ilovepdf_merged (2).pdf

# Hypervariabele regio's en antigene interactie Dit onderwerp verklaart de structuur van hypervariabele regio's in antilichamen en de aard van de interacties tussen antilichamen en antigenen, inclusief de krachten die hierbij een rol spelen. ### 1.1 Structuur van hypervariabele regio's Antilichamen (AL) bezitten specifieke regio's die verantwoordelijk zijn voor de binding met antigenen (AG). Deze regio's worden hypervariabele regio's genoemd. Elk antilichaam heeft drie hypervariabele regio's op de zware keten en drie op de lichte keten. Elke regio bestaat uit ongeveer tien aminozuren (AZ). In de driedimensionale structuur van het antilichaam komen deze zes regio's samen om één hypervariabel domein per arm van het antilichaam te vormen. Dit hypervariabele domein vormt de antigen-bindende site. De regio's die de complementariteit met het antigeen bepalen, worden aangeduid als Complementariteit Determinerende Regio's (CDR) [1](#page=1). ### 1.2 Antigeen-antilichaam interactie De interactie tussen een antigeen en een antilichaam vindt plaats op een specifieke plaats op het antigeen die het epitoop wordt genoemd. Het epitoop is de regio op het antigeen waar de binding met de CDR van het antilichaam plaatsvindt [4](#page=4). #### 1.2.1 Krachten die de interactie bepalen Verschillende soorten niet-covalente krachten zijn betrokken bij de interactie tussen antigenen en antilichamen [4](#page=4): * **Elektrostatische krachten:** Deze krachten ontstaan door de interactie tussen geladen deeltjes op het antigeen en het antilichaam [4](#page=4). * **Waterstofbruggen:** Deze bindingen vormen zich tussen een waterstofatoom dat gebonden is aan een elektronegatief atoom (zoals zuurstof of stikstof) en een ander elektronegatief atoom met een vrij elektronenpaar [4](#page=4). * **Hydrofobe krachten:** Deze krachten spelen een rol bij de interactie tussen twee grote, wateronoplosbare moleculen in een waterige omgeving. Watermoleculen worden uitgestoten tussen deze hydrofobe moleculen, wat leidt tot een netto aantrekkingskracht [4](#page=4). * **Van der Waals krachten:** Deze zwakke krachten ontstaan door kortstondige, geïnduceerde elektrische dipolen in naburige moleculen [4](#page=4). #### 1.2.2 Reversibiliteit van de binding De binding tussen een antigeen en een antilichaam is **reversibel** en **niet-covalent**. Dit betekent dat de binding kan worden verbroken onder invloed van verschillende omgevingsfactoren, zoals [4](#page=4): * Verhitting [4](#page=4). * Verhoging van de zoutconcentratie [4](#page=4). * Verandering van de pH [4](#page=4). * Competitie met andere moleculen die aan hetzelfde epitoop kunnen binden [4](#page=4). > **Tip:** Het begrijpen van de aard van deze krachten is cruciaal voor het begrijpen van de specificiteit en affiniteit van antilichaam-antigeen interacties, wat essentieel is voor immunologische reacties en biotechnologische toepassingen. --- # Diversiteit en herschikking van antilichamen De enorme diversiteit van antilichamen wordt gegenereerd door verschillende mechanismen die plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van B-cellen, waaronder genherschikking, hypermutatie en de specifieke combinaties van variabele en constante gensegmenten voor zowel de lichte als de zware ketens [6](#page=6). ### 2.1 Mechanismen voor diversiteit De diversiteit van antilichamen wordt bereikt door de combinatie van verschillende genetische elementen en door het introduceren van mutaties. De belangrijkste mechanismen zijn [6](#page=6): * **Genherschikking (V(D)J-recombinatie):** Dit proces houdt in dat verschillende genetische segmenten (V, D, J) willekeurig met elkaar worden gecombineerd om de variabele domeinen van de antilichamen te vormen [6](#page=6). * **Hypermutatie:** Na activatie van B-cellen treedt een versnelde mutatie op in de variabele regio's van de antilichamen. Dit leidt tot antilichamen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen [16](#page=16). * **Combinatie van zware en lichte ketens:** De uiteindelijke diversiteit wordt vergroot door de willekeurige combinaties van verschillende zware en lichte ketens [17](#page=17). > **Tip:** Hoewel genherschikking en hypermutatie normaal gesproken alleen in geslachtscellen voorkomen, vinden deze processen bij antilichamen plaats via somatische genherschikking en hypermutatie in B-cellen [6](#page=6). ### 2.2 Herschikking van de lichte keten De lichte keten van een antilichaam bestaat uit een variabele (V) en een constante (C) regio. De diversiteit wordt hierin gecreëerd door de combinatie van V- en J-segmenten (joining segments). #### 2.2.1 Genetische segmenten voor de lichte keten * **Kappa (κ) lichte ketens:** De genen voor de κ-lichte keten bevinden zich op chromosoom 2 en bestaan uit ongeveer 40 V-segmenten en 5 J-segmenten, met één C-segment [8](#page=8). * **Lambda (λ) lichte ketens:** De genen voor de λ-lichte keten bevinden zich op chromosoom 22 en bevatten ongeveer 30 V-segmenten, 4 J-segmenten en 4 C-segmenten [8](#page=8). #### 2.2.2 Stappen in de herschikking van de lichte keten 1. **V-J joining:** Een willekeurig V-segment wordt op DNA-niveau gekoppeld aan een willekeurig J-segment [9](#page=9). 2. **Transcriptie:** Een RNA-molecule (pre-mRNA) wordt gesynthetiseerd die de V-, J- en C-segmenten bevat, inclusief intronsequenties die niet coderen voor eiwitten [9](#page=9). 3. **RNA-splicing:** De intron-sequenties worden uit het pre-mRNA geknipt, wat resulteert in een volwassen messenger-RNA (mRNA) [9](#page=9). 4. **Translatie:** Het mRNA wordt getransleerd naar de uiteindelijke lichte keten van het antilichaam [10](#page=10) [9](#page=9). > **Example:** Een V-segment wordt gekozen uit 40 opties, en een J-segment uit 5 opties voor de kappa lichte keten. Dit alleen al biedt $40 \times 5 = 200$ mogelijke combinaties voor het variabele deel van de kappa lichte keten [8](#page=8). ### 2.3 Herschikking van de zware keten De zware keten van een antilichaam bevat naast V- en J-segmenten ook D-segmenten (diversity segments), wat de diversiteit verder vergroot. #### 2.3.1 Genetische segmenten voor de zware keten De genen voor de zware keten bevinden zich op chromosoom 14 en omvatten: * Ongeveer 65 V-segmenten [13](#page=13). * 27 D-segmenten [13](#page=13). * 6 J-segmenten [13](#page=13). * Tientallen C-segmenten die corresponderen met de verschillende isotypes (klassen) van antilichamen, evenals niet-functionele pseudogenen [13](#page=13). De herschikkingsstappen voor de zware keten volgen een vergelijkbaar patroon als voor de lichte keten, maar de V-D-J joining creëert een groter aantal combinaties [13](#page=13). ### 2.4 Hypermutatie Hypermutatie treedt op nadat B-cellen zijn geactiveerd door een antigeen [16](#page=16). * **Proces:** Versnelde mutaties worden geïntroduceerd in de VL (variabele lichte) en VH (variabele zware) regio's van het antilichaamgen [16](#page=16). * **Gevolg:** Deze mutaties resulteren in antilichamen met gemodificeerde CDRs (complementarity-determining regions) op het B-celoppervlak [16](#page=16). * **Selectie:** B-cellen met antilichamen die een hogere affiniteit hebben voor het antigeen worden geselecteerd voor secretie van deze gemuteerde antilichamen [16](#page=16). ### 2.5 Samenvatting van diversiteit De totale diversiteit van antilichamen wordt gegenereerd door de volgende factoren [17](#page=17): * Het grote aantal beschikbare V-segmenten [17](#page=17). * De VJ- (voor lichte ketens) en VDJ- (voor zware ketens) combinaties [17](#page=17). * Het proces van recombinatie zelf [17](#page=17). * De willekeurige combinatie van zware en lichte ketens [17](#page=17). * Hypermutatie die de affiniteit verhoogt [17](#page=17). --- # Isotype switching en functies van antilichaamisotypen Isotype switching is een cruciaal proces waarbij lymfocyten de constante regio van hun antilichamen aanpassen om zo verschillende effectorfunties te verkrijgen, terwijl de antigene specificiteit behouden blijft. ### 3.1 Isotype switching Isotype switching vindt plaats na de initiële productie van antilichamen van het IgM- en IgD-isotype. Na ongeveer tien dagen kunnen B-cellen overgaan op de productie van IgG, IgA en IgE. Dit proces houdt in dat de VDJ-sequenties van het variabele deel van het antilichaam worden overgezet op een ander constant (C) gen-segment [18](#page=18). #### 3.1.1 Regulatie van isotype switching Het proces van isotype switching wordt gestuurd door cytokines, waaronder interleukine-4 (IL-4) en transformatie-groeifactor bèta (TGF-β) [19](#page=19). ### 3.2 Verschillen tussen Ig-isotypen De verschillende immunoglobuline (Ig)-isotypen (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD) onderscheiden zich van elkaar op basis van hun zware keten. Verdere verschillen betreffen het aantal disulfidebruggen, het aantal constante heavy (CH)-domeinen, en het aantal en de plaatsing van N-gekoppelde suikers. IgG, IgA en IgD hebben drie CH-domeinen, terwijl IgE en IgM er vier hebben. Het variabele heavy (VH)-gedeelte kan koppelen aan elk CH-isotype [29](#page=29). #### 3.2.1 Polymeren: IgM en IgA IgM en IgA kunnen polymeren vormen. Het laatste domein van hun constante regio bevat achttien aminozuren, waaronder een cysteïne-residu dat essentieel is voor polymerisatie. Een J-keten bevordert deze polymerisatie [30](#page=30). * **Polymeer IgM:** Wordt vroeg in een infectie geproduceerd en komt in het plasma voor als pentameren, soms hexameren. Een polymeer IgM-molecuul wordt ook wel een macroglobuline genoemd en weegt ongeveer 5 maal 190 kDa [30](#page=30). * **Polymeer IgA (secretory IgA - sIgA):** Wordt uitsluitend aangetroffen in muceuze secreties en bestaat als een dimeer [30](#page=30). > **Tip:** Polymerisatie, met name van IgM, vergroot het molecuulgewicht en de aviditeit voor pathogenen, wat belangrijk is voor de initiële immuunrespons. ### 3.3 Effectorfunties van Ig-isotypen Elk Fc-fragment van een antilichaam kan binden aan een specifieke receptor, wat leidt tot diverse cellulaire acties [34](#page=34). * **IgG1 en IgG3:** Binden aan receptoren op fagocyten, wat leidt tot de fagocytose van antigenen [34](#page=34). * **IgE:** Bindt aan receptoren op mestcellen, basofielen en geactiveerde eosinofielen, wat de secretie van inflammatoire stoffen, zoals histamine, induceert [34](#page=34). * **Complementactivatie:** Wanneer antilichamen op antigenen gebonden zijn, kan hun Fc-gedeelte binden aan componenten van het complementsysteem, wat leidt tot de activatie van de complementcascade. Dit kan resulteren in de activering van macrofagen (Mφ), stimulatie van fagocyten en directe killing van pathogenen. IgG-isotypen (behalve IgG4) kunnen complement activeren via C1q [36](#page=36) [42](#page=42). #### 3.3.1 Transport van Ig-isotypen Fc-receptoren maken transport van antilichamen naar specifieke compartimenten mogelijk. Dit omvat transport naar mucosa, traanvocht, melk (IgA) en naar de foetus [37](#page=37). #### 3.3.2 Blocking-eiwitten Micro-organismen kunnen eiwitten produceren die de werking van het Fc-gedeelte blokkeren door eraan te binden, zoals proteïne A en proteïne G [37](#page=37). ### 3.4 Functies per Ig-isotype #### 3.4.1 Functies van IgM IgM wordt snel gevormd en is niet langdurig aanwezig, wat wijst op een acute infectie. Het is een pentameer (monomeer heeft geen scharnier) en wordt niet door de placenta getransporteerd vanwege het hoge molecuulgewicht. IgM speelt een cruciale rol in de eerstelijnsdefensie door complementactivatie en is bactericide [41](#page=41). #### 3.4.2 Functies van IgG IgG vormt ongeveer 80% van de antilichamen in het serum. Het wordt door de placenta getransporteerd via de cellulaire Fc-receptor (FcRn), wat resulteert in passieve immuniteit. IgG-antilichamen neutraliseren toxines en zijn langdurig aanwezig in het bloed, zowel door hun lange productie als door een lange halfwaardetijd (ongeveer 20 dagen). De aanwezigheid van IgG duidt op een vroegere blootstelling aan een agens [42](#page=42). #### 3.4.3 Functies van IgA IgA is prominent aanwezig in de mucosa, waar het functioneert als secretoir antilichaam (sIgA) in speeksel, melk (overdracht naar baby), het maag-darmkanaal en de genitaliën (vagina). sIgA is een dimeer en wordt via transcytose door de poly-Ig receptor getransporteerd, waarbij de secretorische component mogelijk stabiliteit biedt tegen de omgeving. IgA wordt niet door de placenta getransporteerd. Het is van groot belang bij de neutralisatie van pathogenen (virussen, bacteriën) en toxines voordat ze het lichaam binnendringen [43](#page=43) [45](#page=45). > **Example:** De bescherming van een zuigeling via moedermelk, voornamelijk door IgA, is een voorbeeld van passieve immuniteit geleverd via mucosale secreties. #### 3.4.4 Functies van IgE IgE komt in zeer lage concentraties voor in bloed en extracellulaire vloeistoffen (circa 10^-5 mg/ml vergeleken met 10 mg/ml voor IgG1). IgE is gebonden aan de Fc-regio's van mestcellen. Binding van antigeen aan IgE op mestcellen leidt tot de secretie van vaso-actieve stoffen. IgE speelt een rol in de verdediging tegen parasitaire wormen en is geassocieerd met allergische reacties [47](#page=47). #### 3.4.5 Functies van IgD De specifieke functies van IgD zijn grotendeels onbekend [49](#page=49). ### 3.5 Iso-, Allo-, en Idiotypes Deze termen beschrijven verschillende niveaus van variatie binnen antilichamen: * **Isotype:** Verschillen in de constante (C) domeinen van de zware keten, zoals IgG, IgA, IgM, IgE, en IgD. Anti-isotype antilichamen zijn specifiek gericht tegen deze isotypen (bijv. anti-IgG) [50](#page=50). * **Allotype:** Kleine verschillen in bepaalde epitopen van het C-domein. Anti-allotype antilichamen kunnen tegen deze verschillen gericht zijn [50](#page=50). * **Idiotype:** Verschillen in de variabele gebieden (antigeen-bindende plaatsen) van antilichamen. Anti-idiotype antilichamen zijn gericht tegen deze unieke epitopen [50](#page=50). #### 3.5.1 Regulatie van de immuunrespons Anti-idiotype antilichamen en antigenen vertonen moleculaire gelijkenis, wat kan leiden tot het opwekken van immuniteit. Dit mechanisme helpt het immuunsysteem terug te keren naar een rusttoestand na een immuunrespons [51](#page=51). ### 3.6 Ig distributie De distributie van immunoglobulinen in het lichaam varieert per isotype, met specifieke lokalisaties en transportmechanismen die hun effectorfuncties ondersteunen [53](#page=53). --- # Antilichaamstructuur en complement-systeem Deze sectie behandelt de gedetailleerde structuur van antilichamen, inclusief hun functionele fragmenten en domeinen, evenals de verschillende activeringsroutes en regulatiemechanismen van het complement-systeem. ### 4.1 Antilichaamstructuur Antilichamen, ook wel immunoglobulinen genoemd, zijn polypeptideketens die een cruciale rol spelen in de humorale immuniteit door extracellulaire pathogenen en toxines te bestrijden. Ze worden geproduceerd door geactiveerde B-cellen en zijn te vinden in serum en extracellulaire vloeistoffen [55](#page=55). #### 4.1.1 Algemene structuur De basale structuur van een antilichaam bestaat uit twee identieke zware ketens (elk ongeveer 50 kDa) en twee identieke lichte ketens (elk ongeveer 25 kDa). Deze vormen een symmetrische Y-vormige molecuul dat behoort tot de immunoglobuline-familie. Het molecuul bevat zowel variabele regio's, die verantwoordelijk zijn voor de antigenbinding, als constante regio's [56](#page=56). #### 4.1.2 Zware ketens De zware ketens bepalen het isotype (klasse) van het antilichaam. Er zijn vijf typen zware ketens: gamma ($\gamma$) voor IgG, mu ($\mu$) voor IgM, alpha ($\alpha$) voor IgA, delta ($\delta$) voor IgD, en epsilon ($\epsilon$) voor IgE. Deze typen hebben functionele verschillen. De zware ketens zijn aan elkaar verbonden door disulfidebindingen, wat de zogenaamde 'hinge'-regio vormt [58](#page=58). #### 4.1.3 Lichte ketens Er zijn twee soorten lichte ketens: kappa ($\kappa$) en lambda ($\lambda$). Deze lichte ketens bieden geen functionele verschillen tussen antilichamen. Ze zijn via disulfidebindingen verbonden aan de zware ketens [59](#page=59). #### 4.1.4 Regio's van antilichamen Antilichamen kunnen worden opgedeeld in twee hoofdregio's [60](#page=60): * **Constante regio's (C-regio's):** De aminozuursamenstelling van deze regio's varieert niet tussen verschillende antilichamen van hetzelfde isotype. Ze bevatten meestal 3 of 4 domeinen [60](#page=60). * **Variabele regio's (V-regio's):** De aminozuursamenstelling van deze regio's varieert aanzienlijk en bepaalt de specificiteit voor het antigeen. Elke zware keten heeft een VH-domein en elke lichte keten heeft een VL-domein, die tegenover elkaar liggen om de antigenbindingsplaats te vormen [60](#page=60). #### 4.1.5 Fc- en Fab-fragmenten Door enzymatische digestie kunnen antilichamen worden opgesplitst in functionele fragmenten [63](#page=63). * **Papaïne:** Dit enzym breekt het antilichaam op twee plaatsen boven de centrale disulfidebindingen van de zware ketens. Dit resulteert in drie fragmenten: één Fc-fragment (Fragment crystallizable) en twee Fab-fragmenten (Fragment antigen-binding) [63](#page=63). * **Pepsine:** Dit enzym breekt het antilichaam één plaats onder de centrale disulfidebindingen. Dit resulteert in een F(ab')$_2$-fragment (twee Fab-armen intact) en een afgebroken Fc-fragment. Het F(ab')$_2$-fragment behoudt de mogelijkheid om antigenen te binden, terwijl het Fc-fragment verder wordt afgebroken [63](#page=63). #### 4.1.6 Immunoglobulinedomeinen Immunoglobulinedomeinen zijn de bouwstenen van antilichamen. Ze zijn globulair, tonvormig en hebben een $\beta$-barrel structuur. De disulfidebindingen binnen deze domeinen stabiliseren de Ig-plooi, die bestaat uit heen en weer gaande $\beta$-sheets. Deze domeinen zijn onderdeel van de grotere immunoglobuline superfamilie, die ook andere eiwitten omvat zoals de T-celreceptor, CD4, CD8, MHC-moleculen en adhesiemoleculen [67](#page=67). ### 4.2 Het complement-systeem Het complement-systeem is een verzameling eiwitten (C1 tot C9) die de werking van antilichamen aanvullen, met name tegen bacteriën. Het systeem is betrokken bij humorale en aangeboren immuniteit [71](#page=71). #### 4.2.1 Functies van het complement-systeem Het complement-systeem heeft diverse functies binnen het immuunsysteem [71](#page=71): * **Versterken van opsonisatie:** Door betere herkenning van pathogenen, wat leidt tot efficiëntere fagocytose [71](#page=71). * **Directe celdoding:** Het kan bijdragen aan het rechtstreeks doden van bacteriën [71](#page=71). * **Chemotaxis:** Het trekt macrofagen (M$\phi$) aan naar de plaats van infectie [71](#page=71). * **Inflammatie:** Geproduceerde complementfragmenten kunnen ontstekingsreacties mediëren [75](#page=75) [78](#page=78). #### 4.2.2 Activering van het complement-systeem Er zijn drie hoofdroutes voor de activatie van het complement-systeem, die allemaal leiden tot de knipping van complementeiwitten en uiteindelijk tot een cascade. Slechts één trigger is nodig om de cascade te starten [72](#page=72). ##### 4.2.2.1 Klassieke route De klassieke route wordt getriggerd door de binding van antilichamen (IgM of meerdere IgG moleculen) aan het oppervlak van een pathogeen [72](#page=72) [73](#page=73). 1. **Binding van C1:** Het C1-complex, bestaande uit C1q, C1r en C1s, bindt aan het antigeen-antilichaamcomplex op het pathogeen [73](#page=73). 2. **Activatie van C1s:** C1r klieft C1s, waarna C1s C4 kan splitsen tot C4a en C4b [74](#page=74). 3. **Vorming C3 convertase:** C4b bindt covalent aan het pathogeen. C2 bindt aan C4b en C1s splitst C2b af, waardoor het C4b2a-complex ontstaat. Dit complex is het C3 convertase [74](#page=74). 4. **Massaële C3 activatie:** Het C3 convertase splitst massaal C3 in C3a en C3b [75](#page=75). * C3a medieert inflammatie [75](#page=75). * C3b bindt covalent aan het pathogeen en werkt als een opsonine [75](#page=75). 5. **Vorming van het MAC:** Het C4b2a3b complex (een geactiveerd C5 convertase) bindt C5, wat leidt tot splitsing in C5a en C5b [75](#page=75). * C5a medieert inflammatie [75](#page=75). * C5b associeert met C6 en C7 op het pathogeen, waarna C8 en C9 binden. C9 polymeriseert en vormt een porie van ongeveer 10 nanometer in de celmembraan van het pathogeen, wat leidt tot lysis [76](#page=76). ##### 4.2.2.2 Alternatieve route De alternatieve route is een deel van de aangeboren immuniteit en wordt verondersteld de oudste activeringsweg te zijn. Deze route wordt geactiveerd door het oppervlak van een pathogeen, zoals bacteriën [72](#page=72) [82](#page=82). 1. **Spontane C3 omzetting:** C3 wordt spontaan omgezet in C3b [83](#page=83). 2. **Stabilisatie van C3b:** Op het oppervlak van een pathogeen bindt C3b covalent. Zonder pathogeen wordt C3b geïnactiveerd door hydrolyse [83](#page=83). 3. **Vorming C3 convertase:** Factor B bindt aan C3b en wordt door factor D geklieft in Ba en Bb. Het C3bBb-complex vormt het C3 convertase voor de alternatieve route [83](#page=83). 4. **Massaële C3 activatie:** Dit C3 convertase leidt tot massale activatie van C3 [83](#page=83). 5. **Stabilisatie door Factor P:** Factor P (properdine) bindt aan het C3 convertase, wat de activiteit stabiliseert en leidt tot aanzienlijke vorming van C3b en C3a op pathogenen [84](#page=84). ##### 4.2.2.3 Mannan-bindende lectine (MBL) activeringsroute Deze route wordt geactiveerd wanneer lectines (eiwitten die specifieke suikers herkennen) binden aan mannose-residuen op het oppervlak van bacteriën. Dit leidt tot de inductie van C3 convertase activiteit via interactie met C2 en C4 [72](#page=72) [85](#page=85). #### 4.2.3 Regulat ie van de complementcascade Om schade aan eigen cellen te voorkomen, is er een strikte regulatie van het complement-systeem [79](#page=79). * **C1-INH (C1-inhibitor):** Dit eiwit bindt aan C1r en C1s, waardoor C1q dissocieert. Dit limiteert de spontane activatie van C1 in het bloed [79](#page=79). * **DAF (Decay Accelerating Factor):** Cellen die in contact staan met het bloed produceren DAF, dat de vorming van C3 convertase verhindert door C2a uit het complex te verwijderen [79](#page=79). ##### 4.2.3.1 Klinische implicaties van disregulatie * **Angioneurotisch oedeem:** Chronische activatie van C1, bijvoorbeeld door een tekort aan C1-INH, kan leiden tot continue productie van C4a en C2a, wat resulteert in oedeem [80](#page=80). * **Paroxismale Nachtelijke Hemoglobinurie (PNH):** Bij PNH is er een defecte synthese van DAF, waardoor het eiwit niet correct aan het celoppervlak wordt geëxpresseerd. Dit leidt tot intravasculaire lyse van rode bloedcellen [81](#page=81). #### 4.2.4 Inflammatoire effecten van complementfragmenten C3a, C4a en C5a zijn anafylatoxines en spelen een rol bij inflammatie [75](#page=75) [78](#page=78): * Verhoging van de doorlaatbaarheid van bloedvaten, wat leidt tot vochtophoping (oedeem) [78](#page=78). * Aantrekken van immuuncellen zoals antilichamen en macrofagen [78](#page=78). * Stimulatie van dendritische cellen en macrofagen om pathogenen naar de lymfeknopen te transporteren [78](#page=78). * Activatie van mestcellen, wat kan leiden tot anafylactische shock [78](#page=78). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hypervariabele regio's | Dit zijn specifieke segmenten in de variabele domeinen van antilichamen die sterk variëren in aminozuursequentie en de doorslaggevende rol spelen bij de binding aan antigenen. Ze vormen de antigenbindende site. | | Epitoop | Dit is de specifieke plaats of regio op een antigeen waar de binding met de complementaire determinantregio (CDR) van een antilichaam plaatsvindt. | | Elektrostatische interacties | Dit zijn aantrekkings- of afstotingskrachten tussen geladen deeltjes. In de context van AG-AL interacties dragen de ladingen op de aminozuurresiduen bij aan de bindingsaffiniteit. | | Waterstofbruggen | Zwakke chemische bindingen die ontstaan tussen een waterstofatoom gebonden aan een elektronegatief atoom en een ander elektronegatief atoom. Ze zijn belangrijk voor de stabiliteit van moleculaire structuren en interacties. | | Hydrofobe krachten | Krachten die optreden wanneer niet-polaire moleculen samenkomen in een polaire omgeving, zoals water. Ze proberen water uit te stoten en zo de interactie tussen de niet-polaire oppervlakken te maximaliseren. | | Van der Waals krachten | Zwakke, kortstondige intermoleculaire krachten die ontstaan door tijdelijke fluctuaties in de elektronendichtheid van moleculen, wat leidt tot tijdelijke dipolen. | | Genherschikking | Een genetisch proces waarbij verschillende gensegmenten (V, D, J) willekeurig worden gecombineerd om de variabele regio van antilichamen te creëren, wat resulteert in een grote diversiteit aan antigeenreceptoren. | | Somatische hypermutatie | Een proces dat optreedt na B-celactivatie waarbij de DNA-sequenties van de variabele genen van antilichamen worden gemuteerd, wat leidt tot een verhoogde affiniteit van het antilichaam voor het antigeen. | | V-segment | Staat voor het variabele segment van een antilichaamgen. Deze segmenten coderen voor het variabele deel van de antilichaamketen, wat cruciaal is voor antigeenbinding. | | C-segment | Staat voor het constante segment van een antilichaamgen. Deze segmenten coderen voor het constante deel van de antilichaamketen, wat bepaalt welk type immunoglobuline (isotype) wordt geproduceerd. | | J-segment | Staat voor het junction (verbindings) segment van een antilichaamgen. Deze segmenten verbinden de V- en C-segmenten tijdens genherschikking en dragen bij aan de diversiteit. | | D-segment | Staat voor het diversity (diversiteit) segment, aanwezig in de zware ketens van antilichamen. Deze segmenten vergroten de diversiteit door extra combinatiemogelijkheden tijdens genherschikking. | | RNA-splicing | Het proces waarbij intronsequenties uit een precursor-mRNA-molecuul worden verwijderd en de exonsequenties aan elkaar worden gekoppeld om een volwassen mRNA te vormen dat kan worden getransleerd naar een eiwit. | | mRNA | Messenger RNA, een molecuul dat de genetische informatie van DNA naar het ribosoom transporteert om de synthese van eiwitten te sturen. | | Translatie | Het proces waarbij de genetische code in een mRNA-molecuul wordt afgelezen door ribosomen om een specifieke sequentie van aminozuren te synthetiseren, wat leidt tot de vorming van een eiwit. | | Isotype switching | Een proces waarbij een B-cel overschakelt van de productie van één type antilichaam (bv. IgM) naar een ander type (bv. IgG, IgA, IgE) met behoud van dezelfde antigeenspecificiteit, gestuurd door cytokines. | | Cytokines | Signaalmoleculen die worden geproduceerd door cellen van het immuunsysteem om de communicatie en regulatie van immuunreacties te bevorderen. | | Fc-fragment | Het fragment van een antilichaam dat wordt verkregen na proteolytische splitsing en dat geen antigeenbindende activiteit heeft. Het bevat bindingsplaatsen voor celreceptoren en complementfactoren. | | Fab-fragment | Het fragment van een antilichaam dat de antigeenbindende plaats bevat. Het wordt verkregen na proteolytische splitsing en bestaat uit een lichte keten en een deel van een zware keten. | | Complement-systeem | Een complex systeem van plasma-eiwitten dat een cruciale rol speelt in de aangeboren en humorale immuniteit door pathogenen te elimineren via lysis, opsonisatie en ontsteking. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals antilichamen of complementcomponenten, wat hun herkenning en fagocytose door immuuncellen vergemakkelijkt. | | Chemotactisch | Een eigenschap van moleculen om cellen, met name immuuncellen zoals macrofagen, aan te trekken naar een specifieke locatie, wat belangrijk is voor het rekruteren van immuunrespons. | | Klassieke route | Een van de activatieroutes van het complement-systeem, die wordt geïnitieerd door de binding van een antigeen-antilichaamcomplex (voornamelijk IgM of IgG) aan het C1-eiwit. | | Alternatieve route | Een activatieroute van het complement-systeem die onafhankelijk is van antilichamen. Het wordt direct geactiveerd door het oppervlak van bepaalde pathogenen. | | Mannan-bindende lectine (MBL) activatieroute | Een activatieroute van het complement-systeem die wordt geïnitieerd door de binding van MBL, een eiwit dat specifieke koolhydraatstructuren op pathogenen herkent, aan het pathogeen. | | C3 convertase | Een enzymcomplex binnen het complement-systeem dat C3 splitst in C3a en C3b, wat een centrale stap is in de cascade van complementactivatie en leidt tot de vorming van het lytische complex. | | Lytische complex (MAC) | Het membraan-aanvallende complex (MAC) dat wordt gevormd aan het einde van de complementcascade. Het creëert een porie in de celmembraan van pathogenen, wat leidt tot celdood. | | Anafylatoxines | Kleine peptidefragmenten (C3a, C4a, C5a) geproduceerd tijdens complementactivatie die de degranulatie van mestcellen en basofielen induceren, leidend tot ontstekingsreacties en mogelijk anafylactische shock. | | Regulatie van de complementcascade | Processen en eiwitten die de activiteit van het complement-systeem controleren om te voorkomen dat het lichaamseigen cellen aanvalt en om overmatige ontstekingsreacties te beperken. | | DAF (Decay Accelerating Factor) | Een celmembraan-eiwit dat de activiteit van C3 convertases remt door de dissociatie van hun componenten te versnellen, waardoor de complementactivatie wordt beperkt. | | Angioneurotisch oedeem | Een aandoening die wordt gekenmerkt door snelle zwelling van diepere huidlagen, slijmvliezen en submucosa, vaak veroorzaakt door chronische complementactivatie die leidt tot overmatige productie van inflammatoire mediatoren. | | Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) | Een zeldzame verworven hematologische aandoening waarbij rode bloedcellen defect zijn en gevoeliger voor complementgemedieerde lysis, wat leidt tot hemolytische anemie. | | Immunoglobulinedomeinen | Globulaire structurele eenheden die kenmerkend zijn voor antilichamen en andere eiwitten van de immunoglobuline-superfamilie. Ze bestaan uit een β-barrel structuur met interne β-sheets, gestabiliseerd door disulfidebruggen. | | Immunoglobuline-superfamilie | Een grote groep eiwitten die structurele en evolutionaire overeenkomsten vertonen met immunoglobulines. Ze spelen diverse rollen in celherkenning, adhesie en immuunrespons. | | Vaginaal IgA | Een specifieke vorm van IgA die aanwezig is in vaginale secreties, essentieel voor de lokale immuunbescherming tegen infecties in het genitale tractus. | | Secretorische component | Een glycoproteïne dat wordt gehecht aan IgA-dimeren tijdens transport door epitheelcellen, waardoor het secretory IgA wordt gestabiliseerd en beschermd tegen enzymatische afbraak in luminale omgevingen. | | Mastcel | Een type immuuncel dat rijk is aan granula die mediatoren van ontsteking en allergische reacties bevatten, zoals histamine. Ze spelen een rol bij de afweer tegen parasieten en bij allergieën. | | Allergenen | Stoffen die bij aanvang van een allergische reactie bij gevoelige individuen een allergische reactie kunnen veroorzaken. | | Isotype | Een classificatie van antilichamen gebaseerd op verschillen in de zware keten, resulterend in de vijf klassen: IgG, IgA, IgM, IgE en IgD, die verschillende functionele eigenschappen hebben. | | Allotype | Kleine polymorfismen of variaties in specifieke epitopen van het constante domein van antilichamen binnen een bepaald isotype, die genetisch bepaald zijn en immunogeniciteit kunnen veroorzaken. | | Idiotype | De unieke set van epitopen binnen het variabele domein van een antilichaam, die specifiek is voor de antigeenbindende site. Anti-idio-antilichamen kunnen worden gebruikt om de immuunrespons te reguleren. | | Humorale immuniteit | Een type immuniteit dat gemedieerd wordt door antilichamen die in de lichaamssappen (humeur) circuleren, geproduceerd door B-cellen, en die extracellulaire pathogenen en toxines neutraliseren. | | Aangeboren immuniteit | De eerste lijn van afweer van het lichaam, bestaande uit niet-specifieke verdedigingsmechanismen die direct beschikbaar zijn om infecties te bestrijden, zoals fagocyten en ontstekingsreacties. |