4) Antigeen herkenning.pdf

# Antigeenherkenning en het MHC-systeem Dit document beschrijft de mechanismen achter antigeenherkenning door het immuunsysteem, met specifieke aandacht voor patroonherkenningsreceptoren en het Major Histocompatibility Complex (MHC) systeem. ## 1. Antigeenherkenning door het immuunsysteem Het immuunsysteem herkent antigenen (epitopen) via specifieke receptoren op immuuncompetente cellen. Deze herkenning kan niet-specifiek verlopen via patroonherkenningsreceptoren (PRR) die pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) of damage-associated molecular patterns (DAMPs) herkennen, of specifiek via T-celreceptoren (TCR) en B-celreceptoren (BCR) die specifieke antigenen binden [1](#page=1). ### 1.1 Patroonherkenning (niet-specifieke herkenning) Patroonherkenningsreceptoren (PRR) zijn niet-antigeenspecifiek en spelen een cruciale rol in de aangeboren immuniteit. Er zijn verschillende typen PRR [1](#page=1): * **Endocytose receptoren (bv. C-lectines, scavenger receptoren):** Deze receptoren faciliteren fagocytose en activatie van cellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen. Dendritische cellen (DC) gebruiken ze ook om antigenen te presenteren in de eerste synaps met T-cellen [1](#page=1). * **Gevaar receptoren (bv. TLR, Nod):** Deze receptoren signaleren de aanwezigheid van pathogenen (PAMPs) en geven informatie door over het type, de getalssterkte en de effectiviteit van de infectie. Dit leidt tot [1](#page=1): * Verhoogde expressie van MHC klasse II moleculen [1](#page=1). * Verhoogde expressie van co-stimulatoire moleculen zoals CD80/CD86 [1](#page=1). * Productie van cytokines die polarisatie van naïeve T-cellen bevorderen [1](#page=1). * Activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). ### 1.2 Specifieke antigeenherkenning door T-cellen T-cellen herkennen antigenen indirect, aangeboden via MHC klasse I of II moleculen, door middel van hun αβ-T-celreceptor. Een klein deel van de T-cellen heeft een γδ-T-celreceptor die ook lipiden kan herkennen, aangeboden via CD1 moleculen [1](#page=1). * **T-celreceptor (TCR) / CD3 complex:** De TCR is verantwoordelijk voor de specificiteit van de herkenning, terwijl het CD3 complex fungeert als signaaltransducer voor signaaloverdracht. Dit complex primt en activeert naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de vorming van effector- en geheugencellen [2](#page=2). * **Polyklonale activatie:** Eén antigeenpresenterende cel (APC) kan verschillende T-cellen activeren, wat leidt tot een polyklonale respons [2](#page=2). * **Individualiteit van immuunrespons:** De diversiteit van de immuunrespons wordt mede bepaald door MHC polygenie en polymorfisme. MHC polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptidefragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden aangeboden [2](#page=2). * **Algemene principes van presentatie:** * APC's presenteren antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen [2](#page=2). * Doelwitcellen presenteren antigenen via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) [2](#page=2). * Een APC kan meerdere peptiden van één antigeen presenteren, wat leidt tot polyklonale activatie van CD4+ en CD8+ T-cellen [2](#page=2). ## 2. Het Major Histocompatibility Complex (MHC) systeem Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een groep genen die coderen voor membraaneiwitten die cruciaal zijn voor antigeenpresentatie aan T-cellen [2](#page=2). ### 2.1 Definitie en voorkomen van MHC * **MHC klasse I:** Deze moleculen zijn aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen (zaad- en eicellen). MHC klasse I moleculen zijn constitutioneel aanwezig, maar hun expressie kan afnemen bij tumorale of virale infecties. Hun primaire functie is antigeenpresentatie in de groef, wat leidt tot de opleiding en initiatie van het T-cel immuunantwoord [2](#page=2) [3](#page=3). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden voornamelijk uitgedrukt op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (DC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Ze presenteren antigenen die extern zijn opgenomen [3](#page=3). ### 2.2 Ontdekking en nomenclatuur van MHC MHC werd ontdekt door de studie van leukocyten agglutinerende antilichamen en er werd een verband gelegd tussen HLA (Human Leukocyte Antigen) en ziekten zoals Bechterew [2](#page=2). * **Nomenclatuur:** Er zijn drie klassen MHC moleculen: * **MHC klasse I:** Coderen voor HLA A, B, en C loci (isotypen), wat polygenie inhoudt [3](#page=3). * **MHC klasse II:** Bevinden zich in de D regio en coderen voor HLA DP, DQ, en DR isotypen [3](#page=3). * **MHC klasse III:** Bevat genen voor componenten van het complementsysteem (C2, C4, factor B) en TNF [3](#page=3). * Er zijn ook andere genen gerelateerd aan MHC, zoals LMP (proteasoomcomplex) en TAP (proteïnentransport naar ER), die essentieel zijn voor het laden van peptiden op MHC klasse I [3](#page=3). ### 2.3 Genetica en diversiteit van MHC * **Co-dominantie:** MHC genen zijn co-dominant, wat betekent dat zowel de maternale als de paternale allelensets tot expressie komen. De MHC genen bevinden zich op de korte arm van chromosoom 6, terwijl β2-microglobuline op chromosoom 15 wordt gecodeerd [3](#page=3). * **Diversiteit:** De diversiteit van het MHC systeem is cruciaal voor de individualiteit van de immuunrespons en de overleving van de soort. Deze diversiteit wordt bereikt door [3](#page=3): * **Polygenie:** De aanwezigheid van meerdere verschillende genen voor MHC klasse I (HLA A, B, C) en klasse II (HLA DP, DQ, DR) [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Het bestaan van vele allelische varianten binnen deze genen [3](#page=3). * De variatie is geconcentreerd in de peptide-bindende groef van de MHC moleculen. Voor MHC klasse I betreft dit de α1- en α2-domeinen, en voor MHC klasse II de α1- en β1-domeinen [3](#page=3). * **Transplantatie:** De hoge diversiteit van MHC moleculen maakt transplantaties complex, aangezien een mismatch kan leiden tot afstoting [3](#page=3). ### 2.4 Antigeenpresentatie via MHC Antigeenpresentatie is essentieel voor het initiëren van T-cel immuunresponsen en het induceren van T-cel tolerantie. Er zijn drie hoofdmechanismen [4](#page=4): 1. **Exogeen antigeen via MHC klasse II:** Professionele APC's presenteren exogene antigenen (bv. bacteriën) via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen of T-regulerende cellen [4](#page=4). 2. **Exogeen antigeen via MHC klasse I (kruispresentatie):** APC's kunnen exogene antigenen ook via MHC klasse I aan CD8+ CTL presenteren. Dit is belangrijk voor het activeren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen [4](#page=4). 3. **Endogeen antigeen via MHC klasse I:** Gekernde cellen presenteren endogene antigenen (bv. tumor- of virale antigenen) via MHC klasse I aan CD8+ CTL [4](#page=4). #### 2.4.1 Opladen van MHC klasse II Na het samensmelten van fagosoomen met lysosomen worden eiwitten afgebroken tot peptiden. De invariantie keten (Ii) wordt gehydrolyseerd door enzymen zoals cathepsine S, en de CLIP (Class II invariant chain peptide) wordt verdrongen door het HLA DM complex, waardoor de groef vrijkomt voor peptidebinding [4](#page=4). #### 2.4.2 Presentatie via MHC klasse I Endogene antigenen, zoals die van tumoren of virussen (die endogeen worden na opname), worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom systeem. Getransporteerde peptiden via TAP worden vervolgens gebonden aan MHC klasse I moleculen, geholpen door chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapassine. Dit leidt tot presentatie aan CD8+ CTL [4](#page=4). #### 2.4.3 Kruispresentatie Dendritische cellen kunnen exogene antigenen via MHC klasse I presenteren aan CD8+ CTL cellen. Dit mechanisme is cruciaal voor zowel het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen in de thymus als voor het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen in perifere lymfoïde organen [4](#page=4). ### 2.5 MHC Functie * **Selectie van T-cellen:** In de primaire lymfoïde organen selecteren MHC moleculen immuuncompetente T-cellen. T-cellen met een TCR die sterk bindt aan eigen MHC moleculen worden verwijderd (klonale deletie) of worden gereguleerd (klonale selectie), terwijl T-cellen met intermediaire affiniteit worden behouden [5](#page=5). * **Antigeenpresentatie:** * **Tolerantie:** Autoantigenen worden via MHC klasse I en II in de primaire lymfoïde organen aangeboden om tolerantie te induceren [5](#page=5). * **Immuunrespons:** In secundaire lymfoïde organen leiden professionele APC's (via MHC II en kruispresentatie via MHC I) en somatische cellen (via MHC I) tot een immuunrespons [5](#page=5). ### 2.6 Overzicht MHC klasse I en II | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :------------------ | :---------------------------------------------------------- | :------------------------------------------------------------ | | Genen (allelen) | HLA A, B, C | HLA DP, DQ, DR | | Samenstelling | α-keten, β2-microglobuline | α en β keten | | Cellulaire expressie | Gekernde cellen (niet RBC, geslachtscellen) | Immuuncompetente cellen | | Oorsprong antigeen | Endogeen/exogeen (kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapassine, TAP | Invariantie keten, HLA DM | | Groef | α1-α2, gesloten (7-9 aminozuren) | α1-α2, open (tot 15 aminozuren) | | Presentatie aan | CD8+CTL (kruispresentatie) | CD4+Th met αβ-T celreceptor | | Belang | Virale infecties, tumoren | Hulp bij immuunrespons | ## 3. T-celreceptoren (TCR) De T-celreceptor is een membraaneiwit op T-lymfocyten en is lid van de immunoglobuline superfamilie [5](#page=5). * **Structuur en functie:** De TCR herkent specifieke T-celepitopen via zijn variabele delen (VαVβ of VγVδ). Voor αβ-TCR worden antigenen gepresenteerd in de groef van MHC I of II, en voor γδ-TCR via CD1. De binding tussen epitoop en paratoop is essentieel. De TCR werkt samen met het CD3 complex voor signaaloverdracht [6](#page=6). * **Variabiliteit:** De diversiteit van TCR's wordt gegenereerd door genherschikking [6](#page=6). * **CD4/CD8:** αβ-T-cellen hebben CD4 of CD8 co-receptoren, terwijl γδ-T-cellen deze niet hebben [6](#page=6). ### 3.1 Verschil αβ en γδ T-cellen | Kenmerk | αβ-T cel | γδ-T cel | | :------------------ | :------------------------------------------ | :---------------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR (via MHC I/II) | Via TCR (via CD1) | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (darm) | | TCR repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFNγ, TNFα, IL17 → antiviraal, antitumoraal | ## 4. T-celstimulatie T-celstimulatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie en vindt plaats in secundaire lymfoïde organen, voornamelijk via dendritische cellen (DC) voor naïeve T-cellen, en via DC en macrofagen (MF) voor geheugen T-cellen [6](#page=6). ### 4.1 Factoren voor T-celstimulatie * **MHC-TCR interactie:** Dit is de eerste synaps, waarbij MHC klasse II met de TCR op CD4+ T-helpercellen en iTreg interageert, of kruispresentatie via MHC klasse I met CD8+ CTL [6](#page=6). * **Intensivering celcontact (SMAC):** Een supramoleculair adhesie complex versterkt de cel-cel interactie [6](#page=6). * **Co-stimulatie:** Dit omvat: * Membraancomponenten zoals CD80/CD86 [6](#page=6). * Cytokines, die de polarisatie van de T-cel beïnvloeden [6](#page=6). ## 5. Activatie van B-lymfocyten Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen [7](#page=7): * **Signaal 1:** Interactie van het antigeen met de B-celreceptor (BCR), die bestaat uit membraan-IgM (mIgM) en CD79a/b. Deze interactie kan worden versterkt door C3d en CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2 (tweede synaps):** Co-stimulatie via CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, aangevuld met cytokines die de isotypen-switch reguleren. Dit leidt tot de vorming van plasma- of geheugencellen [7](#page=7). > **Tip:** B-cellen en macrofagen kunnen geen kruispresentatie uitvoeren, in tegenstelling tot dendritische cellen [7](#page=7). ## 6. Marginale zone B-lymfocyten Marginale zone B-lymfocyten bevinden zich in de milt, zijn resident (niet-recirculerend) en onafhankelijk van T-helpercellen. Ze herkennen koolhydraatantigenen, bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie en produceren altijd IgM [7](#page=7). ## 7. Voorbeeld examenvragen * **Vraag 1:** Wat is fout betreffende MHC klasse I? * Opgebouwd uit alpha keten en beta-2-microglobuline met open groef. (Fout: groef is gesloten) [5](#page=5) [8](#page=8). * Betrokken in presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ CTL. (Correct) [4](#page=4). * Alfa keten wordt gecodeerd door gen op chromosoom 6. (Correct) [3](#page=3). * Belangrijk transplantatie-antigeen. (Correct) [3](#page=3). * **Vraag 2:** Kruispresentatie door de APC is: * Presentatie van exogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel. (Correct) [4](#page=4). * **Vraag 3:** Welke uitspraak is fout? * Bij het genereren van MHC diversiteit wordt DNA herschikt. (Fout: MHC diversiteit ontstaat door polygenie en polymorfisme, niet door DNA herschikking zoals bij Ig en TCR) [3](#page=3) [8](#page=8). --- # De T-celreceptor en activatie Dit onderwerp behandelt de structuur en functie van de T-celreceptor (TCR) en de mechanismen die leiden tot T-celactivatie, inclusief de rol van co-stimulatie. ### 2.1 De T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor (TCR) is een complex dat zich op het membraan van T-lymfocyten bevindt en essentieel is voor het herkennen van specifieke antigenen. Het is lid van de immunoglobuline (Ig) superfamilie. De TCR is verantwoordelijk voor de specificiteit van de T-celrespons, in tegenstelling tot de CD3-moleculen die betrokken zijn bij signaaloverdracht. Het primaire doel van TCR-gemedieerde herkenning is het primen en activeren van naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de vorming van effector- en geheugencellen [2](#page=2) [5](#page=5). #### 2.1.1 Typen T-celreceptoren Er bestaan twee functioneel verschillende vormen van de TCR: de $\alpha\beta$-TCR en de $\gamma\delta$-TCR. De $\alpha\beta$-TCR is de meest voorkomende vorm en vertegenwoordigt meer dan 85% van alle T-celreceptoren, terwijl de $\gamma\delta$-TCR minder dan 15% uitmaakt. Een individuele T-cel draagt óf $\alpha\beta$-TCRs óf $\gamma\delta$-TCRs, maar nooit beide [6](#page=6). | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | ---------------------- | -------------------- | --------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via T celreceptor | Via T celreceptor | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | T celreceptor repertoire | >$10^{10}$ | >$10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie van IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 (antiviraal en antitumoraal) | De $\gamma\delta$-TCR kan ook via receptoren van het NK-celtype, zoals CD16, aan antigenen binden [6](#page=6). #### 2.1.2 Herkenning van antigenen door de TCR De TCR herkent specifieke epitopen (het deel van een antigeen dat wordt herkend) via zijn variabele delen (V$\alpha$V$\beta$ of V$\gamma$V$\delta$). Voor $\alpha\beta$-TCRs worden antigenen aangeboden in de groeven van MHC klasse I of II moleculen, of via CD1 (een MHC klasse I-achtige molecuul). $\gamma\delta$-TCRs herkennen antigenen voornamelijk via CD1. De binding tussen het epitoop en het paratoop van de TCR verzekert de stabiliteit van de interactie [6](#page=6). De TCR functioneert in een complex met CD3-moleculen, wat gezamenlijk het T-celreceptorcomplex vormt. De variabiliteit in de TCR wordt bereikt door genherschikking. Belangrijk is dat CD4 en CD8 cofactoren specifiek zijn voor $\alpha\beta$-T-cellen, terwijl $\gamma\delta$-T-cellen deze cofactoren niet bezitten [6](#page=6). ### 2.2 T-celactivatie De activatie van T-cellen is een complex proces dat meer vereist dan alleen antigeenpresentatie [6](#page=6). #### 2.2.1 Vereisten voor T-celactivatie * **Antigeenpresenterende cel (APC):** De activatie vindt plaats door geactiveerde (rijpe) APC's, zoals dendritische cellen (cDC) of macrofagen (MF) [6](#page=6). * **Locatie:** * Naïeve T-cellen worden voornamelijk geactiveerd door cDC's in de secundaire lymfoïde organen, zoals lymfeklieren, milt en MALT (via de eerste synaps) [6](#page=6). * Geheugen T-cellen kunnen worden geactiveerd door zowel cDC's als MF's in perifere weefsels [6](#page=6). * **Mechanisme:** * **Signaal 1 (TCR-signalering):** Dit omvat de interactie tussen de MHC-molecuul op de APC (MHC II voor CD4+ T-helpercellen en iTregs, of MHC I via kruispresentatie voor CD8+ CTLs) en de T-celreceptor/CD3-complex op de T-cel [6](#page=6). * **Intensificatie van celcontact:** Dit wordt bereikt via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC), wat de stabiliteit van de interactie verhoogt [6](#page=6). * **Co-stimulatie:** Dit is een cruciaal tweede signaal dat de activatie van T-cellen versterkt. Het omvat de interactie tussen membraancomponenten zoals CD80/CD86 op de APC en hun respectievelijke receptoren op de T-cel [7](#page=7). * **Cytokines:** Deze spelen een rol bij de polarisatie van T-cellen, wat hun verdere differentiatie en functie bepaalt [7](#page=7). #### 2.2.2 Polyklonale activatie Eén antigeenpresenterende cel kan, door het aanbieden van meerdere peptiden via zijn MHC-moleculen, verschillende T-cellen tegelijkertijd activeren. Dit fenomeen wordt polyklonale activatie genoemd en draagt bij aan de individualiteit van de immuunrespons, mede door de polygenie en het polymorfisme van de MHC-moleculen [2](#page=2). > **Tip:** De plasticiteit van de MHC-expressie (bv. afname bij tumor/virale infectie) is belangrijk voor de interactie met NK-cellen [2](#page=2). #### 2.2.3 Activatie van B-cellen (vergelijking) Hoewel dit onderwerp primair over T-cellen gaat, is het nuttig de activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten te vergelijken: deze vereist ook twee signalen [7](#page=7). * **Signaal 1:** Interactie tussen het antigeen en de B-celreceptor (BCR), eventueel versterkt door C3d/CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2:** Co-stimulatie via CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, gevolgd door cytokines die isotypische switch induceren. Dit leidt tot differentiatie tot plasma- of geheugencellen [7](#page=7). > **Belangrijk:** B-cellen en macrofagen kunnen geen kruispresentatie doen, in tegenstelling tot dendritische cellen [7](#page=7). ### 2.3 MHC moleculen in T-celactivatie MHC-moleculen spelen een centrale rol in zowel de opleiding als de activering van T-cellen [5](#page=5). #### 2.3.1 MHC klasse I en MHC klasse II * **MHC klasse I:** Deze moleculen zijn aanwezig op de meeste gekernde cellen, behalve op rode bloedcellen en geslachtscellen. Ze presenteren antigenen die endogeen worden geproduceerd (bv. virale of tumorale eiwitten). De verwerking van deze antigenen gebeurt via de proteasomen. MHC klasse I wordt herkend door CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) [2](#page=2) [5](#page=5). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op immuuncompetente cellen, met name op professionele antigeenpresenterende cellen zoals dendritische cellen en macrofagen. Ze presenteren antigenen die exogeen worden opgenomen en verwerkt via het endolysosomale systeem. MHC klasse II wordt herkend door CD4+ T-helpercellen [5](#page=5). > **Kruispresentatie:** Dendritische cellen kunnen, naast MHC klasse II, ook via kruispresentatie antigenen presenteren via MHC klasse I. Dit is cruciaal voor de activatie van CD8+ T-cellen door pathogenen die normaal gesproken via MHC klasse II zouden worden aangeboden [2](#page=2) [5](#page=5). #### 2.3.2 MHC en selectie van T-cellen MHC-moleculen zijn essentieel voor de selectie van immuuncompetente T-cellen in de primaire lymfoïde organen (thymus) [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen met een TCR die zwakke affiniteit heeft voor eigen MHC-moleculen worden geselecteerd om te overleven. Dit zorgt ervoor dat de T-cel in staat is om MHC te herkennen [2](#page=2) [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen met een TCR die een te sterke affiniteit heeft voor eigen MHC-moleculen, wat kan leiden tot auto-immuniteit, worden geïnduceerd tot apoptose (klonale deletie). Dit proces bevordert tolerantie voor auto-antigenen [2](#page=2) [5](#page=5). MHC-polymorfisme, de variatie in MHC-genen tussen individuen, resulteert in de presentatie van diverse peptidefragmenten van zelfs hetzelfde vreemde eiwit, wat bijdraagt aan de robuustheid van de immuunrespons. Er worden meer dan één peptide per APC aangeboden, wat kan leiden tot polyklonale activatie van zowel CD4+ als CD8+ T-cellen [2](#page=2) [5](#page=5). --- # B-celactivatie en -functies Dit onderwerp behandelt de signalen die nodig zijn voor de activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten, de gevolgen hiervan, en de specifieke kenmerken van marginale zone B-lymfocyten. ### 3.1 Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist minimaal twee signalen [7](#page=7). #### 3.1.1 Signaal 1: Antigeenbinding Het eerste signaal wordt geïnitieerd door de binding van een antigeen aan de B-celreceptor (BCR), die bestaat uit membraanimmunoglobuline M (mIgM) geassocieerd met CD79a en CD79b. Deze interactie leidt tot een overbrugging van de BCR, wat een intracellulaire signaalcascade activeert. De signaaltransductie kan versterkt worden door de interactie met C3d, een complementcomponent, via de CD21 receptor op de B-cel [7](#page=7). #### 3.1.2 Signaal 2: Co-stimulatie en Cytokines Het tweede signaal voor B-celactivatie wordt geleverd door interactie met T-helpercellen, wat resulteert in de vorming van een 'tweede synaps' [7](#page=7). * **Co-stimulatoire moleculen:** Essentieel is de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40 ligand (CD40L) op de T-helpercel. Andere co-stimulatoire moleculen omvatten CD80/86 op de B-cel [7](#page=7). * **Cytokines:** T-helpercellen produceren ook cytokines die cruciaal zijn voor de verdere differentiatie van de B-cel, inclusief de isotype switch [7](#page=7). > **Tip:** B-cellen (en macrofagen) zijn niet in staat tot kruispresentatie, in tegenstelling tot dendritische cellen. Dit betekent dat zij zelf geen antigenen presenteren aan T-cellen op de manier waarop dendritische cellen dat wel kunnen [7](#page=7). ### 3.2 Gevolgen van B-celactivatie Na activatie ondergaan B-cellen verschillende veranderingen die leiden tot de productie van antilichamen en het vormen van geheugencellen. De twee mogelijke uitkomsten van B-celactivatie zijn differentiatie tot plasma cellen (voor antilichaamproductie) of geheugencellen (voor langdurige immuniteit) [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Een belangrijke vraag betreft de functie van interleukine 6 (IL6) binnen het verworven immuunsysteem. Het is cruciaal om te weten dat IL6 **niet** gerelateerd is aan endotheelactivatie (wat behoort tot het aangeboren immuunsysteem) of het activeren van beenmerg tot het produceren van neutrofielen (eveneens onderdeel van het aangeboren immuunsysteem) [7](#page=7). ### 3.3 Marginale zone B-lymfocyt Marginale zone B-lymfocyten zijn een specifieke subpopulatie met unieke kenmerken en functies. * **Locatie:** Ze bevinden zich in de milt [7](#page=7). * **Mobiliteit:** In tegenstelling tot veel andere lymfocyten, zijn marginale zone B-lymfocyten resident (sedentair) en recirculeren ze niet actief [7](#page=7). * **Activatie:** Ze kunnen onafhankelijk van T-helpercellen worden geactiveerd [7](#page=7). * **Antigeenherkenning:** Ze zijn gespecialiseerd in het herkennen van koolhydraatantigenen [7](#page=7). * **Functie:** Hun primaire rol is het bieden van snelle bescherming tegen bacteriëmie [7](#page=7). * **Antilichaamproductie:** Marginale zone B-lymfocyten produceren altijd IgM [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een stof die door het immuunsysteem als vreemd wordt herkend en die een immuunrespons kan opwekken. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRR) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of cellulaire schade (DAMPs). | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die wijdverspreid zijn op micro-organismen maar niet op gastheercellen, en die door PRRs worden herkend. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die betrokken zijn bij de immuunrespons door het presenteren van peptiden aan T-cellen. | | MHC Klasse I | Moleculen die op de meeste gekernde cellen voorkomen en endogene peptiden presenteren aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | MHC Klasse II | Moleculen die voornamelijk op professionele antigeenpresenterende cellen voorkomen en exogene peptiden presenteren aan CD4+ T-helpercellen. | | T-celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifieke antigenen herkent wanneer deze worden gepresenteerd door MHC-moleculen. | | CD3 | Een signaaltransducercomplex dat geassocieerd is met de T-celreceptor en cruciaal is voor de signaaloverdracht na antigeenbinding. | | CD4 | Een co-receptor op T-helpercellen die bindt aan MHC klasse II-moleculen en helpt bij de activatie van deze cellen. | | CD8 | Een co-receptor op cytotoxische T-cellen die bindt aan MHC klasse I-moleculen en helpt bij de activatie van deze cellen. | | Antigeenpresenterende cel (APC) | Cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen. | | Kruispresentatie | Het proces waarbij een antigeenpresenterende cel exogene antigenen verwerkt en presenteert via MHC klasse I-moleculen aan CD8+ T-cellen. | | Cytokine | Eiwitten die een cruciale rol spelen in de communicatie tussen immuuncellen en het reguleren van de immuunrespons. | | Polarisatie van T-cellen | Het proces waarbij naïeve T-cellen zich ontwikkelen tot specifieke subtypen met verschillende functies, gestuurd door cytokines. | | Klonale deletie | Een proces waarbij T-cellen die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd tijdens hun ontwikkeling in de thymus om auto-immuniteit te voorkomen. | | Klonale selectie | Het proces waarbij T-cellen die specifiek zijn voor een bepaald antigeen worden geactiveerd en vermenigvuldigen na blootstelling aan dat antigeen. | | Endogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn van eiwitten die binnen de cel zelf worden geproduceerd, zoals virale eiwitten of tumor-specifieke eiwitten. | | Exogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn van buiten de cel, zoals bacteriële componenten, die worden opgenomen door endocytose of fagocytose. | | CLIP (Class II Invariant Chain Peptide) | Een peptide dat een deel is van de invariante keten en dat de antigeenbindende groef van MHC klasse II-moleculen bezet totdat het wordt vervangen door een antigeenpeptide. | | HLA (Human Leukocyte Antigen) | De menselijke naam voor de MHC-genen en de bijbehorende eiwitten die betrokken zijn bij de immuunrespons en weefselcompatibiliteit. | | Polygenie | Het bezitten van meerdere genen die vergelijkbare functies hebben, zoals de verschillende loci voor MHC klasse I en II, wat leidt tot diversiteit in de gepresenteerde peptiden. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere allelen voor een bepaald gen binnen een populatie, wat resulteert in variatie in de eiwitstructuur en peptidebindingseigenschappen van MHC-moleculen. | | B-celreceptor (BCR) | De receptor op het oppervlak van B-cellen die specifieke antigenen herkent, bestaande uit membraangebonden immunoglobulinen. | | Milt | Een secundair lymfoïde orgaan dat belangrijk is voor de filtratie van bloed, de opslag van bloedcellen en de immuunrespons, inclusief de functie van marginale zone B-lymfocyten. | | Marginal zone B-lymfocyt | Een subpopulatie van B-cellen die zich in de marginale zone van de milt bevindt en een snelle respons genereert tegen bacteriële antigenen, vaak onafhankelijk van T-helpercellen. |