotentiaal ontstaat bij het perifere zenuwuiteinde, niet bij het cellichaam. Tweede orde neuronen zijn multipolair en verzorgen de overdracht binnen het centrale zenuwstelsel. **Receptoren en activatie:** Receptoren kunnen worden geactiveerd door: * Veranderingen in de membraanpotentiaal (voltage-gated receptoren). * Binding aan een ligand (chemische stoffen). Ligands kunnen zijn: neurotransmitters (zoals GABA, glutamaat, acetylcholine), hormonen (insuline, cortisol), cytokines (interleukines, TNF-a), groeifactoren (NGF), ionen (H$^+$), farmaca (drugs, toxines), en endogene metabolieten (ATP, adenosine). **Typen receptoren:** * **Ionotrope receptoren**: Laten ionen direct door de membraan passeren. Ze kunnen onderverdeeld worden in: * **Voltage-gated receptoren**: Openen bij verandering van membraanpotentiaal, leidend tot influx/efflux van ionen (Ca$^{2+}$, Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$). * **Polymodale receptoren**: Reageren op diverse stimuli, zoals liganden, chemische veranderingen, temperatuur, of mechanische prikkels (bijv. TRP-kanalen). * **Mechano-gereguleerde receptoren**: Openen bij mechanische druk of rek (bijv. ASIC-receptoren, bepaalde TRP-receptoren). * **Metabotrope receptoren**: Laten geen ionen door, maar activeren intracellulaire signaalcascades (second messenger systemen) na ligandbinding, wat leidt tot cellulaire responsen. G-proteïnen spelen hierbij een rol. **Axonreflex:** Dit is een lokaal, omgekeerd geleid signaal langs vertakkingen van een sensorisch neuron, zonder tussenkomst van het centrale zenuwstelsel. Het leidt tot afgifte van neuropeptiden vanuit perifere uiteinden, wat bijdraagt aan neurogene ontsteking en weefselherstel. **Vrijkomende stoffen bij dreigende weefselschade:** * Ionenstromen via mechanosensitieve kanalen. * Thermo- of chemosensitieve ionkanalen (bijv. TRP-kanalen). * ATP. * Protonen (H$^+$), die zuurgevoelige ionkanalen activeren. #### 4.1.2 Neuronen en actiepotentialen * **Rustmembraanpotentiaal**: De elektrische potentiaal over het celmembraan in rust, typisch tussen $-60$ mV en $-90$ mV. Belangrijke ionen hierbij zijn Na$^+$, K$^+$, Cl$^-$, en Ca$^{2+}$. Kaliumlekkanalen en de elektrostatische gradiënt spelen een rol in het handhaven van deze potentiaal. * **Natrium/kaliumpomp**: Verplaatst actief 3 Na$^+$ ionen naar buiten en 2 K$^+$ ionen naar binnen, wat bijdraagt aan de ionenverdeling en het herstel van de rustmembraanpotentiaal (stabiel rond $-70$ mV). **De actiepotentiaal:** Een actiepotentiaal ontstaat wanneer de membraanpotentiaal een drempelwaarde bereikt (rond $-55$ mV), waardoor spanningsafhankelijke natriumkanalen openen en er een snelle influx van Na$^+$ ionen plaatsvindt. Op het hoogtepunt sluiten de natriumkanalen en openen kaliumkanalen, waardoor K$^+$ ionen de cel uitstromen. Doordat kaliumkanalen langzaam sluiten, kan de membraanpotentiaal tijdelijk onder de rustmembraanpotentiaal dalen (hyperpolarisatie). De natrium/kaliumpomp herstelt de rustmembraanpotentiaal. * **Hypopolarisatie**: De membraanpotentiaal wordt minder negatief, dichter bij de drempelwaarde, wat de prikkelbaarheid verhoogt (EPSP). * **Hyperpolarisatie**: De membraanpotentiaal wordt negatiever, verder van de drempelwaarde, wat de prikkelbaarheid verlaagt (IPSP). #### 4.1.3 Perifere sensitisatie Perifere sensitisatie is een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen. Dit leidt tot: * **Primaire hyperalgesie**: Prikkels die normaal gesproken pijnlijk zijn, worden intenser ervaren. * **Allodynie**: Prikkels die normaal gesproken niet pijnlijk zijn, worden wel als pijnlijk ervaren. Dit proces treedt vaak op bij een neurogene ontstekingsreactie en is gerelateerd aan second messenger systemen. Hoewel dit systeem trager is dan directe ionkanaalactivatie, kan het langduriger effecten hebben binnen de cel. #### 4.1.4 Conductie Conductie is de voortgeleiding van het elektrische signaal (actiepotentiaal) langs het axon van een neuron, van het ontstaanspunt naar het uiteinde (richting het centrale zenuwstelsel). #### 4.1.5 Transmissie en centrale verwerking Transmissie vindt plaats op de synapsen, met name in de achterhoorn van het ruggenmerg (Laminae I, II, V van Rexed) en in de thalamus. Dit zijn overgangen van het ene neuron naar het andere. Hierbij wordt een elektrisch signaal omgezet in een chemische boodschap (neurotransmitterafgifte) en weer terug naar een elektrisch signaal in het postsynaptische neuron. Dit is het punt waar inhibitie of facilitatie van de pijnsignaaloverdracht kan plaatsvinden. **Belangrijke neurotransmitters en receptoren:** De specifieke neurotransmitters en hun receptoren die betrokken zijn bij deze transmissie zijn cruciaal voor de pijnperceptie en modulatie. #### 4.1.6 Centrale sensitisatie Centrale sensitisatie is een adaptief neurofysiologisch proces dat optreedt in het centrale zenuwstelsel als reactie op nociceptieve input. Het leidt tot lokale hyperalgesie en allodynie, en wordt beschouwd als een normale beschermingsreactie om weefselherstel te bevorderen. Dit proces is in principe reversibel. > **Tip:** Begrijpen hoe zowel perifere als centrale mechanismen bijdragen aan pijn is essentieel. Perifere sensitisatie verhoogt de gevoeligheid van de zenuwuiteinden, terwijl centrale sensitisatie de verwerking van pijnsignalen in het ruggenmerg en de hersenen beïnvloedt, wat leidt tot een versterkte pijnervaring. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Nociceptie | Het detecteren van (dreigende) weefselschade door gespecialiseerde zenuwuiteinden, wat de basis vormt voor het ontstaan van pijn. | | Pijn | De subjectieve, bewuste ervaring die het brein creëert op basis van signalen van nociceptie die de hersenen hebben bereikt. | | Eerste ordeneuronen | Zenuwcellen die signalen ontvangen in de periferie en deze doorgeven aan het ruggenmerg, waarbij ze betrokken zijn bij transmissie en conductie van pijnsignalen. | | Tweede ordeneuronen | Zenuwcellen die signalen van het ruggenmerg doorgeven aan de thalamus in de hersenen, essentieel voor verdere pijsignaalverwerking. | | Derde ordeneuronen | Zenuwcellen die signalen van de thalamus naar andere relevante gebieden in de hersenen transporteren voor uiteindelijke interpretatie en beleving van pijn. | | Transductie | Het proces waarbij de energie van een stimulus, zoals licht, geluid of druk, wordt omgezet in elektrische activiteit in de vorm van actiepotentialen. | | Conductie | De voortgeleiding van een actiepotentiaal langs de axon van een zenuwcel, van het punt van oorsprong tot aan het zenuwuiteinde. | | Transmissie | De overdracht van een signaal van de ene zenuwcel naar de andere, voornamelijk plaatsvindend in de synapsen, zoals de achterhoorn en de thalamus. | | Perceptie | De uiteindelijke interpretatie en bewuste ervaring van een stimulus in de hersenen, waarbij de stimulus wordt vertaald naar een sensorische gewaarwording zoals pijn. | | Modulatie | Het proces van versterking of verzwakking van het elektrische signaal op het niveau van synaptische overschakelingen, wat invloed heeft op de intensiteit van de pijnsensatie. | | Actiepotentiaal | Een snelle, tijdelijke verandering in het membraanpotentiaal van een zenuwcel, die zorgt voor elektrische signaaloverdracht langs de axon. | | Rustmembraanpotentiaal | De elektrische potentiaalverschil over de membraan van een rustende zenuwcel, doorgaans rond de -70mV, bepaald door de verdeling van ionen. | | Hypopolarisatie | Een toename van de excitabiliteit van een zenuwcel, waarbij het membraanpotentiaal minder negatief wordt en dichter bij de drempelwaarde voor het genereren van een actiepotentiaal komt. | | Hyperpolarisatie | Een afname van de excitabiliteit van een zenuwcel, waarbij het membraanpotentiaal negatiever wordt door de influx van negatieve ionen of efflux van positieve ionen, waardoor prikkeling moeilijker wordt. | | Perifere sensitisatie | Een verhoogde gevoeligheid van nociceptieve neuronen in het perifere zenuwstelsel voor hun normale input, wat leidt tot versterkte pijnreacties. | | Hyperalgesie | Een verhoogde gevoeligheid voor pijn, waarbij een prikkel die normaal gesproken milde pijn veroorzaakt, nu intense pijn opwekt. | | Allodynie | De perceptie van pijn als reactie op een prikkel die normaal gesproken geen pijn veroorzaakt, zoals lichte aanraking. | | Centraal zenuwstelsel (CZS) | Het deel van het zenuwstelsel dat bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg, verantwoordelijk voor de verwerking van informatie en het aansturen van lichaamsfuncties. | | Neuron | Een zenuwcel, de fundamentele eenheid van het zenuwstelsel, gespecialiseerd in het ontvangen, verwerken en doorgeven van elektrische en chemische signalen. | | Synaps | De functionele contactplaats tussen twee neuronen of tussen een neuron en een effectorcel, waar de overdracht van informatie plaatsvindt, meestal via neurotransmitters. | | Neurotransmitter | Een chemische stof die wordt vrijgegeven door een neuron en die signalen overdraagt naar een ander neuron of een doelwitcel, door binding aan receptoren. | | Receptor | Een molecuul, meestal een eiwit, dat zich op het oppervlak van een cel bevindt en specifieke signalen, zoals neurotransmitters of hormonen, kan binden en een cellulaire respons kan initiëren. | | Ionotrope receptor | Een type receptor dat direct ionenkanalen bevat; binding van een ligand opent het kanaal, wat resulteert in een snelle verandering van de membraanpotentiaal. | | Metabotrope receptor | Een type receptor dat niet direct een ionenkanaal is; binding van een ligand activeert intracellulaire signaalcascades (second messenger systems) die indirect ionenkanalen kunnen beïnvloeden of andere cellulaire processen in gang zetten. | | G proteïne | Een eiwitcomplex dat betrokken is bij intracellulaire signaaltransductie bij metabotrope receptoren; het koppelt de receptoractivatie aan de activatie van enzymen of ionenkanalen. | | Ligand | Een molecuul dat specifiek bindt aan een receptor, waardoor de receptor geactiveerd wordt en een biologische respons kan optreden. |