CEL I PARTIM ORGANISCHE CHEMIE 25-26-pages-1.pdf

# Ruimtelijke structuur van koolwaterstoffen Dit gedeelte behandelt de ruimtelijke ordening van koolstofskeletten, inclusief alkanen, alkenen en alkynen, en de invloed van hybridisatie op de moleculaire vorm. ### 1.1 Inleiding De hybridisatietoestand van een koolstofatoom bepaalt de ruimtelijke verdeling van de eraan gebonden atomen of atoomgroepen, wat wordt vastgelegd door het aantal en de onderlinge oriëntatie van de $\sigma$-bindingen [9](#page=9). * Bij $\text{sp}^3$ hybridisatie zijn er vier $\sigma$-bindingen gericht naar de hoekpunten van een tetraëder met valentiehoeken van ongeveer 109º [9](#page=9). * Bij $\text{sp}^2$ hybridisatie zijn er drie $\sigma$-bindingen in hetzelfde vlak met valentiehoeken van ongeveer 120º [9](#page=9). * Bij $\text{sp}$ hybridisatie zijn er twee $\sigma$-bindingen langs eenzelfde lijn met valentiehoeken van 180º [9](#page=9). De ruimtelijke structuur van het koolwaterstofskelet wordt bepaald door de individuele koolstofatomen en hun hybridisatie. De som van de ruimtelijke verdelingen rondom elke bouwsteen bepaalt de totale moleculaire vorm. Verschillende hybridisaties en posities in het skelet resulteren in verschillende ruimtelijke structuren en daardoor ook verschillende fysicochemische eigenschappen, zoals geïllustreerd door stearinezuur en oleïnezuur die een smeltpuntverschil van 55 ºC hebben ondanks slechts één verschil: een dubbele binding in oleïnezuur [10](#page=10) [9](#page=9). ### 1.2 Methaan Methaan, het meest eenvoudige alkaan, wordt best voorgesteld met de wig-notatie [11](#page=11). H C H H H Moleculen zijn geen statische objecten; bindingsafstanden en valentiehoeken fluctueren voortdurend rondom evenwichtswaarden. Deze fluctuaties ontstaan door de omzetting van kinetische energie (bewegingsenergie) naar potentiële energie (inwendige energie) tijdens botsingen, wat met hogere temperaturen frequenter voorkomt. Bij voldoende hoge temperaturen kunnen zelfs de zwakste bindingen breken [11](#page=11). ### 1.3 Ethaan en conformationele isomerie In tegenstelling tot methaan, heeft ethaan een ruimtelijke structuur die niet eenduidig is. De twee tetraëders (koolstofatomen) kunnen ten opzichte van elkaar geroteerd worden [12](#page=12). * **Geëclipseerde vorm:** Elke C–H binding op het ene koolstofatoom staat precies tegenover een C–H binding van het naburige koolstofatoom [12](#page=12). * **Geschrankte vorm:** Elke C–H binding is zo geplaatst dat deze precies het midden doorsnijdt van de hoek gevormd door twee C–H bindingen op het naburige koolstofatoom [12](#page=12). Deze vormen kunnen in elkaar overgaan door rotatie rond de C–C as zonder de binding te breken. Dit zijn **conformeren** van elkaar [12](#page=12). > **Definitie:** Conformeren zijn verschillende ruimtelijke vormen van eenzelfde molecuul die ontstaan als gevolg van rotatie rondom een enkelvoudige binding, waarbij geen bindingen worden gebroken [12](#page=12). #### 1.3.1 Opbouw van een Newmanprojectie Een Newmanprojectie wordt gebruikt om verschillende conformaties op papier voor te stellen [12](#page=12). 1. De molecule wordt zo geplaatst dat de waarnemer langs de rotatie-as kijkt [13](#page=13). 2. Het dichtstbijzijnde atoom wordt voorgesteld als het snijpunt van de bindingen, en het achterste atoom als een cirkel [13](#page=13). 3. De overige bindingen op elk atoom worden symmetrisch verdeeld in het vlak van het papier [13](#page=13). Voor ethaan zijn de Newmanprojecties voor de geëclipseerde en geschrankte conformaties als volgt [13](#page=13): H H H H H H H H H H H H geëclipseerde conformatie geschrankte conformatie Het verschil tussen deze conformaties is de **torsiehoek $\theta$**. In de geschrankte vorm is $\theta$ 60º, en in de geëclipseerde vorm 0º [14](#page=14). Rotatie rondom $\sigma$-bindingen is vrij. Elke conformatie heeft een verschillende inwendige energie. De geschrankte vorm is het meest energetisch, en de geëclipseerde vorm het minst energetisch. Dit verschil ontstaat door elektrostatische afstoting tussen de elektronenwolken van naburige $\sigma$-bindingen. In de geëclipseerde vorm staan deze dichter bij elkaar, wat leidt tot meer sterische hinder. De afstand tussen geëclipseerde waterstofatomen is 229 pm, terwijl deze voor geschrankte waterstofatomen 255 pm is [14](#page=14) [15](#page=15). De sterische hinder bij de geëclipseerde vorm leidt tot een energieverhoging van ongeveer 4 kJ.mol⁻¹ per C-H/C-H interactie. Voor ethaan cumuleert dit tot een energieverschil van 12 kJ.mol⁻¹ tussen de geëclipseerde en geschrankte vormen [15](#page=15). Omdat conformeren een verschillende energieinhoud hebben, worden ze beschouwd als **conformationele isomeren** [15](#page=15). > **Definitie:** Conformationele isomeren zijn isomeren van een molecule die verschillen in hun inwendige energie door rotatie van één (of meerdere) vrij draaibare chemische bindingen [15](#page=15). Het energiediagram voor ethaan toont een variatie in inwendige energie als functie van de torsiehoek $\theta$, met minima voor geschrankte posities en maxima voor geëclipseerde posities [15](#page=15). Geëclipseerd Torsiehoek $\theta$ 12 kJ.mol⁻¹ Geschrankt Door bewegingsenergie kunnen de verschillende geschrankte vormen continu in elkaar overgaan, waarbij de energiebarrière van de geëclipseerde vorm overwonnen moet worden. Bij kamertemperatuur wordt deze barrière meer dan 10⁶ keer per seconde overwonnen [16](#page=16). ### 1.4 Propaan De situatie voor propaan is analoog aan ethaan, maar nu worden zowel C–H als C–C bindingen overwogen in de Newmanprojecties [16](#page=16). H H H CH₃ H H H H H CH₃H H 60º 0º $\theta$ $\theta$ Het energiediagram voor propaan is vergelijkbaar, maar de energiebarrière voor de overgang tussen geschrankte vormen is iets hoger (14 kJ.mol⁻¹) dan bij ethaan, vanwege de grotere repulsie tussen geëclipseerde C–H en C–C bindingen [16](#page=16). H H CH₃ CH₃ H H 60º $\theta$ H H CH₃ H H CH₃ 180º $\theta$ H H CH₃ H CH₃ H -60º $\theta$ gauche anti gauche A maximaal eclips C eclips C eclips Torsiehoek $\theta$ 16 kJ.mol⁻¹ 3.5 kJ.mol⁻¹ 19 kJ.mol⁻¹ H CH₃ H CH₃H H 0º $\theta$ H CH₃ H HH CH₃ 120º $\theta$ H CH₃ H HCH₃ H -120º $\theta$ ### 1.5 Butaan De Newmanprojectie van butaan kan worden afgeleid van die van ethaan door één waterstofatoom op een koolstofatoom te vervangen door een methylgroep. Rotatie rond de centrale C2–C3 binding resulteert in drie geschrankte en drie geëclipseerde conformaties [18](#page=18). * De meest stabiele conformatie is de **anti-conformatie** ($\theta$ = 180º), waarbij de twee methylgroepen maximaal uit elkaar liggen en alle C–C en C–H bindingen geschrankt staan [18](#page=18). * De meest energetische conformatie is de **maximaal geëclipseerde vorm** ($\theta$ = 0º), waarbij de twee methylgroepen elkaar eclipseren. Deze vorm is 19 kJ.mol⁻¹ hoger in energie dan de anti-conformatie [18](#page=18). * De **eclips-conformeren** met $\theta$ = 120º en $\theta$ = 240º (-120º) liggen 3 kJ.mol⁻¹ hoger in energie dan de maximaal geëclipseerde vorm. De sterische hinder tussen C–H en C–C bindingen is hier kleiner dan tussen twee C–C bindingen [18](#page=18). * Naast de anti-conformatie zijn er ook twee **gauche-conformeren** waarbij de methylgroepen 60º (D) en 300º (-60º) (E) uit elkaar staan. In deze gauche-conformeren komen de methylgroepen dicht genoeg bij elkaar dat hun elektronenwolken elkaar raken, wat leidt tot elektrostatische repulsie en een energieverhoging van ongeveer 3.5 kJ.mol⁻¹ ten opzichte van de anti-conformatie [18](#page=18). Daarom wordt de anti-conformatie energetisch bevoordeeld. Bij kamertemperatuur bestaat butaan voor ongeveer 64% uit anti-conformeren en 18% uit elk van de gauche-conformeren [19](#page=19). De resultaten van de conformationele analyse van butaan kunnen geëxtrapoleerd worden naar alle andere niet-cyclische alkanen [19](#page=19). * De meest stabiele conformatie zal steeds die zijn waarbij de C–C bindingen in alle fragmenten anti staan [19](#page=19). * Vanwege de geringe energieverschillen zullen gauche-conformeren ook significant aanwezig zijn [19](#page=19). * Door de vrije draaibaarheid doorlopen moleculen snel een groot aantal mogelijke conformaties, wat toeneemt met de grootte van het koolwaterstofskelet [19](#page=19). Dit onderstreept dat organische moleculen dynamische, driedimensionale objecten zijn [19](#page=19). ### 1.6 De ruimtelijke structuur van alkenen en alkynen #### 1.6.1 Etheen en buteen als representatieve voorbeelden van alkenen De $\text{sp}^2$ hybridisatie van koolstofatomen en de aanwezigheid van een $\pi$-binding resulteren in een andere moleculaire vorm dan bij alkanen [20](#page=20). * In etheen liggen alle atomen in hetzelfde vlak, waardoor etheen een **planair molecuul** is, in tegenstelling tot ethaan [20](#page=20). H C C H H H etheen H C C H H H ethaan * Er is **geen vrije draaibaarheid** mogelijk rond een dubbele binding, omdat rotatie de overlap van p-orbitalen en dus de $\pi$-binding zou verbreken. Het breken van de $\pi$-binding kost 240 kJ.mol⁻¹ en treedt alleen op bij hoge temperaturen of onder invloed van licht [20](#page=20). Bij normale temperaturen behouden de vier substituenten rond dubbele bindingen hun plaats. Dit leidt bij alkenen, waarbij elk dubbel gebonden koolstofatoom verschillende substituenten draagt, tot de mogelijkheid van twee isomere vormen. Dit is het geval bij 2-buteen (CH₃–CH=CH–CH₃) [20](#page=20). CH₃ C C H₃C H H cis 2-buteen H C C H₃C H CH₃ trans 2-buteen * Als beide methylgroepen aan dezelfde zijde van de dubbele binding staan, spreekt men van het **cis-isomeer** [21](#page=21). * Staan de methylgroepen aan tegenovergestelde zijden, dan spreekt men van het **trans-isomeer** [21](#page=21). Dit type isomerie is **cis-trans diastereoisomerie** (ook wel geometrische isomerie genoemd). De termen 'cis' en 'trans' zijn niet eenduidig wanneer een koolstofatoom van de dubbele binding twee identieke substituenten draagt [21](#page=21). Cis- en trans-isomeren van alkenen hebben een verschillende energie-inhoud. Het trans-isomeer heeft een kleinere verbrandingswarmte, wat aangeeft dat het **stabieler** is dan het cis-isomeer. Dit verschil berust op ongunstige sterische interacties tussen substituenten in de cis-vorm die afwezig zijn in de trans-vorm [21](#page=21). > **Tip:** Hoe stabieler een verbinding, hoe meer energie nodig is om de bindingen te breken. Bij verbranding van stabielere verbindingen komt netto minder reactiewarmte vrij [21](#page=21). > **Ter informatie:** De omzetting van 11-cis-retinal naar het trans-isomeer in het oog, onder invloed van licht, is essentieel voor het nachtzicht door de activatie van rhodopsine in de staafjes van het netvlies. Een tekort aan vitamine A kan leiden tot onvoldoende retinal en daardoor tot nachtblindheid [22](#page=22). #### 1.6.2 Alkynen Bij alkynen zorgt de $\text{sp}$ hybridisatie ervoor dat alle bindingen waaraan de twee $\text{sp}$ koolstofatomen deelnemen, op één lijn liggen (lineair). Dit wordt geïllustreerd door ethyn (acetyleen) [22](#page=22). C C H H ethyn Een "trans dubbele binding" is geen correcte notatie; alkynen hebben een lineaire structuur rond de drievoudige binding [22](#page=22). --- # Stereochemie en stereo-isomerie Dit deel introduceert de concepten van stereo-isomerie, chiraliteit, enantiomerie en diastereomerie, inclusief de R,S-nomenclatuur, Fisherprojecties en optische activiteit, met een focus op hun relevantie in de biochemie en geneeskunde [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34) [35](#page=35) [36](#page=36) [37](#page=37) [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50) [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55) [56](#page=56) [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59) [60](#page=60) [61](#page=61) [62](#page=62) [63](#page=63) [64](#page=64) [65](#page=65) [66](#page=66). ### 2.1 Stereo-isomerie: inleiding Stereo-isomerie ontstaat door de driedimensionale ruimtelijke verdeling van substituenten rondom atomen, met name rond sp$^{3}$-koolstofatomen. Moleculen die aan stereo-isomerie onderhevig zijn, zoals aminozuren en suikers, hebben centraal een sp$^{3}$-koolstofatoom dat gebonden is aan vier verschillende atomen of atoomgroepen, ook wel substituenten genoemd. Deze sp$^{3}$-koolstofatomen, met een tetraëdrische omringing, kunnen leiden tot stereo-isomeren omdat er twee manieren bestaan om vier verschillende substituenten over de hoekpunten van een tetraëder te verdelen, zonder dat de ene tetraëder volledig met de andere overlapt kan worden [38](#page=38) [39](#page=39). #### 2.1.1 Het stereogene koolstofatoom Een koolstofatoom dat door een verschillende configuratie van zijn gebonden substituenten aanleiding geeft tot het ontstaan van stereo-isomeren, wordt aangeduid als een stereogeen koolstofatoom of stereogeen centrum. Vaak wordt dit aangegeven met een asterisk (*) in een structuurformule [39](#page=39). #### 2.1.2 Voorwaarden voor een stereogeen koolstofatoom Een koolstofatoom kan enkel stereogeen zijn indien het een sp$^{3}$-hybridisatie heeft (tetraëdrische omringing) en gebonden is aan vier verschillende substituenten (#page=40, 41). Indien twee substituenten identiek zijn, geeft het koolstofatoom geen aanleiding tot de vorming van stereo-isomeren. sp$^{2}$-koolstofatomen kunnen geen stereogeen centrum zijn, zelfs als ze drie verschillende substituenten hebben, omdat de substituenten in het vlak van de dubbele binding kunnen worden geroteerd zonder de molecule te veranderen [40](#page=40) [41](#page=41). ### 2.2 Chiraliteit en enantiomerie Moleculen met één stereogeen centrum geven aanleiding tot twee stereo-isomeren die elkaars spiegelbeeld zijn en niet overlappen. Deze moleculen worden als **chiraal** beschouwd (#page=41, 42). De term 'chiraal' komt van het Griekse woord 'cheir' voor hand, omdat onze handen een bekend voorbeeld zijn van een enantiomeer paar: ze zijn elkaars spiegelbeeld maar niet identiek. De twee stereo-isomeren die elkaars spiegelbeeld zijn, vormen een **enantiomeer paar**. De specifieke vorm van stereo-isomerie die hierbij optreedt, wordt **enantiomerie** genoemd [41](#page=41) [42](#page=42). #### 2.2.1 Achirale moleculen Objecten die wel een spiegelbeeld hebben, maar identiek zijn aan hun spiegelbeeld en dus wel kunnen overlappen, worden **achiraal** genoemd. Een voorbeeld is een plastic beker. Een object is achiraal als er een spiegelvlak doorheen getrokken kan worden [43](#page=43). #### 2.2.2 Biomedisch voorbeeld: Softenon Een bekend en tragisch biomedisch voorbeeld van het effect van stereo-isomerie zijn de misvormingen veroorzaakt door het geneesmiddel Softenon (thalidomide). Eén stereo-isomeer kon zwangerschapsmisselijkheid voorkomen, terwijl het andere teratogene eigenschappen had, met misvormingen of vruchtafdrijving tot gevolg (#page=39, 65) [39](#page=39) [65](#page=65). ### 2.3 Optische activiteit De meeste fysische eigenschappen van enantiomeren, zoals dichtheid, smeltpunt en kookpunt, zijn identiek. Echter, enantiomeren interageren verschillend met **gepolariseerd licht**. Normaal licht heeft elektrische veldvectoren in alle mogelijke vlakken, terwijl vlak gepolariseerd licht een constante oriëntatie van deze vectoren heeft [44](#page=44). * **Optisch actief:** Wanneer een vlak gepolariseerde lichtstraal door een chiraal molecuul (of een oplossing ervan) gaat, kan er een draaiing van het polarisatievlak optreden. De verbinding wordt dan **optisch actief** genoemd [45](#page=45). * **Optisch inactief:** Een achiraal molecuul zal de richting van het polarisatievlak onveranderd laten [44](#page=44). De draaihoek wordt gemeten met een polarimeter. Om vergelijkingen mogelijk te maken, wordt vaak de **specifieke rotatie** $[ \alpha ]$ gebruikt, die onafhankelijk is van de afgelegde weg en concentratie [45](#page=45). ### 2.4 Fisherprojectie De Fisherprojectie is een conventionele tweedimensionale weergave die speciaal is ontworpen om de ruimtelijke verdeling van substituenten rondom een stereogeen centrum, met name bij suikers en aminozuren, ondubbelzinnig weer te geven [45](#page=45). #### 2.4.1 Opstellen van een Fisherprojectie Bij het opstellen van een Fisherprojectie worden de twee substituenten die horizontaal georiënteerd zijn naar de waarnemer toe gericht, en de andere twee, verticaal georiënteerde substituenten, van de waarnemer af gericht. Dit creëert een kruisvormige voorstelling die op het vlak van het papier wordt geprojecteerd [46](#page=46). * Het centrale koolstofatoom wordt niet weergegeven (#page=46, 47) [46](#page=46) [47](#page=47). * Er wordt gewerkt met hoeken van 90° [47](#page=47). * De koolstofketen wordt verticaal geplaatst, met de meest geoxideerde groep bovenaan (bv. carboxylgroep) [47](#page=47). #### 2.4.2 D- en L-vormen in Fisherprojecties Bij aminozuren en suikers wordt de Fisherprojectie gebruikt om D- en L-isomeren te onderscheiden. * **Suikers:** Als de functionele groep (bv. OH) rechts staat, is het de D-vorm ('dextro'); staat deze links, is het de L-vorm ('levo'). Bij glucose wordt het verschil tussen D- en L-vorm bepaald door de oriëntatie van de voorlaatste hydroxylgroep [48](#page=48) [49](#page=49). * **Aminozuren:** Als de aminegroep rechts staat, is het D-aminozuur; als deze links staat, is het L-aminozuur. In de biochemie van de cel worden voornamelijk L-aminozuren gebruikt voor eiwitten en D-suikers als energiebron [48](#page=48) [49](#page=49). #### 2.4.3 Eigenschappen van Fisherprojecties 1. **Permutatie van twee substituenten:** Het verwisselen van twee willekeurig gekozen substituenten in een Fisherprojectie resulteert in de projectie van het enantiomeer (het spiegelbeeld) (#page=49, 50). De absolute configuratie van het stereogeen centrum verandert hierdoor [49](#page=49) [50](#page=50). 2. **Twee opeenvolgende permutaties:** Twee opeenvolgende, onafhankelijke permutaties brengen het oorspronkelijke stereo-isomeer terug. Dit betekent dat het toegestaan is een Fisherprojectie over 180° te draaien [50](#page=50). 3. **Algemeen:** Bij moleculen met één stereogeen centrum genereert een oneven aantal permutaties steeds het enantiomeer, terwijl een even aantal permutaties de ruimtelijke structuur niet wijzigt [50](#page=50). Fisherprojecties zijn nuttig voor een beperkt aantal stereogene centra, maar worden niet gebruikt voor cyclische verbindingen [50](#page=50). ### 2.5 De R,S-nomenclatuur (CIP-nomenclatuur) De R,S-nomenclatuur, ontwikkeld door Cahn, Ingold en Prelog, maakt het mogelijk de absolute configuratie van stereogene centra ondubbelzinnig te benoemen [51](#page=51). #### 2.5.1 Regels voor de R,S-nomenclatuur 1. **Prioriteitstoekenning:** De vier substituenten rond het stereogeen centrum worden gerangschikt op basis van afnemende prioriteit [52](#page=52). * **a. Atoomgetal:** De atomen die direct aan het stereogeen koolstofatoom gebonden zijn, worden gerangschikt volgens afnemend atoomgetal. Het atoom met het hoogste atoomnummer krijgt prioriteit 1, het laagste prioriteit 4. (Voorbeeld: I > Br > Cl > S > P > F > O > N > C > H). Waterstof (Z=1) heeft altijd de laagste prioriteit [52](#page=52). * **b. Vervolgketens:** Indien atomen direct aan het koolstofatoom hetzelfde atoomgetal hebben, wordt gekeken naar de atoomgetallen van de volgende atomen in de substituenten, enzovoort [52](#page=52). * **c. Meervoudige bindingen:** Dubbele bindingen worden 'ontdubbeld' tot twee enkelvoudige bindingen, en driedubbele bindingen tot drie enkelvoudige bindingen voor de prioriteitsbepaling [53](#page=53). 2. **Oriëntatie:** De driedimensionale voorstelling van de verbinding wordt zo georiënteerd dat de substituent met de laagste prioriteit naar achter wijst. De andere drie substituenten wijzen naar de kijker toe, vergelijkbaar met een stuurwiel [4](#page=4) [53](#page=53). 3. **Configuratiebepaling:** * Als de volgorde van de rangnummers 1 → 2 → 3 een rotatie in wijzerzin (rechtsdraaiend) aangeeft, is de configuratie **R** (rectus = rechts) [53](#page=53). * Als de volgorde een rotatie in tegenwijzerzin (linksdraaiend) aangeeft, is de configuratie **S** (sinister = links) [53](#page=53). ### 2.6 Moleculen met meerdere stereogene centra Bij moleculen met meer dan één stereogeen centrum kan een groter aantal stereo-isomeren ontstaan. Voor een molecule met $n$ stereogene centra, worden in principe $2^n$ stereo-isomeren verwacht, verdeeld over $2^{n-1}$ enantiomeer paren [54](#page=54) [56](#page=56). #### 2.6.1 Enantiomeren en diastereomeren * **Enantiomeren:** Twee stereo-isomeren die elkaars spiegelbeeld zijn en niet overlappen. Bij moleculen met meerdere stereogene centra vinden we enantiomeren door aan alle centra één permutatie uit te voeren (#page=54, 55) [54](#page=54) [55](#page=55). * **Diastereomeren:** Stereo-isomeren die geen beeld en spiegelbeeld van elkaar zijn, maar wel verschillende ruimtelijke configuraties hebben. Deze ontstaan pas vanaf twee stereogene centra. Een enantiomeer van een paar is diastereomeer met alle stereo-isomeren van andere paren [55](#page=55) [56](#page=56). #### 2.6.2 Bijzondere gevallen: meso-verbindingen en racemaat * **Meso-verbindingen:** Moleculen met stereogene centra die intern een symmetrievlak hebben, waardoor ze achiraal zijn ondanks de aanwezigheid van stereogene centra. Een bekend voorbeeld is wijnsteenzuur, waarbij de 2R,3S- en 2S,3R-vorm feitelijk hetzelfde stereo-isomeer voorstellen en mesovorm genoemd worden (#page=56, 57) [56](#page=56) [57](#page=57). * **Racemaat:** Een mengsel van twee enantiomeren van dezelfde verbinding in gelijke hoeveelheden. Racematen kunnen specifieke eigenschappen hebben die verschillen van de samenstellende enantiomeren [58](#page=58). ### 2.7 Fysische en chemische eigenschappen van stereo-isomeren * **Enantiomeren:** Vertonen dezelfde fysische eigenschappen (kookpunt, smeltpunt, dichtheid, oplosbaarheid), maar verschillen in hun interactie met gepolariseerd licht en chirale reagentia (#page=44, 57, 58, 59) [44](#page=44) [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). * **Diastereomeren:** Hebben duidelijk verschillende fysische eigenschappen [58](#page=58). * **Racematen:** Kunnen eigenschappen hebben die afwijken van de pure enantiomeren [58](#page=58). ### 2.8 Chemische, biochemische en biomedische relevantie van stereo-isomerie De verschillen in ruimtelijke configuratie van stereo-isomeren leiden tot verschillende interacties met andere moleculen, wat resulteert in een verschillende fysiologische respons (#page=43, 59) [43](#page=43) [59](#page=59). * **Interactie met achirale reagentia:** Enantiomeren reageren hetzelfde met achirale reagentia, wat resulteert in geen verschil in reactieproducten of -snelheden (#page=59, 62) [59](#page=59) [62](#page=62). * **Interactie met chirale reagentia/receptoren:** Enantiomeren reageren verschillend met chirale reagentia of receptoren, zoals enzymen, geurreceptoren of DNA (#page=43, 59, 60, 62, 63, 64, 65). Dit principe verklaart de stereoselectiviteit van enzymen en de verschillende geuren van enantiomeren van limoneen (citroen vs. sinaasappel) (#page=62, 63) [43](#page=43) [59](#page=59) [60](#page=60) [62](#page=62) [63](#page=63) [64](#page=64) [65](#page=65). * **Diastereomeren:** Reageren altijd verschillend, ongeacht of het reagens chiraal of achiraal is [62](#page=62). #### 2.8.1 Toepassingen in geneesmiddelen en biochemie * **Enzymen:** Zijn chiraal (opgebouwd uit L-aminozuren) en daardoor stereoselectief. Ze versnellen de omzetting van één enantiomeer van een substraat veel meer dan van het andere, volgens het sleutel-slotprincipe. Dit wordt benut bij de scheiding van enantiomeren in racematen, zoals bij naproxen [62](#page=62) [63](#page=63). * **Geneesmiddelen:** Veel geneesmiddelen worden als racemaat geproduceerd. Soms wordt slechts één enantiomeer de gewenste activiteit getoond (bv. S-ibuprofen is actiever dan R-ibuprofen). In andere gevallen kan het verkeerde enantiomeer schadelijk zijn (bv. Softenon) (#page=39, 65). L-Dopa wordt gebruikt bij Parkinson, omdat het door een enzym wordt omgezet tot dopamine, terwijl D-Dopa inactief is [39](#page=39) [58](#page=58) [64](#page=64) [65](#page=65). ### 2.9 Andere vormen van stereo-isomerie: cis-trans isomerie Naast stereo-isomerie rond sp$^{3}$-koolstofatomen, kan ook de tweevoudige koolstof-koolstofbinding in alkenen leiden tot stereo-isomerie, bekend als **cis-trans isomerie** of **geometrische isomerie** [66](#page=66). * Door de vlakke structuur en de beperkte draaibaarheid rond een dubbele binding, kunnen twee isomere vormen ontstaan wanneer elk van de dubbel gebonden sp$^{2}$-koolstofatomen verschillende substituenten draagt [66](#page=66). * **cis-isomeer:** Gelijke substituenten staan aan dezelfde zijde van de dubbele binding [66](#page=66). * **trans-isomeer:** Gelijke substituenten staan aan tegenovergestelde zijden van de dubbele binding [66](#page=66). Cis en trans alkenen zijn stereo-isomeren, maar vormen geen enantiomeer paar. Ze zijn diastereomeren van elkaar. Deze vorm van isomerie komt ook voor in cyclische verbindingen, waar het cis-trans onderscheid gemaakt wordt op basis van de positie van substituenten ten opzichte van het 'vlak' van de ring (#page=35, 36). In gesubstitueerde cyclohexanen is de equatoriale positie energetisch gunstiger dan de axiale positie [32](#page=32) [35](#page=35) [36](#page=36) [66](#page=66). --- # Ruimtelijke structuur van cyclische verbindingen Dit onderwerp onderzoekt de verschillende ruimtelijke arrangementen van atomen in cyclische verbindingen, met een focus op hoe ringstructuren de conformatiemogelijkheden beperken en hoe dit leidt tot spanningsvormen zoals Bayerspanning en Pitzerspanning, en specifieke conformeren zoals de stoelconformatie van cyclohexaan [23](#page=23). ### 3.1 Algemene principes van cyclische structuren De aanwezigheid van een gesloten keten in cyclische verbindingen beperkt significant het aantal mogelijke conformeren, aangezien rotaties rond C-C bindingen de ringstructuur moeten behouden zonder bindingen te verbreken. Veel biochemisch en biomedisch belangrijke verbindingen, zoals sucrose en cholesterol, bevatten één of meerdere ringen in hun koolstofskelet, wat het bestuderen van cyclische alkanen als basisskelet essentieel maakt [23](#page=23). ### 3.2 Spanning in cyclische verbindingen #### 3.2.1 Bayerspanning (hoekspanning) Bayerspanning, ook wel hoekspanning genoemd, ontstaat door de afwijking van de ideale tetraëdrische valentiehoek ($109.5^\circ$) bij sp3-gehybridiseerde koolstofatomen in een cyclische structuur. In cyclopropaan, waar de koolstofatomen een gelijkzijdige driehoek vormen, is de valentiehoek tussen de C-C bindingen $60^\circ$, wat een grote afwijking is en leidt tot een verhoogde inwendige energie en reactiviteit van het molecuul [23](#page=23) [24](#page=24). #### 3.2.2 Pitzerspanning (torsiespanning) Pitzerspanning, of torsiespanning, ontstaat door eclipsconformaties tussen bindingen op naburige koolstofatomen in een ring. In cyclopropaan zijn alle naburige C-H bindingen noodgedwongen geëclipseerd, wat leidt tot een verhoging van de inwendige energie. Deze spanning draagt bij aan de reactiviteit van cyclopropaan [24](#page=24). ### 3.3 Conformaties van kleinere cyclische alkanen #### 3.3.1 Cyclopropaan Cyclopropaan (C3H6) heeft slechts één mogelijke conformatie, waarbij de drie koolstofatomen de hoekpunten van een gelijkzijdige driehoek vormen. De koolstofatomen zijn coplanair en de C-C bindingshoeken zijn $60^\circ$, wat aanzienlijke Bayerspanning veroorzaakt. Bovendien zijn de C-H bindingen geëclipseerd, wat Pitzerspanning veroorzaakt. De gecombineerde spanning maakt cyclopropaan zeer reactief [23](#page=23) [24](#page=24). > **Tip:** De hogere verbrandingswarmte per CH2-groep voor cyclopropaan vergeleken met lineaire alkanen illustreert de aanwezigheid van deze spanningen [24](#page=24). #### 3.3.2 Cyclobutaan en cyclopentaan Voor vlakke cyclobutaan zouden de C-C bindingshoeken $90^\circ$ zijn, en voor vlak cyclopentaan $108^\circ$. Hoewel dit minder Bayerspanning oplevert dan cyclopropaan, wordt deze spanning vermeden door het aannemen van niet-vlakke conformeren [25](#page=25) [26](#page=26). * **Cyclobutaan:** Neemt een "vlinderconformatie" aan om de Pitzerspanning te verminderen, waarbij de ring iets verwrongen is om eclipsinteracties tussen C-H bindingen te minimaliseren [26](#page=26). * **Cyclopentaan:** Neemt een conformatie aan die lijkt op een "open envelope" om Pitzerspanning te reduceren. In deze conformatie wordt het aantal volledig geëclipseerde C-H bindingsparen gereduceerd, en ontstaan er geschrankte conformaties rondom de C-C bindingen [26](#page=26). De verbrandingswarmtegegevens suggereren dat, ondanks de Bayerspanning, cyclopentaan energetisch gunstiger is dan cyclobutaan in vlakke modellen, maar de niet-vlakke conformeren spelen een cruciale rol in de werkelijke stabiliteit [25](#page=25). ### 3.4 Cyclohexaan: de stoelconformatie Cyclohexaan is een bijzonder belangrijke ringstructuur omdat het een conformatie kan aannemen waarin zowel Bayerspanning als Pitzerspanning afwezig zijn. Dit is de **stoelconformatie** [27](#page=27). * In de stoelconformatie zijn alle valentiehoeken $109.5^\circ$, wat de Bayerspanning elimineert [27](#page=27). * Alle bindingen op naburige koolstofatomen zijn geschrankt, wat de Pitzerspanning elimineert [27](#page=27). Dit leidt tot een totale afwezigheid van spanning, wat blijkt uit het feit dat de verbrandingswarmte per CH2-groep identiek is aan die van lineaire alkanen [27](#page=27). #### 3.4.1 Axiale en equatoriale bindingen De stoelconformatie van cyclohexaan heeft twee soorten C-H bindingen [28](#page=28): * **Axiale bindingen:** Zes waterstofatomen (of substituenten) die loodrecht op het "vlak" van de zesring staan, afwisselend naar boven en naar beneden gericht [28](#page=28). * **Equatoriale bindingen:** Zes waterstofatomen (of substituenten) die in het "vlak" van de zesring liggen [28](#page=28). Elk koolstofatoom in de ring draagt één axiale en één equatoriale C-H binding [28](#page=28). #### 3.4.2 Conformationele inversie van de stoelvorm Net als butaan, kan cyclohexaan twee energetisch even stabiele stoelvormen hebben die in elkaar kunnen overgaan of "omklappen". Bij kamertemperatuur gebeurt dit zeer snel (ongeveer 1000 keer per seconde). Het cruciale gevolg van deze omklapping is dat alle equatoriale bindingen axiaal worden en vice versa. Beide stoelvormen van cyclohexaan zelf komen in een 50:50 verhouding voor, aangezien ze energetisch identiek zijn [28](#page=28) [29](#page=29). ### 3.5 Gesubstitueerde cyclohexaan-derivaten De aanwezigheid van substituenten op de cyclohexaanring beïnvloedt de stabiliteit van de verschillende conformeren. #### 3.5.1 Mono-gesubstitueerde cyclohexaan-derivaten Wanneer een substituent aan de cyclohexaanring wordt gebonden, ontstaan er twee mogelijke conformeren na ringomklapping: het axiale en het equatoriale substituut [29](#page=29). * **Equatoriaal substituut:** De substituent bevindt zich in een equatoriale positie. * **Axiaal substituut:** De substituent bevindt zich in een axiale positie. Deze twee vormen zijn **conformationele isomeren** van elkaar, omdat ze door ringomklapping in elkaar over kunnen gaan. Echter, ze hebben niet dezelfde energie-inhoud [29](#page=29) [30](#page=30). De axiale vorm heeft een hogere inwendige energie dan de equatoriale vorm. Dit komt door sterische interacties tussen de axiale substituent en de axiale waterstofatomen op dezelfde zijde van de ring. Deze interactie is analoog aan de gauche-butaaninteractie. Vermits er twee van dergelijke sterische contacten optreden, is de energieverhoging in axiaal methylcyclohexaan ongeveer $7 \text{ kJ.mol}^{-1}$ [30](#page=30) [31](#page=31). In de equatoriale vorm zijn er geen gauche-butaaninteracties. De substituent bevindt zich dan in een conformatie die vergelijkbaar is met anti-butaan [31](#page=31). Als gevolg van dit energieverschil, komen mono-gesubstitueerde cyclohexaan-derivaten bij kamertemperatuur hoofdzakelijk voor met de substituent in de equatoriale oriëntatie. Hoe groter de substituent, hoe groter het energieverschil en hoe kleiner het aandeel van het axiale conformeer. Tertiair-butylcyclohexaan komt bijvoorbeeld uitsluitend in de equatoriale conformatie voor [32](#page=32). > **Definitie:** Verbindingen die slechts in één conformatie kunnen voorkomen, worden **conformationeel homogeen** genoemd [32](#page=32). #### 3.5.2 Di-gesubstitueerde cyclohexaan-derivaten Bij twee substituenten op de cyclohexaanring ontstaan er verschillende isomerie-vormen. * **Ketenisomeren:** Verschillen in de chemische verbinding van de atomen (bv. 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-dimethylcyclohexaan) [33](#page=33). * **Conformationele isomeren:** Verschillende ruimtelijke arrangementen van dezelfde ketenisomeren, die door ringomklapping in elkaar over kunnen gaan. * **cis-1,3-dimethylcyclohexaan:** De twee methylgroepen staan aan dezelfde zijde van de ring. Dit isomeer kan voorkomen als di-equatoriaal of di-axiaal conformeer. De di-equatoriale vorm is energetisch gunstiger en overheerst. De di-axiale vorm is energetisch ongunstig door sterische contacten [33](#page=33) [36](#page=36). * **trans-1,3-dimethylcyclohexaan:** De twee methylgroepen staan aan tegenovergestelde zijden van de ring. Dit isomeer kan voorkomen als equatoriaal/axiaal of axiaal/equatoriaal conformeer. Beide conformeren zijn energetisch gelijkwaardig en komen in een 50:50 verhouding voor [34](#page=34) [36](#page=36). * **Stereoisomeren (cis-trans diastereomerie):** Moleculen die niet in elkaar over kunnen gaan door ringomklapping, maar wel verschillen in hun ruimtelijke opvulling. Dit type isomerie is vergelijkbaar met de geometrische isomerie aan dubbele bindingen [35](#page=35). * **cis-isomeer:** De substituenten staan aan dezelfde zijde van het "vlak" van de cycloalkaanring [35](#page=35) [36](#page=36). * **trans-isomeer:** De substituenten staan aan tegenovergestelde zijden van het "vlak" van de cycloalkaanring [36](#page=36). #### 3.5.3 Natuurlijke voorbeelden In de natuur komen veel gesubstitueerde vijf- en zesringen voor. Hierbij moet rekening gehouden worden met stereoisomerie en conformationele isomerie. D-glucose is een voorbeeld van een zesring dat voorkomt als twee geometrische isomeren, $\alpha$-D-glucose en $\beta$-D-glucose. Deze zijn **niet** conformationeel omzetbaar door ringomklapping en zijn conformationeel homogeen, omdat bij omklappen alle substituenten axiaal zouden komen te staan [37](#page=37). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hybridebinding | Een binding die ontstaat door de interactie van verschillende orbitalen, resulterend in een specifieke ruimtelijke oriëntatie en eigenschappen van de binding. | | Valentiehoek | De hoek die gevormd wordt door de lijnen die de kernen van twee gebonden atomen verbinden met de kern van een centraal atoom. Deze hoek is kenmerkend voor de ruimtelijke structuur van een molecuul. | | Conformationele isomerie | Een vorm van isomerie waarbij moleculen dezelfde chemische formule en opeenvolging van atomen hebben, maar verschillen in de ruimtelijke ordening door rotatie rond enkelvoudige bindingen zonder de breking van bindingen. | | Newmanprojectie | Een grafische weergave die de ruimtelijke oriëntatie van substituenten rond een bepaalde binding in een molecuul toont, gezien vanuit de lengteas van die binding. | | Torsiehoek | De hoek tussen twee substituenten op naburige atomen, gemeten rond de as van de binding die deze atomen verbindt. Deze hoek is bepalend voor de conformatie van een molecuul. | | Sterische hinder | De afstoting tussen de elektronenwolken van naburige atomen of groepen in een molecuul, die de ruimtelijke rangschikking beïnvloedt en de energie van het molecuul verhoogt. | | Conformationele isomeren | Verschillende ruimtelijke vormen van eenzelfde molecuul die ontstaan door rotatie rond enkelvoudige bindingen, en die verschillende inwendige energieën hebben. | | Bayerspanning | De spanning die ontstaat in cyclische verbindingen door de afwijking van de ideale tetraëdrische valentiehoek van sp3-koolstofatomen, wat leidt tot een hogere inwendige energie. | | Pitzerspanning | De spanning die ontstaat in cyclische verbindingen door de afstoting tussen geëclipseerde bindingen op naburige koolstofatomen, wat de energie-inhoud van het molecuul verhoogt. | | Stereochemie | Het onderdeel van de scheikunde dat zich bezighoudt met de driedimensionale structuur van moleculen en hoe deze structuur chemische eigenschappen en reactiviteit beïnvloedt. | | Stereo-isomerie | Een vorm van isomerie waarbij moleculen dezelfde brutoformule en connectiviteit hebben, maar verschillen in de ruimtelijke rangschikking van hun atomen. | | Stereogeen centrum | Een atoom in een molecuul, meestal een koolstofatoom, dat gebonden is aan vier verschillende substituenten, waardoor het molecuul chirale eigenschappen kan vertonen. | | Chiraal | Een molecuul of voorwerp dat niet identiek is aan zijn spiegelbeeld, vergelijkbaar met een menselijke hand. Chirale moleculen kunnen in twee niet-overlappende spiegelbeelden, enantiomeren, voorkomen. | | Enantiomeer paar | Twee stereo-isomeren die elkaars niet-overlappende spiegelbeelden zijn. Ze hebben dezelfde fysische eigenschappen, behalve hun interactie met gepolariseerd licht en andere chirale moleculen. | | Optische activiteit | Het vermogen van een chiraal molecuul om het vlak van gepolariseerd licht te draaien. Dit effect is essentieel voor de identificatie en scheiding van enantiomeren. | | Fisherprojectie | Een tweedimensionale weergave van een driedimensionale moleculaire structuur, met name rond een stereogeen centrum, waarbij horizontale lijnen naar de waarnemer toe wijzen en verticale lijnen van de waarnemer af. | | R,S-nomenclatuur | Een systeem voor het benoemen van de absolute configuratie van stereogene centra in een molecuul, gebaseerd op de prioriteit van de substituenten rond dat centrum. R staat voor rectus (rechts) en S voor sinister (links). | | Diastereomeren | Stereo-isomeren van een molecuul die geen enantiomeren van elkaar zijn. Ze ontstaan wanneer een molecuul twee of meer stereogene centra heeft en hun ruimtelijke configuraties niet spiegelbeeldig aan elkaar zijn. | | Racemaat | Een equimolaire (gelijke hoeveelheden) mengsel van twee enantiomeren van een chirale verbinding. Racematen zijn optisch inactief omdat de draaiing van het gepolariseerde licht door het ene enantiomeer wordt opgeheven door het andere. | | Stereoselectiviteit | Een reactie waarbij één stereo-isomeer van een reactant met een hogere snelheid wordt gevormd dan de andere, of waarbij een specifiek stereo-isomeer als product ontstaat. Dit is cruciaal in biochemische reacties, met name enzymatische reacties. |