Biology

# Antigeenherkenning en immuunsysteem Het immuunsysteem heeft complexe mechanismen ontwikkeld om pathogenen te herkennen en hierop te reageren, variërend van niet-specifieke patroonherkenning tot specifieke antigeenidentificatie door T- en B-cellen. ## 1. Antigeenherkenning en immuunsysteem Het immuunsysteem herkent pathogenen via specifieke en niet-specifieke mechanismen. Niet-specifieke herkenning maakt gebruik van patroonherkenningsreceptoren (PRR's) die moleculaire patronen op pathogenen (PAMP's) of beschadigde eigen cellen (DAMP's) detecteren. Specifieke herkenning vindt plaats via T-celreceptoren (TCR's) en B-celreceptoren (BCR's), die unieke epitopen op antigenen herkennen [1](#page=1). ### 1.1 Patroonherkenning Patroonherkenningsreceptoren (PRR's) spelen een cruciale rol in de aangeboren immuniteit [1](#page=1). #### 1.1.1 Typen PRR's en hun functies * **Endocytose receptoren:** Zoals C-lectines en scavenger receptoren, faciliteren fagocytose en activeren ze immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen. Ze spelen ook een rol bij antigeenpresentatie door dendritische cellen (DC's) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren:** Waaronder Toll-like receptoren (TLR's) en NOD-receptoren, detecteren pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's). De informatie die door deze receptoren wordt doorgegeven, omvat het type, de intensiteit en de dreiging van een pathogeen [1](#page=1). #### 1.1.2 Gevolgen van PRR-activatie Activatie van PRR's leidt tot verschillende effecten: * Verhoogde expressie van MHC klasse II moleculen [1](#page=1). * Verhoogde expressie van co-stimulatoire moleculen zoals CD80/CD86 [1](#page=1). * Productie van cytokines die polarisatie van naïeve T-cellen induceren [1](#page=1). * Activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). ### 1.2 Herkenning van antigenen door T-cellen T-cellen herkennen antigenen indirect via MHC-moleculen [1](#page=1). #### 1.2.1 T-celreceptoren (TCR's) * De meerderheid van T-cellen bezit een $\alpha\beta$-TCR, terwijl een kleiner deel een $\gamma\delta$-TCR heeft [1](#page=1). * TCR's herkennen peptiden die gepresenteerd worden door MHC klasse I of II moleculen, of lipiden via CD1 [1](#page=1). * De TCR werkt samen met het CD3-complex voor signaaloverdracht. De TCR zelf is verantwoordelijk voor de specificiteit van de herkenning [2](#page=2). * De TCR en CD3 vormen het T-celreceptor complex [6](#page=6). #### 1.2.2 MHC-moleculen Majeure Histo-Compabiliteit (MHC) moleculen zijn membraaneiwitten die essentieel zijn voor antigeenpresentatie [2](#page=2). * **MHC klasse I:** Aanwezig op alle gekernde cellen, behalve op rode bloedcellen en geslachtscellen. Ze presenteren endogene antigenen (zoals virale eiwitten en tumorantigenen) aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL's) [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5). * De $\alpha$-keten van MHC klasse I is gecodeerd door genen op chromosoom 6, en de $\beta2$-microglobuline keten door een gen op chromosoom 15 [3](#page=3). * De groef van MHC klasse I is voornamelijk gevormd door de $\alpha1$- en $\alpha2$-domeinen en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden [5](#page=5). * MHC klasse I expressie kan afnemen bij tumor- of virale infecties, wat leidt tot inhibitie van NK-celactiviteit [2](#page=2). * **MHC klasse II:** Aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (cDC's), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Ze presenteren exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen (Th) en T-regulerende cellen (Treg) [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). * De genen voor MHC klasse II bevinden zich in de D-regio van het HLA-complex: HLA DP, DQ, en DR [3](#page=3). * MHC klasse II moleculen bestaan uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten [5](#page=5). * De groef van MHC klasse II is gevormd door de $\alpha1$- en $\beta1$-domeinen en kan open zijn tot 15 aminozuren [5](#page=5). * **MHC klasse III:** Omvat genen voor componenten van het complementsysteem (C2, C4) en TNF [3](#page=3). #### 1.2.3 MHC-genetica en diversiteit * **Co-dominantie:** Elk individu erft twee co-dominante allelensets voor MHC van de ouders [3](#page=3). * **Polygenie:** Binnen MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) bestaan verschillende subklassen (isotypen) [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Binnen elke subklasse bestaan veel allelische varianten. Dit resulteert in een (quasi) unieke set MHC-moleculen per individu [3](#page=3). * Deze diversiteit vergroot de overlevingskans van de soort, maar bemoeilijkt transplantaties. De variatie zit voornamelijk in de peptide-bindende delen van de moleculen [3](#page=3). #### 1.2.4 Antigeenpresentatieprocessen * **Opladen MHC klasse II:** Na fagocytose wordt het antigeen verwerkt in fagolysosomen. De invariante keten wordt gehydrolyseerd, waarna CLIP wordt verdrongen door HLA-DM, waardoor peptiden in de groef kunnen binden [4](#page=4). * **MHC klasse I presentatie:** Endogene antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom systeem, getransporteerd naar het ER door TAP, en vervolgens geladen op MHC klasse I moleculen [4](#page=4). * **Kruispresentatie:** APC's, zoals dendritische cellen, kunnen exogene antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL's. Dit proces is belangrijk voor het induceren van een cytotoxische T-celrespons tegen vreemde antigenen of voor het induceren van tolerantie tegen autoantigenen. B-cellen en macrofagen kunnen geen kruispresentatie uitvoeren, in tegenstelling tot dendritische cellen [4](#page=4) [7](#page=7). ### 1.3 T-cel stimulatie T-cel stimulatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie; het omvat meerdere signalen. * **Locatie:** Naïeve T-cellen worden voornamelijk in secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren en milt) geactiveerd door dendritische cellen (DC's), terwijl geheugen T-cellen ook perifeer geactiveerd kunnen worden door DC's en macrofagen [6](#page=6). * **Signalen:** * **Signaal 1:** Interactie tussen de TCR op de T-cel en het MHC-peptidecomplex op de APC. Versterking van celcontact via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) is hierbij belangrijk [6](#page=6). * **Signaal 2 (Co-stimulatie):** Interactie tussen co-stimulatoire moleculen, zoals CD80/CD86 op de APC en CD28 op de T-cel (niet expliciet genoemd in de documentatie, maar is een standaard mechanisme). Dit signaal is cruciaal voor volledige T-celactivatie [6](#page=6). * **Cytokines:** Productie van cytokines door de APC polariseert de T-cel [1](#page=1) [6](#page=6). ### 1.4 Activatie van B-cellen De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen [7](#page=7). * **Signaal 1:** Interactie van het antigeen met de B-celreceptor (BCR), bestaande uit membraan-IgM en CD79a/b. Dit kan worden versterkt door interactie met C3d via CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2:** Een co-stimulatoir signaal, typisch via de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, samen met cytokines die zorgen voor isotype switch [7](#page=7). Deze twee signalen bepalen of de B-cel differentieert tot een plasmacel of een geheugencel [7](#page=7). #### 1.4.1 Marginale zone B-lymfocyten * Deze B-cellen bevinden zich in de milt en zijn resident (recirculeren niet) [7](#page=7). * Ze kunnen onafhankelijk van T-helpercellen worden geactiveerd [7](#page=7). * Ze herkennen koolhydraatantigenen en bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie door de productie van IgM [7](#page=7). ### 1.5 Vergelijking MHC Klasse I en II | Kenmerk | MHC Klasse I | MHC Klasse II | | :------------------- | :------------------------------------------ | :------------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | $\alpha$-keten, $\beta2$-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$-keten | | Cellulaire expressie | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen (professionele APC's) | | Oorsprong antigeen | Endogeen / exogeen (kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariante keten, HLA DM | | Groef | $\alpha1$-$\alpha2$, gesloten (7-9 AA) | $\alpha1$-$\beta1$, open (tot 15 AA) | | Presentatie aan | CD8+ CTL (kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-TCR | | Belang | Virus, tumor | Hulp bij immuunantwoord | ### 1.6 T-celreceptoren: $\alpha\beta$ vs $\gamma\delta$ | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :-------------------- | :----------------------------------- | :--------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via T celreceptor | Via T celreceptor, receptoren type NK zoals CD16 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (darm) | | T-celreceptor repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 → antiviraal en antitumoraal | ### 1.7 Belang van MHC-moleculen in immuunrespons * **Selectie van T-cellen:** In de primaire lymfoïde organen (thymus) worden T-cellen geselecteerd op basis van hun affiniteit voor eigen MHC-moleculen (positieve en negatieve selectie) [5](#page=5). * **Inductie van tolerantie:** T-cellen die sterk reageren op zelf-antigenen gepresenteerd via MHC I en II worden geëlimineerd (klonale deletie) [5](#page=5). * **Initiëren van immuunrespons:** In secundaire lymfoïde organen presenteren APC's via MHC II en somatische cellen via MHC I antigenen aan T-cellen, wat leidt tot een immuunrespons [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp het onderscheid tussen de rol van MHC I (voornamelijk endogene antigenen, CD8+ T-cellen) en MHC II (exogene antigenen, CD4+ T-cellen) cruciaal voor het examen. Kruispresentatie is een belangrijk concept om te onthouden. > **Voorbeeld examenvraag:** Wat is fout betreffende MHC I? > * Opgebouwd uit alpha keten en beta-2-microglobuline met open groef. (Fout: MHC I heeft een gesloten groef) > * Betrokken in presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ CTL. (Correct) > * Alfa keten wordt gecodeerd door gen op chromosoom 6. (Correct) > * Belangrijk transplantatie-antigeen. (Correct) > **Voorbeeld examenvraag:** Kruispresentatie door de APC is: > * Presentatie van exogeen Ag via MHC II aan CD4+ T cel. (Dit is standaard MHC II presentatie) > * Presentatie van endogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel. (Dit is standaard MHC I presentatie) > * **Presentatie van exogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel.** (Dit is kruispresentatie) > * Geen van dit alles. > **Voorbeeld examenvraag:** Welke uitspraak is fout? > * Bij het genereren van Ig diversiteit wordt DNA herschikt. (Correct) > * Bij het genereren van TcR diversiteit wordt DNA herschikt. (Correct) > * **Bij het genereren van MHC diversiteit wordt DNA herschikt.** (Fout: MHC diversiteit ontstaat door polygenie en polymorfisme van bestaande genen, niet door DNA herschikking) > * Niet alle ketens van MHC vertonen diversiteit. (Correct: $\beta2$-microglobuline is relatief geconserveerd) --- # Majeure Histo-Compatibiliteitscomplex (MHC) Het Majeure Histo-Compatibiliteitscomplex (MHC) is een groep genen die coderen voor membraaneiwitten die cruciaal zijn voor de immuunrespons, met name voor antigeenpresentatie aan T-cellen en de selectie van T-cellen [2](#page=2). ### 2.1 Structuur en Classificatie van MHC-moleculen MHC-moleculen worden ingedeeld in drie klassen, waarbij klasse I en II het meest relevant zijn voor antigeenpresentatie [3](#page=3). #### 2.1.1 MHC klasse I * **Genen:** Gelegen op chromosoom 6, met drie belangrijke loci: HLA-A, HLA-B en HLA-C. Deze isotypen vertegenwoordigen polygenie [3](#page=3). * **Samenstelling:** Bestaat uit een extracellulaire $\alpha$-keten en een $\beta$-microglobuline-keten, die aan chromosoom 15 is gekoppeld [3](#page=3) [5](#page=5). * **Expressie:** Constitutief aanwezig op vrijwel alle gekernde somatische cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5). * **Functie:** Presenteert endogene peptiden (bijvoorbeeld van virussen of tumorcellen) aan CD8$^+$ cytotoxische T-cellen (CTL). De groef van MHC klasse I is gesloten en kan peptiden binden van 7-9 aminozuren [4](#page=4) [5](#page=5). * **Verwerking:** Peptiden worden via het ubiquitine-proteasoom systeem verwerkt en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door het TAP-complex (Transporter associated with Antigen Processing). Chaperones zoals calnexine, calreticuline en taphasine zijn betrokken [4](#page=4) [5](#page=5). * **Belang:** Essentieel voor de herkenning van geïnfecteerde of tumorcellen en voor transplantatie-antigenen [8](#page=8). #### 2.1.2 MHC klasse II * **Genen:** Gelegen in de D-regio op chromosoom 6, met de isotypen HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR [3](#page=3). * **Samenstelling:** Bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten [5](#page=5). * **Expressie:** Voornamelijk aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), waaronder dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5). * **Functie:** Presenteert exogene peptiden (afkomstig van bacteriën of extracellulaire pathogenen) aan CD4$^+$ T-helpercellen en T-regulerende cellen. De groef van MHC klasse II is open en kan peptiden tot 15 aminozuren binden [4](#page=4) [5](#page=5). * **Verwerking:** Exogene antigenen worden verwerkt in fagolysosomen. De invarianteketen (Ii) wordt gehydrolyseerd, en CLIP (Class II Invariant chain Peptide) wordt verdreven door HLA-DM, waardoor de groef kan worden opgeladen met peptiden [4](#page=4). #### 2.1.3 MHC klasse III Deze klasse omvat genen die coderen voor diverse eiwitten, waaronder componenten van het complementsysteem (C2, C4), factor B en TNF. Deze zijn niet direct betrokken bij de presentatie van peptiden aan T-cellen op dezelfde manier als klasse I en II [3](#page=3). ### 2.2 Genetica en Diversiteit De genetische achtergrond van MHC-moleculen is verantwoordelijk voor de individualiteit van de immuunrespons en de overleving van de soort, maar bemoeilijkt ook transplantaties [3](#page=3). * **Co-dominantie:** Individuen erven twee sets allelen, één van elke ouder, die co-dominant tot expressie komen. Dit betekent dat zowel de maternale als de paternale allelen actief zijn [3](#page=3). * **Polygenie:** Binnen de MHC-regio bevinden zich meerdere genen die coderen voor verschillende MHC-moleculen van klasse I en II (bijv. HLA-A, -B, -C voor klasse I; HLA-DP, -DQ, -DR voor klasse II) [3](#page=3) [5](#page=5). * **Polymorfisme:** Binnen elk gen (locus) bestaan vele allelische varianten in de populatie. Dit leidt tot een enorme diversiteit aan MHC-moleculen tussen individuen. Het polymorfisme bevindt zich voornamelijk in de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van MHC klasse I en de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen van MHC klasse II, die direct betrokken zijn bij peptidebinding en T-celreceptor interactie [3](#page=3). * **Diversiteit:** Elke cel kan ongeveer 6 verschillende MHC klasse I en 6 verschillende MHC klasse II moleculen tot expressie brengen (3 van elke ouder). Elke individuele MHC molecule kan circa 10.000 verschillende peptiden binden [3](#page=3). ### 2.3 Functie van MHC-moleculen MHC-moleculen spelen een cruciale rol in zowel de ontwikkeling als de actieve fase van de immuunrespons [2](#page=2) [5](#page=5). * **Selectie van T-cellen (in primaire lymfoïde organen):** * **Positieve selectie:** T-cellen waarvan de T-celreceptor (TCR) een intermediaire affiniteit heeft met eigen MHC-moleculen worden geselecteerd voor overleving. Dit zorgt ervoor dat T-cellen in staat zijn om MHC-moleculen te herkennen [5](#page=5). * **Negatieve selectie (klonale deletie):** T-cellen met een zeer hoge affiniteit voor eigen MHC-moleculen (die auto-reactief zouden zijn) worden geëlimineerd om tolerantie te induceren [5](#page=5). * **Antigeenpresentatie (in secundaire lymfoïde organen en perifere weefsels):** * **Initiatie van immuunantwoord:** APC's presenteren vreemde antigenen via MHC-moleculen aan naïeve T-cellen, wat leidt tot hun activatie en de initiatie van een specifieke immuunrespons [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5). * **Tolerantie:** Presentatie van autoantigenen via MHC-moleculen kan ook leiden tot inductie van perifere tolerantie [4](#page=4) [5](#page=5). ### 2.4 Antigeenpresentatiepaden Er zijn verschillende manieren waarop antigenen door MHC-moleculen worden gepresenteerd: * **MHC klasse II (Exogeen antigeen):** Professionele APC's presenteren antigenen afkomstig van de extracellulaire omgeving (bijvoorbeeld bacteriën die worden gefagocyteerd) aan CD4$^+$ T-helpercellen en T-regulerende cellen [4](#page=4) [5](#page=5). * **MHC klasse I (Endogeen antigeen):** Gekernde somatische cellen presenteren antigenen die in de cel zelf worden geproduceerd (bijvoorbeeld viraal eiwit of tumor-specifiek eiwit) aan CD8$^+$ CTL's [4](#page=4) [5](#page=5). * **Kruispresentatie:** Een speciale vorm waarbij APC's (voornamelijk dendritische cellen) exogene antigenen kunnen opnemen, verwerken en presenteren via MHC klasse I aan CD8$^+$ CTL's. Dit is belangrijk voor het induceren van een cytotoxische T-celrespons tegen antigenen die normaal gesproken via MHC klasse II worden gepresenteerd, of voor het induceren van tolerantie tegen auto-antigenen [4](#page=4) [5](#page=5). ### 2.5 De T-celreceptor (TCR) De TCR is een membraanreceptor op T-lymfocyten die specifiek antigeenfragmenten herkent, gepresenteerd door MHC-moleculen [5](#page=5) [6](#page=6). * **Structuur:** De TCR behoort tot de immunoglobuline superfamilie en bestaat meestal uit een $\alpha\beta$-keten of een $\gamma\delta$-keten. De meeste T-cellen (>85%) hebben een $\alpha\beta$-TCR, terwijl <15% een $\gamma\delta$-TCR heeft [6](#page=6). * **Specificiteit:** De specificiteit voor antigenen wordt bepaald door de variabele delen van de TCR-ketens (V$\alpha$V$\beta$ of V$\gamma$V$\delta$) [6](#page=6). * **Interactie:** $\alpha\beta$-TCR's herkennen peptiden gebonden aan MHC klasse I of II moleculen, of aan CD1. $\gamma\delta$-TCR's herkennen antigenen via CD1 [6](#page=6). * **CD3-complex:** De TCR werkt samen met het CD3-complex voor signaaltransductie [2](#page=2) [6](#page=6). * **CD4/CD8:** $\alpha\beta$-T-cellen hebben CD4 of CD8 co-receptoren die helpen bij de interactie met MHC klasse II (CD4$^+$) of MHC klasse I (CD8$^+$). $\gamma\delta$-T-cellen missen CD4 en CD8 [6](#page=6). ### 2.6 T-cel Stimulatie De activatie van T-cellen vereist meer dan alleen antigeenpresentatie [6](#page=6). * **Celcontact:** Geactiveerde APC's (cDC of macrofagen) en T-cellen moeten intensief celcontact maken, vaak versterkt door supramoleculaire adhesiecomplexen (SMAC) [6](#page=6). * **Locatie:** Naïeve T-cellen worden geactiveerd in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt, terwijl geheugen T-cellen ook perifeer kunnen worden geactiveerd [6](#page=6). * **Signalen:** Naast MHC-TCR interactie (signaal 1), zijn er co-stimulatoire signalen (signaal 2) van de APC naar de T-cel nodig voor volledige activatie en overleving. Cytokinen (signaal 3) bepalen de differentiatie van de T-cel [2](#page=2). ### 2.7 Nomenclature and Terminology * **HLA:** Humaan Leukocytair Antigen (Human Leukocyte Antigen) [3](#page=3). * **Isotypen:** Verschillende genen binnen een klasse (bijv. HLA-A, HLA-B, HLA-C) [3](#page=3). * **Polygenie:** Het bezit van meerdere genen die coderen voor MHC-moleculen van dezelfde klasse [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Het voorkomen van vele allelische varianten binnen een specifiek MHC-gen in de populatie [3](#page=3). * **Peptide:** Een kort stukje van een eiwit [2](#page=2) [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp de relatie tussen MHC klasse, de oorsprong van het antigeen (endogeen vs. exogeen) en het type T-cel dat wordt geactiveerd (CD8$^+$ vs. CD4$^+$). > **Tip:** Het MHC-polymorfisme is cruciaal voor de diversiteit van de immuunrespons in een populatie, maar kan leiden tot afstoting bij orgaantransplantaties. > **Voorbeeld examenvraag:** Welke uitspraak is fout betreffende MHC I? > - Opgebouwd uit alpha keten en beta-2-microglobuline met open groef. > - Betrokken in presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ CTL. > - Alfa keten wordt gecodeerd door gen op chromosoom 6. > - Belangrijk transplantatie-antigeen. > **Correct antwoord:** De groef van MHC I is gesloten, niet open. De andere stellingen zijn correct [2](#page=2) [3](#page=3) [5](#page=5) [8](#page=8). > **Voorbeeld examenvraag:** Kruispresentatie door de APC is: > - Presentatie van exogeen Ag via MHC II aan CD4+ T cel. > - Presentatie van endogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel. > - Presentatie van exogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel. > - Geen van dit alles. > **Correct antwoord:** Presentatie van exogeen Ag via MHC I aan CD8+ T cel [4](#page=4) [8](#page=8). --- # T-celreceptor en activatie Dit gedeelte bespreekt de T-celreceptor (TCR), de signalering via CD3, en de processen die leiden tot T-celactivatie. ### 3.1 De T-celreceptor (TCR) De T-celreceptor (TCR) is een membraaneiwit op T-lymfocyten dat specifiek is voor het herkennen van antigenen. De TCR behoort tot de immunoglobuline (Ig) superfamilie. Er bestaan twee functioneel verschillende typen TCR's: de $\alpha\beta$-TCR en de $\gamma\delta$-TCR. Meer dan 85% van de T-cellen bezit een $\alpha\beta$-TCR, terwijl minder dan 15% een $\gamma\delta$-TCR heeft. Individuele T-cellen hebben ofwel een $\alpha\beta$-TCR, ofwel een $\gamma\delta$-TCR, maar nooit beide [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Specificiteit en herkenning De specificiteit van de TCR wordt bepaald door het variabele deel van de ketens (V$\alpha$V$\beta$ of V$\gamma$V$\delta$). De $\alpha\beta$-TCR herkent antigenen die worden gepresenteerd in de groef van MHC klasse I of MHC klasse II moleculen, alsook via CD1 (een MHC klasse I-achtig molecuul). De $\gamma\delta$-TCR daarentegen herkent antigenen voornamelijk via CD1. De binding tussen het epitoop (het deel van het antigeen) en het paratoop (het deel van de TCR) verzekert de binding [6](#page=6). #### 3.1.2 TCR-complex en CD3 De T-celreceptor werkt samen met de CD3-moleculen en vormt zo het TCR-complex. De TCR zelf is verantwoordelijk voor de specificiteit van de antigeenherkenning terwijl CD3 fungeert als signaaltransducer, wat essentieel is voor signaaloverdracht na binding van het antigeen aan de TCR [2](#page=2) [6](#page=6). #### 3.1.3 Variabiliteit De grote variabiliteit in TCR's wordt bereikt door genherschikking. Het TCR-repertoire van $\alpha\beta$-T-cellen is groter dan $10^{10}$, terwijl dat van $\gamma\delta$-T-cellen groter is dan $10^{11}$ [6](#page=6). ### 3.2 Typen T-cellen en hun kenmerken Er zijn twee hoofdtypen T-cellen gebaseerd op hun TCR: $\alpha\beta$-T-cellen en $\gamma\delta$-T-cellen [6](#page=6). | Kenmerk | $\alpha\beta$-T-cel | $\gamma\delta$-T-cel | | :----------------------- | :--------------------------------------------------- | :---------------------------------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR; Via receptoren zoals CD16 | Via TCR; Via receptoren type NK zoals CD16 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR-repertoire | >$10^{10}$ | >$10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 $\rightarrow$ antiviraal en antitumoraal | #### 3.2.1 $\alpha\beta$-T-cellen $\alpha\beta$-T-cellen, die het merendeel van de T-cellen uitmaken, kunnen CD4+ of CD8+ zijn. CD4+ T-helpercellen en regulerende T-cellen (iTreg) herkennen antigenen gepresenteerd door MHC klasse II moleculen. CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) herkennen antigenen gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. Deze herkenning vindt plaats in de primaire lymfoïde organen tijdens de opleiding van T-cellen (positieve en negatieve selectie) en in secundaire lymfoïde organen bij het initiëren van een immuunrespons tegen vreemde antigenen [2](#page=2) [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.2.2 $\gamma\delta$-T-cellen $\gamma\delta$-T-cellen hebben geen CD4 of CD8 moleculen en herkennen antigenen voornamelijk via CD1. Ze worden voornamelijk aangetroffen in mucosale secundaire lymfoïde organen. Hun activatie leidt tot de productie van cytokines zoals IFN$\gamma$, TNF$\alpha$ en IL17, wat bijdraagt aan antivirale en antitumorale reacties [6](#page=6). ### 3.3 T-celactivatie De activatie van een T-cel vereist meer dan enkel antigeenpresentatie. Het proces omvat de interactie tussen een geactiveerde antigeenpresenterende cel (APC), zoals een dendritische cel (cDC) of macrofaag (MF), en de T-cel [6](#page=6). #### 3.3.1 Locatie van activatie De activatie van naïeve T-cellen vindt voornamelijk plaats in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt, waar cDC's antigenen presenteren in de zogenaamde 'eerste synaps'. Geheugen T-cellen kunnen daarentegen ook perifeer worden geactiveerd door cDC's en MF's [6](#page=6). #### 3.3.2 Signalering bij T-celactivatie De T-celactivatie wordt geïnitieerd door de interactie tussen: 1. **Signaal 1 (Antigeenherkenning):** De T-celreceptor (TCR) van de T-cel bindt aan het peptide-MHC complex op de APC. Voor $\alpha\beta$-T-cellen betreft dit MHC klasse II met CD4+ T-helpercellen en iTreg, of via kruispresentatie met MHC klasse I en CD8+ CTL. Dit wordt gevolgd door een intensivering van het celcontact door de vorming van een Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) [2](#page=2) [6](#page=6). 2. **Signaal 2 (Co-stimulatie):** Dit omvat interacties tussen membraancomponenten op zowel de APC als de T-cel, zoals CD80/86 op de APC die binden aan CD28 op de T-cel (niet expliciet genoemd op de gegeven pagina's, maar cruciaal voor volledige activatie). Cytokines spelen ook een rol bij de polarisatie van de T-cel [6](#page=6). > **Tip:** De vorming van de 'eerste synaps' tussen een naïeve T-cel en een cDC in een secundair lymfoïde orgaan is cruciaal voor de initiële activatie en het opstarten van een gerichte immuunrespons [6](#page=6). #### 3.3.3 Polyklonale activatie Een enkele antigeenpresenterende cel kan meerdere T-cellen activeren, wat leidt tot een polyklonale activatie. Dit is mede mogelijk doordat APC's meerdere peptiden van een vreemd eiwit presenteren via verschillende MHC moleculen (drie van elke ouder) [2](#page=2) [5](#page=5). ### 3.4 MHC Moleculen en hun rol MHC (Major Histocompatibility Complex) moleculen zijn membraaneiwitten die een cruciale rol spelen bij antigeenpresentatie aan T-cellen [2](#page=2) [5](#page=5). | Kenmerk | MHC Klasse I | MHC Klasse II | | :------------------- | :------------------------------------------------------------------------ | :----------------------------------------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | $\alpha$-keten, $\beta$2-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$ keten | | Cellulaire expressie | Alle gekernde cellen (niet RBC, geslachtscellen) | Immuuncompetente cellen (professionele APC's) | | Oorsprong antigeen | Endogeen (bv. virale eiwitten, tumorantigenen) of exogeen (kruispresentatie) | Exogeen (bv. bacteriële eiwitten, opgenomen in APC) | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariant keten, HLA DM | | Groef | $\alpha$1-$\alpha$2, gesloten (7-9 aminozuren) | $\alpha$1-$\alpha$2, open (tot 15 aminozuren) | | Presentatie aan | CD8+ CTL (ook kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-TCR | | Belang | Tegen virussen, tumoren | Hulp bij immuunrespons | MHC klasse I is constitutioneel aanwezig op de meeste cellen. Tumoren en virale infecties kunnen leiden tot een afname van MHC klasse I expressie, wat de herkenning door T-cellen bemoeilijkt en de activiteit van NK-cellen kan beïnvloeden. MHC klasse II wordt voornamelijk op antigeenpresenterende cellen (APC's) aangetroffen. Dendritische cellen kunnen, naast MHC klasse II, ook MHC klasse I tot expressie brengen (kruispresentatie), waardoor ze zowel CD4+ als CD8+ T-cellen kunnen activeren [2](#page=2) [5](#page=5). #### 3.4.1 MHC polymorfisme Het MHC polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptide fragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden aangeboden. Dit draagt bij aan de individualiteit van de immuunrespons [2](#page=2) [5](#page=5). > **Tip:** Het onderscheid tussen endogene en exogene antigeenverwerking en presentatie via MHC klasse I en II is fundamenteel voor het begrijpen van de gerichte immuunrespons [5](#page=5). --- # B-celactivatie en immunoglobulinen B-celactivatie is een complex proces dat leidt tot de productie van antilichamen, essentieel voor de verworven immuniteit. ### 4.1 De signalen voor B-celactivatie De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee hoofdcomponenten [7](#page=7): #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenbinding * **B-celreceptor (BCR):** De BCR, bestaande uit membraan-gebonden immunoglobuline M (mIgM) en de signaaltransductie-moleculen CD79a/b, speelt een cruciale rol in het herkennen van het antigeen [7](#page=7). * **Antigeen-antilichaam interactie:** Binding van een antigeen aan de BCR initieert de eerste signaaltransductiecascade [7](#page=7). * **Versterking door C3d/CD21:** De signaaloverdracht kan verder worden versterkt door de interactie van C3d (een complementcomponent) met de CD21 receptor op de B-cel [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatie Na de initiële antigeenbinding is een tweede signaal noodzakelijk voor volledige B-celactivatie. Dit signaal wordt meestal geleverd door T-helpercellen [7](#page=7). * **Membraancomponenten:** * CD40 op de B-cel interageert met CD40L (ligand) op de T-helpercel [7](#page=7). * **Cytokines:** * T-helpercellen scheiden cytokines af die de proliferatie en differentiatie van de B-cel bevorderen, inclusief de isotype switch van antilichamen [7](#page=7). > **Tip:** Het tweede signaal, ook wel de "tweede synaps" genoemd, is essentieel voor een robuuste immuunrespons en bepaalt mede het lot van de geactiveerde B-cel, namelijk differentiatie tot plasma- of geheugencel [7](#page=7). ### 4.2 Gevolgen van B-celactivatie De geactiveerde B-cel ondergaat transformatie en differentiatie, resulterend in: * **Plasma-cellen:** Deze cellen zijn gespecialiseerd in de productie en secretie van grote hoeveelheden antilichamen [7](#page=7). * **Geheugencellen:** Deze cellen blijven langdurig in het lichaam aanwezig en zorgen voor een snellere en sterkere respons bij een herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen [7](#page=7). #### 4.2.1 Marginale zone B-lymfocyt Een speciaal type B-cel is de marginale zone B-lymfocyt, die zich voornamelijk in de milt bevindt [7](#page=7). * **Residentie:** Deze cellen zijn sedentair en blijven in de milt, ze recirculeren niet breed [7](#page=7). * **T-cel onafhankelijk:** De activatie van marginale zone B-lymfocyten kan onafhankelijk van T-helpercellen plaatsvinden [7](#page=7). * **Herkenning:** Ze herkennen typisch koolhydraat-antigenen [7](#page=7). * **Functie:** Ze dragen bij aan een snelle bescherming tegen bacteriëmie (circulerende bacteriën) [7](#page=7). * **Antilichaamproductie:** Ze produceren altijd IgM-antilichamen [7](#page=7). > **Belangrijke opmerking:** Dendritische cellen zijn in staat tot kruispresentatie, wat betekent dat ze antigenen van buiten de cel kunnen presenteren op MHC klasse I moleculen om cytotoxische T-cellen te activeren. B-cellen en macrofagen missen deze capaciteit [7](#page=7). #### 4.2.2 Rol van cytokines in het verworven immuunsysteem Cytokines spelen een cruciale rol in de regulatie van het immuunsysteem. Bijvoorbeeld, interleukine-6 (IL-6) is belangrijk binnen het verworven immuunsysteem. Het is belangrijk om onderscheid te maken tussen functies binnen het verworven en aangeboren immuunsysteem. IL-6 is **niet** primair verantwoordelijk voor endotheelactivatie (aangeboren immuunsysteem) noch voor het activeren van beenmerg tot de productie van neutrofielen (aangeboren immuunsysteem) [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Patroonherkenning | Het proces waarbij immuuncellen, via gespecialiseerde receptoren, algemene moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of celbeschadiging (DAMPs). Dit is een sleutelmechanisme in het aangeboren immuunsysteem. | | PRR | Patroonherkenningsreceptoren (Pattern Recognition Receptors) zijn moleculen op immuuncellen die specifiek bepaalde moleculaire structuren van micro-organismen of beschadigde lichaamseigen cellen herkennen. | | PAMPs | Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) zijn conservatieve moleculaire structuren die voorkomen op veel pathogenen en worden herkend door PRRs van het immuunsysteem. | | DAMPs | Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die het immuunsysteem alarmeren en activeren. | | Endocytose receptoren | Receptoren op het celmembraan die betrokken zijn bij het proces van endocytose, waarbij de cel buitenlandse deeltjes, zoals pathogenen, opneemt door het celmembraan naar binnen te vouwen. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers, celresten of andere vreemde deeltjes "opeten" en vernietigen. | | MHC | Majeure Histo-Compatibiliteitscomplex (Major Histocompatibility Complex) is een groep genen die eiwitten coderen die op celoppervlakken worden gepresenteerd en cruciaal zijn voor het immuunsysteem om "zelf" van "vreemd" te onderscheiden. | | MHC I | Klasse I MHC-moleculen bevinden zich op vrijwel alle gekernde cellen en presenteren intracellulaire antigenen, zoals virale of tumorale peptiden, aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | MHC II | Klasse II MHC-moleculen bevinden zich voornamelijk op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) en presenteren extracellulaire antigenen aan CD4+ T-helpercellen. | | T celreceptor (TCR) | Een receptormolecuul op het oppervlak van T-lymfocyten dat specifiek antigeenfragmenten bindt die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. | | CD3 | Een complex van eiwitten dat geassocieerd is met de T-celreceptor en een cruciale rol speelt in de signaaloverdracht na binding van het antigeen door de TCR. | | APC | Antigeenpresenterende cel (Antigen-Presenting Cell) is een celtype dat antigenen verwerkt en presenteert aan T-cellen, essentieel voor het initiëren van een immuunrespons. Dendritische cellen, macrofagen en B-cellen zijn voorbeelden van APC's. | | Cytotoxische T cel (CTL) | Een type T-lymfocyt (CD8+) dat gespecialiseerd is in het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen of kankercellen door directe interactie. | | T helpercel (Th) | Een type T-lymfocyt (CD4+) dat een centrale rol speelt in het coördineren van de immuunrespons door het uitscheiden van cytokines en het activeren van andere immuuncellen. | | Naïeve T-cel | Een T-cel die nog niet in contact is geweest met een specifiek antigeen en dus nog niet geactiveerd is om een immuunrespons te genereren. | | Geheugen T-cel | Een T-cel die is ontstaan na eerdere blootstelling aan een antigeen en die een snellere en sterkere respons kan genereren bij hernieuwde blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Polygenie | Het voorkomen van meerdere genen die functioneel vergelijkbare, maar niet identieke, producten coderen, zoals de verschillende loci voor MHC-moleculen. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere allelen (varianten) van een gen binnen een populatie, wat leidt tot genetische diversiteit, zoals bij de allelen voor MHC-moleculen. | | Kruispresentatie | Een proces waarbij een antigeenpresenterende cel, zoals een dendritische cel, antigenen die oorspronkelijk van extracellulaire oorsprong zijn, presenteert via MHC klasse I-moleculen aan CD8+ T-cellen. | | CLIP | Class II invariant chain peptide (CLIP) is een peptide dat na de proteolytische afbraak van de invariant chain in de MHC klasse II-groef achterblijft en later wordt verdrongen door een antigeenpeptide. | | B-celreceptor (BCR) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen dat specifiek antigenen bindt en een rol speelt in de activering van de B-cel. | | Immunoglobuline (Ig) | Een eiwitmolecuul, ook wel antilichaam genoemd, dat wordt geproduceerd door B-cellen en essentieel is voor de humorale immuunrespons. | | Cytokines | Signaalmoleculen die worden uitgescheiden door immuuncellen en andere cellen en die de communicatie en interactie tussen cellen reguleren, evenals de immuunrespons zelf. |

# Antigeenherkenning en presentatie Dit onderwerp beschrijft hoe het immuunsysteem antigenen identificeert en presenteert via moleculen zoals MHC en verschillende celtypen, met een gedetailleerde uitleg van antigeenverwerking en aanbieding aan T-cellen [1](#page=1). ### 1.1 Algemene principes van antigeenherkenning Antigeenherkenning is een cruciaal proces binnen het immuunsysteem, dat zowel specifiek als niet-specifiek kan verlopen [1](#page=1). #### 1.1.1 Niet-specifieke herkenning Het aangeboren immuunsysteem maakt gebruik van patroonherkenning [1](#page=1). * **PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) en alarmine (DAMPs)** worden herkend door Patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Deze herkenning is niet antigeenspecifiek [1](#page=1). * **Endocytose receptoren** (zoals C-lectines en scavenger receptoren) faciliteren fagocytose en activatie van immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen, en dragen bij aan de presentatie van antigeenpeptiden in de eerste synaps met dendritische cellen (DC's) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren** (zoals TLR's en NOD-receptoren) geven informatie door over pathogenen, inclusief het type, de sterkte en de effectiviteit van de immuunrespons. Dit leidt tot [1](#page=1): * Verhoogde expressie van MHC klasse II moleculen [1](#page=1). * Verhoogde expressie van accessoire moleculen zoals CD80/CD86 [1](#page=1). * Cytokineproductie die leidt tot polarisatie van naïeve T-cellen [1](#page=1). * Activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). #### 1.1.2 Specifieke herkenning Het verworven immuunsysteem herkent specifieke antigenen via B-celreceptoren (BCR, een gematureerd immunoglobuline) en T-celreceptoren (TCR) [1](#page=1). * **T-cel herkenning van antigenen:** T-cellen herkennen antigenen die indirect worden aangeboden via MHC klasse I of II moleculen [1](#page=1). * Het merendeel van de T-cellen bezit een $\alpha\beta$-T-celreceptor die peptiden herkent [1](#page=1). * Een kleiner deel heeft een $\gamma\delta$-T-celreceptor [1](#page=1). * CD1 moleculen kunnen lipiden aanbieden aan zowel $\alpha\beta$- als $\gamma\delta$-T-celreceptoren [1](#page=1). * De $\alpha\beta$-T-celreceptor is verantwoordelijk voor specificiteit, terwijl het CD3-complex dient als signaaltransducer [2](#page=2). * Het doel is het primen en activeren van naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot effector- en geheugencellen [2](#page=2). * Eén antigeenpresenterende cel (APC) kan verschillende T-cellen activeren (polyklonale activatie) [2](#page=2). * De individualiteit van de immuunrespons wordt mede bepaald door MHC-polygenie en -polymorfisme. MHC-polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptidefragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden herkend [2](#page=2). * Het algemene principe is dat APC's met CD4+ T-helpercellen via MHC klasse II werken, terwijl doelwitcellen met CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL) via MHC klasse I werken [2](#page=2). * Elke APC presenteert meerdere peptiden per antigeen, wat leidt tot polyklonale activatie van zowel CD4+ als CD8+ T-cellen [2](#page=2). * **B-cellen** herkennen B-cel epitopen [1](#page=1). * **Epitopen** zijn de specifieke delen van een antigeen die door de immuunreceptor worden herkend. T-cellen herkennen T-cel epitopen en B-cellen herkennen B-cel epitopen [1](#page=1). ### 1.2 Majeure Histocompatibiliteitscomplex (MHC) moleculen MHC moleculen zijn membraaneiwitten die een cruciale rol spelen bij antigeenpresentatie [2](#page=2). #### 1.2.1 Definitie en expressie * **MHC klasse I:** Aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen. MHC klasse I-expressie is constitutioneel aanwezig [2](#page=2). * **MHC klasse II:** Voornamelijk aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen (cDC), monocyten, macrofagen en geactiveerde B-lymfocyten [3](#page=3). * **Functie:** Hun specifieke functie is antigeenpresentatie in de groef van het molecuul. Dit is essentieel voor [2](#page=2): * De opleiding van T-cellen in de primaire lymfoïde organen (thymus), inclusief positieve en negatieve selectie [2](#page=2) [5](#page=5). * Het initiëren van een T-cel immuunantwoord tegen vreemde antigenen [2](#page=2). * Tijdens tumorale of virale infecties kan de expressie van MHC klasse I afnemen, wat de activiteit van NK-cellen kan beïnvloeden [2](#page=2). #### 1.2.2 Genetica en diversiteit * **Locatie:** De genen voor MHC moleculen bevinden zich op de korte arm van chromosoom 6 (met uitzondering van $\beta$2-microglobuline op chromosoom 15) [3](#page=3). * **Co-dominantie:** Individuen erven één set MHC-genen van elke ouder. Beide sets worden co-dominant uitgedrukt, wat betekent dat ze niet dominant of recessief zijn [3](#page=3). * **Diversiteit (Polygenie en Polymorfisme):** De grote diversiteit van MHC moleculen is cruciaal voor de overleving van de soort, maar kan uitdagingen creëren bij transplantaties [3](#page=3). * **Polygenie:** Het bestaan van meerdere genen (loci) binnen de MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) regio's zorgt voor verschillende isotypes (subklassen) [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Binnen elk van deze loci bestaan vele allelische varianten. Dit leidt tot een (quasi) unieke set MHC moleculen per individu. Elk MHC-molecuul kan duizenden verschillende peptiden binden [3](#page=3). * Per cel zijn er doorgaans 6 verschillende MHC klasse I moleculen (3 van vader, 3 van moeder) en 6 verschillende MHC klasse II moleculen (3 van vader, 3 van moeder) [3](#page=3). * **Bindende groef:** De variatie zit met name in de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van MHC klasse I (exclusief $\beta$2-microglobuline) en de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen van MHC klasse II. Deze domeinen bepalen welke peptiden gebonden kunnen worden. De groef van MHC klasse I is gesloten en bindt peptiden van 7-9 aminozuren, terwijl de groef van MHC klasse II open is en peptiden tot 15 aminozuren kan binden [3](#page=3) [5](#page=5). #### 1.2.3 Nomenclatuur Het MHC-complex wordt ingedeeld in drie klassen: * **MHC klasse I:** Bestaat uit loci als HLA A, B, en C (isotypen). HLA staat voor Humaan Leukocytair Antigenen [3](#page=3). * **MHC klasse II:** Bevindt zich in de D-regio, met loci als HLA DP, DQ, en DR (isotypen) [3](#page=3). * **MHC klasse III:** Codeert voor andere eiwitten zoals complementcomponenten (C2, C4), factor B, en TNF [3](#page=3). * Er is ook sprake van genen die betrokken zijn bij eiwitverwerking en -transport naar het ER (LMP 2, LMP 7, TAP 1, TAP 2) en het laden van peptiden in MHC moleculen (DMA, DMB) [3](#page=3). ### 1.3 Antigeenpresentatie Antigeenpresentatie is het proces waarbij peptiden worden aangeboden aan T-cellen, wat leidt tot tolerantie of een immuunrespons [4](#page=4). #### 1.3.1 Vormen van antigeenpresentatie Er zijn drie belangrijke manieren waarop antigenen worden gepresenteerd: 1. **Exogeen antigeen via MHC klasse II:** Professionele APC's presenteren exogene antigenen (zoals bacteriën) die zijn opgenomen via fagocytose of endocytose. Dit leidt tot een CD4+ T-helpercel of T-regulerende cel respons [4](#page=4). 2. **Exogeen antigeen via MHC klasse I (kruispresentatie):** APC's kunnen ook exogene antigenen presenteren via MHC klasse I, wat leidt tot een CD8+ cytotoxische T-cel respons [4](#page=4). 3. **Endogeen antigeen via MHC klasse I:** Gekernde cellen presenteren endogene antigenen (zoals tumorantigenen of virale eiwitten die in de cel worden gesynthetiseerd) via MHC klasse I. Dit activeert CD8+ cytotoxische T-cellen. Virussen worden als endogeen beschouwd in deze context omdat ze na infectie binnen de cel worden verwerkt [4](#page=4). #### 1.3.2 Proces van MHC klasse II opladen * Na de fusie van een fagolysosoom met een MHC klasse II-bevattend compartiment, wordt de invariante keten (Ii) gehydrolyseerd door aspartylproteases zoals cathepsine S [4](#page=4). * De CLIP (Class II invariant chain peptide) die achterblijft in de peptide-bindende groef, wordt vervolgens verdrongen door HLA-DM. Hierdoor kan de groef worden opgeladen met peptiden uit het verwerkte antigeen, waardoor vrije MHC klasse II moleculen op het celoppervlak worden voorkomen [4](#page=4). #### 1.3.3 Proces van MHC klasse I presentatie * Endogene antigenen (tumor- of virusantigenen) worden afgebroken door het ubiquitine-proteasoom systeem [4](#page=4). * De resulterende peptiden worden via de TAP-transporters naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd [4](#page=4). * Daar worden ze geladen op MHC klasse I moleculen, geholpen door chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasine [5](#page=5). * Het complex van MHC klasse I met peptide wordt vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd [4](#page=4). #### 1.3.4 Kruispresentatie * Kruispresentatie is een mechanisme waarbij een APC (meestal een DC) exogene antigenen via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen presenteert [4](#page=4). * Dit proces is essentieel voor het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen in de thymus en voor het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen in secundaire lymfoïde organen [4](#page=4). ### 1.4 T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor is een cruciaal membraaneiwit op T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de specifieke herkenning van antigenen [5](#page=5). * **Structuur en Variabiliteit:** De TCR behoort tot de immunoglobuline superfamilie [5](#page=5). * **$\alpha\beta$-TCR:** De meest voorkomende vorm (>85% van de T-cellen). Deze herkent peptiden aangeboden in de groef van MHC klasse I of II moleculen, of lipiden aangeboden via CD1 [5](#page=5) [6](#page=6). * **$\gamma\delta$-TCR:** Komt minder frequent voor (<15% van de T-cellen). Deze herkent antigenen via CD1 en heeft receptoren van het NK-cel type, zoals CD16 [6](#page=6). * De specificiteit wordt bepaald door de variabele delen van de TCR-ketens (V$\alpha$V$\beta$ of V$\gamma$V$\delta$) [6](#page=6). * Genherschikking (gene rearrangement) zorgt voor een enorme variëteit aan TCR's, wat resulteert in een repertoire van meer dan $10^{10}$ tot $10^{11}$ verschillende TCR's [6](#page=6). * **Associatie met CD3:** De TCR werkt samen met het CD3-complex, dat cruciaal is voor signaaltransductie na binding van het antigeen [2](#page=2) [6](#page=6). * **CD4/CD8 co-receptoren:** $\alpha\beta$-T-cellen maken gebruik van CD4 of CD8 co-receptoren, die binden aan niet-polymorfe delen van MHC klasse II (CD4) of MHC klasse I (CD8) moleculen en de TCR-signalering versterken. $\gamma\delta$-T-cellen bezitten geen CD4 of CD8 [6](#page=6). ### 1.5 T-cel stimulatie en immuunantwoord T-cel activatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie; het omvat een complex samenspel van signalen. * **Celtypen en locatie:** Geactiveerde (rijpe) APC's (cDC's of macrofagen) zijn verantwoordelijk voor T-cel stimulatie [6](#page=6). * Naïeve T-cellen worden geprimed door cDC's in secundaire lymfoïde organen (zoals lymfeklieren en milt) in de zogenaamde "eerste synaps" [6](#page=6). * Geheugen T-cellen kunnen zowel door cDC's als macrofagen perifeer worden geactiveerd [6](#page=6). * **Signalen voor activatie:** * **Signaal 1:** Binding van de TCR/CD3-complex aan het peptide-MHC complex op de APC. Voor CD4+ T-helpercellen en iTreg is dit via MHC klasse II, en voor CD8+ CTL's via MHC klasse I (of kruispresentatie) [6](#page=6). * **Signaal 2 (Intensivering celcontact):** Dit wordt versterkt door de interactie van co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cellen) en adhesiemoleculen die een strak celcontact bevorderen via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) [6](#page=6). * **Signaal 3 (Cytokines):** Geproduceerde cytokines door de APC polariseren de T-cel respons [1](#page=1). --- **Overzicht MHC klasse I en klasse II moleculen:** | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :--------------------- | :------------------------------------------- | :--------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | $\alpha$-keten, $\beta$2-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$ keten | | Cellulaire expressie | Gekernde cellen (niet RBC, geslachtscellen) | Professionele APC's (cDC, monocyt, geactiveerde B-lymfocyten) | | Oorsprong antigeen | Endogeen (ook exogeen via kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariante keten, HLA DM | | Groef | $\alpha$1-$\alpha$2, gesloten (7-9 AA) | $\alpha$1-$\alpha$2, open (tot 15 AA) | | Presentatie aan | CD8+ CTL (via kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-TCR | | Belang | Virus, tumor, transplantatie | Hulp bij immuunantwoord | **Verschil $\alpha\beta$ en $\gamma\delta$ T-cellen:** | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :--------------------- | :------------------------------------- | :--------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | Via TCR (peptiden), MHC I/II | Via TCR, receptoren zoals CD16, CD1 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR repertoire | >$10^{10}$ | >$10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 (antiviraal, antitumoraal) | --- # MHC moleculen en hun functie Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen zijn membraaneiwitten die een cruciale rol spelen in celidentificatie en het initiëren van immuunresponsen door het presenteren van peptiden aan T-cellen [2](#page=2). ### 2.1 Structuur en genetica van MHC moleculen Elk individu bezit een nagenoeg unieke set aan MHC klasse I en II moleculen, wat bijdraagt aan de individualiteit van de immuunrespons. Dit wordt mede mogelijk gemaakt door de polygenie en het polymorfisme van de MHC-genen. Er zijn drie klassen van MHC moleculen: MHC klasse I, MHC klasse II en MHC klasse III [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.1.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen komen voor op alle gekernde somatische cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, hoewel deze kan afnemen bij tumorale of virale infecties, wat de inhibitie van NK-cellen vermindert. MHC klasse I moleculen presenteren endogene antigenen, zoals tumor- en virale antigenen, aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4). * **Genen:** De genen voor MHC klasse I bevinden zich in drie loci: HLA A, B en C. Deze loci bevatten verschillende isotypen, wat polygenie impliceert [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse I bestaat uit een $\alpha$-keten en $\beta$2-microglobuline. Het peptidebindende gedeelte wordt gevormd door de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen [3](#page=3) [5](#page=5). * **Verwerking antigeen:** Endogene antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom systeem, gevolgd door transport naar het endoplasmatisch reticulum (ER) door TAP (transporter associated with antigen processing) chaperones [4](#page=4) [5](#page=5). * **Groef:** De peptidebindende groef van MHC klasse I is relatief gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden [5](#page=5). * **Belang:** MHC klasse I is essentieel voor de presentatie van virale en tumorantigenen en de activatie van cytotoxische T-cellen [5](#page=5). #### 2.1.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen worden voornamelijk gepresenteerd op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), waaronder dendritische cellen (DC's), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Ze zijn verantwoordelijk voor de presentatie van exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen en CD4+ T-regulerende cellen [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). * **Genen:** De genen voor MHC klasse II bevinden zich in de D-regio en omvatten HLA DP, DQ en DR isotypen [3](#page=3). * **Samenstelling:** MHC klasse II bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten. Het peptidebindende deel wordt gevormd door de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen [3](#page=3) [5](#page=5). * **Verwerking antigeen:** Exogene antigenen worden opgenomen via fagocytose en verwerkt in endolysosomen. Na hydrolyse van de invariante keten worden peptiden in de groef geladen, gefaciliteerd door HLA DM, wat verdringing van de CLIP (class II invariant chain peptide) peptide inhoudt [4](#page=4) [5](#page=5). * **Groef:** De peptidebindende groef van MHC klasse II is open en kan langere peptiden binden, tot wel 15 aminozuren [5](#page=5). * **Belang:** MHC klasse II speelt een sleutelrol in het initiëren van een T-cel immuunantwoord en het helpen van andere immuuncellen [5](#page=5). #### 2.1.3 MHC klasse III De MHC klasse III-regio bevat genen die coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij het complement-systeem (C2, C4) en TNF (tumor necrosis factor), evenals andere eiwitten zoals proteasoomcomponenten (LMP2, LMP7) en eiwittransporteurs (TAP1, TAP2). Deze moleculen zijn niet direct betrokken bij peptidepresentatie, maar ondersteunen wel de immuunrespons [3](#page=3). ### 2.2 Functie van MHC moleculen De primaire functie van MHC moleculen is het presenteren van peptiden aan T-cellen om zo de immuunrespons te initiëren of te tolereren [2](#page=2) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.2.1 Opleiding en selectie van T-cellen In de primaire lymfoïde organen (thymus) spelen MHC moleculen een cruciale rol in de opleiding van immuuncompetente T-cellen [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen die een intermediaire affiniteit hebben voor de eigen MHC moleculen worden geselecteerd voor overleving en verdere ontwikkeling [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen die een te sterke affiniteit hebben voor de eigen MHC moleculen (en daardoor mogelijk auto-reactief zijn) worden geëlimineerd via klonale deletie, wat inductie van tolerantie voor autoantigenen bewerkstelligt [2](#page=2) [5](#page=5). #### 2.2.2 Initiatie van T-cel immuunrespons In secundaire lymfoïde organen faciliteren MHC moleculen de interactie tussen APC's en naïeve T-cellen, wat leidt tot de activatie van deze T-cellen en de initiatie van een immuunantwoord [2](#page=2) [5](#page=5). * **MHC II en CD4+ T-cellen:** APC's presenteren exogene antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen en T-regulerende cellen [4](#page=4). * **MHC I en CD8+ T-cellen:** Somatische cellen presenteren endogene antigenen via MHC klasse I aan CD8+ cytotoxische T-cellen [4](#page=4). * **Kruispresentatie:** Dendritische cellen kunnen ook exogene antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen, wat kruispresentatie wordt genoemd. Dit kan leiden tot de inductie van cytotoxische T-cel tolerantie tegen autoantigenen of de initiatie van een respons tegen vreemde antigenen [4](#page=4) [5](#page=5). ### 2.3 MHC diversiteit en implicaties De polygenie en het polymorfisme van MHC-genen zorgen ervoor dat elk individu een unieke set MHC moleculen bezit. Dit grote aantal mogelijke peptide-MHC combinaties garandeert dat de populatie in staat is om een breed scala aan pathogenen te herkennen en te bestrijden, wat essentieel is voor het overleven van de soort. Echter, dit hoge polymorfisme vormt ook een grote uitdaging voor transplantaties, aangezien MHC-moleculen belangrijke histocompatibiliteitsantigenen zijn [3](#page=3). ### 2.4 Nomenclatuur en gerelateerde moleculen * **HLA:** Humaan Leukocytaire Antigenen is de naam die wordt gebruikt voor menselijke MHC moleculen [3](#page=3). * **Isotypen:** Binnen MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) bestaan verschillende isotypen [3](#page=3). * **Gerelateerde genen:** Naast de klassieke MHC genen zijn er ook genen voor proteasoomcomplexen (LMP2, LMP7) en eiwittransporteurs (TAP1, TAP2) die essentieel zijn voor MHC klasse I presentatie, en genen (DMA, DMB) die betrokken zijn bij het laden van peptiden in MHC klasse II [3](#page=3). > **Tip:** Begrijpen hoe MHC moleculen werken is fundamenteel voor het begrijpen van celgemedieerde immuniteit en orgaantransplantaties. Besteed extra aandacht aan de verschillen in antigeenverwerking en presentatie tussen MHC I en MHC II. > **Example:** Een virusinfectie leidt tot de productie van virale eiwitten binnen de cel. Deze eiwitten worden afgebroken tot peptiden en gepresenteerd op MHC klasse I moleculen op het celoppervlak. Dit signaleert aan CD8+ cytotoxische T-cellen dat de geïnfecteerde cel vernietigd moet worden. Daarentegen worden bacteriën die buiten de cel worden opgenomen door APC's, verwerkt en de peptiden ervan worden gepresenteerd op MHC klasse II moleculen, wat leidt tot de activatie van CD4+ T-helpercellen die de immuunrespons coördineren. --- # T-cel receptor en activatie Dit onderwerp behandelt de T-cel receptor (TCR), de interactie met antigenen via MHC-moleculen, en de signalering die leidt tot T-cel activatie, differentiatie en immuunresponsen of tolerantie. ### 3.1 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is een membraaneiwit op T-lymfocyten en is lid van de immunoglobuline (Ig) superfamilie. De TCR is verantwoordelijk voor de specificiteit van de T-cel en herkent specifieke T-cel epitopen, waarbij het paratoop van de TCR bindt aan het epitoop van het antigeen [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Vormen van de T-cel receptor Er zijn twee functioneel verschillende vormen van de TCR: * **$\alpha\beta$-T celreceptor:** Dit is de meest voorkomende vorm, aanwezig in meer dan 85% van de T-cellen. Deze TCR herkent antigenen die gepresenteerd worden in de groef van MHC klasse I of II moleculen, of via CD1. $\alpha\beta$-T-cellen bezitten CD4 of CD8 moleculen [6](#page=6). * **$\gamma\delta$-T celreceptor:** Deze vorm is aanwezig in minder dan 15% van de T-cellen. $\gamma\delta$-T-cellen herkennen antigenen voornamelijk via CD1. Ze bezitten geen CD4 of CD8 moleculen en herkennen geen antigenen via MHC I/II [6](#page=6). #### 3.1.2 Variabiliteit en samenstelling De variabiliteit van de TCR, essentieel voor het repertoire aan antigeenherkenning, wordt bereikt door genherschikking. De TCR bestaat uit een variabele $(\text{V}\alpha\text{V}\beta$ of $\text{V}\gamma\text{V}\delta)$ en een constante $(\text{C}\alpha\text{C}\beta$ of $\text{C}\gamma\text{C}\delta)$ regio [6](#page=6). ### 3.2 Het MHC-complex en antigeenpresentatie Het Major Histocompatibility Complex (MHC) speelt een cruciale rol bij antigeenpresentatie aan T-cellen. MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die, afhankelijk van hun klasse, op verschillende celtypen voorkomen en fragmenten van eiwitten (peptiden) presenteren in hun groef [2](#page=2). #### 3.2.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen zijn aanwezig op alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, maar kan afnemen bij tumorale of virale infecties, wat de herkenning door NK-cellen kan beïnvloeden. MHC I presenteert endogene antigenen, zoals virale eiwitten of tumorale eiwitten, aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL). De verwerking van deze antigenen gebeurt via proteasomen, en chaperones zoals calnexine, calreticuline, tapasin en TAP zijn betrokken bij de assemblage. De groef van MHC I is gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden [2](#page=2) [5](#page=5). #### 3.2.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen zijn primair aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Deze moleculen presenteren exogene antigenen, die afkomstig zijn van extracellulaire pathogenen of eiwitten, aan CD4+ T-helpercellen (Th). Antigenen worden verwerkt via endolysosomen, en chaperones zoals de invariante keten en HLA DM spelen een rol. De groef van MHC II is open en kan peptiden tot 15 aminozuren binden [2](#page=2) [5](#page=5). #### 3.2.3 MHC polymorfisme Het MHC-complex vertoont aanzienlijk polymorfisme, wat betekent dat er veel verschillende allelen bestaan voor de MHC-genen binnen de populatie. Dit polymorfisme zorgt ervoor dat verschillende peptidefragmenten van hetzelfde vreemde eiwit kunnen worden gepresenteerd, wat bijdraagt aan de diversiteit van de immuunrespons en de individualiteit ervan [2](#page=2) [5](#page=5). ### 3.3 T-cel activatie De activatie van een T-cel is een complex proces dat meer vereist dan alleen de interactie tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex. Dit proces vindt voornamelijk plaats in secundaire lymfoïde organen [6](#page=6). #### 3.3.1 Componenten van T-cel activatie De stimulatie van een T-cel vereist de volgende componenten: 1. **Signaal 1: Antigeenpresentatie:** * Een geactiveerde antigeenpresenterende cel (APC), zoals een dendritische cel (DC) of macrofaag (MF), presenteert een antigeen gebonden aan een MHC-molecuul [6](#page=6). * Bij CD4+ T-helpercellen en iTreg-cellen is dit via MHC II [6](#page=6). * Bij CD8+ CTL'en vindt dit plaats via MHC I, of via kruispresentatie door de DC [5](#page=5) [6](#page=6). * De TCR op de T-cel bindt specifiek aan het gepresenteerde peptide-MHC complex. De interactie wordt versterkt door het CD3-complex, dat de intracellulaire signaaltransductie faciliteert [2](#page=2) [6](#page=6). 2. **Intensivering van celcontact:** * Het Supermoleculair Adhesie Complex (SMAC) zorgt voor een intensivering van het celcontact tussen de APC en de T-cel, wat essentieel is voor effectieve signaaloverdracht [6](#page=6). 3. **Signaal 2: Co-stimulatie:** * Dit signaal is cruciaal voor de volledige activatie van de T-cel en voorkomt tolerantie. Het omvat de interactie van co-stimulatoire moleculen op de APC (zoals CD80/86) met hun liganden op de T-cel [6](#page=6). 4. **Cytokines:** * APC's produceren cytokines die de T-cel stimuleren en polariseren, wat leidt tot differentiatie naar specifieke T-cel subtypen (bv. Th1, Th2, Th17) [6](#page=6) [7](#page=7). #### 3.3.2 Activatie van naïeve T-cellen Naïeve T-cellen worden voornamelijk geactiveerd door DC's in secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt (de eerste synaps) [6](#page=6). #### 3.3.3 Activatie van geheugen T-cellen Geheugen T-cellen kunnen perifeer worden geactiveerd door zowel DC's als macrofagen [6](#page=6). ### 3.4 CD3-complex Het CD3-complex is een signaaltransducer die functioneel geassocieerd is met de T-cel receptor. Het ontvangt de signaaloverdracht van de TCR-antigeenbinding en stuurt deze de cel in om de activatie van de T-cel te initiëren [2](#page=2). ### 3.5 De rol van MHC in T-cel selectie en immuunrespons MHC-moleculen spelen een dubbele rol in het immuunsysteem: * **Selectie van immuuncompetente T-cellen:** In de primaire lymfoïde organen (thymus) wordt het T-cel repertoire gevormd door middel van positieve en negatieve selectie [2](#page=2) [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen met een intermediaire affiniteit voor eigen MHC-moleculen worden geselecteerd en overleven. Een T-celreceptor met sterke affiniteit voor eigen MHC leidt tot deletie (negatieve selectie). De TCR is blind voor het antigeen op dit stadium [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen die te sterk binden aan zelf-antigenen gepresenteerd door MHC worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen (inductie van tolerantie) [2](#page=2) [5](#page=5). * **Initiëren van T-cel immuunrespons:** In secundaire lymfoïde organen presenteren MHC-moleculen vreemde antigenen aan de geselecteerde T-cellen, wat leidt tot een immuunrespons [5](#page=5). ### 3.6 Verschil tussen $\alpha\beta$- en $\gamma\delta$-T-cellen | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :-------------------- | :------------------------------------------------- | :--------------------------------------------------------- | | Aantal | $>85\%$ | $<15\%$ | | Antigeenherkenning | Via T celreceptor, via MHC I/II (peptiden) | Via T celreceptor, via receptoren type NK zoals CD16 | | Lokalisatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (darm) | | T celreceptor repertoire | $>10^{10}$ | $>10^{11}$ | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie IFN$\gamma$, TNF$\alpha$, IL17 $\rightarrow$ antiviraal en antitumoraal | ### 3.7 Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen: * **Signaal 1:** Binding van het antigeen aan de B-cel receptor (BCR), bestaande uit membraan Ig (mIgM) en CD79a/b. Dit signaal kan versterkt worden door interactie met C3d via CD21 [7](#page=7). * **Signaal 2:** Dit wordt geleverd door T-helpercellen en omvat de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, aangevuld met cytokines die leiden tot isotype switch [7](#page=7). Dit proces kan leiden tot de vorming van plasma cellen of geheugencellen. Dendritische cellen kunnen kruispresentatie uitvoeren, terwijl B-cellen en macrofagen dit niet kunnen [7](#page=7). #### 3.7.1 Marginale zone B-lymfocyt Marginale zone B-lymfocyten bevinden zich in de milt, zijn resident, recirculeren niet en blijven in de milt. Hun activatie is onafhankelijk van T-helpercellen en ze herkennen koolhydraat antigenen. Ze zorgen voor snelle bescherming tegen bacteriëmie en produceren altijd IgM [7](#page=7). --- # B-cel activatie B-cel activatie is een complex proces dat de activering van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist via meerdere signaleringsroutes, waaronder het B-cel receptor complex, co-stimulatoire signalen en cytokines, om te leiden tot de vorming van plasmacellen of geheugencellen [7](#page=7). ### 4.1 Vereisten voor activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten De activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist doorgaans twee essentiële signalen [7](#page=7). #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenbinding Het eerste signaal wordt gegenereerd door de interactie tussen een antigeen en de B-cel receptor (BCR) op het oppervlak van de B-cel. De BCR bestaat uit een membraangebonden immunoglobuline (mIgM) geassocieerd met de signaaltransductiemoleculen CD79a en CD79b. Binding van het antigeen aan de BCR leidt tot de overbrugging van de receptor, wat de initiële intracellulaire signaaltransductie activeert. De binding kan verder versterkt worden door de interactie met C3d, een component van het complementsysteem, via de co-receptor CD21 [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatoire signalen en cytokines Het tweede signaal omvat een "tweede synaps" en is cruciaal voor de volledige activatie van de B-cel. Dit signaal wordt voornamelijk geleverd door T-helpercellen en omvat de interactie tussen CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel. Daarnaast spelen verschillende cytokines, geproduceerd door T-helpercellen, een rol bij de isototypeswitch van antilichamen, wat leidt tot de productie van verschillende klassen immunoglobulinen [7](#page=7). > **Tip:** Het proces van B-cel activatie, vooral de tweede signaaloverdracht, is een uitstekend voorbeeld van hoe de adaptieve immuniteit nauw samenwerkt met andere immuuncellen om een effectieve respons te genereren. ### 4.2 Gevolgen van B-cel activatie De uiteindelijke uitkomst van B-cel activatie kan leiden tot de differentiatie in twee hoofdtypen cellen: plasmacellen, die grote hoeveelheden antilichamen secreteren, of geheugencellen, die zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen [7](#page=7). > **Belangrijk:** De vraag "wat is de functie van IL6 binnen het verworven immuunsysteem?" kan voorkomen op examens. Het is essentieel om te weten dat IL6 een rol speelt bij de B-cel activatie, en niet bij de aangeboren immuunrespons zoals endotheelactivatie of de productie van neutrofielen in het beenmerg [7](#page=7). ### 4.3 Marginale zone B-lymfocyten Een specifieke subpopulatie van B-cellen, de marginale zone B-lymfocyten, bevindt zich in de milt. Deze cellen zijn resident en circuleereren niet actief door het lichaam. Ze kunnen geactiveerd worden onafhankelijk van T-helpercellen. Marginale zone B-lymfocyten zijn gespecialiseerd in het herkennen van koolhydraatantigenen en bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie, waarbij ze voornamelijk IgM produceren [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Marginale zone B-lymfocyten spelen een cruciale rol bij de initiële afweer tegen ingekapselde bacteriën, zoals *Streptococcus pneumoniae*, die een kapsel van koolhydraten bevatten [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een molecuul dat een immuunrespons kan opwekken, specifiek de binding aan antilichamen of T-cel receptoren. | | MHC I | Major Histocompatibility Complex klasse I moleculen, die endogene antigenen presenteren aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Ze zijn aanwezig op de meeste gekernde cellen. | | MHC II | Major Histocompatibility Complex klasse II moleculen, die exogene antigenen presenteren aan CD4+ T-helpercellen. Ze zijn primair te vinden op professionele antigeenpresenterende cellen. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifieke antigenen herkent, gepresenteerd door MHC moleculen. | | Dendritische cel (DC) | Een type antigeenpresenterende cel die een cruciale rol speelt in het initiëren van immuunresponsen door het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat specifiek geïnfecteerde of tumorcellen kan herkennen en doden. Wordt geactiveerd via MHC klasse I moleculen. | | T-helpercel (Th) | Een type T-lymfocyt dat een centrale rol speelt in het reguleren van immuunresponsen door het helpen activeren van B-cellen en cytotoxische T-cellen. Wordt geactiveerd via MHC klasse II moleculen. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRR) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of celbeschadiging (DAMPs), een belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, micro-organismen of celresten opnemen en vernietigen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die functioneren als signaalmoleculen in het immuunsysteem, cruciaal voor communicatie tussen cellen en regulatie van immuunresponsen. | | Polygenie | Het bezit van meerdere genen die een vergelijkbare functie hebben, zoals de verschillende loci voor MHC klasse I en II, wat bijdraagt aan de diversiteit van het immuunsysteem. | | Polymorfisme | Het bestaan van meerdere allelen voor een bepaald gen binnen een populatie, zoals bij MHC genen, wat leidt tot grote individuele variatie in antigeenpresentatie. | | Epitopen | Het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend door antilichamen of T-cel receptoren. | | CD3 complex | Een groep eiwitten die geassocieerd is met de T-cel receptor en essentieel is voor signaaloverdracht na antigene binding. | | Kruispresentatie | Een proces waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, zowel exogene antigenen via MHC klasse I presenteren aan CD8+ T-cellen, als endogene antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-cellen. | | B-cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline op B-cellen dat specifiek antigenen bindt en een cruciale rol speelt in de activatie van de B-cel. | | Isotype switch | Een proces waarbij de constante regio van het antilichaam verandert van IgM naar IgG, IgA of IgE, wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen van het antilichaam. | | Co-stimulatie | Aanvullende signalen die, naast antigene herkenning, noodzakelijk zijn voor de volledige activatie van immuuncellen, met name T-cellen. Voorbeelden zijn de interactie tussen CD80/CD86 op APC's en CD28 op T-cellen. | | Endogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn uit de eigen cel (bijvoorbeeld virale eiwitten of tumorantigenen) en worden gepresenteerd via MHC klasse I moleculen. | | Exogeen antigeen | Antigenen die afkomstig zijn van buiten de cel (bijvoorbeeld bacteriële componenten) en worden verwerkt en gepresenteerd via MHC klasse II moleculen. |

# Antigeenherkenning en presentatie Het immuunsysteem herkent antigenen via specifieke receptoren en MHC-moleculen presenteren antigenen aan T-cellen, wat cruciaal is voor de initiatie van immuunresponsen en tolerantie. ## 1. Antigeenherkenning en presentatie ### 1.1 Patronenherkenning Het aangeboren immuunsysteem herkent algemene patronen op pathogenen of beschadigde cellen via patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Dit is niet antigeenspecifiek. Er zijn verschillende typen PRR's [1](#page=1): * **Endocytose receptoren**: Zoals C-lectines en scavenger receptoren, faciliteren fagocytose en activatie van immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen. Ze spelen ook een rol bij de presentatie van antigeenpeptiden in de eerste synaps door dendritische cellen (DC's) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren**: Zoals Toll-like receptoren (TLR's) en NOD-achtige receptoren (NLR's), geven informatie door over de aanwezigheid van pathogenen (PAMP's). Dit leidt tot verhoogde expressie van MHC klasse II, co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86), cytokineproductie voor T-celpolarisatie, en activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). ### 1.2 Specifieke herkenning van antigenen door T-cellen T-cellen herkennen antigenen indirect via peptiden die gebonden zijn aan MHC-moleculen [1](#page=1). * **T-celreceptor (TCR)**: De meeste T-cellen hebben een $\alpha\beta$-TCR, terwijl een kleiner deel een $\gamma\delta$-TCR heeft. De TCR zelf zorgt voor specificiteit voor het peptide-epitop; de CD3-complex is verantwoordelijk voor signaaloverdracht [1](#page=1) [2](#page=2). * **CD1**: Moleculen zoals CD1 kunnen lipiden presenteren aan zowel $\alpha\beta$- als $\gamma\delta$-TCRs [1](#page=1). Het doel van deze presentatie is het primen en activeren van naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de ontwikkeling van effector- en geheugencellen. Een enkele antigeenpresenterende cel (APC) kan meerdere T-cellen activeren (polyklonale activatie). De individualiteit van de immuunrespons wordt mede bepaald door MHC-polygenie en -polymorfisme [2](#page=2). > **Tip:** T-cellen herkennen T-cel-epitopen, terwijl B-cellen B-cel-epitopen herkennen [1](#page=1). ### 1.3 Majeure Histo-Compatibiliteit (MHC) moleculen #### 1.3.1 Definitie en expressie MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die cruciaal zijn voor antigeenpresentatie [2](#page=2). * **MHC klasse I**: Aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, maar kan afnemen bij tumor- of virale infecties, wat de NK-celactiviteit kan beïnvloeden [2](#page=2) [3](#page=3). * **MHC klasse II**: Worden primair tot expressie gebracht op professionele APC's, waaronder dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten [2](#page=2) [3](#page=3). De belangrijkste functies van MHC-moleculen zijn de opleiding van T-cellen (positieve en negatieve selectie) in de primaire lymfoïde organen en het initiëren van immuunresponsen tegen vreemde antigenen in de secundaire lymfoïde organen [2](#page=2) [5](#page=5). #### 1.3.2 MHC-genetica en diversiteit De MHC-genen bevinden zich op de korte arm van chromosoom 6 [3](#page=3). * **Co-dominantie**: Elk individu erft een set MHC-allelen van elke ouder, en beide sets worden co-dominant tot expressie gebracht [3](#page=3). * **Polygenie**: Er zijn meerdere MHC-loci voor zowel klasse I (HLA A, B, C) als klasse II (HLA DP, DQ, DR) [3](#page=3). * **Polymorfisme**: Binnen elk MHC-locus bestaan er vele allelische varianten [3](#page=3). Deze genetische variatie (polygenie en polymorfisme) zorgt voor een enorme diversiteit aan MHC-moleculen per individu, wat essentieel is voor de overleving van de soort, maar problemen kan veroorzaken bij transplantaties. De variatie is voornamelijk geconcentreerd in de domeinen die aan het peptide-epitop en de TCR binden: de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van MHC klasse I, en de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen van MHC klasse II. Elke MHC-molecule kan ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden [3](#page=3). #### 1.3.3 Klassering en samenstelling Er zijn drie klassen MHC-moleculen: * **MHC klasse I**: Bestaat uit een $\alpha$-keten (gecodeerd op chromosoom 6) en een $\beta$2-microglobuline-keten (gecodeerd op chromosoom 15). De peptide-bindende groef is relatief gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden. Ze presenteren voornamelijk endogene antigenen aan CD8+ cytotoxische T-cellen [3](#page=3) [5](#page=5). * **MHC klasse II**: Bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten, beide gecodeerd op chromosoom 6. De peptide-bindende groef is open en kan langere peptiden binden (tot 15 aminozuren). Ze presenteren exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen [5](#page=5). * **MHC klasse III**: Omvat genen voor componenten van het complementsysteem (C2, C4, factor B) en TNF [3](#page=3). Andere genen die gerelateerd zijn aan MHC-functies zijn onder meer die voor het proteasoomcomplex (LMP 2, LMP 7) en peptidentransport naar het ER (TAP 1, TAP 2) voor MHC klasse I, en voor peptide-laden in MHC klasse II (DMA, DMB) [3](#page=3). ### 1.4 Antigeenpresentatieprocessen #### 1.4.1 Presentatie via MHC klasse II (exogene antigenen) Exogene antigenen die worden opgenomen via fagocytose of endocytose, worden afgebroken in fagolysosomen [4](#page=4). 1. De invariant chain (Ii) die de peptide-bindende groef van MHC klasse II blokkeert, wordt gehydrolyseerd door aspartylproteases/cathepsine S [4](#page=4). 2. CLIP (class II invariant chain peptide) wordt verdrongen door HLA-DM, waardoor de groef vrijkomt om te worden geladen met peptiden [4](#page=4). Deze geladen MHC klasse II moleculen worden vervolgens gepresenteerd aan CD4+ T-helpercellen of T-regulerende cellen [4](#page=4). #### 1.4.2 Presentatie via MHC klasse I (endogene antigenen) Endogene antigenen, zoals tumor- of viruseiwitten die in de cel worden gesynthetiseerd, worden afgebroken door het proteasoom. Gevormde peptiden worden via TAP (Transporter Associated with Antigen Processing) naar het ER getransporteerd waar ze MHC klasse I moleculen laden. Chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasin spelen een rol in dit proces. De geladen MHC klasse I moleculen worden vervolgens gepresenteerd aan CD8+ cytotoxische T-cellen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.4.3 Kruispresentatie Dit proces wordt uitgevoerd door antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen [4](#page=4). * Exogene antigenen worden door de APC opgenomen, verwerkt, en via MHC klasse I gepresenteerd aan CD8+ CTL-cellen [4](#page=4). * Het doel hiervan kan zijn het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen (in de thymus) of het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen (in secundaire lymfoïde organen) [4](#page=4). > **Belangrijk:** B-cellen en macrofagen kunnen geen kruispresentatie uitvoeren; dit is een exclusieve functie van dendritische cellen [7](#page=7). ### 1.5 T-celreceptor (TCR) en stimulatie #### 1.5.1 TCR-structuur en functie De TCR is een membraaneiwit op T-lymfocyten, behorend tot de immunoglobuline-superfamilie [5](#page=5). * **Variabiliteit**: De TCR heeft een variabele regio (V$\alpha$V$\beta$ voor $\alpha\beta$-TCRs, of V$\gamma$V$\delta$ voor $\gamma\delta$-TCRs) die verantwoordelijk is voor de herkenning van specifieke T-cel-epitopen. Deze diversiteit wordt gegenereerd door DNA-herschikking [6](#page=6) [8](#page=8). * **Functie**: De $\alpha\beta$-TCRs herkennen peptiden gebonden aan MHC I of II, of lipiden gebonden aan CD1. De $\gamma\delta$-TCRs herkennen voornamelijk via CD1 [6](#page=6). * **CD3-complex**: De TCR werkt samen met het CD3-complex voor signaaloverdracht naar de celkern [2](#page=2) [6](#page=6). * **CD4/CD8**: $\alpha\beta$-T-cellen hebben co-receptoren (CD4 of CD8) die de interactie met MHC-moleculen versterken; $\gamma\delta$-T-cellen missen CD4/CD8 [6](#page=6). #### 1.5.2 T-cel stimulatie T-cel stimulatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie [6](#page=6). 1. **Signaal 1**: Interactie tussen de T-celreceptor (op de T-cel) en het peptide-MHC complex (op de APC). Dit vindt plaats in secundaire lymfoïde organen voor naïeve T-cellen (voornamelijk via cDC's) en perifeer voor geheugen T-cellen (via cDC's en macrofagen) [6](#page=6). 2. **Versterking celcontact**: Via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) [6](#page=6). 3. **Co-stimulatie**: Essentieel voor volledige T-cel activatie. Dit omvat [6](#page=6): * Membraancomponenten zoals CD80/CD86 op de APC die binden aan CD28 op de T-cel [6](#page=6). * Cytokines geproduceerd door de APC, die de polarisatie en differentiatie van de T-cel bepalen [6](#page=6). ### 1.6 Verschillen tussen $\alpha\beta$ en $\gamma\delta$ T-cellen | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :------------------ | :---------------------------------------- | :-------------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | TCR (peptiden op MHC I/II, CD1) | TCR (via CD1, receptoren zoals CD16) | | Locatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR-repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie van IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$, IL17 (antiviraal en antitumoraal) | ### 1.7 Activatie van B-cellen Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen [7](#page=7): 1. **Signaal 1**: Antigeenbinding aan de B-celreceptor (BCR), bestaande uit membranen Ig (mIgM) en CD79a/b. Binding kan versterkt worden door C3d via CD21 [7](#page=7). 2. **Signaal 2**: Co-stimulatie via CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, samen met cytokines die zorgen voor isotype switch en differentiatie naar plasma- of geheugencellen [7](#page=7). ### 1.8 Marginale zone B-lymfocyten Deze B-cellen bevinden zich in de milt en zijn resident daar. Ze zijn T-cel-onafhankelijk, herkennen koolhydraat-antigenen, en zorgen voor snelle bescherming tegen bacteriëmie, waarbij ze altijd IgM produceren [7](#page=7). > **Voorbeeld examenvraag:** Bij het genereren van MHC-diversiteit wordt DNA herschikt. Dit is fout, want de MHC-diversiteit ontstaat door polygenie en polymorfisme van bestaande genen, niet door DNA herschikking [8](#page=8). > **Voorbeeld examenvraag:** Kruispresentatie door een APC is de presentatie van exogeen antigeen via MHC klasse I aan een CD8+ T-cel [8](#page=8). --- # MHC moleculen en hun genetica Dit onderdeel behandelt de definitie, expressie en de drie klassen van MHC moleculen, met een diepere duik in de onderliggende genetica en de consequenties daarvan. ### 2.1 Definitie en expressie van MHC moleculen Majeure Histocompatibiliteit Complex (MHC) moleculen zijn membraaneiwitten die aanwezig zijn op de meeste gekernde cellen van het lichaam. Deze moleculen spelen een cruciale rol in het presenteren van antigenen aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons of het induceren van tolerantie [2](#page=2) [4](#page=4). #### 2.1.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen komen voor op vrijwel alle somatische cellen, met uitzondering van rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, wat betekent dat ze continu aanwezig zijn. Een verminderde expressie van MHC klasse I kan optreden bij tumor- of virale infecties en is geassocieerd met een afname van de inhibitie van NK-cellen [2](#page=2) [3](#page=3). De primaire functie van MHC klasse I is de presentatie van endogene antigenen (zoals tumor- of virale antigenen) aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) . Deze antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom-TAP systeem en getransporteerd naar het ER voor het laden op MHC klasse I moleculen. Het groefgebied van MHC klasse I, specifiek de $\alpha1$- en $\alpha2$-domeinen, kan peptiden binden die typisch 7-9 aminozuren lang zijn [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Hun functie is het presenteren van exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen (Th) en CD4+ regulerende T-cellen [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). Het proces van het opladen van peptiden op MHC klasse II omvat meerdere stappen. Na fusie met een fagolysosoom wordt de invariante keten (Ii) gehydrolyseerd, waarbij peptiden buiten de groef komen. Vervolgens worden deze peptiden, na verdringing van de CLIP (class II invariant chain peptide) door HLA DM, in de groef van MHC klasse II geladen. De groef van MHC klasse II, gevormd door de $\alpha1$- en $\beta1$-domeinen, is opener en kan peptiden tot wel 15 aminozuren lang binden [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.3 MHC klasse III MHC klasse III moleculen omvatten een diverse groep genen die coderen voor componenten van het complementsysteem (zoals C2, C4), factor B, TNF en andere eiwitten zoals $\beta$-21 hydroxylase A en B, en HSP70. Deze klasse speelt een rol in verschillende immuunprocessen, maar is niet direct betrokken bij de peptidpresentatie op dezelfde manier als klasse I en II [3](#page=3). ### 2.2 Genetica van MHC moleculen De genetica achter MHC moleculen verklaart de enorme diversiteit en individualiteit van immuunresponsen. Dit wordt gedreven door drie belangrijke principes: co-dominantie, polygenie en polymorfisme [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.1 Co-dominantie MHC moleculen worden gecodeerd door twee sets allelen, één van de moeder en één van de vader. Deze genen worden co-dominant overgeërfd, wat betekent dat beide sets allelen tot expressie komen en geen van beide dominant of recessief is. Dit resulteert in een individu dat een breed scala aan MHC moleculen presenteert [3](#page=3). #### 2.2.2 Polygenie Polygenie verwijst naar de aanwezigheid van meerdere genen (loci) die coderen voor MHC moleculen. Bij mensen bevinden de genen voor MHC klasse I zich op de loci HLA A, B en C, terwijl de genen voor MHC klasse II zich in de D-regio bevinden (HLA DP, DQ, DR) . Elk individu heeft daardoor meerdere, verschillende MHC klasse I en klasse II subklassen [3](#page=3). #### 2.2.3 Polymorfisme Polymorfisme houdt in dat er binnen elke MHC klasse en subklasse vele verschillende allelische varianten bestaan. Dit betekent dat er binnen de populatie een enorme variatie is in de MHC moleculen die individuen kunnen hebben. Dit polymorfisme is cruciaal voor de overleving van de soort, aangezien het de kans vergroot dat ten minste enkele individuen in een populatie in staat zullen zijn om een breed scala aan pathogenen te herkennen en te bestrijden. De variatie zit met name in de peptidenbindende groef van de MHC moleculen, de $\alpha1$- en $\alpha2$-domeinen voor MHC I, en de $\alpha1$- en $\beta1$-domeinen voor MHC II [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.4 Implicaties van MHC genetica De polygenie en het polymorfisme van MHC moleculen leiden tot een individuele immuunrespons. Dit hoge niveau van diversiteit is echter een belangrijke uitdaging bij orgaantransplantaties, aangezien een incompatibiliteit in MHC moleculen kan leiden tot afstoting [2](#page=2) [3](#page=3). > **Tip:** De diversiteit van MHC moleculen is een tweesnijdend zwaard: het beschermt de populatie tegen diverse pathogenen, maar bemoeilijkt orgaantransplantaties aanzienlijk door het risico op immunologische afstoting. ### 2.3 Kruispresentatie Kruispresentatie is een specifiek mechanisme waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, exogene antigenen presenteren via MHC klasse I moleculen aan CD8+ CTL-cellen. Dit proces stelt het immuunsysteem in staat om te reageren op pathogenen die normaal gesproken niet door MHC klasse I zouden worden gepresenteerd. Kruispresentatie kan leiden tot het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen in de thymus, of het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen in secundaire lymfoïde organen [4](#page=4). ### 2.4 MHC functie in T-cel selectie en activatie MHC moleculen spelen een vitale rol in zowel de selectie van immuuncompetente T-cellen in primaire lymfoïde organen als in het initiëren van immuunresponsen in secundaire lymfoïde organen [5](#page=5). - **Selectie in primaire lymfoïde organen:** T-cellen met een sterke affiniteit voor eigen MHC moleculen ondergaan klonale deletie (negatieve selectie) om auto-immuniteit te voorkomen. T-cellen met een intermediaire affiniteit voor eigen MHC ondergaan klonale selectie, wat essentieel is voor het ontwikkelen van een functioneel T-cel repertoire. De T-celreceptor (TCR) is specifiek voor de combinatie van een MHC molecuul en het gepresenteerde peptide [2](#page=2) [5](#page=5). - **Initiëren van immuunrespons in secundaire lymfoïde organen:** Professionele APC's presenteren antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen, terwijl somatische cellen, en APC's via kruispresentatie, antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen [5](#page=5). ### 2.5 Vergelijking MHC I en MHC II | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :------------------- | :----------------------------------------------- | :------------------------------------------------------ | | **Genen (allelen)** | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | **Samenstelling** | $\alpha$-keten, $\beta2$-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$ keten | | **Cellulaire expressie** | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen (professionele APC's) | | **Oorsprong antigeen** | Endogeen (ook exogeen via kruispresentatie) | Exogeen | | **Verwerking** | Via proteasomen | Via endolysosomen | | **Chaperones** | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariante keten, HLA DM | | **Groef** | $\alpha1$-$\alpha2$, gesloten (7-9 aminozuren) | $\alpha1$-$\alpha2$, open (tot 15 aminozuren) | | **Presentatie aan** | CD8+ CTL (ook via kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-T celreceptor | | **Belang** | Virale en tumorinfecties | Hulp bij immuunantwoord, activatie van helper T-cellen | --- # T-cel receptoren en hun activatie Dit onderwerp behandelt de structuren, specificiteit, en activatiepaden van T-cel receptoren (TCR) en hun interactie met MHC-moleculen of CD1, inclusief de rol van antigeenpresenterende cellen (APC's) en co-stimulatie. ## 3.1 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is het membraaneiwit op T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de specificiteit van de immuunrespons. Het behoort tot de immunoglobuline (Ig) superfamilie [5](#page=5). ### 3.1.1 Structuur en vormen van de TCR Er bestaan twee functioneel verschillende vormen van de TCR [6](#page=6): * **αβ-TCR:** Dit is de meest voorkomende vorm, verantwoordelijk voor meer dan 85% van de TCR's [6](#page=6). * **γδ-TCR:** Deze vorm komt voor bij minder dan 15% van de T-cellen [6](#page=6). Een T-cel kan óf αβ-TCR's óf γδ-TCR's produceren, maar niet beide [6](#page=6). ### 3.1.2 Specificiteit van de TCR De specificiteit van de TCR ligt in het variabele deel van de receptor, namelijk de VαVβ- of VγVδ-regio's [6](#page=6). * **αβ-TCR:** Herkent peptiden die worden aangeboden in de groef van MHC klasse I- of MHC klasse II-moleculen, of lipiden die worden aangeboden door CD1-moleculen [6](#page=6). * **γδ-TCR:** Herkent voornamelijk lipiden die worden aangeboden door CD1-moleculen [6](#page=6). De binding tussen het epitoop (het deel van het antigeen dat herkend wordt) en het paratoop (het herkennende deel van de Ig of TCR) verzekert de binding [6](#page=6). ### 3.1.3 De TCR-CD3 complex De TCR functioneert niet alleen, maar is onderdeel van het TCR-CD3 complex [6](#page=6). * **TCR:** Zorgt voor de specificiteit van de herkenning [2](#page=2). * **CD3:** Is essentieel voor de signaaloverdracht en fungeert als signaaltransducer [2](#page=2). Het doel van dit complex is het primen en activeren van naïeve T-cellen (zowel T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen als cytotoxische T-cellen). Deze geactiveerde cellen ontwikkelen zich tot effector- en geheugencellen, die op hun beurt weer antigeen aangeboden moeten krijgen [2](#page=2). ### 3.1.4 Variabiliteit van de TCR De grote diversiteit van de TCR's wordt gegenereerd door genherschikking [6](#page=6). > **Tip:** De diversiteit van de TCR repertoire is groter dan de diversiteit van het Ig repertoire [6](#page=6). ### 3.1.5 CD4 en CD8 moleculen * **αβ-T-cellen** maken gebruik van CD4- of CD8-moleculen, die belangrijk zijn voor de interactie met MHC-moleculen [6](#page=6). * **γδ-T-cellen** bezitten geen CD4 of CD8 [6](#page=6). ## 3.2 MHC-moleculen en antigeenpresentatie Majeure Histo-Compatibiliteit (MHC) moleculen spelen een cruciale rol in de presentatie van antigenen aan T-cellen. Ze zijn membraaneiwitten die aanwezig zijn op de meeste gekernde cellen [2](#page=2). ### 3.2.1 Klassen van MHC-moleculen Er zijn drie klassen MHC-moleculen [3](#page=3): * **MHC klasse I:** * Gecodeerd door drie loci: HLA A, B, en C [3](#page=3). * Bestaat uit een α-keten en β2-microglobuline (dat niet gecodeerd wordt door het MHC-genoom, maar op chromosoom 15 ligt) [5](#page=5). * Aanwezig op alle somatische (gekernde) cellen, behalve op rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen [2](#page=2) [3](#page=3). * Presenteert peptiden aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) [5](#page=5). * De groef van MHC I is `α1-α2` en is relatief gesloten, geschikt voor peptiden van 7-9 aminozuren [5](#page=5). * Speelt een sleutelrol bij de herkenning van virale en tumorantigenen [5](#page=5). * **MHC klasse II:** * Gecodeerd door de D-regio: HLA DP, DQ, en DR [3](#page=3). * Bestaat uit een α- en een β-keten [5](#page=5). * Aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen (cDC), monocyten, en geactiveerde B-lymfocyten [3](#page=3). * Presenteert peptiden aan CD4+ T-helpercellen (Th) en T-regulerende cellen (Treg) [5](#page=5). * De groef van MHC II is `α1-α2` en is open, waardoor langere peptiden (tot 15 aminozuren) gebonden kunnen worden [5](#page=5). * Cruciaal voor hulp bij het immuunantwoord [5](#page=5). * **MHC klasse III:** * Bevat genen voor componenten van het complementsysteem (zoals C2, C4) en TNF [3](#page=3). ### 3.2.2 Genetica en diversiteit van MHC Het MHC-genoom is gelegen op de korte arm van chromosoom 6 [3](#page=3). * **Co-dominantie:** Beide allelensets (van moeder en vader) worden tot expressie gebracht [3](#page=3). * **Polygenie:** Binnen de MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) bestaan meerdere isotypen [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Binnen elk isotoop bestaan veel allelische varianten [3](#page=3). Deze genetische principes zorgen voor een enorme diversiteit aan MHC-moleculen per individu. Deze diversiteit is evolutionair voordelig voor de overleving van de soort maar vormt een uitdaging voor orgaantransplantaties [3](#page=3). > **Tip:** Het polymorfisme van MHC moleculen zorgt ervoor dat een individu verschillende peptidefragmenten van eenzelfde vreemd eiwit kan presenteren [2](#page=2) [5](#page=5). ### 3.2.3 Antigeenpresentatie paden Antigeenpresentatie dient twee hoofddoelen: de initiatie van T-cel immuunantwoorden en de inductie van T-cel tolerantie. Er zijn drie hoofdvormen van antigeenpresentatie [4](#page=4): 1. **Exogeen antigeen via MHC klasse II:** Wordt gepresenteerd door professionele APC's aan CD4+ T-helper- of T-regulerende cellen [4](#page=4). 2. **Endogeen antigeen via MHC klasse I:** Wordt gepresenteerd door somatische cellen (bijvoorbeeld geïnfecteerd door een virus of tumorcellen) aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Virale antigenen worden als "endogeen" beschouwd nadat het virus de cel is binnengedrongen [4](#page=4). 3. **Exogeen antigeen via kruispresentatie door MHC klasse I:** APC's (met name dendritische cellen) kunnen exogene antigenen opnemen en presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen. Dit is cruciaal voor het initiëren van een cytotoxische T-celrespons tegen een vreemd antigeen of voor het induceren van tolerantie tegen auto-antigenen [4](#page=4). ### 3.2.4 Verwerking en laden van antigenen op MHC * **MHC klasse II opladen:** Exogene antigenen worden afgebroken in fagolysosomen. De invariant chain (Ii) wordt gehydrolyseerd, waarbij CLIP (Class II invariant chain peptide) overblijft in de groef. HLA DM verdringt CLIP, waardoor peptiden in de groef geladen kunnen worden [4](#page=4). * **MHC klasse I presentatie:** Endogene antigenen worden afgebroken door het ubiquitine-proteasoom systeem. De peptiden worden via TAP (Transporter associated with Antigen Processing) naar het ER getransporteerd en daar op MHC klasse I geladen, geholpen door chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasin [4](#page=4) [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Een dendritische cel die een bacterie fagocyteert, breekt deze af en presenteert peptiden via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen. Als diezelfde dendritische cel ook een viraal eiwit opneemt, kan het dit presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen (kruispresentatie) [4](#page=4). ## 3.3 T-cel activatie T-cel activatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie. Dit proces vindt plaats in secundaire lymfoïde organen [6](#page=6). ### 3.3.1 De rol van APC's Geactiveerde (rijpe) APC's, zoals cDC's of macrofagen (MF), zijn verantwoordelijk voor de presentatie van antigenen [6](#page=6). * **Naïeve T-cellen:** Worden voornamelijk geprimed door cDC's in secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt) tijdens de "eerste synaps" [6](#page=6). * **Geheugen T-cellen:** Kunnen worden geactiveerd door zowel cDC's als macrofagen in perifere weefsels [6](#page=6). ### 3.3.2 Vereisten voor T-cel activatie T-cel activatie vereist minimaal drie signalen: 1. **Signaal 1: TCR-MHC interactie:** Dit is de antigeen-specifieke interactie waarbij de TCR van de T-cel bindt aan het peptide-MHC complex op de APC. Voor CD4+ T-helpercellen en iTreg's gebeurt dit via MHC II, terwijl CD8+ CTL's worden geactiveerd via kruispresentatie op MHC I. Intensivering van het celcontact door de vorming van het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) versterkt dit signaal [6](#page=6). 2. **Signaal 2: Co-stimulatie:** Dit signaal is cruciaal voor de volledige activatie van de T-cel en om tolerantie te voorkomen. Belangrijke co-stimulatoire moleculen zijn CD80/CD86 op de APC die binden aan CD28 op de T-cel [6](#page=6). 3. **Signaal 3: Cytokines:** Cytokines geproduceerd door de APC polariseren de T-cel naar een specifiek differentiatiepad (bv. Th1, Th2, Th17) [6](#page=6). > **Tip:** Zonder co-stimulatie kan antigeenpresentatie leiden tot T-cel anergie of inductie van T-regulerende cellen, wat leidt tot tolerantie in plaats van activatie. > **Voorbeeld:** Een naïeve CD4+ T-cel komt in contact met een dendritische cel die een bacterieel peptide presenteert via MHC klasse II. Naast de TCR-MHC interactie (Signaal 1), moeten CD80/CD86 op de DC binden aan CD28 op de T-cel (Signaal 2). De APC produceert vervolgens IL-12, wat de T-cel polariseert tot een Th1-cel (Signaal 3). ## 3.4 CD1-moleculen en lipidantigenen CD1-moleculen zijn MHC-achtige moleculen die lipiden presenteren aan zowel αβ- als γδ-T-cellen. Dit breidt het spectrum van herkenbare antigenen uit tot lipiden, die belangrijk zijn bij infecties met bijvoorbeeld mycobacteriën [1](#page=1). ## 3.5 T-cel selectie en tolerantie De interactie tussen T-cellen en MHC-moleculen is essentieel voor de selectie van immuuncompetente T-cellen in de primaire lymfoïde organen (thymus) [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen met een TCR die zwakke affiniteit hebben voor eigen MHC-moleculen worden geselecteerd voor overleving [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen met een TCR die een te sterke affiniteit hebben voor eigen MHC-moleculen (wat duidt op autoreactiviteit) ondergaan klonale deletie (apoptose). Dit is een belangrijk mechanisme voor het induceren van tolerantie tegen auto-antigenen [5](#page=5). ## 3.6 Vergelijking MHC klasse I en II | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :---------------------- | :----------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | α-keten, β2-microglobuline | α- en β-keten | | Cellulaire expressie | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen | | Oorsprong antigeen | Endogeen/exogeen (kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasin, TAP | Invariant keten, HLA DM | | Groef | α1-α2, gesloten (7-9 aminozuren) | α1-α2, open (tot 15 aminozuren) | | Presentatie aan | CD8+CTL (kruispresentatie) | CD4+Th met αβ-TCR | | Belang | Virussen, tumorantigenen | Hulp bij immuunantwoord | | | | | [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). ## 3.7 Marginale zone B lymfocyten Marginale zone B lymfocyten, gelegen in de milt, zijn een type B-cel dat niet recirculeert. Ze functioneren onafhankelijk van T-helpercellen, herkennen koolhydraatantigenen en bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie, voornamelijk via IgM-productie [7](#page=7). --- # B-cel activatie De activatie van naïeve B-lymfocyten is een cruciaal proces voor het verworven immuunsysteem, waarbij het lichaam specifieke antistoffen kan genereren tegen pathogenen. Dit proces vereist specifieke signalen en interacties tussen verschillende immuuncellen [7](#page=7). ### 4.1 Vereisten voor B-cel activatie De activatie van naïeve, rijpe B-lymfocyten vereist doorgaans twee belangrijke signalen [7](#page=7). #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenherkenning Het eerste signaal wordt geïnitieerd door de interactie van een antigeen met de B-celreceptor (BCR) op het oppervlak van de B-cel. De BCR bestaat uit membraangebonden immunoglobuline M (mIgM) geassocieerd met de CD79a en CD79b signaalfunctie-moleculen. Deze interactie leidt tot een 'overbrugging' van de BCR, wat het eerste activatiesignaal triggert. De binding kan verder worden versterkt door de interactie met C3d, dat via de CD21 receptor op de B-cel wordt herkend [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatie en Cytokines Het tweede, cruciale signaal voor volledige B-cel activatie wordt geleverd door T-helpercellen. Dit signaal omvat [7](#page=7): * **Co-stimulatoire moleculen**: Een belangrijke interactie is die tussen CD40 op de B-cel en CD40L (CD154) op de T-helpercel. Deze interactie is essentieel voor de proliferatie en differentiatie van de B-cel. Andere co-stimulatoire interacties kunnen membraancomponenten zoals CD80/86 op de B-cel betreffen [7](#page=7). * **Cytokines**: T-helpercellen scheiden ook cytokines uit die de B-cel activatie moduleren. Deze cytokines zijn belangrijk voor de zogenaamde 'isotype switch', waarbij B-cellen hun productie kunnen veranderen van IgM naar andere antistofklassen (IgG, IgA, IgE). Daarnaast sturen cytokines de uiteindelijke differentiatie van de B-cel aan [7](#page=7). > **Tip:** De 2-signaal hypothese benadrukt dat antigeenbinding alleen niet voldoende is voor robuuste B-cel activatie; T-cel hulp is doorgaans vereist voor een effectieve immuunrespons [7](#page=7). #### 4.1.3 Verschillende differentiatiewegen Afhankelijk van de specifieke co-stimulatoire signalen en cytokines die de B-cel ontvangt, kan deze differentiëren tot twee hoofdtypen cellen: * **Plasmacellen**: Deze cellen zijn gespecialiseerd in de massale productie en secretie van antistoffen [7](#page=7). * **Geheugencellen**: Deze cellen zijn langdurig aanwezig in het lichaam en zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaald contact met hetzelfde antigeen [7](#page=7). ### 4.2 Marginale zone B-lymfocyten Een specifieke subpopulatie van B-lymfocyten, de marginale zone B-lymfocyten, onderscheidt zich in activatiepatroon en functie [7](#page=7). * **Locatie**: Deze cellen bevinden zich voornamelijk in de milt, in de marginale zone rondom de follikels [7](#page=7). * **Gedrag**: Ze zijn resident, wat betekent dat ze grotendeels seddentair zijn en niet actief circuleren door het lichaam, maar in de milt blijven [7](#page=7). * **Activatie**: Een belangrijk kenmerk is dat hun activatie vaak onafhankelijk is van T-helpercellen. Ze kunnen koolhydraat-antigenen herkennen [7](#page=7). * **Functie**: Ze zijn cruciaal voor een snelle bescherming tegen bacteriëmie, vooral door hun vermogen om snel antistoffen te produceren tegen pathogenen die via het bloed circuleren [7](#page=7). * **Antigeenproductie**: Marginale zone B-lymfocyten produceren doorgaans altijd IgM [7](#page=7). > **Tip:** De T-cel onafhankelijke activatie van marginale zone B-lymfocyten maakt ze bijzonder belangrijk voor de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën die vaak polysacchariden-capsules hebben [7](#page=7). ### 4.3 Belangrijk contextueel informatie (Gerelateerd aan examenonderwerpen) Hoewel niet direct over B-cel activatie, worden in de context van de documentatie gerelateerde concepten genoemd die relevant zijn voor de examenvoorbereiding: * **Antigeenpresentatie**: B-cellen, macrofagen en dendritische cellen spelen een rol bij antigeenpresentatie. Cruciaal is dat B-cellen en macrofagen **geen** kruispresentatie kunnen doen, in tegenstelling tot dendritische cellen. Kruispresentatie is het presenteren van een exogeen antigeen via MHC klasse I aan CD8+ T-cellen [7](#page=7) [8](#page=8). * **MHC I moleculen**: De structuur en functie van MHC klasse I moleculen worden genoemd als onderwerp van mogelijke examenvragen, met details over hun opbouw (alfa-keten en beta-2-microglobuline), de presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL), de genetica van de alfa-keten en hun belang als transplantatie-antigenen [8](#page=8). * **Immunoglobuline en TCR diversiteit**: Het genereren van diversiteit in Ig- en TCR-repertoire door DNA-herschikking is een kernconcept binnen de immunologie. De diversiteit van MHC moleculen is daarentegen beperkter en wordt niet gegenereerd door DNA-herschikking [8](#page=8). * **Cytokine functie**: De functie van cytokines zoals IL-6 binnen het verworven immuunsysteem is een specifiek examenonderwerp. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen functies in het verworven immuunsysteem en het aangeboren immuunsysteem (bv. endotheelactivatie of beenmergactivatie van neutrofielen) [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een molecuul dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd, en dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | Patroonherkenning | Een mechanisme waarbij het immuunsysteem bepaalde moleculaire structuren op pathogenen (PAMPs) of beschadigde cellen (DAMPs) herkent via patroonherkenningsreceptoren (PRRs). | | PAMPs | Pathogen-Associated Molecular Patterns; dit zijn conservatieve moleculaire structuren die typisch zijn voor micro-organismen en door het aangeboren immuunsysteem worden herkend. | | Alarmines | Ook wel DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) genoemd; dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en een ontstekingsreactie kunnen opwekken. | | PRR | Pattern Recognition Receptor; dit zijn receptoren op immuuncellen die PAMPs en DAMPs herkennen, zoals Toll-like receptors (TLRs) en NOD-like receptors (NLRs). | | Endocytose receptoren | Receptoren aan het celoppervlak die betrokken zijn bij het opnemen van stoffen uit de extracellulaire ruimte in de cel door middel van insnoering van het celmembraan. Voorbeelden zijn C-lectines en scavenger receptoren. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, externe deeltjes, zoals bacteriën of celresten, omsluiten en opnemen om ze vervolgens af te breken. | | MHC | Major Histocompatibility complex; een groep genen die coderen voor membraaneiwitten die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en transplantatiecompatibiliteit. | | MHC I | Major Histocompatibility complex klasse I; deze moleculen komen voor op vrijwel alle gekernde cellen en presenteren peptiden afkomstig van endogene eiwitten aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | MHC II | Major Histocompatibility complex klasse II; deze moleculen worden voornamelijk gevonden op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) en presenteren peptiden afkomstig van exogene eiwitten aan CD4+ T-helpercellen. | | Epitopen | Een specifiek deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend. T-cellen herkennen T-cel-epitopen, terwijl B-cellen B-cel-epitopen herkennen. | | T celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifiek een antigeenpeptide gebonden aan een MHC-molecuul herkent. Het bestaat meestal uit een 𝛂- en een 𝛃-keten of een 𝛾- en een 𝛅-keten. | | CD3 complex | Een groep eiwitten die geassocieerd zijn met de T-celreceptor op het oppervlak van T-lymfocyten; het is essentieel voor signaaloverdracht na binding van het antigeen aan de TCR. | | Antigeenpresenterende cel (APC) | Cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, die antigenen verwerken en presenteren op hun oppervlak via MHC-moleculen aan T-lymfocyten, waardoor een immuunrespons wordt geïnitieerd. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat specifiek geïnfecteerde cellen of kankercellen kan herkennen en doden door de afgifte van cytotoxische moleculen. | | T-helpercel (Th) | Een type T-lymfocyt die een cruciale rol speelt bij het coördineren van de immuunrespons door het stimuleren van andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, vaak via de productie van cytokines. | | Kruispresentatie | Een proces waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, exogene antigenen opnemen en deze presenteren via MHC klasse I moleculen aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | CLIP | Class II invariant chain peptide; een peptide dat na eiwitafbraak in de endosoom van een APC achterblijft en de peptide-bindende groef van MHC klasse II moleculen blokkeert totdat het wordt verdrongen door een ander peptide. | | Co-stimulatie | Een noodzakelijke tweede signaal, naast de herkenning van het antigeen door de T-celreceptor, dat vereist is voor de volledige activatie van T-cellen. Dit gebeurt vaak via interacties tussen membraanmoleculen op de APC en de T-cel (bv. CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cel). | | Isotype switch | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen, gemedieerd door cytokines en T-helpercellen, waarbij de productie van antilichamen verandert van het ene isotoop (bv. IgM) naar een ander isotoop (bv. IgG, IgA, IgE), wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen. | | Naïeve T-cel | Een T-cel die nog niet in contact is geweest met zijn specifieke antigeen en dus nog niet geactiveerd is. Deze cellen circuleren in het bloed en lymfoïde organen op zoek naar hun antigeen. | | Geheugen T-cel | Een lang levende T-cel die is ontstaan na een primaire immuunrespons. Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen kan deze cel snel geactiveerd worden en een snellere en sterkere immuunrespons opwekken. | | Marginal zone B-lymfocyt | Een subpopulatie van B-cellen die zich voornamelijk in de marginale zone van de milt bevindt. Deze cellen spelen een belangrijke rol bij de snelle respons op bloedgebonden pathogenen, met name bacteriën, en zijn vaak T-cel-onafhankelijk. |

# Rol en structuur van publieke databanken in de levenswetenschappen Publieke databanken spelen een cruciale rol in de levenswetenschappen door het organiseren, toegankelijk maken en duurzaam bewaren van diverse biologische en biomedische gegevens, wat essentieel is voor onderzoek en ontdekking [2](#page=2). ### 1.1 Fundamentele rol van publieke databanken De primaire rol van publieke databanken is het mogelijk maken van het doorgeven van gegevens op lange termijn, waardoor informatie vindbaar en toegankelijk blijft voor de wetenschappelijke gemeenschap. Ze fungeren als centrale repositories voor literatuur, experimentele data, moleculaire informatie en andere biomedische gegevens. Dit bevordert de transparantie, reproduceerbaarheid en de ontwikkeling van nieuwe hypothesen, zowel in reductionistische als in systeembiologische benaderingen. De publieke beschikbaarheid van data, met name na de doorbraak van het humaan genoomproject en de implementatie van de Bermuda Principles, heeft de wetenschap in de levenswetenschappen aanzienlijk versneld [16](#page=16) [23](#page=23) [2](#page=2) [6](#page=6). ### 1.2 Organisatie en structuur van gegevens De effectiviteit van publieke databanken wordt sterk bepaald door hun interne organisatie en structuur, die de doorzoekbaarheid van de opgeslagen informatie dicteren. Verschillende databanken hebben uiteenlopende structuren en hanteren verschillende sleutelwoorden of gecontroleerde vocabularia, wat ertoe leidt dat ze er anders uitzien en benaderd moeten worden [2](#page=2) [6](#page=6). #### 1.2.1 Doorzoekbaarheid en vindbaarheid Om gegevens effectief te kunnen doorzoeken en vinden, is het gebruik van een "controlled vocabulary" (gecontroleerd vocabulaire) essentieel. Dit vocabulaire wordt gedefinieerd en geïmplementeerd door de databank, in overleg met experts, om een consistente terminologie te garanderen. "Key words" of sleutelwoorden worden zowel door auteurs gebruikt om hun werk aan te leveren als door gebruikers om informatie te zoeken. Het gebruik van sleutelwoorden dateert van voor het digitale tijdperk, maar gecontroleerde vocabularia zoals MeSH werden later geïmplementeerd (vanaf 1997 voor MedLine) [3](#page=3) [7](#page=7). Het "controlled vocabulary" en de "key words" overlappen slechts gedeeltelijk en evolueren onafhankelijk van elkaar in de tijd. Nieuwe concepten in de biomedische wetenschappen vereisen constante aanpassingen in de gecontroleerde vocabularia, waaronder toevoegingen, wijzigingen en verwijderingen van termen, met bijbehorende aanpassingen in hiërarchische boomstructuren [10](#page=10) [4](#page=4) [8](#page=8). #### 1.2.2 MeSH (Medical Subject Headings) MeSH is een gecontroleerd vocabulaire van de U.S. National Library of Medicine, gebruikt voor het indexeren van artikelen in MEDLINE/PubMed. Het doel is om informatie te kunnen ophalen, zelfs wanneer er verschillende terminologieën voor hetzelfde concept worden gebruikt. MeSH-termen zijn dynamisch en continu in ontwikkeling, met toevoeging van nieuwe termen en revisies van bestaande, zoals synoniemen en verfijningen [7](#page=7) [8](#page=8). MeSH-termen zijn georganiseerd in een boomstructuur, waarbij elke term minimaal één uniek hiërarchisch nummer heeft. Een interessant aspect is dat MeSH-termen in verschillende bomen kunnen voorkomen, en dat er meerdere nummers kunnen zijn voor dezelfde entry. De MeSH-boomstructuur omvat 16 hoofdcategorieën die niet alleen medische maar ook andere gebieden omvatten, waaronder biomoleculen [11](#page=11) [12](#page=12). #### 1.2.3 Databanken met experimentele gegevens Databanken met experimentele gegevens zijn divers en bevatten "entries" (de feitelijke gegevens), annotaties (tekstuitleg bij een entry) en links naar andere databanken, inclusief PubMed. Het is belangrijk te beseffen dat elke databank onvolledig kan zijn en fouten kan bevatten, zowel door de oorspronkelijke indiener (depositor) als door de curator. Niet alle informatie in een databank is even betrouwbaar; automatische annoteringen kunnen bijvoorbeeld leiden tot extrapolaties en fouten, terwijl handmatige annotaties door experts, gebaseerd op degelijke publicaties, betrouwbaarder zijn [13](#page=13) [29](#page=29). #### 1.2.4 Relationele databanken Hoewel het document de structuur van relationele databanken later in detail behandelt, wordt aangegeven dat dit een oorzaak is van de verschillen tussen databanken [6](#page=6). ### 1.3 Belang van sleutelwoorden en vocabularia #### 1.3.1 Zoeken en vinden van informatie Sleutelwoorden en gecontroleerde vocabularia zijn de ruggengraat van effectief zoeken in publieke databanken. Ze stellen onderzoekers in staat om met precisie de relevante literatuur, experimentele data en moleculaire informatie te vinden [3](#page=3) [6](#page=6). > **Tip:** Maak je vertrouwd met de verschillende zoekstrategieën en de rol van zowel zelfgekozen "key words" als gestructureerde "controlled vocabulary" om efficiënt informatie te kunnen opvragen [3](#page=3). #### 1.3.2 Evolutie van terminologie De levenswetenschappen zijn dynamisch, met voortdurend nieuwe ontdekkingen en concepten die zich manifesteren. Dit vereist dat de terminologie binnen gecontroleerde vocabularia continu wordt bijgewerkt om de nieuwste wetenschappelijke ontwikkelingen te weerspiegelen. De evolutie van termen, zoals "actin" (KW 1946, CV 1997) en "COVID-19" (KW 2020, CV 2021), illustreert dit dynamische proces [4](#page=4) [8](#page=8). ### 1.4 Diverse types publieke databanken in de levenswetenschappen Er is een breed spectrum aan publieke databanken, elk met een specifieke focus, wat hen onderscheidt in hun inhoud en structuur [6](#page=6). #### 1.4.1 Literatuur databanken * **PubMed:** Een database met citaties en abstracten van biomedische literatuur uit MEDLINE en andere life science tijdschriften. Biedt links naar volledige tekstversies wanneer beschikbaar via PubMed Central of andere websites. Gekoppeld aan het National Center for Biotechnology Information (NCBI) [7](#page=7). * **PubMed Central (PMC):** Een digitaal archief van volledige biomedische en life science literatuur, inclusief klinische geneeskunde en volksgezondheid [7](#page=7). * **Web of Science (WoS), Google Scholar:** Bredere literatuurdatabases [6](#page=6). * **Embase:** Gericht op biomedische en medische literatuur [6](#page=6). #### 1.4.2 Experimentele data databanken Deze databanken zijn vaak "molecule centric" en bevatten ruwe of verwerkte experimentele data. Ze kunnen links bevatten naar literatuurdatabases zoals PubMed [6](#page=6). #### 1.4.3 Specifieke databanken en hun focus * **Image Data Resource (IDR):** Bevat geannoteerde data en "images" (foto's en filmpjes van biologische data) [16](#page=16) [31](#page=31). * **cBioportal:** Gericht op kankergenomica, biedt informatie per gen, per patiënt en per kanker (sub)type, inclusief type mutatie. Informatie uit cBioportal kan gecombineerd worden met data uit andere bronnen zoals PDB en PubMed om nieuwe hypothesen te formuleren [16](#page=16) [32](#page=32) [33](#page=33). * **Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):** Gecentreerd op moleculen gekoppeld aan ziektebeelden [16](#page=16). * **UniProt:** Een portaal voor eiwit-informatie, gericht op eiwitsequenties en annotaties (lokalisatie, functie, modificaties). Bevat kruisreferenties naar andere databanken voor interacties, histologie, massaspectrometrische data, varianten en structuren (PDB) [29](#page=29) [30](#page=30). * **NCBI Protein:** Vergelijkbaar met UniProt, biedt eiwitsequenties en annotaties [29](#page=29). * **PDB (Protein Data Bank):** Bevat structurele informatie over eiwitstructuren [29](#page=29). * **ZFIN (Zebrafish Information Network), XENBASE (Xenopus tropicalis), HUPO (Human Proteome Organisation):** Databanken met focus op modelorganismen en hun respectievelijke moleculen [17](#page=17). #### 1.4.4 Databanken met focus op interacties Deze databanken richten zich voornamelijk op interacties tussen moleculen, met name eiwitten [15](#page=15). ### 1.5 Publiek delen van data en commerciële belangen Het publiek delen van data is niet altijd vanzelfsprekend en is discipline-afhankelijk. Commerciële belangen, zoals patenten op chemische syntheses van geneesmiddelen, kunnen een strijdpunt vormen bij het openstellen van informatie. De strijd om informatie open te maken is vaak moeizaam vanwege concurrentie [23](#page=23). De doorbraak van het sequencen van het humane genoom was cruciaal, waarbij The Human Genome Project (THGP) het plan had om het genoom gratis open te stellen (Bermuda Principles, 1997). Dit plan ondermijnde de commerciële plannen van Celera Corporation, wat resulteerde in de gratis beschikbaarheid van niet alleen het humane genoom, maar ook van alle andere genomen en data in de levenswetenschappen [23](#page=23). #### 1.5.1 Patenten en biologische sequenties Begin 21e eeuw werden er veel patenten aangevraagd op biologische sequenties, wat leidde tot veel rechtszaken. Een patent is bedoeld om informatie publiek te maken en commercieel te beschermen, maar de reikwijdte van deze bescherming is aan discussie onderhevig. Er is ook discussie of biologische sequenties uitvindingen of ontdekkingen zijn. Het Hooggerechtshof in de VS besloot in 2013 dat de sequentie van een gen of genoom niet patenteerbaar is, maar cDNA wel, omdat dit een kunstmatig gemaakt product is dat enkel exonen bevat [28](#page=28). ### 1.6 Praktische toepassing en oefening Het practicum over publieke databanken is ontworpen om studenten te leren biomedische gegevens op te zoeken via sleutelwoorden en filters. De oefeningen omvatten het gebruik van databanken zoals Ensembl, OMIM, UniProt, en NCBI Protein. Het doel is het ontwikkelen van vaardigheden in het omgaan met databanken, niet enkel kennisreproductie. Vragen over databanken die in het hoorcollege zijn behandeld maar niet in het practicum gebruikt, kunnen ook op het examen voorkomen [34](#page=34) [35](#page=35) [36](#page=36). > **Tip:** Oefen zelfstandig met de databanken en vergelijk je resultaten met de oplossingen voordat je de begeleidende video raadpleegt. Dit helpt bij het ontwikkelen van probleemoplossend vermogen bij het omgaan met databanken [36](#page=36). --- # Types databanken en hun inhoud Dit deel van de analyse focust op de diverse databanken die informatie bevatten over literatuur, experimentele data, moleculen zoals genomen en eiwitten, interacties, en specifieke focusgebieden zoals kanker en modelorganismen. ### 2.1 Overzicht van databankinhoud Data in de levenswetenschappen is vaak publiek beschikbaar en kan gecategoriseerd worden op basis van de inhoud. Deze databanken kunnen aanzienlijk variëren in structuur en gebruikte terminologie (keywords/controlled vocabulary) [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.2 Literatuurdatabanken Literatuurdatabanken bevatten wetenschappelijke publicaties en zijn essentieel voor het vinden van reeds gepubliceerde kennis. * **Voorbeelden:** Pubmed en Embase zijn gericht op biomedische en medische literatuur. Web of Science (WoS) en Google Scholar bieden een breder scala aan wetenschappelijke disciplines [6](#page=6). ### 2.3 Databanken voor experimentele data Deze databanken slaan experimentele data op, zowel in ruwe als verwerkte vorm, en zijn vaak "molecule-centric". Ze bevatten doorgaans links naar literatuurdatabanken zoals Pubmed [6](#page=6). ### 2.4 Databanken gefocust op moleculen Deze categorie omvat gespecialiseerde databanken die gedetailleerde informatie verstrekken over specifieke moleculen. #### 2.4.1 Eiwitstructuren en nucleïnezuren * **Protein Data Bank (PDB):** Bevat 3D-structuren van eiwitten en nucleïnezuren. Het begon met 3D-structuren van eiwitten, zoals myoglobine, waarvoor John Kendrew en Max Perutz in 1962 de Nobelprijs ontvingen. De groei van het aantal structuren in de PDB is significant. Elk item in de PDB heeft een unieke code (PDB ID). De PDB bevat niet alleen kristalstructuren, maar ook structuren verkregen via nucleaire magnetische resonantie (NMR), evenals nucleïnezuren (DNA, RNA) en complexen daarvan [14](#page=14) [18](#page=18) [20](#page=20) [22](#page=22). #### 2.4.2 Genoomdata * **Ensembl:** Een databank die publieke genomen bevat, georganiseerd op genbasis. Ensembl richt zich primair op vertebraten, maar bevat ook genomen van diverse andere organismen, waaronder gist, insecten en wormen. De kwaliteit van de data in Ensembl is hoog tot zeer hoog, met name voor mens en belangrijke modelorganismen zoals muis, zebravis en *Xenopus tropicalis*. Vanaf Release 112 (mei 2024) bevat Ensembl meer dan 340 partiële of bijna volledige genomen [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * **UCSC Genome Browser:** Een andere belangrijke bron voor genoomdata [14](#page=14). #### 2.4.3 Chemische entiteiten en eiwitten * **PubChem:** Een uitgebreide databank voor chemische structuren [14](#page=14). * **NCBI Protein:** Bevat informatie over eiwitsequenties en annotaties [14](#page=14). * **UniProt:** Een centraal portaal voor eiwitgerelateerde informatie (#page=14, 30). Naast eiwitsequenties biedt UniProt annotaties over lokalisatie, functie en modificaties. Annotaties kunnen automatisch worden toegevoegd na analyse en vergelijking van sequenties, wat het proces versnelt maar fouten kan introduceren. Handmatig toegevoegde annotaties, gebaseerd op betrouwbare publicaties, worden als het meest accuraat beschouwd. UniProt bevat ook kruisreferenties naar andere databanken voor informatie over interacties, histologie, massaspectrometrische data, varianten en structuren in de PDB [14](#page=14) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Human Protein Atlas:** Koppelt het voorkomen van specifieke eiwitten aan weefsels en cellen, inclusief kankercellen [14](#page=14). ### 2.5 Databanken met specifieke focusgebieden Sommige databanken richten zich op specifieke onderzoeksgebieden of toepassingen. #### 2.5.1 Beeldmateriaal * **Image Data Resource (IDR):** Een databank met geannoteerde (zoekbare) data en beelden (foto's en filmpjes) van biologische data (#page=16, 31) [16](#page=16) [31](#page=31). #### 2.5.2 Kanker genomics * **cBioportal for Cancer Genomics:** Een platform dat informatie levert over kanker genomics, georiënteerd op kanker subtypes, geassocieerde moleculen, informatie per gen, per patiënt en per type mutatie (#page=16, 32, 33). Het combineert informatie over mutaties in genen, structurele informatie van eiwitstructuren (PDB) en functionele informatie (PubMed) om nieuwe hypothesen te formuleren [16](#page=16) [32](#page=32) [33](#page=33). #### 2.5.3 Moleculen gekoppeld aan ziektebeelden * **Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM):** Een databank die zich richt op moleculen die gekoppeld zijn aan ziektebeelden [16](#page=16). ### 2.6 Databanken met focus op modelorganismen Specifieke databanken zijn gewijd aan informatie over modelorganismen, die cruciaal zijn voor biologisch onderzoek. Voorbeelden zijn: * **ZFIN (Zebrafish Information Network):** Bevat data over *Danio rerio* (zebravissen) [17](#page=17). * **Xenbase:** Bevat data over *Xenopus tropicalis* (tropische klauwkikker) [17](#page=17). * **HUGO (Human Genome Organization):** Hoewel niet expliciet een databank in deze context, representeert het de menselijke genomen in vergelijking met modelorganismen [17](#page=17). > **Tip:** Het begrijpen van de specifieke focus en data types van verschillende databanken is cruciaal voor het effectief zoeken naar informatie en het formuleren van nieuwe hypothesen [16](#page=16). > **Tip:** Wees alert op de herkomst van annotaties in databanken zoals UniProt en NCBI Protein; automatisch gegenereerde annotaties kunnen fouten bevatten, terwijl handmatige annotaties doorgaans betrouwbaarder zijn [29](#page=29). > **Tip:** De kruisreferenties tussen databanken zijn van onschatbare waarde voor een diepgaande analyse van biologische moleculen en hun functies [29](#page=29). --- # Historische ontwikkeling en uitdagingen van data delen Dit onderwerp verkent de evolutionaire reis van het delen van biologische data, de obstakels die dit proces bemoeilijken, en de opkomst van essentiële databanken zoals de Protein Data Bank (PDB). ### 3.1 De geboorte van de Protein Data Bank (PDB) De oorsprong van het delen van biologische data kan worden teruggevoerd tot de 3D-structuren van eiwitten. Een baanbrekende ontwikkeling hierin was de bepaling van de structuur van potvis myoglobine, waarvoor John Kendrew en Max Perutz in 1962 de Nobelprijs ontvingen [18](#page=18). #### 3.1.1 De kosten en complexiteit van structuurbepaling Het verkrijgen van eiwitstructuren is van grote waarde, maar het proces is aanzienlijk kostbaar en tijdrovend. De stappen omvatten het kloneren van het gen, het produceren en zuiveren van het eiwit in grote hoeveelheden, en het kristalliseren ervan. Vervolgens wordt röntgendiffractie gebruikt in combinatie met complexe berekeningen om de locatie van atomen te bepalen. De benodigde procedure en infrastructuur zijn enorm kostelijk, en het proces kan decennia duren, zoals geïllustreerd door de structuurbepaling van actine die meer dan 20 jaar in beslag nam [19](#page=19). #### 3.1.2 De oprichting van de PDB Een belangrijke mijlpaal was de ontwikkeling van een rasterdisplay in 1968 die 3D-structuren van eiwitten op een scherm kon tonen. Dit leidde tot het idee om de verkregen 3D-structuurinformatie publiek te delen. In 1971 werd de Protein Data Bank (PDB) opgericht, met de eerste 13 structuren die in 1976 werden gepubliceerd. De groei van het aantal structuren in de PDB per jaar toont de significante toename van beschikbare data. De PDB bevat diverse interessante moleculaire machines [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). ### 3.2 Uitdagingen bij het publiek delen van data Het publiek delen van data is geen vanzelfsprekendheid en varieert per discipline [23](#page=23). #### 3.2.1 Commerciële belangen en concurrentie Delen van informatie kan een strijdpunt worden wanneer er commerciële belangen spelen, zoals bij patenten en octrooien, bijvoorbeeld bij de chemische synthese van een geneesmiddel. De strijd om informatie open te maken verloopt vaak moeizaam door concurrentie [23](#page=23). #### 3.2.2 Het humane genoomproject en open data Een grote doorbraak in de biologie en biomedische wereld was het sequencen van het humane genoom in 2001. Twee groepen waren hierbij betrokken: Celera Corporation, geleid door Craig Venter, en The Human Genome Project (THGP), onder leiding van Francis Collins. Het plan van THGP om het genoom gratis open te stellen, vastgelegd in de Bermuda Principles in 1997, ondermijnde de commerciële plannen van Celera. Als gevolg hiervan is niet alleen het humane genoom, maar ook alle andere genomen en data in de levenswetenschappen vandaag de dag gratis beschikbaar [23](#page=23). > **Tip:** De Bermuda Principles van 1997 waren cruciaal voor het bevorderen van open access tot genomische data. #### 3.2.3 De rol van wetenschappelijke journals Ook wetenschappelijke journals speelden een rol in de competitie rond het humane genoom. Celera publiceerde hun resultaten in Science, terwijl The Human Genome Project hun bevindingen publiceerde in Nature [24](#page=24). ### 3.3 Patenten en biologische sequenties Aan het begin van de 21e eeuw werden er aanzienlijk veel patenten aangevraagd op biologische sequenties, waardoor sequencen bijna synoniem werd met patenteren. Dit leidde tot vele juridische geschillen [28](#page=28). #### 3.3.1 De functie van patenten en de discussie rond biologische sequenties Een patent is bedoeld om informatie publiek te maken en tegelijkertijd te beschermen voor commerciële doeleinden. Echter, de bescherming moet gedefinieerd zijn en men kan niet zomaar alle mogelijke toepassingen van een uitvinding patenteren. Er is ook een discussie gaande over de vraag of biologische sequenties uitvindingen dan wel ontdekkingen zijn [28](#page=28). #### 3.3.2 Jurisprudentie rond genoom-patenten In 2013 besloot het Hooggerechtshof van de Verenigde Staten dat de sequentie van een gen of genoom niet patenteerbaar is. Echter, cDNA (complementair DNA), dat alleen de exonen van een gen bevat en kunstmatig wordt gemaakt, wordt wel als patenteerbaar beschouwd omdat het geen natuurlijk product is [28](#page=28). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Publieke databanken | Gegevensbanken die voor iedereen toegankelijk zijn en een breed scala aan informatie bevatten, vaak met een focus op specifieke wetenschappelijke disciplines zoals de levenswetenschappen. Hun structuur moet doorzoekbaar zijn om data vindbaar te maken voor onderzoekers. | | Controlled vocabulary (CV) | Een gestandaardiseerde set termen die wordt gebruikt om informatie te indexeren en te doorzoeken. Het doel is om consistentie te waarborgen en het vinden van informatie te vergemakkelijken, ook wanneer verschillende terminologieën voor hetzelfde concept worden gebruikt. | | Key words (KW) | Individuele woorden of zinsdelen die gebruikt worden om de inhoud van documenten of datasets te beschrijven. Ze helpen onderzoekers bij het zoeken naar relevante informatie en worden door auteurs gebruikt om hun werk aan te leveren. | | MeSH (Medical Subject Headings) | Het gecontroleerde vocabulaire van de U.S. National Library of Medicine, gebruikt voor het indexeren van artikelen in MEDLINE/PubMed. MeSH biedt een consistente terminologie om informatie te ontsluiten, zelfs als er verschillende termen voor hetzelfde concept worden gebruikt. | | Boomstructuur (in MeSH) | Een hiërarchische organisatie van termen binnen MeSH, waarbij bredere concepten boven specifiekere concepten staan. MeSH-termen kunnen echter in meerdere bomen voorkomen, wat de complexiteit van de structuur illustreert. | | Entry | Het daadwerkelijke stuk data of gegeven dat is opgeslagen in een databank. Dit kan variëren van een genoomsequentie tot een eiwitstructuur of een abstract van een artikel. | | Annotaties | Tekstuele toelichtingen of beschrijvingen die bij een 'entry' in een databank worden verstrekt. Deze annotaties bieden aanvullende context, zoals de functie, lokalisatie of modificaties van een molecuul. | | PDB (Protein Data Bank) | Een internationaal archief van de driedimensionale structuren van eiwitten en nucleïnezuren. Het is een van de oudste en meest fundamentele databanken voor structurele biologie, opgericht om structurele gegevens publiek te delen. | | Sequentie | De opeenvolgende volgorde van bouwstenen, zoals nucleotiden in DNA of RNA, of aminozuren in een eiwit. Biologische sequenties zijn fundamentele gegevens in de levenswetenschappen en vormen de basis voor veel onderzoek. | | cDNA (complementair DNA) | Een DNA-molecuul dat wordt gesynthetiseerd uit messenger-RNA (mRNA) via reverse transcriptie. cDNA bevat alleen de exonen van een gen en is geen natuurlijk product, wat implicaties heeft voor patentering. | | UniProt | Een uitgebreide, gratis en openbare database die gedetailleerde informatie over eiwitsequenties en hun functies biedt. UniProt functioneert als een portaal voor eiwitgerelateerde informatie en bevat kruisreferenties naar andere databanken. | | cBioportal | Een platform voor het verkennen en visualiseren van genomische en moleculaire gegevens, met een specifieke focus op kankergenomica. Het koppelt informatie over genen, patiënten en kankersubtypes aan elkaar. | | Modelorganismen | Organismen die worden gebruikt in wetenschappelijk onderzoek vanwege hun relatieve eenvoud, snelle voortplanting, of genetische manipulatie-eenvoud, om biologische processen te bestuderen die ook relevant zijn voor de mens. |

# Aangeboren, aspecifieke afweer Hier is een gedetailleerd studieonderwerp over de aangeboren, aspecifieke afweer, opgesteld volgens de gegeven richtlijnen. ## 1. Aangeboren, aspecifieke afweer De aangeboren, aspecifieke afweer vormt de eerste, snelle verdedigingslinie van het lichaam tegen een breed scala aan indringers, zonder specifieke herkenning van het pathogeen. ### 1.1 Algemene principes van aspecifieke afweer Deze verdedigingsmechanismen zijn vanaf de geboorte aanwezig en reageren uniform op elke lichaamsvreemde stof of ziekteverwekker die het lichaam binnendringt of dreigt te beschadigen. Het onderscheidt lichaamseigen structuren van lichaamsvreemde. ### 1.2 Vormen van aspecifieke afweer Er zijn zeven belangrijke vormen van aspecifieke afweer: #### 1.2.1 Fysieke barrières Deze fysieke barrières vormen een scheiding tussen het inwendige en uitwendige milieu van het lichaam, waardoor het binnendringen van pathogenen wordt voorkomen. * **Huid:** De buitenste laag, de epidermis, is opgebouwd uit dode, verhoornde cellen die de toegang voor pathogenen bemoeilijken. * **Slijmvliezen:** Bekleden lichaamsholtes zoals de mond, neus en vagina en produceren slijm dat indringers kan vangen. #### 1.2.2 Chemische barrières Diverse klierproducten en lichaamssappen bieden chemische bescherming. * **Talg en zweet:** Bevatten lysozymen, enzymen die bacteriën doden. Deze worden geproduceerd door de talg- en zweetklieren in de huid. * **Slijm, speeksel en traanvocht:** Deze lichaamsvloeistoffen, aanwezig in neus, mond en ogen, bevatten eveneens lysozymen. * **Vagina en penis:** Het slijm en het zure milieu hier, mede dankzij lysozymen, bieden bescherming. * **Maagzuur:** Het zeer zure milieu in de maag onschadelijk gemaakt pathogenen en schadelijke stoffen die met voedsel worden ingenomen. #### 1.2.3 Mechanische barrières Beweging van lichaamsstructuren helpt bij het verwijderen van pathogenen. * **Trilharen (cilia):** In de luchtpijp en neus vibreren deze haartjes om bacteriën naar buiten te transporteren. #### 1.2.4 Microbioom Een grote gemeenschap van onschadelijke micro-organismen die in symbiose met het lichaam leven, biedt ook bescherming. * **Vagina:** Melkzuurbacteriën produceren melkzuur, wat een beschermend zuur milieu creëert. * **Spijsverteringsstelsel (dikke en dunne darm):** De darmflora helpt bij de spijsvertering en concurreert met pathogenen. * **Huidflora:** Micro-organismen op de huid die de kolonisatie door schadelijke bacteriën tegengaan. > **Tip:** Het gebruik van zeep kan schadelijk zijn voor de huidflora, omdat het bacteriën, zowel schadelijke als nuttige, kan doden. #### 1.2.5 Fagocyten Dit zijn gespecialiseerde witte bloedcellen die indringers ‘opeten’ en afbreken. * **Diapedese en chemotaxis:** Fagocyten migreren naar het weefsel waar een infectie plaatsvindt door: * **Chemotaxis:** Aantrekking door chemische signaalstoffen die door beschadigd weefsel of pathogenen worden afgegeven. * **Diapedese:** Het vermogen om uit bloedvaten te treden tussen de endotheelcellen. * **Macrofagen:** Fagocyterende cellen die zich ontwikkelen uit monocyten in het bloed. Sommige macrofagen zijn ‘resident’ in specifieke weefsels, zoals microglia in het centrale zenuwstelsel of Kupffercellen in de lever. * **Fagocytoseproces:** 1. Fagocyten worden aangetrokken tot de plaats van de besmetting via chemotaxis. 2. Ze nemen de indringer op met behulp van schijnvoetjes (pseudopodiën). 3. De opgenomen indringer wordt afgebroken door enzymen in de lysosomen van de fagocyt. 4. Na het proces keren fagocyten terug naar de bloedbaan of sterven ze af, wat kan bijdragen aan pusvorming. #### 1.2.6 Natural Killer (NK)-cellen NK-cellen zijn een type lymfocyten dat een cruciale rol speelt in de 'immunosurveillance', de continue bewaking van het lichaam op afwijkende cellen. * **Celherkenning:** NK-cellen detecteren lichaamseigen cellen die geïnfecteerd zijn met virussen of kankereigenschappen hebben ontwikkeld, door veranderingen in de moleculen op hun celmembraan. * **Celafweer:** Ze doden deze gevaarlijke cellen door perforine te produceren, een molecuul dat gaatjes in het celmembraan maakt. Hierdoor leegt de cel en ondergaat deze apoptose (geprogrammeerde celdood). * **Snelheid:** NK-cellen hoeven niet eerst geactiveerd te worden en reageren daardoor sneller dan veel andere lymfocyten. > **Tip:** NK-cellen zijn bijzonder belangrijk voor de bestrijding van virale infecties en de eliminatie van kankercellen. #### 1.2.7 Interferonen Interferonen zijn cytokines, chemische signaalstoffen die door verschillende celtypen worden geproduceerd als reactie op virale infecties of andere stimuli. * **Productie:** Ze worden geproduceerd door geactiveerde macrofagen, lymfocyten en virus-geïnfecteerde weefselcellen. * **Functies:** * Stimuleren andere immuuncellen, zoals macrofagen en NK-cellen. * Remmen de vermenigvuldiging van virussen. * Beïnvloeden het specifieke immuunsysteem. #### 1.2.8 Het complementsysteem Dit systeem bestaat uit een reeks van ongeveer 11 eiwitten (genummerd C1 tot C11) die inactief in het bloed aanwezig zijn. * **Activatie:** Bij contact met een pathogeen of met antilichamen die aan een pathogeen gebonden zijn, wordt een kettingreactie geactiveerd. * **Functies:** * **Complementeren van antilichamen en fagocyten:** Ze versterken de werking van deze afweercomponenten. * **Stimuleren van fagocytose:** Ze markeren pathogenen, waardoor fagocyten ze gemakkelijker kunnen herkennen en opnemen. * **Ontstekingsreactie:** Ze dragen bij aan het opwekken en versterken van de ontstekingsreactie. * **Lysis van bacteriën:** Sommige componenten kunnen direct gaatjes in de celmembraan van bacteriën maken. ### 1.3 Ontstekingsreactie Een ontstekingsreactie is een lokale reactie van het lichaam op weefselschade, veroorzaakt door bijvoorbeeld een val, chemische stoffen, straling of een infectie. * **Opwekking:** Mastcellen en macrofagen worden geactiveerd bij weefselschade. * **Mastcellen:** Kleine bindweefselcellen die, bij mechanische belasting of chemische veranderingen, stoffen zoals heparine en histamine afgeven. * **Rol van histamine:** * **Vasodilatatie (verwijding van bloedvaten):** Zorgt voor een verhoogde bloedtoevoer naar het beschadigde gebied, wat leidt tot roodheid (rubor) en een verhoogde lokale temperatuur (calor). * **Verhoogde permeabiliteit:** De wanden van de bloedvaten worden doorlaatbaarder, waardoor bloedplasma, stollingsfactoren en andere afweercellen makkelijker uit de bloedcirculatie naar het beschadigde gebied kunnen diffunderen. Dit draagt bij aan zwelling (tumor). * **Versnelde enzymreacties:** De hogere temperatuur kan enzymreacties versnellen. * **Versnelde fagocytactiviteit:** Verhoogt de effectiviteit van fagocyten. * **Rol van heparine:** Voorkomt overmatige stolling in het beschadigde gebied zelf, waardoor de verspreiding van pathogenen naar gezonder weefsel wordt vertraagd. * **Pijn (dolor) en functieverlies (functio laesa):** * Vrijgekomen signaalstoffen prikkelen sensorische zenuwuiteinden, wat leidt tot pijn. * De zwelling en weefselschade kunnen tijdelijk leiden tot verlies van functie van het getroffen gebied. * **Chemotaxis en diapedese:** Chemische stoffen die vrijkomen op de infectieplaats trekken leukocyten (witte bloedcellen) aan (chemotaxis). Deze cellen treden vervolgens uit de bloedbaan om het weefsel binnen te dringen (diapedese). * **Pusvorming:** Celresten, dode cellen en pathogenen hopen zich op in het beschadigde gebied en vormen een dik, vloeibaar mengsel genaamd pus. Een ophoping van pus in een afgesloten ruimte wordt een abces genoemd. > **Voorbeeld:** Een splinter in de vinger kan leiden tot een rode, gezwollen, warme en pijnlijke plek, waarbij pus zich kan vormen als gevolg van de ontstekingsreactie en de poging van het lichaam om het vreemde voorwerp en eventuele bacteriën te verwijderen. ### 1.4 Koorts Koorts is een verhoging van de lichaamstemperatuur boven de normale waarde, veroorzaakt door stoffen (pyrogenen) die de hypothalamus beïnvloeden. * **Voordelen van koorts:** * Binnen zekere grenzen werkt koorts heilzaam doordat veel ziekteverwekkers (zoals bacteriën) geremd worden in hun groei of hun eiwitten denatureren bij hogere temperaturen. * De hartslag en bloedsomloop versnellen, waardoor witte bloedcellen sneller worden aangevoerd naar de plaats van infectie. * De activiteit van fagocyten en NK-cellen wordt gestimuleerd. * **Nadelen van hoge koorts:** Zeer hoge koorts kan schadelijk zijn voor fysiologische systemen, inclusief het centrale zenuwstelsel, en kan leiden tot symptomen als misselijkheid, verwarring, hallucinaties en stuiptrekkingen. * **Energiemanagement:** Het lichaam gebruikt meer energie bij koorts, wat verklaart waarom rust belangrijk is om herstel te bevorderen. ### 1.5 Onderscheid met specifieke afweer De aangeboren, aspecifieke afweer is te onderscheiden van de adaptieve, verworven, specifieke afweer. Waar de aspecifieke afweer direct en breed reageert, is de specifieke afweer gericht op specifieke antigenen en bouwt deze een immunologisch geheugen op, wat leidt tot een snellere en krachtigere reactie bij herhaalde blootstelling. --- # Ontstekingsreactie en koorts Hier is een gedetailleerde studiehandleiding over de ontstekingsreactie en koorts. ## 2. Ontstekingsreactie en koorts De ontstekingsreactie is een cruciale lokale verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen weefselbeschadiging en infectie, vaak gepaard gaande met specifieke symptomen, terwijl koorts een systemische reactie is die de groei van pathogenen kan remmen en de immuunrespons kan versnellen. ### 2.1 Het verloop van een ontstekingsreactie Een ontstekingsreactie ontstaat als reactie op weefselschade, veroorzaakt door bijvoorbeeld een val, chemische stoffen, straling of het binnendringen van pathogenen. #### 2.1.1 Activering van ontstekingscellen Bij lokale schade of het binnendringen van een pathogeen worden mestcellen en macrofagen geactiveerd. Mestcellen, die zich vaak nabij bloedvaten bevinden, geven na confrontatie met schadelijke prikkels stoffen af zoals: * **Histamine:** Dit veroorzaakt vasodilatatie (verwijding van bloedvaten), waardoor er meer bloed naar het beschadigde gebied stroomt. Dit leidt tot lokale roodheid ($rubor$) en een verhoogde temperatuur ($calor$). De versnelde enzymreacties en verhoogde activiteit van fagocyten zijn hier ook aan gerelateerd. Bovendien denatureren vreemde eiwitten en enzymen van micro-organismen bij hogere temperaturen. De verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten zorgt ervoor dat vocht, eiwitten (zoals stollings- en complementfactoren) gemakkelijker uit de bloedcirculatie kunnen treden en het beschadigde gebied kunnen binnendringen, wat leidt tot zwelling ($tumor$). * **Heparine:** Dit voorkomt lokale stolling aan de rand van het beschadigde gebied, wat de verspreiding van pathogenen naar gezond weefsel vertraagt. #### 2.1.2 Aantrekking van immuuncellen (Chemotaxis en Diapedese) Vrijgekomen signaalstoffen op de infectieplaats trekken witte bloedcellen (leukocyten) aan. Dit proces, waarbij cellen worden aangetrokken door chemische stofjes, heet **chemotaxis**. De witte bloedcellen kunnen vervolgens uit de bloedbaan treden tussen de endotheelcellen van het bloedvat door. Dit proces heet **diapedese**. Fagocyten, zoals macrofagen (ontstaan uit monocyten), migreren naar het weefsel om pathogenen en celresten op te ruimen. #### 2.1.3 Symptomen van ontsteking De belangrijkste symptomen van een ontstekingsreactie zijn: * **Roodheid ($rubor$):** Door de vasodilatatie en verhoogde bloeddoorstroming. * **Warmte ($calor$):** Door de verhoogde bloeddoorstroming en versnelde metabole activiteit. * **Zwelling ($tumor$):** Door de verhoogde permeabiliteit van bloedvaten, waardoor vocht en eiwitten naar het weefsel lekken. * **Pijn ($dolor$):** Door prikkeling van sensorische zenuwuiteinden door chemische stoffen die vrijkomen op de plaats van schade. * **Functieverlies ($functio$ $laesa$):** De ontstekingsreactie kan tijdelijk leiden tot een verlies van functie van het aangedane gebied. #### 2.1.4 Ophoping van pus Tijdens een ontstekingsreactie hopen celresten, dode cellen (zoals neutrofielen) en pathogenen zich op in het beschadigde gebied. Dit mengsel vormt **pus**. Een ophoping van pus in een afgesloten ruimte wordt een abces genoemd. #### 2.1.5 Conclusie van de ontstekingsreactie De ontsteking stimuleert beschermende cellen, activeert mestcellen die histamine afgeven. Dit leidt tot verwijding van bloedvaten en een verhoogde hartslag, wat resulteert in meer bloed op de plaats van ontsteking (roodheid en zwelling). Meer vochtafgifte versterkt de zwelling. Stoffen die zenuwuiteinden prikkelen veroorzaken pijn en functieverlies. Uiteindelijk zal het lichaam proberen het beschadigde weefsel te regenereren of te herstellen, eventueel met de vorming van littekenweefsel door bloedplaatjes. ### 2.2 Koorts Koorts is een systemische reactie van het lichaam op infecties, waarbij de lichaamstemperatuur boven de normale waarden stijgt. #### 2.2.1 Mechanisme van koorts Pathogenen kunnen fungeren als **pyrogenen**, stoffen die de hypothalamus in de hersenen beïnvloeden, het centrum dat de lichaamstemperatuur reguleert. Deze pyrogenen zetten de hypothalamus aan om de thermostaat hoger in te stellen, wat resulteert in een hogere lichaamstemperatuur. #### 2.2.2 Voordelen van koorts Koorts is binnen zekere grenzen heilzaam omdat: * **Remming van pathogenen:** Veel bacteriën kunnen niet goed gedijen bij hogere temperaturen; hun groei wordt geremd door denaturatie van eiwitten en enzymen. * **Versnelde immuunrespons:** Een hogere lichaamstemperatuur versnelt het hartritme en de bloedsomloop, waardoor witte bloedcellen (zoals mestcellen en fagocyten) sneller naar de plaats van infectie worden getransporteerd en actiever worden. Fagocytose, het opnemen van pathogenen, wordt gestimuleerd. * **Afvoer van afvalstoffen:** Zweten, wat vaak optreedt bij koorts, helpt bij het verwijderen van afvalstoffen. #### 2.2.3 Nadelen en gevaren van koorts Extreem hoge koorts kan schadelijk zijn voor fysiologische systemen en leiden tot problemen in het centrale zenuwstelsel, zoals misselijkheid, verwarring, hallucinaties en stuiptrekkingen. #### 2.2.4 Algemeen principe van koorts Koorts is een reactie van het eigen lichaam op een infectie die de lichaamstemperatuur verhoogt. Het kost energie, wat benadrukt waarom rust belangrijk is tijdens ziekte om het lichaam te laten focussen op herstel. > **Tip:** Hoewel koorts heilzaam kan zijn, is het belangrijk om de lichaamstemperatuur te monitoren, vooral bij kinderen, en medisch advies in te winnen bij extreem hoge koorts of aanhoudende koorts. > **Voorbeeld:** Na een besmetting met een bacterie produceren de bacteriën pyrogenen die de hypothalamus stimuleren. De hypothalamus verhoogt de ingestelde lichaamstemperatuur. Het lichaam begint te rillen om warmte te genereren en bloedvaten aan de huid vernauwen om warmteverlies te beperken, wat leidt tot koude rillingen en een stijgende temperatuur. Zodra de ingestelde temperatuur is bereikt, stopt het rillen. Later, wanneer de koorts daalt, verwijden de bloedvaten zich weer en begint het lichaam te zweten om overtollige warmte kwijt te raken. --- # Adaptieve, verworven, specifieke afweer De adaptieve, verworven, specifieke afweer ontwikkelt geleidelijk een weerstand door contact met antigenen, wat resulteert in blijvende immuniteit bij herhaald contact. ### 3.1 De principes van specifieke immuniteit De specifieke afweer, ook wel adaptieve of verworven immuniteit genoemd, is een complex immuunsysteem dat zich kenmerkt door de ontwikkeling van een gerichte respons tegen specifieke ziekteverwekkers. Dit proces is niet aangeboren, maar wordt opgebouwd gedurende het leven door blootstelling aan verschillende antigenen. Een belangrijk aspect van de specifieke afweer is het vermogen om na de eerste blootstelling aan een antigeen, een "geheugen" op te bouwen. Dit zorgt ervoor dat bij een volgende confrontatie met hetzelfde antigeen, het immuunsysteem veel sneller en krachtiger kan reageren, vaak voordat de infectie tot ziekte leidt. #### 3.1.1 Antigeenherkenning Een antigeen is een molecuul, vaak een eiwit, dat zich aan de buitenkant van een cel of ziekteverwekker bevindt en in staat is een immuunreactie op te wekken. Het specifieke immuunsysteem is ontworpen om deze antigenen te herkennen en te neutraliseren. #### 3.1.2 Humorale immuniteit (B-cel gemedieerd) Humorale immuniteit, ook wel antistof-gemedieerde immuniteit genoemd, richt zich op ziekteverwekkers die zich bevinden in lichaamsvloeistoffen zoals bloed, lymfe of weefselvocht, en die nog niet in lichaamseigen cellen zijn binnengedrongen. Dit proces wordt voornamelijk uitgevoerd door B-lymfocyten. ##### 3.1.2.1 B-lymfocyten en hun functie Elke B-cel draagt specifieke antistoffen, ook wel B-celreceptoren genoemd, op het celmembraan. Deze receptoren zijn uniek voor elk B-cel en kunnen binden aan een specifiek antigeen. * **Sensibilisatie:** Wanneer een B-cel een antigeen detecteert dat overeenkomt met zijn receptor, bindt de B-cel het antigeen. Vervolgens neemt de B-cel het antigeen op, breekt het in kleinere stukjes en presenteert deze stukjes op zijn oppervlak, gebonden aan een MHC-klasse II molecuul. Op dit punt is de B-cel gesensibiliseerd maar nog niet volledig geactiveerd. * **Activatie:** Volledige activatie van een gesensibiliseerde B-cel vereist hulp van een T-helpercel (CD4+ T-cel). Een T-helpercel die hetzelfde antigeen herkent, bindt aan het MHC-klasse II-antigeencomplex op de B-cel. De T-helpercel scheidt vervolgens cytokines uit, die fungeren als een 'go-signaal' voor de B-cel. Deze interactie voorkomt ongewenste reacties op onschadelijke stoffen. * **Differentiatie:** Na activering ondergaat de B-cel proliferatie (het maken van vele kopieën van zichzelf) en differentiatie tot twee belangrijke celtypen: * **Plasmacellen:** Deze cellen produceren grote hoeveelheden antistoffen die identiek zijn aan de oorspronkelijke B-celreceptor. Deze antistoffen worden in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen uitgescheiden. * **B-geheugencellen:** Deze cellen blijven langdurig in het lichaam circuleren. Bij een nieuwe blootstelling aan hetzelfde antigeen kunnen ze zich snel vermenigvuldigen en differentiëren tot plasmacellen, wat resulteert in een snellere en sterkere immuunrespons. ##### 3.1.2.2 Antistoffen (immunoglobulinen) Antistoffen zijn Y-vormige eiwitmoleculen die door plasmacellen worden geproduceerd. Ze bestaan uit een constante regio (de basis van de Y) en een variabele regio (de armen van de Y), die specifiek is voor het antigeen waarmee het kan binden. Er zijn verschillende klassen van antistoffen, elk met specifieke functies: * **IgG (Immunoglobuline G):** De meest voorkomende antistof (ongeveer 80%). Beschermt tegen virussen en bacteriën en kan de placenta passeren, wat belangrijk is voor de foetale immuniteit. Wordt ook gebruikt om eerdere infecties te detecteren. * **IgM (Immunoglobuline M):** De eerste antistof die wordt aangemaakt bij een infectie. De aanwezigheid ervan wijst op een recente infectie en is betrokken bij bloedgroepantagonisme. * **IgA (Immunoglobuline A):** Gevonden in tranen, speeksel en slijm, en beschermt de slijmvliezen. * **IgD (Immunoglobuline D):** Speelt een rol bij de sensibilisatie van B-cellen. * **IgE (Immunoglobuline E):** Bevindt zich op mestcellen en basofielen en is betrokken bij allergische reacties en ontstekingsreacties door histaminevrijgave. ##### 3.1.2.3 Werking van antistoffen Antistoffen kunnen ziekteverwekkers op verschillende manieren onschadelijk maken: * **Neutralisatie:** Antistoffen binden aan toxines of virale deeltjes, waardoor hun schadelijke effecten worden voorkomen. * **Agglutinatie en precipitatie:** Antistoffen kunnen ziekteverwekkers aan elkaar laten klonteren (agglutinatie) of onoplosbare complexen vormen (precipitatie), waardoor ze gemakkelijker door fagocyten kunnen worden opgeruimd. * **Complementactivatie:** Antistoffen kunnen het complementsysteem activeren, een cascade van eiwitten die helpt bij het bestrijden van infecties. * **Stimulatie van fagocytose:** Antistoffen markeren ziekteverwekkers, waardoor ze aantrekkelijker worden voor fagocyterende cellen zoals macrofagen. * **Versterking van ontstekingsreactie:** Antistoffen kunnen, via IgE, mestcellen activeren om ontstekingsmediatoren vrij te geven. #### 3.1.3 Cellulaire immuniteit (T-cel gemedieerd) Cellulaire immuniteit, uitgevoerd door T-lymfocyten, richt zich voornamelijk op het elimineren van geïnfecteerde lichaamseigen cellen, kankercellen en lichaamsvreemde cellen. ##### 3.1.3.1 T-lymfocyten en hun functies T-lymfocyten rijpen in de thymus en reageren zeer specifiek op antigenen. In tegenstelling tot B-cellen kunnen T-cellen antigenen alleen herkennen wanneer ze worden gepresenteerd op een Major Histocompatibility Complex (MHC) molecule van een antigeen-presenterende cel (APC), zoals macrofagen of B-cellen. * **MHC I en MHC II:** * **MHC klasse I:** Deze moleculen presenteren antigenen van virussen of kankereiwitten die *binnen* de cel worden geproduceerd. Ze binden aan CD8+ cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de vernietiging van de geïnfecteerde cel. * **MHC klasse II:** Deze moleculen presenteren antigenen van ziekteverwekkers die *buiten* de cel zijn opgenomen (door fagocytose). Ze binden aan CD4+ T-helpercellen, wat de immuunrespons coördineert. * **Activatie en proliferatie:** Wanneer een T-cel een antigeen gepresenteerd krijgt op een MHC-molecule, wordt de T-cel geactiveerd. Geactiveerde T-cellen ondergaan vervolgens proliferatie, waarbij ze klonen vormen en een groot aantal identieke T-cellen creëren om de infectie te bestrijden. ##### 3.1.3.2 Belangrijkste T-cel types * **T-helpercellen (Th, CD4+):** Coördineren de immuunrespons. Ze activeren B-cellen (humorale immuniteit) en cytotoxische T-cellen (cellulaire immuniteit) via cytokines. Een deel van de T-helpercellen blijft achter als T-geheugencellen. * **Cytotoxische T-cellen (Tc, CD8+):** Vernietigen geïnfecteerde of afwijkende cellen. Dit doen ze door: * **Perforines:** Moleculen die gaatjes prikken in het celmembraan van de doelwitcel. * **Lymfotoxines:** Moleculen die de stofwisseling van de doelwitcel verstoren. * **Cytokines:** Moleculen die apoptose (geprogrammeerde celdood) activeren. Een deel van de cytotoxische T-cellen vormt ook T-geheugencellen. * **Regulatoire T-cellen (Treg, vaak CD8+):** Remmen de immuunrespons na afloop van een infectie om overmatige reacties te voorkomen en het immuunsysteem in balans te houden. Een disfunctie van deze cellen kan leiden tot auto-immuunziekten zoals multiple sclerose. * **T-geheugencellen (CD4+/CD8+):** Blijven langdurig aanwezig in het lichaam en zorgen voor een snelle en krachtige respons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. #### 3.1.4 Immuniteit verwerven: actief versus passief en natuurlijk versus kunstmatig Immuniteit kan op vier manieren worden verworven, gebaseerd op of het lichaam zelf antistoffen produceert (actief) of dat ze worden toegediend (passief), en of dit via natuurlijke processen of kunstmatige middelen gebeurt. ##### 3.1.4.1 Actieve immuniteit Het lichaam bouwt zelfstandig immuniteit op door het produceren van antistoffen en het vormen van geheugencellen (B- en T-geheugencellen). * **Natuurlijke actieve immuniteit:** Ontstaat na blootstelling aan een ziekteverwekker tijdens een infectie. Het lichaam doorloopt een primaire immuunrespons, waarbij het ziek kan worden, maar daarna langdurige bescherming heeft door de gevormde geheugencellen. Bij een nieuwe blootstelling treedt een snellere en krachtigere secundaire immuunrespons op, die meestal voorkomt dat de persoon opnieuw ziek wordt. * *Voorbeeld:* Waterpokken. Na genezing is men levenslang immuun. Griep en corona geven geen langdurige immuniteit omdat de antigenen van deze virussen regelmatig veranderen. * **Kunstmatige actieve immuniteit (Vaccinatie):** Het lichaam wordt blootgesteld aan antigenen van een ziekteverwekker die verzwakt, gedood of een deel daarvan is (het vaccin). Dit triggert een primaire immuunrespons zonder dat de persoon ernstig ziek wordt. Na vaccinatie worden geheugencellen gevormd, waardoor het lichaam beschermd is tegen een toekomstige echte infectie. * *Voorbeeld:* Vaccinatie tegen polio, mazelen, bof, tetanus. Het toedienen van een 'booster' dosis kan het immuunsysteem versterken en de bescherming verlengen. Groepsimmuniteit ontstaat wanneer een groot deel van de bevolking immuun is. ##### 3.1.4.2 Passieve immuniteit Het lichaam ontvangt kant-en-klare antistoffen, wat zorgt voor onmiddellijke maar kortdurende bescherming. * **Natuurlijke passieve immuniteit:** Antistoffen worden van moeder op kind overgedragen. * *Voorbeeld:* Tijdens de zwangerschap passeren IgG-antistoffen via de placenta naar de foetus. Na de geboorte worden IgA-antistoffen via borstvoeding (colostrum) doorgegeven. * **Kunstmatige passieve immuniteit (Serumtherapie):** Antistoffen worden toegediend via een injectie (serum), bijvoorbeeld wanneer er direct na blootstelling aan een ziekteverwekker gehandeld moet worden. * *Voorbeeld:* Serumtherapie bij een slangenbeet of hondsdolheid, of na blootstelling aan tetanus. De antistoffen worden in het laboratorium gemaakt of afgenomen van mensen of dieren die de infectie hebben doorgemaakt. #### 3.1.5 Het principe van vaccinatie Vaccinatie is een methode om kunstmatige actieve immuniteit op te wekken. Het proces werkt als volgt: 1. **Toediening van het vaccin:** Een vaccin bevat antigenen van een ziekteverwekker (verzwakt, gedood of een deel ervan). 2. **Herkenning door APC's:** Antigeen-presenterende cellen (APC's), zoals macrofagen of dendritische cellen, nemen het antigeen op en presenteren het aan T-helpercellen via MHC-klasse II moleculen. 3. **Activatie van T-helpercellen:** T-helpercellen herkennen het antigeen en worden geactiveerd. Ze scheiden cytokines uit die de rest van de adaptieve immuunrespons stimuleren. 4. **Activatie van B-cellen:** B-cellen die hetzelfde antigeen herkennen, worden gesensibiliseerd en, na interactie met geactiveerde T-helpercellen, geactiveerd. 5. **Differentiatie en vorming van geheugen:** Geactiveerde B-cellen differentiëren tot: * **Plasmacellen:** Produceren grote hoeveelheden antistoffen. * **B-geheugencellen:** Blijven langdurig bestaan voor toekomstige bescherming. 6. **Primaire versus Secundaire reactie:** De eerste blootstelling aan het vaccin leidt tot een primaire immuunrespons die 1 à 2 weken duurt en resulteert in een langzame stijging van antistoffen en de vorming van geheugencellen. Bij een latere blootstelling aan de 'echte' ziekteverwekker, zorgt de secundaire immuunrespons, gekenmerkt door de snelle en krachtige reactie van de geheugencellen, ervoor dat de ziekteverwekker wordt uitgeschakeld voordat de persoon ziek wordt. #### 3.1.6 Opsporen van infectie en ontsteking Klinische tekens zoals koorts en typische symptomen kunnen wijzen op een infectie of ontsteking. Voor een meer zekere diagnose worden bloedonderzoeken gebruikt: * **C-reactief proteïne (CRP):** Een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking of infectie. CRP-waarden stijgen snel en kunnen helpen onderscheid te maken tussen bacteriële en virale infecties, hoewel het niet de locatie of specifieke oorzaak van de ontsteking aangeeft. * Normaal: $< 10$ mg/L * $10–100$ mg/L: Vaak virale infectie, TBC, chronische ontsteking. * $> 100$ mg/L: Vaak bacteriële infectie, kanker of reuma. * **Erytrocytenbezinkingssnelheid (BSE):** Meet hoe snel rode bloedcellen naar de bodem van een buis bezinken. Bij ontsteking klonteren erytrocyten sneller samen door ontstekingsproteïnen, wat resulteert in een hogere BSE. CRP is sneller en specifieker dan BSE en wordt daarom klinisch vaker gebruikt. > **Tip:** Begrijp het verschil tussen humorale (B-cel, antistoffen in lichaamsvloeistoffen) en cellulaire (T-cel, directe cel-interactie) immuniteit goed. Beide zijn essentieel en werken vaak samen. > > **Tip:** Focus op de specifieke rollen van T-helpercellen (CD4+) en cytotoxische T-cellen (CD8+) en hoe ze interageren met andere immuuncellen. > > **Voorbeeld:** De werking van vaccins illustreert perfect hoe kunstmatige actieve immuniteit werkt: het lichaam wordt gesensibiliseerd met antigenen zodat het, bij een echte infectie, een snelle secundaire immuunrespons kan opwekken. --- # Verwerving van immuniteit en vaccinatie Dit hoofdstuk beschrijft de verschillende manieren waarop het lichaam immuniteit verwerft, zowel actief als passief, natuurlijk en kunstmatig, en legt het principe van vaccinatie uit in relatie tot de primaire en secundaire immuunrespons. ## 4.1 Actieve en passieve immuniteit Immuniteit verwijst naar het vermogen van het lichaam om zich te verdedigen tegen ziekteverwekkers. Er zijn twee hoofdtypen van immuniteit: actief en passief, die verder onderverdeeld kunnen worden in natuurlijke en kunstmatige verwerving. ### 4.1.1 Actieve immuniteit Bij actieve immuniteit is het lichaam zelf actief betrokken bij het opbouwen van weerstand. Dit proces leidt tot de vorming van geheugenlymfocyten (B- en T-geheugencellen), wat zorgt voor langdurige bescherming. * **Natuurlijke actieve immuniteit:** Dit type immuniteit wordt verkregen na een natuurlijke infectie met een ziekteverwekker. Het lichaam doorloopt een primaire immuunrespons, waarbij het antistoffen aanmaakt en geheugencellen vormt. Bij een volgende blootstelling aan dezelfde ziekteverwekker treedt een snelle en krachtige secundaire immuunrespons op, waardoor de ziekte wordt voorkomen. > **Voorbeeld:** Iemand die waterpokken heeft gehad, is levenslang immuun voor deze ziekte omdat het lichaam specifieke antistoffen en geheugencellen heeft aangemaakt tegen het waterpokkenvirus. Griep en corona bieden minder langdurige immuniteit omdat deze virussen regelmatig muteren en daardoor andere antigenen op hun celmembraan krijgen. * **Kunstmatige actieve immuniteit (Vaccinatie):** Vaccinatie is een methode om kunstmatig actieve immuniteit op te wekken. Hierbij wordt het lichaam blootgesteld aan antigenen van een ziekteverwekker, vaak in de vorm van verzwakte of gedode pathogenen of delen daarvan. Dit stimuleert een primaire immuunrespons zonder dat de ziekte daadwerkelijk optreedt. Het lichaam maakt antistoffen aan en vormt geheugencellen, waardoor het beschermd is tegen een toekomstige infectie. Vaccins kunnen oraal of via injectie worden toegediend. Soms zijn meerdere doses (boosters) nodig om de immuunrespons te versterken. Groepsimmuniteit ontstaat wanneer een groot deel van de bevolking immuun is, wat de verspreiding van de ziekte beperkt. > **Voorbeeld:** Vaccinatie tegen polio, mazelen, bof, rubella, tetanus en baarmoederhalskanker. ### 4.1.2 Passieve immuniteit Bij passieve immuniteit worden antistoffen van buitenaf toegediend. Het lichaam hoeft zelf geen antistoffen aan te maken, wat leidt tot snelle, maar kortdurende bescherming. Er worden geen geheugencellen gevormd. * **Natuurlijke passieve immuniteit:** Dit type immuniteit wordt verkregen van de moeder. Antistoffen worden via de placenta van de moeder naar het kind overgedragen tijdens de zwangerschap. Na de geboorte worden antistoffen ook via moedermelk (colostrum) doorgegeven. > **Voorbeeld:** Een pasgeboren baby ontvangt antistoffen van de moeder, wat bescherming biedt tegen infecties in de eerste levensmaanden. * **Kunstmatige passieve immuniteit:** Hierbij worden antistoffen, vaak synthetisch of verkregen uit serum van mensen of dieren die al immuun zijn, direct geïnjecteerd. Dit is nuttig in acute situaties waar directe bescherming nodig is, bijvoorbeeld na blootstelling aan een toxine of pathogeen. > **Voorbeeld:** Toediening van antistoffen (serum) na een slangenbeet of bij hondsdolheid, wanneer een vaccin te laat zou zijn. ## 4.2 Het principe van vaccinatie en immuunrespons Vaccinatie is gebaseerd op de specifieke eigenschappen van het adaptieve immuunsysteem, met name het vermogen om een geheugen op te bouwen. Het proces omvat de introductie van antigenen in het lichaam, wat leidt tot zowel een primaire als een potentiële secundaire immuunrespons. ### 4.2.1 De primaire immuunrespons De primaire immuunrespons treedt op bij de eerste blootstelling aan een antigeen, zoals bij vaccinatie of een natuurlijke infectie. Dit is een relatief langzaam proces dat doorgaans één tot twee weken duurt. 1. **Blootstelling aan antigeen:** Het vaccin bevat antigenen (bijvoorbeeld delen van een ziekteverwekker). 2. **Presentatie door APC's:** Antigeen-presenterende cellen (APC's), zoals macrofagen of dendritische cellen, nemen het antigeen op, verwerken het en presenteren het op hun oppervlak via MHC-II-moleculen. 3. **Activatie van T-helpercellen (CD4+):** Een T-helpercel met een T-celreceptor (TCR) die specifiek bindt aan het gepresenteerde antigeen, wordt geactiveerd. De CD4-molecule op de T-helpercel bindt aan het MHC-II-molecuul op de APC. 4. **Activatie van B-cellen:** Geactiveerde T-helpercellen scheiden cytokines af die fungeren als een "go-signaal" voor B-cellen die hetzelfde antigeen op hun oppervlak dragen en presenteren (met MHC-II). Deze activatie voorkomt ongewenste reacties op onschadelijke stoffen. 5. **Differentiatie van B-cellen:** Na activatie prolifereren de B-cellen en differentiëren ze tot: * **Plasmacellen:** Deze produceren grote hoeveelheden specifieke antistoffen (immunoglobulinen zoals IgG en IgM) die het antigeen neutraliseren, klonteren, of andere immuunreacties stimuleren. * **B-geheugencellen:** Deze cellen blijven langdurig in het lichaam aanwezig en zorgen voor een snellere en krachtigere reactie bij toekomstige blootstelling aan hetzelfde antigeen. De primaire respons kenmerkt zich door een trage stijging van de antistofconcentratie en de vorming van geheugencellen. ### 4.2.2 De secundaire immuunrespons De secundaire immuunrespons treedt op bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen, zoals bij een echte infectie nadat men gevaccineerd is. * **Snelle herkenning:** Geheugencellen (zowel B- als T-geheugencellen) herkennen het antigeen onmiddellijk. * **Krachtige reactie:** De geheugencellen vermenigvuldigen zich snel en differentiëren tot grote aantallen effectorcellen (plasmacellen en cytotoxische T-cellen). * **Hoge antistofconcentratie:** Er wordt snel een hoge concentratie van specifieke antistoffen geproduceerd. Deze secundaire respons is significant sneller en sterker dan de primaire respons. De ziekteverwekker wordt effectief uitgeschakeld voordat deze de kans krijgt om significante schade aan te richten en ziekteverschijnselen te veroorzaken. Dit is het fundamentele mechanisme achter de effectiviteit van vaccinatie in het voorkomen van ziekte. > **Tip:** Het is belangrijk te beseffen dat de specificiteit van het immuunsysteem, essentieel voor zowel vaccinatie als het bestrijden van infecties, is gebaseerd op de unieke interactie tussen antigenen en antilichamen (of T-celreceptoren). Elk antigeen wordt herkend door specifieke receptoren op B- en T-cellen. --- # Opsporen van infecties en ontstekingen Dit onderwerp behandelt de klinische tekenen en laboratoriumtests, zoals CRP en BSE, die worden gebruikt om infecties en ontstekingen in het lichaam op te sporen en te evalueren. ### 5.1 Klinische tekenen van infectie en ontsteking Infecties en ontstekingen manifesteren zich vaak met specifieke klinische symptomen. De meest voorkomende hiervan is koorts. Koorts treedt op wanneer ziekteverwekkers stoffen produceren (pyrogenen) die de hypothalamus, het temperatuurregulerende centrum in de hersenen, stimuleren om de lichaamstemperatuur te verhogen. Binnen zekere grenzen is koorts heilzaam, omdat het de groei van bacteriën remt en eiwitten kan denatureren. Echter, te hoge koorts kan schadelijk zijn en leiden tot problemen in diverse fysiologische systemen, met name het centrale zenuwstelsel, wat zich kan uiten in misselijkheid, verwarring, hallucinaties en stuiptrekkingen. Naast koorts, zijn er ook lokale tekenen van ontsteking die voortkomen uit weefselschade, veroorzaakt door pathogenen, chemische stoffen of fysiek trauma. Deze lokale ontsteking omvat: * **Rubor (roodheid):** Veroorzaakt door vasodilatatie (verwijding van bloedvaten), waardoor meer bloed naar het getroffen gebied stroomt. * **Calor (warmte):** Een gevolg van de verhoogde bloedstroom en de versnelde enzymreacties in het gebied. * **Tumor (zwelling):** Ontstaat door de verhoogde permeabiliteit (doorlaatbaarheid) van bloedvaten, waardoor vloeistoffen, eiwitten en cellen makkelijker uit de bloedcirculatie naar het beschadigde weefsel kunnen treden. * **Dolor (pijn):** Veroorzaakt door de prikkeling van zenuwuiteinden door vrijgekomen chemische stoffen op de plaats van schade. * **Functio laesa (verlies van functie):** Tijdelijk functieverlies van het aangedane gebied, als gevolg van pijn, zwelling en weefselschade. Tijdens een ontstekingsreactie migreren witte bloedcellen, zoals fagocyten, uit de bloedbaan naar het getroffen weefsel. Dit proces omvat twee belangrijke stappen: * **Chemotaxis:** De aantrekking van witte bloedcellen naar de ontstekingsplaats door chemische signaalstoffen die door beschadigde cellen of pathogenen worden vrijgegeven. * **Diapedese:** Het vermogen van witte bloedcellen om uit de bloedvaten te treden, tussen de endotheelcellen door, om het weefsel te bereiken. Als gevolg van deze processen hopen celresten, dode cellen en pathogenen zich op, wat leidt tot de vorming van pus (etter). Een ophoping van pus in een afgesloten ruimte wordt een abces genoemd. > **Tip:** De vijf kenmerken van lokale ontsteking (roodheid, warmte, zwelling, pijn en functieverlies) zijn cruciaal om te onthouden. Ze illustreren direct hoe het lichaam reageert op schade en infectie. ### 5.2 Bloedonderzoeken voor het opsporen van infecties en ontstekingen Hoewel klinische tekenen suggestief kunnen zijn, is bloedonderzoek essentieel voor een zekere diagnose van infecties en ontstekingen. Twee veelgebruikte bloedtesten zijn C-reactief proteïne (CRP) en de bezinkingssnelheid van erytrocyten (BSE). #### 5.2.1 C-reactief proteïne (CRP) CRP is een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking of infectie. De productie ervan wordt gestimuleerd door cytokines en interleukines die worden vrijgegeven door macrofagen en T-lymfocyten. * **Nut van CRP:** CRP-niveaus stijgen zeer snel, vaak al binnen enkele uren na het begin van een ontsteking of infectie, en soms zelfs vóórdat er duidelijke klinische symptomen zichtbaar zijn. Dit maakt CRP tot een zeer gevoelige indicator van acute ontstekingsprocessen. * **Interpretatie van CRP-waarden:** * Normale waarde: minder dan 10 milligram per liter (mg/L). * 10–100 mg/L: kan wijzen op een virale infectie, tuberculose of een chronische ontsteking. * Meer dan 100 mg/L: duidt vaker op een bacteriële infectie, maar kan ook voorkomen bij kanker of reuma. * **Functie van CRP in het lichaam:** CRP kan zich binden aan pathogenen of beschadigde cellen, waardoor het de activatie van het complementsysteem, fagocytose en de ontstekingsreactie bevordert. * **Beperkingen van CRP:** CRP geeft geen informatie over de locatie van de ontsteking en identificeert niet de specifieke oorzaak. #### 5.2.2 Bezinkingssnelheid van erytrocyten (BSE) De BSE-test meet hoe snel rode bloedcellen (erytrocyten) naar de bodem zakken in een onstolbaar bloedmonster dat in een verticale pipet is geplaatst gedurende een uur. * **Werkingsprincipe:** Bij ontsteking worden ontstekingsproteïnen (die een positieve lading hebben) geproduceerd. Deze positief geladen eiwitten zorgen ervoor dat de negatief geladen erytrocyten samenklonteren. Grotere, samengeklonterde erytrocyten zakken sneller naar de bodem. * **Interpretatie van BSE-waarden:** Een plasmahoogte van meer dan 20 millimeter per uur (mm/uur) duidt op ontsteking. * **Nadeel van BSE:** De BSE reageert langzamer op ontstekingsprocessen dan CRP. Hierdoor wordt CRP klinisch vaker gebruikt voor het snelle opsporen van acute infecties en ontstekingen. > **Tip:** CRP is de snellere en specifiekere marker voor acute ontstekingen, terwijl BSE een minder directe en langzamere indicator is. CRP wordt daarom bij verdenking op een acute infectie vaak als eerste test ingezet. Samenvattend zijn klinische symptomen zoals koorts en de lokale ontstekingsreactie belangrijke aanwijzingen voor de aanwezigheid van een infectie of ontsteking. Bloedtesten zoals CRP en BSE bieden kwantitatieve gegevens om de aanwezigheid en ernst van deze processen te evalueren, waarbij CRP door zijn snelle respons en specificiteit vaak de voorkeur geniet. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Aangeboren immuniteit | De aspecifieke, snel werkende verdedigingsmechanismen van het lichaam die vanaf de geboorte aanwezig zijn en tegen elke willekeurige indringer reageren, zonder specifieke herkenning van een antigeen. | | Antigeen (Ag) | Een specifieke stof, vaak een eiwit op de buitenkant van cellen of ziekteverwekkers, die een immuunreactie kan opwekken door herkend te worden door het immuunsysteem. | | Antistof (antilichaam) | Y-vormige eiwitmoleculen, geproduceerd door B-cellen (plasmacellen), die specifiek aan antigenen binden om ziekteverwekkers onschadelijk te maken of te markeren voor vernietiging. | | Celgemedieerde immuniteit | Een tak van de adaptieve immuniteit die voornamelijk wordt uitgevoerd door T-lymfocyten, zoals cytotoxische T-cellen, die direct geïnfecteerde of afwijkende lichaamseigen cellen vernietigen. | | Chemotaxis | Het proces waarbij cellen van het immuunsysteem, zoals fagocyten, worden aangetrokken tot een specifieke locatie door chemische signaalstoffen die vrijkomen op die plaats, bijvoorbeeld bij een infectie. | | Complementensysteem | Een groep van ongeveer 11 eiwitten in het bloed die, na activatie, een kettingreactie aangaan om pathogenen direct te vernietigen, de fagocytose te stimuleren en de ontstekingsreactie te bevorderen. | | Cytokines | Een diverse groep kleine eiwitten die dienen als signaalstoffen binnen het immuunsysteem, geproduceerd door immuuncellen, om de communicatie, activatie en regulatie van immuunreacties te coördineren. | | Diapedese | Het proces waarbij witte bloedcellen (leukocyten) vanuit de bloedbaan door de wand van de haarvaten naar het omliggende weefsel migreren, om zo de plaats van een infectie of ontsteking te bereiken. | | Fagocyten | Cellen van het immuunsysteem, zoals macrofagen en neutrofielen, die lichaamsvreemde deeltjes, pathogenen of celresten kunnen omvatten en afbreken in een proces dat fagocytose wordt genoemd. | | Humorale immuniteit | Een tak van de adaptieve immuniteit die wordt gemedieerd door B-lymfocyten, die antistoffen produceren die in de lichaamsvloeistoffen (humor) circuleren om pathogenen te neutraliseren of te markeren. | | Immunosurveillance | De continue bewaking van het lichaam door het immuunsysteem op afwijkende cellen, zoals kankercellen of virus-geïnfecteerde cellen, om deze tijdig te identificeren en te elimineren. | | Interferonen | Een type cytokine, geproduceerd door virus-geïnfecteerde cellen, die de verspreiding van virussen remmen en de activiteit van macrofagen en NK-cellen stimuleren, wat bijdraagt aan de antivirale afweer. | | Lysozymen | Enzymen die voorkomen in lichaamsvloeistoffen zoals speeksel, tranen en slijm, en die de celwanden van bacteriën kunnen afbreken, waardoor ze een barrière vormen tegen bacteriële infecties. | | MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) | Eiwitten op het oppervlak van cellen die antigenen presenteren aan T-lymfocyten, essentieel voor de herkenning van "zelf" versus "vreemd" en de activatie van de T-cel respons. | | Natuurlijke Killer (NK)-cellen | Een type lymfocyt dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit door direct virus-geïnfecteerde cellen en kankercellen te herkennen en te vernietigen zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Ontstekingsreactie | Een lokale reactie van het lichaam op weefselschade of infectie, gekenmerkt door roodheid, warmte, zwelling en pijn, gericht op het bestrijden van de oorzaak en het starten van het herstelproces. | | Pathogeen | Een micro-organisme of andere stof die ziekte kan veroorzaken, zoals een virus, bacterie, schimmel of parasiet. | | Plasmacellen | Gedifferentieerde B-cellen die gespecialiseerd zijn in het produceren van grote hoeveelheden specifieke antistoffen voor de humorale immuunrespons. | | Primaire immuunrespons | De eerste immuunreactie van het lichaam op blootstelling aan een nieuw antigeen, gekenmerkt door een relatief langzame opbouw van antistoffen en de vorming van geheugencellen. | | Secundaire immuunrespons | De snelle en krachtige immuunreactie die optreedt bij hernieuwde blootstelling aan een antigeen, dankzij de aanwezigheid van geheugencellen gevormd tijdens de primaire respons. | | Sensibilisatie | Het proces waarbij een immuuncel, zoals een B-cel, een antigeen herkent en bindt, waardoor het voorbereid wordt op verdere activatie, maar nog niet volledig geactiveerd is. | | T-helpercellen (Th, CD4) | Een type T-lymfocyt dat een centrale rol speelt in de coördinatie van immuunreacties door het activeren van B-cellen en cytotoxische T-cellen via de afgifte van cytokines. | | Vaccinatie | Het proces waarbij een verzwakte of dode ziekteverwekker, of delen daarvan, wordt toegediend om het immuunsysteem te stimuleren antistoffen en geheugencellen te produceren, wat bescherming biedt tegen toekomstige infecties. |

# Celbiologische technieken Dit gedeelte vat de diverse methoden samen die gebruikt worden in de celbiologie om cellen, hun structuren en moleculaire componenten te bestuderen, inclusief celcultuurtechnieken en verschillende microscopische en moleculaire analysemethoden [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). ### 1.1 Celculturen Celculturen, met name van vertebratencellen, omvatten het kweken van gedissocieerde cellen in een gecontroleerde omgeving in vitro. Dit vereist rijke media die essentiële nutriënten, aminozuren, vitaminen, vetzuren en groeifactoren bevatten, vaak verkregen uit (foetaal) serum. Vanwege de gevoeligheid voor contaminatie door micro-organismen is een hoge mate van hygiëne cruciaal [2](#page=2). #### 1.1.1 Typen celculturen * **Primaire cellen:** Direct afkomstig van dierlijk weefsel. Deze hebben een beperkt groeipotentieel in cultuur. Sommige kunnen een "cell strain" vormen en groeien als een 2-dimensionale monolaag, en sommige kunnen nog differentiëren [2](#page=2). * **Getransformeerde cellen / Cell lines:** Afkomstig van tumoren of ontstaan na langdurige cultivatie van primaire cellen. Deze cellijnen zijn geïmmortaliseerd, kunnen vaak 3-dimensionaal groeien en hebben een "oneindig" groeipotentieel. Ze zijn van groot belang voor biomedisch onderzoek [2](#page=2). * **Stamcellen:** Kunnen in kweek differentiëren tot organoïden [2](#page=2). * **Embryonale stamcellen:** Geïsoleerd uit de binnenste celmassa van een vroeg embryo. Ze zijn **pluripotent**, wat betekent dat ze alle weefseltypen kunnen vormen [2](#page=2). * **Volwassen stamcellen:** Multipotente stamcellen aanwezig in volwassen weefsels, cruciaal voor celregeneratie en weefselherstel, maar niet pluripotent [2](#page=2). #### 1.1.2 Kweekomstandigheden en organoïden De groei van de meeste vertebratencellen in cultuur vereist adhesie aan een negatief geladen substraat, vaak verrijkt met componenten van de extracellulaire matrix, zoals de basaal membraan [2](#page=2). * **Organoïden:** Stamcellen kunnen in kweek differentiëren tot organoïden, wat het nabootsen van ontwikkelingsprocessen mogelijk maakt. Voorbeelden zijn darm organoïden met crypten en villi, en hersen organoïden met een organisatie vergelijkbaar met foetale hersenen. Organoïden zijn ontwikkeld voor vele organen, waaronder hersenen, darmen, maag, nieren, hart en tong, wat aantoont dat cellen een intrinsiek programma bezitten voor groei en organisatie [3](#page=3). ### 1.2 Microscopische en cytologische technieken Deze technieken worden gebruikt om de structuur, organisatie en moleculaire componenten van cellen en weefsels te visualiseren. #### 1.2.1 Lichtmicroscopie Lichtmicroscopie maakt visualisatie mogelijk van celstructuur, grotere celorganellen en de lokalisatie van macromoleculen, met name eiwitten [3](#page=3). * **Resolutie:** De resolutie van lichtmicroscopie is ongeveer 200 nanometer (nm) [3](#page=3). * **Contrastverbetering:** Vanwege de transparantie van cellen en weefsels worden kleuringstechnieken en speciale optische methoden toegepast om voldoende contrast te creëren [3](#page=3). * **Fasecontrast-microscopie en differentieel-interferentie-contrast-microscopie (DIC/Nomarski):** Geschikt voor het observeren van levende, niet-gekleurde cellen en celbewegingen (time-lapse microscopie) [3](#page=3). * **Fluorescentiemicroscopie:** Maakt visualisatie mogelijk van eiwitten die gemerkt zijn met Green Fluorescent Protein (GFP) of synthetische varianten, ook in levende cellen [4](#page=4). * **Immuno-fluorescentiemicroscopie:** Specifieke eiwitten of organellen in gefixeerde cellen worden gekleurd met antilichamen gelabeld met fluorochromen. Dit kan direct (gelabeld primair antilichaam) of indirect (gelabeld secundair antilichaam) gebeuren. Meerdere eiwitten kunnen tegelijkertijd gelokaliseerd worden door het gebruik van antilichamen gelabeld met verschillende fluorochromen. Het proces omvat fixatie, permeabilisatie, incubatie met primaire en secundaire antilichamen (met wasstappen tussendoor), en montage voor microscopisch onderzoek [4](#page=4) [5](#page=5) [6](#page=6). * **Confocale laser scanning microscopie (CLSM) en deconvolutiemicroscopie:** Technieken voor het maken van optische secties, bedoeld om de achtergrondwaas door out-of-focus fluorescentie te reduceren, wat resulteert in scherpere beelden, vooral bij dikkere specimens [4](#page=4). * **Spinning disk confocaal systeem:** Maakt snelle 3D bewegingen mogelijk [4](#page=4). #### 1.2.2 Elektronenmicroscopie Elektronenmicroscopie maakt visualisatie mogelijk van de ultrastructuur van cellen en celorganellen, evenals macromoleculen, in gefixeerde cellen of in vitro [4](#page=4). * **Resolutie:** De resolutie van elektronenmicroscopie is ongeveer 10 nanometer (nm) [4](#page=4). * **Transmissie-elektronenmicroscopie (TEM):** Vereist doorgaans sterke fixatie, dehydratie, inbedding en het snijden van ultradunne secties. Specimens worden gekleurd met elektron-dense zware metalen zoals goud, lood en uranium [4](#page=4). * **Cryo-elektronenmicroscopie:** Hiermee kunnen gehydrateerde, niet chemisch gefixeerde en zelfs niet-gekleurde biologische specimens via TEM worden geanalyseerd. De monsters worden diepgevroren in vloeibare stikstof [4](#page=4). * **Scanning elektronenmicroscopie (SEM):** Levert schijnbaar driedimensionale beelden met hoge resolutie van niet-versneden cellen, weefsels of kleine organismen. De specimens moeten vooraf met zware metalen worden bestoven [4](#page=4). #### 1.2.3 Histo- en cytologische technieken Deze technieken richten zich op het zichtbaar maken van specifieke moleculen binnen weefsel- of celpreparaten. * **Immunokleuringen (Immunohistochemie - IHC):** Gebruikt antilichamen om specifieke eiwitten (antigenen) zichtbaar te maken in cellen op dekglaasjes of in weefselcoupes [5](#page=5). * **Directe methode:** Het primaire antilichaam is direct gekoppeld aan een detecteerbaar enzym (bv. peroxidase) [5](#page=5). * **Indirecte methode:** Een ongemerkt primair antilichaam bindt aan het antigeen. Een met een chromogeen enzyme gelabeld secundair antilichaam bindt vervolgens aan het primaire antilichaam. Wasstappen verwijderen ongebonden componenten. Het enzym katalyseert een kleurvormende reactie met een substraat, wat resulteert in een zichtbare kleuring op de plaats van het antigeen. Haematoxiline/eosine kleuring kan gebruikt worden voor achtergrondkleuring. Amplificatiemethoden zoals PAP en ABC bestaan [5](#page=5). * **Immunofluorescentie:** Maakt gebruik van fluorochroom-geconjugeerde primaire of secundaire antilichamen [5](#page=5). * **In situ hybridisatie (ISH):** Gebruikt de eigenschap van enkelstrengige nucleïnezuren om te hybridiseren met complementaire sequenties (DNA-DNA, DNA-RNA, RNA-RNA). Door een van de nucleïnezuren te voorzien van een fluorescerende merker, kunnen de gevormde hybriden gedetecteerd worden met fluorescentiemicroscopie [6](#page=6). * **Cytoautoradiografie:** Een cel of celdeel wordt gemerkt met een radioactieve precursor en overdekt met een fotografische emulsie. Na ontwikkeling van de emulsie verschijnen zilverkorrels op plaatsen van radioactiviteit. Fluorescentiemicroscopische technieken hebben dit grotendeels vervangen [7](#page=7). * **Pulse-chase experimenten:** Worden gebruikt om veranderingen in de intracellulaire lokalisatie van eiwitten over tijd te volgen. Cellen worden kort blootgesteld aan een radioactief gemerkte precursor (puls), gevolgd door incubatie met een overmaat van de niet-gemerkte precursor (chase). Periodieke monsters worden geanalyseerd om de locatie van het radiolabel te bepalen [7](#page=7). * **Karyogram:** Een visueel overzicht van de chromosomale samenstelling van een cel, meestal op basis van gecondenseerde chromosomen in metafase. Bandingstechnieken helpen bij de identificatie van chromosomen en detectie van abnormaliteiten [7](#page=7). * **FISH (Fluorescente In Situ Hybridisatie):** Verbetert de visualisatie en het onderzoek van chromosomen, met toepassingen zoals chromosome painting en multi-color FISH [7](#page=7). * **Polymerase Chain Reaction (PCR):** Een techniek voor het amplificeren van specifieke DNA-regio's. Het vereist twee oligonucleotide primers die complementair zijn aan sequenties die het doelgebied flankeren, de vier dNTP's, en een hitte-stabiele DNA-polymerase (bv. Taq-polymerase). De PCR-cyclus omvat DNA-smelten, primer annealing en elongatie door het polymerase. Automatisering van cycli maakt exponentiële vermenigvuldiging van de doelsequentie mogelijk; 20 cycli kunnen resulteren in een miljoenvoudige vermenigvuldiging [8](#page=8). > **Tip:** Zorg dat je de verschillen en specifieke toepassingen van de diverse microscopische technieken (licht vs. elektronen, fasecontrast, DIC, fluorescentie, confocaal) goed begrijpt. > **Tip:** De indirecte immunokleuringsmethode is het meest gangbaar vanwege de signaalamplificatie die het biedt. > **Tip:** PCR is een krachtige tool voor DNA-amplificatie, essentieel voor veel moleculaire analyses. Begrijp de rol van de primers en de polymerase. --- # Inleidende embryologie en histologie van dieren Dit deel introduceert de studie van weefselstructuur (histologie) en de ontwikkeling van organismen (embryologie), met speciale aandacht voor de vorming van de drie primaire kiemlagen en de daaruit voortvloeiende orgaandifferentiatie, evenals een gedetailleerde beschrijving van de vier basistype weefsels: epitheel-, bind-, spier- en zenuwweefsels [10](#page=10). ### 2.1 Histologie en embryologie: de basis Anatomie omvat de studie van vorm, ligging en onderlinge betrekking van cellen, organen, weefsels en systemen in statische toestand. Hierin onderscheiden we macroscopische anatomie (met het blote oog waarneembaar) en microscopische anatomie, die zich verder opsplitst in cytologie (celleer) en histologie (weefselleer) [10](#page=10). Embryologie bestudeert de ontwikkeling van een organisme vanaf de bevruchting tot de geboorte. Na innesteling van de blastocyst volgt gastrulatie, een proces van celbewegingen waarbij het embryo zich in lagen organiseert. Gelijktijdig differentiëren de cellen, waardoor na voltooiing van de gastrulatie drie kiemlagen ontstaan: het ectoderm, endoderm en mesoderm. Deze kiemlagen geven aanleiding tot de vorming van specifieke organen en weefsels in het volwassen organisme [10](#page=10). ### 2.2 Epitheelweefsels Epitheelweefsel, bestaande uit dicht aaneengesloten cellen met minimale intercellulaire stof, bedekt in- en uitwendige oppervlakken en vormt de grens met de buitenwereld. Het is ook verantwoordelijk voor de parenchym van klieren. Epithelia hebben diverse functies, waaronder bescherming, secretie en excretie, en absorptie van stoffen. De structuur en rangschikking van epitheelcellen weerspiegelen deze functies [10](#page=10). Morfologisch worden epithelia ingedeeld in éénlagige, pseudogestratifieerde en meerlagige types. Op basis van celvorm spreekt men van afgeplat (plaveisel-), kubisch of cilindrisch epitheel. Functioneel onderscheiden we bedekkende/beschermende epithelia en klierepithelia [11](#page=11). Epitheelcellen zijn gepolariseerd, wat betekent dat hun plasmamembraan (PM) aan verschillende zijden functioneel en structureel verschilt. De apicale membraan kan microvilli, stereocilia of cilia bevatten. De laterale membraan kenmerkt zich door cel-cel adhesies zoals tight junctions, adhering junctions, desmosomen en gap junctions. De basale membraan hecht aan de basale membraan (basement membrane, BM), een dubbele laag van extracellulaire matrix (ECM) bestaande uit basale lamina en reticulaire lamina. Juncties aan de basale zijde zijn focale adhesieplaques en hemidesmosomen [11](#page=11) [12](#page=12). Klieren zijn weefsels gespecialiseerd in de productie en transport van stoffen en worden onderverdeeld in endocriene (interne secretie) en exocriene (externe secretie) klieren. Paracriene signalering vindt plaats tussen naburige cellen. Exocriene secretie kan merocrien (exocytose), apocrien (afsplitsing van celapex) of holocrien (hele cel losgelaten) zijn [12](#page=12). De wand van bloedvaten (arteriae, venae, capillairen) bestaat uit drie lagen: tunica adventitia (bindweefsel), media (gladde spiercellen en bindweefsel) en intima (endotheel). Arteriae voeren bloed van het hart weg, venae voeren het terug, en capillairen faciliteren weefseluitwisseling. Venen hebben doorgaans dunnere wanden dan arteriën. Capillairen bestaan uit endotheel, een basale membraan en een dun laagje bindweefsel [12](#page=12). ### 2.3 Bindweefsels Bindweefsel bestaat uit bindweefselcellen en een ruime hoeveelheid extracellulaire matrix (ECM) met vezels (collageen, elastine) en grondsubstantie [13](#page=13). **Algemeen bindweefsel:** * **Losmazig bindweefsel:** Een ijl netwerk van vezels in overvloedige intercellulaire stof met diverse celtypes [13](#page=13). * **Dicht bindweefsel:** Overvloediger vezels, onderverdeeld in ongeordend (onregelmatig) en geordend (regelmatig) [13](#page=13). **Gespecialiseerd bindweefsel:** * **Vetweefsel (adipose tissue):** Gekenmerkt door vetcellen (adipocyten) [13](#page=13). * **Wit vet:** Univacuolair (één grote vetvacuole) [13](#page=13). * **Bruin vet:** Plurivacuolair (talrijke kleine vetvacuolen), betrokken bij warmtehuishouding [13](#page=13). * **Kraakbeen:** Semi-rigide bindweefsel met steunfuncties [13](#page=13). * **Hyalien kraakbeen:** Doortrokken met collageenvezels, meest primitieve vorm [14](#page=14). * **Elastisch kraakbeen:** Bevat naast collageen ook elastinevezels [14](#page=14). * **Vezelig kraakbeen:** Bestaat hoofdzakelijk uit grove collageenvezelbundels [14](#page=14). Kraakbeen groeit interstitieel (binnenin) of appositioneel (aan het oppervlak) [14](#page=14). * **Beenweefsel:** Gevormd door gemineraliseerde ECM, vormt het skelet, slaat calcium op en speelt rol in calciumhomeostase. Beenweefsel verkeert in een dynamische staat van afbraak en nieuwbouw [15](#page=15). * **Plexiform beenweefsel:** Willekeurige vezeloriëntatie [15](#page=15). * **Parallelvezelig been:** Vezels met een voorkeursrichting [15](#page=15). * **Lamellair been:** Opgebouwd uit opeenvolgende lagen (lamellen) met specifieke vezeloriëntatie [15](#page=15). * **Spongieus lamellair been:** Netwerk van beenbalkjes (trabeculae) [15](#page=15). * **Compact lamellair been:** Opgebouwd uit osteonen (systemen van Havers), die bestaan uit concentrische beenlamellen rondom Haverse kanalen. Haverse kanalen zijn verbonden door Volkmannkanalen [15](#page=15) [16](#page=16). Beenvorming gebeurt intramembraneus (direct in bindweefsel) of en(do)chondraal (via kraakbeenmodel) [16](#page=16). * **Osteomalacie:** Verzwakking en verzachting van botten bij volwassenen door tekort aan vitamine D [16](#page=16). * **Rachitis:** Osteomalacie bij kinderen tijdens botgroei [16](#page=16). * **Osteoporose:** Verminderde botmassa door snellere botafbraak dan nieuwbouw [16](#page=16). ### 2.4 Spierweefsels Spierweefsels worden ingedeeld op basis van de ordening van contractiele eiwitten (actine en myosine) [17](#page=17). * **Dwarsgestreept spierweefsel:** Regelmatige ordening van contractiele eiwitten geeft microscopische dwarsstreping. Bestaat uit lange, cilindrische syncytia (meerkernige structuren). Het sarcolemma omgeeft de spiervezel, het sarcoplasma bevat myofibrillen. De kernen liggen tegen het sarcolemma. Spiervezels zijn omgeven door endomysium, gegroepeerd in fasciculi omgeven door perimysium, en spieren worden omgeven door epimysium [17](#page=17). * **Hartspierweefsel:** Een intermediaire, onwillekeurige vorm van dwarsgestreept spierweefsel. Bestaat uit afzonderlijke, korte, eenkernige cellen die verbonden zijn via intercalaire schijven [17](#page=17) [18](#page=18). * **Glad spierweefsel:** Geen duidelijke dwarsstreping door een andere rangschikking van contractiele eiwitten. Bestaat uit lange spoelvormige cellen, betrokken bij onwillekeurige bewegingen [18](#page=18). ### 2.5 Zenuwweefsels Zenuwweefsel bestaat uit neuronen (zenuwcellen) voor signaaloverdracht en neuroglia voor ondersteuning, bescherming en voeding [18](#page=18). * **Centraal zenuwstelsel (CZS):** Hersenen en ruggenmerg, beschermd door bot. Gekenmerkt door een hoge dichtheid aan neuronen en bescherming door de bloed-hersenbarrière [18](#page=18). * **Perifere zenuwstelsel (PZS):** Zenuwcellen en uitlopers buiten het CZS [18](#page=18). Neuronen communiceren via axonen (signalen van het cellichaam af), dendrieten (signalen naar het cellichaam toe) en synapsen (contactzones). Synapsen bevatten synapsblaasjes met neurotransmitters (bv. glutamaat, dopamine) die vrijkomen om receptoren op de postsynaptische membraan te activeren. Dit leidt tot veranderingen in de membraanpotentiaal (depolarisatie) en inductie van een actiepotentiaal (zenuwimpuls) [18](#page=18) [19](#page=19). Het CZS onderscheidt grijze stof (neuroncellaichamen, niet-gemyeliniseerde zenuwvezels) en witte stof (gemyeliniseerde zenuwvezels). Myelineschede, aangemaakt door oligodendrocyten, isoleert axonen en versnelt zenuwprikkeloverdracht. Gliacellen, zoals astrocyten, reguleren neurotransmitters en spelen een rol in de bloed-hersenbarrière. Microglia zijn immuuncellen in de hersenen [19](#page=19). In het PZS vormen Schwanncellen myelineschedes rond zenuwuitlopers [19](#page=19). --- # Algemene celbiologie van dieren: celmembranen en organellen Celmembranen vormen de fundamentele architectuur van eukaryote cellen, waarbij ze zowel de cel als intracellulaire organellen omhullen en zo gespecialiseerde compartimenten creëren voor specifieke biochemische processen. ### 3.1 Celmembranen Celmembranen zijn dynamische, fluïde structuren die voornamelijk bestaan uit een lipide dubbellaag waarin eiwitten zijn ingebed. Deze dubbellaag, ongeveer 5 nm dik, functioneert als een barrière voor hydrofiele moleculen, terwijl transmembranaire eiwitten essentieel zijn voor transport, signaaltransductie en cel-celinteracties. Ongeveer 30% van alle cellulaire eiwitten zijn membraangebonden eiwitten [21](#page=21). #### 3.1.1 Structuur van celmembranen * **Lipide dubbellaag:** Vormt de basisstructuur en bestaat uit amfifatische moleculen, voornamelijk fosfolipiden, glycolipiden en cholesterol [22](#page=22). * **Fosfolipiden:** Hebben een hydrofiele kop en twee hydrofobe vetzuurstaarten. Cis-dubbele bindingen in de vetzuurstaarten zorgen voor knikken en verhogen de membraanvloeibaarheid, terwijl cholesterol de stijfheid van het membraan vergroot [22](#page=22). * **Cholesterol:** Draagt bij aan de membraanfluiditeit en -stabiliteit door interactie met de vetzuurstaarten [22](#page=22). * **Glycolipiden:** Lipiden met suikergroepen die een rol spelen in celherkenning en adhesie. * **Membraaneiwitten:** Kunnen worden onderverdeeld in drie categorieën: * **Integrale membraaneiwitten (transmembranaire proteïnen):** Overbruggen de dubbellaag en hebben hydrofiele domeinen aan zowel cytosolische als extracellulaire zijden. Hun transmembranaire helices bestaan uit hydrofobe aminozuren [22-23](#page=22,23). * **Lipideverankerde membraaneiwitten:** Covalent gebonden aan lipiden of isopreen-armen. * **Perifere membraaneiwitten:** Interageren indirect met het membraan via integrale membraaneiwitten of lipide hoofdgroepen, zonder de hydrofobe kern aan te raken [23](#page=23). #### 3.1.2 Membraanvloeibaarheid en het fluid mosaic model De lipiden en eiwitten in de dubbellaag kunnen zich in het tweedimensionale vlak vrij roteren en lateraal verplaatsen, wat wordt beschreven door het "fluid mosaic model". De vloeibaarheid wordt beïnvloed door de mate van onverzadiging van vetzuren en de hoeveelheid cholesterol [22](#page=22). > **Tip:** Technieken zoals Fluorescence Recovery After Photobleaching (FRAP) kunnen worden gebruikt om de laterale beweging van membraaneiwitten te kwantificeren [23](#page=23). #### 3.1.3 Lipidenrafts Lokaal kunnen membraandomeinen, genaamd lipid rafts, voorkomen met een specifieke samenstelling (rijk aan verzadigde lipiden en cholesterol) en functie, die afwijkt van de omliggende membraanregio's. Deze rafts spelen een rol in communicatie en transportprocessen binnen de cel [24](#page=24). #### 3.1.4 Transport doorheen het celmembraan Transport over het membraan gebeurt via passief transport (diffusie, zonder energieverbruik) en actief transport (met energieverbruik, vaak via carrier-eiwitten) [23](#page=23). * **Passief transport:** Moleculen bewegen van een hoge concentratie naar een lage concentratie. * **Actief transport:** Moleculen worden verplaatst tegen hun concentratiegradiënt in, wat energie vereist. * **Transporters:** Omvatten uniporters (transport van één molecuul), symporters (transport van twee moleculen in dezelfde richting) en antiporters (transport van twee moleculen in tegengestelde richting) [23](#page=23). * **Pompen:** Specifieke carrier-eiwitten die actief transport uitvoeren. #### 3.1.5 Detergentia en membraanonderzoek Detergentia zijn amfifatische moleculen die membranen kunnen breken door zich in de lipidedubbellaag te mengen en lipiden en eiwitten op te lossen. Ionische detergenten denatureren eiwitten, terwijl niet-ionische detergenten kunnen worden gebruikt om integrale membraaneiwitten in een nagenoeg native conformatie te solubiliseren [23](#page=23) [24](#page=24). ### 3.2 Organellen – intracellulaire transporten en sorteringen In eukaryotische cellen creëren membranen gesloten compartimenten (organellen) waarin specifieke biochemische reacties plaatsvinden. Deze organellen ontstaan na mitose uit reeds bestaande organellen of door aangroei. Een complex distributiesysteem transporteert moleculen efficiënt tussen organellen en het cytoplasma, waarbij eiwitten worden geïmporteerd via kernporiën, translocators in membranen of transportblaasjes. Sorteringsignalen zijn cruciaal voor de juiste lokalisatie van eiwitten [25](#page=25). #### 3.2.1 Onderzoeksmethoden voor intracellulaire transporten * **Pulse-chase autoradiografie:** Volgen van radioactief gelabelde eiwitten [26](#page=26). * **Gentechnologie:** Gebruik van signaal- of tag-sequenties voor lokalisatie en karakterisering van eiwitten [26](#page=26). * **Celfractionatie:** Scheiding van organellen via centrifugatie [26](#page=26). * **In vitro synthese systemen:** Co-fractionering, detectie van signaalpeptide-afknipping, of bescherming tegen proteolyse [26](#page=26). #### 3.2.2 Endoplasmatisch reticulum (ER) Het ER is een netwerk van membranen, verbonden met de kernmembraan, bestaande uit het ruw ER (RER) met ribosomen en het glad ER (SER) zonder ribosomen [26-27](#page=26,27). * **Functies:** * Synthese van alle lipiden van de cel [27](#page=27). * Synthese van eiwitten op het RER via co-translationele import [27](#page=27). * **Co-translationele import:** Groeiende polypeptideketens komen tijdens translatie via translocons in het ER-lumen of worden ingebed in de membraan. Een ER-signaalsequentie leidt het ribosoom-mRNA-complex naar het RER via het signaal-herkennings-partikel (SRP) en de SRP-receptor [27](#page=27). * **Eiwitmodificaties in het ER:** Vorming van disulfidebruggen, N-glycosylatie (overdracht van een oligosaccharide-boom naar Asn-residuen), en soms C-terminale koppeling van GPI-ankers [27](#page=27). * **ER-retentiesignalen:** Sequenties zoals KDEL zorgen ervoor dat bepaalde eiwitten in het ER blijven [27](#page=27). * **Lipidesynthese:** Meeste lipiden, zoals fosfolipiden, worden gesynthetiseerd op de cytosolische zijde van het SER. Flippasen en scramblases transporteren lipiden asymmetrisch naar het buitenblad van de membraan [28](#page=28). * **Assymetrie van membraaneiwitten:** De oriëntatie van transmembranaire eiwitten is vast tijdens de synthese en blijft behouden gedurende de levensduur van het eiwit [28](#page=28). #### 3.2.3 Golgi-apparaat Het Golgi-apparaat, bestaande uit cisternae en vesikels, is cruciaal voor verdere modificatie, sortering en transport van eiwitten en lipiden [29](#page=29). * **Werking:** Eiwitten komen binnen via het cis-Golgi-netwerk en verlaten het via het trans-Golgi-netwerk, waarna ze in transportvesikels naar hun bestemming gaan [29](#page=29). * **Constitutieve en gereguleerde exocytose:** Constitutieve exocytose is continu en levert nieuwe componenten aan de plasmamembraan of secreteert eiwitten. Gereguleerde exocytose is afhankelijk van signalen en slaat secreties op in secretorische vesikels [29](#page=29). * **Modificaties:** Verdere modificatie van N-gekoppelde glycanen en O-linked glycosylatie vinden plaats. Lysosomale enzymen worden gemodificeerd met mannose-6-fosfaat (M6P) voor sortering naar lysosomen [29-30](#page=29,30) [29](#page=29). * **Sortering in gepolariseerde cellen:** In epitheelcellen worden membraanproteïnen gesorteerd naar apicale of basolaterale domeinen op basis van specifieke signalen, zoals GPI-ankers voor het apicale compartiment [30](#page=30). #### 3.2.4 Lysosomen Lysosomen zijn de belangrijkste intracellulaire verteringsorganellen, gevuld met hydrolasen die optimaal werken bij een zure pH (ongeveer 5) [30](#page=30). * **Functie:** Intracellulaire afbraak van macromolecules en afvalproducten. * **Vorming:** Lysosomale eiwitten worden gesynthetiseerd in het RER, gemodificeerd in het Golgi (met M6P-signalen), en getransporteerd naar late endosomen die matureren tot lysosomen [30](#page=30). * **Hydrolasen:** Bevatten diverse enzymen zoals nucleases, proteases, en lipases [30](#page=30). * **Transport:** Lysosomale hydrolasen worden herkend door M6P-receptoren in het trans-Golgi-netwerk, wat leidt tot verpakking in clathrine-ommantelde vesikels voor transport naar late endosomen [30](#page=30). #### 3.2.5 Transportvesikels, endosomen en secretorische vesikels * **Endocytose:** Opname van moleculen en partikels via invaginatie van het plasmamembraan, resulterend in endocytotische vesikels [30-31](#page=30,31). Dit kan constitutief of receptor-gemedieerd zijn [31](#page=31). * **Receptor-gemedieerde endocytose:** Specifieke opname van moleculen zoals LDL en ijzer via receptoren [31](#page=31). * **Exocytose:** Secretie van moleculen via constitutieve of gereguleerde routes [31](#page=31). * **Transcytose:** Transport van moleculen van het ene compartiment naar het andere binnen de cel, gevolgd door exocytose [31](#page=31). * **Multivesikulaire lichaampjes (MVBs):** Ontstaan door invaginatie van endosomale membranen, belangrijk voor de afbraak van receptoren [31](#page=31). #### 3.2.6 Mechanismen van vesikeltransport Directioneel en selectief transport van membraancomponenten tussen compartimenten wordt gegarandeerd door mantel-eiwitten die vesikelvorming faciliteren en specifieke cargo verzamelen [32](#page=32). * **Omantelde vesikels (coated vesicles):** * **Clathrine-ommantelde vesikels:** Transport vanuit het plasmamembraan of trans-Golgi-netwerk (TGN) [32](#page=32). * **COPI-ommantelde vesikels:** Retrograad transport tussen Golgi-cisternen en naar het ER [32](#page=32). * **COPII-ommantelde vesikels:** Anterograad transport tussen ER en cis-Golgi-netwerk [32](#page=32). * **GTPasen (bv. Sar1, Arf, Rab):** Reguleren vesikeltransport, inclusief mantel-assemblage, docking en targeting [32](#page=32). * **SNARE-eiwitten:** Vormen stabiele complexen die fusie van vesikels met doelwitmembranen faciliteren [33](#page=33). #### 3.2.7 Mitochondria Mitochondria zijn verantwoordelijk voor de meeste cellulaire oxidatiereacties en ATP-productie via oxidatieve fosforylering [33](#page=33). * **Structuur:** Omgeven door een buiten- en een impermeabele binnenmembraan, met daartussen de tussenmembranaire ruimte. De matrix bevat enzymen van de Krebs cyclus [33](#page=33). * **Oorsprong:** Afkomstig van endosymbiotische prokaryoten, met een eigen klein genoom en ribosomen [33](#page=33). * **ATP-synthese:** De elektronen-transportketen in de binnenmembraan pompt protonen naar de tussenmembranaire ruimte, wat een elektrochemische gradiënt creëert. Terugstromende protonen drijven ATP-synthase aan [34](#page=34). * **Elektronen-transportketen (ETC):** Bestaat uit opeenvolgende complexen die elektronen overdragen van NADH/FADH2 naar zuurstof, waarbij energie vrijkomt voor protonenpomp [34](#page=34). * **Transport:** Mitochondria importeren de meeste eiwitten vanuit het cytosol. ATP-hydrolyse en membraanpotentiaal drijven translocatie aan [35](#page=35). #### 3.2.8 Peroxisomen (Microbodies) Peroxisomen zijn organellen gespecialiseerd in oxidatiereacties die waterstofperoxide genereren en gebruiken, en waarvan de overtollige hoeveelheid door catalase wordt afgebroken [35](#page=35). * **Functie:** Uitvoeren van oxidatieve reacties, zoals de afbraak van vetzuren. * **Oorsprong en eiwitimport:** Zelf-replicerend, maar bevatten geen genoom. Alle eiwitten worden in de celkern gecodeerd en posttranslationeel geïmporteerd via peroxines, met een specifiek C-terminaal import-signaal. Oligomerische eiwitten kunnen zelfs zonder ontvouwing worden ingebracht [35](#page=35). --- # Cytoskeletten en cel-substraat interacties Het cytoplasma van eukaryotische cellen is georganiseerd door een netwerk van eiwitfilamenten, het cytoskelet, dat cruciaal is voor celvorm, mechanische ondersteuning, beweging en transport. Dit cytoskelet bestaat uit drie hoofdtypes filamenten: actinefilamenten, intermediaire filamenten en microtubuli, die elk specifieke structuren en functies hebben en interageren met de extracellulaire matrix (ECM) via cel-substraat interacties [36](#page=36). ### 4.1 De drie hoofdtypes van cytoskeletfilamenten Het cytoskelet is een dynamisch netwerk van eiwitfilamenten dat de cel structuur en vorm geeft en betrokken is bij celbeweging, transport en celdeling [36](#page=36). #### 4.1.1 Actinefilamenten (microfilamenten) Actinefilamenten zijn de dunste cytoskeletfilamenten met een diameter van ongeveer 7 nm. Ze bestaan uit een dubbele helix van G-actine subeenheden die ATP binden, wat de inbouw in het F-actine polymeer versnelt, voornamelijk aan het plus-uiteinde. ATP-hydrolyse tot ADP-actine na inbouw bevordert depolymerisatie aan het minus-uiteinde, een proces dat bekend staat als "treadmilling". De dynamiek van actinefilamenten wordt sterk gereguleerd door een breed scala aan actine-bindende eiwitten (ABPs), die de nucleatie, assemblage, desassemblage, stabilisatie, verkorting en cross-linking van filamenten beïnvloeden. (#page=36, 37) ABPs kunnen ook de verankering aan de plasmamembraan mediëren, wat de celvorm en intercellulaire interacties beïnvloedt [36](#page=36) [37](#page=37). Actomyosine-complexen, bestaande uit actine en myosine motor-eiwitten, zijn essentieel voor celcontracties, celkruipbewegingen (zoals embryonale celbewegingen en wondheling), en het transport van de plasmamembraan of vesikels. Myosine-2 is cruciaal voor contractiliteit in spiercellen, terwijl andere myosine-types, zoals myosine-I en myosine-V, betrokken zijn bij de verplaatsing van plasmamembraancomponenten en vesikels [38](#page=38). #### 4.1.2 Intermediaire filamenten Intermediaire filamenten (IFs) zijn stabiele, kabel-achtige structuren met een diameter van ongeveer 10 nm, die mechanische sterkte aan de cel verlenen en niet gemakkelijk te breken zijn. De eiwitfamilie van IFs is divers en weefsel- en celtype-specifiek, met voorbeelden als cytokeratines in epitheelcellen, vimentine in fibroblasten, desmine in spiercellen en neurofilamenten in neuronen. Monomeren van IFs zijn langgerekte eiwitten met een centraal alfa-helisch domein dat een parallelle coiled coil structuur vormt. Twee van deze parallele dimeren associëren antiparallel om een tetrameer te vormen, wat de basisbouwsteen van het filament is [36](#page=36) [37](#page=37). #### 4.1.3 Microtubuli Microtubuli (MTs) zijn rigide, holle buizen met een diameter van 25 nm, bestaande uit 13 protofilamenten. Ze zijn dynamisch en kunnen snel depolymeriseren ("catastrofe") en elders hervormen. De basiseenheid is een dimeer van -tubuline en -tubuline, waarbij GTP gebonden is aan -tubuline en zowel GTP als GDP aan -tubuline. Inbouw aan het plus-uiteinde (meestal aan de periferie) vereist GTP, terwijl depolymerisatie aan het minus-uiteinde (vaak verankerd in het MTOC nabij het centrosoom) wordt bevorderd door GTP-hydrolyse tot GDP-tubuline. (#page=37, 38) Microtubuli vertonen dynamische instabiliteit, gekenmerkt door alternerende perioden van groei en inkrimping aan de uiteinden [36](#page=36) [37](#page=37) [38](#page=38). Verschillende eiwitten, waaronder MAPs, Tau-eiwitten en TIP-eiwitten, associëren met MTs. Motor-eiwitten, zoals kinesines en dyneïnes, gebruiken de energie van ATP-hydrolyse om over microtubuli te bewegen. Kinesines bewegen doorgaans naar het positieve uiteinde (anterograad) en dyneïnes naar het MTOC (retrograad). Deze motor-eiwitten bemiddelen het verschuiven van filamenten, membranen, of het transporteren van cargo, zoals transportvesikels en specifieke eiwitten of RNA's, langs de filamentbanen [38](#page=38). ### 4.2 Cel-substraat interacties en de extracellulaire matrix (ECM) Cel-substraat interacties, gemedieerd door celadhesiemoleculen en de extracellulaire matrix (ECM), zijn essentieel voor weefselvorming, celgedrag, communicatie en integriteit. (#page=40, 42) [40](#page=40) [42](#page=42). #### 4.2.1 Extracellulaire matrix (ECM) De ECM is een complex netwerk van eiwitten (glycoproteïnen) en polysacchariden dat cellen omringt en ondersteunt. Het beïnvloedt celgedrag, beweging, adhesie, vorm en apoptose. De samenstelling van de ECM varieert sterk per weefseltype en locatie. De basale lamina (basement membrane) is een specifieke, dunne laag van ECM die epitheel-, spier-, bloedvat- en neuraal weefsel scheidt van het aangrenzende bindweefsel. Bindweefsel zelf bestaat grotendeels uit ECM [42](#page=42). #### 4.2.2 Typische elementen van de ECM Belangrijke componenten van de ECM zijn: * **Collageen-soorten (CN):** De meest voorkomende vezelige ECM-moleculen, essentieel voor treksterkte en structuur. (#page=42, 43) Fibrillair collageen (type I, II, III) vormt triple-helical procollageen-moleculen die na secretie worden verwerkt tot bundels (collageenfibrillen) en grotere assemblages (collageenvezels). Collageen type IV vormt netwerkachtige structuren in de basale lamina [42](#page=42) [43](#page=43). * **Elastine (El):** Een hydrofoob eiwit dat vezels vormt die weefsels veerkracht en elasticiteit geven, zodat ze na uitrekking terugkeren naar hun oorspronkelijke vorm. (#page=42, 44) [42](#page=42) [44](#page=44). * **Fibronectine (FN):** Dimerische matrix-glycoproteïnen die celmigratie en -differentiatie bevorderen. Ze bevatten bindingsites voor integrines en ECM-componenten, en hechten cellen aan de matrix. (#page=42, 44) De tripeptide RGD (Arg-Gly-Asp) sequentie in fibronectine is een belangrijk herkenningsdomein voor integrines [42](#page=42) [44](#page=44). * **Laminine (LM of LN):** Komen exclusief voor in basale membranen en bestaan uit drie glycopolypeptideketens die een kruisvorm vormen. (#page=42, 44) Ze spelen een rol in celadhesie en signalering [42](#page=42) [44](#page=44). * **Tenascine (TN):** Andere ECM-eiwitten [42](#page=42). * **Glycosaminoglycanen (GAGs) en Proteoglycanen (PG):** Sterk negatief geladen polysacchariden (GAGs) die covalent gebonden zijn aan eiwitten om proteoglycanen te vormen. (#page=42, 44) Ze weerstaan compressie, vullen ruimte op en creëren een waterhoudende omgeving, met name in kraakbeen. Voorbeelden van GAGs zijn hyaluronaan, chondroïtinesulfaat en heparine [42](#page=42) [44](#page=44). #### 4.2.3 Cel-substraat-adhesiemoleculen: integrines Integrines zijn heterodimerische (αβ) transmembranaire eiwitten die fungeren als de belangrijkste receptoren voor cel-matrix adhesies. (#page=40, 43) Ze verbinden de ECM met het interne cytoskelet. In focale adhesies interageren integrines met het actine-cytoskelet, terwijl in hemidesmosomen de link met intermediaire filamenten wordt gelegd. Integrines zijn gevoelig voor zowel inside-out als outside-in signalering, wat invloed uitoefent op cytoplasmatische processen en het celgedrag. Focal adhesion kinase (FAK) is een geassocieerde boodschapper die een rol speelt bij signaaloverdracht na integrinebinding [40](#page=40) [43](#page=43). #### 4.2.4 Intercellulaire adhesie en celcommunicatie Intercellulaire adhesiemoleculen (CAMs) en cel-oppervlak-adhesiereceptoren (SAMs) zijn cruciaal voor directe cel-cel en cel-matrix adhesies, respectievelijk. Ze zijn transmembranaire eiwitten die via adaptor-proteïnen verbinden met het cytoskelet en intracellulaire signaalproteïnen [40](#page=40). * **Tight junctions (TJs):** Vormen een barrière die moleculaire doorgang tussen cellen voorkomt en cellulaire polariteit handhaaft. Ze worden gevormd door occludine, claudines en JAMs. (#page=11, 40) [11](#page=11) [40](#page=40). * **Adherens junctions (AJs):** Zorgen voor mechanische sterkte en zijn georganiseerd als een moleculaire gordel die interageert met actinefilamenten. Ze bestaan uit cadherines (calcium-afhankelijk) die via catenines verbonden zijn met het cytoskelet. (#page=11, 40) Cadherine-gemedieerde adhesie draagt bij aan celtype-specifieke uitsortering [11](#page=11) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Desmosomen:** Vergelijkbaar met AJs, maar verbinden cadherines (desmogleïnes, desmocollines) met intermediaire filamenten (vooral keratine), wat zorgt voor hoge sterkte. (#page=11, 41) [11](#page=11) [41](#page=41). * **Gap junctions:** Vormen transmembranaire kanalen die de cytoplasmata van naburige cellen verbinden, wat metabolische en elektrische koppeling mogelijk maakt. (#page=11, 41) [11](#page=11) [41](#page=41). **Voorbeeld:** Inflammatie illustreert de rol van intercellulaire adhesieprocessen. Leukocyten migreren vanuit bloedvaten naar ontstoken weefsels via een sequentie van bindingen met endotheelcellen, gemedieerd door selectines, integrines en IgCAMs. (#page=41, 42) Defecten hierin, zoals bij leukocytenadhesiedeficiëntie (LAD)-patiënten, leiden tot verminderde infectiebestrijding [41](#page=41) [42](#page=42). **Tip:** Begrijpen hoe de dynamiek van cytoskeletfilamenten, met name actine en microtubuli, wordt gereguleerd door diverse eiwitten, is cruciaal voor het begrijpen van celbeweging en transport. (#page=36, 38) Ook de integratie van cytoskelet en celmembraan via adhesiemoleculen is fundamenteel voor weefselintegriteit. (#page=11, 40) [11](#page=11) [36](#page=36) [38](#page=38) [40](#page=40). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definitie | |------|------------| | Celcultuur | Het in vitro kweken van cellen, weefsels of organen buiten het organisme, waarbij specifieke groeimedia en omstandigheden worden aangehouden om de levensvatbaarheid en proliferatie van de cellen te waarborgen. | | Microscopie | Een techniek die gebruik maakt van een microscoop om objecten te vergroten die te klein zijn om met het blote oog te zien, essentieel voor de studie van celstructuren en weefsels. | | Lichtmicroscopie | Een microscopische techniek die zichtbaar licht gebruikt om beelden van specimens te creëren, met een resolutie beperkt door de golflengte van licht, en vaak toegepast voor het visualiseren van celstructuren en grotere organellen. | | Elektronenmicroscopie | Een microscopische techniek die een bundel elektronen gebruikt om beelden van een specimen te creëren, wat een veel hogere resolutie biedt dan lichtmicroscopie en het bestuderen van ultrastructuren mogelijk maakt. | | Transmissie-elektronenmicroscopie (TEM) | Een type elektronenmicroscopie waarbij de elektronenbundel door een zeer dun specimen gaat, waardoor gedetailleerde beelden van de interne structuur van cellen en moleculen verkregen kunnen worden. | | Scanning elektronenmicroscopie (SEM) | Een type elektronenmicroscopie dat de oppervlakte van een specimen onderzoekt door een focusseerbare elektronenbundel te scannen, wat resulteeert in beelden met een hoge resolutie en een 3D-effect. | | Immunokleuring | Een laboratoriumtechniek die antilichamen gebruikt om specifieke antigenen (zoals eiwitten) in biologische monsters te detecteren en te visualiseren, vaak gekoppeld aan enzymen of fluorescerende labels. | | In situ hybridisatie | Een moleculaire biologie techniek die de detectie van specifieke nucleïnezuursequenties (DNA of RNA) in cellen of weefsels mogelijk maakt door gebruik te maken van complementaire sondes die zijn gemarkeerd met een detecteerbaar signaal. | | Polymerase Chain Reaction (PCR) | Een moleculaire biologie techniek die wordt gebruikt om specifieke segmenten van DNA exponentieel te amplificeren, cruciaal voor genetisch onderzoek, diagnostiek en forensisch onderzoek. | | Histologie | De studie van de microscopische anatomie van weefsels, gericht op de structuur, organisatie en functie van celtypen en de extracellulaire matrix binnen deze weefsels. | | Embryologie | De studie van de ontwikkeling van een organisme van conceptie tot geboorte, inclusief de processen van celvermenigvuldiging, differentiatie en orgaansysteemvorming. | | Epitheelweefsel | Een type weefsel dat bestaat uit dicht opeengepakte cellen die oppervlakken bedekken of holtes bekleden, essentieel voor bescherming, secretie en absorptie. | | Bindweefsel | Een weefsel dat bestaat uit cellen en een extracellulaire matrix, dat ondersteuning, verbinding en scheiding biedt aan andere weefsels en organen. | | Spierweefsel | Een type weefsel dat gespecialiseerd is in contractie, waardoor beweging mogelijk is; er zijn drie hoofdtypes: skeletspier-, hartspier- en glad spierweefsel. | | Zenuwweefsel | Een weefsel dat bestaat uit neuronen en neurogliacellen, verantwoordelijk voor het detecteren, verwerken en doorgeven van elektrische en chemische signalen in het lichaam. | | Celmembraan | Een semi-permeabele barrière die de inhoud van een cel scheidt van de extracellulaire omgeving, en ook intracellulaire organellen omgeeft, bestaande uit een fosfolipide dubbellaag met geïntegreerde eiwitten. | | Fosfolipiden | Lipiden die een fosfaatgroep bevatten en de belangrijkste bouwstenen zijn van de celmembraan, georganiseerd in een dubbellaag met hydrofiele koppen naar buiten en hydrofobe staarten naar binnen gericht. | | Membraaneiwitten | Eiwitten die ingebed zijn in of geassocieerd zijn met de celmembraan, betrokken bij diverse functies zoals transport, signaaltransductie en celadhesie. | | Passief transport | Het transport van moleculen over een membraan zonder energieverbruik, gedreven door concentratiegradiënten (diffusie, gefaciliteerde diffusie). | | Actief transport | Het transport van moleculen over een membraan tegen hun concentratiegradiënt in, wat energieverbruik vereist, vaak gemedieerd door pompen of dragers. | | Transmembranair transport | Het proces waarbij moleculen de celmembraan passeren, hetzij passief, hetzij actief, om de intracellulaire concentratie van essentiële stoffen te handhaven of afvalstoffen te verwijderen. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen in de eukaryote cel waar eiwitsynthese (ruw ER) en lipidesynthese (glad ER) plaatsvinden, en dat betrokken is bij eiwitvouwing en transport. | | Ruw ER (RER) | Het deel van het endoplasmatisch reticulum dat bezaaid is met ribosomen en betrokken is bij de synthese en initiële modificatie van eiwitten die bestemd zijn voor secretie, in membranen of voor lysosomen. | | Glad ER (SER) | Het deel van het endoplasmatisch reticulum zonder ribosomen, betrokken bij lipidesynthese, steroïdensynthese, ontgifting en calciumopslag. | | Golgi-apparaat | Een organel dat bestaat uit gestapelde membranen (cisternen) en betrokken is bij de verdere modificatie, sortering en verpakking van eiwitten en lipiden, afkomstig uit het ER, voor transport naar hun eindbestemming. | | Lysosoom | Een membraangebonden organel dat een verscheidenheid aan hydrolytische enzymen bevat en dient voor de intracellulaire afbraak van macromoleculen, oude celonderdelen en indringers. | | Mitochondrion | Een membraangebonden organel dat verantwoordelijk is voor cellulaire ademhaling en de productie van ATP (energie) via oxidatieve fosforylering; ook wel het "krachtstation" van de cel genoemd. | | Peroxisoom | Een klein membraangebonden organel dat betrokken is bij een verscheidenheid aan oxidatieve reacties, waaronder de afbraak van vetzuren en de neutralisatie van toxische bijproducten zoals waterstofperoxide. | | Cytoskelet | Een netwerk van eiwitfilamenten (actine, intermediaire filamenten, microtubuli) dat de cel structuur geeft, beweging mogelijk maakt en betrokken is bij intracellulair transport en celdeling. | | Actinefilamenten (Microfilamenten) | Dunne, dynamische eiwitvezels die deel uitmaken van het cytoskelet, cruciaal voor celvorm, celbeweging, spiercontractie en celkruip. | | Intermediaire filamenten | Stabiele, vezelachtige eiwitstructuren die het cytoskelet versterken en mechanische weerstand bieden aan de cel; ze zijn weefselspecifiek en omvatten keratine, vimentine en neurofilamenten. | | Microtubuli | Holle, cilindrische eiwitstructuren die deel uitmaken van het cytoskelet, essentieel voor celvorm, intracellulair transport (met motor-eiwitten), chromosoombeweging tijdens celdeling en de vorming van cilia en flagella. | | Actomyosine-complexen | Complexen gevormd door actine en myosine eiwitten, die verantwoordelijk zijn voor spiercontractie en diverse andere cellulaire processen zoals celbeweging en transport. | | Intercellulaire adhesie | Het proces waarbij cellen aan elkaar binden door middel van specifieke adhesiemoleculen, cruciaal voor de vorming van weefsels en de instandhouding van hun structuur en functie. | | Celcommunicatie | Het proces waarbij cellen informatie uitwisselen met hun omgeving en met elkaar, essentieel voor gecoördineerde celactiviteit, ontwikkeling en respons op stimuli. | | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van macromoleculen buiten de cel, bestaande uit eiwitten en polysacchariden, dat structurele ondersteuning biedt, celgedrag reguleert en betrokken is bij celadhesie, -migratie en -differentiatie. | | Integrines | Transmembranaire receptoren die fungeren als cel-matrix adhesiemoleculen, die de extracellulaire matrix verbinden met het intracellulaire cytoskelet en betrokken zijn bij signalering van buiten naar binnen en vice versa. | | Collageen | Een familie van structurele eiwitten die de belangrijkste componenten van de extracellulaire matrix vormen, en die zorgen voor trekkracht en stabiliteit in weefsels zoals huid, botten en pezen. | | Elastine | Een elastisch eiwit dat de veerkracht en rekbaarheid van weefsels zoals de huid, bloedvaten en longen mogelijk maakt door het vormen van elastische vezels in de extracellulaire matrix. | | Fibronectine | Een glycoproteïne in de extracellulaire matrix dat een rol speelt bij celadhesie, celmigratie en wondgenezing door binding aan integrines en andere ECM-componenten. | | Laminine | Een glycoproteïne dat exclusief voorkomt in basale membranen en een belangrijke rol speelt in celadhesie, celmigratie, differentiatie en weefselvorming. | | Glycosaminoglycanen (GAG) | Lange, onvertakte ketens van disachariden die de extracellulaire matrix hydrateren en weerstand bieden aan compressie, en die vaak gebonden zijn aan eiwitten om proteoglycanen te vormen. |

# Algemene kenmerken van insecten Insecten, behorend tot het subfylum Hexapoda, kenmerken zich door een specifiek bouwplan dat hen onderscheidt binnen het dierenrijk. ### 1.1 Bouwplan, segmentatie en tagmata Het insectenlichaam is opgebouwd uit drie distincte delen, ook wel tagmata genoemd, die voortkomen uit de oorspronkelijke segmentatie van het lichaam. Deze tagmata zijn: * **Caput (kop):** Dit voorste deel bestaat uit zes samengesmolten segmenten. Het draagt een paar antennes, een paar mandibula (bovenkaken), twee paar maxillae (onderkaken) en het labium (onderlip). * **Thorax (borststuk):** De thorax is opgebouwd uit drie segmenten en is essentieel voor voortbeweging. Elk segment van de thorax draagt een paar gelede poten. Daarnaast kunnen de thoraxsegmenten één of twee paar vleugels dragen, die bij veel soorten bedekt zijn door een beschermende laag, zoals het pronotum op het eerste borstsegment. * **Abdomen (achterlijf):** Het abdomen bestaat traditioneel uit elf segmenten, waarvan de achterste segmenten vaak zijn omgevormd voor voortplantingsdoeleinden. ### 1.2 Aanhangsels Insecten beschikken over diverse aanhangsels die cruciaal zijn voor hun overleving: * **Poten:** Insecten hebben drie paar gelede poten, die aan de thorax zijn bevestigd en dienen voor voortbeweging. * **Kopappendages:** * **Ogen:** Insecten hebben typisch samengestelde ogen (facetogen) die uit vele individuele ocelli bestaan, wat zorgt voor een breed gezichtsveld. * **Antennes:** Eén paar antennes is aanwezig op de kop, die fungeren als zintuiglijke organen voor tast, geur (inclusief feromonen) en soms gehoor. * **Monddelen:** De monddelen zijn sterk gevarieerd en aangepast aan de voedingswijze: * **Labrum (bovenlip):** Een voorste plaat die helpt bij het voedsel verzamelen. * **Mandibula (bovenkaken):** Krachtige, vaak scherpe structuren voor kauwen of vermalen van voedsel. * **Maxillae (onderkaken):** Meestal gepaard, met palpen voor tast en smaak, en spelen een rol bij het manipuleren van voedsel. * **Labium (onderlip):** Vormt de bodem van de mondholte, kan omgevormd zijn tot verschillende structuren afhankelijk van de voedingsgewoonten. * **Vleugels:** Veel insecten bezitten één of twee paar vleugels op de thorax, die essentieel zijn voor vlucht. De voorvleugels kunnen verhard zijn tot dekschilden (elytra) ter bescherming van de vliezige achtervleugels. Bij sommige groepen zijn de vleugels gereduceerd of afwezig. Vleugels kunnen ook bedekt zijn met schubben. ### 1.3 Inwendige systemen en zintuigen * **Spijsverteringsstelsel:** Dit systeem is volledig ontwikkeld en kent verschillende specialisaties voor de verwerking van uiteenlopend voedsel. * **Excretiestelsel:** De excretie vindt plaats via buisjes van Malpighi. Deze buisjes zijn vaak sterk geassocieerd met het spijsverteringsstelsel, waarbij nuttige stoffen worden geresorbeerd en afvalstoffen samen met de darminhoud worden uitgescheiden. * **Zenuwstelsel:** Het zenuwstelsel is ventraal gelegen en bestaat uit een kopganglion (hersenen) en ganglia per segment, die gezamenlijk de zenuwimpulsen regelen. * **Zintuigen:** Insecten beschikken over gespecialiseerde zintuigen: * **Mechanoreceptoren:** Gevoelig voor druk en vervorming van de cuticula, inclusief gespecialiseerde structuren zoals het trommelvlies (tympanum) voor het waarnemen van trillingen. * **Chemoreceptoren:** Vooral geconcentreerd op de antennes voor de waarneming van geuren, waaronder feromonen. * **Fotoreceptoren:** In de facetogen voor het waarnemen van licht. ### 1.4 Voortplanting en ontwikkeling Insecten hebben gescheiden geslachten. Mannetjes en vrouwtjes vinden elkaar via diverse signalen zoals geluid, licht of geurstoffen. De bevruchting is doorgaans intern; zaadcellen worden opgeslagen in een spermatheca bij het vrouwtje, waardoor bevruchting lange tijd na de paring kan plaatsvinden. De ontwikkeling van insecten kent verschillende vormen: * **Ametabolen (directe ontwikkeling):** De jongen die uit het ei komen, lijken sterk op de volwassen dieren en groeien uitsluitend door vervelling. Er vindt geen metamorfose plaats. * **Hemimetabolen (onvolledige metamorfose):** Uit het ei ontwikkelt zich een nimf, die geleidelijk meer op de adult lijkt naarmate hij vervelt door verschillende stadia (instars). De vleugels ontwikkelen zich ook geleidelijk aan de buitenkant van het lichaam. * **Holometabolen (volledige metamorfose):** Na de larvale stadia volgt een popstadium (pupa), waarin een radicale gedaanteverwisseling plaatsvindt. Hieruit sluipt het volwassen dier (imago). ### 1.5 Systematiek Het subfylum Hexapoda is onderverdeeld in verschillende klassen en subclasses: * **Classis Apterygota:** Vleugelloze insecten zonder gedaantewisseling (bv. zilvervisjes, springstaarten). * **Classis Pterygota (Insecta):** Insecten met vleugels, die al dan niet een gedaantewisseling ondergaan. Binnen de Pterygota zijn er twee belangrijke subclasses: * **Subclassis Exopterygota:** Insecten met onvolledige metamorfose (hemimetabool), waarbij de nimf geleidelijk tot adult evolueert en de vleugels aan de buitenkant van het lichaam zichtbaar zijn tijdens de ontwikkeling. Voorbeelden zijn kakkerlakken, wantsen en bladluizen. * **Subclassis Endopterygota:** Insecten met volledige metamorfose (holometabool), met een larvale fase, popstadium en adult (imago). Dit geldt voor groepen als vliegen, muggen, kevers, bijen, wespen, mieren, vlinders en motten. #### 1.5.1 Voorbeelden van ordes binnen de Endopterygota * **Coleoptera (kevers):** Kenmerkend door sterk verharde voorvleugels (dekschilden) en bijtende monddelen. * **Hymenoptera (vliesvleugeligen):** Bijen, wespen, mieren. Ze hebben twee paar vliezige vleugels en bijtende, likkende of zuigende monddelen. Een ovipositor kan bij sommige soorten omgevormd zijn tot een angel. * **Lepidoptera (vlinders, motten):** Vleugels en lichaam zijn bedekt met schubben, en de meeste soorten hebben een opgerolde roltong (proboscis) om nectar te zuigen. * **Diptera (tweevleugeligen):** Vliegen en muggen. Ze hebben één paar vliezige voorvleugels, waarbij de achtervleugels zijn gereduceerd tot halters. Ze zijn vaak parasieten of vectoren voor ziekten. > **Tip:** De fruitvlieg *Drosophila melanogaster* is een belangrijk modelorganisme in genetisch en ontwikkelingsbiologisch onderzoek vanwege de korte generatietijd, het gemakkelijke kweken en de goed bestudeerde genetica. --- # Voortplanting, ontwikkeling en systematiek van insecten Dit onderwerp behandelt de voortplanting, de geslachten, de bevruchting, en de verschillende ontwikkelingsstadia van insecten, inclusief ametabole, hemimetabole en holometabole ontwikkeling, evenals de systematiek binnen de insecten. ### 2.1 Voortplanting en ontwikkeling #### 2.1.1 Geslachten en bevruchting Insecten kennen gescheiden geslachten, met aparte vrouwelijke en mannelijke individuen. De paring wordt gefaciliteerd door signalen zoals geluid, licht of geurstoffen (feromonen). Bevruchting vindt doorgaans intern plaats, hoewel dit zelden direct tijdens de copulatie gebeurt. De zaadcellen worden door het mannetje afgezet in de spermatheca, een opslagorgaan in het vrouwtje, waardoor bevruchting op een later tijdstip kan plaatsvinden. #### 2.1.2 Ontwikkelingsstadia De ontwikkeling van insecten vanuit het ei kan op verschillende manieren verlopen, afhankelijk van de metamorfose. ##### 2.1.2.1 Ametabolen ontwikkeling (geen metamorfose) Bij ametabole insecten komen de jongen uit het ei en lijken ze sterk op de volwassen dieren. Groei vindt plaats door middel van vervellingen, zonder dat er sprake is van een gedaanteverwisseling. ##### 2.1.2.2 Hemimetabolen ontwikkeling (onvolledige metamorfose) Hemimetabole insecten ontwikkelen zich via een nimf die uit het ei komt. Deze nimf lijkt al enigszins op de volwassen vorm en doorloopt meerdere vervellingen, waarbij elk stadium, ook wel instar genoemd, steeds meer op het imago gaat lijken. Dit is een geleidelijke ontwikkeling. ##### 2.1.2.3 Holometabolen ontwikkeling (volledige metamorfose) Bij holometabole insecten vindt er na de vervellingen een ingrijpende gedaanteverwisseling plaats tijdens het pupastadium. De larvale vorm lijkt niet op de volwassen vorm. In de pop ondergaat het insect een complete transformatie om vervolgens als volwassen dier (imago) uit de pop te kruipen. ### 2.2 Systematiek van insecten Insecten behoren tot de subphylum Hexapoda, wat "zespotigen" betekent. #### 2.2.1 Classis Apterygota Deze groep insecten is vleugelloos en ondergaat geen gedaantewisseling. Voorbeelden zijn zilvervisjes en springstaarten. #### 2.2.2 Classis Pterygota/Insecta Deze klasse omvat insecten die kenmerkend zijn door de aanwezigheid van vleugels en het ondergaan van gedaantewisselingen. ##### 2.2.2.1 Subclassis Exopterygota (hemimetabool) Insecten binnen deze subclassis ondergaan een onvolledige metamorfose. De larvale vorm, de nimf, groeit door verschillende vervellingen tot het adulte stadium, waarbij de vleugels gedurende deze stadia zichtbaar worden en zich ontwikkelen. * **Kakkerlakken:** Kenmerken zijn een afgeplat lichaam, stevige poten en een saprofage levenswijze. Ze vormen wijdverspreide plaagsoorten, vaak in warme omgevingen met voedsel. * **Snavelinsecten (bv. wantsen, cicaden, bladluizen):** Deze groep kenmerkt zich door een stevig rugschild en aangepaste monddelen die geschikt zijn voor stekken en zuigen. * **Heteroptera (wantsen):** Kunnen plantensappen of bloed zuigen met een steek-zuigsnuit die teruggeklapt kan worden. Ze variëren sterk in grootte en kleur. * **Homoptera (cicaden en plantenluizen):** * **Bijtende luizen (bv. vachtluizen):** Klein, dorso-ventraal afgeplat, vleugelloos en ectoparasitair, voornamelijk op vogels. Ze voeden zich met keratine en soms bloed uit wonden. Hun monddelen zijn bijtend. De kop is breder dan de thorax. * **Zuigende luizen (bv. bedwantsen):** Klein, week, al dan niet gevleugeld en parasiterend op zoogdieren. Ze zijn dorso-ventraal afgeplat en hebben stekende, zuigende monddelen. De kop is smaller dan de thorax. De tarsi zijn eenledig met een klauw. *Pediculus humanus* (menselijke luis) is bloedzuigend; de eieren (neten) hechten aan haren en de ontwikkeling van nimf tot adult duurt 2-3 weken. Overdracht van ziektes zoals epidemische tyfus, relapsing fever en tularemie is mogelijk. ##### 2.2.2.2 Subclassis Endopterygota (holometabool) Deze insecten ondergaan een volledige metamorfose met een larvale vorm, een pupastadium en een volwassen imago. * **Vlooien:** Vrij klein, vleugelloos en lateraal afgeplat. Poten III zijn springpoten. Ze hebben enkel ocellen en stugge haren (ctenidia) op wang en pronotum voor hechting. Larven leven van detritus, terwijl volwassenen hematofaag zijn en niet strikt gastheerspecifiek. Ze kunnen ziekten overdragen, zoals builenpest (van ratten op mensen) en myxomatosis (van konijnen op mensen). * **Keverachtigen (Coleoptera):** Een zeer diverse groep met meer dan 300.000 soorten. Hun voorvleugels zijn sterk gechitiniseerd en vormen dekschilden. De monddelen zijn altijd bijtend. * **Vliesvleugeligen (Hymenoptera, bv. bijen, wespen):** Ongeveer 100.000 soorten met twee paar vliezige vleugels. De monddelen kunnen bijtend of likkend/zuigend zijn. Ze bezitten vaak een ovipositor (eilegbuis), die bij sociale insecten gemodificeerd kan zijn tot een angel voor verdediging. Ze spelen een cruciale rol als bestuivers. * **Vlinders en schubvleugeligen (Lepidoptera):** Vleugels en lichaam zijn bedekt met schubben. Bijna alle soorten hebben een roltong om nectar te zuigen. Er zijn ongeveer 100.000 soorten met complexe systematiek. * **Tweevleugeligen (Diptera, bv. vliegen en muggen):** Klein tot middelgroot. De voorvleugels zijn vliezig, terwijl de achtervleugels gereduceerd zijn tot kolfjes (halters). Er zijn ongeveer 85.000 soorten, waaronder veel parasieten en ziektevectoren. * **Muggen (Nematocera):** Hebben antennes die langer zijn dan de kop en uit meerdere schakels bestaan, vaak snoervormig. Slank lichaam. Bij bloedzuigende soorten zijn het enkel de vrouwtjes die bloed zuigen. *Anopheles* soorten zijn vectoren voor *Plasmodium vivax* (een protozo). * **Vliegen (Brachycera en Cyclorrhapha):** Hebben antennes die korter zijn dan de kop en 3-ledig zijn. Bij bloedzuigende soorten zijn het enkel de vrouwtjes die bloed zuigen. Tsetse-vliegen zijn vectoren voor *Trypanosoma* soorten (protozoa). * **Voortplanting bij vliegen:** Richt zich op kwaliteit boven kwantiteit. Ze produceren slechts één groot ei per keer. De larve ontwikkelt zich in het lichaam van het vrouwtje, waar het gevoed wordt, waarna het zich verpopt en direct tot volwassen organisme ontwikkelt. * **Drosophila melanogaster (fruitvliegjes):** Een belangrijk modelorganisme voor genetisch onderzoek vanwege de eenvoudige kweek, zeer korte generatietijd (ongeveer 2 weken) en de ontwikkeling buiten het moederdier. > **Tip:** De ontwikkeling van de fruitvlieg kan worden samengevat: ei na 1 dag larve, dag 2 eerste vervelling, dag 4 tweede vervelling, dag 8 derde vervelling, dag 10 start verpopping, dag 14 uitsluipen imago, en na 12 uur is het imago geslachtsrijp. > **Tip:** Het genoom van *Drosophila melanogaster* is gesequenced en de grote polytene chromosomen met herkenbare stukken maken het geschikt voor onderzoek naar celdifferentiatie en orïentatie. Manipulatie van genen kan leiden tot de ontwikkeling van lichaamsdelen op onverwachte locaties. ### 2.3 Overige subphylums (kort vermeld) #### 2.3.1 Subphylum Myriapoda * **Classis Diplopoda (miljoenpoten)** * **Classis Chilopoda (duizendpoten)** --- # Specifieke insectengroepen en hun kenmerken Dit deel van de studiebegeleider behandelt de systematische indeling van insecten, waarbij de nadruk ligt op de kenmerken van verschillende klassen en subklassen, met bijzondere aandacht voor hun ecologische en medische relevantie. ### 3.1 Indeling van Hexapoda Hexapoda is een subphylum binnen de geleedpotigen, gekenmerkt door zes poten. De belangrijkste klassen binnen Hexapoda zijn Apterygota en Pterygota. #### 3.1.1 Classis Apterygota Apterygota zijn insecten die vleugelloos zijn en geen gedaantewisseling (metamorfose) ondergaan. Enkele voorbeelden zijn zilvervisjes en springstaarten. Springstaarten zijn klein en hebben een haakachtig aanhangsel dat als springveer fungeert. #### 3.1.2 Classis Pterygota (Insecta) Pterygota, ook wel bekend als Insecta, zijn insecten die vleugels hebben en een gedaantewisseling ondergaan. Deze klasse wordt verder onderverdeeld in de subklassen Exopterygota en Endopterygota, gebaseerd op de aard van hun metamorfose. ##### 3.1.2.1 Subclassis Exopterygota Exopterygota ondergaan een onvolledige metamorfose (hemimetabool). Dit betekent dat de larvale vorm, de nimf, geleidelijk lijkt op de adulte vorm door middel van verschillende vervellingen. Vleugels zijn zichtbaar in verschillende stadia, hoewel nog niet volledig ontwikkeld. * **Kakkerlakken:** * Kenmerken: afgeplat lichaam, stevige poten, saprofagen. * Medische/Ecologische betekenis: Veel soorten zijn wijdverspreid en kunnen plaagvormend zijn, vooral in warme omgevingen met voedselaanwezigheid. Ze kunnen ziektes overdragen. * **Snavelinsecten (Heteroptera en Homoptera):** * Kenmerken: stevig rugschild, aangepaste monddelen die een steek-zuigsnuit vormen (kan teruggeklapt worden). Variëren sterk in grootte en vorm. * **Heteroptera (wantsen):** Zuigen plantensappen of bloed. * **Homoptera (cicaden en plantenluizen):** Zuigen plantensappen. * **Bijtende luizen (bijvoorbeeld vachtluizen):** Klein, dorso-ventraal afgeplat, vleugelloos, ectoparasieten, voeden zich met keratine of bloed uit wonden. Ze hebben bijtende monddelen. Kop is veel breder dan de thorax. * **Zuigende luizen (bijvoorbeeld hoofdluizen):** Klein, week, al dan niet gevleugeld, parasiteren op zoogdieren. Lichaam is dorso-ventraal afgeplat. Monddelen zijn stekend-zuigend. Kop is smaller dan de thorax. Tarsi zijn éénledig met een klauw. * *Pediculus humanus* (menselijke luis) is bloedzuigend. Eieren (neten) worden aan haren gehecht. Nimfen worden volwassen binnen 2-3 weken en volwassenen leven ongeveer een maand. * Medische betekenis: Overdracht van ziektes zoals epidemische tyfus, relapsing fever en tularemie. Wondjes jeuken en worden overgedragen door direct contact of kruipen. * **Bedwantsen:** * Kenmerken: Ectoparasieten die bloed zuigen. * Medische betekenis: Hun uitwerpselen naast de beetwond kunnen leiden tot infecties. Ze zijn moeilijk te bestrijden, mede omdat eitjes minder gevoelig zijn voor bestrijdingsmiddelen. ##### 3.1.2.2 Subclassis Endopterygota Endopterygota ondergaan een volledige metamorfose (holometabool). De larvale vorm lijkt niet op de volwassen vorm. Na de larvale stadia volgt een pupa-stadium (pop), waarin de metamorfose plaatsvindt, waarna het volwassen dier (imago) uit de pop kruipt. * **Vliegen en muggen (Diptera):** * Kenmerken: Klein tot middelgroot, vliezige voorvleugels die zich tot kolfjes (halters) hebben gereduceerd, terwijl de achtervleugels sterk gereduceerd zijn. Ongeveer 85.000 soorten. Vele soorten zijn parasieten en ziektevectoren. * **Muggen (Nematocera):** Antennes zijn langer dan de kop en bestaan uit meerdere schakels; ze zijn snoervormig. Het lichaam is slank. * *Anopheles* sp. (muggen) zijn vectoren voor *Plasmodium vivax* (protozoa, veroorzaker van malaria). Alleen vrouwtjes zuigen bloed. * **Vliegen (Brachycera en Cyclorrhapha):** Antennes zijn korter dan de kop en 3-ledig. * Tseetseevliegen zijn vectoren voor *Trypanosoma* sp. (protozoa, veroorzaker van slaapziekte). Alleen vrouwtjes zijn hematofaag. * **Voortplanting:** Kenmerkend is "kwaliteit over kwantiteit". Slechts één groot ei wordt per keer gelegd. De larve komt in het lichaam van het vrouwtje uit, wordt gevoed, verpopt en ontwikkelt zich direct tot een volwassen organisme. * **Bestrijding:** Muggenbestrijding vindt plaats op meerdere niveaus: volwassen muggen (sprays, kleding), eitjes (voorkomen van stilstaand water), en larven (predatoren of insecticiden). Onderzoek richt zich ook op het modificeren van muggen (bijvoorbeeld steriel maken van mannetjes) of het onderzoeken van infecties die de mug verzwakken, zodat pathogenen minder goed kunnen overleven. * **Vlooien (Siphonaptera):** * Kenmerken: Vrij klein, vleugelloos, lateraal afgeplat lichaam. Poten III functioneren als springpoten. Hebben enkel ocellen en stugge haren (ctenidia) aan wang en pronotum om zich vast te hechten. * Leefwijze: Larven leven van detritus, volwassenen zijn hematofaag (bloedzuiger) en niet strikt gastheerspecifiek. * Medische betekenis: Overdracht van ziekten zoals builenpest (van ratten op mensen) en myxomatose (van konijnen op mensen). * **Keverachtigen (Coleoptera):** * Kenmerken: Meer dan 300.000 soorten. Voorvleugels zijn sterk gechitiniseerd en vormen dekschilden (elytra). Monddelen zijn altijd bijtend. * **Vliesvleugeligen (Hymenoptera):** * Kenmerken: Ongeveer 100.000 soorten. Hebben twee paar vliezige vleugels. Monddelen zijn bijtend of likkend/zuigend. Kunnen een ovipositor (ei positioneerder) hebben, die soms is omgevormd tot een legboor voor het leggen van eitjes in diverse substraten of in andere dieren. Bij sociale dieren kan de ovipositor gemodificeerd zijn tot een angel. * Ecologische betekenis: Belangrijk als bestuivers, wat cruciaal is voor plantenreproduktie. * **Schubvleugeligen (Lepidoptera - vlinders en motten):** * Kenmerken: Vleugels en lichaam zijn bedekt met schubjes. Bijna alle soorten hebben een roltong om nectar te zuigen. Ongeveer 100.000 soorten met complexe systematiek. * **Modelorganisme: *Drosophila melanogaster* (fruitvliegjes):** * Kenmerken: Klein tot middelgroot. Eenvoudig te kweken met een zeer korte generatietijd (ongeveer 2 weken). * Ontwikkeling: Ei → Larve (na 1 dag komt larve uit) → 3 vervellingen (dag 2, dag 4, dag 8) → Pupa (vanaf dag 10) → Imago (uitsluipen dag 14). Imago is na 12 uur geslachtsrijp. * Onderzoeksrelevantie: * Genoom is gesequenced. * Grote polytene chromosomen met herkenbare stukken maken DNA-onderzoek makkelijker. * Belangrijk voor onderzoek naar ontwikkeling (celdifferentiatie, oriëntatie) en genetica. * Goed gedocumenteerde mutaties vergemakkelijken genetisch onderzoek. * Vergelijkend onderzoek met verwante soorten is mogelijk. ### 3.2 Aanhangsels en zintuigen van insecten Insecten hebben over het algemeen drie paar gelede poten. Kopanhangsels omvatten facetogen en antennes. De monddelen zijn zeer gevarieerd en afhankelijk van de voedselbron: kauwend (mandibula), likkend (bijen), zuigend (vlinders met roltong, vliegen) of stekend en zuigend (muggen). Het zenuwstelsel is ventraal gelegen met een kopganglion en ganglia per segment. Insecten beschikken over diverse zintuigen, waaronder mechanoreceptoren (die vervorming van de cuticula registreren, zoals het trommelvlies voor trillingen) en chemoreceptoren (vooral op antennes voor het waarnemen van feromonen). ### 3.3 Voortplanting en ontwikkeling Insecten hebben gescheiden geslachten, en mannetjes en vrouwtjes vinden elkaar via geluids-, licht- of geurstofsignalen. Bevruchting is intern, waarbij zaadcellen in de spermatheca van het vrouwtje worden opgeslagen, waardoor bevruchting lange tijd na de paring kan plaatsvinden. De ontwikkeling kent drie hoofdtypen: * **Ametabool:** Jongen lijken op volwassenen en groeien door vervelling zonder metamorfose. * **Hemimetabool:** Jongen (nimfen) lijken op volwassenen en ontwikkelen zich geleidelijk via vervellingen tot het imago. * **Holometabool:** Er is een volledige metamorfose via een larve, pupa en imago. ### 3.4 Excretie- en spijsverteringsstelsel Het spijsverteringsstelsel is volledig en gedifferentieerd. Het excretiesysteem werkt via buisjes van Malpighi, die sterk geassocieerd zijn met het spijsverteringsstelsel. Hierbij worden benodigde stoffen geresorbeerd en uitgescheiden stoffen samen met spijsverteringsresten verwijderd. --- # Modelorganismen en onderzoek in insecten Dit onderwerp bespreekt het gebruik van *Drosophila melanogaster* als modelorganisme voor genetisch onderzoek en de methoden die worden gebruikt om insectenplagen te bestrijden. ### 4.1 *Drosophila melanogaster* als modelorganisme De fruitvlieg, *Drosophila melanogaster*, is een cruciaal modelorganisme voor genetisch onderzoek vanwege verschillende voordelige eigenschappen: * **Gemakkelijk te kweken:** De insecten kunnen eenvoudig in een laboratoriumomgeving worden onderhouden. * **Korte generatietijd:** De volledige levenscyclus, van ei tot geslachtsrijp individu, duurt slechts ongeveer twee weken. Dit maakt het mogelijk om snel meerdere generaties te bestuderen. * **Ei tot eerste vervelling:** Ongeveer 1 dag. * **Eerste tot tweede vervelling:** Ongeveer 2 dagen. * **Tweede tot derde vervelling:** Ongeveer 4 dagen. * **Derde vervelling tot start verpopping:** Ongeveer 2 dagen. * **Verpopping tot uitsluipen imago:** Ongeveer 4 dagen. * **Imago geslachtsrijp:** Ongeveer 12 uur na uitsluipen. * **Gesequenced genoom:** Het volledige genoom van *Drosophila melanogaster* is bekend, wat gedetailleerd genetisch onderzoek vergemakkelijkt. * **Grote polytene chromosomen:** Deze chromosomen zijn bijzonder nuttig omdat het DNA meerdere keren is gedupliceerd zonder celdeling. Dit resulteert in dikke, zichtbare chromosomen met herkenbare bandenpatronen, wat specifieke genenlocaties identificeert en manipulaties mogelijk maakt. * **Onderzoek naar ontwikkeling:** De fruitvlieg is uitermate geschikt voor het bestuderen van fundamentele processen in de ontwikkeling, zoals celdifferentiatie, de mechanismen die celoriëntatie sturen en de ontwikkeling van specifieke celtypen. Hoewel alle cellen in een organisme hetzelfde DNA bevatten, ontwikkelen ze zich tot verschillende celtypen met unieke functies. Onderzoek richt zich op hoe de cel beslist welke delen van het DNA in een specifieke cel actief worden gebruikt. * **Genetische manipulatie:** Het is mogelijk om de ontwikkeling van fruitvliegen te manipuleren, bijvoorbeeld door de ontwikkeling van poten te induceren op plekken waar normaal gesproken antennes zouden groeien. Dit helpt bij het ontrafelen van genetische regulatie. * **Goed gedocumenteerde mutaties:** Er is een uitgebreide bibliotheek van bekende mutaties beschikbaar, wat genetisch onderzoek efficiënter maakt. * **Vergelijkend onderzoek:** Genetische gegevens van nauw verwante soorten kunnen worden vergeleken, wat inzichten biedt in evolutie en functie. ### 4.2 Bestrijding van insectenplagen Insectenplagen kunnen aanzienlijke economische en gezondheidsrisico's met zich meebrengen. De bestrijding ervan omvat verschillende strategieën, die op verschillende niveaus van de levenscyclus van het insect kunnen worden toegepast. #### 4.2.1 Bestrijdingsmethoden * **Volwassen insecten:** * **Insecticiden:** Directe besproeiing met chemische middelen. * **Fysieke barrières:** Het dragen van beschermende kleding. * **Bestrijding van eieren en larven:** * **Reduceren van voortplantingskansen:** Het minimaliseren van potentiële broedplaatsen, zoals stilstaand water voor muggen. * **Biologische bestrijding:** Inzet van natuurlijke predatoren voor de larven (bijvoorbeeld vissen voor muggenlarven). * **Insecticiden:** Gebruik van insecticiden gericht op de larvale stadia. Deze middelen kunnen inwerken op specifieke fysiologische processen, maar kunnen ook neveneffecten hebben op nuttige insecten. * **Onderzoek naar nieuwe bestrijdingsmethoden:** * **Pathogenen in insecten:** Onderzoek naar het gebruik van ziekteverwekkers die specifiek insecten infecteren, waardoor de pathogenen zelf de plaag bestrijden. Dit kan de overleving van de parasieten in de mug verminderen. * **Genetische modificatie:** * **Steriele mannetjes:** Mannetjes genetisch modificeren zodat hun nakomelingen niet overleven. Dit resulteert in minder succesvolle bevruchtingen en een afname van de populatie. * **Steriliseren van mannetjes:** Mannetjes onvruchtbaar maken om het aantal bevruchtingen te verminderen. #### 4.2.2 Voorbeelden van insectenplagen en bestrijdingsuitdagingen * **Muggen (Diptera, Nematocera):** * **Vectoren voor ziekten:** Muggen (zoals *Anopheles* sp.) zijn dragers van ernstige ziekten zoals malaria (veroorzaakt door *Plasmodium vivax*), dengue, en Zika. * **Bestrijdingsuitdagingen:** De effectiviteit van traditionele methoden is beperkt door resistentieontwikkeling en neveneffecten. Genetische technieken bieden nieuwe hoop. * **Vliegen (Diptera, Brachycera en Cyclorrhapha):** * **Ziekteoverdracht:** Tseetseevliegen zijn vectoren voor *Trypanosoma* sp., wat slaapziekte veroorzaakt. * **Reproductiestrategie:** Vliegen focussen op kwaliteit boven kwantiteit, waarbij slechts één groot ei per keer wordt geproduceerd. De larve ontwikkelt zich in het lichaam van het vrouwtje, gevoed door dit. * **Vlooien (Siphonaptera):** * **Ziekteoverdracht:** Vlooien kunnen ziekten overdragen, zoals de builenpest (van ratten op mensen) en myxomatose (van konijnen op mensen). * **Levenscyclus:** Larven leven van detritus, terwijl volwassen vlooien hematofaag (bloedzuigend) zijn. Ze zijn niet strikt gastheerspecifiek. * **Bestrijdingskenmerken:** Vlooien zijn klein, vleugelloos, lateraal afgeplat, met springpoten en specifieke haren (ctenidia) voor hechting. Eitjes zijn minder gevoelig voor bestrijdingsmiddelen. * **Luizen (Phthiraptera):** * **Medische en economische impact:** Luizen, zoals de humane bloedluis (*Pediculus humanus*), zijn ectoparasieten die bloed zuigen. Hun uitwerpselen kunnen infecties veroorzaken, wat ze moeilijk te bestrijden maakt. * **Bestrijdingsuitdagingen:** Eitjes (neten) zijn resistent tegen veel bestrijdingsmiddelen. Overdracht vindt plaats via direct contact. Ze zijn vectoren voor ziekten zoals epidemische tyfus en relapsing fever. * **Wantsen (Hemiptera, Heteroptera):** * **Diverse ecologie:** Ze variëren van plantensappen-zuigend tot bloedzuigend (bijvoorbeeld de bedwants). * **Monddelen:** Aangepast tot een steek-zuigsnuit die kan worden teruggeklapt. * **Kelen (Coleoptera):** * **Grote diversiteit:** Meer dan 300.000 soorten. * **Kenmerken:** Sterk gechitiniseerde voorvleugels (dekschilden) en bijtende monddelen. * **Vliesvleugeligen (Hymenoptera):** * **Belang:** Cruciaal als bestuivers en voor de bevruchting van planten. * **Kenmerken:** Twee paar vliezige vleugels, bijtende of likkende/zuigende monddelen. Ovipositor kan gemodificeerd zijn tot een angel bij sociale insecten. * **Vlinders en motten (Lepidoptera):** * **Kenmerken:** Vleugels en lichaam bedekt met schubben. De meeste soorten hebben een roltong voor het opnemen van nectar. * **Tweevleugeligen (Diptera):** * **Kenmerken:** Eén paar vliezige voorvleugels, achtervleugels zijn gereduceerd tot kolfjes (halters). * **Parasieten en vectoren:** Veel soorten zijn parasieten of vectoren voor ziekten. Muggen (*Nematocera*) hebben lange, snoervormige antennes. Vliegen (*Brachycera* en *Cyclorrhapha*) hebben kortere, 3-ledige antennes. > **Tip:** Het begrijpen van de levenscyclus en de specifieke kwetsbaarheden van een plaaginsect is essentieel voor het ontwikkelen van een effectieve bestrijdingsstrategie. > **Tip:** Genetische modificatie van plaaginsecten, met name het creëren van steriele mannetjes, is een veelbelovende ecologisch vriendelijke methode met potentieel voor grootschalige populatiecontrole. > **Tip:** De polytene chromosomen van *Drosophila melanogaster* bieden een unieke mogelijkheid om de organisatie en expressie van genen visueel te bestuderen, wat fundamenteel is voor de genetica. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Tagmata | De grote lichaamsdelen van een insect, meestal bestaande uit de kop (caput), borststuk (thorax) en achterlijf (abdomen). Deze segmenten zijn vaak gespecialiseerd voor verschillende functies. | | Cephalon | Het hoofdgedeelte van een insect, dat de zintuigen en monddelen bevat. Het cephalon is samengesteld uit zes vergroeide segmenten. | | Thorax | Het middelste lichaamsdeel van een insect, waaraan de poten en vleugels zijn bevestigd. De thorax bestaat uit drie segmenten: prothorax, mesothorax en metathorax. | | Abdomen | Het achterste lichaamsdeel van een insect, dat de meeste interne organen bevat, waaronder die van het spijsverterings-, excretie- en voortplantingsstelsel. | | Aanhangsels | Uitgroeisels van het exoskelet van een insect die dienen voor diverse functies zoals voortbeweging, voeding en zintuiglijke waarneming. Voorbeelden zijn poten, antennes en monddelen. | | Facetogen | Samengestelde ogen bij insecten, bestaande uit honderden tot duizenden individuele lenzen (ommatidiën), die een mozaïekbeeld vormen. | | Labrum | De bovenlip van insecten, een aanhangsel aan de voorkant van de mond, dat helpt bij het vastpakken en naar binnen werken van voedsel. | | Mandibula | De bovenkaak bij insecten, een sterk ontwikkeld paar monddelen dat voornamelijk dient voor het kauwen, knippen of vermalen van voedsel. | | Maxilla | Een paar monddelen bij insecten, gelegen achter de mandibula, dat betrokken is bij het manipuleren van voedsel en soms bij het proeven of vasthouden ervan. | | Labium | De onderlip bij insecten, het achterste paar monddelen, dat essentieel is voor het manipuleren en doorslikken van voedsel, en dat bij sommige soorten omgevormd is tot een zuig- of steekapparaat. | | Tympanum | Een trommelvliesachtig orgaan bij insecten, dat dient voor het waarnemen van geluidstrillingen. Het is vaak gespecialiseerd voor het detecteren van de geluiden van soortgenoten of roofdieren. | | Mechanoreceptoren | Zintuigcellen die reageren op mechanische prikkels zoals aanraking, druk of trillingen. Bij insecten bevinden deze zich vaak in de cuticula. | | Chemoreceptoren | Zintuigcellen die reageren op chemische stoffen, zoals geur- of smaakstoffen. Bij insecten zijn deze vaak geconcentreerd op de antennes en monddelen. | | Feromonen | Chemische signaalstoffen die door organismen worden afgescheiden om het gedrag of de fysiologie van soortgenoten te beïnvloeden, bijvoorbeeld voor communicatie, voortplanting of alarm. | | Ametabolen | Insecten die geen gedaantewisseling ondergaan; de jonge insecten lijken sterk op de volwassenen en groeien geleidelijk door vervellingen. | | Hemimetabolen | Insecten die een onvolledige gedaantewisseling ondergaan. De jonge insecten (nimfen) lijken op de volwassenen en ondergaan meerdere vervellingen om het volwassen stadium te bereiken, waarbij de vleugels geleidelijk groter worden. | | Holometabolen | Insecten die een volledige gedaantewisseling ondergaan. Na het larvale stadium volgt een popstadium (pupa) waarin radicale veranderingen plaatsvinden, waarna het volwassen insect (imago) tevoorschijn komt. | | Nimf | De juveniele fase van hemimetabole insecten, die lijkt op de volwassen vorm maar nog niet geslachtsrijp is en geen volledig ontwikkelde vleugels heeft. | | Pupa | Het stadium tussen de larve en de imago bij holometabole insecten, waarin de gedaantewisseling plaatsvindt. Dit stadium is vaak onbeweeglijk. | | Imago | Het volwassen, geslachtsrijpe stadium van een insect na de metamorfose. | | Exopterygota | Een subclassis binnen de Pterygota die insecten met een onvolledige metamorfose (hemimetabool) omvat. De vleugelontwikkeling is extern zichtbaar in de nimfstadia. | | Endopterygota | Een subclassis binnen de Pterygota die insecten met een volledige metamorfose (holometabool) omvat. De vleugelontwikkeling vindt plaats binnen een popstadium. | | Ectoparasiet | Een parasiet die leeft aan de buitenkant van zijn gastheer, zoals luizen of teken op de huid. | | Hematofaag | Een organisme dat zich voedt met bloed. Veel insecten, zoals muggen, vlooien en bedwantsen, zijn hematofaag. | | Vector | Een organisme, meestal een insect of ander geleedpotige, dat ziekteverwekkers overbrengt van een geïnfecteerd organisme naar een ander. | | Dermatologie | De studie van de huid en huidziekten. In de context van insecten kan dit betrekking hebben op de interactie tussen insecten en de huid van hun gastheren. | | Trypanosoma sp. | Een geslacht van eencellige parasieten (protozoa) die verschillende ziekten kunnen veroorzaken bij mensen en dieren, zoals slaapziekte, overgedragen door tseetseevliegen. | | Plasmodium vivax | Een soort protozoïsche parasiet die malaria veroorzaakt, en die wordt overgedragen door vrouwelijke Anopheles muggen. | | Drosophila melanogaster | Een kleine fruitvlieg die veel gebruikt wordt als modelorganisme in genetisch en ontwikkelingsbiologisch onderzoek vanwege zijn korte levenscyclus, eenvoudige kweek en goed bestudeerde genoom. | | Genoom | De complete set van genetisch materiaal (DNA) van een organisme. | | Polytene chromosomen | Grote chromosomen die ontstaan wanneer DNA meerdere keren repliceert zonder celdeling, waardoor ze zichtbare bandenpatronen vertonen die nuttig zijn voor genetisch onderzoek. |

# Aangeboren immuniteit en pathogeenherkenning Dit onderwerp verkent hoe het aangeboren immuunsysteem pathogenen detecteert en elimineert, wat de basis legt voor een gerichte immuunrespons. ### 1.1 De rol van het aangeboren immuunsysteem in pathogeenherkenning Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is de eerste verdedigingslinie die beslist of een immuunreactie, met name de inflammatoire respons, wordt geïnitieerd. Het specifieke immuunsysteem (SIS) is hierbij afhankelijk van de inflammatoire respons om effectief te kunnen reageren. Het AIS onderscheidt 'zelf' van 'niet-zelf' en reageert op structuren die specifiek zijn voor pathogenen of op signalen van weefselschade [8](#page=8). #### 1.1.1 Positieve herkenning: herkenning van pathogenen Positieve herkenning houdt in dat het AIS direct herkent of een agens een pathogeen is op basis van typische, pathogeen-specifieke structuren, de zogenaamde Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs). Deze PAMPs worden herkend door Pattern-Recognition Receptors (PRRs). Voorbeelden van PAMPs zijn lipopolysacchariden (LPS) en peptidoglycanen, die deel uitmaken van bacteriële celwanden [10](#page=10) [9](#page=9). * **PAMPs:** Moleculaire patronen die geassocieerd zijn met pathogenen. Voorbeelden zijn: * Lipopolysacchariden (LPS) in de celwand van gramnegatieve bacteriën [10](#page=10) [16](#page=16). * Peptidoglycanen in de celwand van grampositieve bacteriën [10](#page=10). * CpG-DNA motieven [35](#page=35). * Viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) [35](#page=35). * N-formyl-methionine peptiden, aanwezig aan het N-terminus van bacteriële eiwitten [42](#page=42). * **PRRs:** Receptoren die PAMPs herkennen en de cel activeren, wat leidt tot effector mechanismen. Voorbeelden zijn Toll-like receptors (TLR), mannose receptoren en scavenger receptoren [9](#page=9). #### 1.1.2 Negatieve herkenning: herkenning op basis van 'verschillend van ons' Negatieve herkenning is een mechanisme waarbij het immuunsysteem cellen herkent als 'vreemd' door de afwezigheid van eigen ('zelf') moleculen. Natural Killer (NK) cellen gebruiken dit principe; ze vallen cellen aan wanneer deze hun 'eigen' weefselantigenen (zoals HLA-E) niet tot expressie brengen. Dit is nuttig tegen virussen en tumoren die de expressie van deze eigen eiwitten onderdrukken [12](#page=12). #### 1.1.3 Vragen van een wachtwoord: het 'zelf'-signaal Lichaamseigen cellen communiceren hun 'zelf'-status via specifieke eiwitten om fagocytose te voorkomen. Het CD47-eiwit, ook wel 'don't eat me'-signaal genoemd, beschermt cellen tegen fagocyten door te binden aan SIRPα op macrofagen en deze te inhiberen. Versleten rode bloedcellen verliezen CD47-expressie en worden daardoor in de milt gefagocyteerd. Bacteriën missen dit 'wachtwoord', zoals de afwezigheid van complement-blokkerende eiwitten zoals Decay Accelerating Factor (DAF) [13](#page=13). #### 1.1.4 Detectie van schade aan lichaamscellen Weefselschade, zowel door necrose als door passieve of actief geïnduceerde necrose, leidt tot de vrijgave van Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs). Deze DAMPs activeren het aangeboren immuunsysteem en veroorzaken een inflammatoire respons [14](#page=14). * **DAMPs:** Moleculaire patronen die vrijkomen bij celschade. Voorbeelden zijn: * Lekkend ATP [14](#page=14). * DNA [14](#page=14) [35](#page=35). * Urinezuur [14](#page=14) [33](#page=33). * Lysosomale enzymen [14](#page=14). * Actief gesecreteerde doodsignalen [14](#page=14). * Fosfatidylserine (PtdSer) aan de buitenkant van de membraan, wat een 'eat me'-signaal is bij apoptose [14](#page=14). * Kristallen (uraat, cholesterol) [33](#page=33). * Reactieve zuurstofsoorten (ROS) [33](#page=33). * Lage intracellulaire kaliumconcentratie (low K+) [33](#page=33). Bij apoptose produceren cellen weliswaar een 'eat me'-signaal, maar dit leidt tot onmiddellijke fagocytose zonder inflammatie op te wekken [14](#page=14). ### 1.2 Inflammatie: de respons op bedreiging De inflammatiereactie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreigingen zoals pathogenen (PAMPs) en weefselschade (DAMPs). Het doel is om effectormechanismen optimaal in te zetten tegen de indringer om schade te beperken. Na de inflammatiereactie volgt weefselherstel [15](#page=15) [38](#page=38). * **Belangrijk:** Inflammatie is niet hetzelfde als infectie. Chronische inflammatie kan zelf weefselschade veroorzaken [15](#page=15). * **Lokale kenmerken van inflammatie:** Zwelling, roodheid, warmte en pijn [41](#page=41). * **Systemische kenmerken van inflammatie:** Koorts, cardiovasculaire shock, granulocytose, en stijging van acute fase eiwitten in het bloed [41](#page=41) [49](#page=49). #### 1.2.1 Schade veroorzaakt door pathogenen Pathogenen kunnen weefsels op verschillende manieren beschadigen: * **Directe beschadiging:** Geïnduceerd door het pathogeen zelf, bijvoorbeeld via exo- of endotoxines, of door een direct cytopathisch effect van virussen [16](#page=16). * **Exotoxines:** Stoffen gesecreteerd door pathogenen (bv. cholera toxine) [16](#page=16). * **Endotoxines:** LPS, vrijkomend bij het doden van pathogenen [16](#page=16). * **Indirecte schade:** Via de inductie van inflammatie door PAMPs en DAMPs. Infecties die weinig DAMPs produceren, kunnen zwakke responsen opwekken (bv. Hepatitis B virus) [16](#page=16). #### 1.2.2 Compartimenten van infectie Pathogenen kunnen verschillende compartimenten van het lichaam exploiteren, elk verdedigd op een specifieke manier [17](#page=17): * **Extracellulair/extracorporeel:** Enkel oplosbare moleculen (bv. antimicrobiële peptiden) kunnen overleven [17](#page=17). * **Interstitieel:** Oplosbare moleculen en cellulaire mechanismen zijn actief [17](#page=17). * **Intracellulair:** * **Cytoplasma:** Pathogenen worden vernietigd door celdoding (NK-cellen), en virale replicatie wordt geremd (NK, Interferon) [17](#page=17). * **Veziculair systeem:** Activatie van lysosomale killing/macrofagen [17](#page=17). Alle pathogenen zijn op een bepaald stadium extracellulair, sommigen ook intracellulair [17](#page=17). #### 1.2.3 Typen infecties * **Exogene infecties:** Overdracht van mens op mens, van dier op mens (zoönose, bv. ziekte van Lyme) of vanuit de omgeving (bv. tetanus) [17](#page=17). * **Endogene infecties:** Ontstaan vanuit de eigen flora (bv. urineweginfectie) [17](#page=17). #### 1.2.4 Pathogenese door LPS Lipopolysaccharide (LPS) is een krachtige immuunstimulator die vrijwel elk immuunmechanisme activeert, evenals de bloedstolling. LPS activeert macrofagen, wat leidt tot de productie van cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α. IL-6 induceert hepcidine, wat ijzerabsorptie blokkeert en ijzermobilisatie vanuit lever en milt vermindert, resulterend in anemie bij chronische ontsteking. TNF-α activeert endotheelcellen, verhoogt de permeabiliteit en veroorzaakt vochtverlies. LPS kan ook diffuse intravasculaire stolling (DIC) induceren [44](#page=44) [54](#page=54). ### 1.3 Herkenningsmechanismen door het aangeboren immuunsysteem Het AIS maakt gebruik van diverse mechanismen om pathogenen en weefselschade te herkennen [19](#page=19) [39](#page=39) [56](#page=56). #### 1.3.1 Het complementsysteem Het complementsysteem bestaat uit ongeveer 30 eiwitten, voornamelijk geproduceerd door de lever. Het functioneert als een amplificatiesysteem waarbij proteolytische enzymen opeenvolgende complementfactoren activeren [20](#page=20). * **Centrale factor C3:** Wordt spontaan geactiveerd en hecht zich covalent aan oppervlaktes, tenzij 'tegengif' aanwezig is. C3-gemarkeerde cellen worden vernietigd [20](#page=20). * **Alternatieve complementcascade:** Geactiveerd C3 zorgt voor meer geactiveerd C3 (C3 convertase activiteit) [21](#page=21). * **Controleproteïnen:** Properdine stabiliseert C3b, terwijl DAF, factor H en I het destabiliseren. DAF op celmembranen beschermt lichaamseigen cellen. Factor H en I voorkomen gegeneraliseerde complementactivatie [21](#page=21). * **Bacteriële evasie:** Sommige bacteriën hebben siaalzuur op hun celwand, waardoor factor H bindt en complementactivatie lokaal wordt voorkomen (bv. *S. pyogenes*, *S. aureus*). Dit onderscheidt 'zelf' van 'niet-zelf' [21](#page=21). * **Pathways van complementactivatie:** Klassiek (via antistof-antigeencomplexen of CRP), lectine (via mannosebindend lectine, MBL) en alternatief [22](#page=22) [26](#page=26). * **Fagocytose facilitatie (Opsonisatie):** Macrofagen hebben complementreceptoren (CR) die binden aan C3b-gecoate pathogenen, wat fagocytose enorm efficiënter maakt. Gekapselde bacteriën worden zo fagocyteerbaar [23](#page=23). * **Membraan Attack Complex (MAC):** Vorming van een porie in de bacteriële membraan door C5-C9 moleculen, wat leidt tot cellysis. Patiënten met deficiënties van C5-C9 zijn meestal gezond, behalve een verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën. Patiënten met deficiënties in C3, factor H of I zijn daarentegen zeer gevoelig voor pyogene infecties door gebrekkige opsonisatie [24](#page=24). * **Inflammatoire mediëren (C3a, C5a):** * **C5a:** Een krachtige anafylatoxine die inwerkt op fagocyten, endotheelcellen en mestcellen. Het veroorzaakt verhoogde capillaire permeabiliteit, histaminevrijlating, vasodilatatie, en werkt als chemoattractant voor neutrofielen en monocyten. Hoge concentraties C5a kunnen leiden tot circulatoire shock [25](#page=25). * **C3a:** Draagt bij aan lokale inflammatoire responsen [25](#page=25). * **Acute fase eiwitten:** MBL en CRP zijn acute fase eiwitten die binnen een dag actief worden en een rol spelen bij complementactivatie. CRP bindt fosforylcholine op bacteriën en schimmels, wat opsonisatie en activatie van de klassieke complement pathway via C1q mogelijk maakt. MBL activeert de lectine pathway [26](#page=26) [51](#page=51). #### 1.3.2 Toll-Like Receptors (TLRs) TLRs zijn receptoren die voornamelijk betrokken zijn bij celactivatie en secretie van cytokines, niet direct bij fagocytose. Ze komen voor op immuuncellen, epitheelcellen en bindweefselcellen [29](#page=29). * **Locatie:** Sommige TLRs bevinden zich extracellulair, andere intracellulair in het membraan [29](#page=29). * **Functie:** Herkennen structuren specifiek voor bacteriën of virussen [29](#page=29). * **Extracellulair/membraan:** TLR4 detecteert gramnegatieve bacteriën (bv. LPS) [30](#page=30). * **In endosomen/lysosomen:** TLR3 detecteert viraal RNA [30](#page=30). * **Deficiënties:** TLR3-deficiëntie bemoeilijkt de controle over herpes simplex virusinfecties. Deficiënties in TLR1, 2, 4 etc. leiden tot problemen met pneumokokken- en stafylokokkeninfecties [30](#page=30). * **Signaaltransductie:** Stimulatie van TLRs leidt tot NF-κB activatie, wat transcriptie van inflammatoire cytokines medieert. Defecten hierin verhogen gevoeligheid voor bacteriële infecties. Ook inductie van Interferon Response Factor 3 (IRF3) leidt tot transcriptie van interferonen, cruciaal voor antivirale responsen. Defecten in dit signaalpad verhogen gevoeligheid voor virale infecties [31](#page=31). #### 1.3.3 Cytoplasmatische PRRs: NOD receptoren NOD-eiwitten (Nucleotide-binding Oligomerization Domain) zijn cytoplasmatische receptoren voor bacteriële componenten, zoals peptidoglycanen [32](#page=32). * **NOD1 en NOD2:** Herkennen peptidoglycaanbouwstenen zoals muramyldipeptide. Net als TLRs activeren ze NF-κB [32](#page=32). * **Autofagie:** NOD-receptoren activeren ook autofagie [32](#page=32). #### 1.3.4 NLRs en inflammasomen NOD-Like Receptors (NLRs) worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs [33](#page=33). * **Activatie:** * **Signaal 1 (PAMPs):** LPS, peptidoglycanen, CpG DNA induceren de expressie van NLR-eiwitten [33](#page=33). * **Signaal 2 (DAMPs):** Lysosomale lekkage van cathepsines (door kristallen zoals urinezuur of cholesterol, of bacteriële toxines), ROS, of lage K+ concentratie [33](#page=33). * **Inflammasoomvorming:** NLRs aggregeren tot een groot eiwitcomplex, het inflammasoom [33](#page=33). * **Functie:** Inflammasomen zetten pro-inflammatoire cytokines om in inflammatoire cytokines (bv. pro-IL-1 naar IL-1) via enzymatische caspase-werking [33](#page=33). * **Voorbeelden:** * **Jicht:** Urinezuurkristallen leiden tot lysosomale lekkage en acute inflammatie [33](#page=33). * **Atherosclerose:** Cholesterolafzetting in bloedvatwanden activeert chronische inflammatie [33](#page=33). #### 1.3.5 RNA en DNA sensoren Naast membraangebonden receptoren (bv. TLR3, TLR9), zijn er ook cytoplasmatische sensoren voor RNA en DNA [35](#page=35). * **RNA sensoren:** Cytoplasmatische sensoren zoals RIG-I en MDA5 detecteren viraal RNA (bv. dsRNA) [35](#page=35). * **ADAR1:** Een enzym dat adenosine omzet in inosine in endogeen dsRNA, wat de activatie van cytosolische RNA sensoren voorkomt. Deficiëntie leidt tot embryonale lethaliteit door overactivatie van de IFN-pathway. Dit is een voorbeeld van post-transcriptionele editing die de inflammatoire respons kan voorkomen [36](#page=36). * **DNA sensoren:** Cytoplasmatische sensoren zoals cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) en het STING-eiwit detecteren DNA. Deze sensoren maken weinig onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA in het cytoplasma. Necrose kan DNA vrijgeven (DAMPs) [35](#page=35) [37](#page=37). * **Functie:** cGAS-STING leidt tot interferonproductie, wat neutrofiel- en monocyteninfiltratie en inflammatie bevordert. Blokkeren van deze sensor kan overleving na hartinfarct verhogen, maar versnelt tumorgroei [37](#page=37). #### 1.3.6 Scavenger receptoren Scavenger receptoren, zoals de mannose receptor, mediëren receptor-gemedieerde endocytose die leidt tot de vorming van fagolysosomen. Ze spelen een rol bij fagocytose [57](#page=57) [9](#page=9). ### 1.4 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Na herkenning van een bedreiging zet het AIS verschillende effector mechanismen in [19](#page=19) [39](#page=39) [56](#page=56). #### 1.4.1 Inflammatie (zie sectie 1.2) #### 1.4.2 Cellulaire effectoren * **Macrofaag:** Langlevende cellen in weefsels, gespecialiseerd in fagocytose. Ze spelen een belangrijke rol in de inflammatoire respons, het initiëren van specifieke immuniteit en weefselherstel. Ze hebben scavenger- en TLRs [23](#page=23) [57](#page=57). * **Neutrofielen (neutrofiele granulocyten):** Kortlevende, circulerende fagocyten. Ze zijn de eerste cellen die naar een inflammatoire site worden gerecruteerd en vormen etter door hun afsterven. Ze stoten DNA-netten uit (NETs) die effectief zijn tegen bacteriën, gisten en virussen [58](#page=58). * **Extravasatie:** Neutrofielen migreren naar de infectiehaard via een proces met vier stappen: rollen, sterke binding (via LFA-1/ICAM-1), diapedesis (tussen of door endotheelcellen), en migratie naar de hoogste chemokineconcentratie [60](#page=60). * **Microbicide mechanismen:** In het fagolysosoom produceren NADPH-afhankelijke oxidases bleekwater en iNOS maakt NO, wat leidt tot de vorming van peroxynitrite ('respiratory burst'). Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor bacteriële en schimmelinfecties [61](#page=61). * **Natural Killer (NK) cellen:** Cellen van het AIS die voornamelijk virussen en tumorcellen bestrijden. Ze doden cellen door de afwezigheid van 'zelf' (HLA-E) te detecteren. NK-cellen produceren IFN-α, IFN-β en TNF-α, en controleren virale replicatie door geïnfecteerde cellen te doden via apoptose. Ze zijn ook actief tegen intracellulaire pathogenen zoals *Listeria*. De cytotoxiciteit van NK-cellen wordt versterkt door interferonen of IL-12 [12](#page=12) [17](#page=17) [62](#page=62). #### 1.4.3 Moleculaire effectoren * **Defensines:** Korte, kationische antimicrobiële peptiden die bacteriële, virale en schimmelmembranen kunnen verstoren. Ze worden afgescheiden door neutrofielen en epitheelcellen. Defensines induceren weinig tot geen resistentie omdat ze niet gericht zijn tegen specifieke eiwitten [63](#page=63). * **Interferonen:** * **Type I Interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Geproduceerd door viraal geïnfecteerde somatische cellen na detectie van viraal RNA. Ze binden aan een universele Type I IFN receptor. De interferonrespons induceert transcriptie van genen (Interferon-Stimulated Genes, ISGs) die virusreplicatie blokkeren. Voorbeelden van ISGs zijn IFITM (blokkeert virusbinding/loslating), ISG15, Tetherin (voorkomt virusloslating), cGAS, RNAseL (knipt RNA) en PKR (stopt eiwitsynthese) [64](#page=64) [66](#page=66). * **Type II Interferon (IFN-γ):** Geproduceerd door lymfocyten (NK en T-cellen), belangrijk in de respons tegen intracellulaire pathogenen [64](#page=64). * **Autofagie:** Een mechanisme dat door NOD receptoren geactiveerd kan worden [32](#page=32). * **APOBEC Deaminasen:** Enzymen die post-transcriptionele editing uitvoeren [36](#page=36). * **Chemokines:** Chemoattractie-cytokines die de migratie van leukocyten naar de plaats van infectie sturen. Ze activeert ook fagocyten en LFA-1 integrine. Voorbeelden zijn IL-8 (CXCL8) voor neutrofielen en MCP-1 (CCL2) voor monocyten [41](#page=41) [42](#page=42). #### 1.4.4 Inflammatie en bloedstolling Inflammatie en bloedstolling zijn nauw met elkaar verbonden [45](#page=45). * **Weefselfactor (TF):** Contact met bloedbaan-Factor VII initieert stolling. Geactiveerde monocyten brengen TF tot expressie, wat leidt tot trombusvorming. Stolling helpt pathogenen in te perken. Overmatige activatie kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en trombose [45](#page=45). * **Serpines:** Remmen proteases die door bacteriën worden afgescheiden om stolling te bevorderen [28](#page=28). * **α2-macroglobuline:** Een glycoproteïne dat vele proteases covalent bindt en inactiveert, vergelijkbaar met C3 [28](#page=28). #### 1.4.5 Acute fase respons Geïnduceerd door systemische inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α). De lever past zijn eiwitsynthese aan, met verhoogde productie van acute fase eiwitten zoals α2-macroglobuline, CRP en MBL [49](#page=49) [51](#page=51). * **Endogene pyrogenen:** IL-1, IL-6 en TNF-α induceren koorts [49](#page=49). * **Voordelen van koorts:** Lagere replicatie van bacteriën en virussen, verhoogde adaptieve respons, en betere bescherming van gastheercellen tegen de effecten van TNF-α [49](#page=49). --- # Inflammatie en systemische effecten Inflammatie is een fundamentele reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, met als doel het inzetten van effectormechanismen tegen indringers en schade te beperken, gevolgd door weefselherstel. ## 2. Inflammatie en systemische effecten ### 2.1 Introductie tot inflammatie Inflammatie is de reactie van het aangeboren immuunsysteem op bedreiging, gericht op het inzetten van effectormechanismen om schade te beperken en gevolgd door weefselherstel. Het wordt uitgelokt door weefselschade en microbiële bedreigingen. Hoewel het een beschermende rol speelt, kan inflammatie op zichzelf ook schade veroorzaken. Het is cruciaal om te begrijpen dat inflammatie niet gelijk staat aan infectie; chronische inflammatie leidt tot weefselschade [15](#page=15) [18](#page=18) [1](#page=1) [2](#page=2) [38](#page=38) [3](#page=3). ### 2.2 Kenmerken van inflammatie De lokale kenmerken van inflammatie zijn roodheid, warmte, zwelling en pijn [40](#page=40). * **Roodheid en warmte:** Deze zijn het gevolg van vasodilatatie, oftewel verwijding van de bloedvaten [40](#page=40). * **Zwelling:** Veroorzaakt door verhoogde permeabiliteit van de bloedvaten en de chemotaxis (aantrekking) van immuuncellen naar de plaats van inflammatie [40](#page=40). * **Pijn:** Ontstaat door celdood (bijvoorbeeld vrijkomen van ATP en protonen), de productie van prostaglandines en de effecten daarvan op pijnneuronen. TNF kan de pijngevoeligheid verhogen [40](#page=40). Systemische effecten van inflammatie omvatten koorts, cardiovasculaire shock, granulocytose en een stijging van acute fase eiwitten in het bloed, zoals $\alpha$2-macroglobuline [41](#page=41). ### 2.3 Pathogen/damage recognition (PAMPs en DAMPs) Het aangeboren immuunsysteem herkent bedreigingen via verschillende receptoren: * **PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns):** Moleculen die specifiek zijn voor pathogenen, zoals lipopolysaccharide (LPS), peptidoglycanen (PGN) en CpG DNA [33](#page=33) [56](#page=56). * **DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns):** Moleculen die vrijkomen uit beschadigde lichaamscellen of weefsels, zoals lysosomale lekkage van cathepsine, reactieve zuurstofspecies (ROS), en kristallen (bijvoorbeeld urinezuur, cholesterol) [33](#page=33). Receptoren die PAMPs en DAMPs detecteren, omvatten: 1. **Complementsysteem (met name C3):** C3a en C5a zijn anafylatoxines die de lokale inflammatoire respons bevorderen. C5a induceert verhoogde capillaire permeabiliteit, histamine loslating uit mestcellen, vasodilatatie, en werkt als chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, waarbij het fagocytose activeert. Overmatige hoeveelheden C5a kunnen leiden tot circulatoire shock [25](#page=25). 2. **Toll-Like Receptors (TLRs):** Herkennen specifieke PAMPs [19](#page=19) [2](#page=2) [56](#page=56). 3. **Cytoplasmatische PRR Receptoren:** In het cytoplasma gelegen Pattern Recognition Receptors [19](#page=19) [56](#page=56). 4. **NLRs (Nod-Like Receptors) en Inflammasomen:** NLRs worden geactiveerd door een combinatie van PAMPs en DAMPs. Ze aggregeren tot een inflammasoom, een groot eiwitcomplex dat pro-inflammatoire cytokines omzet in inflammatoire cytokines via enzymatische caspasewerking. Voorbeelden van inflammatie getriggerd door NLRs zijn jicht (urinezuurkristallen) en atherosclerose (cholesterolkristallen) [33](#page=33). 5. **DNA en RNA sensors:** Specifieke receptoren voor viraal en bacterieel DNA en RNA [19](#page=19) [2](#page=2) [56](#page=56). 6. **Scavenger receptoren:** Spelen een rol bij fagocytose [19](#page=19) [56](#page=56). ### 2.4 Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem De effectormechanismen van het aangeboren immuunsysteem omvatten: * **Monocyten/macrofagen:** Fagocyteren pathogenen en beschadigd materiaal, en scheiden cytokines af die de inflammatie reguleren [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). * **Neutrofielen (neutrofiele granulocyten):** Phagocyteren en doden bacteriën, en worden gemobiliseerd naar de infectiehaard [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). * **Natural Killer (NK) cells en innate lymphoid cells:** Hebben cytotoxiciteit tegen geïnfecteerde of tumorcellen [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). * **Defensines:** Antimicrobiële peptiden [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). * **Interferonen:** Belangrijk in de respons tegen virussen. Interferonen kunnen granulopoëse onderdrukken, wat leidt tot een lagere neutrofielenrespons bij virale infecties [19](#page=19) [3](#page=3) [50](#page=50) [56](#page=56). * **Autofagie:** Een cel-autonoom mechanisme voor het opruimen van intracellulair afval [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). * **APOBEC Deaminasen:** [19](#page=19) [3](#page=3) [56](#page=56). ### 2.5 Inflammatie en gerelateerde processen #### 2.5.1 Cytokine storm en septische shock Een cytokine storm is een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, die levensbedreigend kan zijn en een doodsoorzaak vormt bij ernstige virale infecties zoals influenza, en kan ook optreden door therapieën. Het wordt gekenmerkt door hypotensie, hypo-/hyperthermie, leukopenie/leukocytose en trombocytopenie. Lipopolysaccharide (LPS), een krachtige immuunstimulus, kan leiden tot cytokineproductie (IL-1, IL-6, TNF) [43](#page=43) [44](#page=44). Septische shock is een gevaarlijke complicatie waarbij een systemische infectie leidt tot wijdverbreide inflammatie en een daling van de bloeddruk. Dit kan mede veroorzaakt worden door te hoge hoeveelheden C5a [25](#page=25). #### 2.5.2 Inflammatie en bloedstolling Bloedstolling is essentieel om veralgemeende infectie te voorkomen. Bij inflammatie kunnen geactiveerde monocyten Tissue Factor (TF) tot expressie brengen, wat de stolling initieert. PAMPs en DAMPs kunnen de activatie van TF bevorderen, leidend tot de vorming van microparticles die, rijk aan TF, binden op geactiveerde plaatjes en zo een trombus vormen. Stolling helpt bij het inperken van pathogenen; muizen zonder fibrinegeen zijn minder resistent tegen pathogenen. Echter, overmatige activering van de stolling kan leiden tot diffuse intravasculaire stolling (DIC) en tromboses, zoals gezien bij infecties met N. meningitidis door endotoxine loslating. Sommige bacteriën produceren proteases met een fibrinolytische werking (bv. streptokinase) om invasiviteit te bevorderen. $\alpha$2-macroglobuline is een glycoproteïne dat vele proteases inhibeert en covalent bindt aan eiwitten, waarna deze complexen worden verwijderd [28](#page=28) [45](#page=45) [48](#page=48). #### 2.5.3 Inflammatie en botresorptie De interactie tussen RANK en RANKL (ligand) induceert monocyten tot differentiatie tot osteoclasten, cellen die bot afbreken. Bij chronische inflammatie kunnen veel cellen RANKL tot expressie brengen, wat leidt tot overmatige osteoclastvorming en netto botresorptie. Denosumab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen RANKL, blokkeert osteoclastvorming en verhindert verdere botafbraak [46](#page=46). #### 2.5.4 Genezing, chronische inflammatie en fibrose Wondgenezing en littekenvorming zijn processen die volgen op inflammatie. Na het verwijderen van dood materiaal door monocyten en neutrofielen, verschijnen M2 macrofagen die anti-inflammatoire cytokines (bv. IL-10) en weefselherstel factoren (bv. VEGF, TGF-$\beta$) produceren. Het genezingsproces is immuunsuppressief. Chronische inflammatie kan leiden tot fibrose [38](#page=38) [3](#page=3) [47](#page=47) [48](#page=48). #### 2.5.5 Systemische effecten van inflammatie Systemische effecten van inflammatie zijn onder andere: * **Acute-fase respons:** Een verschuiving in eiwitsynthese door de lever, geïnduceerd door IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$, resulterend in verhoogde of verlaagde productie van specifieke eiwitten [49](#page=49). * **Acute fase proteïnen:** Eiwitten waarvan de synthese toeneemt bij inflammatie, zoals $\alpha$2-macroglobuline, CRP, en MBL. Ze hebben vergelijkbare functies als antilichamen, maar zijn niet specifiek en snel beschikbaar [49](#page=49). * **Endogene pyrogenen:** Moleculen van endogene oorsprong die koorts induceren, zoals IL-1, IL-6 en TNF-$\alpha$. Koorts kan de replicatie van pathogenen verlagen, de adaptieve respons verhogen en gastheercellen beschermen tegen TNF-$\alpha$ [49](#page=49). * **Hematopoëse onder stress:** Hematopoëtische progenitor cellen (HPC) kunnen TLRs tot expressie brengen en cytokines aanmaken (bv. IL-6, G-CSF, GM-CSF) in reactie op pathogenen. De cytokine mix die vrijkomt tijdens infectie bevordert een myeloïde differentiatie van stamcellen, ten koste van erytroïde en lymfoïde differentiatie [50](#page=50). * **Anemie bij chronische ontsteking:** IL-6 stimuleert de lever tot productie van hepcidine. Hepcidine blokkeert ijzerabsorptie uit de darm en de vrijgave van ijzer uit weefsels, waardoor er minder ijzer beschikbaar is voor erytropoëse en pathogenen. Deze anemie kan niet verholpen worden door extra ijzerinname [54](#page=54). ### 2.6 Voorbeelden > **Voorbeeld:** Een jongen van 7 jaar met koorts en keelpijn. De symptomen (gezwollen halslymfeklieren, rode orofarynx, gezwollen tonsillen met etterig beslag) zijn voornamelijk inflammatietekenen, wat illustreert dat de reactie van de gastheer (inflammatie) op de infectie op de voorgrond staat [18](#page=18). > **Voorbeeld:** NOMID (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij het inflammasoom constitutief actief is, wat leidt tot chronische inflammatie. Deze kinderen presenteren zich met symptomen die lijken op neonatale sepsis, waaronder koorts, urticaria-achtige huiduitslag en verhoogde acute fase eiwitten [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte die gekenmerkt wordt door chronische ontsteking van de gewrichten. De casus van Ariadne Underwood illustreert de symptomen (stijfheid, zwelling), de diagnostiek (reumafactor, erosies) en de behandeling met medicatie gericht op het onderdrukken van de inflammatie, zoals anti-TNF-$\alpha$ antilichamen [53](#page=53) [55](#page=55). > **Tip:** Het is essentieel om het onderscheid te maken tussen inflammatie en infectie. Terwijl infectie een oorzaak kan zijn van inflammatie, is inflammatie zelf een proces dat schade kan aanrichten, zeker wanneer het chronisch wordt [15](#page=15) [2](#page=2) [38](#page=38). --- # Effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem (AIS) beschikt over een reeks effector mechanismen die essentieel zijn voor de eerste verdediging tegen pathogenen en weefselschade. Deze mechanismen omvatten zowel celspecifieke acties als de inzet van oplosbare moleculen [19](#page=19) [1](#page=1) [3](#page=3) [56](#page=56) [7](#page=7). ### 3.1 Fagocyten: macrofagen en neutrofielen Fagocyten, met name macrofagen en neutrofielen, spelen een cruciale rol in het elimineren van pathogenen en celresten door middel van fagocytose [57](#page=57) [58](#page=58). #### 3.1.1 Macrofagen Macrofagen zijn langlevende cellen die afstammen van monocyten die het bloedvatstelsel verlaten en zich in de weefsels vestigen. Ze zijn aanwezig in verschillende organen, waar ze gespecialiseerde namen dragen, zoals microglia in de hersenen en Kupffer-cellen in de lever. Macrofagen zijn multifunctioneel en nemen deel aan fagocytose, de inflammatoire respons, de initiatie van de specifieke immuniteit en later aan weefselherstel [23](#page=23) [58](#page=58). * **Functies:** * Fagocytose van pathogenen, dood celmateriaal en stofdeeltjes [23](#page=23) [57](#page=57). * Productie van cytokines en chemokines die de ontstekingsreactie reguleren en andere immuuncellen aantrekken [41](#page=41) [57](#page=57). * Opsonisatie-gemedieerde fagocytose: de efficiëntie van fagocytose wordt aanzienlijk verhoogd door de binding van complementcomponenten (zoals C3b) aan pathogenen. Macrofagen bezitten complementreceptoren (CR) die binden aan deze opsoninen [23](#page=23). * Presentatie van antigenen aan T-cellen, wat de brug slaat naar de adaptieve immuniteit [58](#page=58). * Productie van anti-inflammatoire cytokines (zoals IL-10) en weefselherstellende factoren (zoals VEGF en TGF-β) tijdens het genezingsproces, wat leidt tot de vorming van M2-macrofagen onder niet-inflammatoire stimuli [47](#page=47). * Activering door PAMPs en DAMPs leidt tot M1-macrofagen die een pro-inflammatoire rol spelen [47](#page=47). #### 3.1.2 Neutrofielen (neutrofiele granulocyten) Neutrofielen zijn kortlevende, gespecialiseerde fagocyten die circuleren in het bloed en snel naar ontstekingshaarden worden gerecruteerd. Ze zijn de eerste cellen die bij een infectie worden ingezet en vormen etter na hun snelle afsterven [58](#page=58). * **Functies:** * **Fagocytose en microbiële eliminatie:** Neutrofielen fagocyteren bacteriën, gisten en schimmels. Na fusie van fagolysosomen met granulen worden NADPH-afhankelijke oxidasen geactiveerd die bleekwater (reactieve zuurstofspecies) produceren, en iNOS produceert stikstofmonoxide (NO). De reactie van NO met O. leidt tot peroxynitrite [58](#page=58) [61](#page=61). * **Neutrophil Extracellular Traps (NETs):** Neutrofielen kunnen hun kernmateriaal (DNA en eiwitten) uitstoten om NETs te vormen. Deze NETs immobiliseren en doden bacteriën, gisten, schimmels en virussen [58](#page=58). * **Productie van antimicrobiële peptiden:** Neutrofielen scheiden ook α-defensines af, wat bijdraagt aan de antimicrobiële afweer [63](#page=63). * **Belang:** Patiënten zonder neutrofielen zijn zeer vatbaar voor infecties met bacteriën (zoals *S. aureus*) en schimmels (zoals *Aspergillus*) [61](#page=61). ### 3.2 Natural Killer (NK) cellen NK-cellen zijn lymfocyten die een vroege respons bieden tegen virale infecties en andere intracellulaire pathogenen. Ze zijn constitutief cytotoxisch, maar hun activiteit kan sterk worden verhoogd door cytokines zoals interferonen (IFN-α, IFN-β) en IL-12 [62](#page=62). * **Functies:** * **Cytotoxische activiteit:** NK-cellen doden virusgeïnfecteerde cellen, waardoor virale replicatie wordt gecontroleerd en de geïnfecteerde cellen apoptotisch worden. Deze apoptotische cellen worden vervolgens door macrofagen opgeruimd. NK-cellen zijn ook effectief tegen intracellulaire pathogenen zoals *Leishmania* en *Listeria monocytogenes* [62](#page=62). * **Cytokine productie:** IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een belangrijke bron van IFN-γ [62](#page=62). * **Vroege respons:** Ze zijn betrokken bij de productie van IFN-α, IFN-β, TNF-α en IL-12 als onderdeel van de vroege immuunrespons [62](#page=62). * **Kenmerken:** NK-cellen zijn groter dan B- en T-cellen en bevatten granules, maar missen een T-celreceptor (TCR) of B-celreceptor (BCR) [62](#page=62). ### 3.3 Defensines Defensines zijn humane antimicrobiële peptiden, korte (35-40 aminozuren) kationische peptiden met hydrofobe delen die zich kunnen inbedden in bacteriële, virale of schimmelmembranen [63](#page=63). * **Types:** * **α-defensines:** Afgescheiden door neutrofielen en Paneth-cellen [63](#page=63). * **β-defensines:** Afgescheiden door epitheliale cellen [63](#page=63). * **Werking:** Ze worden als inactief eiwit aangemaakt en worden pas actief na secretie. Defensines doden pathogenen door hun membranen te verstoren. Ze kunnen effectief zijn tegen zowel Gram-negatieve als Gram-positieve bacteriën. Ze induceren geen of geringe resistentie omdat ze niet gericht zijn tegen eiwitten [63](#page=63). ### 3.4 Interferonen (IFN) Interferonen zijn cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale respons en de regulatie van immuunreacties [64](#page=64) [65](#page=65). * **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β, IFN-λ):** Geproduceerd door viraal geïnfecteerde somatische cellen. Ze binden aan de type I IFN-receptor die op alle lichaamscellen aanwezig is [64](#page=64). * **Trigger:** Detectie van viraal RNA (bijvoorbeeld door TLR3) leidt tot IFN-productie [64](#page=64). * **Interferonrespons:** Inductie van transcriptie van genen die DNA-productie stilleggen, zoals IRF7, dat verdere IFN-productie induceert [64](#page=64). * **Functies:** Blokkeren van virusreplicatie door middel van Interferon-stimulated genes (ISGs). Deze ISGs, ongeveer 300 in totaal, zijn actief tegen RNA- en DNA-virussen. Voorbeelden van ISGs zijn [66](#page=66): * Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM): blokkeren virusbinding en de loslating van virussen uit endosomen [66](#page=66). * ISG15: een ubiquitine-achtig proteïne dat zich hecht aan andere eiwitten, waardoor hun omlooptijd verkort wordt (ISG-ylation) [66](#page=66). * Tetherin: voorkomt de loslating van virussen van het celmembraan [66](#page=66). * cGAS (cyclic GMP-AMP cyclase): een DNA-sensor die RNA- en DNA-virusreplicatie blokkeert [66](#page=66). * RNAseL: knipt viraal en cellulair RNA [66](#page=66). * PKR: fosforyleert de eukaryote translation initiation factor EIF2A, waardoor eiwitsynthese stilgelegd wordt [66](#page=66). * **Bijwerkingen:** Interferonen (type I) kunnen beenmergdepressie veroorzaken [71](#page=71). * **Type II interferon (IFN-γ):** Uitsluitend geproduceerd door lymfocyten (NK en T-cellen). Het speelt een belangrijke rol in de geïnduceerde respons tegen intracellulaire pathogenen. IFN-γ activeert de eliminatie via fagocytose [64](#page=64) [71](#page=71). ### 3.5 Autofagie (celautonoom mechanisme) Autofagie is een cellulair mechanisme waarbij de cel zijn eigen componenten, inclusief intracellulaire pathogenen, afbreekt door middel van lysosomale degradatie [68](#page=68) [70](#page=70). * **Werking:** NOD2-receptoren detecteren intracellulaire pathogenen (zoals *Salmonella*, *Listeria*, *Legionella*, *mycobacteria*), waarna deze door een membraan worden omgeven. De bacteriën bevattende vacuole versmelt vervolgens met het lysosoom, wat leidt tot de vernietiging van de bacteriën. Soortgelijke mechanismen zijn actief tegen virussen in het cytoplasma [68](#page=68). * **Functies:** * **Eliminatie van intracellulaire pathogenen:** Cruciaal voor de verdediging tegen pathogenen die zich binnen de cel bevinden [68](#page=68) [70](#page=70). * **Katabole celprocessen:** Autofagie is ook actief tijdens periodes van celstress zoals verhongering [68](#page=68). * **Anti-inflammatoire rol:** Autofagie remt de activatie van het inflammasoom en de IFN-respons, mogelijk door het verwijderen van DAMPs en pathogenen [68](#page=68). * **Relevantie:** De NOD-autofagie pathway is defectief bij de ziekte van Crohn [68](#page=68). ### 3.6 Het Complementsysteem als effector mechanisme Het complementsysteem, hoewel primair geassocieerd met pathogen- en damage recognition, speelt ook een significante rol als effector mechanisme, voornamelijk door opsonisatie, chemotaxis en het creëren van MAC-complexen [24](#page=24) [26](#page=26). * **Opsonisatie:** De binding van C3b op pathogenen maakt ze gemakkelijker fagocyteerbaar door macrofagen en neutrofielen. Dit is met name belangrijk voor gekapselde bacteriën die anders moeilijk door fagocyten herkend worden [23](#page=23) [26](#page=26). * **Chemotaxis:** C5a, een splitsingsproduct van C3, is een krachtige chemoattractant voor neutrofielen en monocyten, wat leidt tot hun rekrutering naar de infectiehaard [25](#page=25) [26](#page=26). * **Membraan aanvalscomplex (MAC):** De vorming van een porie in het bacteriële membraan door het MAC (C5-C9) leidt tot cellysis. Deficiënties in C5-C9 leiden echter slechts tot een licht verhoogde gevoeligheid voor *Neisseria* bacteriën [24](#page=24). * **Inflammatoire respons:** C5a fungeert als een anafylatoxine dat werkt op fagocyten, endotheelcellen en mestcellen. Het induceert verhoogde capillaire permeabiliteit (capillary leak), vrijlating van histamine, vasodilatatie, en activeert fagocytose [25](#page=25). * **Protrombotisch effect:** C5a heeft ook een protrombotisch effect [25](#page=25). * **Systemische effecten:** Hoge concentraties C5a kunnen leiden tot circulatoire collaps en shock, vergelijkbaar met anafylaxis. Patiënten met primaire complementdeficiënties (bv. C3-deficiëntie) zijn zeer gevoelig voor pyogene infecties, voornamelijk door gebrekkige opsonisatie [24](#page=24) [25](#page=25). ### 3.7 Cytokines en chemokines als effector moleculen Cytokines en chemokines zijn oplosbare eiwitten die cruciale rollen spelen in de communicatie tussen immuuncellen en het coördineren van de immuunrespons [41](#page=41) [42](#page=42). * **Cytokines:** Kleine eiwitten die door specifieke cellen worden gesecreteerd en door binding aan receptoren responsen induceren [41](#page=41). * **Inflammatoire cytokines (bv. IL-1β, IL-6, TNFα):** Spelen een centrale rol in ontsteking, koorts en systeemeffecten zoals cardiovasculaire shock en verhoging van acute fase eiwitten. TNFα activeert ook de stolling, autofagie en kan leiden tot cachexie en shock [41](#page=41) [71](#page=71). * **Anti-inflammatoire cytokines (bv. IL-10, TGF-β):** Dempen de ontstekingsreactie en bevorderen weefselherstel [47](#page=47) [71](#page=71). * **IFN-α, -β:** Essentieel voor antivirale responsen [64](#page=64) [71](#page=71). * **IL-12:** Activeert NK-cellen en induceert IFN-γ productie [62](#page=62) [71](#page=71). * **Chemokines:** Cytokines die chemoattractie induceren. Ze zijn cruciaal voor het leiden van leukocyten naar de plaats van infectie [41](#page=41) [42](#page=42). * **IL-8 (CXCL8):** Een CXC-chemokine dat specifiek neutrofielen aantrekt naar ontstoken gebieden [42](#page=42) [71](#page=71). * **MCP-1 (CCL2):** Een CC-chemokine dat monocyten aantrekt en activeert [42](#page=42). * **Chemotaxis door fMLP en C5a:** Naast chemokines kunnen bacterie-afgeleide peptiden zoals fMLP en complementfragment C5a ook krachtige chemoattractanten zijn, voornamelijk voor neutrofielen [42](#page=42). * **Groeifactoren:** Cytokines zoals G-CSF en GM-CSF stimuleren de productie van granulocyten en monocyten in het beenmerg [50](#page=50) [71](#page=71). ### 3.8 Celautonoom mechanisme: AID/APOBEC Hoewel minder gedetailleerd in de verstrekte pagina's, wordt AID/APOBEC Deaminasen genoemd als een celautonoom mechanisme binnen het aangeboren immuunsysteem. Deze enzymen zijn voornamelijk bekend om hun rol in de adaptieve immuniteit (antibody diversification), maar kunnen ook een rol spelen in de antivirale afweer binnen het aangeboren systeem. Verdere details ontbreken in het verstrekte materiaal [19](#page=19) [39](#page=39) [3](#page=3). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Inflammatie | Een complexe biologische respons van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of beschadigd weefsel. Het wordt gekenmerkt door lokale en systemische symptomen die gericht zijn op het verwijderen van de oorzaak van de schade, het opruimen van dode cellen en weefsels, en het initiëren van weefselherstel. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals bacteriën, virussen, schimmels of parasieten. | | Aangeboren immuunsysteem | Het eerste en algemene verdedigingssysteem van het lichaam tegen infecties. Het reageert snel op vreemde indringers door middel van een reeks vooraf bepaalde mechanismen en herkent algemene structuren op pathogenen. | | Specifiek immuunsysteem | Het meer gespecialiseerde deel van het immuunsysteem dat antistoffen en specifieke T-cellen produceert om bepaalde pathogenen te bestrijden. Het heeft een langzamere reactietijd bij een eerste blootstelling, maar ontwikkelt geheugen voor toekomstige infecties. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die gemeenschappelijk zijn voor groepen pathogenen, maar niet voorkomen op gastheercellen. Voorbeelden zijn lipopolysacchariden (LPS) op bacteriële celwanden of viraal RNA. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamscellen en een ontstekingsreactie kunnen uitlokken. Voorbeelden zijn ATP, urinezuur of DNA dat uit de celkern lekt. | | PRR (Pattern Recognition Receptor) | Receptoren op immuuncellen die specifiek PAMPs en DAMPs herkennen. De binding van PAMPs/DAMPs aan PRRs activeert de immuunrespons. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, kleine deeltjes, cellen of pathogenen "opeten" en afbreken. | | Cytokines | Kleine signaalmoleculen die door cellen worden gesecreteerd en de respons van andere cellen beïnvloeden. Ze spelen een cruciale rol in de immuunrespons, inflammatie en hematopoëse. | | Chemokines | Een subgroep van cytokines die specifiek chemotactische effecten hebben, wat betekent dat ze de migratie van immuuncellen naar een bepaalde locatie sturen. | | Complementsysteem | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat helpt bij het bestrijden van infecties door pathogenen te markeren voor fagocytose, ontstekingsreacties te induceren en direct pathogenen te vernietigen via membraanaanvalcomplexen (MAC). | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een belangrijke rol speelt in de vroege respons op bacteriële infecties. Ze zijn gespecialiseerde fagocyten die pathogenen kunnen vernietigen door fagocytose en de productie van reactieve zuurstofsoorten. | | Macrofagen | Grote fagocyterende cellen die zich in weefsels bevinden. Ze ruimen pathogenen en cellulaire resten op, presenteren antigenen aan T-cellen en produceren cytokines die de immuunrespons reguleren. | | NK-cellen (Natural Killer cells) | Lymfocyten die behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Ze kunnen geïnfecteerde cellen of tumorcellen herkennen en doden zonder eerdere sensibilisatie. | | Interferonen (IFN) | Een groep eiwitten die geproduceerd worden door cellen als reactie op virale infecties. Ze helpen bij het remmen van virusreplicatie en activeren andere immuuncellen. | | Autofagie | Een cellulair proces waarbij beschadigde componenten of pathogenen binnen de cel worden ingekapseld in een membraanblaasje (autofagosoom) en vervolgens worden afgebroken door lysosomen. | | TLR (Toll-like Receptor) | Een type PRR dat een cruciale rol speelt bij de herkenning van PAMPs op het oppervlak van bacteriën en virussen, wat leidt tot de activering van immuuncellen en de productie van ontstekingsmediatoren. | | Inflammasoom | Een intracellulair eiwitcomplex dat geactiveerd wordt door bepaalde stimuli (zoals DAMPs en PAMPs) en zorgt voor de omzetting van pro-inflammatoire cytokines (zoals pro-IL-1) in hun actieve vorm. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een wijdverbreide ontstekingsreactie van het lichaam op een infectie. Het leidt tot een gevaarlijke daling van de bloeddruk en orgaanfalen. | | Stolling (bloedstolling) | Het proces waarbij bloed stolt om bloedverlies na letsel te stoppen. Dit proces is ook nauw verbonden met de immuunrespons en inflammatie, aangezien stollingsfactoren ontstekingsreacties kunnen beïnvloeden. | | Botresorptie | Het proces van botafbraak, dat onder normale omstandigheden wordt gecompenseerd door botopbouw. Bij chronische inflammatie kan dit proces verstoord raken, wat leidt tot botverlies. | | Weefselherstel | Het proces waarbij beschadigd weefsel wordt geregenereerd of gerepareerd. Dit omvat vaak ontstekingsreacties, celproliferatie en de vorming van nieuw weefsel. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de productie door de lever toeneemt tijdens inflammatie als reactie op cytokines zoals IL-6 en TNF-α. Ze spelen een rol bij de afweer en weefselherstel. | | Endogene pyrogenen | Moleculen van lichaamseigen oorsprong (zoals IL-1, IL-6, TNF-α) die koorts kunnen veroorzaken. | | Anemie bij chronische inflammatie | Een vorm van bloedarmoede die optreedt bij langdurige ontstekingen. Het wordt veroorzaakt door de onderdrukking van ijzeropname en -mobilisatie onder invloed van cytokines zoals IL-6. | | Genezing | Het proces waarbij het lichaam zich herstelt van letsel of ziekte, inclusief wondgenezing, weefselregeneratie en het herstel van de normale functie. | | Fibrose | De vorming van overtollig bindweefsel, vaak als reactie op chronische ontsteking of letsel. Dit kan leiden tot verstijving en functieverlies van organen. |

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door een trage, maar zeer specifieke en geheugen-gebaseerde respons op pathogenen, die interacteert met het aangeboren immuunsysteem [3](#page=3). ### 1.1 Traagheid van de eerste respons en geheugen De eerste immuunrespons van het adaptieve systeem is traag en duurt doorgaans ongeveer een week. Dit komt doordat naïeve lymfocyten, die aanwezig zijn in een slaaptoestand met een laag metabolisme, eerst geactiveerd moeten worden. Na activering ondergaan deze cellen een trage, maar significante klonale expansie en differentiatie. Hoewel de meerderheid van deze nieuw gevormde cellen na de respons afsterft, blijft een klein aantal achter als geheugencellen. Deze geheugencellen zorgen ervoor dat toekomstige blootstellingen aan hetzelfde pathogeen veel sneller en efficiënter kunnen worden aangepakt [3](#page=3) [5](#page=5) [6](#page=6). ### 1.2 Specificiteit van lymfocyten Een cruciaal principe van het adaptieve immuunsysteem is de specificiteit van lymfocyten. In tegenstelling tot cellen van het aangeboren immuunsysteem, die meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen brengt elke lymfocyt (B-cel of T-cel) meerdere receptoren tot expressie met dezelfde specifieke affiniteit voor één bepaald antigeen. Dit betekent dat de specificiteit van iedere individuele lymfocyt uniek is, en dat het totale lymfocytenreceptor-repertoire de mogelijkheid biedt om structuren van vrijwel elke mogelijke bron te herkennen, waaronder zelf-componenten, pathogenen en irrelevante structuren [3](#page=3) [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.2.1 Generatie van receptor diversiteit De enorme diversiteit aan receptoren wordt gegenereerd door middel van genherschikking. Een beperkt aantal genfragmenten wordt gecombineerd, wat een efficiënte manier is om een breed scala aan receptoren te creëren met een relatief klein aantal genen. Dit proces brengt echter ook een risico met zich mee, zoals celddood of maligne ontaarding. Als oplossing voor de aanmaak van zoveel verschillende receptoren is het principe "één receptor, één gen" mogelijk voor bijvoorbeeld reukreceptoren, waarvoor tot 1000 genen nodig zijn en die 5-10% van het genoom innemen, maar dit is inefficiënt voor immuunreceptoren [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.2.2 Selectie van bruikbare receptoren Om te voorkomen dat het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt, ondergaan lymfocyten stringente selectieprocessen. Dit omvat [7](#page=7): * **Positieve selectie:** Hierbij worden receptoren die nuttig zijn voor herkenning behouden. Bij T-cellen vindt dit plaats in de thymus en bij B-cellen in de lymfeklieren (LN) [7](#page=7). * **Negatieve selectie:** Hierbij worden schadelijke, autoreactieve receptoren verwijderd. Bij T-cellen gebeurt dit in de thymus en bij B-cellen in het beenmerg en de lymfeklieren [7](#page=7). Deze selectieprocessen bepalen de kleine fractie T-cellen die rijpen en in de perifere circulatie terechtkomen [7](#page=7). > **Tip:** Begrijp dat het aangeboren immuunsysteem fungeert als een 'poortwachter' die het adaptieve immuunsysteem activeert en richting geeft door middel van cytokines en co-stimulatoire moleculen [3](#page=3). ### 1.3 Interactie met het aangeboren immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert in hoge mate de effector mechanisms van het aangeboren immuunsysteem, zoals complement en fagocytose. Het aangeboren immuunsysteem, hoewel snel en zonder geheugen speelt een cruciale rol bij het initiëren van de adaptieve immuunrespons. Het geeft B- en T-cellen toestemming om een immuunrespons op te zetten, mede door de uitscheiding van cytokines en de expressie van membraan-costimulatoren. Pathogenen, met name virussen, kunnen echter manieren hebben ontwikkeld om de afweer van het aangeboren immuunsysteem te omzeilen door het ontbreken van gemeenschappelijke structuren op hun oppervlak, waardoor ze minder direct door macrofagen herkend worden. Desondanks kunnen ze wel opgenomen worden via macropinocytose [3](#page=3) [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Een virus kan ontkomen aan directe herkenning door macrofagen van het aangeboren immuunsysteem vanwege het ontbreken van PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) op zijn oppervlak. Echter, het adaptieve immuunsysteem zal, na activatie door dendritische cellen die het virus opvangen, specifieke T-cellen genereren die geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren [3](#page=3) [5](#page=5). * * * # Structuur en functie van immunoglobulines en T-cel receptoren Dit onderwerp behandelt de structuur, functie en diversiteitgeneratie van immunoglobulines (antilichamen) en T-cel receptoren (TCRs). ### 2.1 Immunoglobulines (antilichamen) Immunoglobulines (Ig's), ook wel antilichamen (Ab's) genoemd, zijn macromoleculen die door plasmacellen worden uitgescheiden nadat B-cellen een antigeen hebben herkend. B-cellen zelf dragen membraangebonden immunoglobulines als B-cel receptor (BCR). Elke B-cel produceert Ig's met een specifieke affiniteit voor een bepaald antigeen. Het gehele repertoire van Ig's in een individu is enorm divers [14](#page=14). #### 2.1.1 Structuur van immunoglobulines Een typisch IgG-antilichaammolecuul heeft een Y-vormige structuur en weegt ongeveer 150 kDa. Het bestaat uit twee identieke zware ketens (H) en twee identieke lichte ketens (L). Deze ketens vormen twee identieke antigeenbindende plaatsen. De aanwezigheid van meerdere bindingsplaatsen leidt tot een stabielere binding met het antigeen [16](#page=16). De Y-vormige structuur kan worden opgedeeld in drie delen van vergelijkbare grootte: * **Armen:** Deze bevatten de variabele regio's (V-regio's), die verantwoordelijk zijn voor de enorme variabiliteit in antigeenherkenning [16](#page=16). * **Lichaam (stam):** Dit bevat de constante regio's (C-regio's), die de effectorfuncties van het antilichaam bepalen [16](#page=16). De zware en lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal gelijkaardige sequenties, bekend als immunoglobuline-domeinen (ongeveer 110 aminozuren per domein). Deze Ig-domeinen vormen stabiele eiwitstructuren die goed functioneren onder extreme omstandigheden [17](#page=17). De variabiliteit in antilichamen is voornamelijk geconcentreerd in het eerste domein van zowel de zware (VH) als de lichte (VL) keten. De andere domeinen zijn meer constant (CH en CL) [17](#page=17). * **Variabele regio (V-domein):** Bevat hypervariabele regio's (HV-regio's) met ongeveer 10 aminozuren (HV1, HV2, HV3) en minder variabele framework-regio's (FR). De meest variabele regio is HV3 [18](#page=18). * **Constante regio (C-domein):** Bepaalt de effectorfunctie van het antilichaam en de interactie met andere immuunelementen [16](#page=16). De hypervariabele regio's bevinden zich in drie lussen die dicht bij elkaar liggen, zowel binnen een keten als tussen de lichte en zware ketens. Deze lussen vormen samen de antigeenbindingsplaats en zijn complementair aan het epitop, het specifieke deel van het antigeen dat herkend wordt. Daarom worden ze ook wel 'complementary-determining regions' (CDRs) genoemd, wat overeenkomt met de HV-regio's. Een antigeen wordt omvat door zes HV-lussen. De CDRs van zowel de lichte als de zware keten bepalen de antigeenspecificiteit, en verschillende combinaties van L- en H-ketens dragen bij aan de 'combinationele diversiteit' [19](#page=19). #### 2.1.2 Antigeenherkenning Een antilichaam herkent een klein, oppervlakkig gebied van een macromolecuul, een zogenaamd antigeen determinant of epitop. Eiwitten en polysachariden dragen vaak meerdere epitopen, die door verschillende antilichamen herkend kunnen worden. Pathogenen (virussen, bacteriën) dragen meerdere epitopen, die door zowel identieke als verschillende antilichamen herkend kunnen worden [20](#page=20). Er zijn twee typen epitopen: * **Conformationeel (discontinu):** Herkende segmenten zijn discontinu in de aminozuursequentie, maar liggen in dezelfde driedimensionale structuur [20](#page=20). * **Lineair (continu):** Een enkel segment van de polypeptideketen wordt herkend [20](#page=20). De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit, wat de specificiteit bepaalt. De affiniteit, de bindingssterkte van één antigeenbindingsplaats, wordt bepaald door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. Hoge zoutconcentraties, extreme pH of hoge epitopconcentraties kunnen de interactie verbreken [21](#page=21). Antistoffen kunnen niet alleen peptiden herkennen, maar ook DNA- en suikerketens (bv. bloedgroepen A, B, H). Haptenen, zoals penicilline, kunnen een deel van een epitop vormen. Vrije haptenen kunnen geen immuunrespons opwekken, maar wel aan antistoffen binden. Wanneer haptenen gebonden zijn aan een eiwit, kunnen ze wel antistoffen opwekken [22](#page=22). #### 2.1.3 Isotypen en functies van immunoglobulines Er zijn vijf klassen of isotypes van immunoglobulines: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Deze worden bepaald door de constante regio van de zware keten [16](#page=16) [17](#page=17). * **Zware keten types:** $\\mu$ (IgM), $\\delta$ (IgD), $\\gamma$ (IgG), $\\alpha$ (IgA), $\\epsilon$ (IgE) [17](#page=17). * **Lichte keten types:** Lambda ($\\lambda$) en Kappa ($\\kappa$). Er is geen functioneel verschil tussen $\\lambda$ en $\\kappa$ lichte ketens [17](#page=17). IgG is het meest voorkomende isotype in mensen, met vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4). Functionele verschillen tussen de isotypes zijn toe te schrijven aan variaties in de C-regio van de zware keten [17](#page=17). De constante (C) domeinen van antilichamen zijn verantwoordelijk voor de effectorfuncties, waaronder: 1. **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Dit leidt tot activatie van fagocytose (FcR$\\gamma$) of activatie van mestcellen en basofielen (FcR$\\epsilon$) [24](#page=24). 2. **Interactie met complement:** Dit activeert de complementcascade [24](#page=24). 3. **Specifieke verdeling in het lichaam:** * IgA: Gevonden in mucus, tranen en melk [24](#page=24). * IgG: Wordt transplatsentair overgedragen [24](#page=24). Micro-organismen hebben mechanismen ontwikkeld om de effectorrol van Fc-fragmenten te neutraliseren, zoals Proteïne A en G van Staphylococcus species [24](#page=24). IgM en IgA kunnen polymeriseren door middel van cysteïne residuen in het staartstuk, wat disulfidebruggen vormt. Een afzonderlijk polypeptide, de J-keten, bevordert deze polymerisatie [23](#page=23). * **IgM:** Wordt uitgescheiden als een pentameer (een complex van vijf monomeren). Dit verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte van één antilichaammolecuul), wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen. Door zijn grootte is IgM voornamelijk beperkt tot de bloedbaan [23](#page=23). * **IgA:** Kan monomere of dimere vormen aannemen. Dimerisatie is essentieel voor het transport door epithelia, zoals in moedermelk en zweetklieren, wat zorgt voor oppervlakte-immuniteit [23](#page=23). IgD komt nauwelijks voor in de bloedbaan en heeft een minder duidelijke effectorrol. IgE speelt een rol bij allergische reacties en komt terecht op mestcellen. IgM en IgG zijn de meest voorkomende Ig's in de bloedbaan [24](#page=24). #### 2.1.4 De B-cel receptor (BCR) De BCR bestaat uit een membraangebonden immunoglobuline geassocieerd met Ig$\\alpha$ en Ig$\\beta$ eiwitten. Deze Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ eiwitten zijn niet-variabel en transporteren het BCR-complex naar de celmembraan. De Ig-moleculen zelf signaleren niet; het signaal wordt doorgegeven aan het cytoplasma via de cytoplasmatische staart van Ig$\\alpha$ en Ig$\\beta$ na binding van antigeen op de BCR. Alle Ig-isotypen kunnen deel uitmaken van de BCR [27](#page=27). ### 2.2 T-cel receptoren (TCRs) T-cel receptoren (TCRs) zijn betrokken bij cellulaire immuniteit en herkennen antigenen die worden gepresenteerd door MHC-moleculen (HLA-afhankelijk). Ze kunnen zowel oppervlakte- als intracellulaire antigenen herkennen, maar herkennen uitsluitend eiwitfragmenten. TCRs zijn, net als Ig's, membraangebonden en signaleren via geassocieerde eiwitcomplexen [28](#page=28) [29](#page=29) [32](#page=32). #### 2.2.1 Structuur van T-cel receptoren TCRs lijken op membraangebonden Fab-fragmenten van immunoglobulines. Ze bestaan uit een heterodimeer van twee ketens, elk met een variabele (V) en een constante (C) immunoglobuline-domein [28](#page=28). * **TCR$\\alpha\\beta$:** De meest voorkomende type TCR, aanwezig op $\\alpha\\beta$ T-cellen [28](#page=28). * **TCR$\\gamma\\delta$:** Een minder voorkomende type TCR, aanwezig op $\\gamma\\delta$ T-cellen (1-5% van T-cellen) [30](#page=30). Elke T-cel brengt één type TCR tot expressie, en alle TCRs op een individuele T-cel zijn identiek. De TCR-ketens zelf zijn niet-variabel en coderen voor de antigeenbindende plaats. De variabiliteit is geconcentreerd in de V-domeinen van de $\\alpha$ en $\\beta$ ketens [28](#page=28). TCRs worden, net als BCRs, geassocieerd met een signaaltransductiecomplex. Bij TCRs is dit het CD3-complex, dat bestaat uit verschillende eiwitten die het signaal na antigeenbinding naar het cytoplasma doorgeven. Dit mechanisme is vergelijkbaar met de Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ associatie bij BCRs [29](#page=29). #### 2.2.2 TCR vs. Ig: Overeenkomsten en Verschillen **Overeenkomsten:** * Beide receptoren maken gebruik van V, (D), J gensegmenten en Recombination Signal Sequences (RSS) [42](#page=42). * Ze worden gevormd via RAG-1 en RAG-2 eiwitten [42](#page=42). * Ze vertonen junctionele diversiteit door de toevoeging van P- en N-nucleotiden [42](#page=42). * Beide receptoren zijn membraangebonden en signaleren via geassocieerde eiwitcomplexen (CD3 voor TCR, Ig$\\alpha$/Ig$\\beta$ voor BCR) [27](#page=27) [29](#page=29). **Verschillen:** * **Ig's:** Hebben verschillende C-domeinen die de effectorfuncties bepalen (isotypen: IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). Ze ondergaan isotype switching en somatische hypermutatie [42](#page=42) [43](#page=43) [47](#page=47). * **TCRs:** Hebben geen isotypes en ondergaan geen isotype switch. Ze ondergaan geen somatische hypermutatie. De variabiliteit van CDR1 en CDR2 is beperkt tot de kiembaan V-gensegmenten, terwijl CDR3-variabiliteit wordt gegenereerd door junctionele diversiteit [42](#page=42). ### 2.3 Generatie van diversiteit De immense diversiteit van B- en T-cel receptoren wordt gegenereerd door een combinatie van mechanismen op zowel DNA- als eiwitniveau [33](#page=33). #### 2.3.1 Genetische organisatie en V(D)J recombinatie De immunoglobuline (Ig) en T-cel receptor (TCR) genen zijn georganiseerd in genetische loci die bestaan uit verschillende gensegmenten: * **Variabel (V) gensegment:** Codeert voor het grootste deel van de variabele regio [35](#page=35). * **Diversity (D) gensegment:** Aanwezig in de zware keten van Ig's en de $\\beta$ en $\\delta$ ketens van TCRs [35](#page=35). * **Joining (J) gensegment:** Verbindt de V-(D)-J segmenten en codeert voor een klein deel van de variabele regio [35](#page=35). * **Constant (C) gensegment:** Codeert voor het constante deel van de keten [35](#page=35). **V(D)J recombinatie** is het proces waarbij V, (D) en J gensegmenten op DNA-niveau worden samengevoegd. Dit wordt gemedieerd door de lymfocyt-specifieke eiwitten RAG-1 en RAG-2 [38](#page=38). 1. **DNA-herschikking:** RAG-eiwitten herkennen Recombination Signal Sequences (RSS) die naast de V, D en J gensegmenten liggen. Ze induceren dubbelstrengige DNA-breuken [37](#page=37) [40](#page=40). 2. **Ligatie:** De tussenliggende DNA-segmenten worden verwijderd en de V, (D), J segmenten worden aan elkaar geligeerd om een functioneel V(D)J exon te vormen [37](#page=37). 3. **RNA-splicing:** De V(D)J exon wordt vervolgens op RNA-niveau gespliced met het C gensegment om het volledige mRNA voor de variabele regio te vormen [35](#page=35). **Generatie van diversiteit door V(D)J recombinatie:** * **Combinatoire diversiteit:** De willekeurige combinatie van verschillende V, (D) en J gensegmenten voor de lichte en zware ketens creëert een enorme diversiteit. Voor de kappa-lichte keten zijn er bijvoorbeeld 35 V-gebieden en 5 J-gebieden, wat al $35 \\times 5 = 175$ combinaties oplevert [19](#page=19) [34](#page=34) [48](#page=48). * **Junctionele diversiteit:** Tussen de V-(D)-J gensegmenten kunnen willekeurige nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd tijdens het herstelproces van de DNA-breuken. Dit gebeurt door de toevoeging van P-nucleotiden (palindromische sequenties) en N-nucleotiden (door het enzym TdT, terminal deoxynucleotidyl transferase). Deze junctionele diversiteit is bijzonder belangrijk voor de variabiliteit in de CDR3-regio. Bij T-cellen is de junctionele diversiteit groter dan bij B-cellen [38](#page=38) [42](#page=42) [51](#page=51). #### 2.3.2 Actiële hypermutatie en isotype switching (specifiek voor B-cellen) Twee processen die optreden in volwassen, geactiveerde B-cellen, gemedieerd door het enzym Activation-induced cytidine deaminase (AID) [44](#page=44) [46](#page=46): * **Somatische hypermutatie (SHM):** Inbouwen van willekeurige puntmutaties in de V-regio's van de Ig-genen. Mutaties in de framework-regio's veranderen vaak de structuur van het antilichaam en worden geselecteerd, terwijl mutaties in de CDRs die leiden tot verhoogde affiniteit worden bevorderd ('affiniteitsmaturatie'). Dit proces vergroot de affiniteit van het antilichaam voor het antigeen [45](#page=45) [47](#page=47) [48](#page=48). * **Isotype switching (Class Switch Recombination, CSR):** Verandering van het isotype van het geproduceerde antilichaam (bv. van IgM naar IgG). Dit vindt plaats door recombinatie tussen specifieke switch-regio's in het DNA, waarbij de coderende sequentie voor het C-domein van de zware keten wordt vervangen. Het VDJ-segment blijft behouden, maar de effectorfunctie verandert. Dit proces is onomkeerbaar omdat DNA verloren gaat [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45). #### 2.3.3 Totale diversiteit De totale potentiële diversiteit van de T-cel receptor repertoire is gigantisch, met schattingen variërend van $10^{13}$ tot $10^{18}$ receptoren. Het effectieve repertoire, dat daadwerkelijk tot expressie komt, is kleiner ($10^{7}$ tot $10^{8}$), beperkt door het aantal beschikbare T- en B-cellen/klonen in het lichaam. Het aangesproken repertoire, dat van geheugencellen, is nog kleiner ($10^{5}$ tot $10^{6}$) [51](#page=51). > **Tip:** Het is belangrijk om te onthouden dat V(D)J recombinatie en junctionele diversiteit bij zowel B- als T-cellen optreden, terwijl somatische hypermutatie en isotype switching uniek zijn voor B-cellen. > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van een antilichaam met hoge affiniteit voor een pathogeen, zoals beschreven in de context van geneesmiddelenontwikkeling, weerspiegelt het proces van affiniteitsmaturatie door somatische hypermutatie [47](#page=47). #### 2.3.4 Defecten in diversiteitsgeneratie Defecten in de enzymen die betrokken zijn bij DNA-herstel, zoals die van het Non-Homologous End Joining (NHEJ) mechanisme dat RAG-geïnduceerde breuken herstelt, kunnen leiden tot ernstige immuundeficiënties, zoals Severe Combined Immunodeficiency (SCID). Als de RAG-genen zelf ontbreken, kan er helemaal geen B- en T-cel ontwikkeling plaatsvinden [40](#page=40). * * * # Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigenpresentatie Dit deel van het document behandelt de structuur, functie en genetische variabiliteit van het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), en hoe deze moleculen peptiden presenteren aan T-cellen [52](#page=52). ### 3.1 Introductie tot het Major Histocompatibility Complex (MHC) Afstoting van transplantaten is genetisch bepaald en wordt veroorzaakt door verschillen tussen donor en ontvanger. Hoewel er veel genetische verschillen zijn tussen individuen, zijn niet al deze verschillen gerelateerd aan afstoting. Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een genetische locus die sterk bijdraagt aan afstoting en het enige histocompatibiliteitslocus is dat antistofvorming kan induceren. Bij de mens staat dit complex bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA) [52](#page=52). ### 3.2 Structuur en Genomische Organisatie van MHC/HLA Het MHC-complex bevindt zich op chromosoom 6 en bevat meer dan 200 genen. Het is onderverdeeld in drie regio's: klasse I, klasse II en klasse III genen [55](#page=55). * **Klasse I genen:** Deze coderen voor de moleculen HLA-A, -B en -C. Het gen voor $\\beta\_2$\-microglobuline, een essentieel onderdeel van klasse I moleculen, bevindt zich op een ander chromosoom. Klasse I moleculen binden aan CD8 T-cellen [53](#page=53) [55](#page=55) [68](#page=68). * **Klasse II genen:** Deze coderen voor de $\\alpha$\- en $\\beta$\-ketens van HLA-DP, -DQ en -DR moleculen. Klasse II moleculen binden aan CD4 T-cellen [53](#page=53) [68](#page=68). * **Klasse III genen:** Deze coderen voor verschillende eiwitten met immunologische functies, waaronder complementfactoren C2 en C4, en TNF [55](#page=55). ### 3.3 Genetische Variabiliteit van MHC/HLA De MHC-genen zijn "stabiele" genen, wat betekent dat ze geen genherschikkingen ondergaan. Er is echter sterke selectie op diversiteit in deze genen, wat leidt tot twee belangrijke kenmerken [54](#page=54): * **Genetisch polymorfisme:** In de populatie bestaan er meerdere allelen (vormen) voor elk MHC-gen, ook wel allotypes genoemd. De klasse I genen HLA-A, -B en -C zijn extreem polymorf, net als HLA-DR voor klasse II [54](#page=54). * **Polygenie:** Elk individu bezit meerdere klasse I en klasse II genen (isotypes) die allemaal tot expressie komen op het celmembraan [54](#page=54). Individuen erven MHC-genen als een geheel, een zogenaamd haplotype, van elke ouder. Recombinatie tijdens meiose is zeldzaam (ongeveer 2%). Dit verklaart waarom het vinden van een HLA-identieke donor het gemakkelijkst is bij broers en zussen. Binnen een gezin heeft één op de vier broers of zussen een HLA-identieke genetische samenstelling [55](#page=55) [56](#page=56). > **Tip:** Het hoge polymorfisme van MHC-moleculen zorgt ervoor dat er in een populatie meestal een aantal individuen is dat kan reageren op specifieke pathogenen. Heterozygotie voor MHC-genen vergroot de kans om een pathogeen aan T-cellen te kunnen presenteren [57](#page=57). ### 3.4 De Rol van MHC in Antigenpresentatie MHC-moleculen zijn cruciaal voor antigenpresentatie aan T-cellen. T-cellen herkennen geen native of oplosbare eiwitten; zij herkennen peptidefragmenten in de context van MHC-moleculen. Het proces omvat antigeenverwerking (het knippen van eiwitten in peptiden) en antigenpresentatie (het beschikbaar stellen van peptiden op het celoppervlak in de context van MHC-moleculen) [60](#page=60) [72](#page=72). #### 3.4.1 Peptidenbinding aan MHC-moleculen De allotypische variatie in MHC-moleculen is geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeve, zowel op de bodem als de wanden ervan. Deze variatie beïnvloedt de sequentie van de ankeraminozuren die nodig zijn voor peptidebinding, waardoor verschillende allotypes verschillende peptiden kunnen binden. Het bindingsmotief van een peptide beschrijft de vereisten waaraan een peptide moet voldoen om in de groeve van een specifiek HLA-eiwit te kunnen binden. Een klasse I molecule zoals HLA-A2 (gedragen door 40% van de bevolking) bindt bijvoorbeeld peptiden van 9 aminozuren (AA) met specifieke ankeraminozuren op bepaalde posities [57](#page=57) [58](#page=58). > **Tip:** De kennis van deze bindingsmotieven is belangrijk voor de ontwikkeling van peptidevaccins [57](#page=57). MHC-moleculen binden peptiden niet met hoge specificiteit zoals Ig of TCR, maar met een brede waaier van peptiden die door niet-covalente bindingen op hun plaats worden gehouden. Peptiden van lichaamseigen eiwitten kunnen ook worden gepresenteerd, maar leiden doorgaans niet tot een immuunrespons omdat er geen T-cellen zijn die deze specifieke peptiden herkennen [58](#page=58) [61](#page=61). ### 3.5 Antigenverwerking en Presentatie Pathways Er zijn twee belangrijke compartimenten binnen cellen die gescheiden worden door membranen: het cytosol en het vesiculaire systeem. Het compartiment waarin een peptide zich bevindt, bepaalt of het peptide zal terechtkomen in MHC klasse I of II moleculen [62](#page=62). #### 3.5.1 De MHC Klasse I Pathway MHC klasse I-bindende peptiden zijn afkomstig uit het cytosol. Eiwitten die zich in het cytoplasma bevinden, worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden vervolgens via ATP-afhankelijke transportmoleculen, "transporters associated with antigen processing" (TAP), actief getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER). In het ER worden MHC klasse I moleculen gevormd en beladen met deze peptiden. MHC klasse I moleculen zonder peptide in de groef zijn instabiel en komen slecht tot expressie op het celmembraan [64](#page=64). > **Example:** Als een virus een cel infecteert, ontsnapt het naar het cytosol, begint het zich te delen, en worden virale eiwitten door het proteasoom verwerkt tot peptiden van ongeveer 9 aminozuren. Deze peptiden worden via TAP naar het ER getransporteerd en op MHC klasse I moleculen geladen, waarna ze naar het celmembraan worden getransporteerd [65](#page=65). #### 3.5.2 De MHC Klasse II Pathway Antigenen die via pinocytose of fagocytose worden opgenomen, belanden in het vesiculaire systeem, zoals endosomen en fagolysosomen. In deze verzurende compartimenten worden eiwitten afgebroken tot peptiden door proteasen [62](#page=62) [66](#page=66) [67](#page=67). MHC klasse II moleculen worden gevormd in het ER en transporteren een invariant chain (Ii) die de peptide-bindingsgroeve blokkeert. Deze Ii wordt gedeeltelijk afgebroken, waarbij een fragment genaamd CLIP (Class II-associated invariant chain peptide) achterblijft. Peptiden uit de endosomen verdringen het CLIP-fragment en binden aan de MHC klasse II groeve. De klasse II moleculen worden vervolgens naar het celoppervlak getransporteerd [66](#page=66) [67](#page=67). > **Belangrijk:** Dit proces zorgt ervoor dat antigenen van extracellulaire pathogenen (opgenomen door fagocytose) door antigen-presenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen via MHC klasse II worden gepresenteerd. Vesiculaire eiwitten zijn niet beschikbaar voor het proteasoom, waardoor er weinig MHC klasse I presentatie van deze eiwitten is [66](#page=66) [67](#page=67). ### 3.6 T-cel Herkenning van MHC-Peptide Complexen De T-cel receptor (TCR) herkent aminozuurresiduen van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide [61](#page=61) [68](#page=68) [73](#page=73). * **CD8 T-cellen (cytotoxische T-cellen):** Herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse I moleculen. Deze T-cellen richten zich voornamelijk op virus-geïnfecteerde cellen of tumorcellen [53](#page=53) [68](#page=68). * **CD4 T-cellen (helper T-cellen):** Herkennen peptiden gepresenteerd door MHC klasse II moleculen. Deze T-cellen helpen andere immuuncellen, zoals B-cellen en macrofagen [53](#page=53) [68](#page=68). MHC klasse I moleculen komen op vrijwel alle lichaamscellen voor, behalve rode bloedcellen. MHC klasse II moleculen worden normaal gesproken alleen op specifieke hematopoietische cellen en thymusepitheelcellen gevonden. Interferon-gamma (IFN-$\\gamma$) kan de expressie van zowel MHC klasse I als II verhogen en zelfs de expressie van MHC klasse II induceren op cellen die normaal gesproken negatief zijn [71](#page=71). > **Belangrijk:** T-cellen kunnen enkel herkennen wat in het HLA zit, dus altijd een peptide in combinatie met een MHC-molecuul [53](#page=53). ### 3.7 Cross-presentatie Het dogma stelt dat gefagocyteerde eiwitten op HLA klasse II worden gepresenteerd en cytoplasmatische eiwitten (zoals virussen) op HLA klasse I. Echter, sommige cellen, met name dendritische cellen, kunnen gefagocyteerde virussen via klasse I presenteren zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Dit fenomeen heet cross-presentatie en stelt deze cellen in staat om CD8 responsen tegen virussen op te wekken [66](#page=66) [70](#page=70). ### 3.8 Alloreactiviteit en Transplantatieafstoting Alloreactiviteit is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk bepaald door MHC-verschillen. Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een totaal andere set peptiden dan self-MHC-moleculen. Zelfs lichaamseigen eiwitten zoals albumine lijken vreemd wanneer ze gebonden zijn aan allo-MHC, wat leidt tot zeer krachtige alloresponsen, duizendmaal krachtiger dan een antivirale respons. Dit is de basis voor transplantatieafstoting [52](#page=52) [73](#page=73) [74](#page=74). #### 3.8.1 Minor Histocompatibility Antigens Naast MHC-verschillen kunnen ook minor histocompatibility (H-)antigens bijdragen aan transplantatieafstoting. Een minor antigen is een polymorf peptide dat aan een MHC-molecuul bindt en immunogeen is. Een voorbeeld zijn de H-Y antigenen, die verschillen tussen mannen en vrouwen. Wanneer een peptide van een van deze eiwitten wordt gepresenteerd op een MHC-molecuul van een mannelijk individu, kan dit een cellulaire respons opwekken bij een HLA-identiek vrouwelijk individu. Deze alloresponsen tegen minor antigenen zijn over het algemeen zwakker dan responsen tegen MHC-mismatched donorweefsel [75](#page=75). * * * # MHC en auto-immuniteit Dit onderwerp onderzoekt de rol van het MHC, met name HLA-allotypes, in de genetische aanleg voor auto-immuunziekten zoals diabetes type 1 en reumatoïde artritis, en bespreekt de mechanismen achter deze aandoeningen. ### 4.1 Genetische aanleg voor auto-immuunziekten Auto-immuunziekten hebben deels een genetische basis, waarbij MHC-genen, specifiek HLA-genen, de belangrijkste genetische component vormen. Familystudies laten toe om auto-immuunziekten te correleren met specifieke chromosomen. Populatiestudies helpen bij het identificeren van specifieke genen die geassocieerd zijn met deze ziekten [76](#page=76). #### 4.1.1 HLA-associatie met diabetes type 1 Family studies tonen aan dat het HLA-type correleert met de vatbaarheid voor insulindependent diabetes mellitus (IDDM) [76](#page=76). #### 4.1.2 HLA-associatie met reumatoïde artritis (RA) De associatie tussen reumatoïde artritis en genetische factoren is het sterkst met de coderende sequentie voor aminozuurposities 67, 70 en 71 van het HLA-DRB1-gen. Specifiek zijn de allotypes \*0401, \*0404, \*0405 en \*0408 geassocieerd met een verhoogd risico op RA, terwijl \*0402 niet geassocieerd is. De specifieke sequentie die geassocieerd is met RA bevat een basaal aminozuur (arginine of lysine) op positie 71. Deze polymorfe aminozuren bevinden zich op de alfa-helix en zijn gericht naar het peptide-bindende groef van het HLA-DR-eiwit. Dit suggereert dat de binding van specifieke peptiden in deze groef cruciaal is voor de ontwikkeling van RA [78](#page=78) [79](#page=79). > **Tip:** Begrijp dat variaties in MHC-allotypes, met name in de peptide-bindende groeven, een sleutelrol spelen in de specificiteit van de immuunrespons en daardoor bijdragen aan auto-immuniteit. ### 4.2 Mechanismen van auto-immuniteit bij RA #### 4.2.1 Gecitrullineerde eiwitten en HLA-DR4 Een belangrijke bevinding is de associatie tussen RA, de aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten, en specifieke HLA-DR4 allotypes. Patiënten met RA en antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten zijn vaak DR4-positief, terwijl patiënten zonder deze antistoffen een normale frequentie van DR4 vertonen. Gecitrullineerde eiwitten ontstaan door post-translationele modificatie van arginine residuen naar citrulline door het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) [80](#page=80) [82](#page=82). > **Hypothese:** Het PAD-enzym kan peptiden afkomstig van bijvoorbeeld collageen, die citrulline bevatten, modificeren. Wanneer deze gemodificeerde peptiden binden aan het HLA-DR4 molecuul, kan dit een T-cel immuunrespons uitlokken. Deze respons kan bijdragen aan antistofproductie en Th1-differentiatie. In de thymus worden individuen voorbereid op veel antigendetectie, maar niet per se op alle post-translationele modificaties, waardoor T-cellen die deze gemodificeerde eiwitten herkennen in het perifere bloed aanwezig kunnen zijn [80](#page=80). #### 4.2.2 Omgevingsfactoren en multifactoriële pathogenese De pathogenese van auto-immuniteit is multifactorieel en wordt beïnvloed door zowel genetische als omgevingsfactoren. Naast HLA-genen zijn er andere genen die de vatbaarheid voor RA verhogen. Voorbeelden hiervan zijn [81](#page=81) [82](#page=82): * **PTPN22:** Een gen dat codeert voor een fosfatase. Een minder actief allel van dit gen kan de ontwikkeling van RA bevorderen, doordat de balans voor T-celactivatie verschuift richting activatie [81](#page=81) [82](#page=82). * **CTLA4:** Betrokken bij costimulatie van T-cellen [81](#page=81). Omgevingsfactoren die bijdragen aan RA zijn onder andere roken. Roken kan het PAD-enzym activeren, wat leidt tot deiminatie van eiwitten. Ook infecties, zoals die veroorzaakt door de mondbacterie \_Porphyromonas gingivalis, kunnen bijdragen door PAD te induceren [82](#page=82). > **Voorbeeld:** De interactie tussen roken (omgevingsfactor), de genetische aanleg (bv. HLA-DR4 en PTPN22) en de activatie van PAD door infecties kan leiden tot de vorming van auto-antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten, wat de kern vormt van de pathogenese van reumatoïde artritis. #### 4.2.3 Rollen van specifieke moleculen in auto-immuun processen Verschillende eiwitten kunnen als auto-antigeen dienen en bijdragen aan de immuunrespons bij RA: * Collageen Type II [82](#page=82). * $\\alpha$\-enolase [82](#page=82). * Fibrinogeen [82](#page=82). * Vimentine [82](#page=82). De presentatie van deze peptiden op HLA-DR4 moleculen, in combinatie met factoren zoals versnelde T-cel activatie door verminderde activiteit van tyrosine fosfatases (PTPN22), kan leiden tot een auto-immuunreactie [82](#page=82). * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat zich aanpast en een specifiekere respons ontwikkelt na blootstelling aan pathogenen, gekenmerkt door geheugen en een langzamere initiële reactie. | | Aangeboren immuunsysteem | De eerste, snelle en niet-specifieke verdedigingslinie van het lichaam tegen pathogenen, die geen immunologisch geheugen genereert. | | Affiniteit | De bindingssterkte tussen één antigeenbindingsplaats van een antilichaam en een epitoop van een antigeen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC). | | Allotype | Eén van de verschillende mogelijke vormen van een eiwit binnen een soort, vaak veroorzaakt door genetische variatie in het MHC. | | Antigeen (Ag) | Een macromolecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd en een immuunrespons kan opwekken. | | Antigen-presentatie | Het proces waarbij antigeen-presenterende cellen peptidefragmenten van antigenen presenteren op hun oppervlak via MHC-moleculen aan T-cellen. | | Antigen-specifieke klonale expansie | Het proces waarbij lymfocyten die een specifiek antigeen herkennen, zich snel delen om een grote populatie klonen te vormen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit geproduceerd door plasmacellen, dat specifieke antigenen bindt om deze te neutraliseren of te markeren voor vernietiging door andere immuuncomponenten. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen componenten, wat leidt tot auto-immuunziekten. | | Autoimmuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem het eigen lichaam aanvalt als gevolg van autoreactiviteit. | | B-cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline op het oppervlak van B-cellen dat dient als receptor voor antigenen en een sleutelrol speelt in de B-celactivatie. | | CDR (Complementary-Determining Regions) | De hypervariabele lussen van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-cel receptoren die direct betrokken zijn bij de binding van antigenen of peptiden. | | Cellulaire immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die voornamelijk door T-cellen wordt gemedieerd en gericht is op de eliminatie van geïnfecteerde cellen of kankercellen. | | Chimere antigen receptor (CAR) | Een kunstmatig ontworpen receptor die B- en T-cel eigenschappen combineert, gebruikt in immunotherapie. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma dat de celorganellen omringt. | | Cytotoxische T-cel | Een type T-cel (CD8+) dat direct geïnfecteerde of kankercellen kan doden. | | Dendritische cel | Een type antigeen-presenterende cel dat een cruciale rol speelt bij het initiëren van T-cel responsen. | | Diversiteit | Het vermogen van het immuunsysteem om een enorm aantal verschillende receptoren te genereren die een breed scala aan antigenen kunnen herkennen. | | DNA-herschikking (gene rearrangement) | Het proces waarbij genfragmenten worden gecombineerd om de genetische diversiteit van immunoglobulines en T-cel receptoren te vergroten. | | Effector functie | De specifieke rol die een immuuncel of -molecuul speelt bij het bestrijden van een infectie of het handhaven van homeostase. | | Endosoom | Een membraangebonden vesikel binnen een cel dat betrokken is bij het intern transport van moleculen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-cel receptor wordt herkend. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen, pathogenen of celresten omhullen en opnemen. | | Genoom | Het complete DNA van een organisme, inclusief alle genen. | | Geheugencel | Een gespecialiseerde lymfocyt die na een eerste infectie wordt gevormd en een snellere en sterkere respons mogelijk maakt bij een tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Gesecreteerd antilichaam | Een antilichaam dat door plasmacellen wordt geproduceerd en in de bloedbaan of lichaamsvloeistoffen wordt uitgescheiden. | | Graft-afstoting | Een immuunreactie van de ontvanger tegen een getransplanteerd orgaan of weefsel, voornamelijk door verschillen in MHC. | | Humorale immuniteit | Een tak van het immuunsysteem die wordt gemedieerd door antilichamen, geproduceerd door B-cellen, en gericht is op extracellulaire pathogenen. | | Haplotype | Een set van genen of DNA-markers op hetzelfde chromosoom die samen worden overgeërfd. | | Hypervariabele regio's (HV regio's) | Gedeeltes van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-cel receptoren met een hoge mate van variatie, die cruciaal zijn voor antigeenbinding. | | Immunodeficiëntie | Een verzwakking van het immuunsysteem, waardoor het lichaam vatbaarder wordt voor infecties. | | Immunoglobuline (Ig) | Een ander woord voor antilichaam; een eiwit dat door B-cellen wordt geproduceerd om antigenen te herkennen en te bestrijden. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich te herinneren aan eerdere blootstellingen aan pathogenen, wat resulteert in een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam, wat vaak leidt tot activatie van het complementsysteem. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een antigeen, gericht op het elimineren van het antigeen. | | Inerete immuniteit | De aangeboren, niet-specifieke verdedigingsmechanismen van het lichaam die onmiddellijk reageren op een infectie. | | Intracellulair pathogeen | Een ziekteverwekker die zich binnenin lichaamscellen repliceert, zoals virussen en sommige bacteriën. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) die verschilt in de structuur van de zware keten en functionele eigenschappen. | | Junctionele diversiteit | Variatie die ontstaat tijdens genherschikking door de toevoeging of verwijdering van nucleotiden op de verbindingsplaatsen van genfragmenten. | | Kiembaan DNA | Het genetisch materiaal dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie; veranderingen hierin zijn erfelijk. | | Klasse I MHC | Een type MHC-molecuul dat op vrijwel alle lichaamscellen voorkomt en peptiden presenteert aan CD8+ T-cellen. | | Klasse II MHC | Een type MHC-molecuul dat voornamelijk voorkomt op antigeen-presenterende cellen en peptiden presenteert aan CD4+ T-cellen. | | Lymfocyt | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem, waaronder B-cellen en T-cellen. | | Lymfeknoop | Een klein, boonvormig orgaan dat deel uitmaakt van het lymfestelsel en belangrijk is voor de immuunrespons, met name de interactie tussen lymfocyten en antigenen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel dat betrokken is bij het opruimen van pathogenen, celresten en antigeenpresentatie. | | Majeur Histocompatibiliteitscomplex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor het immuunsysteem, met name voor antigenpresentatie aan T-cellen. | | Membraangebonden immunoglobuline | Een antilichaam dat verankerd is in het celmembraan van B-cellen en fungeert als B-cel receptor. | | Minor histocompatibiliteitsantigenen | Peptiden afkomstig van polymorfe eiwitten die niet tot het MHC-complex behoren, maar wel een immuunrespons kunnen opwekken, vooral bij transplantatie. | | Monocyten | Een type witte bloedcel dat kan differentiëren tot macrofagen of dendritische cellen. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, driedimensionale structuur, zoals ze in de cel of in de extracellulaire vloeistoffen voorkomen. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens de junctionele diversiteit van T-cel en B-cel receptoren. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een DNA-reparatiemechanisme dat wordt gebruikt om dubbelstrengige DNA-breuken te herstellen, vaak met potentiële mutaties. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die ontstaan tijdens het knippen van DNA-strengen bij genherschikking. | | Pathogeen | Een ziekteverwekker, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Penicilline | Een veelgebruikt antibioticum dat, wanneer gebonden aan eiwitten, een immuunrespons kan opwekken als een hapteen. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, kleiner dan een volledig eiwit. | | Perifere stimulatie | Stimulatie van lymfocyten buiten de primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus). | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die zich kan differentiëren tot elk type cel in het embryo. | | Polymorfisme | De aanwezigheid van meerdere allelen voor een bepaald gen in een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Proteasoom | Een eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van ongewenste of beschadigde eiwitten tot peptiden. | | Recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen DNA-moleculen, essentieel voor de generatie van diversiteit in immuunreceptoren. | | Receptoren | Moleculen op het celoppervlak of in het cytoplasma die specifieke signalen of moleculen kunnen binden. | | Reumatoïde artritis (RA) | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, sterk geassocieerd met specifieke HLA-allotypes. | | Rups | Het larvale stadium van een vlinder. | | SCID (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame, ernstige genetische aandoeningen die leiden tot een ernstig defect in zowel de B- als T-cel immuniteit. | | Serumziekte | Een immuuncomplex-gemedieerde ziekte die optreedt na de toediening van vreemde eiwitten (bv. paardenserum). | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in B-cellen na blootstelling aan antigenen, waarbij mutaties worden geïntroduceerd in de genen die coderen voor de variabele regio van immunoglobulines, om de affiniteit van antilichamen te verhogen. | | Somatische mutaties | Veranderingen in het DNA van lichaamscellen die niet erfelijk zijn. | | Specifieke immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat gericht is op de herkenning en eliminatie van specifieke antigenen, met inbegrip van adaptieve immuniteit. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die antigeenfragmenten presenteert in de context van MHC-moleculen. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat willekeurig nucleotiden kan toevoegen aan de 3'-uiteinden van DNA-strengen tijdens genherschikking, wat bijdraagt aan junctionele diversiteit. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en worden geselecteerd. | | Transposon | Een DNA-sequentie die zichzelf kan verplaatsen binnen het genoom. | | V-domein | Het variabele domein van een immunoglobuline of T-cel receptor, verantwoordelijk voor antigeenbinding. | | V(D)J-herschikking | Het proces van recombinatie van V, D (in zware ketens) en J gensegmenten om de variabele regionen van immunoglobulines en T-cel receptoren te vormen. | | Viraal pathogeen | Een virus dat een ziekte kan veroorzaken. | | Vlinder | Het volwassen stadium van een insect dat een rups ondergaat. | | Vorming van B-cel receptoren | Het genetische proces dat leidt tot de expressie van unieke B-cel receptoren op het oppervlak van elke B-cel. | | Ziekte van het ruggenmerg | Een algemene term voor aandoeningen die het ruggenmerg aantasten. | | Ziekte van de ruggengraat | Een algemene term voor aandoeningen die de wervelkolom aantasten. | | Zonnebloem | Een plant met grote gele bloemen. |

# Principes van adaptief immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem kenmerkt zich door geheugen, een trage eerste respons en een onbeperkt specificiteitspotentieel, waarbij het de effector mechanismen van het aangeboren immuunsysteem optimaliseert. ### 1.1 Inleiding tot het adaptieve immuunsysteem Het aangeboren immuunsysteem reageert snel op algemene structuren (PAMPs/DAMPs) zonder geheugen. Daarentegen is het adaptieve immuunsysteem specifiek, ontwikkelt het geheugen en heeft het een langzamere initiële respons. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de adaptieve respons door middel van inflammatie, cytokines en co-stimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem verfijnt de cellulaire en humorale responsen, zoals fagocytose en complementactivatie. ### 1.2 Kenmerken van lymfocyten en receptoren * **Aangeboren immuunsysteem:** Lymfocyten (cellen van het immuunsysteem) drukken meerdere receptoren uit met verschillende specificiteiten. * **Adaptief immuunsysteem:** Elke lymfocyt drukt meerdere receptoren uit met *dezelfde* specificiteit. Dit creëert een breed lymfocytenreceptorrepertoire, tot stand gebracht door genherschikking. Na pathogenebestrijding prolifereren en differentiëren lymfocyten tot actieve cellen, waarvan een klein aantal overblijft als geheugencellen met dezelfde receptor specificiteit. #### 1.2.1 Lymfocytenreceptorselectie Het immuunsysteem kan receptoren aanmaken voor vrijwel elke structuur, inclusief lichaamseigen componenten en pathogenen. Om autoreactiviteit te voorkomen en bruikbare receptoren te behouden, ondergaan lymfocyten selectieprocessen: * **Positieve selectie:** Lymfocyten met functionele receptoren worden behouden. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeknopen voor B-cellen. * **Negatieve selectie:** Lymfocyten met schadelijke (autoreactieve) receptoren worden verwijderd. Dit gebeurt in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeknopen voor B-cellen. #### 1.2.2 Diversiteit van receptoren De enorme diversiteit aan receptoren wordt gegenereerd door de combinatie van genfragmenten, in plaats van één gen per receptor, zoals bij reukreceptoren. Dit proces is echter complex en kan leiden tot celdood of maligniteit. #### 1.2.3 Genetische basis van receptorrepertoire De aanmaak van verschillende receptoren in B- en T-cellen berust op genetische herschikkingen. In tegenstelling tot andere celtypen, ondergaan de genen die coderen voor B- en T-celreceptoren somatische veranderingen die niet in het kiembaan-DNA aanwezig zijn. Deze herschikkingen zijn afgeleid van transposons, die genen als RAG (Recombination-Activating Genes) en Recombination Signal Sequences (RSS) hebben gevormd. Defecten in RAG-genen leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (SCID). ### 1.3 Immuunglobulines (Ig) en B-celreceptoren (BCR) Immuunglobulines zijn macromoleculen die als membraangebonden receptoren (BCR) op B-cellen functioneren of als gesecreteerde antilichamen (Ab) door plasmacellen worden geproduceerd. #### 1.3.1 Structuur van antilichamen Een antilichaammolecuul (IgG) heeft een Y-vormige structuur, bestaande uit twee zware (heavy, H) en twee lichte (light, L) ketens, verbonden door disulfidebruggen. * **Variabele regio:** De armen van de Y bevatten de variabele (V) regio's ($V_L$ en $V_H$), die de antigeenbindingsplaats vormen. Deze regio's bevatten hypervariabele lussen (complementarity-determining regions, CDRs) die zeer specifiek zijn voor epitopen op antigenen. * **Constante regio:** Het lichaam van de Y bevat de constante (C) regio's ($C_L$ en $C_H$). De C-ketens van de zware keten bepalen het isotype van het antilichaam (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Ig domein:** Zowel de zware als lichte ketens zijn opgebouwd uit meerdere Ig-domeinen, stabiele eiwitstructuren van ongeveer 110 aminozuren. #### 1.3.2 Antigeenherkenning Antilichamen herkennen specifieke antigenische determinanten of epitopen op antigenen. Deze interactie is gebaseerd op oppervlakte complementariteit en wordt bepaald door niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties). * **Conformationele epitopen:** Gevormd door aminozuren die in de driedimensionale structuur van een eiwit dicht bij elkaar liggen, maar discontinu zijn in de aminozuursequentie. * **Lineaire epitopen:** Bestaan uit een aaneengesloten segment van een polypeptideketen. Haptenen zijn kleine moleculen die, wanneer gebonden aan een drager-eiwit, een immuunrespons kunnen opwekken en herkend worden als epitopen. #### 1.3.3 Functie van antilichamen Antilichamen neutraliseren pathogenen en hun toxines door binding aan variabele regio's. De constante (Fc) regio is verantwoordelijk voor effectorfuncties, zoals: * **Binding aan Fc-receptoren (FcR):** Activeert fagocytose of de afgifte van mediatoren door mestcellen en basofielen. * **Activatie van het complementsysteem:** Leidt tot de vorming van immuuncomplexen en cellysis. * **Verdeling in het lichaam:** IgA wordt gevonden in mucus en secreta, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. #### 1.3.4 Polymerisatie van antilichamen IgM en IgA kunnen polymeriseren om pentameren (IgM) of dimeren (IgA) te vormen. Polymerisatie verhoogt de aviditeit (totale bindingssterkte) en is cruciaal voor de herkenning van repetitieve epitopen en transport door epithelia. #### 1.3.5 B-celreceptor complex De BCR bestaat uit membraangebonden immunoglobulines geassocieerd met de signaaltransductie-eiwitten Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. De BCR zelf signaleert niet, maar geeft signalen door via de cytoplasmatische staarten van Ig$\alpha$/Ig$\beta$ na antigeenbinding. ### 1.4 T-celreceptoren (TCR) T-cellen herkennen antigenen in de context van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. #### 1.4.1 Structuur van T-celreceptoren TCRs zijn disulfide-gekoppelde heterodimeren, meestal bestaande uit $\alpha$- en $\beta$-ketens ( $\alpha\beta$ TCRs). Een kleiner percentage T-cellen bezit $\gamma\delta$ TCRs. Elke T-cel drukt één type TCR uit met identieke specificiteit. * Net als BCRs, associëren TCRs met een CD3-complex dat essentieel is voor signaaltransductie naar het cytoplasma. #### 1.4.2 TCR diversiteit De diversiteit van TCRs wordt gegenereerd door combinatorische en junctionele diversiteit, vergelijkbaar met BCRs, maar zonder somatische hypermutatie en isotype switching. #### 1.4.3 Humorale versus cellulaire immuniteit * **Humorale immuniteit (B-cellen/antistoffen):** Richt zich op oppervlakte- en extracellulaire antigenen (suikers, eiwitten, haptenen) en is effectief tegen bacteriën en virussen vóór celintreding. * **Cellulaire immuniteit (T-cellen):** Richt zich op intracellulaire antigenen (eiwitfragmenten gepresenteerd via MHC) en is effectief tegen virussen en intracellulaire bacteriën. ### 1.5 Generatie van receptorrepertoire De enorme diversiteit van T- en B-celreceptoren wordt verkregen door recombinatie van genfragmenten (V, D, J). #### 1.5.1 Combinatorische diversiteit Door de willekeurige combinatie van V, (D) en J gensegmenten en de associatie van lichte en zware ketens worden miljarden unieke receptoren gegenereerd. #### 1.5.2 Junctionele diversiteit Tijdens de V(D)J-recombinatie worden P-nucleotiden (palindroomsequenties) en N-nucleotiden (random toegevoegd door terminal deoxynucleotidyl transferase, TdT) toegevoegd. Dit proces creëert unieke sequenties, met name in het CDR3-gebied van de receptor, en draagt significant bij aan de diversiteit. #### 1.5.3 Somatische hypermutatie (SHM) Na activatie van perifere B-cellen, introduceert het enzym Activation-Induced Cytidine Deaminase (AID) mutaties in de variabele genen van de immunoglobulinen. Dit proces, somatische hypermutatie, leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij receptoren met een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. ### 1.6 Isotype switching B-cellen kunnen hun antilichaamisotype veranderen (bv. van IgM/IgD naar IgG, IgA of IgE) via Class Switch Recombination (CSR), een AID-gemedieerd proces. Dit proces is onomkeerbaar en bepaalt de effectorfunctie van het antilichaam. ### 1.7 Major Histocompatibility Complex (MHC) / Human Leukocyte Antigen (HLA) MHC/HLA-moleculen spelen een cruciale rol bij antigeenpresentatie aan T-cellen. #### 1.7.1 Structuur en functie van MHC * **MHC Klasse I:** Gecodeerd door HLA-A, -B, en -C genen, worden deze moleculen op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. Ze presenteren intracellulaire peptiden (bv. virale eiwitten) aan CD8+ T-cellen. * **MHC Klasse II:** Gecodeerd door HLA-DP, -DQ, en -DR genen, worden deze moleculen voornamelijk tot expressie gebracht op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren extracellulaire peptiden (bv. bacteriële eiwitten) aan CD4+ T-cellen. * Het MHC-complex is polygenisch (meerdere genen) en polymorf (vele allelen in de populatie), wat leidt tot grote individuele variatie. #### 1.7.2 Antigeenprocessing en presentatie * **Klasse I pathway:** Intracellulaire eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden via TAP (transporters associated with antigen processing) naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd, waar ze op klasse I MHC-moleculen worden geladen. * **Klasse II pathway:** Extracellulaire antigenen worden gefagocyteerd of pinocyteerd en afgebroken in endosomen/lysosomen tot peptiden. Deze peptiden worden in de groef van klasse II MHC-moleculen geladen, die naar het celoppervlak worden getransporteerd. #### 1.7.3 MHC restrictie TCRs herkennen een complex van een peptide gebonden aan een MHC-molecuul. T-cellen zijn MHC-gerectrict, wat betekent dat ze alleen antigenen kunnen herkennen die worden gepresenteerd door MHC-moleculen van hetzelfde type als waarmee ze in de thymus zijn geselecteerd. ### 1.8 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is een sterke immuunrespons tegen MHC-moleculen van een andere individu. Dit wordt veroorzaakt doordat vreemde MHC-moleculen een breed scala aan "vreemde" peptiden presenteren, wat leidt tot een krachtige T-celrespons. ### 1.9 MHC en auto-immuniteit Genetische polymorfismen in MHC-genen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op auto-immuunziekten. Deze genen spelen een rol bij de presentatie van zelf-antigenen aan T-cellen, wat kan leiden tot auto-immuunreacties. Specifieke aminozuurvariaties in de peptide-bindingsgroef van MHC-moleculen kunnen de gevoeligheid voor bepaalde auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, beïnvloeden. Omgevingsfactoren en andere genetische factoren interageren met HLA-type om het risico op auto-immuniteit te bepalen. > **Tip:** Het begrijpen van de principes van het adaptieve immuunsysteem, inclusief de mechanismen van receptorproductie, antigeenherkenning en presentatie via MHC, is fundamenteel voor het begrijpen van vaccins, immunotherapie en auto-immuunziekten. > **Tip:** De enorme diversiteit aan receptoren in het adaptieve immuunsysteem wordt bereikt door genetische herschikkingen (V(D)J-recombinatie) en somatische mutaties. > **Tip:** MHC-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. De specifieke peptiden die worden gepresenteerd, evenals de MHC-moleculen zelf, bepalen de aard en de specificiteit van de T-celrespons. > **Voorbeeld:** Een virusgeïnfecteerde cel presenteert virale peptiden op zijn MHC klasse I-moleculen, waardoor CD8+ cytotoxische T-cellen worden geactiveerd om de geïnfecteerde cel te vernietigen. --- # Structuur, functie en generatie van antilichamen en T-celreceptoren Dit topic behandelt de gedetailleerde structuur van antilichamen (Ig) en T-celreceptoren (TCR), hun diverse functies, en de complexe mechanismen die leiden tot de generatie van miljarden unieke receptoren door middel van genetische herschikking. ### 2.1 Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem onderscheidt zich van het aangeboren immuunsysteem door het bezit van geheugen en een onbeperkt aantal specificiteiten, hoewel de eerste respons trager is. Lymfocyten, de cellen van het adaptieve immuunsysteem, hebben elk een unieke receptor met een specifieke affiniteit voor een bepaald antigeen. Deze receptorenspecificiteit wordt gegenereerd door genetische herschikking. Na blootstelling aan een pathogeen ondergaan deze specifieke lymfocyten klonale expansie en differentiatie, waarna een deel van deze cellen evolueert tot langdurige geheugencellen. Het aangeboren immuunsysteem faciliteert de activering van B- en T-cellen door middel van cytokines en co-stimulatoire moleculen. ### 2.2 Structuur van antilichamen Antilichamen (immunoglobulinen, Ig) kunnen membraangebonden voorkomen als B-celreceptor (BCR) op B-cellen, of gesecreteerd worden als antilichamen (Ab) door plasmacellen. Elke B-cel produceert Ig's van één enkele specificiteit. Het geheel van alle Ig's in een individu wordt het immunoglobuline-repertoire genoemd. Een antilichaam is een Y-vormig molecuul, opgebouwd uit twee identieke zware (H) ketens en twee identieke lichte (L) ketens. Deze ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebruggen. De armen van de Y bevatten de variabele (V) regio, die verantwoordelijk is voor de antigeenbinding. Het 'lichaam' van de Y bevat de constante (C) regio, die de effectorfunctie bepaalt en de classificatie in vijf isotypen (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE) mogelijk maakt. Deze isotypen worden bepaald door de variaties in de constante regio van de zware keten. Er zijn twee isotypen van lichte ketens: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). Elke Ig-keten bestaat uit Ig-domeinen, die stabiele eiwitstructuren vormen. De variabiliteit in de antigeenbindingsplaats is geconcentreerd in de V-domeinen (V$_L$ en V$_H$). Binnen de variabele regio bevinden zich hypervariabele regio's (HV-regio's), ook wel complementaire-determinerende regio's (CDR's) genoemd. De drie HV-regio's van de lichte keten en de drie HV-regio's van de zware keten vormen gezamenlijk de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit. Een antilichaam herkent een specifiek, klein oppervlaktegebied op een macromolecuul, het epitoop. Dit kan een conformationeel (discontinu) of lineair (continu) epitoop zijn. De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op oppervlaktecomplementariteit en wordt gemedieerd door niet-covalente bindingen zoals elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten en hydrofobe interacties. ### 2.3 Functie van antilichamen Antilichamen vervullen diverse cruciale functies: * **Antigeenbinding en neutralisatie:** De V-regio's binden moleculen van pathogenen, waardoor deze geneutraliseerd kunnen worden. * **Recrutering van immuuncellen en moleculen:** De C-regio (Fc-fragment) faciliteert de interactie met Fc-receptoren (FcR) op immuuncellen, wat leidt tot fagocytose, activatie van mastcellen en basofielen, of de activatie van de complementcascade. * **Verdeling door het lichaam:** De Fc-regio bepaalt de distributie van antilichamen. Zo wordt IgA aangetroffen in secreties zoals slijm, traanvocht en melk, terwijl IgG transplacentair kan worden overgedragen. IgM wordt als pentameer gesecreteerd en speelt een belangrijke rol bij de eerste contacten met pathogenen. IgA kan dimeriseren en is cruciaal voor de bescherming van slijmvliezen. De polymerisatie van antilichamen, met name IgM, verhoogt de aviditeit, de totale bindingssterkte van een antilichaammolecuul. De B-celreceptor (BCR) is een membraangebonden immunoglobuline geassocieerd met Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten. Na antigeenbinding aan de BCR geven Ig$\alpha$/Ig$\beta$ de signaaltransductie door naar het cytoplasma. ### 2.4 De B- en T-celreceptor De T-celreceptor (TCR) lijkt op een membraangebonden Fab-fragment van een antilichaam en bestaat uit een heterodimeer van een $\alpha$- en een $\beta$-keten ($\alpha\beta$ TCR) of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ TCR). Elke T-cel drukt slechts één type TCR tot expressie, en alle TCR's op een individuele T-cel zijn identiek. De TCR-ketens zijn, net als de Ig-moleculen, opgebouwd uit variabele en constante domeinen. De TCR-ketens associëren met het CD3-complex, dat essentieel is voor de signaaltransductie naar het cytoplasma na antigeenbinding. Zonder het CD3-complex kunnen TCR's geen signaal doorgeven. In tegenstelling tot B-cellen, die membraangebonden BCR's en gesecreteerde antilichamen produceren, zijn TCR's altijd membraangebonden. Terwijl antilichamen native eiwitten en suikers kunnen herkennen, herkennen TCR's peptiden gepresenteerd in de context van MHC-moleculen. De functies van B-cel immuniteit (humorale immuniteit) richten zich op oppervlakte- en extracellulaire antigenen, met effectoren zoals macrofagen en complement, en zijn effectief tegen bacteriën en pre-cellulaire virussen. TCR-gemedieerde cellulaire immuniteit is MHC-afhankelijk en richt zich op intracellulaire pathogenen (zoals virussen en intracellulaire bacteriën), waarbij T-cellen zelf de effectoren zijn. ### 2.5 Genereren van miljarden verschillende receptoren (T en B) De enorme diversiteit van het immunoglobuline- en TCR-repertoire wordt gecreëerd door genetische herschikking van genfragmenten. * **Combinatoire diversiteit:** Het V-domein van zowel lichte als zware ketens wordt gecodeerd door meerdere V (Variabel), (D) (Diversity) en J (Joining) gensegmenten. Deze segmenten worden willekeurig gecombineerd, wat leidt tot combinatorische diversiteit. Voor de lichte keten is dit een V-J combinatie, voor de zware keten een V-D-J combinatie. * **Junctionele diversiteit:** Tijdens het proces van V(D)J-recombinatie, gemedieerd door de RAG-1 en RAG-2 eiwitten, worden nucleotiden toegevoegd (P-nucleotiden en N-nucleotiden door het TdT-enzym) of verwijderd. Deze willekeurig toegevoegde of verwijderde nucleotiden (junctionele diversiteit) creëren extra variabiliteit, met name in het CDR3-gebied. * **Somatische hypermutatie:** Bij reeds gevormde, geactiveerde B-cellen kunnen additionele mutaties worden geïntroduceerd in de V-regio's via somatische hypermutatie (SHM), een proces gemedieerd door het AID-enzym. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij receptoren met hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd. De TCR-genen ondergaan eveneens V(D)J-recombinatie, maar missen het proces van somatische hypermutatie. ### 2.6 Veranderen van immunoglobuline-isotype en somatische hypermutatie Naast de generatie van de initiële receptorvariabiliteit door V(D)J-recombinatie, ondergaan B-cellen twee belangrijke processen die hun functie verder optimaliseren: * **Isotype switching (Class Switch Recombination - CSR):** B-cellen die oorspronkelijk IgM en IgD produceren, kunnen, onder invloed van T-celcytokines, overschakelen op de productie van IgG, IgA of IgE. Dit gebeurt door middel van recombinatie tussen specifieke switch-regio's, waarbij de constante regio van de zware keten wordt veranderd, terwijl de V-regio behouden blijft. Dit proces is irreversibel en gaat gepaard met het verwijderen van DNA-segmenten. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Dit proces, gemedieerd door Activation-Induced cytidine Deaminase (AID), introduceert puntmutaties in de V-regio's van de immunoglobulinegenen. Mutaties in framework regio's leiden vaak tot celsterfte, terwijl mutaties die de affiniteit van de antigeenbinding verhogen, geselecteerd worden. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waarbij de antigeenbindingssterkte toeneemt gedurende een immuunrespons. AID is een deaminaseremmer die cytidines omzet in uridines, wat leidt tot mutaties tijdens DNA-replicatie en herstelprocessen. ### 2.7 Majeur Histocompatibiliteitslocus of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC) is een groep genen die een cruciale rol spelen bij de immuunrespons, met name bij T-celherkenning van antigenen. Bij de mens worden deze genen aangeduid als Human Leukocyte Antigen (HLA). * **Structuur en functie:** MHC-moleculen (klasse I en klasse II) presenteren peptidefragmenten aan T-cellen. MHC klasse I moleculen presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten) en worden herkend door CD8+ T-cellen. MHC klasse II moleculen presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire of endosomale/lysosomale compartimenten (bv. bacteriële eiwitten) en worden herkend door CD4+ T-cellen. * **Polymorfisme:** De HLA-genen zijn extreem polymorf, wat betekent dat er veel verschillende allelen (varianten) in de populatie bestaan. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groef van de MHC-moleculen. Hierdoor kan een individu een breed scala aan peptiden presenteren, wat de efficiëntie van de immuunrespons tegen diverse pathogenen verhoogt. * **Expressie:** MHC klasse I moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ontstekingsmediatoren zoals interferon-gamma (IFN-$\gamma$) kunnen de expressie van zowel MHC klasse I als II verhogen. * **HLA en transplantatie:** Histocompatibiliteit, de mate van genetische overeenkomst tussen donor en ontvanger, is cruciaal voor transplantaties. Grote verschillen in HLA-genen leiden tot sterke afstotingsreacties, omdat de TCR van de ontvanger de allo-MHC moleculen als vreemd herkent. HLA-identieke donoren (vaak broers en zussen) zijn ideaal voor transplantaties. * **HLA en auto-immuniteit:** Genetische aanleg voor auto-immuunziekten is vaak sterk geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Dit suggereert dat bepaalde MHC-allelen de presentatie van zelf-peptiden op een manier vergemakkelijken die een immuunrespons tegen lichaamseigen weefsels kan uitlokken. ### 2.8 Antigen-presentatie en herkenning door TCR De herkenning van antigenen door T-cellen is afhankelijk van de presentatie van peptidefragmenten gebonden aan MHC-moleculen op het celoppervlak. Dit proces omvat twee belangrijke stappen: antigeenprocessing en antigeenpresentatie. * **Antigeenprocessing:** Macromoleculen worden afgebroken tot peptiden. Peptiden afkomstig uit het cytoplasma worden via het proteasoom verwerkt en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum (ER) met behulp van TAP-transporters, waar ze binden aan MHC klasse I moleculen. Peptiden afkomstig uit extracellulaire of endosomale compartimenten worden verwerkt in endosomen/lysosomen en gebonden aan MHC klasse II moleculen, die ook in het ER worden gevormd, maar gescheiden worden gehouden van de MHC klasse I pathway door de invariante keten (CLIP), totdat ze in de juiste compartimenten worden vrijgegeven. * **Antigeenpresentatie:** MHC-peptidecomplexen worden naar het celoppervlak getransporteerd. De TCR op de T-cel herkent vervolgens zowel specifieke residuen van het MHC-molecuul als aminozuurresiduen van het peptide. Deze herkenning is MHC-restrictief, wat betekent dat een T-cel specifiek is voor een bepaald MHC-allotype dat een bepaald peptide presenteert. **Cross-presentation** is een belangrijk proces waarbij APC's (vooral dendritische cellen) extracellulaire antigenen via de MHC klasse I pathway kunnen presenteren, wat essentieel is voor het opwekken van CD8+ T-celresponsen tegen virussen zonder dat de APC zelf geïnfecteerd is. ### 2.9 Waarom is er alloreactiviteit? Alloreactiviteit verwijst naar de krachtige immuunrespons tegen weefsels van een ander individu, voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC-moleculen (allo-MHC). Deze reactie is extreem sterk, duizenden malen krachtiger dan een respons tegen een specifiek viraal peptide. De oorzaak ligt in het feit dat allo-MHC moleculen een volledig andere reeks peptiden presenteren dan de zelf-MHC moleculen. Zelfs kleine peptiden die normaal gesproken niet immunogeen zijn, worden herkend als "vreemd" wanneer gebonden aan een allo-MHC molecuul. Dit kan leiden tot ernstige afstotingsreacties bij transplantaties. ### 2.10 Waarom is er auto-immuniteit? Auto-immuniteit treedt op wanneer het immuunsysteem lichaamseigen structuren aanvalt. MHC-polymorfisme speelt hierbij een belangrijke rol. Bepaalde HLA-allelen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op specifieke auto-immuunziekten. Dit kan komen doordat deze allelen: * Efficiënter zelf-peptiden presenteren die sterk lijken op peptiden van pathogenen, wat leidt tot kruisreactiviteit. * De presentatie van lichaamseigen peptiden vergemakkelijken die normaal gesproken niet herkend worden door T-cellen. * Door genetische aanleg of omgevingsfactoren (bv. roken, infecties die PAD-enzymen induceren) gemodificeerde lichaamseigen eiwitten presenteren die een immuunrespons kunnen uitlokken. Naast HLA spelen ook andere genetische factoren, zoals polymorfismen in genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie (bv. PTPN22, CTLA4), een rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. De pathogenese van auto-immuniteit is multifactorieel en wordt bepaald door een complexe interactie tussen genetische aanleg, omgevingsfactoren en immuundysregulatie. --- # Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigeenpresentatie `## 3. Major Histocompatibility Complex (MHC) en antigeenpresentatie` Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigens (HLA), speelt een centrale rol in de adaptieve immuniteit door de presentatie van peptiden aan T-cellen, wat essentieel is voor het onderscheiden van 'zelf' en 'niet-zelf'. ### 3.1 Structuur en functie van MHC-moleculen * **MHC-moleculen** zijn eiwitcomplexen op het celoppervlak die essentiële peptiden presenteren aan T-cellen. Ze worden gecodeerd door een reeks genen op chromosoom 6, bekend als het MHC-complex. * **Functie:** De primaire functie van MHC-moleculen is het presenteren van antigenen (in de vorm van peptiden) aan T-celreceptoren (TCRs). Dit proces, genaamd antigeenpresentatie, is cruciaal voor het initiëren van een specifieke immuunrespons. * **Klasse I en Klasse II:** Er zijn twee hoofdklassen van MHC-moleculen: * **MHC klasse I:** Deze moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht (met uitzondering van rode bloedcellen). Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytoplasma van de cel, wat met name belangrijk is voor de herkenning van virus-geïnfecteerde cellen door CD8+ T-cellen (cytotoxische T-cellen). De expressie van MHC klasse I kan worden verhoogd door interferonen (IFN). * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden primair tot expressie gebracht op gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire pathogenen die zijn opgenomen via fagocytose of pinocytose. Deze peptiden worden herkend door CD4+ T-cellen (helper T-cellen), die vervolgens de immuunrespons coördineren. De expressie van MHC klasse II kan worden geïnduceerd en verhoogd door interferon-gamma (IFN-$\gamma$). * **Genetische diversiteit (polymorfisme):** Het MHC-complex is extreem polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten) van de MHC-genen bestaan. * **Polygenisch:** Een individu bezit meerdere genen voor zowel MHC klasse I (HLA-A, -B, -C) als MHC klasse II (HLA-DP, -DQ, -DR). * **Polymorf:** Elk van deze genen heeft vele allelen in de populatie. * Deze diversiteit zorgt ervoor dat een populatie als geheel een breed scala aan pathogenen kan herkennen en er een grotere kans is op het presenteren van peptiden van een pathogeen aan T-cellen. Heterozygotie voor MHC-genen vergroot deze kans verder. #### 3.1.1 MHC-expressiepatronen en functie * De verschillende expressiepatronen van MHC klasse I en II moleculen weerspiegelen hun specifieke functies. * **CD8+ T-cellen (cytotoxisch):** Herkennen MHC klasse I moleculen op geïnfecteerde cellen, waardoor deze cellen vernietigd kunnen worden. * **CD4+ T-cellen (helper):** Herkennen MHC klasse II moleculen op APC's, wat leidt tot de activatie van B-cellen en andere immuuncellen. * **B-cellen en immuunglobulines:** Herkennen native eiwitten en suikers direct, zonder tussenkomst van MHC. #### 3.1.2 MHC-genen en overerving * De genen die coderen voor MHC klasse I en II moleculen worden samen overgeërfd als een **haplotype**. Recombinatie tijdens meiose is zeldzaam (ongeveer 2%). * Hierdoor is het vinden van een HLA-identieke donor het meest waarschijnlijk bij nauwe familieleden, met name broers en zussen (25% kans per broer/zus). * Het MHC-complex bevat naast klasse I en II genen ook klasse III genen die coderen voor diverse eiwitten met immunologische functies (bv. complementfactoren C2 en C4, TNF). #### 3.1.3 Peptide-bindingsgroeve en polymorfisme * De **peptide-bindingsgroeve** van MHC-moleculen is de regio waar peptiden aan binden. * **Allotypische variatie (polymorfisme)** in MHC-moleculen is geconcentreerd in of rond deze bindingsgroeve. Dit beïnvloedt welke peptiden door een specifiek MHC-allotype kunnen worden gebonden. * Het **bindingsmotief** beschrijft de sequentie-eisen waaraan een peptide moet voldoen om in de groeve van een bepaald MHC-eiwit te passen. Deze kennis is belangrijk voor de ontwikkeling van peptide-vaccins. * Verschillende MHC-allotypen kunnen verschillende peptiden binden, wat de kans vergroot dat een pathogeen opgemerkt wordt door het immuunsysteem van de populatie. ### 3.2 Antigeenpresentatie en herkenning door TCR * **Antigeenverwerking (processing):** Dit is het proces waarbij intacte eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten. * **Antigeenpresentatie:** Dit is het proces waarbij deze peptidefragmenten op het celoppervlak worden weergegeven in de context van MHC-moleculen. * **TCR-herkenning:** T-celreceptoren (TCRs) herkennen een complex van zowel het MHC-molecuul als het gebonden peptide. De TCR-herkenning is dus **MHC-restricted**, wat betekent dat een T-cel slechts reageert op een specifiek peptide wanneer dit gebonden is aan een specifiek MHC-molecuul. * MHC-moleculen binden peptiden niet met extreem hoge specificiteit, maar kunnen een breed scala aan peptiden binden en stabiliseren. #### 3.2.1 Pathways van antigeenverwerking en -presentatie Er zijn twee hoofdcompartimenten in de cel die leiden tot verschillende presentatiepaden: 1. **Cytosolische pathway (voor MHC klasse I):** * Eiwitten in het cytosol (bv. virale eiwitten of lichaamseigen eiwitten) worden afgebroken tot peptiden door het **proteasoom**. * Deze peptiden worden via de ATP-afhankelijke transportmoleculen **TAP (transporters associated with antigen processing)** naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd. * In het ER worden de peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen, die daar worden gesynthetiseerd. * Het MHC klasse I-peptidecomplex wordt vervolgens getransporteerd naar het celoppervlak. * **Cross-presentation:** Sommige APC's (zoals dendritische cellen) kunnen extracellulaire antigenen via de cytosolische pathway presenteren op MHC klasse I moleculen, zelfs als ze niet zelf geïnfecteerd zijn. Dit is cruciaal voor het induceren van CD8+ T-celresponsen tegen antigenen die normaal gesproken in het extracellulaire milieu circuleren. 2. **Endosomale/Lysosomale pathway (voor MHC klasse II):** * Antigenen die extracellulair worden opgenomen (bv. bacteriën, eiwitten) komen in endosomen terecht. * In verzurende endosomen en gefuseerde lysosomen worden deze antigenen afgebroken tot peptiden door proteasen. * MHC klasse II moleculen worden gesynthetiseerd in het ER. Om te voorkomen dat ze prematuur peptiden binden in het ER, worden ze geassocieerd met de **invariant chain (Ii)**. Deze keten blokkeert de peptide-bindingsgroeve en begeleidt het MHC klasse II molecuul naar de endosomale compartimenten. * In de endosomen wordt de invariant chain afgebroken, waarbij een klein fragment (CLIP: Class II associated invariant chain peptide) achterblijft in de groeve. * De uitwisseling van CLIP met peptide uit het endosoom wordt gefaciliteerd door het **HLA-DM** molecuul. * Het MHC klasse II-peptidecomplex wordt vervolgens getransporteerd naar het celoppervlak voor presentatie aan CD4+ T-cellen. #### 3.2.2 Interactie tussen TCR, MHC en peptide * De interactie tussen de $\alpha\beta$ TCR en het MHC:peptide complex is essentieel voor T-celactivatie. * Zowel de TCR als de CD4/CD8 co-receptoren spelen een rol in de binding en signaaltransductie. CD4 bindt aan de $\beta$-keten van MHC klasse II, terwijl CD8 bindt aan de niet-polymorfe domeinen van MHC klasse I. ### 3.3 Alloreactiviteit * **Alloreactiviteit** is de immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk gemedieerd door verschillen in MHC (HLA). * Vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) presenteren een andere set peptiden dan zelf-MHC. Zelfs peptiden van lichaamseigen eiwitten lijken "vreemd" wanneer ze gebonden zijn aan een allo-MHC molecuul. * Deze reactie is zeer krachtig, tot wel 1000 keer sterker dan een typische respons tegen een viraal peptide, en is de basis voor afstotingsreacties na orgaantransplantaties. * **Minor histocompatibility (H-Y) antigenen:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in peptiden afkomstig van andere polymorfe eiwitten leiden tot immunologische reacties, zij het zwakker dan bij MHC-mismatches. Deze kunnen cel-gemedieerd zijn maar zelden leiden tot antistofvorming. ### 3.4 MHC en auto-immuniteit * Genetische aanleg speelt een belangrijke rol bij auto-immuunziekten, waarbij MHC/HLA-genen de belangrijkste genetische component vormen. * Specifieke HLA-allotypen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op bepaalde auto-immuunziekten (bv. HLA-DR4 met reumatoïde artritis). * **Mechanisme:** Auto-immuniteit kan ontstaan doordat bepaalde MHC-varianten specifieke auto-antigenen (of gemodificeerde lichaameigen peptiden) efficiënter presenteren aan T-cellen, wat leidt tot een immuunrespons tegen eigen weefsels. * Bijvoorbeeld, bij reumatoïde artritis is een specifieke sequentie in de peptide-bindingsgroeve van HLA-DR4 geassocieerd met de presentatie van peptiden die leiden tot T-celactivatie en auto-antistofproductie tegen gecitrullineerde eiwitten. * Omgevingsfactoren (zoals infecties door bepaalde bacteriën of roken) kunnen in combinatie met genetische predispositie de ontwikkeling van auto-immuniteit verder beïnvloeden, bijvoorbeeld door het induceren van enzymen (zoals peptidyl arginine deiminase - PAD) die lichaamseigen eiwitten modificeren. > **Tip:** Het verschil in herkenning door B-cellen (native antigenen, suikers) en T-cellen (peptiden in context van MHC) is fundamenteel en verklaart waarom verschillende immuunresponsen worden geactiveerd tegen verschillende soorten pathogenen en antigenen. > **Tip:** De enorme diversiteit van MHC-moleculen in de populatie is een evolutionair voordeel voor de soort, maar maakt orgaantransplantaties complex. Individuele genetische aanleg voor auto-immuniteit is sterk beïnvloed door de specifieke set MHC-allelen die iemand bezit. --- # Alloreactiviteit en auto-immuniteit Dit topic onderzoekt de mechanismen achter alloreactiviteit, de immuunrespons tegen vreemde individuen, en auto-immuniteit, waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt, met nadruk op de rol van MHC-polymorfisme. ### 9.1 Alloreactiviteit Alloreactiviteit is de immuunreactie die optreedt tussen cellen van verschillende individuen. Deze reactie wordt voornamelijk gedreven door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC), ook wel bekend als Human Leukocyte Antigens (HLA) bij mensen. #### 9.1.1 MHC-verschillen en de immuunrespons * **MHC-polymorfisme:** MHC-moleculen zijn zeer polymorf, wat betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen (varianten van genen) bestaan. Elk individu erft twee sets van deze genen (één van elke ouder), wat resulteert in een unieke combinatie van MHC-moleculen op het celoppervlak. * **Peptidebinding:** De polymorfe variaties in MHC-moleculen zijn geconcentreerd in de peptide-bindende groeve. Deze variaties beïnvloeden welke peptiden (afkomstig van lichaamseigen eiwitten of pathogenen) door het MHC-molecuul kunnen worden gebonden. * **Herkenning door T-cellen:** T-celreceptoren (TCR's) herkennen een complex van MHC-molecuul en gebonden peptide. Wanneer een TCR een vreemd MHC-molecuul bindt, zelfs met een lichaamseigen peptide, kan dit een krachtige immuunrespons uitlokken. Dit komt doordat de vreemde structuur van het MHC-molecuul zelf als "vreemd" wordt herkend. * **Sterkte van de allorespons:** De immuunrespons tegen vreemde MHC-moleculen (allo-MHC) is significant sterker, soms wel duizend keer krachtiger, dan een respons tegen bijvoorbeeld virale peptiden. Dit komt doordat de vreemde MHC-moleculen een compleet andere set peptiden presenteren dan wat het immuunsysteem gewend is. Zelfs normale lichaamseigen peptiden lijken "vreemd" wanneer ze gebonden zijn aan een allo-MHC-molecuul. * **MHC-restrictie:** T-cellen vertonen MHC-restrictie, wat betekent dat ze een peptide alleen kunnen herkennen wanneer het gepresenteerd wordt door een MHC-molecuul van een specifiek type. Bij een allorespons wordt deze restrictie omzeild doordat het vreemde MHC-molecuul zelf de "vreemde" factor is. #### 9.1.2 Histocompatibiliteit versus alloreactiviteit * **Histocompatibiliteit:** Verwijst naar de genetische compatibiliteit tussen donor en ontvanger, met name met betrekking tot MHC-moleculen. Een hoge mate van histocompatibiliteit vermindert de kans op afstoting. * **Alloreactiviteit:** Beschrijft de immuunrespons die optreedt als gevolg van MHC-verschillen. Dit leidt tot afstotingsreacties bij transplantaties. * **Minor histocompatibiliteitsantigenen:** Naast MHC-verschillen kunnen ook verschillen in andere, minder polymorfe peptiden (minor histocompatibiliteitsantigenen) een immuunrespons veroorzaken. Deze responsen zijn echter veel zwakker dan die tegen MHC-mismatched weefsel. Voorbeelden zijn H-Y antigenen, die specifiek zijn voor mannen. ### 9.2 Auto-immuniteit Auto-immuniteit is een aandoening waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels en cellen aanvalt. Dit wordt veroorzaakt door een falen van de tolerantie mechanismen die ervoor zorgen dat het immuunsysteem onderscheid kan maken tussen "zelf" en "vreemd". #### 9.2.1 De rol van MHC in auto-immuniteit * **Genetische predispositie:** MHC-genen spelen een cruciale rol bij de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. Bepaalde HLA-allotypen zijn sterk geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. * **Binding van auto-antigenen:** Polymorfismen in MHC-moleculen, met name in de peptide-bindende groeve, bepalen welke peptiden kunnen binden. Als een specifiek MHC-molecuul (bijvoorbeeld HLA-DR4) gemakkelijk auto-antigene peptiden kan binden en presenteren, kan dit een auto-immuunrespons uitlokken. Dit is het geval bij reumatoïde artritis (RA), waar bepaalde DRB1-allotypen geassocieerd zijn met een verhoogd risico. * **Peptide-bindingsmotieven:** De specifieke aminozuursequentie die een peptide moet hebben om te binden aan een bepaald MHC-molecuul (het bindingsmotief) is cruciaal. Verschillen in deze motieven tussen vatbare en niet-vatbare individuen suggereren dat de binding van specifieke auto-antigene peptiden aan een bepaald MHC-molecuul een auto-immuunrespons kan initiëren. * **Citrullinering:** Bij RA is de aanwezigheid van antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten een belangrijke marker. Het enzym peptidyl arginine deiminase (PAD) kan arginine in eiwitten omzetten naar citrulline. Als deze gecitrullineerde peptiden door een HLA-DR4 molecuul worden gepresenteerd, kan dit leiden tot een T-celrespons en de productie van auto-antistoffen. * **Andere genetische factoren:** Naast MHC zijn er andere genen die de vatbaarheid voor auto-immuunziekten beïnvloeden, zoals genen die betrokken zijn bij T-celactivatie en -regulatie (bijvoorbeeld PTPN22, CTLA4). Omgevingsfactoren, zoals infecties (bijvoorbeeld Porphyromonas gingivalis) en roken, kunnen ook bijdragen aan het ontstaan van auto-immuniteit door bijvoorbeeld PAD-activiteit te induceren. #### 9.2.2 Mechanismen van auto-immuniteit * **Falende negatieve selectie:** Tijdens de ontwikkeling van T- en B-cellen worden cellen die reageren tegen lichaamseigen antigenen normaal gesproken verwijderd (negatieve selectie). Falen van dit proces kan leiden tot de circulatie van autoreactieve immuuncellen. * **Moleculaire mimicry:** Pathogenen kunnen structuren hebben die lijken op lichaamseigen antigenen. Een immuunrespons tegen een pathogeen kan daardoor per ongeluk ook lichaamseigen weefsels aanvallen. * **Blootstelling van verborgen antigenen:** Trauma of infectie kan leiden tot de vrijlating van antigenen die normaal gesproken in immunologisch bevoorrechte plaatsen zitten en daardoor niet worden herkend door het immuunsysteem. * **Cross-reactiviteit:** Antilichamen of T-cellen die zijn gericht tegen antigenen van pathogenen kunnen ook reageren met lichaamseigen antigenen die structureel vergelijkbaar zijn. > **Tip:** Begrijp de fundamentele rol van MHC-polymorfisme. Dit is de sleutel tot het verklaren van zowel alloreactiviteit als de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. Focus op hoe verschillen in MHC-peptidingsgroeven de immuunrespons beïnvloeden. > **Voorbeeld:** Een transplantatie van een nier tussen twee genetisch niet-identieke personen zal waarschijnlijk leiden tot afstoting, primair door verschillen in hun HLA-moleculen (alloreactiviteit). Bij een patiënt met een specifiek HLA-type (bijvoorbeeld HLA-DR4) is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van reumatoïde artritis, omdat dit HLA-type effectiever auto-antigene peptiden kan presenteren aan T-cellen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Een gespecialiseerd deel van het immuunsysteem dat zich aanpast aan specifieke pathogenen en geheugen opbouwt na blootstelling, wat resulteert in een snellere en effectievere respons bij herhaalde blootstelling. | | Aangeboren immuunsysteem | Het niet-specifieke, directe verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen pathogenen, gekenmerkt door snelle respons, het herkennen van algemene moleculaire patronen (PAMPs) en geen immunologisch geheugen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt wanneer de cellen van verschillende individuen met elkaar in contact komen, voornamelijk gemedieerd door verschillen in het Major Histocompatibility Complex (MHC). | | Allotype | Een van de verschillende vormen van een eiwit die gecodeerd worden door allelen van een bepaald gen, wat leidt tot variaties in eiwitstructuur binnen een populatie. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of koolhydraat, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antistoffen of de activatie van T-cellen. | | Antigeenpresentatie | Het proces waarbij peptiden, afkomstig van eiwitten, worden gebonden aan MHC-moleculen en vervolgens aan het oppervlak van een cel worden getoond, zodat ze door T-cellen herkend kunnen worden. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door B-cellen (plasmacellen), dat specifiek bindt aan een antigeen en helpt bij de eliminatie van pathogenen of toxines. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van een individu per ongeluk zijn eigen gezonde cellen en weefsels aanvalt. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte tussen een antilichaammolecule en zijn antigeen, die rekening houdt met de bindingskracht van alle bindingsplaatsen. | | B cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immuunglobuline op het oppervlak van B-cellen dat, na binding met een antigeen, de B-cel activeert tot proliferatie en differentiatie. | | Cellulaire immuniteit | Een deel van de adaptieve immuunrespons dat voornamelijk door T-cellen wordt gemedieerd, gericht op het bestrijden van intracellulaire pathogenen en geïnfecteerde cellen. | | CD4 T-cel | Een type T-helpercel dat MHC klasse II-moleculen met peptiden herkent en helpt bij het coördineren van immuunresponsen. | | CD8 T-cel | Een type cytotoxische T-cel dat MHC klasse I-moleculen met peptiden herkent en direct geïnfecteerde of abnormale cellen doodt. | | Combinatoire diversiteit | Een mechanisme voor het genereren van een breed scala aan receptoren door willekeurig te combineren van verschillende genfragmenten (V, (D), J) en combinaties van lichte en zware ketens. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die, wanneer geactiveerd, helpen bij de eliminatie van pathogenen via lysis, opsonisatie en inflammatie. | | CDR (Complementary Determining Region) | De hypervariabele regio's binnen de variabele domeinen van antilichamen en T-celreceptoren die direct betrokken zijn bij de binding aan het antigeen of peptide-MHC complex. | | Cytokine | Signaalmoleculen die door immuuncellen worden geproduceerd om de communicatie tussen cellen te reguleren en immuunresponsen te sturen. | | Cytosol | Het vloeibare deel van het cytoplasma van een cel, waarin veel intracellulaire processen plaatsvinden, inclusief de verwerking van eiwitten voor presentatie via MHC klasse I. | | Depot | Ophoping of neerslag van immuuncomplexen die, indien niet adequaat geklaard, kunnen leiden tot ontstekingsreacties en weefselschade. | | Effector functie | De specifieke rol die een immuuncel of molecuul speelt in het bestrijden van een ziekteverwekker, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het neutraliseren van toxines. | | Endoplasmatisch reticulum (ER) | Een netwerk van membranen binnen de cel, betrokken bij de synthese en vouwing van eiwitten, en essentieel voor de assemblage van MHC klasse I-moleculen. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen (zoals macrofagen) vreemde deeltjes, zoals bacteriën of celresten, "opeten" en afbreken. | | Genherschikking (V(D)J recombinatie) | Een proces dat plaatsvindt in B- en T-cellen, waarbij genfragmenten (V, D, J) worden herschikt om een unieke variabele receptor te creëren. | | Geheugencel | Een langdurige lymfocyt die na een eerste blootstelling aan een antigeen ontstaat en zorgt voor een snellere en sterkere immuunrespons bij herhaalde blootstelling. | | Glomerulonefritis | Een ontstekingsreactie in de glomeruli van de nieren, vaak veroorzaakt door neerslag van immuuncomplexen. | | Grote immuuncomplexen | Complexen gevormd door de binding van antistoffen aan antigenen, die, indien groot en onoplosbaar, kunnen neerslaan en ontstekingsreacties kunnen induceren. | | Haplo-identiek | Een donor die slechts één van de twee MHC-haplotypen van de ontvanger deelt, wat transplantatie mogelijk maakt met specifieke technieken. | | Haploïde | Een organisme of cel die slechts één set chromosomen bevat. | | Haplotype | Een set van allelen op verschillende genen die op hetzelfde chromosoom liggen en samen worden overgeërfd. | | Haptén | Een klein molecuul dat zelf geen immuunrespons kan opwekken, maar dat, wanneer het gebonden is aan een drager (zoals een eiwit), een immuunrespons kan induceren. | | H-Y antigeen | Kleine histocompatibiliteitsantigenen die verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke individuen, voornamelijk afkomstig van eiwitten die alleen in mannen tot expressie komen en een cellulaire respons opwekken. | | Humorale immuniteit | Het deel van de adaptieve immuunrespons dat gemedieerd wordt door antilichamen, die extracellulaire pathogenen bestrijden. | | Hybride B/T receptoren | Experimentele receptoren die kenmerken van zowel B-celreceptoren als T-celreceptoren combineren, waarvan sommige genetische experimenten in de evolutie mogelijk hadden kunnen plaatsvinden. | | Hypervariabele regio (HV regio) | De meest variabele segmenten binnen de variabele domeinen van immuunglobulinen en T-celreceptoren, die de specificiteit van antigeenbinding bepalen. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam. | | Immunoglobuline (Ig) | Een familie van eiwitten (antilichamen) geproduceerd door B-cellen die specifiek antigenen herkennen en binden. | | Inteeltstam | Een populatie van dieren of planten die genetisch identiek zijn, verkregen door herhaaldelijk terugkruisen met een gemeenschappelijke voorouder. | | Intercellulair | Gebeurtenissen die plaatsvinden tussen cellen. | | Intracellulair | Gebeurtenissen die plaatsvinden binnen een cel. | | Isotype | Een klasse van antilichamen (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE) die wordt bepaald door de structuur van de constante regio van de zware keten en geassocieerd is met specifieke functies. | | Junctionele diversiteit | Variatie die wordt geïntroduceerd tijdens genherschikking door de willekeurige toevoeging of verwijdering van nucleotiden aan de verbindingsplaatsen van genfragmenten. | | Kiembaan DNA | Het genetische materiaal dat wordt doorgegeven aan de volgende generatie. | | Klonaliteit | Het principe dat elke lymfocyt een unieke receptor heeft die specifiek is voor één antigeen. | | Leucocyteninfiltratie | De instroom van witte bloedcellen naar een ontstoken weefsel. | | Lineair epitoop | Een epitoop dat bestaat uit een opeenvolgende reeks aminozuren in een polypeptideketen. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een centrale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem, inclusief B-cellen en T-cellen. | | Lysozoom | Een celorganel dat enzymen bevat voor de afbraak van biomoleculen en pathogenen. | | Macrofaag | Een type fagocyterende cel die een belangrijke rol speelt in het aangeboren en adaptieve immuunsysteem door pathogenen te fagocyteren en antigenen te presenteren. | | Macropinocytose | Een vorm van endocytose waarbij de cel grote hoeveelheden vloeistof en daarin opgeloste deeltjes opneemt. | | Major Histocompatibility Complex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die een cruciale rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en het reguleren van immuunresponsen. | | Maligne ontaarding | Het proces waarbij normale cellen veranderen in kankercellen. | | Membraangebonden | Verankerd aan of deel uitmakend van de celmembraan. | | Monomeer | Een molecuul dat uit één enkel eenheid bestaat. | | MHC klasse I | MHC-moleculen die peptiden van intracellulaire pathogenen (zoals virussen) presenteren aan CD8 T-cellen. Ze komen op vrijwel alle lichaamscellen voor. | | MHC klasse II | MHC-moleculen die peptiden van extracellulaire pathogenen presenteren aan CD4 T-cellen. Ze komen voornamelijk voor op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen en dendritische cellen. | | MHC restrictie | Het fenomeen waarbij T-cellen alleen een antigeen kunnen herkennen wanneer het wordt gepresenteerd door een MHC-molecuul van een specifieke klasse en allel. | | Multicatalytisch protease complex | Een complex enzymsysteem (het proteasoom) dat eiwitten afbreekt tot peptiden, voornamelijk voor presentatie via MHC klasse I. | | Mutatie | Een permanente verandering in de DNA-sequentie van een gen. | | Natief eiwit | Een eiwit in zijn oorspronkelijke, driedimensionale structuur, voordat het wordt afgebroken tot peptiden. | | Negatieve selectie | Een proces in de thymus of het beenmerg waarbij lymfocyten die reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd om auto-immuniteit te voorkomen. | | NK cel (Natural Killer cel) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en geïnfecteerde of tumorcellen kan doden zonder eerdere sensibilisatie. | | N-nucleotiden | Willekeurig toegevoegde nucleotiden tijdens junctionele diversiteit, die niet gecodeerd zijn in het kiembaan DNA. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen (zoals antilichamen of complementfactoren) die hun herkenning door fagocyten vergemakkelijken. | | P-nucleotiden | Palindromische nucleotiden die ontstaan tijdens genherschikking en bijdragen aan junctionele diversiteit. | | Pan-genoom | De complete set van alle genen die aanwezig zijn in alle stammen van een bepaalde bacteriesoort. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van antistoffen of antilichaam-producerende cellen aan een individu om onmiddellijke, tijdelijke immuniteit te bieden. | | Pathogeen | Een micro-organisme dat ziekte kan veroorzaken. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, vaak een fragment van een groter eiwit. | | Perifeer circulatie | De bloedbaan en lymfestelsel buiten de primaire lymfoïde organen (thymus en beenmerg). | | Pluripotente stamcel | Een stamcel die in staat is zich te differentiëren tot elk type cel van het embryo, maar niet tot de placenta. | | Polypeptide keten | Een lineaire sequentie van aminozuren verbonden door peptidebindingen. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere allelen van een gen in een populatie, wat leidt tot genetische variatie. | | Positieve selectie | Een proces in de thymus waarbij T-cellen die in staat zijn MHC-moleculen te herkennen, worden behouden, wat essentieel is voor de herkenning van antigenen in de context van MHC. | | Proteasoom | Een complex van proteases in de cel dat eiwitten afbreekt tot peptiden, voornamelijk voor presentatie via MHC klasse I. | | Recombination signal sequence (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die herkend worden door de RAG-enzymen en betrokken zijn bij genherschikking voor immuunreceptoren. | | RAG-genen | Genen (RAG-1 en RAG-2) die coderen voor enzymen die essentieel zijn voor V(D)J recombinatie, het proces van genherschikking voor B- en T-celreceptoren. | | Receptoren | Moleculen op het celoppervlak of binnen de cel die specifieke signalen of moleculen kunnen binden. | | Reumatoid artritis (RA) | Een chronische auto-immuunziekte die voornamelijk de gewrichten aantast, gekenmerkt door ontsteking en gewrichtsschade. | | Sacchariden | Koolhydraten, die ook als antigenen kunnen dienen. | | SCID fenotype (Severe Combined Immunodeficiency) | Een groep zeldzame genetische aandoeningen die leiden tot ernstige defecten in het immuunsysteem, waardoor patiënten zeer vatbaar zijn voor infecties. | | Serumziekte | Een type reactie op het inspuiten van vreemde eiwitten, zoals antiserums, die 7-10 dagen na toediening kan optreden en gekenmerkt wordt door symptomen zoals koorts en huiduitslag. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen waarbij willekeurige mutaties worden geïntroduceerd in de variabele domeinen van het immunoglobulinegen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie. | | Somatische mutatie | Een mutatie die optreedt in somatische cellen (niet-kiembaan cellen) en niet wordt doorgegeven aan de nakomelingen. | | Specificiteit | De mate waarin een immuunrespons gericht is op een specifiek antigeen. | | Stamcel | Een ongedifferentieerde cel die zich kan vermenigvuldigen en specialiseren tot verschillende celtypen. | | Thymus | Een primaire lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en selectieprocessen ondergaan. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die een peptide presenteert in de context van een MHC-molecuul herkent. | | T-cel help | De ondersteuning die T-helpercellen bieden aan andere immuuncellen, zoals B-cellen, om een effectieve immuunrespons te genereren. | | Transplantatie | Het overbrengen van weefsel of een orgaan van de ene naar de andere plaats, vaak tussen individuen, wat immuunreacties kan uitlokken. | | Transposon | Een DNA-element dat zichzelf kan verplaatsen en repliceren binnen het genoom. | | TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) | Een enzym dat nucleotiden willekeurig kan toevoegen aan de eindes van DNA-strengen, wat bijdraagt aan junctionele diversiteit in immuunreceptoren. | | Vaccin | Een preparaat dat antigene componenten bevat om het immuunsysteem te stimuleren en immuniteit tegen een specifieke ziekteverwekker op te wekken. | | Vasculitis | Ontsteking van bloedvaten, vaak veroorzaakt door immuuncomplexafzetting. | | V-domein | Het variabele domein van een immunoglobuline of T-cel receptor, dat direct betrokken is bij de binding van het antigeen. | | Virale partikel | Een complete virusdeeltje dat bestaat uit genetisch materiaal omgeven door een eiwitmantel. | | Vlakke weefsels | Weefsels die de binnenkant van lichaamsholtes bekleden, zoals de slijmvliezen. | | Vrije penicilline | Penicilline die niet gebonden is aan een eiwit; kan geen antistoffen opwekken. | | V-region | Het variabele gebied van een immuunglobuline- of T-celreceptor-gen, dat de aminozuursequentie codeert die verantwoordelijk is voor antigenherkenning. | | V-DJ herschikking | Het proces waarbij de V-, D- en J-genfragmenten van de zware keten van immunoglobulinen worden herschikt om de variabele regio te vormen. | | V-J herschikking | Het proces waarbij de V- en J-genfragmenten van de lichte keten van immunoglobulinen worden herschikt om de variabele regio te vormen. |