Infectious Diseases

# Bacteriën: structuur en eigenschappen Dit onderdeel behandelt de anatomie, celwandstructuur, genoom en extra structuren van bacteriën, inclusief de Gramkleuring en de rol van celwandcomponenten zoals lipopolysacchariden. ### 1.1 Situering van bacteriën Bacteriën zijn essentiële micro-organismen voor een gezond menselijk leven en vormen een belangrijk deel van de microbiële flora die beschermt tegen pathogenen. Ze kunnen hun metabolisme aanpassen aan de omgeving, van een actieve tot een slapende fase. Bacteriën zijn eencellige organismen zonder celkern, mitochondriën of endoplasmatisch reticulum, in tegenstelling tot eukaryoten. Ze verschillen ook van virussen, die obligate intracellulaire parasieten zijn. Bacteriën groeien extracellulair of in gastheercellen, gebruikmakend van eenvoudige voedingsbronnen. Hun afmetingen variëren van 0,5 tot 10 µm, wat microscopische observatie vereist [12](#page=12) [1](#page=1). ### 1.2 Anatomie van bacteriën #### 1.2.1 Celmembraan De celmembraan van bacteriën bestaat uit een fosfolipidenbilayer waarin macromoleculen, waaronder glycoproteïnen, zijn ingebed. Deze moleculen faciliteren contact met de omgeving en de uitwisseling van stoffen tussen het intracellulaire en extracellulaire compartiment [13](#page=13). #### 1.2.2 Celwand De meeste bacteriën beschikken over een celwand buiten het celmembraan, hoewel sommige soorten, zoals Mycoplasmata en Chlamydiae, er geen hebben. De samenstelling van de celwand verschilt significant tussen grampositieve en gramnegatieve bacteriën, wat de basis vormt voor de Gramkleuring en verklaart waarom bacteriën verschillend reageren op antibiotica. Extra moleculen in de celwand dienen voor interactie met de buitenwereld, zoals kanalen en aanhechtingsmoleculen [14](#page=14). ##### 1.2.2.1 Gramkleuring en celvorm De celwand bepaalt de vorm van de bacterie en verklaart de Gramkleurbaarheid. De Gramkleuring onderscheidt grampositieve bacteriën (blauw) van gramnegatieve bacteriën (rood). De meest voorkomende vormen zijn bolvormig (kok) en staafvormig (bacil), maar ook fusiforme, kommavormige en spirocheetvormen komen voor. De vier basisgroepen bacteriën zijn grampositieve en gramnegatieve kokken en staven. Kokken in kettingen worden meestal streptokokken genoemd, terwijl kokken in trosjes stafylokokken zijn [18](#page=18) [19](#page=19). * **Grampositieve bacteriën:** Kenmerken zich door grote hoeveelheden peptidoglycaan in de celwand, die zich direct buiten het celmembraan bevindt [14](#page=14). * **Gramnegatieve bacteriën:** Hebben een dunnere laag peptidoglycaan, omgeven door een tweede lipidenmembraan waarin lipopolysacchariden (LPS) zijn ingebed [14](#page=14). ##### 1.2.2.2 Celwand van mycobacteriën De celwand van mycobacteriën bevat een dichte laag mycolzuren, wat leidt tot lange overleving in diverse omstandigheden en resistentie tegen veel antibiotica. Deze samenstelling maakt mycobacteriën moeilijk te bestrijden door het immuunsysteem, omdat ze resistent zijn tegen afbraak in fagolysosomen van macrofagen. Ze zijn ook zuurvast, wat gebruikt wordt bij zuurvaste kleuring [20](#page=20). ##### 1.2.2.3 Lipopolysacchariden (LPS) Lipopolysacchariden (LPS) zijn een basaal bestanddeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën. Een LPS-molecuul bestaat uit drie delen: lipid A, de binnenste polysacchariden (core polysaccharide) die relatief constant zijn, en de buitenste suikers, bekend als het O-antigen. Het O-antigen is variabel en wordt gebruikt voor verdere karakterisering van bacteriële soorten. LPS heeft een krachtige ontstekingsreactie bij mensen, veroorzaakt koorts en activeert de stolling en inflammatie. LPS wordt ook wel endotoxine genoemd [15](#page=15). #### 1.2.3 Het bacterieel genoom Het bacterieel genoom bestaat uit één circulair, dubbelstrengs DNA-molecuul dat compact is opgevouwen door middel van supercoiling, gefaciliteerd door gyrasen en topoisomerasen. Deze enzymen zijn doelwitten voor antibiotica zoals chinolonen. Naast het chromosoom kunnen bacteriën extra genetisch materiaal dragen in de vorm van circulaire plasmiden [21](#page=21). ##### 1.2.3.1 Minimum aantal genen voor leven In prokaryoten, waaronder bacteriën, is er een direct verband tussen het aantal genen en de genoomgrootte, in tegenstelling tot eukaryoten. Het genoom van bacteriën bevat doorgaans 500 tot 10.000 genen, vergeleken met de 20.000 eiwitcoderende genen in mensen. Mycoplasmata hebben de kleinste genomen, met ongeveer 500 genen, en zijn sterk afhankelijk van eukaryote cellen. Een voorbeeld is \_Mycoplasma genitalium met 482 genen, waarvan een deel verwijderd kan worden zonder de levensvatbaarheid te beïnvloeden. \_Treponema pallidum, de verwekker van syfilis, heeft ongeveer 1000 genen. Bacteriën met 4-5 duizend genen, zoals \_Escherichia coli en \_Mycobacterium tuberculosis, bezitten extra genen voor antibioticaresistentie, overleving onder diverse omstandigheden, virulentiefactoren en sporevorming. Bacteriën kunnen zich aanpassen aan veranderende omstandigheden door middel van regulatiemechanismen en signaaltransductie [22](#page=22) [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 1.2.3.2 Vergelijking met virussen Virussen hebben extreem kleine genomen, soms coderend voor slechts 5 eiwitten (\_HBV) of tot meer dan 200 eiwitten (\_CMV). Virionen zelf worden als "dood" beschouwd totdat ze een gastheercel binnendringen en gebruikmaken van diens transcriptie- en translatieapparatuur [22](#page=22). #### 1.2.4 Extra structuren Bacteriën kunnen beschikken over diverse extra structuren die bijdragen aan hun overleving en pathogene eigenschappen [25](#page=25). * **Kapsel:** Een polysaccharidenlaag rond de celwand die de bacterie beschermt tegen fagocytose. Het kapselantigen wordt aangeduid met K [25](#page=25) [26](#page=26). * **Flagellen:** Lange, zweepachtige aanhangsels die bacteriën bewegelijkheid verlenen. Het flagellair-antigen wordt aangeduid met H [25](#page=25) [26](#page=26). * **Fimbriae (of pili):** Korte, haardachtige structuren die fungeren als aanhechtingsmoleculen en binden aan specifieke receptoren op gastheercellen. Ze spelen een cruciale rol bij kolonisatie en virulentie. Fimbriae kunnen ook gebruikt worden voor genetische uitwisseling tussen bacteriën via conjugatie. Het somatisch antigen wordt aangeduid met O [25](#page=25) [26](#page=26) [28](#page=28). #### 1.2.5 Sporen Sporen zijn geen structuren, maar een fysiologische fase waarin bacteriën zich kunnen terugtrekken om te overleven in vijandige omgevingen zoals hitte, straling en uitdroging. In deze metabool inactieve staat kunnen ze maanden of jaren overleven en terugkeren naar de vegetatieve vorm bij gunstige omstandigheden. Voorbeelden van sporevormende bacteriën zijn \_Clostridium tetani en \_Bacillus anthracis [28](#page=28). ### 1.3 Interactie met de gastheer Bacteriën en virussen zijn in grote aantallen en diversiteit aanwezig op en in het menselijk lichaam, vergelijkbaar in aantal met menselijke cellen en zelfs tien keer zoveel virussen. Duizenden verschillende soorten bacteriën uiten soortspecifieke eiwitten, wat suggereert dat het menselijk lichaam op moleculair niveau grotendeels microbieel is. Om het functioneren van het menselijk lichaam te begrijpen, is het noodzakelijk om micro-organismen mee in rekening te brengen. Gastheercellen kunnen antilichamen produceren tegen potentieel pathogene structuren zoals fimbriae. De aanwezigheid van mycobacteriën in macrofagen bemoeilijkt de bestrijding en vereist de hulp van lymfocyten en cytokines, wat problemen kan veroorzaken bij immuundeficiënties zoals hiv/aids [20](#page=20) [24](#page=24) [25](#page=25). * * * # Bacteriële groei, adaptatie en interacties Dit deel focust op de metabole flexibiliteit, celgroei, fenotypische variatie, adaptatie en interacties van bacteriën, met nadruk op biofilms, quorum sensing, persisters en interbacteriële relaties binnen biofilms. ## 2.1.3 Metabolisme, celgroei en fenotypische adaptatie Bacteriën zijn in staat hun metabole wegen aan te passen aan de heersende omgevingsomstandigheden. Deze flexibiliteit stelt hen in staat om te gedijen in diverse niches, zowel buiten als binnen het menselijk lichaam [32](#page=32). ### 2.1.3.1 Celdeling van bacteriën Bacteriële groei vindt plaats door celdeling, waarbij een bacterie zich exponentieel kan vermenigvuldigen. Onder optimale omstandigheden kan een deling elke 20-30 minuten plaatsvinden, wat leidt tot een logaritmische toename van het aantal cellen. De groeicurve vertoont typisch een lag-fase (adaptatie), gevolgd door de logaritmische groeifase. Een stationaire fase treedt op wanneer voedingsstoffen uitgeput raken, waarna het afsterven van cellen de overhand krijgt [30](#page=30). ### 2.1.3.2 Invloed van de omgeving De omgeving oefent significante invloed uit op de groei en overleving van bacteriën. * **Zuurtegraad (pH):** Verschillende bacteriën hebben specifieke pH-voorkeuren. Sommige gedijen in zure omgevingen (bv. \_Streptococcus mutans), terwijl andere zich beter aanpassen aan alkalische omstandigheden [31](#page=31). * **Osmotische druk:** Variaties in osmotische druk kunnen de groei van bacteriën beïnvloeden [31](#page=31). * **Zuurstofspanning (O2 en CO2):** * **Obligaat aeroob:** Vereisen zuurstof voor groei (bv. \_Mycobacterium tuberculosis) [31](#page=31). * **Facultatief aeroob/anaeroob:** Kunnen zowel met als zonder zuurstof groeien [31](#page=31). * **Anaeroob:** Zuurstof is toxisch voor deze bacteriën; gevoeligheid varieert van strikt anaeroob tot tolerantie voor beperkte O2 [31](#page=31). * **Capnofiel:** Groeien beter in een omgeving met hoge CO2-spanning (bv. \_Haemophilus) [31](#page=31). * **Temperatuur:** Bacteriën hebben een optimale groei temperatuur, met minimum- en maximumgrenzen en een specifieke groeisnelheid binnen deze range. Humane pathogenen en commensalen groeien het snelst rond 36,5 °C. Koorts kan de groeisnelheid van de meeste bacteriën vertragen, en in een koelkast kan nog trage groei optreden [31](#page=31). De kennis van deze fysiologische eisen is cruciaal voor diagnostiek, kweekomstandigheden in het laboratorium en het overleven van bacteriën in monsters tijdens transport [31](#page=31). > **Tip:** Het begrijpen van de omgevingsvereisten van bacteriën is essentieel voor zowel diagnostische doeleinden als voor het ontwikkelen van effectieve antimicrobiële strategieën. ### 2.1.3.3 Fenotypische variatie en adaptatie Bacteriën kunnen hun metabolisme aanpassen aan veranderende omstandigheden. Wanneer bijvoorbeeld glucose is uitgeput, kan een bacterie overschakelen op een ander substraat, zoals lactose, waarvoor nieuwe enzymen nodig zijn. Dit proces wordt gereguleerd door het operon model, waarbij genexpressie wordt aangepast aan de beschikbaarheid van voedingsstoffen. Bij aanwezigheid van glucose wordt dit eerst verbruikt. Pas daarna wordt, indien aanwezig, lactose als energiebron gebruikt. Het lactose metabolisme wordt gestuurd door een feedbackmechanisme in het repressor-activatorsysteem. Bij glucoseafwezigheid en lactoseaanwezigheid activeert dit systeem de transcriptie van lactose katabole enzymen. Bij glucoseaanwezigheid of afwezigheid van lactose is er geen transcriptie en verdwijnen deze enzymen [32](#page=32) [33](#page=33). #### Het operon model en genexpressieregulatie Het operon model beschrijft hoe genexpressie bij bacteriën wordt gereguleerd. De aanwezigheid van glucose in het medium heeft voorrang boven andere suikers zoals lactose of maltose. Zodra glucose is opgebruikt, kan de bacterie, indien aanwezig, lactose als energiebron benutten. Dit proces wordt aangestuurd door een repressie-activatiesysteem. Activering leidt tot de transcriptie van enzymen die lactose kunnen afbreken (katabole enzymen), wat het lactose metabolisme mogelijk maakt. Repressie treedt op wanneer glucose aanwezig is of wanneer er geen lactose voorhanden is. In dat geval kan RNA polymerase niet binden, wat resulteert in het stoppen van de transcriptie en het verdwijnen van de lactose katabole enzymen. De repressor, LacI, wordt geïnactiveerd door lactose [33](#page=33). ### Planktonische vs. sessiele bacteriën Klassiek onderzoek naar bacteriën vindt vaak plaats in proefbuizen, in planktonische vorm, in reincultuur en in de exponentiële groeifase. Echter, in de reële situatie bevinden bacteriën zich vaak in gemengde culturen, onder suboptimale of vijandige omstandigheden, metabool inactief, of als sessiele cellen. Dit kan leiden tot gedrag \_in vivo of \_in loco dat afwijkt van de labvoorspellingen, zoals variërende virulentie of verhoogde resistentie tegen antibiotica. Allerlei fenotypische variaties zijn hier het gevolg van, waaronder [34](#page=34): * **Persisters:** Bacteriën die metabool minder actief zijn en daardoor ongevoelig voor antibiotica. Dit is een actief proces, geen passief fenomeen [34](#page=34). * **Sporen:** Een vorm van resistentie door inactiviteit [34](#page=34). * **Fenotypisch switchen ('bet hedging'):** Een populatie die zich opdeelt in subpopulaties, elk geoptimaliseerd voor verschillende omgevingscondities of uitdagingen [34](#page=34). * **Biofilm en quorum sensing:** Mechanismen die gedragsveranderingen binnen een bacteriële populatie sturen [34](#page=34). > **Example:** Een populatie bacteriën die zich in een onstabiele omgeving bevindt, kan 'bet hedging' toepassen door een deel van de cellen aan te passen aan potentiële veranderingen (bv. hittebestendigheid) terwijl een ander deel optimaal blijft voor de huidige, mildere omstandigheden. ### 2.1.3.4 Biofilm en quorum sensing **Quorum sensing** is een communicatiemechanisme waarbij bacteriën elkaars dichtheid waarnemen via de productie en detectie van signaalmoleculen (autoinducers). Wanneer deze moleculen een kritische concentratie bereiken, worden diverse metabole pathways af- of aangezet. Dit kan leiden tot een significant veranderd metabolisme, zoals verminderde celdeling, verhoogde productie van toxines, of verhoogde slijmproductie [35](#page=35). Een **biofilm** is een georganiseerde gemeenschap van bacteriën, ingebed in een zelfgeproduceerde extracellulaire matrix (vaak slijmrijk), die aan een oppervlak is gehecht. Biofilms vertonen veranderde kenmerken ten opzichte van hun planktonische tegenhangers, waaronder [35](#page=35): * Verhoogde resistentie tegen antibiotica [35](#page=35). * Verminderde gevoeligheid voor macrofagen en andere immuunresponsen [35](#page=35). * Een driedimensionale structuur [35](#page=35). Af en toe kunnen mobiele bacteriën, soms met een persister-fenotype, uit de biofilm worden losgelaten. Biofilms spelen een cruciale rol bij infecties, zowel gerelateerd aan medische hulpmiddelen als bij weefselinfecties [35](#page=35) [37](#page=37). > **Tip:** De biofilm matrix beschermt bacteriën fysiek tegen antibiotica en immuuncellen, wat verklaart waarom biofilm-gerelateerde infecties zo hardnekkig kunnen zijn. ### 2.1.3.5 Persisters Persisters zijn bacteriële cellen die, door een andere metabole toestand, ongevoelig zijn voor antibiotica, zelfs wanneer deze in staat zijn om logaritmisch groeiende populaties te doden. Dit is een overlevingsmechanisme waarbij deze cellen metabool inactief worden en zo de werking van de meeste antibiotica ontwijken. Na de antibioticabehandeling kunnen persisters weer metabool actief worden en een nieuwe infectie veroorzaken. Dit fenomeen heeft belangrijke consequenties voor de behandeling van chronische en recidiverende infecties [38](#page=38). ### 2.1.3.6 Interacties in biofilm Binnen een biofilm vinden diverse interacties plaats tussen bacteriën, zowel positief als negatief: * **Positieve interacties:** Bacteriën kunnen elkaar ondersteunen door bijvoorbeeld aanhechtingsplaatsen te verschaffen voor andere soorten of door metabolieten te produceren die nuttig zijn voor andere species [39](#page=39). * **Negatieve interacties:** Deze omvatten competitie om ruimte en voedsel, het wijzigen van de omgeving door metabolieten, of directe antibacteriële actie door middel van bactericines of andere antibiotica. De normale flora gebruikt deze mechanismen om kolonisatie door pathogenen te voorkomen [39](#page=39). Interacties met het menselijk lichaam worden in andere hoofdstukken besproken [39](#page=39). * * * # Classificatie, naamgeving en genotypische variatie Dit onderwerp beschrijft de principes achter de classificatie en naamgeving van bacteriën, met de nadruk op het gebruik van ribosomaal RNA, taxonomische veranderingen en methoden voor het onderscheiden van genotypische verschillen zoals serotypering en genotypering [2](#page=2) [40](#page=40). ### 3.1 Naamgeving en taxonomie van bacteriën De naamgeving (genus en species) en taxonomie van levende wezens, traditioneel gebaseerd op fenotypische kenmerken sinds Linnaeus, steunen bij bacteriën steeds meer op genetische gelijkenis. De aanname is dat evolutionaire verschillen geleidelijk optreden, waarbij de mate van verschil omgekeerd evenredig is met de taxonomische verwantschap. Nieuwe taxonomische inzichten in de bacteriologie hebben geleid tot aanpassingen in de indeling van genera en taxa, wat resulteert in afwijkende soortnamen vergeleken met oudere literatuur [40](#page=40). #### 3.1.1 Ribosomaal RNA als leidraad voor taxonomie Hoewel de vergelijking van het totale DNA nuttig is voor het bestuderen van verwantschap, is het gen voor het ribosomaal 16S-RNA een ideale sequentie hiervoor. Dit RNA heeft een cruciale structurele functie in het ribosoom en is vitaal. Structurele veranderingen (mutaties) kunnen de functie ernstig beïnvloeden, wat verklaart waarom sommige gebieden van het 16S-rRNA nauwelijks muteren. De veranderingen gebeuren traag; sommige regio's zijn minder kritisch en bevatten grotere variatie dan de meer conservatieve gebieden. In bepaalde regio's weerspiegelt het verschil de evolutieduur en dus de verwantschap, wat gebruikt kan worden voor taxonomische indeling tot op genus- en soortniveau, en voor identificatie [41](#page=41). #### 3.1.2 Taxonomische veranderingen en nieuwe naamgeving Nieuwe taxonomische bevindingen hebben geleid tot de herindeling en hernoeming van diverse bacteriën. Enkele voorbeelden van deze taxonomische verschuivingen zijn [42](#page=42): * \_Actinobacillus actinomytemcomitans werd \_Aggregatibacter actinomycetemcomitans [42](#page=42). * \_Haemophilus aphrophilus werd \_Aggregatibacter aphrophilus [42](#page=42). * \_Pseudomonas maltophilia werd eerst \_Xanthomonas maltophilia en vervolgens \_Stenotrophomonas maltophilia [42](#page=42). * \_Pseudomonas cepacia werd \_Burkholderia cepacia [42](#page=42). * Veel anaerobe gramnegatieve staven die vroeger tot het genus \_Bacteroides behoorden, zijn nu ingedeeld in diverse genera zoals \_Bacteroides, \_Prevotella, \_Porphyromonas, en \_Tannerella [42](#page=42). * Er zijn talloze andere voorbeelden bij streptokokken en corynebacteriën [42](#page=42). * \_Pneumocystis carinii werd geclassificeerd als \_Pneumocystis jerevecii en bleek een schimmel te zijn [42](#page=42). #### 3.1.3 Schrijfwijze van bacterienamen De schrijfwijze van bacterienamen volgt specifieke internationale regels [43](#page=43). * **Genusnaam:** Altijd met een hoofdletter, en in Latijnse benamingen cursief. Voorbeelden in het Nederlands zijn streptokokken (\_Streptococcus) en stafylokokken (\_Staphylococcus), waarbij de Nederlandse benamingen niet cursief zijn [43](#page=43). * **Speciesnaam:** Altijd met een kleine letter en eveneens cursief in Latijnse benamingen. Voorbeeld: \_Staphylococcus aureus [43](#page=43). Deze regels gelden voor alle bacteriën, gisten, schimmels, protozoa en diersoorten [43](#page=43). * **Meerdere soorten van een genus:** Als wordt verwezen naar meerdere soorten binnen een genus, wordt `spp.` gebruikt (bv. \_Pseudomonas spp.), wat "soorten" betekent. De afkorting `spp.` zelf is niet cursief [43](#page=43). * **Uitzonderingen:** Serovars, die aangeduid worden met serologische testen, worden niet cursief geschreven. Een voorbeeld is \_Salmonella Panama, waarbij Panama een serovar is en geen species [43](#page=43). ### 3.2 Genotypische variatie bij bacteriën en typering Genotypische variatie bij bacteriën ontstaat door normale mutatie en selectie, maar ook door de uitwisseling van grote stukken erfelijk materiaal. Bacteriën van dezelfde soort zijn niet identiek; de variatie binnen bacteriesoorten is aanzienlijk groter dan binnen een diersoort. Dit leidt tot varianten met verschillende uiterlijke en fysiologische kenmerken, en tot stammen die toxines produceren, beter aangepast zijn aan een specifieke gastheer, of resistent zijn tegen antibiotica. Deze genotypische variatie moet worden onderscheiden van fenotypische variatie, die het gevolg is van verschillen in genexpressie binnen een in principe identiek genoom [44](#page=44). Het basisgenoom van een bacteriesoort kan aangevuld worden met chromosomale of extrachromosomale elementen. Sommige genetische pakketten, zoals 'pathogenicity islands', bevatten genen die de stam beter laten overleven, adhereren en ziekte veroorzaken door middel van toxines [44](#page=44). #### 3.2.1 Mechanismen van genetische uitwisseling Er zijn verschillende mechanismen voor genetische uitwisseling bij bacteriën: * **Transformatie:** Spontane opname van DNA uit de omgeving (van verwante soorten) en inbouw in het eigen chromosoom [45](#page=45). * **Transductie:** Overdracht van genen via virussen (bacteriofagen) [45](#page=45). * **Conjugatie:** Overdracht van genen op extrachromosomaal DNA (plasmiden). Deze genen kunnen reeds op transposons zitten (kleine mobiele genetische elementen die kunnen verplaatsen en integreren in specifieke regio's). Deze mechanismen komen \_in vivo voor [45](#page=45). * **Transfectie:** Een techniek om cellen genetisch materiaal te laten opnemen, voornamelijk uitgevoerd \_in vitro [45](#page=45). #### 3.2.2 Belang van genotypische verschillen De diversiteit binnen eenzelfde bacteriesoort is groot, en deze verschillen kunnen gebruikt worden voor verdere onderscheiding. Dit is nuttig om diverse redenen [46](#page=46): * **Pathogeniteit:** Bepaalde types kunnen meer pathogeen zijn dan andere [46](#page=46). * **Epidemiologie:** Het helpt bij het traceren van de verspreiding van bacteriën in gemeenschappen, het bepalen of stammen in een populatie identiek zijn, het controleren van infecties in ziekenhuizen, en het volgen van internationale verspreiding [46](#page=46). * **Vaccinatie:** Bij de ontwikkeling van vaccins die beschermende antilichamen oproepen tegen bijvoorbeeld een kapsel, is het essentieel om deze kapsels te kennen, te onderscheiden en epidemiologisch op te volgen [46](#page=46). Technieken zoals serotypering en genotypering worden ingezet voor deze differentiatie. Genotypering kan leiden tot "fingerprinting" (hoge discriminerende kracht) of zelfs volledige genoomsequencing. Stammen die sterk op elkaar lijken, worden klonaal verwante stammen genoemd; identieke stammen worden beschouwd als een kloon [46](#page=46). #### 3.2.3 Serotypering van bacteriën Serotypering is gebaseerd op het gebruik van specifieke antilichamen tegen specifieke (oppervlakkige) moleculen van het micro-organisme [47](#page=47). * **Gramnegatieve bacteriën:** Bezitten een buitenmembraan met lipopolysachariden (LPS), die somatische of O-antigenen bevatten [47](#page=47). * **Kapselantigenen (K-antigenen):** Zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën kunnen een kapsel hebben [47](#page=47). * **Flagelantigenen (H-antigenen):** Sommige soorten hebben flagellen voor voortbeweging, die H-antigenen worden genoemd [47](#page=47). Deze antigenen variëren per soort en ook binnen een soort. Een serotype van een species heeft een identieke antigenformule [47](#page=47). **Voorbeelden van serotypering:** * \_Escherichia coli O157:H7 of \_E. coli O111:K58:H6. Deze types suggereren sterk de aanwezigheid van specifieke (enteropathogene) pathogenicity islands [47](#page=47). * Bij meningokokken hebben de meeste pathogene stammen een kapsel van type A, B of C. Antilichamen tegen kapsel A bieden geen bescherming tegen B en C. Vaccinaties zijn gericht op specifieke kapseltypen, gebaseerd op hun epidemiologie [47](#page=47). Het is belangrijk op te merken dat bacteriën van hetzelfde serotype nog steeds aanzienlijke diversiteit kunnen vertonen. Verdere onderverdeling via extra serotyperingen of genotypering is mogelijk, zelfs tot op individueel stamniveau (fingerprinting). Plasmiden en transposons (die virulentie- en resistentiegenen bevatten) kunnen deze verdere opsplitsing mogelijk maken [47](#page=47). #### 3.2.4 Moleculaire fingerprinting of genotypering Moleculaire fingerprinting of genotypering is gebaseerd op specifieke DNA-sequenties in de verschillende 'klonen'. Deze worden aangetoond met behulp van primers en PCR (wat resulteert in amplicons van verschillende lengtes) of door te worden 'geknipt' door restrictie-enzymen (of een combinatie van amplificatie gevolgd door restrictie digestie). Steeds vaker wordt next-generation sequencing (NGS) gebruikt voor de karakterisering van bacteriën, inclusief whole genome sequencing [48](#page=48). * * * # Virussen: levenscyclus en reactie van het immuunsysteem Dit onderwerp introduceert de levenscyclus van virussen en hoe het aangeboren immuunsysteem en medicatie hierop reageren, inclusief de rol van integratie in humaan DNA en oncogene transformatie. ### 4.1 Inleiding tot virussen Virussen zijn obligate intracellulaire parasieten die een gastheercel nodig hebben om zich te vermenigvuldigen. Het document behandelt de levenscycli van virussen en hoe medicatie en het aangeboren immuunsysteem hierop reageren. Specifieke aandacht gaat uit naar de mechanismen en het belang van integratie in humaan DNA, latentie en oncogene transformatie [1](#page=1). ### 4.2 Classificatie en structuur van virussen #### 4.2.1 Classificatie De classificatie van virussen wordt geschetst [3](#page=3). #### 4.2.2 Structuur van een virion De structuur van een virion, het complete virale deeltje, wordt besproken [3](#page=3). ### 4.3 Eigenschappen van virussen #### 4.3.1 Eigenschappen van naakte virussen De specifieke eigenschappen van naakte virussen worden beschreven [3](#page=3). #### 4.3.2 Eigenschappen van enveloppe virussen De specifieke eigenschappen van enveloppe virussen, die een lipide dubbellaag hebben die afkomstig is van de gastheercel, worden behandeld [3](#page=3). #### 4.3.3 RNA virussen De eigenschappen van RNA virussen worden uitgelicht [3](#page=3). #### 4.3.4 Aantonen van virussen Methoden voor het aantonen van virussen worden besproken [3](#page=3). ### 4.4 Virale levenscycli #### 4.4.1 Fasen van de virale levenscyclus De virale levenscyclus bestaat uit verschillende essentiële stappen: * **Adsorptie:** Het virus bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van de gastheercel [3](#page=3). * **Penetratie:** Het virus dringt de gastheercel binnen. Dit kan op verschillende manieren gebeuren, afhankelijk van het type virus [3](#page=3). * **Expressie en replicatie:** Het virale genetische materiaal wordt gerepliceerd en virale eiwitten worden gesynthetiseerd met behulp van de machinerie van de gastheercel [3](#page=3). > **Tip:** Begrijpen van deze fasen is cruciaal omdat veel antivirale middelen specifiek op één of meerdere van deze stappen aangrijpen. #### 4.4.2 Immuunrespons op virale infecties Het aangeboren immuunsysteem speelt een sleutelrol in de eerste verdediging tegen virussen. * **Pathogen recognition receptor (PRR) voor virussen:** Bepaalde receptoren op immuuncellen, zoals Toll-like receptoren (TLR's), kunnen virale componenten herkennen [3](#page=3). * **RNA en DNA sensors:** Specifieke sensoren in de cel detecteren viraal RNA en DNA [3](#page=3). * **Innate immune effector mechanism: interferon stimulated genes (ISG):** De detectie van viraal genetisch materiaal leidt tot de productie van interferonen. Interferonen zijn cytokinen die de replicatie van virussen in geïnfecteerde cellen remmen en naburige cellen waarschuwen voor een infectie, waardoor ze resistenter worden. Dit proces activeert de expressie van interferons gestimuleerde genen (ISG's), die diverse antivirale functies uitvoeren [3](#page=3). #### 4.4.3 Productie en vrijlating van virions * **Virion productie:** Nieuwe virale deeltjes worden binnen de gastheercel geassembleerd [3](#page=3). * **Release:** De nieuw gevormde virions worden uit de gastheercel vrijgelaten, waarna ze andere cellen kunnen infecteren [3](#page=3). #### 4.4.4 Specifieke virale levenscycli * **Lytische levenscyclus (bacteriofaag):** Virussen die bacteriën infecteren en zich op een lytische manier vermenigvuldigen, breken de gastheercel af na replicatie [3](#page=3). * **Temperate bacteriofaag:** Deze bacteriële virussen kunnen een lysogene cyclus doorlopen, waarbij hun genetisch materiaal wordt geïntegreerd in het bacteriële genoom zonder de cel direct te doden [3](#page=3). * **Dierlijk virus:** De algemene levenscyclus van virussen die dierlijke cellen infecteren [3](#page=3). * **Expressie en replicatie HCV (Hepatitis C virus):** Specifieke details over de replicatiecyclus van HCV [3](#page=3). * **Expressie en replicatie HIV (Human Immunodeficiency Virus):** Specifieke details over de replicatiecyclus van HIV, inclusief het belang van reverse transcriptie en integratie in humaan DNA [3](#page=3). #### 4.4.5 Integratie in humaan DNA en oncogene transformatie Een cruciaal aspect van sommige virale levenscycli is de integratie van hun genetisch materiaal in het genoom van de gastheercel, zoals bij HIV. Deze integratie kan leiden tot [1](#page=1): * **Latentie:** Het virus kan zich gedurende lange perioden in een slapende toestand in de cel bevinden zonder actief te repliceren [1](#page=1). * **Oncogene transformatie:** Sommige virussen kunnen, direct of indirect, veranderingen in de cel veroorzaken die leiden tot ongecontroleerde celgroei en kanker. Dit kan gebeuren door de integratie van virale oncogenen in het genoom van de gastheer, of door de verstoring van belangrijke cellulaire genen door de integratie van het virale DNA [1](#page=1). > **Voorbeeld:** Virussen zoals HPV (Human Papillomavirus) zijn bekend om hun vermogen om oncogene transformatie te induceren, wat kan leiden tot verschillende vormen van kanker. * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bacteriën | Eencellige micro-organismen zonder kern die essentieel zijn voor een gezond menselijk leven en kunnen variëren in vorm, metabolisme en genetische aanpassingen. Ze spelen een cruciale rol in ecosystemen en menselijke gezondheid. | | Virussen | Obligate intracellulaire parasieten die bestaan uit genetisch materiaal (DNA of RNA) omgeven door een eiwitmantel, en die gastheercellen nodig hebben voor reproductie. Ze veroorzaken diverse ziekten. | | Immuunsysteem | Het verdedigingssysteem van het lichaam dat helpt bij het bestrijden van infecties en ziekten door het herkennen en elimineren van lichaamsvreemde stoffen zoals bacteriën en virussen. | | Antimicrobiële middelen | Medicijnen of chemicaliën die micro-organismen, zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, doden of hun groei remmen. Antibiotica zijn een voorbeeld gericht tegen bacteriën. | | Pathogenen | Micro-organismen die ziekte kunnen veroorzaken. Ze kunnen variëren van bacteriën en virussen tot schimmels en parasieten. | | Microbiële flora | De gemeenschap van micro-organismen die van nature op of in het lichaam leven, zoals op de huid, in de darmen en in de mond. Deze flora kan beschermend werken tegen pathogenen. | | Hyperactief | In een staat van verhoogde activiteit; voor bacteriën kan dit slaan op snelle metabolische processen of celdeling. | | Slapend | Een metabool inactieve staat waarin bacteriën zich bevinden om te overleven onder ongunstige omstandigheden, zoals het gebrek aan voedingsstoffen. | | Exponentiële groei | Een type groei waarbij een populatie met een constante snelheid toeneemt, wat resulteert in een verdubbeling van de omvang in vaste tijdsintervallen. Dit is kenmerkend voor bacteriële celdeling onder optimale omstandigheden. | | Quorum sensing | Een communicatiesysteem waarbij bacteriën moleculen afscheiden om de dichtheid van hun populatie te meten. Wanneer een bepaalde drempelconcentratie is bereikt, worden collectieve gedragingen, zoals de productie van toxines of biofilmvorming, geactiveerd. | | Biofilm | Een gemeenschap van micro-organismen die zich vasthechten aan een oppervlak en omgeven zijn door een zelfgeproduceerde matrix van slijmachtige substantie. Biofilms bieden bescherming tegen omgevingsstress en antibiotica. | | Genetische mechanismen | De processen en structuren die betrekking hebben op genen en hun expressie. Bij bacteriën omvat dit mutatie, recombinatie en de overdracht van genetisch materiaal. | | Muteren | Het proces waarbij veranderingen optreden in de genetische code van een organisme. Mutaties kunnen leiden tot nieuwe eigenschappen, zoals resistentie tegen antibiotica. | | Resistentie | Het vermogen van een organisme, met name bacteriën, om te overleven en te groeien ondanks de aanwezigheid van een antibioticum of ander antimicrobieel middel. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. Dit hangt samen met factoren zoals de mogelijkheid tot invasie, het produceren van toxines en het ontwijken van het immuunsysteem. | | Levenscyclus | De reeks ontwikkelingsstadia die een organisme doorloopt van het ene generatie tot de volgende. Bij virussen omvat dit de infectie van een gastheercel, replicatie en de vorming van nieuwe virionen. | | Aangeboren immuunsysteem | Het eerste verdedigingssysteem van het lichaam dat direct na de geboorte aanwezig is en een niet-specifieke reactie biedt tegen een breed scala aan pathogenen. | | Integratie in humaan DNA | Het proces waarbij viraal DNA zich in het genoom van de gastheercel (menselijk DNA) voegt, wat kan leiden tot permanente infectie of transformatie van cellen. | | Latentie | Een fase waarin een virus in de gastheercel aanwezig is maar geen actieve replicatie of schade veroorzaakt. Het virus kan later reactiveren. | | Oncogene transformatie | Het proces waarbij een normale cel verandert in een kankercel, vaak geïnduceerd door virussen die genetische veranderingen aanbrengen. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die wordt gebruikt om bacteriën te classificeren op basis van de samenstelling van hun celwand. Grampositieve bacteriën kleuren blauw, terwijl gramnegatieve bacteriën rood kleuren. | | Peptidoglycaan | Een polymeer dat een cruciaal bestanddeel vormt van de celwand van de meeste bacteriën. Het biedt structurele ondersteuning en bescherming aan de cel. | | Lipopolysacchariden (LPS) | Een complex molecuul dat een belangrijk bestanddeel is van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. LPS fungeert als een endotoxine en kan een sterke ontstekingsreactie veroorzaken. | | Endotoxine | Een toxine dat deel uitmaakt van de celwand van gramnegatieve bacteriën en wordt vrijgegeven wanneer de bacterie sterft. Endotoxinen kunnen koorts, ontstekingen en septische shock veroorzaken. | | Mycobacteriën | Een geslacht van bacteriën dat bekend staat om zijn dikke, wasachtige celwand die mycolzuren bevat. Dit maakt ze resistent tegen veel antibiotica en moeilijk te bestrijden, zoals Mycobacterium tuberculosis. | | Mycolzuren | Lange ketens van vetzuren die een belangrijk bestanddeel vormen van de celwand van mycobacteriën, wat bijdraagt aan hun zuurvastheid en resistentie. | | Fagolysosoom | Een organel dat ontstaat wanneer een fagosoom (een blaasje dat een opgenomen deeltje bevat) fuseert met een lysosoom. Bacteriën die door fagocytose worden opgenomen, worden hierin verteerd. | | Cytokines | Signaalmoleculen die worden geproduceerd door immuuncellen en andere cellen, en die de immuunrespons reguleren, zoals ontstekingen en celcommunicatie. | | Genoom | Het volledige genetische materiaal van een organisme, bestaande uit alle DNA-moleculen. Bij bacteriën is dit meestal een circulair chromosoom en eventueel plasmiden. | | Circulaire DNA molecule | Een DNA-molecuul dat een gesloten ring vormt in plaats van lineair te zijn. Dit is de typische vorm van het bacterieel chromosoom. | | Supercoiling | De compacte opvouwing van DNA door middel van torsie, waardoor het in de bacteriecel past. Dit proces wordt gereguleerd door enzymen zoals gyrase. | | Plasmiden | Kleine, circulaire DNA-moleculen die los van het chromosoom in bacteriën voorkomen. Ze kunnen genen dragen die voordelen bieden, zoals antibioticaresistentie. | | Chinolonen | Een klasse van breedspectrum antibiotica die bacteriële DNA-gyrase en topoisomerase IV remmen, enzymen die essentieel zijn voor DNA-replicatie en -herstel. | | Eukaryoten | Organismen waarvan de cellen een celkern en andere membraangebonden organellen bevatten, zoals dieren, planten, schimmels en protozoa. | | Prokaryoten | Organismen met cellen die geen celkern of andere membraangebonden organellen hebben, zoals bacteriën en archaea. | | miR (microRNA) | Kleine RNA-moleculen die een belangrijke rol spelen bij de regulatie van genexpressie door te binden aan messenger-RNA-moleculen. | | Long noncoding RNA's | RNA-moleculen die niet coderen voor eiwitten maar wel belangrijke regulerende functies hebben in de cel. | | Nucleotiden | De bouwstenen van DNA en RNA. De sequentie van nucleotiden bepaalt de genetische code. | | Genen | Segmenten van DNA die de instructies bevatten voor de synthese van specifieke eiwitten of functionele RNA-moleculen. | | Mycoplasmata | Een type bacteriën dat een zeer klein genoom heeft en geen celwand bezit. Ze zijn vaak afhankelijk van gastheercellen voor overleving. | | Urethritis | Ontsteking van de urinebuis (urethra), vaak veroorzaakt door bacteriële of virale infecties. | | Treponema pallidum | De bacterie die syfilis veroorzaakt, een seksueel overdraagbare aandoening. | | Virionen | Volledig gevormde virusdeeltjes die buiten een gastheercel kunnen bestaan. Ze zijn metabolisch inactief totdat ze een geschikte cel infecteren. | | Transcriptie | Het proces waarbij de genetische informatie van DNA wordt gekopieerd naar messenger-RNA (mRNA). | | Translatie | Het proces waarbij de informatie in mRNA wordt gebruikt om een eiwit te synthetiseren op ribosomen. | | Escherichia coli | Een veelvoorkomende bacterie die in de darmen van warmbloedige dieren leeft. Sommige stammen zijn pathogeen en veroorzaken ziekten zoals voedselvergiftiging. | | Mycobacterium tuberculosis | De bacterie die tuberculose veroorzaakt, een ernstige infectieziekte die voornamelijk de longen aantast. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om te weerstaan aan de werking van antibiotica, waardoor infecties moeilijker te behandelen worden. | | Sporevorming | Een proces waarbij sommige bacteriën, zoals bepaalde grampositieve soorten, een inactieve, resistente spore produceren om te overleven onder extreme omstandigheden. | | Persistentie | Een staat van verminderde metabolische activiteit waarin bacteriën tijdelijk ongevoelig worden voor antibiotica. Deze ‘persister’ cellen kunnen later weer actief worden. | | Signaaltransductie | Een proces waarbij een cel signalen van buitenaf omzet in een intracellulaire reactie, vaak via een reeks moleculaire gebeurtenissen. | | Dormant | In een staat van rust of inactiviteit, vergelijkbaar met slapend. Bacteriën kunnen dormant worden om te overleven in ongunstige omstandigheden. | | Kapsel | Een slijmlaag of polysaccharideomhulling buiten de celwand van sommige bacteriën. Het kapsel beschermt de bacterie tegen fagocytose en draagt bij aan virulentie. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen, vreemde deeltjes, zoals bacteriën, omvatten en insluiten om ze te vernietigen. | | Flagellen | Lange, zweepachtige uitsteeksels aan het oppervlak van sommige bacteriën die zorgen voor beweeglijkheid. | | Fimbriae | Korte, haardunne uitsteeksels aan het oppervlak van sommige bacteriën die dienen voor aanhechting aan gastheercellen of oppervlakken. | | Kolonisatie | Het proces waarbij micro-organismen zich vestigen en vermenigvuldigen op een oppervlak of in een weefsel. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen ziekte kan veroorzaken. | | Neutrale antilichamen | Antilichamen die worden geproduceerd door het immuunsysteem om pathogenen te neutraliseren, vaak door te binden aan virale oppervlakte-eiwitten of bacteriële toxines. | | Humorale immuniteit | Een deel van het immuunsysteem dat gericht is op de productie van antilichamen door B-cellen om ziekteverwekkers buiten de cellen te bestrijden. | | Pilus (meervoud: pili) | Een eiwitstructuur op het oppervlak van bacteriën, die kan dienen voor aanhechting, genetische uitwisseling (conjugatie) of beweeglijkheid. | | Conjugatie | Een proces van genetische uitwisseling tussen bacteriën waarbij genetisch materiaal, vaak in de vorm van plasmiden, direct van de ene cel naar de andere wordt overgedragen via een pilus. | | Sporen | Een zeer resistente, inactieve vorm van een bacterie die kan overleven onder extreme omstandigheden en ontkiemt wanneer de omstandigheden gunstig zijn. | | Clostridium tetani | Een bacterie die tetanus veroorzaakt, een ziekte die wordt gekenmerkt door spierspasmen, door de productie van een neurotoxine. | | Bacillus anthracis | Een bacterie die miltvuur (anthrax) veroorzaakt, een ernstige infectieziekte die zowel mensen als dieren kan treffen. | | Metabolisme | Het geheel van chemische processen die plaatsvinden in een levend organisme om het in leven te houden, inclusief de omzetting van voedingsstoffen in energie. | | Metabolieten | Producten van het metabolisme, zoals zuren of enzymen, die door micro-organismen worden geproduceerd en de omgeving kunnen beïnvloeden. | | Fermentatie | Een metabolisch proces waarbij micro-organismen organische stoffen omzetten in kleinere moleculen, zoals zuren of alcoholen, vaak in afwezigheid van zuurstof. | | Lactobacillen | Een geslacht van melkzuurbacteriën die glucose omzetten in melkzuur. Ze zijn vaak onderdeel van de normale flora en spelen een rol bij de bescherming van het lichaam. | | Helicobacter pylori | Een bacterie die in de maag leeft en maagzweren en maagkanker kan veroorzaken. Deze bacterie kan het maagzuur lokaal neutraliseren. | | Hyaluronidase | Een enzym dat hyaluronzuur, een component van bindweefsel, afbreekt. Dit kan bacteriën helpen om door weefsels te verspreiden. | | Coagulase | Een enzym dat bloedplasma kan laten stollen. Sommige bacteriën produceren coagulase om een beschermende fibrinekorst te vormen. | | Neurotoxines | Toxines die specifiek het zenuwstelsel aantasten en kunnen leiden tot neurologische symptomen. | | Enterotoxines | Toxines die specifiek de darmen aantasten en diarree en braken kunnen veroorzaken. | | Lactaat dehydrogenase | Een enzym dat betrokken is bij de omzetting van pyruvaat naar lactaat in het metabolisme. | | Celdeling | Het proces waarbij een enkele bacteriecel zich splitst in twee identieke dochtercellen, wat de basis vormt van bacteriële voortplanting. | | Lag fase | De initiële fase van de bacteriële groeicurve waarin de cellen zich aanpassen aan een nieuwe omgeving en hun metabolisme herconfigureren voordat de exponentiële groei begint. | | Stationaire fase | Een fase in de bacteriële groeicurve waarin de groeisnelheid afneemt naarmate voedingsstoffen uitgeput raken en afvalproducten zich ophopen. | | Zuurtegraad (pH) | Een maat voor de zuurgraad of alkaliteit van een oplossing. Bacteriën hebben specifieke pH-voorkeuren voor groei. | | Osmotische druk | De druk die nodig is om de instroom van water in een cel te voorkomen, gerelateerd aan de concentratie van opgeloste stoffen in en buiten de cel. | | Obligaat aeroob | Organismen die zuurstof nodig hebben om te groeien en energie te produceren. | | Facultatief aeroob/anaeroob | Organismen die zowel in aanwezigheid van zuurstof (aeroob) als in afwezigheid ervan (anaeroob) kunnen groeien. | | Strikt anaeroob | Organismen die alleen kunnen groeien in de afwezigheid van zuurstof, aangezien zuurstof toxisch voor hen is. | | Capnofiel | Organismen die beter groeien in een omgeving met een verhoogde concentratie koolstofdioxide ($CO_2$). | | Operon | Een groep genen die samen worden gereguleerd en coderen voor functies die gerelateerd zijn, zoals een specifieke metabolische route. Het lac operon reguleert de afbraak van lactose. | | RNA polymerase | Een enzym dat de synthese van RNA-moleculen uit een DNA-template katalyseert. | | Repressor | Een eiwit dat bindt aan een operator in een operon en zo de transcriptie van de bijbehorende genen blokkeert. | | Activator | Een eiwit dat bindt aan een regulatorisch element van een operon en de transcriptie van de genen in dat operon stimuleert. | | Planktonisch | Levenswijze van bacteriën die vrij zweven in een vloeibaar medium, in tegenstelling tot sessiele bacteriën die zich aan een oppervlak hechten. | | Sessiel | Levenswijze van bacteriën die zich aan een oppervlak hechten, vaak in de vorm van een biofilm. | | Fenotypische switchen | Het proces waarbij bacteriële populaties verschillende subpopulaties ontwikkelen met variabele eigenschappen, een vorm van risicospreiding ('bet hedging') om aan te passen aan veranderende omstandigheden. | | Adsorptie (viraal) | Het proces waarbij een virus zich bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van een gastheercel. | | Penetratie (viraal) | Het proces waarbij een virus de gastheercel binnendringt, hetzij door fusie van het envelop met het celmembraan, hetzij door endocytose. | | Expressie (viraal) | Het proces waarbij de genetische informatie van een virus wordt omgezet in virale eiwitten en nucleïnezuren. | | Replicatie (viraal) | Het proces waarbij een virus zijn genetische materiaal kopieert en nieuwe virale componenten produceert binnen de gastheercel. | | Pathogen Recognition Receptor (PRR) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen herkennen, zoals virale RNA of bacteriële LPS. | | Interferon stimulated genes (ISG) | Genen die worden geactiveerd door interferonen, een type cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de antivirale respons van het immuunsysteem. | | Virion productie | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes worden geassembleerd binnen de geïnfecteerde gastheercel. | | Release (viraal) | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes de gastheercel verlaten om andere cellen te infecteren. | | Lytische levenscyclus (bacteriofaag) | Een virale levenscyclus waarbij de bacteriofaag de gastheercel infecteert, zich vermenigvuldigt en de cel uiteindelijk vernietigt (lyseert) om nieuwe faagdeeltjes vrij te geven. | | Temperate bacteriofaag | Een bacteriofaag die zich zowel via een lytische als een lysogene cyclus kan vermenigvuldigen. In de lysogene cyclus integreert het virale DNA in het bacterieel chromosoom. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. | | Dierlijk virus | Een virus dat dieren, inclusief mensen, infecteert. | | HCV (Hepatitis C virus) | Een virus dat hepatitis C veroorzaakt, een leverinfectie. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een virus dat AIDS veroorzaakt door het immuunsysteem aan te tasten. | | Taxonomie | De wetenschap van het classificeren en benoemen van organismen op basis van hun kenmerken en evolutionaire relaties. | | Linnaeus | Carl Linnaeus, een Zweedse botanicus en arts die bekend staat om zijn systeem van wetenschappelijke classificatie en naamgeving van organismen (binomiale nomenclatuur). | | Genotype | De genetische samenstelling van een organisme, in tegenstelling tot het fenotype, dat de waarneembare kenmerken zijn. | | Fenotype | De waarneembare kenmerken van een organisme, die het gevolg zijn van de interactie tussen het genotype en de omgeving. | | Ribosomaal RNA (rRNA) | RNA-moleculen die een structureel en katalytisch onderdeel vormen van ribosomen, de celonderdelen die betrokken zijn bij eiwitsynthese. | | 16S-rRNA | Een specifiek type ribosomaal RNA dat wordt gebruikt voor taxonomische classificatie van bacteriën en archaea vanwege zijn variabele en conservatieve regio's. | | Conservatieve regio's | Sequenties in rRNA die nauwelijks veranderen tijdens de evolutie, wat nuttig is voor algemene classificatie. | | Variabele regio's | Sequenties in rRNA die meer mutaties ondergaan, wat helpt bij het onderscheiden van nauw verwante soorten. | | Genus | Een taxonomische rangorde boven de soort, die een groep nauw verwante soorten omvat. | | Species | De basiseenheid van taxonomische classificatie, die een groep organismen omvat die zich onderling kunnen voortplanten en vruchtbare nakomelingen produceren. | | Serotypering | Een methode voor het identificeren van bacteriële stammen op basis van hun antigenen, met name oppervlakkige moleculen die door het immuunsysteem worden herkend. | | Antigenen | Moleculen, meestal eiwitten of polysacchariden, die een immuunrespons kunnen opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | K-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van het kapsel van een bacterie. | | O-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van het lipopolysaccharide (LPS) in de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. | | H-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van de flagellen van bacteriën. | | Serovar | Een variant binnen een bacteriesoort die wordt onderscheiden door zijn antigenische eigenschappen, vaak gebruikt in de serotypering. | | Genotypering | Een techniek die wordt gebruikt om de genetische samenstelling van bacteriële stammen te analyseren en te vergelijken, vaak met behulp van DNA-sequencing of PCR. | | Fingerprinting (DNA) | Een methode om DNA-profielen te creëren, die uniek zijn voor individuele stammen of klonen, gebruikt voor identificatie en epidemiologische studies. | | Next generation sequencing (NGS) | Een snelle en efficiënte technologie voor het sequencen van grote hoeveelheden DNA, gebruikt voor genomische analyse en karakterisering van micro-organismen. | | Whole genome sequencing (WGS) | Het bepalen van de volledige DNA-sequentie van het genoom van een organisme. | | Klonaal verwante stammen | Bacteriële stammen die genetisch zeer vergelijkbaar zijn en waarschijnlijk afkomstig zijn van een gemeenschappelijke voorouder. | | Kloon | Een populatie van genetisch identieke organismen die zijn voortgekomen uit één enkele ouder. | | Transformati e | Een mechanisme van genetische uitwisseling waarbij bacteriën DNA rechtstreeks uit hun omgeving opnemen. | | Transductie | Een mechanisme van genetische uitwisseling waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen van de ene bacterie naar de andere via een bacteriofaag. | | Transposons | Mobiele genetische elementen die hun positie in het genoom kunnen veranderen, soms genen voor virulentie of resistentie met zich meedragend. | | Transfectie | Een techniek die wordt gebruikt om genetisch materiaal in cellen te introduceren, vaak in vitro, bijvoorbeeld met behulp van virussen of fysische methoden. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Vaccinatie | Het toedienen van een vaccin om het immuunsysteem te stimuleren om bescherming op te bouwen tegen specifieke ziekteverwekkers. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke DNA-fragmenten exponentieel te vermenigvuldigen. | | Amplicons | De DNA-fragmenten die worden geproduceerd door PCR. | | Restrictie-enzymen | Enzymen die DNA knippen op specifieke herkenningssequenties, gebruikt in moleculaire biologie voor DNA-analyse. | | DNA digestie | Het proces waarbij DNA wordt geknipt door restrictie-enzymen. | | Salmonella | Een geslacht van bacteriën dat verschillende infectieziekten kan veroorzaken, waaronder voedselvergiftiging en buiktyfus. | | Meningokokken | Een type bacterie dat hersenvliesontsteking (meningitis) en bloedvergiftiging kan veroorzaken. | | Serotype A, B, C | Specifieke varianten van de meningokokken bacterie, onderscheiden door hun kapselantigenen, die verschillende epidemiologische patronen vertonen. | | Plasmiden | Kleine, circulaire DNA-moleculen die buiten het chromosoom in bacteriën voorkomen en vaak genen dragen die gunstige eigenschappen verlenen, zoals antibioticaresistentie. | | Transposons | Mobiele genetische elementen die hun locatie binnen het genoom kunnen veranderen. | | Virulentiegenen | Genen die bijdragen aan de capaciteit van een pathogeen om ziekte te veroorzaken, bijvoorbeeld door het produceren van toxines of het bevorderen van adhesie. | | Resistente genen | Genen die resistentie verlenen tegen specifieke antibiotica of andere antimicrobiële middelen. | | Gisten | Eencellige schimmels die zich vermenigvuldigen door knopvorming. | | Schimmels | Een divers koninkrijk van eukaryotische organismen, waaronder gisten en schimmels, die zich voeden door absorptie van organisch materiaal. | | Protozoa | Eencellige eukaryotische organismen die zich vaak vrij bewegen en organische materie consumeren. | | Diersoorten | Organismen die behoren tot het dierenrijk. | | Pseudomonas spp. | Een geslacht van bacteriën dat voorkomt in diverse omgevingen, waarvan sommige soorten opportunistische pathogenen zijn. | | Serovar | Een variant binnen een bacteriesoort die wordt onderscheiden door zijn antigenische eigenschappen. | | Pathogenicity islands | Grote DNA-regio's die genen bevatten die bijdragen aan de virulentie van een bacterie, zoals genen voor adhesie, toxineproductie of invasie. | | Lytische levenscyclus (bacteriofaag) | Een virale levenscyclus waarbij de bacteriofaag de gastheercel infecteert, zich vermenigvuldigt en de cel uiteindelijk vernietigt (lyseert) om nieuwe faagdeeltjes vrij te geven. | | Temperate bacteriofaag | Een bacteriofaag die zich zowel via een lytische als een lysogene cyclus kan vermenigvuldigen. In de lysogene cyclus integreert het virale DNA in het bacterieel chromosoom. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert. | | Dierlijk virus | Een virus dat dieren, inclusief mensen, infecteert. | | HCV (Hepatitis C virus) | Een virus dat hepatitis C veroorzaakt, een leverinfectie. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een virus dat AIDS veroorzaakt door het immuunsysteem aan te tasten. | | Taxonomie | De wetenschap van het classificeren en benoemen van organismen op basis van hun kenmerken en evolutionaire relaties. | | Linnaeus | Carl Linnaeus, een Zweedse botanicus en arts die bekend staat om zijn systeem van wetenschappelijke classificatie en naamgeving van organismen (binomiale nomenclatuur). | | Genotype | De genetische samenstelling van een organisme, in tegenstelling tot het fenotype, dat de waarneembare kenmerken zijn. | | Fenotype | De waarneembare kenmerken van een organisme, die het gevolg zijn van de interactie tussen het genotype en de omgeving. | | Ribosomaal RNA (rRNA) | RNA-moleculen die een structureel en katalytisch onderdeel vormen van ribosomen, de celonderdelen die betrokken zijn bij eiwitsynthese. | | 16S-rRNA | Een specifiek type ribosomaal RNA dat wordt gebruikt voor taxonomische classificatie van bacteriën en archaea vanwege zijn variabele en conservatieve regio's. | | Conservatieve regio's | Sequenties in rRNA die nauwelijks veranderen tijdens de evolutie, wat nuttig is voor algemene classificatie. | | Variabele regio's | Sequenties in rRNA die meer mutaties ondergaan, wat helpt bij het onderscheiden van nauw verwante soorten. | | Genus | Een taxonomische rangorde boven de soort, die een groep nauw verwante soorten omvat. | | Species | De basiseenheid van taxonomische classificatie, die een groep organismen omvat die zich onderling kunnen voortplanten en vruchtbare nakomelingen produceren. | | Serotypering | Een methode voor het identificeren van bacteriële stammen op basis van hun antigenen, met name oppervlakkige moleculen die door het immuunsysteem worden herkend. | | Antigenen | Moleculen, meestal eiwitten of polysacchariden, die een immuunrespons kunnen opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | K-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van het kapsel van een bacterie. | | O-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van het lipopolysaccharide (LPS) in de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. | | H-antigen | Een antigeen dat deel uitmaakt van de flagellen van bacteriën. | | Serovar | Een variant binnen een bacteriesoort die wordt onderscheiden door zijn antigenische eigenschappen, vaak gebruikt in de serotypering. | | Genotypering | Een techniek die wordt gebruikt om de genetische samenstelling van bacteriële stammen te analyseren en te vergelijken, vaak met behulp van DNA-sequencing of PCR. | | Fingerprinting (DNA) | Een methode om DNA-profielen te creëren, die uniek zijn voor individuele stammen of klonen, gebruikt voor identificatie en epidemiologische studies. | | Next generation sequencing (NGS) | Een snelle en efficiënte technologie voor het sequencen van grote hoeveelheden DNA, gebruikt voor genomische analyse en karakterisering van micro-organismen. | | Whole genome sequencing (WGS) | Het bepalen van de volledige DNA-sequentie van het genoom van een organisme. | | Klonaal verwante stammen | Bacteriële stammen die genetisch zeer vergelijkbaar zijn en waarschijnlijk afkomstig zijn van een gemeenschappelijke voorouder. | | Kloon | Een populatie van genetisch identieke organismen die zijn voortgekomen uit één enkele ouder. | | Transformatie | Een mechanisme van genetische uitwisseling waarbij bacteriën DNA rechtstreeks uit hun omgeving opnemen. | | Transductie | Een mechanisme van genetische uitwisseling waarbij genetisch materiaal wordt overgedragen van de ene bacterie naar de andere via een bacteriofaag. | | Transposons | Mobiele genetische elementen die hun positie in het genoom kunnen veranderen, soms genen voor virulentie of resistentie met zich meedragend. | | Transfectie | Een techniek die wordt gebruikt om genetisch materiaal in cellen te introduceren, vaak in vitro, bijvoorbeeld met behulp van virussen of fysische methoden. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Vaccinatie | Het toedienen van een vaccin om het immuunsysteem te stimuleren om bescherming op te bouwen tegen specifieke ziekteverwekkers. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke DNA-fragmenten exponentieel te vermenigvuldigen. | | Amplicons | De DNA-fragmenten die worden geproduceerd door PCR. | | Restrictie-enzymen | Enzymen die DNA knippen op specifieke herkenningssequenties, gebruikt in moleculaire biologie voor DNA-analyse. | | DNA digestie | Het proces waarbij DNA wordt geknipt door restrictie-enzymen. | | Salmonella | Een geslacht van bacteriën dat verschillende infectieziekten kan veroorzaken, waaronder voedselvergiftiging en buiktyfus. | | Meningokokken | Een type bacterie dat hersenvliesontsteking (meningitis) en bloedvergiftiging kan veroorzaken. | | Serotype A, B, C | Specifieke varianten van de meningokokken bacterie, onderscheiden door hun kapselantigenen, die verschillende epidemiologische patronen vertonen. | | Plasmiden | Kleine, circulaire DNA-moleculen die buiten het chromosoom in bacteriën voorkomen en vaak genen dragen die gunstige eigenschappen verlenen, zoals antibioticaresistentie. | | Transposons | Mobiele genetische elementen die hun locatie binnen het genoom kunnen veranderen. | | Virulentiegenen | Genen die bijdragen aan de capaciteit van een pathogeen om ziekte te veroorzaken, bijvoorbeeld door het produceren van toxines of het bevorderen van adhesie. | | Resistente genen | Genen die resistentie verlenen tegen specifieke antibiotica of andere antimicrobiële middelen. | | Gisten | Eencellige schimmels die zich vermenigvuldigen door knopvorming. | | Schimmels | Een divers koninkrijk van eukaryotische organismen, waaronder gisten en schimmels, die zich voeden door absorptie van organisch materiaal. | | Protozoa | Eencellige eukaryotische organismen die zich vaak vrij bewegen en organische materie consumeren. | | Diersoorten | Organismen die behoren tot het dierenrijk. | | Pseudomonas spp. | Een geslacht van bacteriën dat voorkomt in diverse omgevingen, waarvan sommige soorten opportunistische pathogenen zijn. | | Serovar | Een variant binnen een bacteriesoort die wordt onderscheiden door zijn antigenische eigenschappen. | | Pathogenicity islands | Grote DNA-regio's die genen bevatten die bijdragen aan de virulentie van een bacterie, zoals genen voor adhesie, toxineproductie of invasie. |

# Bacteriën en virussen: algemene introductie en eigenschappen Dit deel introduceert bacteriën en virussen, hun celstructuur (of gebrek daaraan), classificatie en algemene eigenschappen, waarbij de aanpassing van bacteriën aan hun omgeving en de levenscyclus van virussen worden belicht [1](#page=1). ## 1. Virussen Virussen worden gekenmerkt door hun status als obligaat intracellulaire parasieten, wat betekent dat ze voor replicatie volledig afhankelijk zijn van een gastheercel. Ze bezitten geen celstructuur of organellen [2](#page=2). ### 1.1 Structuur van een virion Het erfelijk materiaal van virussen kan RNA of DNA zijn, enkel- of dubbelstrengs, en kan bestaan uit één of meerdere chromosomen. Dit genetisch materiaal is verpakt in een eiwitmantel, het nucleocapside [2](#page=2). * **Nucleocapside:** Bestaat uit genetisch materiaal, structurele eiwitten, nucleïnezuur-bindende eiwitten en eventuele enzymen [3](#page=3). * **Naakte virussen:** Het virion bestaat enkel uit een nucleocapside [3](#page=3). * **Virussen met enveloppe:** Het virion bestaat uit een nucleocapside omgeven door een membraan, vaak met glycoproteïnen (receptoren) en matrixproteïnen aan de binnenzijde [3](#page=3). ### 1.2 Grootte van virussen Virussen variëren in grootte van 20 nm tot 100 nm. Ze zijn aanzienlijk kleiner dan bacteriën en dierlijke cellen. Bacteriofagen zijn specifieke virussen die bacteriën infecteren en worden gebruikt in de moleculaire biologie. Een bacteriefilter van 0,45 µm tot 0,2 µm wordt gebruikt voor sterilisatie en kan ook mycoplasma tegenhouden. Nanofiltratie (15 nm) kan worden gebruikt om virussen te scheiden van eiwitten zoals stollingsfactoren (FVIII) [11](#page=11) [4](#page=4). ### 1.3 Classificatie van virussen De indeling van virussen op basis van hun genoom is medisch het meest relevant. Daarnaast is het al dan niet aanwezig zijn van een membraan (enveloppe) ook van medisch belang [6](#page=6). > **Tip:** De studie van bacteriën en virussen is cruciaal omdat het immuunsysteem en antimicrobiële middelen vaak aangrijpen op specifieke kenmerken van deze micro-organismen [1](#page=1). #### 1.3.1 Indeling op basis van genoomtype Virussen kunnen worden ingedeeld op basis van de aard van hun genoom (DNA of RNA) en de structuur daarvan (enkel- of dubbelstrengs) [10](#page=10). * **dsDNA-virussen:** Voorbeelden zijn Poxviridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Polyomaviridae en Papillomaviridae [10](#page=10). * **ssDNA-virussen:** Anellovirus en Parvoviradae [10](#page=10). * **dsRNA-virussen:** Reoviridae [10](#page=10). * **ssRNA-virussen:** Deze worden verder onderverdeeld in positieve-sense en negatieve-sense RNA-virussen [10](#page=10). * **ssRNA (-):** Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Deltavirus [10](#page=10). * **ssRNA (+):** Picornaviridae, Calciviridae, Hepevirus, Astroviridae, Coronaviridae, Flaviviridae, Togaviridae [10](#page=10). * **Retrovirussen:** Deze bevatten een RNA-genoom maar repliceren via een DNA-intermediair dankzij reverse transcriptase. Hepadnaviridae (Hepatitis B) is een voorbeeld [10](#page=10). #### 1.3.2 Belang van genoomtype en membraan Het genoomtype bepaalt de replicatiestrategie van het virus en beïnvloedt eigenschappen zoals mutatiesnelheid. Het al dan niet aanwezig zijn van een membraan (enveloppe) beïnvloedt de stabiliteit van het virus en de manier waarop het zich verspreidt en het immuunsysteem wordt aangepakt [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). ### 1.4 Eigenschappen van virussen De eigenschappen van virussen verschillen aanzienlijk tussen naakte en ingepakte (enveloppe) virussen [7](#page=7) [8](#page=8). #### 1.4.1 Eigenschappen van naakte virussen * **Vrijkomst:** Komen vrij door lyse van de geïnfecteerde cel, wat leidt tot de dood van de cel [7](#page=7). * **Stabiliteit:** Zijn relatief stabiel tegenover temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [7](#page=7). * **Gevolgen:** * Verspreiden zich gemakkelijk [7](#page=7). * Blijven infectieus bij uitdroging [7](#page=7). * Overleven passage door de zure maag en basische darminhoud, en zelfs riolen [7](#page=7). * Humorale immuniteit volstaat vaak voor eliminatie, omdat geïnfecteerde cellen afsterven, waardoor minder tussenkomst van cytotoxische cellen nodig is [7](#page=7). #### 1.4.2 Eigenschappen van enveloppe virussen * **Vrijkomst:** Komen vrij door afsnoering (en eventueel lyse) van de geïnfecteerde cel, die niet noodzakelijk sterft [8](#page=8). * **Samenstelling membraan:** Het membraan bevat glycoproteïnen, zowel virale als cellulaire eiwitten [8](#page=8). * **Stabiliteit:** Zijn labiel ten opzichte van temperatuur, zuren, detergenten en uitdroging [8](#page=8). * **Gevolgen:** * Verspreiden zich minder gemakkelijk en via grote druppels, bloed of seksueel contact [8](#page=8). * Zijn niet meer infectieus bij uitdroging [8](#page=8). * Overleven passage door het maag-darmkanaal niet [8](#page=8). * Humorale en cellulaire immuniteit zijn nodig vanwege de mogelijke intracellulaire persistentie. Cytotoxische cellen zijn essentieel voor eliminatie [8](#page=8). * Deze gevoeligheid voor detergenten maakt inactivatie van virussen in bloedeiwitten (zoals factor VIII) mogelijk met een zeepbehandeling (solvens/detergens methode), wat naakte virussen niet aantast [8](#page=8). #### 1.4.3 Specifieke eigenschappen van RNA-virussen RNA-virussen zijn in vergelijking met DNA-virussen kleiner in genoomgrootte, muteren makkelijker en kunnen aanleiding geven tot quasispecies. Door hun replicatie, die afhankelijk is van een viraal gecodeerd RNA-afhankelijk RNA-polymerase, maken ze frequenter fouten bij het overschrijven, wat de variabiliteit verhoogt [9](#page=9). * **Quasispecies:** Bij infectie met een RNA-virus, zoals HIV, kunnen al snel na overdracht varianten ontstaan. Initieel zijn sequenties gelijk, maar na verloop van tijd ontwikkelen zich diverse virussen (quasispecies) binnen één gastheer. De dominante sequentie kan veranderen door bijvoorbeeld immuunrespons of antivirale therapie [9](#page=9). ### 1.5 Historische context van virusonderzoek * In de 19e eeuw werden filtreerbare agentia ontdekt die voldeden aan de postulaten van Koch [11](#page=11). * Voor de Tweede Wereldoorlog verschenen de eerste elektronenmicroscoopbeelden van virussen [11](#page=11). * De studie van bacteriophagen lag aan de basis van de moleculaire biologie [11](#page=11). * In 1949 werd polio-virus gekweekt in celcultuur [11](#page=11). * In 1957 werd Echo virus 9 geïdentificeerd als oorzaak van epidemische meningitis [11](#page=11). * In 1970 werd reverse transcriptase ontdekt (Nobelprijs 1975) [11](#page=11). * In 1971 stimuleerde de Amerikaanse 'War on Cancer' virologisch onderzoek [11](#page=11). * In 1976 werd de eerste complete nucleotidensekwentie van een RNA-genoom (MS2 bacteriofaag) gepubliceerd door Walter Fiers [11](#page=11). * In 1978 volgde de eerste complete nucleotidensekwentie van een DNA-genoom (SV40 virus) eveneens door Walter Fiers [11](#page=11). * De ontdekking van HIV in 1983 leidde tot een tweede boost in virologisch onderzoek (Nobelprijs 2008) [11](#page=11). * In 1994 werd humaan herpesvirus 8 (HHV8) ontdekt [11](#page=11). * In 2002 werd het genoom van SARS-CoV-1 binnen zes maanden na ontdekking gekend, met een beschikbare diagnostische test [11](#page=11). * In 2012 werden mutaties voor de overdracht van influenza H5N1 tussen zoogdieren onderzocht [11](#page=11). * In 2019 was het genoom van SARS-CoV-2 na één maand bekend met een diagnostische test [11](#page=11). * In 2024 werden uitbraken van een nieuwe mpox variant gemeld [11](#page=11). ## 2. Bacteriën Bacteriën zijn eencellige organismen met een relatief eenvoudige structuur, maar met een indrukwekkend aanpassingsvermogen aan uiteenlopende omgevingen [1](#page=1). ### 2.1 Aanpassing aan de omgeving Bacteriën kunnen hun metabolisme en genexpressie aanpassen aan de eisen van hun omgeving [1](#page=1). * **Groeiregulatie en vereisten:** Belangrijk om te begrijpen hoe bacteriën reageren op antibiotica en gedijen in specifieke niches. Dit omvat exponentiële groei, quorum sensing, biofilmvorming, en afhankelijkheid van pH en temperatuur [1](#page=1). * **Omschakelen tussen toestanden:** Bacteriën kunnen omschakelen van hyperactieve naar slapende toestanden, en zelfs tijdelijk als "dood" worden beschouwd, afhankelijk van omgevingsfactoren [1](#page=1). ### 2.2 Genetische mechanismen Naast hun aanpassingsvermogen hebben bacteriën speciale genetische mechanismen ontwikkeld [1](#page=1): * **Mutatie:** Snel muteren om zich aan te passen aan veranderende omstandigheden [1](#page=1). * **Resistentie en virulentie:** Snel resistentie tegen antimicrobiële middelen en virulentie-eigenschappen ontwikkelen [1](#page=1). > **Tip:** Het begrijpen van bacteriële groei-regulatie en hun genetische flexibiliteit is essentieel voor de ontwikkeling van effectieve bestrijdingsstrategieën, zoals antibiotica [1](#page=1). --- # Virale levenscyclus: stadia en mechanismen De virale levenscyclus beschrijft de reeks gebeurtenissen die een virus doorloopt om zich in een gastheercel te repliceren en nieuwe virions te produceren [12](#page=12). ## 2. Virale levenscyclus: stadia en mechanismen ### 2.1 Het belang van de virale levenscyclus De virale levenscyclus wordt opgedeeld in verschillende fasen, die deels simultaan kunnen verlopen. Deze fasen bieden inzicht in de cyclus en potentiële aangrijpingspunten voor antivirale medicatie [12](#page=12). ### 2.2 Adsorptie: binding aan de gastheercel #### 2.2.1 Receptor-virusligand interactie Adsorptie is het proces waarbij een virus zich bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van een gastheercel. Deze receptoren kunnen koolhydraten, glycoproteïnen of glycolipiden zijn en fungeren vaak als ionkanalen. De aanwezigheid van specifieke receptoren bepaalt de infecteerbaarheid van een cel en wordt beschouwd als een restrictiefactor [13](#page=13). * **Brede expressie van receptoren:** Sommige receptoren, zoals sialezuur voor influenza, komen op veel celtypen voor [13](#page=13). * **Beperkte expressie van receptoren:** Andere receptoren komen slechts op specifieke celtypes voor, zoals CD4 en de co-receptoren CCR5 of CXCR4 voor HIV [13](#page=13). Mutaties in zowel de receptor als de virusligand kunnen de infecteerbaarheid moduleren. Antivirale vaccins werken vaak door de structuur van de virale component die aan de receptor bindt, te neutraliseren met antistoffen. Een voorbeeld hiervan is het hepatitis B-vaccin dat een recombinant HBs-antigeen bevat [13](#page=13). ### 2.3 Penetratie: het binnendringen van de cel #### 2.3.1 Mechanismen van genoomoverdracht Na adsorptie moet het virale genoom de cel binnendringen [14](#page=14). * **Bacteriofagen:** Injecteren hun genoom direct in de bacteriecel door de celwand heen [14](#page=14). * **Dierlijke virussen:** Brengen hun nucleocapside binnen via endocytose of membraanfusie [14](#page=14). #### 2.3.2 Uncoating en specifieke voorbeelden Uncoating is het proces waarbij het virale genoom uit het virion wordt vrijgegeven nadat het de cel is binnengedrongen [15](#page=15). * **Influenza A virus:** Dit virus bindt aan sialezuurresiduen op oppervlakte-eiwitten van de cel. Het virale neuraminidase-enzym in de envelop voorkomt dat virussen aan elkaar blijven kleven. Medicatie met neuraminidase-inhibitoren is hierop gericht. Na endocytose en opname in het endosoom, waar de pH daalt, treden protonen via het M2-kanaal de envelop binnen. Dit induceert een conformationele verandering in hemagglutinine, waardoor het fuseert met het endosoommembraan. Hierdoor komt het capside vrij in het cytoplasma. M2-kanaalblokkerende medicatie is een toepassing hiervan [15](#page=15). Het is essentieel dat een virus na vrijlating een geschikte doelcel kan bereiken in een infectief stadium. Daarom zijn moleculaire mechanismen aanwezig die voorkomen dat het virus blijft kleven aan ongeschikte cellen en ervoor zorgen dat het pas "uitkleedt" na het binnendringen van een geschikte cel [15](#page=15). ### 2.4 Expressie en replicatie: vermenigvuldiging van het virale genetische materiaal #### 2.4.1 Bepalende factoren van expressie en replicatie De aard (RNA/DNA, enkel- of dubbelstrengs) en organisatie van het virale genoom bepalen de replicatie en expressie. Dit heeft belangrijke medische implicaties voor therapie, resistentiemechanismen en persistentie [17](#page=17). #### 2.4.2 Expressie van virale genomen * **DNA-virussen:** Het genoom wordt meestal in de kern tot expressie gebracht, net als het gastheergenoom, met dsDNA als template. Partieel dsDNA (klasse VII) of ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA. Pokkenvirussen zijn een uitzondering: ondanks een dsDNA genoom repliceren ze in het cytoplasma en moeten ze eigen enzymen meebrengen die normaal gesproken nucleair zijn in zoogdiercellen [17](#page=17). * **ssRNA-virussen:** Positief-georiënteerde ssRNA-genomen (klasse IV) kunnen direct als mRNA functioneren en leiden tot eiwitproductie. Negatief-strengs of dsRNA-genomen moeten eerst (deels) worden overgeschreven naar positief-georiënteerd RNA om als mRNA te dienen. Hiervoor is een RNA-afhankelijk RNA polymerase nodig, dat in het virion aanwezig moet zijn omdat dit enzym in menselijke cellen niet beschikbaar is [16](#page=16) [17](#page=17). * **Retrovirussen (klasse VI):** Het +streng genoom wordt na uncoating niet direct vertaald in eiwitten, maar eerst omgezet naar DNA via reverse transcriptie en vervolgens geïntegreerd in het gastheergenoom als dsDNA [17](#page=17). #### 2.4.3 Replicatie van virale genomen * **DNA-virussen:** Het genoom repliceert meestal in de kern, zoals het gastheergenoom, met dsDNA als template. ssDNA (klasse II) wordt eerst omgezet naar dsDNA. Klasse VII virussen zetten een RNA-kopie van het nucleaire DNA-genoom om in een partieel dsDNA-genoom in het cytoplasma. Pokkenvirussen repliceren ondanks hun dsDNA genoom in het cytoplasma en moeten daarom eigen enzymen meebrengen [18](#page=18). * **RNA-virussen:** Het genoom wordt gerepliceerd door een RNA-afhankelijk RNA polymerase, dat nieuw wordt aangemaakt en gecodeerd wordt door het virale genoom. Dit proces kan leiden tot een grote amplificatie van kopieën door heen-en-weer kopiëren [18](#page=18). * **Retrovirussen (klasse VI):** Het +streng genoom wordt door cellulaire polymerasen van het geïntegreerde dsDNA-provirusgenoom overgeschreven [18](#page=18). #### 2.4.4 Viraal-specifieke structuren als antivirale targets Verschillende virale structuren kunnen dienen als targets voor antivirale medicatie. Dit omvat met name virale RNA- en DNA-moleculen die worden herkend door de aangeboren immuunrespons [17](#page=17) [18](#page=18). * **DNA in endosoom (ongemethyleerd CpG):** Herkend als PAMP voor TLR9 [17](#page=17). * **ssRNA in endosoom:** Herkend als PAMP voor TLR7 [17](#page=17). * **RNA zonder cap in cytoplasma:** Herkend als PAMP voor RIG-I [17](#page=17). * **dsRNA:** Herkend door TLR3 (in endosoom) en RIG-I. Het wordt door Dicer verknipt tot siRNA in het cytoplasma. dsRNA (siRNA) is ook een antiviraal target [17](#page=17) [18](#page=18). * **DNA-uiteinden in de kern:** Lijken op dsDNA-breuken en worden waarschijnlijk gedetecteerd [18](#page=18). ### 2.5 Innate immuunrespons: herkenning en activering #### 2.5.1 Pathogen recognition receptoren Naast membraangebonden RNA-receptoren (TLR3) zijn er ook cytoplasmatische receptoren zoals RIG-I en inflammasomen. Er zijn ook membraangebonden (TLR9) en cytoplasmatische DNA-receptoren. Virale RNA-moleculen (dsRNA, non-capped RNA) en DNA worden herkend door PAMP-receptoren [19](#page=19). #### 2.5.2 Interferon-respons PAMP-receptoren (zoals TLR's) triggeren interferonen (IFN). Interferonen zetten de expressie aan van interferon-gestimuleerde genen (ISG), die virusreplicatie blokkeren. ISG's zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen [20](#page=20) [21](#page=21). * **Voorbeelden van ISG's:** * **IFITM:** Blokkeren virusbinding en de vrijlating van virussen uit endosomen [21](#page=21). * **ISG15:** Een ubiquitin-achtig eiwit dat zich hecht aan andere eiwitten (ISG-ylation), waardoor hun afbraaktijd verkort wordt [21](#page=21). * **Tetherin:** Voorkomt de vrijlating van virussen van het celmembraan. Dit wordt bij HIV tenietgedaan door het virale eiwit Vpu [21](#page=21) [23](#page=23). * **cGAS (cyclic GMP-AMP cyclase):** Een DNA-sensor die virusreplicatie blokkeert [21](#page=21). * **RNAseL:** Knipt viraal en cellulair RNA [21](#page=21). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryotische translation initiation factor EIF2A, waardoor de eiwitsynthese wordt stilgelegd [21](#page=21). ### 2.6 Virion productie: assemblage van nieuwe virusdeeltjes Het virale genoom wordt verpakt in een capside, wat resulteert in een nucleocapside. Dit proces kan auto-assemblage omvatten, gevolgd door maturatie van het virion [22](#page=22). ### 2.7 Release: de verspreiding van nieuwe virions #### 2.7.1 Mechanismen van vrijlating Nieuwe virions worden vrijgegeven door middel van budding (uitstulping van het celmembraan) of door lyse (lysis) van de gastheercel [23](#page=23). #### 2.7.2 Beperkingen van vrijlating en transmissie De vrijlating kan beperkt worden doordat het virus blijft hangen aan de gastheercel [23](#page=23). 1. **Binding aan receptoren:** Virussen kunnen blijven hangen aan receptoren op de cel. Evolutionaire oplossingen hiervoor zijn de downregulatie van de receptor (bv. CD4 bij HIV) of het afknippen van de receptor (bv. sialezuur door neuraminidase bij influenza) [23](#page=23). 2. **Binding aan Tetherin:** Interferon-geïnduceerde cellulaire receptoren zoals tetherin treden op als verdedigingslinie door virale partikels aan het membraan te binden. Bij HIV wordt dit ongedaan gemaakt door het virale eiwit Vpu [23](#page=23). Nieuwe cycli van infectie treden op wanneer vrije of celgebonden virussen volgende cellen infecteren. Cel-naar-cel transmissie is een belangrijke overdrachtswijze die het virus relatief beschermt tegen neutraliserende antilichamen, omdat de blootstelling aan het extracellulaire milieu kort of afwezig is [23](#page=23). ### 2.8 Specifieke virale levenscycli #### 2.8.1 Lytische levenscyclus van bacteriofagen De lytische levenscyclus verloopt snel en resulteert in de afsterving van de bacterie. Dit proces toont potentieel voor gebruik als antibiotherapie, hoewel resistentie kan ontstaan door mutaties in bacteriële receptoren [24](#page=24). #### 2.8.2 Temperate levenscyclus van bacteriofagen De lysogene levenscyclus maakt overdracht naar dochtercellen mogelijk zonder schade aan de gastheercellen. Een repressor-eiwit van de faag wordt tot expressie gebracht, wat replicatie van de faag onderdrukt. Bij inductie wordt de repressor afgebroken. Dit proces is belangrijk voor de transductie van antibioticaresistentie en toxines en kan geïnduceerd worden door antibiotische stress [26](#page=26). #### 2.8.3 Bacteriofaag replicatie kinetiek In gesynchroniseerde infecties kan de kinetiek van replicatie (soms binnen een half uur) en het aantal vrijgegeven infectieuze partikels per cel (burst size) gemeten worden. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen de expressie van vroege (enzymen, regulatoren) en late (capside) eiwitten [28](#page=28). #### 2.8.4 Levenscyclus van dierlijke virussen Dierlijke virussen zijn vaak minder complex dan bacteriofagen omdat ze geen celwand hoeven te penetreren. Ze groeien doorgaans trager vanwege de compartimentalisatie tussen kern en cytoplasma in eukaryote cellen [29](#page=29). * **Herpesvirussen:** Na penetratie en uncoating verplaatst het genoom zich naar de kern voor replicatie en packaging. Expressie van mRNA vindt plaats in het cytoplasma, gevolgd door eiwitsynthese en transport van eiwitten naar de kern. Packaging vindt plaats in de kern, waarna virions via het nucleaire membraan en het cytoplasma worden vrijgegeven [29](#page=29). * **Influenza virus (orthomyxovirus):** Ondanks een negatief-strengs RNA genoom, vindt de replicatie plaats in de kern [29](#page=29). #### 2.8.5 Expressie en replicatie van Hepatitis C virus (HCV) HCV heeft een positief-strengs RNA genoom dat na vrijlating in het cytoplasma wordt vertaald tot één eiwit. Dit eiwit wordt vervolgens (deels autocatalytisch) geknipt in structurele (core, E1, E2) en niet-structurele eiwitten (NS). Het NS5B-eiwit is het RNA-afhankelijk RNA polymerase (RdRP) dat negatief-strengs kopieën aanmaakt, waarop nieuwe positief-strengs kopieën worden gesynthetiseerd voor verpakking in nieuwe virions. De NS-proteasen en het polymerase zijn doelwitten van antivirale medicatie. De replicatie van HCV vindt plaats nabij het membraan van het endoplasmatisch reticulum [30](#page=30). #### 2.8.6 Levenscyclus van HIV De levenscyclus van HIV omvat [31](#page=31): * Ligand-receptor herkenning [31](#page=31). * Fusie van de virale envelop met celmembranen, waardoor het nucleocapside in het cytoplasma terechtkomt (vaak via endocytose met daaropvolgende membraanfusie) [31](#page=31). * In het cytoplasma zet reverse transcriptase (RT) het RNA genoom om naar DNA, vaak met fouten [31](#page=31). * Vorming van een dsDNA pre-integratiecomplex [31](#page=31). * Integratie in het gastheergenoom door integrase (IN), waarbij de LTR (long terminal repeat) sequenties een rol spelen [31](#page=31). * Transcriptie van het provirus door cellulaire polymerasen, met gebruikmaking van de 5' LTR als promotor, wat foutloos verloopt [31](#page=31). * Polyadenylatie via de 3' LTR, met mogelijke splicing [31](#page=31). * Gespliced en ongespliced RNA codeert voor eiwitten; het ongespliced (full length) RNA dient ook als genoom [31](#page=31). * Budding via het celmembraan [31](#page=31). --- # Aantonen van virussen en immuunrespons Dit onderdeel behandelt methoden voor het detecteren van virussen en de rol van het aangeboren immuunsysteem bij de bestrijding ervan. ### 3.1 Aantonen van virussen Het aantonen van virussen kan plaatsvinden door hun effecten op gastheercellen zichtbaar te maken. Twee veelgebruikte methoden hiervoor zijn plaque-vormende eenheden en cytopathisch effect [33](#page=33). * **Plaque-vormende eenheden (PFU):** Deze methode wordt toegepast bij virussen die dierlijke cellen kunnen lyseren (stukmaken). Door een verdunde suspensie van virusdeeltjes op een kweek van gastheercellen te brengen, kunnen de virussen zich repliceren en cellen doden. De gebieden waar de cellen zijn afgestorven, vormen 'plaques' die zichtbaar gemaakt kunnen worden. Het aantal plaques is gerelateerd aan de initiële virusconcentratie, waarbij een hogere titer resulteert in meer plaques [33](#page=33). * **Cytopathisch effect (CPE):** Dit verwijst naar de zichtbare veranderingen in gastheercellen die veroorzaakt worden door een virale infectie. Deze veranderingen kunnen variëren en omvatten onder andere celvervorming, lyse, of de vorming van syncytia (meerkernige cellen). Het CPE kan een indicatie geven van de aanwezigheid en activiteit van een virus [33](#page=33). ### 3.2 Immuunrespons tegen virussen Het aangeboren immuunsysteem speelt een cruciale rol bij de eerste afweer tegen virale infecties door middel van diverse sensoren en effector mechanismen [19](#page=19). #### 3.2.1 Pathogen recognition receptors (PAMP-R) Het aangeboren immuunsysteem detecteert viraal materiaal via zogenaamde Pathogen Recognition Receptors (PRRs) die PAMP's (Pathogen-Associated Molecular Patterns) herkennen. Deze PAMP's zijn virusspecifieke structuren die als merktekens dienen [19](#page=19). * **RNA detectie:** Verschillende virale RNA-structuren worden herkend door PRR's. * dsRNA wordt gedetecteerd door TLR3, zowel op het membraan van het endosoom als intracellulair door RIG-I. dsRNA kan ook door Dicer in het cytoplasma worden geknipt tot siRNA [17](#page=17) [19](#page=19). * RNA zonder cap-structuur in het cytoplasma wordt herkend door RIG-I [17](#page=17). * Positief-georiënteerd ssRNA kan direct als mRNA functioneren, terwijl negatief-streng of dsRNA genomen eerst omgeschreven moeten worden naar positief-georiënteerd RNA door een viraal RNA-afhankelijk RNA polymerase [17](#page=17). * **DNA detectie:** Viraal DNA in het endosoom, specifiek ongemetyleerd CpG-DNA, wordt herkend door TLR9. Er zijn ook cytoplasmatische DNA receptoren, zoals de DNA sensor en inflammasomen, die DNA kunnen detecteren. Het onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA is niet altijd duidelijk, vooral bij celdood waarbij endogeen DNA wordt vrijgegeven [17](#page=17) [19](#page=19). #### 3.2.2 Signaaltransductie en ontstekingsmediatoren De activatie van PAMP-R's leidt tot signaaltransductiecascade's die de expressie van verschillende eiwitten stimuleren [19](#page=19). * **Interferon (IFN) inductie:** TLR's en andere PAMP-R's triggeren de productie van interferonen (IFN's). Specifieke receptoren, zoals TLR3, TLR7, TLR9 en RIG-I, zijn betrokken bij deze inductie. IFN's zijn cruciaal voor de antivirale respons [19](#page=19) [20](#page=20). * **Andere signaalwegen:** De signaaltransductie kan ook leiden tot de activatie van NF-kB, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF stimuleert, en van Caspase-1, wat leidt tot de activatie van IL-1. IRF3/7 wordt geïnduceerd, wat de productie van interferonen verder bevordert [19](#page=19). #### 3.2.3 Innate immune effector mechanismen: Interferon-stimulated genes (ISG) Interferonen, met name type I en type III IFN, induceren de expressie van een set van ongeveer 300 Interferon-Stimulated Genes (ISG's). Deze genen coderen voor eiwitten die gericht zijn op het blokkeren van virusreplicatie en zijn effectief tegen zowel RNA- als DNA-virussen [21](#page=21). Voorbeelden van ISG's en hun functies: * **Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM):** Blokkeren virusbinding aan cellen en het vrijkomen van virussen uit endosomen [21](#page=21). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich kan hechten aan andere eiwitten (ISG-ylation) en zo hun afbraaktijd verkort [21](#page=21). * **Tetherin:** Voorkomt de uitrijping en loslating van virale deeltjes van het celmembraan [21](#page=21). * **cGAS (cyclic GMP-AMP cyclase):** Een DNA-sensor die virusreplicatie blokkeert [21](#page=21). * **RNAseL:** Knipt zowel viraal als cellulair RNA [21](#page=21). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, waardoor de eiwitsynthese wordt stilgelegd [21](#page=21). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen hun replicatiecyclus initiëren (bv. klasse van het genoom) is cruciaal voor het begrijpen van de viraal-specifieke structuren die als PAMP's kunnen fungeren [17](#page=17). > **Tip:** De diverse sensoren voor viraal RNA en DNA, zoals TLR's en RIG-I, zijn essentieel voor het activeren van de aangeboren immuunrespons [17](#page=17) [19](#page=19). > **Tip:** Interferonen en de daaruit voortvloeiende ISG's vormen een breed spectrum van antivirale mechanismen die de virusreplicatie op meerdere fronten kunnen aanvallen [20](#page=20) [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Bacteriën | Eencellige micro-organismen zonder celkern, die zich kunnen aanpassen aan diverse omgevingen en zich vermenigvuldigen door celdeling. Ze kunnen verschillende rollen vervullen, zoals nuttig, onschadelijk of pathogeen. | | Virussen | Obligaat intracellulaire parasieten die geen eigen celstructuur of organellen bezitten. Ze bestaan uit erfelijk materiaal (RNA of DNA) verpakt in een eiwitmantel (nucleocapside), en hebben een gastheercel nodig voor replicatie. | | Nucleocapside | Het deel van een virusdeeltje dat bestaat uit het genetisch materiaal (genoom) van het virus, omgeven door structurele eiwitten en nucleïnezuur-bindende eiwitten. | | Virion | Een volledig virusdeeltje dat infectieus is. Het kan bestaan uit een nucleocapside (naakt virus) of een nucleocapside omgeven door een membraanlaag (enveloppe virus). | | Enveloppe | Een buitenste membraanlaag rondom het nucleocapside van bepaalde virussen, afkomstig van de gastheercelmembraan. Deze enveloppe bevat vaak virale glycoproteïnen en kan de stabiliteit en interactie met de gastheercel beïnvloeden. | | Genoom | Het complete genetische materiaal van een organisme of virus, bestaande uit DNA of RNA, dat alle erfelijke informatie bevat die nodig is voor de ontwikkeling en voortplanting. | | Lyse | Het proces waarbij een cel, zoals een bacteriële cel of een geïnfecteerde dierlijke cel, uiteenvalt of barst, vaak als gevolg van een virale infectie of cellulaire schade. | | Adsorptie | De eerste stap in de virale levenscyclus waarbij een virusdeeltje zich bindt aan specifieke receptoren op het oppervlak van een gastheercel, wat essentieel is voor infectie. | | Penetrati | Het proces waarbij een virus, na adsorptie, de gastheercel binnendringt. Dit kan gebeuren via directe injectie van het genoom, endocytose of fusie van de virale enveloppe met de celmembraan. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn genetisch materiaal kopieert en nieuwe virale componenten produceert, zodat er nieuwe virusdeeltjes kunnen worden gevormd. Dit gebeurt binnen de gastheercel. | | Expressie | Het proces waarbij de genetische informatie van een virus wordt omgezet in functionele eiwitten, die essentieel zijn voor de virale levenscyclus, replicatie en structurele opbouw. | | Cytopathisch effect (CPE) | Zichtbare veranderingen in gastheercellen veroorzaakt door een virale infectie. Dit kan variëren van celvervorming en -lysis tot de vorming van syncytia (meerkernige cellen). | | Interferonen (IFN) | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Interferonen stimuleren antivirale responsen in andere cellen en moduleren de immuunfunctie. | | Virostatica | Geneesmiddelen die specifiek de replicatie van virussen remmen of blokkeren, vaak door in te grijpen op specifieke stappen in de virale levenscyclus. | | Quasispecies | Een populatie van genetisch nauw verwante maar niet identieke virussen binnen een gastheer. Dit fenomeen treedt vaak op bij virussen met een hoge mutatiesnelheid, zoals RNA-virussen. |

# Inleiding tot antibiotica en hun werking Antibiotica zijn geneesmiddelen die selectief de groei van bacteriën remmen, met een focus op de behandeling van bacteriële infecties, en dit door specifieke interactie met moleculaire doelwitten binnen de bacterie [4](#page=4). ### 1.1 Essentiële kenmerken van antibiotica * **Selectieve toxiciteit:** Antibiotica zijn toxisch voor bacteriën, maar (in principe) niet voor menselijke cellen [4](#page=4). * **Moleculair aangrijpingspunt:** Ze hebben een specifiek moleculair doelwit in het micro-organisme [4](#page=4). * **Spectrum:** Afhankelijk van het aangrijpingspunt hebben ze een bepaald spectrum, wat bepaalt voor welke bacteriën ze klinisch bruikbaar zijn [4](#page=4). * **Impact op normale flora:** Zelfs antibiotica met een nauw spectrum beïnvloeden de normale flora, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties [4](#page=4). * **Potentieel levensreddend:** Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en moeten daarom zorgvuldig worden gebruikt om toekomstige effectiviteit te waarborgen [4](#page=4). > **Tip:** Het werkingsmechanisme van antibiotica verschilt fundamenteel van desinfectie- en sterilisatiemiddelen, die algemene schade aan eiwitten en metabolisme veroorzaken en daardoor niet geschikt zijn voor inwendig gebruik [4](#page=4). ### 1.2 Historische ontwikkeling #### 1.2.1 Chemotherapeutica * De eerste antibacteriële middelen waren gekende scheikundige stoffen die experimenteel werden onderzocht, de zogenaamde chemotherapeutica [5](#page=5). * **Paul Ehrlich** legde het principe van selectieve toxiciteit vast. Hij ontwikkelde chemische stoffen die toxisch waren voor micro-organismen en minder voor de mens. Een voorbeeld hiervan zijn arseenverbindingen zoals Salvarsan, gebruikt voor de behandeling van syfilis vanaf 1910 [5](#page=5). * **Bayer AG (IG Farben)** introduceerde in 1935 sulfonamiden als de eerste 'antibiotica'. Dit waren synthetische moleculen, waarvan sommige, zoals sulfamethoxazol, nog steeds in gebruik zijn [5](#page=5). #### 1.2.2 Natuurlijke antibiotica * 'Natuurlijke' antibiotica werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen, waaronder bacteriën zelf. Deze micro-organismen produceren deze stoffen al miljoenen jaren als competitie met andere microbiota in hun omgeving [6](#page=6). * **Alexander Fleming** ontdekte per toeval penicilline in 1928 door schimmels die zijn bacterie-collectie besmetten en doden. De schimmel bleek van het geslacht *Penicillium* te zijn. Penicilline werd voor het eerst gebruikt vanaf 1942 [6](#page=6). * Later werden ook nieuwe chemische stoffen met antibiotische eigenschappen gesynthetiseerd, zoals chinolones. De zoektocht naar nieuwe antibiotica in de natuur gaat nog steeds door [6](#page=6). > **Voorbeeld:** Alexander Fleming waarschuwde in zijn Nobelprijstoespraak in 1945 voor het gevaar van onjuist gebruik van penicilline. Hij stelde dat onderdosering microben resistent kan maken, wat kan leiden tot mislukte behandelingen en sterfgevallen [7](#page=7). ### 1.3 Terminologie rond antimicrobiële middelen De term 'antibioticum' wordt strikt genomen gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoog hieraan zijn: * **Antimycotica (of antifungals):** Producten tegen schimmels [6](#page=6). * **Antivirale middelen of virostatica:** Middelen tegen virussen [6](#page=6). * **Antiprotozoïsche middelen:** Middelen tegen protozoa [6](#page=6). * **Antiparasitaire middelen:** Middelen tegen wormen [6](#page=6). Fungistatica, antiparasitaire middelen worden in latere lessen besproken [1](#page=1). --- # Interactie van antibiotica met bacteriën en de gastheer Het samenspel tussen patiënt, bacterie en antibioticum vormt de kern van effectief antibioticagebruik. ### 2.1 De gastheer-kiem relatie Het is cruciaal om de aard en lokalisatie van een infectie te begrijpen, wat vereist dat men de verwekker identificeert en de gevoeligheid voor antibiotica bepaalt. Het menselijk lichaam heeft een natuurlijke afweer tegen bacteriële infecties, en antibiotica zijn niet altijd geïndiceerd. Ze zijn vooral gerechtvaardigd bij ernstige infecties waarbij aanzienlijke schade dreigt zonder behandeling. In sommige gevallen is ingrijpen met antibiotica niet nodig (natuurlijk verloop) of onvoldoende, waarbij aanvullende maatregelen zoals drainage van abcessen vereist zijn. Specifieke infectiekenmerken, patiëntfactoren of eigenschappen van de verwekker kunnen afwijkingen in keuze en dosering van antibiotica noodzakelijk maken. De immuunrespons van de patiënt speelt een belangrijke rol; terwijl keelontstekingen vaak spontaan genezen, vereisen ernstige infecties zoals meningitis of endocarditis een adequaat en krachtig antibioticabeleid [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De interactie tussen een antibioticum en de patiënt wordt bepaald door de fysiologie van het menselijk lichaam. Dit omvat hoe het antibioticum wordt opgenomen, hoe het zich verdeelt in weefsels en lichaamsvochten, en hoe het wordt afgebroken of uitgescheiden, wat gezamenlijk de farmacokinetiek (PK) bepaalt. Daarnaast kunnen antibiotica ongewenste effecten hebben, zoals toxiciteit en bijwerkingen, en interfereren met andere medicatie [12](#page=12). > **Tip:** Het begrijpen van de farmacokinetiek is essentieel om te bepalen hoe de dosis en timing van een antibioticum de bereikte concentratie op de infectieplaats beïnvloeden. ### 2.3 Antibiotica en bacteriën De effectiviteit van antibiotica tegen bacteriën hangt af van hun specifieke aangrijpingspunt, wat leidt tot diversiteit in werkingsmechanismen. Het spectrum van activiteit, dus welke bacteriën gevoelig zijn, varieert per antibioticum. De aard van de blootstelling aan het antibioticum is ook van belang; soms is een hoge piekconcentratie effectiever dan langdurige lage concentraties. Dit zijn farmacodynamische (PD) kenmerken [13](#page=13). De gevoeligheid van bacteriën kan in vitro worden gemeten. Echter, in de patiënt is de antibioticumconcentratie dynamisch. Een accurate voorspelling van de behandelingseffectiviteit vereist de integratie van zowel farmacokinetische (PK) als farmacodynamische (PD) kenmerken. Onjuist gebruik van deze inzichten kan leiden tot verminderde werkzaamheid, falen van de behandeling en bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). > **Tip:** Het in rekening brengen van zowel de concentratie van het antibioticum in de tijd (PK) als het effect daarvan op de bacterie (PD) is cruciaal voor een optimaal behandelresultaat en het tegengaan van resistentie. --- # Voorspellen van antibiotische werkzaamheid en resistentie Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica en de ontwikkeling van resistentie omvat laboratoriumtesten, klinische interpretatie en farmacologische principes. ## 3. Voorspellen van antibiotische werkzaamheid en resistentie Het voorspellen van de werkzaamheid van antibiotica en de ontwikkeling van resistentie is cruciaal voor effectieve behandeling en omvat laboratoriumtests, interpretatie van resultaten op basis van klinische breekpunten en de integratie van farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) kenmerken. ### 3.1 Laboratoriumtesten voor gevoeligheid Laboratoriumtesten worden uitgevoerd om de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica te bepalen en worden geïnterpreteerd in relatie tot klinische bruikbaarheid [14](#page=14). #### 3.1.1 Het dilutie-antibiogram * **Principe:** Dit is de basistest om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum te meten. De bacterie wordt gekweekt in reeksen met variërende concentraties van het antibioticum [15](#page=15). * **Minimaal Inhiberende Concentratie (MIC):** De laagste concentratie antibioticum waarbij de groei van de bacterie wordt afgeremd, wordt de MIC genoemd. Bij deze concentratie wordt de bacterie meestal ook afgedood. Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de dodende concentratie duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). #### 3.1.2 Het diffusie-antibiogram * **Principe:** Dit is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram en wordt door sommige diagnostische laboratoria gebruikt. Het antibioticum diffundeert vanuit een schijfje en creëert een gradiënt. De bacterie groeit tot op de kritische concentratie, waarbij een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op een hogere gevoeligheid van de bacterie [16](#page=16). * **Correlatie met MIC:** Er bestaat een goede omgekeerde correlatie tussen de inhibitiezone en de MIC. Een hogere MIC resulteert in een kleinere inhibitiezone, en vice versa. Deze test geeft een goede voorspelling van de gevoeligheid [17](#page=17). * **Visualisatie van interactie:** De techniek kan ook interacties tussen verschillende antibiotica visualiseren [16](#page=16). * **Rapportage:** In de praktijk worden meestal geen MIC-waarden of inhibitiezones gerapporteerd, maar een interpretatie als Gevoelig (S), Resistent (R) of Intermediair (I) [17](#page=17). #### 3.1.3 Antibiogram rapportage Een antibiogram is een rapport met de resultaten van gevoeligheidstesten van een bacterie voor verschillende antibiotica. De interpretatie is gebaseerd op klinische breekpunten [17](#page=17). * **Voorbeeld:** > **Example:** > E. coli > | Antibioticum | MIC (mg/L) | Rapport | > |-----------------|------------|---------| > | Amoxycilline | 16 | R | > | Cefuroxim | 4 | S | > | Ofloxacin | 0.5 | S | > | Cotrimoxazole | 156 | R | > | Amox/clav | 2 | S | > | Cefotaxim | 0.5 | S | > | Ceftazidime | 0.5 | S | > | Gentamycine | 16 | R | > | Amikacine | 2 | S | > | Meropenem | 0.0125 | S | > > *(De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd)* [18](#page=18). ### 3.2 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is het in-vitro gevoeligheidsniveau van een bacteriesoort aan een antibioticum, waarbij het omslagpunt ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). * **Belangrijke overwegingen:** * Het klinisch breekpunt is niet per definitie de concentratie die ter plaatse van de infectie wordt bereikt [19](#page=19). * Het wordt bepaald op basis van dierproeven en klinische studies, en kan vatbaar zijn voor discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden zijn vastgelegd voor een standaard dosering en gaan ervan uit dat de concentraties in het plasma representatief zijn voor de plaats van infectie, wat niet altijd het geval is [19](#page=19). * Breekpunten kunnen variëren afhankelijk van de lokalisatie van de infectie (bv. meningeaal versus niet-meningeaal) [19](#page=19). * Internationaal vastgelegde breekpunten vormen de basis voor therapeutische richtlijnen [19](#page=19). ### 3.3 Farmacokinetische (PK) en Farmacodynamische (PD) kenmerken Gezien de dynamische aard van antibiotica in het lichaam, is het moeilijk om de activiteit te voorspellen op basis van tests met constante concentraties (zoals de MIC). PK/PD kenmerken helpen bij het voorspellen van de eliminatie van infecties [20](#page=20). * **PK/PD parameters die correleren met effectiviteit:** 1. **Time > MIC (Tijd boven de MIC):** Dit is de duur dat de antibioticumconcentratie boven de MIC blijft [20](#page=20). 2. **AUC/MIC ratio:** De ratio van de "area under the curve" (AUC) van de concentratie-tijdcurve tot de MIC [20](#page=20). 3. **Cmax/MIC ratio:** De ratio van de maximale concentratie (Cmax) in het plasma tot de MIC [20](#page=20). Uit dierproeven blijkt welke PK/PD parameter de activiteit het best voorspelt en deze kennis wordt gebruikt voor het optimaliseren van standaarddoseringen en breekpunten [20](#page=20). #### 3.3.1 Beste effect op basis van "tijd boven de MIC" * **Werking:** Dit type antibioticum is "time dependent" (tijdsafhankelijk) [22](#page=22). * **Doel:** Een goede werking wordt bereikt als de concentratie gedurende minimaal 50% van de tijd boven de MIC is. Voor cefalosporines is dit minimaal 60% [21](#page=21) [22](#page=22) [23](#page=23). * **Belangrijkste groep:** β-lactams (bv. penicillines, cefalosporines, carbapenems) [22](#page=22) [27](#page=27). * **Doseringsaanpassingen:** Vanwege hun korte halfwaardetijd worden deze antibiotica vaak meerdere keren per dag toegediend of via continu infuus. Een continu infuus kan langer hogere concentraties boven de MIC garanderen dan afzonderlijke toedieningen [22](#page=22) [28](#page=28). * **Voorbeeld:** Bij ceftazidime moet de %T > MIC minimaal 60% zijn. Een dosering van 3x 500 mg IV per dag bereikte dit voor MICs tot 4 mg/L, wat het breekpunt was. Met een hogere dosering (3x 1000 mg IV) wordt het target bereikt voor MICs tot 8 mg/L [23](#page=23) [24](#page=24). #### 3.3.1.1 Intermediaire gevoeligheid Intermediaire gevoeligheid (I) vertegenwoordigt een grijze zone waarbij klinisch succes moeilijk te voorspellen is. Het kan betekenen dat het antibioticum nog bruikbaar is met verhoogde dosering [14](#page=14) [25](#page=25). #### 3.3.2 Beste effect op basis van Cmax/MIC * **Werking:** Hoe hoger de piekconcentratie, hoe beter de werking; dit is concentratie-afhankelijk [26](#page=26). * **Doel:** Gevoeligheid wordt bereikt als de piek/MIC ratio hoog genoeg is, meestal > 3 of 10 [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Aminoglycosiden [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Doseringsschema's richten zich op het verkrijgen van een hoge piekconcentratie, wat bereikt kan worden met één dagelijkse dosis in plaats van meerdere kleinere doses. Dit vermindert ook de toxiciteit [28](#page=28). #### 3.3.3 Beste effect op basis van AUC/MIC * **Werking:** Deze groep heeft een gemengd PK/PD gedrag, waarbij de AUC/MIC ratio de beste voorspelling oplevert [26](#page=26). * **Doel:** De ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100 [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Glycopeptiden, macroliden, tetracyclines, chinolones. Voor chinolones (bv. levofloxacine) is dit de beste parameter [26](#page=26) [27](#page=27). * **Doseringsaanpassingen:** De dagdosis moet groot genoeg zijn, maar de piekconcentratie is minder belangrijk [26](#page=26). ### 3.4 Invloed van lokale omstandigheden en individuele patiënt/bacterie-eigenschappen Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, de farmacokinetiek kan afwijken door [30](#page=30): * **Locatie van infectie:** In bepaalde weefsels (bv. prostaat, abces, hersenen, keelslijm) kunnen lagere concentraties van het antibioticum aanwezig zijn dan in het serum [30](#page=30). * **Ziekte-ernst:** Bij ernstig zieke patiënten (bv. Intensive Care, brandwonden) kunnen distributie en eliminatie veranderd zijn, wat leidt tot minder goede eliminatie van de bacterie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). Het is essentieel dat de arts het antibiogram interpreteert in de context van de individuele patiënt en infectiesite, en bij twijfel advies inwint bij specialisten [30](#page=30). ### 3.5 Antibioticaresistentie van bacteriën Bacteriën veranderen voortdurend, waardoor de activiteit van antibiotica afneemt. Dit is een evolutionair proces dat bij bacteriën zeer snel verloopt [45](#page=45). #### 3.5.1 Drijvende kracht(en) van resistentie * **Darwiniaanse selectie ('survival of the fittest'):** Bacteriën met een hogere MIC overleven beter in aanwezigheid van antibiotica. Verhoging van de MIC ontstaat door toeval (mutaties) en biedt alleen voordeel in een omgeving met antibiotica [47](#page=47). * **Antibioticum druk:** Toenemend gebruik van antibiotica in mens en omgeving zorgt voor continue selectiedruk [47](#page=47). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** In een omgeving met antibiotica verdwijnt de normale flora, waardoor 'vreemde' bacteriën, inclusief resistente stammen, gemakkelijker kunnen koloniseren [47](#page=47). * **Hygiëne:** Slechte hygiëne bevordert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). #### 3.5.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistentie ontwikkelen: * **a. Neutralisatie (o.a. door afbraak):** De bacterie produceert enzymen die het antibioticum modificeren tot een inactieve vorm [48](#page=48). * **Voorbeeld:** β-lactamase breekt de β-lactam ring van β-lactam antibiotica open. Extended Spectrum β-lactamasen (ESBLs) en carbapenemasen zijn voorbeelden van enzymen met een breed afbraak spectrum. Clavulaanzuur kan sommige β-lactamasen neutraliseren [48](#page=48). * **b. Vermindering van opname:** Modificatie of verlies van porines in de celwand beperkt de opname van het antibioticum [49](#page=49). * **c. Efflux-resistentie:** Membraanpompen worden efficiënter of talrijker, waardoor antibiotica actief uit de cel worden gepompt [49](#page=49). * **d. Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een andere metabole route om fysiologische functies te behouden wanneer een specifieke route door het antibioticum wordt geblokkeerd [50](#page=50). * **Voorbeeld:** MRSA heeft een alternatief Penicillin-Binding Protein (PBP) [45](#page=45) [50](#page=50). * **e. Combinaties:** Vaak is resistentie het gevolg van meerdere veranderingen tegelijk (bv. veranderd target en verminderde permeabiliteit). Plasmide-uitwisseling kan leiden tot accumulatie van meerdere resistentiegenen, waardoor de bacterie resistent wordt tegen diverse antibiotica [50](#page=50). #### 3.5.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid van ontstaan en verspreiding van resistentie varieert. Het ontstaan kan traag en geleidelijk zijn, maar de resistentie kan zich uiteindelijk razendsnel uitbreiden [51](#page=51). ##### 3.5.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica [51](#page=51). * **Voorbeelden:** Klebsiella pneumoniae is van nature resistent tegen ampicilline. Schimmels (Candida sp.) zijn resistent tegen alle antibiotica [51](#page=51). * **Gevolgen:** Het antibioticum selecteert voor deze relatief resistente soorten, waardoor ze de flora kunnen domineren en nieuwe infecties (bv. candidiasis, C. difficile diarree) kunnen veroorzaken [51](#page=51). ##### 3.5.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Door het gebruik van antibiotica wordt de normale, vaak gevoelige, microflora gedecimeerd. Dit verlaagt de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). ##### 3.5.3.3 Geleidelijk ontstaan, 'step-by-step' Resistentie ontstaat geleidelijk door opeenvolgende puntmutaties die de MIC van het antibioticum verhogen. Dit proces kan leiden tot een verschuiving in de MIC-distributie binnen een populatie, waarbij uiteindelijk stammen boven het klinische breekpunt komen te liggen [52](#page=52). ##### 3.5.3.4 Resistentie in 1 stap: aan- of uitschakelen Resistentie kan ook in één stap ontstaan, vaak door regulatiemutaties of het verwerven/verliezen van een factor. Dit kan leiden tot een snelle ontwikkeling van stammen met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar zijn. Voorbeelden zijn het wegvallen van porines, het activeren van effluxpompen, of het verwerven van resistentiegenen via horizontale gentransfer (bv. plasmiden) [53](#page=53). ##### 3.5.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie en transformatie, maar plasmiden zijn de meest efficiënte manier voor het uitwisselen van volledige genen. Grote plasmiden kunnen meerdere resistentiegenen bevatten, waardoor de bacterie resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica. Het gebruik van één antibioticum kan dus de resistentie voor meerdere antibiotica onderhouden of uitselecteren [54](#page=54). ##### 3.5.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen verspreiden zich klonaal tussen personen, via ziekenhuizen, voeding of dieren. Transport via reizigers, voeding en trekvogels kan leiden tot intercontinentale verspreiding [55](#page=55). ##### 3.5.3.7 Gevolgen van resistentie voor de antibioticumkeuze De toename van resistentie heeft directe gevolgen voor de keuze van antibiotica. Zo is de penicillinegevoeligheid van pneumokokken in België afgenomen, waardoor meningitis niet meer blind met amoxicilline kan worden behandeld [56](#page=56). #### 3.5.4 Persisters en het onderscheid met resistentie-mutanten * **Mutanten:** Dit zijn de eerder besproken, darwiniaans geselecteerde bacteriën met irreversibele resistentie. Ze worden door het laboratorium ontdekt als een andere MIC [57](#page=57). * **Persisters:** Dit is een tijdelijke, puur fenotypische vorm van ongevoeligheid, veroorzaakt door fysiologische aanpassingen zonder mutatie [57](#page=57). * **Kenmerken:** Ze worden in het laboratorium niet ontdekt (zelfde MIC), omdat de testomstandigheden afwijken van de in-vivo situatie [57](#page=57). * **Mechanismen:** Dit kan passief zijn (niet metabool actief) of actief (bv. biofilm, quorum sensing, small-colony variants, gemengde populaties met een ander enzym-arsenaal) [57](#page=57). * **Klinische relevantie:** Een correct uitgevoerde antibiotherapie verkleint de kans op persisters. Het fenomeen persisters verklaart waarom sommige behandelingen langdurig moeten worden aangehouden, zelfs als de bacteriën in vitro snel afgedood worden. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces; persisters overleven door hun afwijkende metabole toestand en kunnen later weer actief worden [57](#page=57) [58](#page=58). --- # Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit gedeelte biedt een gedetailleerd overzicht van antibiotica, gecategoriseerd naar hun specifieke aangrijpingspunten in bacteriële cellen, met aandacht voor verschillende klassen en hun werkingsmechanismen. ## 4. Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Antibiotica kunnen worden ingedeeld op basis van hun moleculaire aangrijpingspunt, wat cruciaal is voor het begrijpen van hun effectiviteit en het selecteren van de juiste behandeling. De belangrijkste aangrijpingspunten zijn de celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole pathways [31](#page=31). ### 4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Antibiotica die de celwandsynthese beïnvloeden, werken op verschillende stappen in de synthese van peptidoglycaan, een essentieel onderdeel van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 4.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren een inbouwfase van precursoren in peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Slechte orale absorptie, waardoor parenterale toediening noodzakelijk is. Orale toediening kan nuttig zijn voor Clostridioides difficile diarree vanwege hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; dosering is kritisch en vereist spiegelbepalingen, wat vancomycine tot een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Enkel effectief tegen grampositieve bacteriën, omdat de buitenste membraan van gramnegatieve bacteriën een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Essentieel voor resistente grampositieven, zoals Methicilline-Resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). > **Tip:** Fosfomycine en nitrofurantoïne zijn urinair antiseptica die ook de peptidoglycaansynthese remmen, maar met specifieke toepassingen en eigenschappen [32](#page=32). #### 4.1.2 De β-lactam groep Dit is de meest frequent gebruikte groep antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Remmen de opbouw van peptidoglycaan door penicilline-bindende proteïnen (PBPs) te inhiberen, wat leidt tot een verstoorde celwand en bacteriële autolyse. PBPs zijn enzymen die de laatste stap in de peptidoglycaansynthese voltooien [34](#page=34). * **Klassen:** Penicillines waren de eerste, gevolgd door cefalosporines en carbapenems (met het breedste spectrum) [34](#page=34). * **Resistentie:** Bacteriële PBPs kunnen β-lactamasen produceren die deze antibiotica afbreken [34](#page=34). * **Strategieën:** * Ontwikkeling van nieuwe β-lactams met een uitgebreider spectrum, orale en parenterale vormen, en effectiviteit tegen nieuwe resistentiemechanismen [34](#page=34). * Toevoeging van β-lactamase remmers (bv. clavulaanzuur) aan β-lactam antibiotica om afbraak te voorkomen. Een voorbeeld is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar met lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in meningen en prostaat. Parenterale formuleringen zijn gebruikelijk voor breed-spectrum β-lactams [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig; de belangrijkste bijwerkingen zijn allergisch van aard, met anafylactische shock als zeldzame, ernstige vorm [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (bv. *Chlamydia*, *Mycoplasma*) [35](#page=35). * **Toepassing:** Zeer veel gebruikt. Er wordt gestreefd naar het gebruik van oudere β-lactams met een nauwer spectrum om resistentie-selectiedruk en kosten te beperken. Breed-spectrum β-lactams worden als reservemiddel bewaard [35](#page=35). **Overzicht van β-lactams (Hiërarchie van eerste lijn tot ziekenhuis):** * **Penicillines:** Beperkte toepassingen (bv. methicilline, oxacilline, cloxacilline voor stafylokokkeninfecties) [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum:** Ampicilline/amoxicilline voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Bescherming tegen β-lactamasen:** Combinaties zoals amoxicilline + clavulaanzuur geven een breder spectrum en omvatten ook stafylokokken; deze zitten op de grens van eerste lijn en ziekenhuisgebruik [36](#page=36). * **Cefalosporines:** * 1e en 2e generatie: Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur [36](#page=36). * 3e generatie: Breed spectrum, minder gevoelig voor veel β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (bv. meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel, maar niet op alles werkzaam. Resistentie door speciale β-lactamasen (carbapenemasen) is een dreiging [36](#page=36). ### 4.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica interfereert met het proces van eiwitproductie in bacteriën, doorgaans door interactie met bacteriële ribosomen (50S of 30S subunit) of tRNA [37](#page=37). #### 4.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamycine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal, behalve voor lokaal gebruik, omdat de absorptie uit de darm slecht is. Ze hebben een snelle bactericide werking en een goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in het centrale zenuwstelsel (CZS) en prostaat. Lange halfwaardetijd, waardoor dagelijkse toediening in één dosis plaatsvindt op basis van farmacodynamische kenmerken [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn nodig. Contra-geïndiceerd bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven. Geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden meer en meer vervangen door minder toxische chinolones en nieuwe β-lactams, maar blijven een belangrijk reservemiddel [38](#page=38). #### 4.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede penetratie in weefsels en intracellulair actief. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven en *Neisseriae*. Grotendeels hetzelfde spectrum als penicilline, maar toenemende resistentie. Effectief tegen enkele soorten waarvoor β-lactams niet actief zijn (bv. *Campylobacter*, *Legionella*), en tegen celwandloze bacteriën (*Chlamydia*, *Mycoplasma*). Niet actief tegen gramnegatieve staven en anaëroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met 10-20% resistentie). Gebruikt bij respiratoire infecties en SOA's vanwege het spectrum [39](#page=39). ##### Neomacroliden * **Prototypes:** Azitromycine, claritromycine [40](#page=40). * **Werking:** Idem als erytromycine. Ook gebruikt als immunomodulans (bv. bij chronische bronchitis) [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Analoog aan maar beter dan erytromycine [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Vergelijkbaar met erytromycine. Door betere farmacokinetiek vaak de voorkeur. Hoge intracellulaire activiteit maakt ze een optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus, omdat *Salmonella typhi* zich intracellulair in macrofagen bevindt [40](#page=40). #### 4.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaërobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties, waarbij mengsels van aeroben en anaëroben voorkomen [40](#page=40). #### 4.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren tRNA [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch. Goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand tijdens ontwikkeling; niet toedienen aan zwangeren na het eerste trimester en kinderen tot lagere school leeftijd. Maag-darmklachten, fotosensitiviteit, candidiasis [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: grampositieven en gramnegatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata* (SOA, respiratoire infecties), malaria, anaëroben (maar hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** *Chlamydia*-infecties (vaak gecombineerd met ander antibioticum voor menginfecties), spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Doxycycline wordt vaak 1x per dag toegediend. Minocycline wordt voornamelijk bij acne gebruikt. Tigecycline is een nieuwe variant met brede activiteit, een ziekenhuisproduct [41](#page=41). ### 4.3 Groep 3: Antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese Deze antibiotica verstoren de aanmaak van DNA of RNA in bacteriën [42](#page=42). #### 4.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototypes:** Oud: nalidixinezuur; Nieuw: ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerase, enzymen die supercoiling van bacterieel DNA ontspannen door het creëren van dubbelstrengsbreuken die nodig zijn voor replicatie en transcriptie. Chinolonen zijn synthetisch [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur bereikt geen werkzame bloed- en weefselconcentraties en wordt enkel gebruikt als urinair antisepticum en tegen darmpathogenen. Nieuwere chinolonen zoals ciprofloxacine bereiken werkzame weefselspiegels en zijn daardoor als antibioticum bruikbaar. Hoge concentraties in de meeste weefsels en intracellulair [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, soms pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en zogenden (mogelijke aantasting gewrichtskraakbeen foetus/baby) [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, *Chlamydia*, *Mycoplasmata* en *Legionella*. Nieuwere moleculen (bv. moxifloxacine) zijn ook actief tegen pneumokokken en anaëroben. Er ontstaat helaas toenemende resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt vanwege spectrum en beperkte bijwerkingen bij gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 4.3.2 Metronidazole * **Prototype:** Metronidazole [43](#page=43). * **Werking:** Metronidazole zelf is niet werkzaam; het wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen. Oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën. Veel protozoa (bv. *Trichomonas*, *Entamoeba*, *Giardia lamblia*). Een zeer klein aantal aerobe bacteriën, zoals *Helicobacter pylori* [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, trichomoniasis. Infecties met anaëroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben). Bijzondere bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* maaginfecties en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 4.4 Groep 4: Inhibitie van metabole ‘pathways’ Deze antibiotica interfereren met essentiële biochemische processen in bacteriën, zoals de synthese van purines en pyrimidines [44](#page=44). #### 4.4.1 Sulfonamiden en trimetoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole [44](#page=44). * **Werking:** Werkzaam op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimidinesynthese. Sulfonamiden zelf worden niet meer veel gebruikt; trimetoprim wordt enkel voor urineweginfecties gebruikt. Frequentst worden beide samen gebruikt als cotrimoxazole. Ze zijn geen "echte" antibiotica omdat ze niet van micro-organismen afkomstig zijn [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegenaangewezen bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik is er frequent resistentie. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Klein aantal indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Meer gebruikt na documentatie van de gevoeligheid van de bacterie via een antibiogram. Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* (een fungus) en *Toxoplasma gondii* (een protozoön) [44](#page=44). --- # Antimicrobiële middelen in de praktijk en profylaxe Dit onderdeel beschrijft het praktische gebruik van antimicrobiële middelen, inclusief de criteria voor de keuze van een behandeling, de inzet van hulpmiddelen zoals formularia en kruistabellen, en het profylactische gebruik van deze middelen in diverse klinische contexten [3](#page=3). ### 5.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen worden niet alleen gebruikt voor de behandeling van bestaande infecties, maar ook preventief of profylactisch, wanneer er nog geen infectie is. Het volgen van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor efficiëntie en het voorkomen van bijwerkingen en resistentie. Indicaties voor profylaxe zijn gebaseerd op een afweging tussen een zeer hoog infectierisico of een situatie met een niet zeer hoog risico, maar met zeer ernstige gevolgen [61](#page=61). #### 5.1.1 Pre-exposure en post-exposure profylaxe Er wordt onderscheid gemaakt tussen: * **Pre-exposure profylaxe**: Hierbij is er nog geen contact geweest met de ziekteverwekker. Een voorbeeld is het innemen van medicatie voor een reis naar een malariagebied om eventuele Plasmodia te neutraliseren [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe**: Hierbij is er reeds een blootstelling geweest. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na een prikaccident met een risico op HIV, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 5.1.2 Indicaties voor profylaxe **Indicaties voor profylaxe bij bacteriële infecties** zijn onder andere: * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende infecties (bv. urineweginfecties) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels, ter preventie van bacteriëmie en endocarditis na tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe bij parasitaire infecties** omvatten: * Malariapreventie bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe met virostatica** omvatten: * Gecoumbineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). **Indicaties voor profylaxe met antifungale middelen** omvatten: * Hematologische patiënten in neutropene fase ter preventie van vooral aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende *Candida* vaginitis [62](#page=62). #### 5.1.3 Chirurgie en wondinfectieprofylaxe Bij heelkunde wordt profylaxe ingezet om wondinfecties te voorkomen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon)**: Ingrepen waarbij specifieke tractussen niet geopend worden, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek behouden blijft [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd)**: Openen van tractussen zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd)**: Openen van darmen met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd)**: Reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotherapie in chirurgie zijn: * **Kort**: Doorgaans één dosis, tenzij bij lange procedures [63](#page=63). * **Timing**: Start één uur vóór de insnijding om maximale concentratie te bereiken op het moment van bacteriële blootstelling [63](#page=63). * **Keuze antibioticum**: Afhankelijk van de locatie, het type ingreep en de verwachte verwekkers (vaak een eerste-generatie cefalosporine) [63](#page=63). * **Uitzonderingen**: Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij de infectie desastreuze gevolgen heeft, zoals bij gewrichtsprotheses [63](#page=63). ### 5.2 Antibiotherapie in de praktijk #### 5.2.1 Naar een concrete antibiotherapie Het bepalen van een concrete antibiotherapie omvat diverse stappen: **a. Keuze van behandeling:** * **Indicatie**: Is antibiotische behandeling noodzakelijk? [64](#page=64). * **Keuze antibioticum**: * Spectrum van verwekkers [64](#page=64). * Concentratie in het orgaan (verschilt per weefsel zoals urine, long, hersenen) [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram**: Is dit nodig? [64](#page=64). Antibiotica worden op twee manieren gestart: * **Empirisch**: Vaak wordt niet gewacht op een laboresultaat, gezien de noodzaak om snel te handelen. De behandeling is gebaseerd op de verwachte verwekkers en hun gevoeligheid. In veel gevallen is een kweek niet nodig [64](#page=64). * **Gedoseerd**: Bij ernstigere infecties en minder voorspelbare verwekkers is een laboratoriumtest (antibiogram) cruciaal. Indien na 2-3 dagen het resultaat bekend is [64](#page=64): * Indien de patiënt verbetert, is het resultaat minder relevant [64](#page=64). * Indien de patiënt niet verbetert door resistentie, wordt de behandeling aangepast op basis van het antibiogram [64](#page=64). * Bij een breed-spectrum antibioticum (duur, toxisch, resistentiedruk) kan worden overgeschakeld naar een nauwer spectrum antibioticum, wat **de-escalatie** wordt genoemd [64](#page=64). **b. Details van gebruik:** * **Toedieningsweg**: * **Oraal**: Gemakkelijk en patiëntvriendelijk, maar minder controle op therapietrouw [65](#page=65). * **Parenteraal** (IM, IV bolus of continu infuus): Indien oraal niet mogelijk, zekerder van farmacokinetiek, of wanneer de patiënt niet kan slikken [65](#page=65). * **Dosering**: Keuze van dosering is afhankelijk van de infectie (bv. wondinfectie vs. osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur**: * Kort voor sommige infecties, lang voor andere (bv. 3 dagen voor cystitis bij vrouwen, 2 weken voor pyelonefritis) [65](#page=65). * "Minute behandeling" (alles in één spuit of orale toediening) is een concept bij SOA's [65](#page=65). * Minimaal 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis [65](#page=65). * **Combinatie**: * Er zijn weinig situaties waarin combinatie significant beter is (bv. tuberculose) [65](#page=65). * Combinatie wordt vaak toegepast bij de start van ernstige infecties om het spectrum te verbreden [65](#page=65). * Interacties die het effect verminderen, zijn mogelijk [65](#page=65). **c. Andere aspecten:** * **Chirurgische interventies**: Drainage van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen, anatomisch herstel zijn essentieel om re-infectie of resistentie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring**: Klinische en biochemische opvolging van complicaties [65](#page=65). * **Spiegelbepaling**: Soms nodig om een goede concentratie te garanderen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 5.2.2 Hulpmiddelen voor antibioticumkeuze Voor de keuze van een antibioticum zijn diverse hulpmiddelen beschikbaar: * **Bronnen**: Boeken, tijdschriften, lokale richtlijnen, ziekenhuisnieuwsbrieven over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66). * **Formularia**: Lijsten met aanbevolen antibiotica voor een specifiek land, regio, ziekenhuis of huisartsenpraktijk. Voorbeelden zijn de antibioticagids van UGent (https://antibioticagids.uzgent.be/) en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC) (http://www.bcfi.be/userfiles/File/antibioticagids-NL.pdf) [66](#page=66). * **BAPCOC document/site**: Voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 5.2.3 Steekkaart en kruistabellen voor antibioticumkeuze **Steekkaarten** worden opgesteld per antibioticum en bevatten informatie over: * Werkingsmechanisme [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Spectrum: Welke bacteriën worden aangetast [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Aantasting flora [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Farmacokinetiek/Farmacodynamiek (PK/PD) [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiebepaling in het laboratorium en interpretatie [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Resistentiecijfers [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). * Klinische syndromen waar het antibioticum wordt gebruikt (voor HAIO/ASO) [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties [67](#page=67). * Standaarddosering belangrijkste vertegenwoordigers [67](#page=67). * Invloed van patiëntkenmerken en comorbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kost, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * Intraveneuze toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * Mogelijkheid tot spiegelbepaling [67](#page=67). **Kruistabellen** bieden een overzicht van de gevoeligheid van diverse bacteriële groepen voor verschillende antibiotica [68](#page=68). #### 5.2.4 Casuïstiek in antibioticumkeuze * **Casus 1**: Een kind met acute middenoorontsteking. Antibiotica zijn doorgaans niet geïndiceerd, tenzij bij specifieke indicaties zoals bilaterale otitis media bij jonge kinderen, loopoor met trommelvliesperforatie, hoger risico op complicaties, ernstige algemene ziekteverschijnselen of gebrek aan verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling. Eerste keuze is amoxicilline [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). * **Casus 2**: Een 65-jarige patiënt met COPD en symptomen van een infectie, inclusief koorts. De vraag omvat een keuze bij een IgE-gemedieerde penicilline-allergie [72](#page=72). * **Casus 3**: Een 40-jarige dame met erysipelas. De vraag richt zich op de keuze van antibiotica, ook wanneer methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) uit de wondkweek komt [73](#page=73). * **Casus 4**: Een 23-jarige student met gonokokken urethritis na onbeschermd seksueel contact [74](#page=74). * **Casus 5**: Een 22-jarige studente met *Chlamydia trachomatis*. De vraag omvat tevens de aanpak bij *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). > **Tip**: Het is essentieel om de meest recente richtlijnen en adviezen, zoals die van BAPCOC, te raadplegen voor de actuele aanbevelingen bij specifieke infecties en patiëntengroepen [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Middelen tegen virussen (virostatica) Virostatica zijn medicijnen die specifiek ingrijpen in de virale levenscyclus om virale replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme. Hun gebruik is momenteel voornamelijk gericht op ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarvoor langdurige of levenslange behandeling oraal nodig is. De effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties is discutabel, en voor sommige andere virussen die ernstige ziekten veroorzaken, is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms een alternatief biedt. Net als bij antibiotica is het van belang om bedacht te zijn op de ontwikkeling van resistentie bij het gebruik van virostatica, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie kan meestal worden vastgesteld door het virale genoom te sequencen. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt nog zelden gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal waarschijnlijk worden vervangen door specifiekere antivirale middelen vanwege bijwerkingen [76](#page=76). ### 3.9.1 Antivirale middelen grijpen in op de virale levenscyclus Virostatica kunnen op verschillende punten in de virale levenscyclus ingrijpen. Deze aangrijpingspunten omvatten [77](#page=77): * **Binding en entree:** * Antireceptor-antistoffen (bv. palivizumab voor RSV) [77](#page=77). * Receptorantagonisten (bv. maraviroc voor HIV) [77](#page=77). * Fusie-inhibitoren (bv. enfuvirtide voor HIV) [77](#page=77). * **Uncoating:** * Uncoating-inhibitoren (bv. amantadine voor influenza) [77](#page=77). * **Expressie van virale genen:** * Inhibitoren van genexpressie (bv. interferon-geïnduceerde genproducten) [77](#page=77). * **Replicatie van viraal genoom:** * **Replicatie-inhibitoren (polymerase-inhibitoren):** * Nucleoside/nucleotide-analogen (bv. zidovudine, abacavir voor HIV; tenofovir, lamivudine voor HIV/HBV; acyclovir voor herpes; sofosbuvir voor HCV; ribavirine voor HCV en andere RNA-virussen) [77](#page=77). * Niet-nucleoside-analogen (bv. nevirapine, efavirenz voor HIV; foscarnet, cidofovir voor herpes) [77](#page=77). * **Integrase-inhibitoren** (bv. raltegravir voor HIV) [77](#page=77). * **Protease-inhibitoren:** * (bv. ritonavir, darunavir voor HIV; boceprevir, telaprevir voor HCV) [77](#page=77). * **Release van virions:** * Release-inhibitoren (bv. oseltamivir, zanamivir voor influenza) [77](#page=77). > **Tip:** De voorbeelden van medicijnen bij de verschillende aangrijpingspunten zijn ter illustratie en niet uitputtend. ### 3.9.2 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat structureel lijkt op 2’-deoxyguanosine. Het is werkzaam tegen HSV1/2 en VZV [78](#page=78). * **Werkingsmechanisme:** * Acyclovir wordt selectief gefosforyleerd tot acyclovir monofosfaat door viraal thymidine kinase (in HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (in CMV). Cellulaire enzymen kunnen deze eerste fosforylering niet efficiënt uitvoeren, wat de specificiteit voor besmette cellen verklaart [78](#page=78). * Verdere fosforylering door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat [78](#page=78). * Acyclovir trifosfaat kan door virale en cellulaire DNA-polymerases worden ingebouwd in DNA, wat resulteert in kettingterminatie en de stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese [78](#page=78). * **Indicaties:** * **HSV1 en HSV2:** * Lokaal voor herpes labialis en eventueel genitalis (snelle start is cruciaal) [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties (neonataal, encefalitis, oftalmologisch) en bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV:** * Herpes zoster (gordelroos), binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn op lange termijn en postherpetische neuralgie is beperkt. Aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica (gordelroos op het oog) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken): bij hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie. Ook bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). Valacyclovir is een valylester prodrug van acyclovir, wat leidt tot een hogere orale biologische beschikbaarheid [78](#page=78). ### 3.9.3 Acyclovir veroorzaakt DNA kettingterminatie Het mechanisme van acyclovir berust op de inductie van DNA-kettingterminatie. Na selectieve fosforylering door virale enzymen wordt acyclovir omgezet tot het trifosfaat. Dit trifosfaat wordt ingebouwd in het virale DNA, wat de DNA-synthese stopt. Cellulaire DNA-polymerases worden door acyclovir trifosfaat ongeveer 30 keer minder geïnhibeerd dan door de natuurlijke nucleotiden [79](#page=79). > **Tip:** Het verschil in activiteit van virale versus cellulaire enzymen op acyclovir is cruciaal voor de selectieve toxiciteit van dit antivirale middel. ### 3.9.4 Antivirale middelen tegen influenza * **Amantadine:** * Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen, die gevormd worden door het virus-geassocieerde M2-eiwit [80](#page=80). * Amantadine heeft veel bijwerkingen en wordt nog maar weinig gebruikt [80](#page=80). * **Neuraminidase (NA) inhibitoren:** * **Zanamivir (Relenza [GSK]) en oseltamivir (Tamiflu [Roche])** zijn voorbeelden van NA-inhibitoren [80](#page=80). * Inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat zich losmaakt van de geïnfecteerde cel [80](#page=80). * De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie. De Belgische overheid had in 2009 een voorraad van 3 miljoen dosissen oseltamivir, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (kosten 6,5 miljoen dollars) en 2,5 miljoen in bulk (kosten 20 miljoen dollars). Na 10 jaar vervielen deze en werden ze vervangen. Oseltamivir werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 3.9.5 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV met antivirale medicatie wordt beschouwd als een succesverhaal [81](#page=81). * **Therapie:** * cART bestaat uit cocktails van reverse transcriptase- en protease-inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen [81](#page=81). * Deze therapie vereist nauwkeurige, gespecialiseerde opvolging met betrekking tot bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie, en patiënt compliance [81](#page=81). * **Effectiviteit:** * Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle wordt gehouden. Dit voorkomt de progressie naar AIDS en verdere seksuele overdracht [81](#page=81). * Een genezing treedt niet op, aangezien het virus geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor de behandeling van HCV, met de mogelijkheid tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, met name voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën. Ze bezitten een selectieve toxiciteit en grijpen aan op specifieke moleculaire doelwitten in de bacterie. | | Virostatica | Geneesmiddelen die gericht zijn op het remmen van virale infecties door in te grijpen in de virale levenscyclus, zonder aanzienlijke schade toe te brengen aan de menselijke cellen. | | Selectieve toxiciteit | Het principe dat een geneesmiddel toxisch is voor de doelorganisme (bv. bacterie) maar relatief onschadelijk voor de gastheer (bv. mens). Dit wordt bereikt door aan te grijpen op structuren of processen die uniek zijn voor de doelorganisme. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een geneesmiddel verwerkt, inclusief de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van het geneesmiddel. Dit beïnvloedt de concentratie van het geneesmiddel op de plaats van infectie. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van het biologische effect van een geneesmiddel op het lichaam of op een doelorganisme, zoals de interactie tussen de concentratie van een antibioticum en de remming van bacteriegroei. | | Minimum Inhiberende Concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die, onder gestandaardiseerde laboratoriumomstandigheden, de zichtbare groei van een specifieke bacteriestam remt na een bepaalde incubatietijd. | | Klinisch breekpunt | De in vitro gevoeligheidsgrens van een bacteriesoort voor een bepaald antibioticum, die bepaalt of een infectie nog klinisch behandelbaar is met standaarddoseringen van dat antibioticum, of dat het als resistent moet worden beschouwd. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor de werking van antibiotica. Dit kan optreden door diverse mechanismen zoals enzymatische afbraak van het antibioticum, veranderingen in de celmembraan die de opname beperken, of de ontwikkeling van alternatieve metabole routes. | | Betalactam antibioticum | Een klasse van antibiotica die de synthese van de bacteriële celwand remmen door te interageren met penicilline-bindende eiwitten (PBPs). Voorbeelden zijn penicillines, cefalosporines en carbapenems. | | Aminoglycosiden | Een groep antibiotica die de eiwitsynthese remmen door zich te binden aan de 30S ribosomale subunit. Ze worden vaak gebruikt voor ernstige gramnegatieve infecties, maar hebben een beperkte therapeutische marge en kunnen nefro- en ototoxisch zijn. | | Macroliden | Een klasse van antibiotica die de eiwitsynthese remmen door zich te binden aan de 50S ribosomale subunit. Ze worden gebruikt voor een reeks infecties, waaronder respiratoire infecties en infecties met intracellulaire bacteriën. | | Chinolonen (Quinolonen) | Synthetische antibiotica die de bacteriële DNA-replicatie remmen door bacteriële topoisomerases te inhiberen. Ze hebben een breed spectrum en worden gebruikt voor diverse infecties. | | Profylaxe | Het gebruik van medicatie, zoals antibiotica of antivirale middelen, om de ontwikkeling van een infectie te voorkomen, met name bij personen met een verhoogd risico. Dit kan pre-exposure of post-exposure zijn. | | Persisters | Cellen van een bacteriepopulatie die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een fysiologische aanpassing, in tegenstelling tot genetisch resistente mutanten. Ze worden niet ontdekt in standaard laboratoriumtests en kunnen de reden zijn voor langdurige antibioticabehandelingen. | | De-escalatie (antibiotica) | Het proces waarbij een breed-spectrum antibioticum, dat aanvankelijk empirisch is gestart, wordt vervangen door een antibioticum met een smaller spectrum zodra de specifieke verwekker en diens gevoeligheid bekend zijn. Dit vermindert de selectiedruk voor resistentie. |

# Algemene principes van diagnostiek in de medische microbiologie This section details the fundamental principles of medical microbiological diagnostics, encompassing sample management, various pathogen and immunity detection methods, and result interpretation [1](#page=1). ### 1.1 Inleiding The medical microbiological laboratory performs several crucial tasks in diagnosing infectious diseases. It investigates whether a patient has an infection, identifies the causative agent, and determines effective antimicrobial treatments. An essential part of this process involves advising on which samples to collect and how to handle them correctly. The lab employs a range of techniques, including microscopy, culturing and identification, antigen detection, molecular detection techniques, and serology to detect antibodies as evidence of infection. The antibiogram, while discussed separately in the context of antibiotics, is also vital for both individual treatment and community-level resistance surveillance. Some techniques, such as "fingerprinting" and virus culturing, are not performed routinely [4](#page=4). #### 1.1.1 De taken van het medisch microbiologisch/virologische labo The primary role of the medical microbiology lab is to assist physicians by answering key questions regarding a patient's health status. These questions typically revolve around the presence of an infection, the identification of the pathogen responsible, and the selection of appropriate antimicrobial agents. A critical aspect of the diagnostic process is the correct collection and preservation of samples [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.1.2 Microbiologische etiologie aantonen: met welke technieken? While some clinical presentations are highly suggestive of a specific infection and pathogen (e.g., typical measles), many diseases present with less typical symptoms, or the pathogen is not immediately obvious even with a clear clinical picture like pyelonephritis. Therefore, a systematic approach to microbiological diagnostics is necessary. The main techniques used to demonstrate microbiological etiology include [7](#page=7): 1. **Microscopy:** To identify specific visual characteristics of microorganisms [7](#page=7). 2. **Culturing:** Using simple media for bacteria and cell cultures for viruses and chlamydiae [7](#page=7). 3. **Non-culture detection:** This encompasses detecting antigens or genetic material (genome) [7](#page=7). 4. **Immune response assessment:** Serology (detecting antibodies) or skin tests [7](#page=7). ### 1.2 Directe detectie Direct detection methods aim to identify the pathogen or its components directly from a clinical sample [1](#page=1). #### 1.2.1 Microscopie Microscopy is a fundamental technique for the direct visualization of microorganisms, often aided by staining techniques like Gram staining. It can provide initial clues about the type and morphology of the suspected pathogen [1](#page=1) [7](#page=7). #### 1.2.2 Niet-microscopische methoden These methods encompass a range of techniques that do not rely on visual observation under a microscope but still aim for direct detection of the pathogen or its components. This category includes antigen detection and molecular detection techniques [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.3 Detectie na amplificatie This section covers methods where the target (e.g., microbial genetic material) is amplified to detectable levels, a crucial step for many modern diagnostic techniques [1](#page=1). #### 1.3.1 Basistechniek voor kweek van micro-organismen Culturing is a foundational technique for growing microorganisms from clinical samples. This process requires appropriate culture media and incubation conditions to allow microbial growth [2](#page=2). #### 1.3.2 Identificatie van de opgegroeide bacteriën Once bacteria have been cultured, they need to be identified to determine the specific causative agent [2](#page=2). ##### 1.3.2.1 Enzymatische en serologische identificatie These methods rely on detecting specific enzymatic activities or antigenic properties of the cultured bacteria to identify them [2](#page=2). ##### 1.3.2.2 Identificatie met MaldiTOF massaspectrografie Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time Of Flight (MALDI-TOF) mass spectrometry is a rapid and accurate technique for identifying bacterial species based on their protein profiles [2](#page=2). #### 1.3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Some microorganisms are fastidious and require specialized culture conditions or media to grow, posing a challenge for routine laboratory diagnostics [2](#page=2). #### 1.3.4 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek Interpreting results from bacteriological investigations requires an understanding of different sample types and the kinetics of the immune response [1](#page=1). ##### 1.3.4.1 Staaltypes The type of sample collected (e.g., blood, urine, sputum) significantly influences the interpretation of bacterial findings, as the presence of certain bacteria might be considered normal flora in one sample but indicative of infection in another [1](#page=1). ##### 1.3.4.2 Belang van aspect tijd (bij diagnose door kweek) The timing of sample collection in relation to the onset of symptoms and the kinetics of microbial growth and the immune response are crucial for accurate interpretation of culture results [1](#page=1). #### 1.3.5 Detectie na moleculaire amplificatie Molecular amplification techniques, such as Polymerase Chain Reaction (PCR), allow for the detection of microbial genetic material even when the organism is present in very low numbers or is difficult to culture [1](#page=1). ### 1.4 Serologie Serological methods detect the host's immune response to an infection, typically by identifying antibodies produced against the pathogen. This can be used to diagnose past or present infections [1](#page=1) [4](#page=4). > **Tip:** Effective interpretation of diagnostic results hinges on understanding the context, including the patient's clinical presentation, the specimen type, and the typical kinetics of both the infection and the immune response [1](#page=1). --- # Directe detectiemethoden Directe detectiemethoden maken het mogelijk pathogenen op te sporen zonder de noodzaak van in vitro amplificatie of cultuur, met name wanneer de kiem te klein, verborgen of zonder typisch voorkomen is. Deze methoden omvatten zowel microscopische technieken als niet-microscopische benaderingen zoals antigen- en genoomdetectie. Ze zijn vaak snel, eenvoudig uit te voeren en relatief goedkoop, hoewel de kost per individueel staal soms hoog kan zijn en de gevoeligheid van bepaalde tests beperkt kan zijn [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.1 Microscopie Microscopie is een fundamentele directe detectiemethode die gebruikmaakt van verschillende technieken om micro-organismen zichtbaar te maken [8](#page=8). #### 2.1.1 Gewone lichtmicroscopie Gewone lichtmicroscopie heeft een maximaal bereik van ongeveer 1000x vergroting, waardoor objecten kleiner dan één micron (0,2 µm) zichtbaar kunnen worden gemaakt [8](#page=8). * **Zonder fixatie en kleuring:** Deze methode kan worden gebruikt voor het aantonen van schimmels, parasieten, bij urineweginfecties, of als een 'wet stain' (nat preparaat) voor bijvoorbeeld vaginale uitstrijkjes [8](#page=8) [9](#page=9). * **Met fixatie en kleuring:** Voor een duidelijk beeld van bacteriën is een vergroting van 1000x en een gefixeerd en gekleurd preparaat noodzakelijk. De gramkleuring is de meest gebruikte kleuring in de bacteriologie. Bij deze kleuring wordt het materiaal eerst gekleurd met kristalviolet en gefixeerd met lugol, gevolgd door ontkleuring. Grampositieve bacteriën blijven blauw, terwijl andere bacteriën en cellen zichtbaar worden gemaakt met een rode tegenkleuring. Dit kleurverschil is te wijten aan de verschillende celwandsamenstellingen, met name de hoeveelheid peptidoglycaan [11](#page=11) [8](#page=8). * **Voorbeeld:** De gramkleuring van lumbaalvocht bij vermoeden van meningitis is een krachtig voorbeeld. Grampositieve diplokokken kunnen duiden op pneumokokken, wat leidt tot behandeling met ceftriaxone en de afwezigheid van secundaire gevallen. Gramnegatieve diplokokken wijzen op meningokokken, wat behandeling met een nauw spectrum penicilline of amoxicilline en preventieve maatregelen voor contactpersonen vereist. In de praktijk wordt vaak gestart met ceftriaxone, waarna de antibiotica aangepast kunnen worden na documentatie [12](#page=12). * **Beperkingen:** Virussen, mycoplasmata en chlamydiae zijn niet zichtbaar met deze technieken. Virussen kunnen indirect zichtbaar worden gemaakt door hun cytopathogeen effect op celculturen [8](#page=8). Andere kleuringsmethoden, zoals de zuurvaste kleuring (Ziehl-Neelsen of auramine), worden gebruikt voor het opsporen van zuurvaste bacteriën, met name mycobacteriën zoals *M. tuberculosis*. De auraminekleuring maakt gebruik van een fluorescerende molecule en wordt afgelezen op een fluorescentiemicroscoop, wat sneller en gevoeliger is. Het principe van de zuurvaste kleuring berust op intracellulaire kleurstoffen die niet te verwijderen zijn met een zuur-alcohol mengsel vanwege de mycolzuurmantel [14](#page=14). > **Tip:** De gramkleuring is snel (vaak dezelfde dag, soms binnen 15 minuten) en goedkoop, en biedt uitstekende aanduiding van de verwekker bij meningitis, hoewel bij andere monsters de informatie minder eenduidig kan zijn door de normale flora of niet-specifieke morfotypes. Het geeft ook inzicht in inflammatie (PMN) en staalkwaliteit (plaveiselcellen in sputum duiden op slechte kwaliteit). Een 'wet stain' is praktisch toepasbaar in de eerstelijnszorg, bijvoorbeeld voor het detecteren van de drie belangrijkste verwekkers van vaginitis [15](#page=15). #### 2.1.2 Fluorescentiemicroscopie Met fluorescentiemicroscopie kunnen micro-organismen (en weefsels) worden opgespoord die zijn aangekleurd met een antiserum of probe met een fluorescerende marker (bv. FISH - Fluorescent In Situ Hybridization) . Antigenen van bacteriën en virussen, al dan niet in weefsel, kunnen worden gedetecteerd door binding met antisera of probes, gemerkt met een fluorescerende kleurstof, via directe of indirecte immunofluorescentie [8](#page=8). > **Example:** Een endocervicaal uitstrijkje voor *Chlamydia trachomatis* kan met directe immunofluorescentie worden aangetoond [9](#page=9). #### 2.1.3 Elektronenmicroscopie (EM) Elektronenmicroscopie is noodzakelijk voor het zichtbaar maken van virussen, maar wordt zelden gebruikt in de routinediagnostiek [8](#page=8). ### 2.2 Niet-microscopische methoden Niet-microscopische methoden worden ingezet wanneer lichtmicroscopie ontoereikend is, bijvoorbeeld bij te kleine, verborgen, of atypisch voorkomende kiemen. Deze methoden maken doorgaans gebruik van antilichaamgebaseerde technieken of nucleïnezuurhybridisatie (in situ) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 2.2.1 Antigen detectie Antigen detectietesten zijn gericht op het aantonen van specifieke antigenen van pathogenen. * **Bacteriën:** * Voorbeelden zijn de pneumokokken- of legionella-antigentest op urine bij verdenking op pneumonie [16](#page=16). * Detectie van *C. difficile* toxine in feces bij typische diarree (langdurig, na antibioticagebruik, met specifieke geur en kleur) is een ander voorbeeld [16](#page=16). * **Virussen:** * Antigentesten in stoelgang voor rotavirus bij diarree bij kinderen [17](#page=17). * In respiratoire aspiraten/monsters voor respiratoir syncytiaal virus (RSV) bij bronchiolitis bij kinderen, en voor influenza bij seizoensgriep [17](#page=17). * In bloed, tijdens acute infectie om de vensterperiode te verkorten, zoals voor HBV S Ag en HIV p24 Ag [17](#page=17). * High-risk humaan papillomavirus (HPV) DNA in situ hybridisatie op cervicale specimen, bijvoorbeeld bij CIN3 [17](#page=17). * **Schimmels:** * Opsporing van galactomannan polysaccharide, een component van de celwand van *Aspergillus* spp., in serum [18](#page=18). > **Example:** Een antigen detectietest volgens het sandwich ELISA principe houdt in dat het antigeen wordt gevangen door een 'capture' antilichaam. Een tweede antilichaam, covalent gebonden aan een enzym, bindt vervolgens aan het antigeen. Detectie vindt plaats op basis van de enzymatische reactie met vorming van een gekleurd substraat, wat optisch wordt gedetecteerd [18](#page=18). * **Protozoa:** * Bij verdenking op malaria kan een sneltest voor *Plasmodium* spp. antigeen detectie in bloed worden uitgevoerd [19](#page=19). > **Example:** Een antigen detectietest volgens immunochromatografie werkt door bloed van de patiënt op een nitrocellulose strip aan te brengen. Met een buffer die een gelabeld detectieantilichaam (bv. met goudpartikels) bevat, wordt het mengsel richting detectielijntjes gestuwd. Bij aanwezigheid van antigeen wordt dit, samen met het gelabelde antilichaam, gevangen door een 'capture' antilichaam (eerste lijn van links). Als er geen antigeen aanwezig is, wordt het gelabelde antilichaam gevangen door een anti-antilichaam (tweede lijn van links, een positieve controle op de reagentia). De clustering van gelabelde antilichamen op een lijn maakt de goudpartikels zichtbaar, vergelijkbaar met het principe van een zwangerschapstest [19](#page=19). #### 2.2.2 Genoomdetectie Genoomdetectie methoden, zoals nucleïnezuur hybridisatie (in situ), kunnen ook worden gebruikt voor directe detectie [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). > **Tip:** Niet-microscopische methoden zijn snel (zelfde dag, soms binnen minuten), eenvoudig en vereisen weinig opleiding. Ze zijn echter specifiek, wat betekent dat andere mogelijke oorzaken gemist kunnen worden. Per individueel staal kan de kostprijs vrij hoog zijn met veel afval [20](#page=20). --- # Detectiemethoden na amplificatie en kweek Dit onderwerp behandelt de methoden voor het identificeren van micro-organismen na hun vermenigvuldiging (kweek) en via moleculaire amplificatietechnieken. ### 3.1 Kweek van micro-organismen Kweek van micro-organismen is een fundamentele techniek om ze te vermeerderen en vervolgens te identificeren. Dit proces vereist optimale omstandigheden voor groei, waaronder [21](#page=21): * **Voedingsbronnen:** Suikers, stikstofbronnen (zoals vlees- of plantendigsesten), buffers en mineralen zijn essentieel [21](#page=21). * **Temperatuur:** Een optimale temperatuur, vaak rond de 36 °C, is cruciaal [21](#page=21). * **Atmosferische condities:** Dit kan variëren van aerobe, anaerobe tot capnofiele (verhoogde CO2) omstandigheden, afhankelijk van het micro-organisme [21](#page=21). Na een aanpassingsperiode treedt een logaritmische toename van het aantal micro-organismen op, waardoor ze microscopisch zichtbaar worden [21](#page=21). #### 3.1.1 Basistechniek voor kweek Er worden verschillende soorten kweekbodems gebruikt: * **Vloeibare kweekbodems:** Deze worden voornamelijk gebruikt voor verder onderzoek naar de kenmerken van bacteriën en de aanwezigheid van groei wordt vastgesteld door troebeling [22](#page=22). * **Agarbodems:** Op deze bodems vormen individuele bacteriën zichtbare kolonies. Het aantal kolonies kan een indicatie geven van het aantal bacteriën (uitgedrukt in Kolonievormende Eenheden - KVE of CFU - per volume) en het uitzicht van de kolonies kan al een hint geven over de soort. Het uitstrijken van een staal in segmenten op agar maakt isolatie van afzonderlijke kolonies mogelijk, wat essentieel is voor identificatie. Resultaten worden vaak semikwantitatief gerapporteerd, waarbij groei in de eerste segmenten aangeduid wordt met '+' [22](#page=22). #### 3.1.2 Selectieve en differentiële bodems Specifieke stoffen kunnen aan kweekbodems worden toegevoegd om de kweek te optimaliseren: * **Verrijking:** Toevoegen van bijvoorbeeld bloed kan de groei van bepaalde soorten bevorderen en laat ook hemolyse zien [23](#page=23). * **Selectiviteit:** Stoffen die de groei van ongewenste micro-organismen onderdrukken, waardoor klinisch relevante soorten beter zichtbaar worden. Dit is essentieel voor het vinden van specifieke soorten in gemengde flora [23](#page=23). * **Differentiatie:** Het gebruik van pH-indicatoren of chromogene stoffen zorgt ervoor dat kolonies verschillende kleuren en uiterlijke kenmerken krijgen [23](#page=23). * **Antibiotica:** Deze kunnen worden toegevoegd om specifiek resistent geworden soorten op te sporen, zoals bij het screenen op MRSA [23](#page=23). Een belangrijk kenmerk dat bij sommige bacteriën, met name streptokokken, wordt waargenomen is **hemolyse van rode bloedcellen**. Dit kan β-hemolytisch (volledige lysis) of α-hemolytisch (gedeeltelijke lysis, vergroening) zijn, of niet-hemolytisch (γ-hemolytisch) [24](#page=24). ### 3.2 Identificatie van opgegroeide bacteriën Hoewel het uitzicht van kolonies een indicatie kan geven, is identificatie zelden volledig op basis hiervan. De identificatie van bacteriën berust op een combinatie van eigenschappen [25](#page=25): * **Morfologie:** Gramkleuring en celvorm [25](#page=25). * **Kolonie-eigenschappen:** Grootte, randen, kleur (pigment, indicator) en geur [25](#page=25). * **Fysiologische en biologische kenmerken:** * Afbraak en assimilatie van suikers, aminozuren, etc. [25](#page=25). * Groei onder specifieke omstandigheden van temperatuur, pH en zoutconcentratie [25](#page=25). * Profiel van kenmerkende metabolieten [25](#page=25). * Celwandsamenstelling [25](#page=25). * **Genetisch profiel:** Analyse van totaal DNA of ribosomaal RNA [25](#page=25). * **Serologische methoden:** Gebruik van specifieke antilichamen tegen typische antigenen [25](#page=25). #### 3.2.1 Enzymatische en serologische identificatie Serologische methoden maken gebruik van de reactie van bacteriën met specifieke antilichamen. Agglutinatie met antilichamen, eventueel gebonden aan latexdeeltjes, kan leiden tot klontering en snelle identificatie of typering van bacteriën [26](#page=26). Enzymatische tests meten de activiteit van specifieke enzymen. Een voorbeeld is de urease test, waarbij de splitsing van ureum leidt tot alkalinisatie en een kleurverandering door een pH-indicator in de kweekbodem. Tegenwoordig worden deze enzymatische tests vaak uitgevoerd in geminiaturiseerde formats of door geautomatiseerde toestellen [26](#page=26). #### 3.2.2 Identificatie met MALDI-TOF massaspectrografie Matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) Time-of-flight (TOF) massaspectrometrie is een relatief nieuwe en veelgebruikte techniek in diagnostische laboratoria [27](#page=27). * **Voordelen:** * **Universaliteit:** Identificatie is mogelijk zonder voorkennis van de bacteriegroep, in tegenstelling tot klassieke strategieën [27](#page=27). * **Snelheid:** Resultaten zijn vaak binnen 24 uur beschikbaar, wat een tijdwinst van minstens een dag oplevert vergeleken met klassieke methoden die een overnachtkweek vereisen. Dit voordeel is nog groter voor 'moeilijke' soorten [27](#page=27). * **Principe:** Een kleine hoeveelheid gekweekte bacterie wordt gemengd met een matrix en gefragmenteerd met een laser in vacuüm. De eiwitfragmenten vliegen door een buis en worden gescheiden op basis van hun massa-tot-lading-verhouding (Time of Flight). Het resulterende 'piekenpatroon' wordt vergeleken met een database van referentiële spectra voor identificatie (#page=28, page=29) [28](#page=28) [29](#page=29). ### 3.3 Kweek van moeilijker kweekbare micro-organismen Sommige micro-organismen vereisen specifieke of aangepaste kweekomstandigheden: * **Anaeroben:** Vereisen een kweekomgeving zonder zuurstof zelfs tijdens transport [31](#page=31) [32](#page=32). * **Trage groeiers of niet op klassieke bodems:** * **Mycobacteriën:** Groei kan enkele weken duren [31](#page=31). * **Mycoplasmata:** Vormen microscopische kolonies op speciale media [31](#page=31). * **Chlamydia:** Kunnen alleen op cellijnen worden gekweekt. De bacterie groeit in glycogeenhoudende inclusies die met lugolkleuring zichtbaar worden [31](#page=31) [33](#page=33). * **(Bijna) onkweekbare bacteriën:** Sommige zijn alleen in een gastheer te kweken (bv. *Mycobacterium leprae* in gordeldieren) of helemaal niet in vitro [31](#page=31). * **Schimmels en gisten:** Kunnen groeien op bacteriële media, maar hebben soms specifieke selectieve bodems nodig. Hun groei kan trager zijn dan die van bacteriën [31](#page=31). * **Virussen:** Zijn obligate intracellulaire parasieten en vereisen specifieke cellijnen voor kweek (#page=31, page=33. Detectie kan via cytopathogeen effect of immunodetectie/hybridisatie. Veel virussen worden tegenwoordig vervangen door moleculaire detectiemethoden vanwege de complexiteit, kosten en bewerkelijkheid van de kweek [31](#page=31) [33](#page=33). * **Protozoa:** Zijn over het algemeen niet kweekbaar voor routine diagnostiek [31](#page=31). ### 3.4 Interpretatie in het bacteriologisch onderzoek De interpretatie van kweekresultaten is cruciaal en wordt geleid door de klinische vraag. Het is niet de bedoeling om alle bacteriën in een staal te identificeren, omdat veel commensalen aanwezig kunnen zijn [34](#page=34). * **Strategie:** De kweek- en identificatietechnieken worden afgestemd op de klinische vraag. Alleen klinisch relevante pathogenen worden gerapporteerd [34](#page=34). #### 3.4.1 Staaltypes en interpretatie De interpretatie hangt sterk af van het type staal en de locatie waar het is afgenomen: * **Type 1:** Afkomstig van plaatsen zonder normale flora (bv. bloed, gewrichtsvocht, pleuravocht). Een gevonden bacterie is hierdoor vrijwel altijd een pathogeen. Voorzorgsmaatregelen bij afname, zoals aseptisch werken en desinfectie, zijn essentieel. Huidbewoners die hier gevonden worden, zijn meestal contaminanten, hoewel dit bij verzwakte patiënten of met protheses een probleem kan zijn [36](#page=36). * **Hemocultuur:** Een bijzondere vorm van Type 1. Het is een kostbaar staal dat met grote zorg moet worden afgenomen. Een grote hoeveelheid kweekbodem en bloed wordt gebruikt om ook lage aantallen bacteriën te detecteren. Contaminanten in een hemocultuur kunnen het echte pathogeen maskeren [36](#page=36). * **Type 2:** Afkomstig van plaatsen zonder normale flora, maar die een zone met normale flora passeren (bv. sputum uit de keel, urine uit de urethra). Desinfectie helpt hier beperkt. Maatregelen bij afname, transport en verwerking zijn gericht op het maximaliseren van het aantal 'witte bollen' (pathogenen) en minimaliseren van 'zwarte bollen' (contaminanten). Kwantitatieve kweken en snelle transport zijn belangrijk. Indicatoren voor de kwaliteit van de afname zijn het aantal plaveiselcellen (veel betekent speekselcontaminatie) en voor infectie het aantal neutrofielen [37](#page=37). * **Type 3:** Monstereen met potentiële pathogenen te midden van bestaande commensale flora (bv. feces, keeluitstrijkje, fistel, wond, vagina). Het is cruciaal om de potentiële pathogenen te kennen en selectieve bodems te gebruiken. Soms is kwantificering belangrijk, zoals bij *Candida*-infecties. Screening op multiresistente stammen (bv. MRSA) valt hier ook onder, met als doel voorbereiding op infectie of isolatie van de patiënt [38](#page=38). #### 3.4.2 Communicatie en pre-analytische kwaliteit Essentieel voor alle stalen is **communicatie** met de microbioloog, zeker als er afwijkende verwachtingen zijn op basis van reisgeschiedenis, specifieke blootstellingen, immuunsuppressie of ongebruikelijke symptomen. De **pre-analytische kwaliteit** van stalen (correct afgenomen, bewaard en getransporteerd) is fundamenteel voor betrouwbare resultaten [38](#page=38). ### 3.5 Belang van tijd bij diagnose door kweek Microbiologische onderzoeken, met name kweekgebaseerde, zijn tijdrovend [39](#page=39). * **Gewone bacteriën:** Kweek en identificatie duren doorgaans 24-48 uur (overnachtkweek plus 1-2 dagen voor identificatie). Een antibiogram voegt hier nog eens 48 uur aan toe. Globaal kan de diagnose 2 tot 5 dagen duren, afhankelijk van de complexiteit [39](#page=39). * **Virussen, mycobacteriën, mycoplasmata, anaeroben:** Deze vereisen vaak meer tijd en complexere methoden, waarbij alternatieve (non-culture) technieken de voorkeur kunnen hebben [39](#page=39). ### 3.6 Detectie na moleculaire amplificatie Moleculaire amplificatietechnieken, met name (reverse transcriptie-) PCR, spelen een steeds grotere rol [40](#page=40). * **Kenmerken:** Vaak kwantitatief, vereist staalvoorbereiding en strenge voorzorgsmaatregelen om moleculaire contaminatie te voorkomen. De technologie evolueert naar automatisering, waardoor ook urgente analyses mogelijk worden [40](#page=40). * **Toepassingsgebied:** Zeer breed, van bacteriën tot virussen, schimmels, protozoa en wormen (#page=40, page=41) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Specificiteit en gevoeligheid:** Zeer hoog, wat zowel een voor- als een nadeel kan zijn [40](#page=40). * **Combinatie met sequencing:** Kan worden toegepast voor verdere typering [40](#page=40). #### 3.6.1 Toepassingen van moleculaire amplificatie * **Bacteriën:** * Aantonen van aanwezigheid (bv. 16S RNA gen PCR) [41](#page=41). * Detectie van moeilijk kweekbare organismen (bv. mycobacteriën) [41](#page=41). * Detectie van resistentiegenen (na kweek) [41](#page=41). * Typering van stammen (bv. in ziekenhuishygiëne) [41](#page=41). * Onderzoeken van de diversiteit van flora (bv. microbioom) [41](#page=41). * **Virussen:** * Direct op staal, aantonen en kwantificeren (bv. HIV, CMV, HSV, HBV) [41](#page=41). * Typeren van virale varianten (genotypes) of resistentiebepaling [41](#page=41). * **Schimmels:** * Direct op staal (bv. respiratoir), aantonen van aanwezigheid (bv. *Aspergillus fumigatus*) [41](#page=41). * **Protozoa:** * Direct op staal (biopten, feces, bloed), aantonen van aanwezigheid (bv. toxoplasmose, amoebiase, *Plasmodium falciparum*) [41](#page=41). * **Wormen:** * Direct op staal (feces, serum), aantonen van aanwezigheid (bv. nematoden, filariasen, schistosomiase) [41](#page=41). --- # Serologische diagnostiek Serologische diagnostiek is een methode om antilichamen, zoals IgM en IgG, in serum of ander lichaamsvocht op te sporen, wat kan duiden op een voorgaand of huidig contact met een pathogeen [42](#page=42). ### 4.1 Principes van serologische diagnostiek #### 4.1.1 Basisprincipes en methoden Serologisch onderzoek is gebaseerd op de detectie van specifieke antistoffen in patiëntmateriaal. De meeste methoden zijn gebaseerd op het ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) principe en kunnen binnen enkele uren resultaten opleveren. Deze tests detecteren indirect een vroeg contact met een pathogeen, maar geven op zichzelf geen informatie over de huidige aanwezigheid van het pathogeen in het lichaam. Echter, voor antistofproductie is een functioneel immuunsysteem vereist, wat niet het geval is bij patiënten met bijvoorbeeld SCID. Antilichamen zijn stabiel in vitro; serum dat weken in de koelkast wordt bewaard, is nog bruikbaar, en ingevroren monsters kunnen jarenlang worden gebruikt voor serologische tests [42](#page=42) [43](#page=43). #### 4.1.2 Antistofklassen en hun betekenis * **IgM antistoffen:** Deze wijzen meestal op een recente infectie. Ze worden doorgaans binnen één week na infectie detecteerbaar, pieken binnen twee weken, en worden vaak na enkele maanden weer negatief [43](#page=43). * **Vensterperiode (window phase):** Voordat diagnostische tests positief worden, kan de infectie al wel zijn opgetreden en kan de patiënt infectieus zijn voor anderen. Dit wordt de vensterperiode genoemd. Men tracht deze te verkorten door gevoeliger tests te gebruiken, zoals PCR naast serologie, hoewel een vensterperiode altijd blijft bestaan. Bijvoorbeeld, na een HIV-infectie is PCR binnen ongeveer tien dagen positief, terwijl serologie gemiddeld pas na drie weken positief wordt [43](#page=43). * **IgG antistoffen:** Deze worden meestal pas na meer dan één week detecteerbaar en zijn vaak levenslang detecteerbaar, hoewel dit varieert afhankelijk van de infectie [43](#page=43). * **Titerbepaling:** Serologisch onderzoek kan kwalitatief (positief of negatief) of kwantitatief ('titer') gebeuren. Vooral voor IgG kan een titerbepaling nuttig zijn. Bijvoorbeeld, als twee opeenvolgende monsters, genomen met minimaal twee weken ertussen, een viervoudige toename in antilichaamconcentratie laten zien, kan dit wijzen op een recente infectie. IgG en eventueel IgM titers kunnen ook stijgen bij reactivatie van een latente infectie [43](#page=43). #### 4.1.3 Specifieke aspecten en uitdagingen * **Polyklonale activatie:** IgM-titers tegen diverse antigenen kunnen stijgen bij een infectie met EBV (Epstein-Barr virus). Dit komt door polyklonale activatie veroorzaakt door het virus, dat B-cellen infecteert. Hierdoor kan een patiënt positief worden in verschillende IgM-tests, bijvoorbeeld tegen virussen waarmee de patiënt in het verleden in contact is gekomen [44](#page=44). * **Affiniteitsbepaling:** Soms wordt de affiniteit van aanwezige IgG's bepaald, bijvoorbeeld bij CMV-seropositiviteit bij een zwangere vrouw [44](#page=44). * **Vals-negatieve resultaten:** Dit kan voorkomen bij patiëntengroepen die moeilijker antistoffen vormen, zoals neonaten, zeer ouderen en immuungecompromitteerden [44](#page=44). * **Vals-positieve resultaten:** Dit kan optreden bij patiëntengroepen die antistoffen "passief" hebben verkregen. Dit geldt voor neonaten (transplacentair en via moedermelk, detecteerbaar tot zes maanden na de geboorte) en na transfusies met plasma dat antistoffen bevat (zoals plaatjes of virus-geïnactiveerd plasma) of na toediening van immunoglobulines [44](#page=44). > **Tip:** Begrijpen van de dynamiek van IgM en IgG detectie is cruciaal voor het interpreteren van serologische tests, met name rond de vensterperiode en de mogelijke interpretatie van titerveranderingen. ### 4.2 Toepassingsgebieden van serologische diagnostiek #### 4.2.1 Diagnose van infectieziekten * **Virussen:** Serologie is vooral nuttig voor virale infecties, gezien de vaak chronische aard van deze infecties en de directe link tussen de aanwezigheid van het kiem en de ziekte [45](#page=45). * **Bacteriën:** Het nut bij bacteriële infecties is beperkter, maar het wordt wel ingezet bij de diagnostiek van syfilis en de ziekte van Lyme (Borrelia burgdorferi). Ook voor de serotypering van bacteriële stammen in laboratoria is het gespecialiseerd [45](#page=45). * **Andere pathogenen:** Serologie wordt ook toegepast voor meer gespecialiseerde diagnostiek van andere pathogenen [45](#page=45). #### 4.2.2 Screening en monitoring * **Dragerschap:** Serologie wordt gebruikt voor het screenen naar dragers van infectieziekten zoals HIV, HBV en HCV [45](#page=45). * **Vaccinatiestatus:** Het kan worden ingezet voor het opvolgen van de vaccinatiestatus, zoals bij HBV [45](#page=45). #### 4.2.3 Individuele diagnostiek en preventie * **Doorgemaakte infecties:** Voor de individuele diagnostiek van doorgemaakte infecties, inclusief mogelijke intracerebrale infecties met behulp van lumbaal vocht, kunnen hoge lokale antistoftiters wijzen op lokale productie [45](#page=45). * **Preventie:** Serologische tests zijn belangrijk voor preventieve doeleinden, zoals CMV- en Toxoplasma-serologie voor zwangere vrouwen [45](#page=45). ### 4.3 Voordelen en beperkingen #### 4.3.1 Voordelen * **Snel en kosteneffectief:** Serologische tests zijn over het algemeen snel en goedkoop [45](#page=45). * **Specificiteit en gevoeligheid:** Voor de belangrijkste pathogenen zijn deze tests doorgaans zeer specifiek en gevoelig [45](#page=45). * **Stabiliteit:** Antilichamen zijn stabiel in vitro [42](#page=42). * **Strategie:** Voor elke infectie of diagnostische vraagstelling bestaat er een specifieke strategie voor serologische tests, waarbij soms een combinatie van tests nodig is, eventueel samen met de detectie van het agens of delen ervan [45](#page=45). #### 4.3.2 Belangrijkste beperking * **Indirecte aanwijzing:** De belangrijkste beperking is dat serologie een indirecte aanwijzing is van een vroeg contact met een pathogeen, zonder informatie te geven over de actuele aanwezigheid van het pathogeen. Dit is echter geen probleem bij pathogenen die per definitie nagenoeg nooit uit het lichaam worden geëlimineerd, zoals HIV [45](#page=45). > **Voorbeeld:** Een serologisch profiel bij een hepatitis B virusinfectie met spontane genezing toont duidelijke verschillen in antigen- en antilichaamtiters over de tijd, inclusief IgM en IgG. Ook is te zien dat de infectieuze periode (HBsAg-positief) de symptomen (geelzucht) voorafgaat. Met DNA PCR kan het virus 1-2 weken voor HBsAg in serum worden aangetoond [44](#page=44). > **Tip:** Denk bij serologie altijd aan het klinische beeld van de patiënt en combineer de resultaten met andere diagnostische methoden indien nodig. Houd rekening met de immunologische status van de patiënt. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Diagnostiek | Het proces van het identificeren van een ziekte of aandoening door middel van observatie en onderzoek van symptomen, lichamelijke kenmerken en laboratoriumresultaten. | | Staalafname | Het proces van het verzamelen van biologisch materiaal, zoals bloed, urine of weefsel, dat nodig is voor diagnostisch onderzoek. | | Staalbewaring | De correcte opslag en behandeling van verzameld biologisch materiaal om de integriteit en bruikbaarheid voor diagnostische doeleinden te behouden. | | Pathogeen | Een micro-organisme (zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet) dat in staat is ziekte te veroorzaken bij een gastheer. | | Immuniteit | De toestand waarin een organisme weerstand biedt tegen ziekteverwekkers of schadelijke stoffen door middel van natuurlijke afweer mechanismen of verworven weerstand. | | Microscopie | Het gebruik van microscopen om objecten te vergroten die te klein zijn om met het blote oog te zien, zoals cellen en micro-organismen. | | Gramkleuring | Een differentiële kleuringstechniek die bacteriën classificeert in grampositieve (paars) en gramnegatieve (roze) op basis van hun celwandstructuur. | | Kweek | Een laboratoriummethode waarbij micro-organismen worden gekweekt in een gecontroleerde omgeving op specifieke voedingsbodems om hun groei en identificatie mogelijk te maken. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke DNA-fragmenten exponentieel te vermenigvuldigen, waardoor zelfs kleine hoeveelheden detecteerbaar worden. | | ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) | Een veelzijdige test die antilichamen of antigenen detecteert door gebruik te maken van een enzymatische reactie die een kleurverandering veroorzaakt. | | Natuurlijke flora | De verzameling micro-organismen die normaal gesproken op en in het menselijk lichaam leven zonder ziekte te veroorzaken. | | Kinetiek van de immuunreactie | De tijdsgebonden ontwikkeling en verandering van de immuunrespons na blootstelling aan een antigeen, inclusief de opkomst en afname van verschillende immuuncomponenten. | | Antigeen | Een stof die een immuunrespons kan opwekken, meestal door de productie van antilichamen. | | Antilichaam | Een eiwit (immunoglobuline) dat door het immuunsysteem wordt geproduceerd als reactie op de aanwezigheid van een specifiek antigeen. | | Cytopathogeen effect | Veranderingen in cellen, veroorzaakt door de replicatie van een virus, die zichtbaar zijn onder de microscoop. | | MaldiTOF massaspectrografie | Een techniek die eiwitfragmenten van micro-organismen analyseert op basis van hun massa-ladingsverhouding om ze snel te identificeren. | | Moleculaire amplificatie | Een proces dat gericht is op het verhogen van de hoeveelheid van een specifiek nucleïnezuursegment, vaak door middel van PCR, om detectie te vergemakkelijken. | | Serologie | Het diagnostisch onderzoek van bloedserum voor de aanwezigheid van antilichamen of antigenen die wijzen op een infectie of een immuunrespons. | | Vensterperiode (window phase) | De periode tussen de initiële infectie met een pathogeen en het moment waarop diagnostische tests (zoals serologische tests) betrouwbaar positief zijn. | | Kweekbare micro-organismen | Micro-organismen die in staat zijn te groeien en zich te vermenigvuldigen onder specifieke laboratoriumomstandigheden op kunstmatige voedingsbodems. | | Obligate parasiet | Een organisme dat niet kan overleven of reproduceren zonder een levende gastheercel te infecteren. | | Commensaal | Een micro-organisme dat normaal gesproken op of in een gastheer leeft zonder ziekte te veroorzaken, en soms zelfs gunstige effecten heeft. | | Hemolyse | Het afbreken van rode bloedcellen, wat een kenmerk kan zijn van bepaalde bacteriële infecties en wordt waargenomen op bloedagar media. | | DNA-PCR | Een specifieke vorm van PCR die wordt gebruikt om DNA te detecteren en te amplificeren, bijvoorbeeld voor de identificatie van bacteriën of virussen. | | RNA-PCR | Een vorm van PCR die wordt gebruikt om RNA te detecteren en te amplificeren, zoals bij de detectie van virussen met een RNA-genoom. |

# E. coli infecties en de rol van commensale stammen Dit onderwerp belicht hoe de normaal voorkomende bacterie *Escherichia coli* (E. coli) zowel kan functioneren als een onschuldige commensale bacterie, als ook infecties kan veroorzaken wanneer barrières falen of door de aanwezigheid van specifieke pathogene stammen. ### 1.1 E. coli en zijn ecologische niche * *E. coli* is een veelvoorkomende bacterie die deel uitmaakt van de normale darmflora bij mensen en vele warmbloedige dieren. De aanwezigheid ervan in water is een indicator van fecale contaminatie [3](#page=3). * Hoewel *E. coli* wijdverbreid is, kan het alleen de dundarm en dikdarm van de mens succesvol koloniseren, wat duidt op specifieke omstandigheden die gunstig zijn voor deze commensale levenswijze [3](#page=3). * Veranderingen in lichaamsbarrières, zoals na antibiotica-inname, bij chronisch zieke personen, of in vochtige huidplooien en chronische wonden (bijvoorbeeld decubitus), kunnen leiden tot abnormale kolonisatie van andere plaatsen zoals de keel of huid [3](#page=3). * Een aanzienlijk deel van het *E. coli*-genoom is variabel, met de aanwezigheid van extra genen en 'pathogenicity islands' (PAI's). Op basis van zijn basisgenoom is *E. coli* commensaal, maar specifieke stammen zijn pathogeen en kunnen urineweginfecties en gastro-intestinale infecties veroorzaken [3](#page=3). * Naast pathogene stammen kunnen commensale stammen 'conditionele infecties' veroorzaken wanneer de lichamelijke barrières of het immuunsysteem tekortschieten [3](#page=3). ### 1.2 Conditionele infecties met 'commensale' E. coli Conditionele infecties door *commensale* E. coli stammen treden op wanneer de natuurlijke afweerbarrières van het lichaam verzwakt zijn [4](#page=4). * **Afwijkingen van afvoerwegen:** Problemen met de afvoerwegen, zoals bij de galblaas of urinewegen, kunnen leiden tot infecties wanneer de barrièrefunctie van deze systemen gecompromitteerd is [4](#page=4). * **Abnormale huidkolonisatie:** Wanneer *E. coli* abnormaal de huid koloniseert, bijvoorbeeld in vochtige en gemacereerde gebieden, kan dit leiden tot oppervlakkige ontstekingen zoals intertrigo (liesontsteking) of otitis externa (oorontsteking) [4](#page=4). * **Diepere weefselinfecties:** *E. coli* kan diepere weefsels bereiken en ontstekingen (diffuse ontsteking en/of abcesvorming) veroorzaken, zoals peritonitis, buikabcessen, of postoperatieve wondinfecties. Deze infecties zijn vaak menginfecties waarbij de virulentiefactoren van andere bacteriën een rol spelen [4](#page=4). * **Metastatische infecties:** Cellen die in de bloedbaan terechtkomen vanuit geïnfecteerde gebieden, kunnen worden meegevoerd naar andere locaties, wat kan leiden tot metastatische infecties zoals meningitis of artritis. De aanwezigheid van specifieke O- en K-antigenen kan dit bevorderen [4](#page=4). * **Belang van immuniteit:** Door chronisch contact met diverse *E. coli* stammen wordt geleidelijk immuniteit opgebouwd. Echter, de grote variatie aan stammen betekent dat er steeds nieuwe stammen kunnen opduiken waarvoor nog geen beschermende immuniteit bestaat [4](#page=4). ### 1.3 Virulentiefactoren van E. coli * **Aanwezig bij alle stammen:** * Adhesines: bevorderen binding aan gastheercellen [13](#page=13). * Hemolysine: werkt cytotoxisch [13](#page=13). * Kapsels: anti-fagocytair effect [13](#page=13). * Sideroforen: voor ijzeropname [13](#page=13). * Sommige O-antigenen: hebben een anti-complementaire werking [13](#page=13). * Endotoxine (LPS) in de celwand: van belang bij de inflammatoire respons [13](#page=13). * **Aanwezig bij uro- en enteropathogenen:** * Extra adhesines en toxines die specifiek zijn voor de pathogene rol van deze stammen [13](#page=13). ### 1.4 Infecties met pathogene E. coli stammen #### 1.4.1 Uropathogene E. coli (UPEC) * *E. coli* is de meest voorkomende verwekker van urineweginfecties (UWI's). Dit komt mede door de wijdverbreide aanwezigheid van de bacterie in de darm, wat de nabijheid tot de urinewegen verklaart [14](#page=14). * UWI's kunnen ontstaan door bevorderende factoren die de blaaslediging bemoeilijken, maar ook 'spontaan', vooral bij vrouwen [14](#page=14). * Uropathogene stammen bezitten specifieke adhesines, met name Type 1 pili, die hen in staat stellen het blaas- en nierepitheel te koloniseren. Deze adhesines binden aan specifieke receptoren op de epitheelcellen, wat een genetische component in de vatbaarheid verklaart [14](#page=14). * Verschillen in adhesines en receptoren kunnen verklaren waarom sommige stammen vaker cystitis veroorzaken en andere eerder pyelonefritis [14](#page=14). #### 1.4.2 Gastro-intestinale infecties door E. coli Diarree is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met name in armere landen. Naast virale en protozoaire verwekkers, kan *E. coli* diarree veroorzaken, maar alleen via specifieke 'enteropathogene E. coli' (EPEC) stammen. Er bestaan verschillende types EPEC, die leiden tot diverse klinische beelden, variërend van banale gastroenteritis tot ernstige dysenterie en complicaties op afstand zoals het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) [15](#page=15). #### 1.4.3 Algemeen overzicht van potentiële reservoirs en transmissieroutes Pathogene *E. coli*-stammen kunnen voorkomen in diverse dierlijke reservoirs en zich verspreiden. Fecale materie kan voedsel, irrigatiewater, en recreatief of drinkwater contamineren. Mensen kunnen blootgesteld worden via consumptie van gecontamineerd voedsel of water, of door direct contact met gekoloniseerde dieren. Secundaire transmissie tussen mensen vindt vaak plaats in kinderdagverblijven of verpleeghuizen. Voedsel kan gecontamineerd raken door onvoldoende bereiding (bv. rauw vlees in contact met ander voedsel) of door asymptomatische/symptomatische voedselbereiders met ontoereikende handhygiëne. Recreatief of drinkwater kan gecontamineerd raken door menselijk rioolwater. Dit schema beschrijft feco-orale transmissie [16](#page=16). #### 1.4.4 Overzicht van verschillende enteropathogene E. coli (EPEC) stammen E. coli stammen kunnen op diverse manieren diarree veroorzaken, wat resulteert in verschillende biologische kenmerken, klinische beelden en complicaties [18](#page=18). * **Enteropathogene E. coli (EPEC):** Hechten zich aan het darmepitheel en veroorzaken vervlakking van de microvili [18](#page=18). * **Shiga toxin-producing E. coli (STEC):** Produceren Shiga toxine. Deze worden verderop besproken [18](#page=18). * **Enterotoxigenic E. coli (ETEC):** Bezitten 'colonization factors' (CFs) voor aanhechting en produceren enterotoxines die leiden tot water- en elektrolytenverlies, vergelijkbaar met choleratoxine [18](#page=18). * **Enteroaggregative E. coli (EAEC):** Vormen biofilms op de mucosa, hechten zich aan elkaar en aan het celoppervlak, wat leidt tot 'aggregative adherence' (AA) patronen (ook wel beschreven als "gestapelde bakstenen") [18](#page=18). * **Diffusely adherent E. coli (DAEC):** Cellen verspreiden zich los over het oppervlak, resulterend in een 'diffuse adherence' (DA) patroon [18](#page=18). * **Adherent invasive E. coli (AIEC):** Koloniseren de intestinale mucosa, kunnen epitheelcellen binnendringen en repliceren in macrofagen. AIEC gebruikt type I pili voor adhesie aan intestinale cellen [18](#page=18). * **Enteroinvasive E. coli (EIEC):** Vergelijkbaar met *Shigella* spp., zijn dit intracellulaire pathogenen die mucosale cellen penetreren via M-cellen en tot in de submucosa geraken. EIEC en *Shigella* doden submucosale macrofagen en verspreiden zich door laterale invasie van colonocyten [18](#page=18). #### 1.4.5 STEC shigatoxin producerende E. coli * Naast specifieke adhesines produceren STEC-stammen Shiga toxine en bezitten ze mogelijk andere genen of pathogenicity islands die via bacteriofagen of plasmiden worden overgedragen [19](#page=19). * Enterohemorrhagic E. coli (EHEC) en verotoxine-producerende E. coli (VTEC) zijn nagenoeg synoniemen voor STEC [19](#page=19). * De klinische presentatie varieert van gewone diarree tot bloederige diarree, mogelijk gecompliceerd door Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) [19](#page=19). * **Eerste fase:** Diarree, vaak bloederig, door lokale celschade veroorzaakt door het toxine [19](#page=19). * **Tweede fase (7-10 dagen later):** Complicaties door de systemische werking van het toxine op diverse cellen, waaronder niercellen. Dit kan leiden tot trombocytopenie, hemolytische anemie en acute nierinsufficiëntie. De schade treedt op op afstand van de infectiehaard, zonder aanwezigheid van bacteriën op de letselplaats [19](#page=19). * *E. coli* O157:H7 is een bekende STEC-stam, maar niet alle stammen met dit serotype zijn pathogeen, en andere stammen kunnen dezelfde ziekte veroorzaken [19](#page=19). * STEC O157-stammen zijn geassocieerd met rundvee en rundvlees, wat significant is voor voedselveiligheidmanagement, aangezien zelfs kleine aantallen bacteriën kunnen overleven in onvoldoende doorbakken vlees [19](#page=19). * Diagnose geschiedt primair door aantonen van de toxines in ontlasting of gekweekte stammen via moleculaire technieken, vaak in referentielaboratoria, en minder door serotypering [19](#page=19). ##### HUS: Een complicatie van STEC-infectie * HUS wordt veroorzaakt door de binding van Shiga-toxine aan globotriaosylceramide (Gb3) receptoren op het oppervlak van glomerulaire endotheelcellen [20](#page=20). * Schade aan de nierfunctie leidt tot nierinsufficiëntie, wat tijdelijk of definitief nierdialyse of een niertransplantatie kan vereisen. Bij personen met reeds bestaande chronische ziekten kan dit fataal zijn [20](#page=20). ##### Intermezzo: De HUS-epidemie in Duitsland in 2011 * In mei-juni 2011 veroorzaakte een nieuwe stam van *E. coli* O104:H4 een ernstige uitbraak van voedselvergiftiging, voornamelijk in Noord-Duitsland. De ziekte werd gekenmerkt door bloederige diarree en een hoge frequentie van ernstige complicaties, waaronder HUS [20](#page=20). * Aanvankelijk werd gedacht aan een EHEC-stam, maar later bleek het een EAEC-stam te zijn die Shiga toxine-producerende genen had verworven [20](#page=20). * De epidemie betrof 4075 gevallen in 16 landen, met 908 gevallen van HUS die hemodialyse vereisten en 50 doden [21](#page=21). * De bacterie was een nieuwe, onbekende stam, waardoor de identificatie en diagnostiek vertraging opliep [21](#page=21). * Aanvankelijk werd de bron verondersteld komkommers en tomaten te zijn, wat leidde tot enorme economische schade voor de Europese groentenmarkt. Later werd vastgesteld dat de bron fenegriekzaadjes uit Egypte waren, die mogelijk besmet waren geraakt met water dat gecontamineerd was door vee of andere fecale bronnen [22](#page=22). ### 1.5 Diagnose van E. coli infecties De diagnostiek van *E. coli* infecties hangt af van het type infectie en het monster dat wordt onderzocht. * **E. coli en urineweginfecties:** * Urine is een Type II monster, wat betekent dat er altijd contaminatie is door bacteriën uit de omgeving van de urethra, vulva of glans [23](#page=23). * Zorgvuldige afname is essentieel. Urine wordt kwantitatief gekweekt, en alleen uropathogene bacteriën worden gerapporteerd. De drempel voor een positieve kweek is afhankelijk van de afname, het geslacht van de patiënt en de aanwezigheid van symptomen [23](#page=23). * **E. coli en diarree:** * Feces is een Type III monster, wat betekent dat er altijd bacteriën aanwezig zijn. Het laboratorium moet de verwekkers van diarree identificeren, meestal met behulp van selectieve media [23](#page=23). * Enteropathogene *E. coli* (in brede zin) kunnen alleen met moleculaire technieken van commensale stammen worden onderscheiden, wat in de praktijk zelden gebeurt. Dit bemoeilijkt de diagnose van diarree door *E. coli* in vergelijking met andere verwekkers [23](#page=23). * **E. coli en diepe infecties (abcessen, cholecystitis):** * Voor infecties van de buikholte of galwegen is vaak geen monster beschikbaar tenzij er een operatie plaatsvindt [23](#page=23). * Bij meningitis of artritis kan materiaal verkregen worden door punctie [23](#page=23). * Hemoculturen kunnen de verwekker soms aantonen (Type I monster), maar zijn gevoelig voor contaminatie door huidbacteriën [23](#page=23). * **E. coli in chronische wonden:** * Chronische wonden zijn gecontamineerd door diverse bacteriën, waaronder *E. coli*. Dit betekent niet automatisch dat de bacteriën een infectie veroorzaken en behandeld moeten worden [23](#page=23). ### 1.6 Typering van E. coli stammen * Traditioneel werden *E. coli* stammen onderscheiden op basis van serotypering met O-, H- en K-antigenen (somatisch, flagellair en kapsel antigen) [24](#page=24). * Serotypering was lang in gebruik, en is dat nog enigszins, omdat serotypes geassocieerd werden met pathotypes [24](#page=24). * Tegenwoordig zijn er diverse nieuwe moleculaire technieken beschikbaar voor stamtypering [24](#page=24). * Het verband tussen specifieke serotypes en enteropathogene eigenschappen blijkt minder duidelijk dan voorheen gedacht. Een voorbeeld is *Escherichia coli* O104:H4, de verwekker van de Duitse HUS-epidemie [24](#page=24). --- # Afweer en inflammatoire respons op bacteriële infecties Dit onderwerp behandelt de aangeboren immuunrespons op pyogene bacteriële infecties, inclusief de inflammatoire reactie op lokaal en systemisch niveau, de effector mechanismen van de afweer, en de resulterende symptomen en complicaties. ### 2.1 De inflammatoire respons op een bacteriële infectie Bacteriële infecties eliciteren een inflammatoire respons die gekenmerkt wordt door lokale en systemische reacties [7](#page=7). #### 2.1.1 Lokale inflammatoire respons De lokale aanwezigheid van bacteriën wordt gedetecteerd door weefselmacrofagen, die beschikken over pathogen recognition receptoren (PRRs) zoals Toll-like receptors (TLRs). Deze receptoren herkennen pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), zoals lipopolysaccharide (LPS) van de celwand van gramnegatieve bacteriën door het TLR4/CD14 complex [7](#page=7). Gefaciliteerd door fagocytose en de secretie van cytokines (zoals IL-1, IL-6, IL-8, TNF) en prostaglandines door macrofagen, ontstaat een inflammatoire respons die zich manifesteert als: * **Verhoogde vasculaire permeabiliteit:** Leidt tot lokale accumulatie van plasmafactoren en vocht, resulterend in zwelling (tumor) [7](#page=7). * **Verhoogde bloeddoorstroming:** Vasodilatatie zorgt voor lokale roodheid (rubor) en warmte (calor). Dit faciliteert de instroom van immuuncellen, zoals door IL-8 gechemotaxeerde neutrofielen, die helpen bij het opruimen van bacteriën [7](#page=7). * **Pijn en functieverlies:** De zwelling en inflammatoire mediatoren stimuleren pijnzenuwen (dolor) en kunnen het functioneren van het aangetaste orgaan of de regio belemmeren (functio laesa) [7](#page=7). Deze klassieke symptomen vormen het zogenaamde syndroom van inflammatie (tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa) [7](#page=7). De inflammatoire reactie is gericht op het snel opruimen van bacteriën door middel van fagocytose, mede versterkt door opsonisatie en directe lyse via complementactivatie [7](#page=7). #### 2.1.2 Systemische inflammatoire respons Bij voldoende lokale inflammatie kunnen systemische reacties optreden. Cytokines zoals IL-1 en TNF kunnen het centrale zenuwstelsel beïnvloeden, wat leidt tot rillingen en koorts. Koorts wordt beschouwd als nuttig voor het versnellen van het metabolisme, het verbeteren van de immuuncelfunctie en het remmen van bacteriële replicatie [7](#page=7). IL-6 gemedieerde activatie van de lever leidt tot een verhoogde synthese van acute fase-eiwitten, zoals C-reactief proteïne (CRP) [7](#page=7). ### 2.2 Effector arm van de afweer tegen pyogene bacteriën De bescherming tegen extracellulaire, pyogene bacteriën omvat meerdere elementen: * **Neutrofielen:** Cruciaal voor fagocytose en de productie van antimicrobiële stoffen [9](#page=9). * **Antilichamen:** Spelen een rol bij opsonisatie en complementactivatie [8](#page=8) [9](#page=9). * **Complement:** Een systeem van eiwitten dat kan leiden tot directe bacteriële lyse en opsonisatie [7](#page=7) [9](#page=9). * **Oxidatieve burst:** Productie van reactieve zuurstofsoorten door fagocyten om bacteriën te doden [9](#page=9). * **NETosis:** Ejectie van kernmateriaal door neutrofielen, waarbij DNA en andere componenten een netwerk vormen dat bacteriën vangt [9](#page=9). ### 2.3 Inflammatoire respons en bloedbeeld De vrijgekomen mediatoren hebben systemische effecten die diagnostisch relevant zijn. Typische veranderingen in het bloedbeeld bij een bacteriële infectie omvatten [10](#page=10): * **Verhoogd aantal neutrofielen:** Vaak met aanwezigheid van meer immature vormen (linksverschuiving) [10](#page=10). * **Thrombocytose:** Verhoogd aantal bloedplaatjes [10](#page=10). * **Acute fase-eiwitten:** Verhoogde concentraties van positieve acute fase-eiwitten zoals CRP, serum amyloid A, haptoglobine en fibrinogeen [10](#page=10). * **Verlaagde concentraties van negatieve acute fase-eiwitten:** Zoals transferrine, wat leidt tot een daling van serumijzer en spiegels van andere metalen. Dit remt bacteriële replicatie, aangezien deze ionen essentieel zijn voor hun metabolisme [10](#page=10). Deze veranderingen in de chemische samenstelling van het bloed beïnvloeden de sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (bloedbezinking, ESR), een aspecifieke parameter van inflammatie [10](#page=10). > **Tip:** Een 'linksverschuiving' in het bloedbeeld duidt op een verhoogde aanmaak van nieuwe neutrofielen als reactie op een infectie [10](#page=10). ### 2.4 Complicaties van bacteriële infecties Ondanks de effectiviteit van de immuunrespons, kunnen complicaties optreden, met name wanneer de balans tussen de gastheer en het pathogeen verstoord is [11](#page=11). #### 2.4.1 Abces Bij minimale weefselinvasie door goed elimineerbare bacteriën, zal de inflammatoire respons dit snel opruimen. Echter, bij verminderde afweer, massale kiem aanwezigheid, of moeilijk te elimineren pathogenen, kan het proces langdurig aanslepen, leidend tot symptomen en collecties van kiemen en granulocyten. Dode immuuncellen en bacteriën vormen ettercollecties die zich kunnen afkapselen in het weefsel als een abces, of lichaamsholten kunnen vullen als een empyeem [11](#page=11). > **Tip:** Het ontstaan van een abces ('pus bonum et laudabile') wijst op een reactie van de gastheer en is een goed teken. Echter, abcessen zijn moeilijk penetreerbaar voor immuuncellen en antibiotica, en vereisen daarom vaak chirurgische evacuatie ('ubi pus, ibi evacua') [11](#page=11). #### 2.4.2 Septische shock Massale systemische inflammatoire reacties, bijvoorbeeld door een grote hoeveelheid bacteriën die simultaan veel macrofagen activeren, kunnen leiden tot ernstige complicaties. Dit kan gepaard gaan met systemische vasodilatatie (bloeddrukdaling, shock), diffuse intravasculaire stolling, capillaire lekkage en multi-orgaanfalen [12](#page=12). Septische shock is een levensbedreigende situatie. Risicogroepen voor sepsis omvatten patiënten met verminderde klaringscapaciteit (bv. asplenie), neutropenie, of deficiënties in het complement- of antilichaamsysteem. Experimenteel kan septische shock worden uitgelokt door intraveneuze injectie van LPS. Pogingen om septische shock te behandelen met anti-cytokine antistoffen, zoals anti-TNF of anti-IL6, hebben tot nu toe onvoldoende resultaat opgeleverd [12](#page=12). --- # Diagnose en behandeling van E. coli infecties Dit deel behandelt de diagnostische methoden voor E. coli infecties in verschillende lichaamscompartimenten, inclusief urine, feces en diepe infecties, en bespreekt de behandelingsstrategieën, waaronder antibiotica, chirurgische interventie en supportieve zorg. ### 3.1 Diagnose van E. coli infecties De diagnostiek van E. coli infecties is afhankelijk van het getroffen lichaamscompartiment en het type staal dat wordt afgenomen [23](#page=23). #### 3.1.1 E. coli en urineweginfecties Urine wordt beschouwd als een type II staal, wat betekent dat er een potentieel is voor contaminatie door bacteriën uit de omgeving van de urethra, vulva of glans. Daarom is zorgvuldige afname essentieel. De urine wordt kwantitatief gekweekt, waarbij specifiek wordt gezocht naar uropathogene bacteriën. De drempelwaarde voor een positieve kweek hangt af van de afnamemethode, het geslacht van de patiënt (minder contaminatie bij mannen) en de aanwezigheid van symptomen (hogere drempel bij asymptomatische patiënten) [23](#page=23). #### 3.1.2 E. coli en diarree Feces is een type III staal, wat inhoudt dat er altijd bacteriën aanwezig zijn. Het laboratorium moet in staat zijn om specifieke verwekkers van diarree te identificeren, meestal met behulp van selectieve media. Enteropathogene E. coli stammen zijn met moleculaire technieken te onderscheiden van commensale stammen, maar dit gebeurt in de praktijk zelden, wat de diagnose van E. coli diarree bemoeilijkt vergeleken met andere verwekkers [23](#page=23). #### 3.1.3 E. coli en diepe infecties Bij diepe infecties zoals abcessen, cholecystitis, meningitis of artritis, kan materiaal voor kweek worden verkregen via punctie. Bij infecties van de buikholte of galwegen is er vaak geen staal beschikbaar, tenzij er chirurgisch wordt ingegrepen. Hemoculturen kunnen soms de verwekker identificeren, hoewel dit type I stalen zijn en kwetsbaar voor contaminatie [23](#page=23). #### 3.1.4 E. coli in chronische wonden Chronische wonden zijn vaak gecontamineerd met diverse bacteriën, waaronder E. coli. De aanwezigheid van E. coli in een chronische wond impliceert niet automatisch een infectie die behandeling vereist [23](#page=23). #### 3.1.5 Typering van E. coli Een oudere methode om E. coli stammen te onderscheiden is serotypering op basis van O (somatisch), H (flagellair) en K (kapsel) antigenen. Hoewel er tegenwoordig moleculaire technieken beschikbaar zijn, werd serotypering lange tijd gebruikt omdat bepaalde serotypes geassocieerd waren met pathotypes. Het verband tussen specifieke serotypes en enteropathogene eigenschappen is echter minder duidelijk gebleken dan eerder werd aangenomen [24](#page=24). > **Tip:** Bij het diagnosticeren van E. coli infecties is het cruciaal om rekening te houden met het type staal en de mogelijke contaminatie, met name bij urine en feces. ### 3.2 Behandeling van E. coli infecties De behandeling van E. coli infecties omvat antibiotherapie, chirurgische interventie en supportieve zorg, afhankelijk van de ernst en locatie van de infectie [25](#page=25). #### 3.2.1 Antibiotherapie #### 3.2.1.1 Algemene overwegingen E. coli was oorspronkelijk gevoelig voor veel antibiotica, maar er is een geleidelijke toename van resistentie waargenomen. De antibioticadruk en de kans op overdracht, met name nosocomiale, verhogen de kans op resistentie [25](#page=25). #### 3.2.1.2 Situaties zonder antibiotica In bepaalde gevallen is behandeling met antibiotica niet geïndiceerd [25](#page=25): * **Asymptomatische bacteriurie:** Er wordt geen antibiotica voorgeschreven bij de aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder symptomen [25](#page=25). * **Diarree:** Bij de meeste gevallen van diarree worden geen antibiotica gebruikt. Bij STEC infecties kan het toedienen van antibiotica zelfs leiden tot meer complicaties [25](#page=25). > **Opmerking:** Indien antibiotica toch nodig zijn bij bijvoorbeeld Salmonella gastro-enteritis (bij ernstig verloop), kunnen neomacroliden een optie zijn. Deze zijn klinisch minder bruikbaar voor gram-negatieve infecties door hoge MIC-waarden, maar bereiken wel goede concentraties in de darm en intracellulaire Salmonella's, in tegenstelling tot bijvoorbeeld $\beta$-lactams [25](#page=25). #### 3.2.1.3 Antibiotica bij menginfecties Bij infecties in de buikholte of peritonitis, waar een mengsel van verschillende bacteriën aanwezig is, wordt de keuze van het antibioticum meegenomen in de BAPCOC richtlijnen [25](#page=25). #### 3.2.1.4 Gevoeligheidstabellen Tabel 1 illustreert de veranderende gevoeligheid van E. coli voor verschillende antibiotica over tijd en in verschillende patiëntengroepen. Er is een trend te zien van toenemende resistentie, met name bij stammen die langer opgenomen zijn in het ziekenhuis [26](#page=26). | Antibiotica | Urine vrouwen Huisartspraktijk Cystitis | Urine vrouwen Huisartspraktijk Cystitis | UZ-Gent Patiënten < 5 dagen opgenomen | UZGent Patiënten > 5 dagen opgenomen | . | :------------------------- | :-------------------------------------------- | :-------------------------------------------- | :------------------------------------------ | :------------------------------------------ | | Amoxycilline | 73 | 56 | 35 | 26 | | Cotrimoxazol | 83 | 77 | 57 | 56 | | Ofloxacin | 99 | 86 | 72 | 64 | | Furadantine\* | 100 | 100 | 97 | 97 | | Fosfomycine\* | \_ | 100 | 98 | 98 | | Gentamycine | \_ | 90 | 93 | 89 | | Temocilline [S | 100 | 97 | 91 | | | Amoxycilline-clavulaanzuur [S]| 93 | 82 | 71 | | | Ceftriaxone [s | 97 | 83 | 82 | | | Piperacilline-tazobactam [S | 98 | 98 | 98 | | | Meropenem [S | 100 | 99.8 | 99.8 | | \*alleen voor cystitis [26](#page=26). [S: niet getest, als gevoelig beschouwd [26](#page=26). #### 3.2.2 Heelkundige behandeling Chirurgische interventie is essentieel bij de behandeling van abcessen, waarbij drainage van pus en verwijdering van necrotisch weefsel plaatsvindt. Tevens wordt de anatomie hersteld om onderliggende afwijkingen te corrigeren en de ontsteking te stoppen. Dit komt overeen met de oude wijsheid: "ubi pus, ibi evacua" (waar etter is, daar ledigen) [11](#page=11) [25](#page=25). #### 3.2.3 Supportieve behandeling Bij zeer ernstige E. coli infecties kan er een impact zijn op de bloeddruk en orgaanfuncties. Deze complicaties worden opgevangen met passende therapie, zoals bloeddrukverhogende middelen, ventilatie of nierdialyse [25](#page=25). > **Tip:** Het ontstaan van een abces wijst op een reactie van de gastheer, wat op zich een positief teken is ("pus bonum et laudabile"). Echter, een abces vormt een moeilijk penetreerbaar vochtcollectie voor immuuncellen en antibiotica, en dient daarom zo snel mogelijk te worden aangepakt [11](#page=11). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire pathogenen | Micro-organismen die buiten de gastheercellen infecties veroorzaken, zoals veel bacteriën. Ze worden vaak bestreden door immuuncellen van buitenaf. | | Pyogene bacteriën | Een type bacteriën dat de vorming van pus veroorzaakt, vaak leidend tot abcessen en acute ontstekingen. Ze stimuleren een sterke inflammatoire respons. | | Primo-infectie | De eerste keer dat een gastheer wordt blootgesteld aan en geïnfecteerd wordt door een specifiek pathogeen. De immuunrespons kan hierbij anders zijn dan bij herhaalde blootstelling. | | Pathologie | De studie van ziekte, inclusief de oorzaken, mechanismen, symptomen en gevolgen van ziekten op cellulair en weefselniveau. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is ziekte te veroorzaken. Dit wordt bepaald door specifieke factoren, zoals toxines en adhesines, die de infectie helpen bevorderen. | | Incubatieperiode | De tijdspanne tussen de blootstelling aan een pathogeen en het optreden van de eerste klinische symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke, eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem die direct na blootstelling aan een pathogeen actief wordt. Het omvat barrières en cellulaire responsen. | | Symptomatologie | De studie en beschrijving van de symptomen van een ziekte. Dit omvat zowel de door de patiënt ervaren klachten als de door een arts waarneembare tekenen. | | Laboratoriumdiagnostiek | Het gebruik van laboratoriumonderzoek, zoals bloed- of urineonderzoek en microbiologische kweek, om de aanwezigheid van ziekteverwekkers of afwijkingen in het lichaam vast te stellen. | | Natuurlijk verloop | De opeenvolging van gebeurtenissen die een ziekte doorloopt zonder medische interventie, van het begin tot het herstel of het escaleren naar complicaties. | | Complicaties | Onverwachte of secundaire aandoeningen die zich voordoen als gevolg van een primaire ziekte of behandeling, en die de prognose kunnen verslechteren. | | Commensale flora | Micro-organismen die normaal gesproken op of in het lichaam leven zonder schade te veroorzaken, en vaak zelfs voordelen bieden aan de gastheer, zoals bescherming tegen pathogenen. | | Pathogenicity islands (PAI) | Specifieke segmenten van het genoom van een bacterie die genen bevatten die bijdragen aan de pathogeniteit. Deze eilanden kunnen door horizontale genoverdracht worden verkregen. | | Conditionele infecties | Infecties die optreden wanneer een normaal gesproken niet-pathogeen micro-organisme onder specifieke omstandigheden, zoals een verzwakt immuunsysteem of beschadigde barrières, ziekte kan veroorzaken. | | Barrière functie | De beschermende mechanismen van het lichaam die voorkomen dat pathogenen het lichaam binnendringen of zich verspreiden. Voorbeelden zijn de huid, slijmvliezen en urineafvoer. | | Uro-pathogene E. coli | Specifieke stammen van E. coli die in staat zijn om infecties van de urinewegen te veroorzaken, zoals cystitis en pyelonefritis. Ze beschikken over adhesines die zich aan uro-epitheelcellen hechten. | | Gastro-intestinale infecties | Infecties van het spijsverteringskanaal, vaak veroorzaakt door bacteriën, virussen of parasieten. Symptomen kunnen variëren van diarree tot braken en buikpijn. | | STEC (Shiga toxin-producing E. coli) | Een groep E. coli-stammen die Shiga-toxines produceren. Deze toxines kunnen ernstige schade veroorzaken, waaronder bloederige diarree en het hemolytisch uremisch syndroom (HUS). | | Inflammatie | Een biologische respons van het lichaam op schadelijke stimuli, zoals pathogenen, beschadigde cellen of irriterende stoffen. Het kenmerkt zich door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Cytokines | Kleine eiwitten die een cruciale rol spelen in celcommunicatie binnen het immuunsysteem. Ze reguleren de immuunrespons, inflammatie en celgroei. | | Chemokines | Een subgroep van cytokines die specifiek chemotactische signalen uitzenden, waardoor immuuncellen naar de plaats van infectie of inflammatie worden gelokt. | | Interleukines (IL) | Een diverse groep cytokines die voornamelijk worden geproduceerd en gemedieerd door leukocyten, en die een breed scala aan functies binnen het immuunsysteem hebben. | | Leukocyten | Witte bloedcellen die een essentieel onderdeel vormen van het immuunsysteem en helpen bij het bestrijden van infecties en ziekten. | | Granulocytose | Een verhoogd aantal granulocyten in het bloed, wat vaak wijst op een infectie of ontsteking. Granulocyten zijn een type witte bloedcel dat betrokken is bij de afweer. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten die in het bloed stijgen of dalen als reactie op inflammatie. Ze spelen een rol in de bescherming tegen infecties en het herstel van weefsels. | | Macrophages | Grote fagocyterende cellen van het immuunsysteem die een belangrijke rol spelen bij het opruimen van pathogenen, celresten en het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Pathogen Recognition Receptors (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen (PAMPs) herkennen en zo de immuunrespons initiëren. | | TLRs (Toll-like Receptors) | Een belangrijke klasse van PRRs die een cruciale rol spelen bij de detectie van een breed scala aan microbieel-geassocieerde moleculaire patronen (MAMPs) en intracellulaire virale genomen. | | LPS (Lipopolysaccharide) | Een bestanddeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën dat, wanneer het vrijkomt, een krachtige immuunrespons kan uitlokken, inclusief inflammatie en koorts. | | Fagocyteren | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten "opeten" en verteren. | | T-cellen | Lymfocyten die een centrale rol spelen in de adaptieve immuunrespons. Ze kunnen cellen infecteren of andere immuuncellen helpen activeren. | | Th1 hulp | Een type cellulaire immuniteit, gemedieerd door T-helpercellen type 1, die cruciaal is voor de bestrijding van intracellulaire pathogenen zoals virussen en bepaalde bacteriën. | | Prostaglandines | Lipideverbindingen die verschillende fysiologische effecten hebben, waaronder het mediëren van inflammatie, pijn en koorts. | | Vaculaire permeabiliteit | De mate waarin de bloedvaten doorlaatbaar zijn voor vloeistoffen en cellen. Verhoogde permeabiliteit leidt tot zwelling tijdens inflammatie. | | Vasodilatatie | De verwijding van bloedvaten, wat de bloeddoorstroming naar een bepaald gebied verhoogt, wat bijdraagt aan roodheid en warmte tijdens inflammatie. | | Chemotactisch | Het vermogen om cellen aan te trekken naar een bepaalde locatie door middel van chemische signalen. IL-8 is bijvoorbeeld chemotactisch voor neutrofielen. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel en het meest voorkomende type granulocyt. Ze spelen een cruciale rol in de eerste afweer tegen bacteriële en schimmelinfecties door fagocytose. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden "gecoat" met moleculen zoals antilichamen of complementfactoren, waardoor ze gemakkelijker herkend en gefagocyteerd kunnen worden door immuuncellen. | | Complement | Een complex systeem van eiwitten in het bloed dat een rol speelt bij de immuunrespons, inclusief het doden van pathogenen en het moduleren van inflammatie. | | Antilichamen | Y-vormige eiwitten die door B-cellen worden geproduceerd als reactie op de aanwezigheid van antigenen. Ze neutraliseren pathogenen en markeren ze voor vernietiging. | | Acute fase reactie | Systemische effecten van inflammatie, waaronder koorts, een verhoogde snelheid van bloedbezinking en veranderingen in de concentratie van acute fase eiwitten. | | CRP (C-reactief proteïne) | Een veelgebruikt acutefase-eiwit dat stijgt bij inflammatie en infectie. Het kan helpen bij het activeren van het complement-systeem en het opruimen van pathogenen. | | Linksverschuiving | Een toename van onrijpe neutrofielen (zoals staven en metamyelocyten) in het bloed, wat meestal wijst op een verhoogde productie van witte bloedcellen als reactie op een ernstige infectie. | | Trombocytose | Een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, wat kan optreden als reactie op inflammatie of infectie. | | Transferrine | Een eiwit dat ijzer in het bloed transporteert. De concentratie kan dalen tijdens acute fase reacties, omdat ijzer essentieel is voor bacteriële groei. | | Serumijzer | De concentratie ijzer in het bloedserum. Deze kan dalen tijdens acute fase reacties, om de groei van bacteriën te beperken. | | Bloedbezinking (ESR) | De snelheid waarmee rode bloedcellen naar de bodem van een reageerbuis zakken. Een verhoogde ESR is een aspecifieke indicator van inflammatie. | | Abces | Een gelokaliseerde verzameling van pus in een weefsel of orgaan, veroorzaakt door een bacteriële infectie. | | Empyeem | Een ophoping van pus in een lichaamsholte die normaal gesproken leeg is, zoals de pleuraholte of de buikholte. | | Septische shock | Een levensbedreigende complicatie van infecties waarbij de bloeddruk gevaarlijk laag wordt door systemische vasodilatatie en orgaanfalen. | | Diffuse intravasculaire stolling (DIC) | Een ernstige aandoening waarbij er abnormale bloedstolling optreedt in kleine bloedvaten door het hele lichaam, wat kan leiden tot orgaanbeschadiging en bloedingen. | | Multiple orgaan falen (MOF) | Het falen van twee of meer organen als gevolg van een ernstige ziekte of blessure, zoals bij septische shock. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die hen in staat stellen zich aan gastheercellen of weefsels te hechten, wat een belangrijke stap is in het infectieproces. | | Hemolysine | Een type toxine dat rode bloedcellen kan lyseren (afbreken), wat kan bijdragen aan de pathogeniteit van een bacterie. | | Sideroforen | Moleculen die door bacteriën worden geproduceerd om ijzer uit de omgeving op te nemen, wat essentieel is voor hun groei. | | O-antigenen | Een deel van het lipopolysaccharide (LPS) van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. Verschillende O-antigenen kunnen de reactie op het complementsysteem beïnvloeden. | | Endotoxine | Een toxische component van de celwand van gramnegatieve bacteriën, voornamelijk lipopolysaccharide (LPS), dat ontstekingsreacties kan uitlokken. | | Colonization factors (CFs) | Factoren, vaak pili of adhesines, die bacteriën helpen zich te hechten aan de gastheermucosa, wat cruciaal is voor kolonisatie. | | Enterotoxines | Toxines geproduceerd door bacteriën die specifieke effecten hebben op de cellen van het maagdarmkanaal, vaak leidend tot waterige diarree. | | Choleratoxine | Een toxine geproduceerd door Vibrio cholerae, dat ernstige waterige diarree veroorzaakt door de activiteit van de adenylaatcyclase te verhogen. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree die gepaard gaat met bloed en slijm in de ontlasting, vaak veroorzaakt door invasieve bacteriën zoals Shigella. | | Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) | Een ernstige complicatie, vaak geassocieerd met STEC-infecties, die gekenmerkt wordt door hemolytische anemie, nierfalen en een laag aantal bloedplaatjes. | | Eculizumab | Een monoklonaal antilichaam dat het complement-systeem remt en gebruikt wordt bij de behandeling van aandoeningen zoals paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS). | | Pathotypes | Specifieke groepen bacteriën die worden gekarakteriseerd door hun unieke mechanismen van pathogeniteit en de ziekten die ze veroorzaken. | | EHEC (Enterohemorrhagic E. coli) | Een subtype van E. coli dat bloederige diarree veroorzaakt, vaak geassocieerd met de productie van Shiga-toxines. | | VTEC (Verotoxin-producing E. coli) | Synoniem voor STEC; verwijst naar E. coli-stammen die verotoxines (een type Shiga-toxine) produceren. | | Trombocytopenie | Een tekort aan bloedplaatjes in het bloed, wat de bloedstolling kan belemmeren en kan leiden tot bloedingen. | | Hemolytische anemie | Een aandoening waarbij rode bloedcellen te snel worden afgebroken. | | Acute nierinsufficiëntie | Een plotselinge en ernstige verslechtering van de nierfunctie, waardoor de nieren niet meer in staat zijn afvalstoffen uit het bloed te filteren. | | Rundsvee | Vee dat wordt gehouden voor vleesproductie. Runderen kunnen dragers zijn van pathogene E. coli-stammen. | | Hamburgerketens | Commerciële ketens die voornamelijk hamburgers verkopen. Voedselveiligheid is cruciaal vanwege het risico op besmetting met bacteriën zoals E. coli. | | Serotypering | Een methode om bacteriële stammen te classificeren op basis van hun antigenen (bv. O, H, K antigenen), die verschillen tussen stammen. | | Moleculaire technieken | Laboratoriummethoden die gebruikmaken van DNA of RNA om bacteriën te identificeren, te typeren of genetische eigenschappen te onderzoeken. | | Globotriaosylceramide (Gb3) | Een receptor op het oppervlak van cellen, met name op glomerulaire endotheelcellen in de nier, waaraan Shiga-toxine zich kan binden en zo nierschade veroorzaakt. | | Nierdialyse | Een medische behandeling die de functie van de nieren vervangt wanneer deze ernstig beschadigd zijn. | | Niertransplantatie | Een chirurgische ingreep waarbij een zieke nier wordt vervangen door een gezonde nier van een donor. | | Fenegriek-zaadjes | Zaden van de fenegriekplant, die culinair worden gebruikt. Ze kunnen een bron zijn van E. coli-besmetting als ze besmet zijn. | | Urinetype II staal | Een urineonderzoek waarbij er een risico op contaminatie bestaat uit de omgeving, zoals de urethra. Zorgvuldige afname is nodig voor betrouwbare resultaten. | | Kwantitatief kweken | Een laboratoriummethode om het exacte aantal bacteriën in een monster, zoals urine, te bepalen. | | Asymptomatische bacteriurie | De aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder dat er symptomen van een urineweginfectie optreden. | | Feces | Ontlasting van de darm. | | Urinetype III staal | Een monster dat naar verwachting een grote hoeveelheid micro-organismen bevat, zoals feces. Het laboratorium moet gespecialiseerd zijn in de identificatie van specifieke pathogenen. | | Hemoculturen | Bloedkweken die worden gebruikt om bacteriën of andere micro-organismen in het bloed op te sporen, wat wijst op een systemische infectie. | | Kapsel-antigeen (K) | Een polysaccharidelaag rondom de celwand van sommige bacteriën die bescherming biedt tegen fagocytose en de immuunrespons kan moduleren. | | Flagellair-antigeen (H) | Het antigeen dat deel uitmaakt van de flagellen (zweepstaartjes) van bacteriën, gebruikt voor beweging. Het H-antigeen is belangrijk voor serotypering. | | Somatisch antigen (O) | Het antigen dat deel uitmaakt van het lipopolysaccharide (LPS) in de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. Het O-antigeen speelt een rol bij de serotypering. | | Serotypes | Specifieke varianten van een bacteriesoort die worden onderscheiden op basis van hun antigenen, zoals O, H en K antigenen. | | Pathotypes | Groepen bacteriën die worden gekarakteriseerd door hun specifieke ziekteverwekkende eigenschappen en de ziekten die ze veroorzaken. | | Antibioticumdruk | De mate waarin antibiotica worden gebruikt in een populatie of omgeving, wat de ontwikkeling van antibioticaresistentie kan beïnvloeden. | | Nosocomiale overdracht | De verspreiding van infecties binnen een zorginstelling, zoals een ziekenhuis. | | MIC (Minimale Inhibitoire Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in vitro remt. | | BAPCOC richtlijnen | Richtlijnen opgesteld door het Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee voor het rationele gebruik van antibiotica in België. | | Steeds | Altijd, voortdurend. | | Nierdialyse | Een kunstmatige methode om het bloed te zuiveren wanneer de nieren niet meer goed functioneren. | | UZW-Gent | Universitair Ziekenhuis Gent. | | Cystitis | Een ontsteking van de blaas, vaak veroorzaakt door een bacteriële infectie. | | Nosocomiale | Verwijst naar infecties die in een ziekenhuis of andere zorginstelling worden opgelopen. |

# Immuun geheugen en de rol ervan bij infecties en vaccinatie Het samenvatingsgedeelte "Immuun geheugen en de rol ervan bij infecties en vaccinatie" beschrijft de mechanismen van immuun geheugen, de ontwikkeling van bescherming tegen herinfecties en de principes van vaccinatie, inclusief de samenstelling, soorten en mechanismen van langdurige immuniteit. ## 1. Immuun respons en immuun geheugen De immuunrespons omvat de activatie en expansie van specifieke immuuncellen, gevolgd door contractie waarbij 90-95% van de geëxpandeerde cellen afsterft via apoptose, met uitzondering van lang levende geheugencellen. Deze geheugencellen, zowel B- als T-cellen, zijn cruciaal voor een snellere en effectievere reactie bij herinfectie. * **Secundaire immuunresponsen** worden gekenmerkt door lage titers circulerende antilichamen en de aanwezigheid van lang levende geheugen B- en T-cellen. Hoewel een infectie kan doorgaan en eventueel symptomen kan veroorzaken, voorkomt de snelle geheugenrespons de ontwikkeling van ernstige ziekte. * **Geheugen B-cellen** kunnen na een secundaire respons hun isotypes verder veranderen en somatische hypermutatie ondergaan, wat leidt tot een hogere affiniteit voor het antigeen. * **Geheugen T-cellen**, zowel CD4+ als CD8+, kunnen snel differentiëren tot effectorcellen. Geheugen CD8+ T-cellen hebben geen CD4+ T-cellen nodig voor hun rijping, hoewel proliferatie wel wordt versterkt. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7, terwijl IL-2 dit proces kan blokkeren. * Het **T-cel repertoire** evolueert met de leeftijd. Bij jonge personen domineert het repertoire van naïeve T-cellen, terwijl bij oudere personen het repertoire vernauwt door het ontbreken van nieuwe input uit de thymus en homeostatische proliferatie, wat kan leiden tot de overgroei van monoklonale T-cellen. > **Tip:** Na de initiële immuunrespons treedt contractie op waarbij de meeste effectorcellen sterven, wat essentieel is om de accumulatie van overtollige immuuncellen te voorkomen. Alleen de specifieke geheugencellen blijven over. * **Verschillen tussen naïeve en geheugen T-cellen:** Naïeve T-cellen overleven en expanderen door zwakke stimulaties via de TCR door MHC op DC's in de lymfeklieren/milt. Geheugen T-cellen overleven zonder MHC/TCR-stimulatie, mits IL-15 en IL-7 aanwezig zijn. * **Verschillen tussen naïeve en geheugen B-cellen:** Geheugen B-cellen hebben een hogere affiniteit voor antigeen en zijn beter in staat costimulatoire activiteit te leveren (hoge HLA klasse II expressie, constitutieve CD80 expressie). Ze spelen een cruciale rol in de snellere en sterkere secundaire respons, waarbij 10-100 keer meer B-cellen met de juiste specificiteit aanwezig zijn en de affiniteit van antistoffen blijft toenemen na elke antigeenstimulatie. * **Negatieve feedbackmechanismen:** Naïeve B-cellen drukken het negatief signalerende FcRIIB1 uit, wat de activatie van deze cellen onderdrukt door kruislinking van de B-cel receptor en FcRIIB1. Geheugen B-cellen missen deze expressie, waardoor ze efficiënter kunnen reageren. Dit mechanisme voorkomt de aanmaak van laag affiene IgM-antistoffen wanneer hoog affiene IgG/IgA-antistoffen reeds aanwezig zijn. * **Immuun geheugen en virusinfecties:** Virussen zoals influenza kunnen door constante veranderingen in hun structuur het immuun geheugen ontwijken, wat leidt tot het fenomeen van "original antigenic sin". Bij cytomegalovirus (CMV) kan een gigantisch aantal geheugen T-cellen zich vormen tegen tientallen viruseiwitten. Wanneer de immuniteit afneemt, kan het virus reactiveren. * **Identificatie van geheugen T-cellen:** Geheugen T-cellen worden vaak geïdentificeerd met de merker CD45RO+ (CD45RA-), terwijl naïeve T-cellen CD45RA+ (CD45RO-) zijn. * **Weefselresident geheugen T-cellen (T RM):** Naast recirculerende geheugencellen, zijn er ook niet-recirculerende T geheugen cellen die in weefsels verblijven en belangrijk zijn voor een onmiddellijke respons op lokale infecties (bv. herpes simplex). Ze hebben receptoren die expressie geven van weefselresidentie (bv. CD69, CD103) in plaats van recirculatie naar lymfeknopen (bv. CCR7, L-selectine). ## 2. Vaccinatie Vaccinatie is een strategie om het immuunsysteem te trainen en bescherming te bieden tegen infectieziekten. ### 2.1. Samenstelling van vaccins Vaccins kunnen verschillende componenten bevatten, afhankelijk van het type vaccin. Ze zijn ontworpen om een immuunrespons op te wekken die bescherming biedt bij een daadwerkelijke blootstelling aan het pathogeen. * **Adjuvantia:** Om een sterke immuunrespons op te wekken, worden vaak stoffen toegevoegd die inflammatie bevorderen. Deze adjuvantia activeren macrofagen en dendritische cellen. Voorbeelden zijn aluminiumzouten (alum) en Toll-like receptor (TLR) liganden. > **Voorbeeld:** Bij vaccins die bestaan uit gezuiverde eiwitten, die op zichzelf een zwakke immuunrespons opwekken, worden adjuvantia toegevoegd om de activiteit van antigen-presenterende cellen te stimuleren. ### 2.2. Soorten vaccins Vaccins kunnen worden ingedeeld op basis van het type antigeen dat wordt gebruikt. #### 2.2.1. ‘ Levend ’ verzwakte virussen als vaccin Levend verzwakte vaccins bevatten virussen die genetisch gemodificeerd zijn om hun virulentie te verminderen. Ze kunnen zich beperkt repliceren in de gastheer en een sterke en langdurige immuniteit opwekken, vergelijkbaar met een natuurlijke infectie. * **Voordelen:** Sterke immuniteit, vaak met langdurige bescherming. * **Nadelen:** Niet geschikt voor immuungecompromitteerde patiënten (zwangere vrouwen, kankerpatiënten, etc.) vanwege het risico op replicatie en ziekte. Soms kan een variant terugmuteren en pathogeniciteit herwinnen. * **Voorbeelden:** Vaccins tegen mazelen, bof, rubella, orale poliovaccins (OPV). * **Werkingsmechanisme:** De virussen repliceren beperkt, wat leidt tot cellulaire en humorale immuunresponsen. #### 2.2.2. Vaccins tegen bacteriën Vaccins tegen bacteriën maken gebruik van verschillende strategieën om bescherming te bieden. 1. **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG (Bacillus Calmette-Guérin) voor tuberculose. Dit vaccin is echter niet altijd zeer succesvol. 2. **Gedode bacteriën:** Bijvoorbeeld het oude vaccin tegen *Bordetella pertussis*. Deze vaccins kunnen een sterke inflammatoire respons veroorzaken met bijwerkingen. Moderne acellulaire vaccins bevatten specifieke bacteriële eiwitten, zoals geïnactiveerd pertussistoxine, en hebben minder bijwerkingen. 3. **Toxoid vaccins:** Deze vaccins bestaan uit geïnactiveerde toxines van bacteriën, zoals bij tetanus en difterie. Ze voorkomen de infectie zelf niet, maar neutraliseren de toxines die de ziekte veroorzaken. 4. **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze kunnen al dan niet gekoppeld zijn aan een drager-eiwit (geconjugeerde vaccins). Kapsels verhinderen complementbinding. Wanneer antistoffen aan het kapsel binden, wordt complementactivatie mogelijk, wat leidt tot fagocytose. Geconjugeerde vaccins, met name bij kinderen, induceren een krachtigere en langdurige T-cel afhankelijke B-celrespons. > **Voorbeeld:** Geconjugeerde pneumokokkenvaccins (PCV) koppelen pneumokokkenkapselpolysacchariden aan drager-eiwitten zoals difterietoxoïde. Dit maakt het mogelijk dat B-cellen het polysaccharide herkennen en via antigen-specifieke hulp van T-cellen die het difterietoxoïde herkennen, een robuuste immuunrespons opwekken. #### 2.2.2.3. Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA-technieken De kennis van DNA/RNA sequenties van pathogenen maakt directe manipulatie van genen mogelijk. Dit omvat het inbrengen van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen uit bacteriegenomen, of het creëren van virussen met verlaagde virulentie. * **Voorbeeld:** Rotavirusvaccins kunnen worden geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technieken. #### 2.2.2.4. Door vaccinatie vermijdbare ziekten Vaccinatie heeft geleid tot de eliminatie of significante reductie van diverse infectieziekten. * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, produceert een krachtig toxine. Vaccinatie met difterietoxoïde heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. De symptomen omvatten keelontstekingen met membraanvorming, verlammingen en hartproblemen. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, kenmerkt zich door hevige hoestbuien. Recente opflakkeringen bij jonge volwassenen en onvoldoende immuniteit van moeders benadrukken het belang van een goede vaccinatiestrategie. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*, een anaerobe bacterie. Het toxine leidt tot spastische verlammingen. Vaccinatie met toxoid, met herhalingsdoses om de tien jaar, is essentieel voor preventie. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken bij jonge kinderen. Preventie geschiedt via vaccinatie met het kapselantigeen. * **Meningokokken:** Veroorzaakt door *Neisseria meningitidis*. Vaccinatie biedt serotype-specifieke bescherming tegen meningitis en sepsis. > **Voorbeeld:** De vaccinatiegraad voor mazelen moet hoog zijn (ongeveer 95%) om verspreiding te voorkomen, vanwege de hoge R0-waarde van 15. Wanneer de vaccinatiegraad onder de 90% daalt, kunnen uitbraken optreden. ### 2.2.3. Vaccin optimalisatie Optimalisatie van vaccins richt zich op het verbeteren van de effectiviteit, veiligheid en duurzaamheid van de immuniteit. * **Therapeutische vaccinatie:** Dit is een vorm van vaccinatie die gericht is op het behandelen van bestaande infecties of ziekten, in plaats van preventie. Het doel is om de immuunrespons tegen het pathogeen of kankercellen te stimuleren. * **Vaccins tegen chronische antigen stimulatie:** Bij chronische infecties zoals HIV, hepatitis C, of bij kanker, kan de immuunrespons leiden tot "T-cel uitputting" (T-cell exhaustion). Dit proces omvat de vorming van uitgeputte T-cellen (Tex) die minder functioneel zijn. Onderzoek richt zich op het ontwikkelen van strategieën om deze uitputting te overwinnen en de immuunrespons te herstellen, bijvoorbeeld door depletie van Tex-cellen te induceren. * **Vaccinatie voor neoantigenen:** Dit betreft het ontwikkelen van vaccins gericht tegen specifieke, nieuwe antigenen die ontstaan door mutaties in cellen, zoals bij kanker. Deze vaccins worden ontworpen om een gerichte immuunrespons tegen deze neoantigenen te induceren. * **Tuberculose en het BCG-vaccin:** Het BCG-vaccin, een levend verzwakt vaccin, biedt enige bescherming tegen de verspreiding van *Mycobacterium tuberculosis* bij kinderen, maar beschermt niet volledig tegen latentie en reactivatie. Het is onvoldoende om tuberculose te controleren of uit te roeien en kan interfereren met diagnostiek. Er is behoefte aan effectievere vaccins. --- # Vaccinatie strategieën en componenten Dit onderwerp verkent de samenstelling van vaccins, de rationale achter vaccinatieschema's en de productie van vaccins, met een focus op de mechanismen van immuunrespons en geheugen. ### 2.1 Immuun respons en immuun geheugen Beschermende immuniteit is het gevolg van de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen. Een primaire immuunrespons leidt tot de aanmaak van kortlevende effector T-cellen en langlevende geheugen T-cellen. Geheugen T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7. Een volwassen persoon heeft een groot aantal T-cellen, waarvan een significant deel geheugencellen zijn. Het repertoire van geheugen T-cellen is specifieker dan dat van naïeve T-cellen. Naïeve T-cellen worden ondersteund door zwakke stimulaties via de T-celreceptor (TCR) en de aanwezigheid van MHC op dendritische cellen. Geheugen T-cellen overleven zonder MHC/TCR-stimulatie, maar zijn afhankelijk van cytokines. Hetzelfde geldt voor geheugen B-cellen, die IgG, IgA of IgE receptoren dragen en bij een secundaire respons verder kunnen differentiëren en hun affiniteit voor antigeen kunnen verhogen door somatische hypermutatie. Het T-cel repertoire evolueert met de leeftijd; bij ouderen kan dit vernauwen. Een secundaire immuunrespons is sneller en krachtiger dan een primaire respons, mede dankzij de grotere aantallen geheugen B-cellen met een hogere affiniteit voor antigeen en een reeds aanwezige costimulatoire activiteit (hoge expressie van HLA klasse II en CD80). Na succesvolle immunisatie met een antigeen, neemt de hoeveelheid en affiniteit van antistoffen toe na herhaalde blootstelling. Geheugen B-cellen zijn effectievere APC's dan naïeve B-cellen. Hoge affiniteitsantistoffen kunnen de activatie van naïeve B-cellen onderdrukken via negatieve feedbackmechanismen. Dit principe wordt therapeutisch toegepast, bijvoorbeeld bij rhesusnegatieve vrouwen, om de aanmaak van antistoffen tegen foetale antigenen te voorkomen. Virussen zoals influenza kunnen door hun structurele veranderingen het immunologisch geheugen omzeilen, een fenomeen dat bekend staat als "original antigenic sin". Cytomegalovirus (CMV) infecteert cellen en blijft latent aanwezig, onderdrukt door een groot aantal geheugen T-cellen. Reactivatie kan optreden bij verminderde immuniteit. T-cel geheugen wordt gekenmerkt door persistentie van antigenen op folliculaire dendritische cellen, aanwezigheid van geheugen B-cellen, langlevende CD8 T-cel subtypes (centraal en effectormemory, tissue-resident memory), CD4 geheugen T-cellen en langlevende plasmacellen. ### 2.2 Vaccinatie Vaccinatie is een strategie om beschermende immuniteit op te wekken tegen pathogenen zonder de ziekte zelf te veroorzaken. #### 2.2.1 Samenstelling vaccin Vaccins kunnen verschillende componenten bevatten, afhankelijk van het type pathogeen en de gekozen strategie. * **Levend verzwakte virussen:** Dit zijn virussen die door introductie van mutaties hun virulentie hebben verloren, maar nog wel repliceren. Ze kunnen beperkt van mens op mens worden overgedragen en een (subklinische) infectie veroorzaken. Voorbeelden zijn rotavirus, mazelen, bof, bof, rubella en oraal poliovaccin (OPV). Deze vaccins geven een sterke en langdurige bescherming. Ze mogen echter niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie en andere immuungecompromitteerde individuen, omdat ze bij deze groepen alsnog ziekte kunnen veroorzaken. Het risico bestaat dat een variant terugmuteert en pathogeniciteit herwint. * **Dode of geïnactiveerde virussen:** Deze vaccins bevatten virussen die zijn gedood of geïnactiveerd, waardoor ze niet meer kunnen repliceren, maar nog wel hun antigenen presenteren. Voorbeelden zijn geïnactiveerd influenzavaccin en geïnactiveerd poliovaccin (IPV). Ze geven goede bescherming, maar induceren geen lokale immuniteit (IgA) zoals levende vaccins dat wel kunnen. * **Subunit vaccins:** Deze vaccins bevatten alleen specifieke antigenen van het virus, zoals eiwitten, en worden vaak geproduceerd met behulp van recombinante DNA-technieken. Een voorbeeld is het hepatitis B-vaccin dat het HBsAg-eiwit bevat. * **Vaccins tegen bacteriën:** * **Levend verzwakte bacteriën:** Zoals BCG voor tuberculose, met wisselend succes. * **Dode bacteriën:** Zoals het oudere celulaire kinkhoestvaccin. Dit kan een sterke inflammatoire respons geven en veel bijwerkingen. Moderne vaccins zijn acellulair en bestaan uit enkele bacteriële eiwitten. * **Toxoiden:** Deze vaccins bestaan uit geïnactiveerde toxines van bacteriën, zoals bij tetanus en difterie. Ze voorkomen de infectie zelf niet, maar neutraliseren de toxines. Er is geen "herd effect" (groepsimmuniteit) mee te bereiken. * **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze kunnen al dan niet gekoppeld zijn aan een drager-eiwit (geconjugeerde vaccins). Kapselpolysacchariden zijn belangrijk bij bacteriën zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en *Neisseria meningitidis*. De koppeling aan een drager-eiwit (bv. difterietoxoid) bij geconjugeerde vaccins induceert een sterkere en langduriger immuunrespons met T-cel immuniteit, wat essentieel is voor de bescherming van kinderen. Niet-geconjugeerde vaccins (bv. pneumokokken polysaccharide vaccins) induceren voornamelijk een B-cel respons zonder T-cel immuniteit en worden vaak gebruikt als boostervaccinatie bij volwassenen. Geconjugeerde vaccins dragen bij aan een "herd effect". ##### 2.2.2 Soorten vaccins Vaccins kunnen worden ingedeeld op basis van de aard van het agens: * **Levend verzwakte virussen:** Zoals hierboven beschreven, bieden deze vaccins een sterke en langdurige bescherming, maar hebben specifieke contra-indicaties. * **Vaccins tegen bacteriën:** Bevatten verzwakte of gedode bacteriën, toxoïden, of gezuiverde kapselcomponenten. ###### 2.2.2.1 ‘ Levend ’ verzwakte virussen als vaccin Deze vaccins bevatten een gemodificeerd, replicerend virus. De verzwakking wordt bereikt door het virus langdurig te kweken op celculturen, waardoor mutaties ontstaan die de virulentie verminderen. Voorbeelden zijn het mazelenvaccin, bofvaccin, rubellavaccin en oraal poliovaccin. De bescherming is hoog, maar er is een klein risico op ziekte bij immuungecompromitteerde individuen of door terugmutatie. Het belang van een hoge vaccinatiegraad is cruciaal om verspreiding te voorkomen en groepsimmuniteit te bereiken. ###### 2.2.2.2 Vaccins tegen bacteriën De strategieën voor vaccins tegen bacteriën variëren afhankelijk van de aard van het pathogeen. Levend verzwakte bacteriën (bv. BCG) hebben beperkt succes. Gedode bacteriën (bv. oudere kinkhoestvaccins) geven vaak bijwerkingen. Toxoiden, geïnactiveerde bacteriële toxines (bv. tetanus, difterie), bieden bescherming tegen de toxines, niet tegen de bacterie zelf. Polysaccharide vaccins, gericht tegen de kapsels van bacteriën zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en meningokokken, zijn effectief. Geconjugeerde vaccins, waarbij het polysaccharide aan een drager-eiwit is gekoppeld, induceren een sterkere en meer langdurige immuunrespons, vooral bij kinderen. ###### 2.2.2.3 Production of live-attenuated viral strains by recombinant DNA techniques Recombinant DNA-technieken maken het mogelijk om specifieke genen van pathogenen te manipuleren voor de productie van vaccins. Dit omvat het introduceren van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen uit bacteriële genomen, of het coderen voor adjuvansfactoren. Deze technologie maakt de ontwikkeling van nieuwe en verbeterde vaccins mogelijk, zoals het rotavirusvaccin. ###### 2.2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten Verschillende ernstige infectieziekten, zoals difterie, kinkhoest, tetanus, *Haemophilus influenzae* type b (Hib) en meningokokkenziekte, zijn effectief te bestrijden of te voorkomen door vaccinatie. * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, produceert een potent toxine dat vitale organen aantast. Vaccinatie met difterietoxoid, een geïnactiveerd toxine, heeft de ziekte in veel landen geëlimineerd. * **Kinkhoest (pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, een luchtweginfectie met ernstige hoestbuien. Moderne acellulaire vaccins bevatten pertussistoxine en membraancomponenten, en geven minder bijwerkingen dan oudere, hele-cel vaccins. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*, een anaërobe bacterie. Vaccinatie met tetanus toxoid, gevolgd door herhaaldelijke boosters elke 10 jaar, is essentieel voor preventie. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die vooral bij jonge kinderen ernstige invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken. Vaccinatie met een kapselantigeen is effectief. * **Meningokokken:** *Neisseria meningitidis* kan invasieve infecties veroorzaken, waaronder meningitis en sepsis. Vaccins zijn serotype-specifiek en bieden bescherming tegen de meest voorkomende serotypes. #### 2.2.3 Vaccin optimalisatie Vaccinatie is een dynamisch veld waarbij voortdurend wordt gezocht naar optimalisatie. Dit omvat het ontwikkelen van vaccins voor ziekten waarvoor momenteel geen effectieve vaccins bestaan, zoals HIV, malaria en tuberculose. * **Tuberculose en het BCG-vaccin:** Het BCG-vaccin, een levend verzwakt vaccin afgeleid van *Mycobacterium bovis*, wekt weliswaar een Th1-respons op, maar biedt beperkte bescherming tegen latentie en reactivatie en is niet geschikt voor immuungecompromitteerde individuen. * **Vaccinatie strategieën:** De vaccinatiegraad is cruciaal voor het succes van vaccinatieprogramma's. De benodigde vaccinatiegraad hangt af van de R0-waarde van de ziekte. Voor ziekten met een hoge R0, zoals mazelen, is een zeer hoge vaccinatiegraad (rond 95%) nodig om eliminatie te bereiken. Bij een daling van de vaccinatiegraad kunnen uitbraken optreden. Vaccins kunnen ook worden geoptimaliseerd door het aanpassen van de dosering voor specifieke leeftijdsgroepen (bv. volwassenen) of door combinaties (bv. pneumokokken- en griepvaccin). Therapeutisch vaccineren, waarbij het immuunsysteem wordt gestimuleerd om bestaande infecties of kanker te bestrijden, is een ander gebied van onderzoek. **Tip:** De keuze van een vaccin (levend verzwakt, geïnactiveerd, subunit) hangt af van het type pathogeen en de gewenste immuunrespons. Levend verzwakte vaccins geven doorgaans een sterkere en langdurigere bescherming, maar hebben meer contra-indicaties. **Voorbeeld:** Het verschil tussen het orale poliovaccin (OPV) en het geïnactiveerde poliovaccin (IPV) illustreert de consequenties van het gebruik van levend verzwakte versus geïnactiveerde vaccins. OPV kan in zeldzame gevallen verlamming veroorzaken, maar is effectief in het induceren van lokale darmimmuniteit, wat cruciaal is voor eradicatie. IPV is veiliger, maar mist dit effect en bemoeilijkt wereldwijde uitroeiing. --- # Specifieke ziekten en hun preventie door vaccinatie Dit deel van de studiehandleiding behandelt de preventie van specifieke infectieziekten door middel van vaccinatie, met focus op de pathogenese van deze ziekten en de rol van vaccins in hun beheersing en eradicatie. ### 3.1 Immuunrespons en immuun geheugen Beschermende immuniteit, zowel na infectie als na vaccinatie, is gebaseerd op de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen, waaronder langdurig levende geheugen B- en T-cellen. Secundaire immuunresponsen zijn sneller en krachtiger dan primaire responsen door deze geheugencellen en de aanwezigheid van circulerende antilichamen. Na een immuunrespons vindt contractie plaats waarbij de meeste effectorcellen sterven via apoptose, terwijl geheugencellen overleven. * **T-cel geheugen:** Geheugen CD8 T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen en hebben geen CD4 T-cellen nodig voor maturatie, hoewel proliferatie versterkt kan worden. Geheugen T-cellen worden in stand gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7. Het T-cel repertoire kan veranderen met de leeftijd; bij ouderen vernauwt het repertoire door homeostatische proliferatie en het ontbreken van input vanuit de thymus. * **B-cel geheugen:** Geheugen B-cellen dragen IgG, IgA of IgE receptoren en kunnen tijdens een secundaire respons isotype klasse switch en somatische hypermutatie ondergaan, wat leidt tot een hogere affiniteit voor antigenen. * **Secundaire respons:** De secundaire immuunrespons is sneller omdat er meer geheugen B-cellen met de juiste specificiteit aanwezig zijn, deze hebben een hogere affiniteit en beschikken al over costimulatoire activiteit (hoge expressie van MHC klasse II, CD80). De affiniteit blijft toenemen na herhaalde antigeenstimulatie. Geheugen B-cellen zijn betere antigen-presenterende cellen (APC's) dan naïeve B-cellen. **Voorbeeld:** Het inspuiten van een hoge affiniteitsantilichaam tegen een antigeen kan de primaire respons hiertegen verhinderen. Dit principe wordt toegepast bij rhesus-negatieve vrouwen die Rhesus hyperimmune gammaglobulines krijgen om antistofvorming tegen een Rhesus-positieve foetus te voorkomen. **Tip:** "Original antigenic sin" is een mechanisme waarbij immuunrespons primair gericht blijft op antigenen van een eerdere infectie, zelfs wanneer het virus (zoals influenza) verandert. Dit kan verklaren waarom bepaalde leeftijdsgroepen gevoeliger zijn voor specifieke griepepidemieën. ### 3.2 Vaccinatie Vaccinatie is een cruciale strategie voor de preventie van infectieziekten. De effectiviteit van vaccinatie hangt af van factoren zoals de R0-waarde van het pathogeen, die bepaalt welke vaccinatiegraad nodig is om groepsimmuniteit te bereiken. #### 3.2.1 Samenstelling vaccin Vaccins kunnen bestaan uit levende verzwakte pathogenen, dode of geïnactiveerde pathogenen, of specifieke componenten van een pathogeen (subunit vaccins). Vaak worden adjuvans toegevoegd om de immuunrespons te versterken door inflammatie te induceren via de activatie van macrofagen en dendritische cellen. #### 3.2.2 Soorten vaccins ##### 3.2.2.1 Levend verzwakte virussen als vaccin Deze vaccins bevatten replicerende virussen met verminderde virulentie, verkregen door mutaties of langdurige kweek. Ze kunnen een robuuste en langdurige immuniteit induceren. * **Voorbeelden:** Rotavirus, mazelen, bof, rubella, oraal poliovaccin (OPV). * **Contra-indicaties:** Niet geschikt voor zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie en andere immuungecompromitteerde individuen vanwege het risico op replicatie. * **Oraal poliovaccin (OPV):** Hoewel het lokale (darm, IgA) immuniteit induceert en verspreiding bemoeilijkt, kan het in zeldzame gevallen verlamming veroorzaken. In de westerse landen wordt daarom het geïnactiveerd poliovaccin (IPV) gebruikt. ##### 3.2.2.2 Vaccins tegen bacteriën * **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG tegen tuberculose, met beperkt succes. * **Gedode bacteriën:** Vroeger gebruikt voor kinkhoest (Bordetella pertussis), gaf veel bijwerkingen. Dit is nu vervangen door acellulaire vaccins. * **Toxoïden:** Vaccins bestaande uit geïnactiveerd toxine (bv. tetanus, difterie). Deze voorkomen de infectie niet, maar neutraliseren het toxine. Er is geen groepsimmuniteitseffect. * **Gezuiverde kapsel polysacchariden:** * **Niet-geconjugeerd:** Induceert B1-antilichaamrespons zonder T-cel immuniteit (bv. PPV23 tegen 23 pneumokokken types). Geschikt voor volwassenen als boostervaccinatie. * **Geconjugeerd:** Polysaccharide gekoppeld aan een drager-eiwit (bv. difterie toxoïd). Induceert een krachtige en langdurige B-cel respons met T-cel immuniteit (bv. PCV13 tegen 13 pneumokokken types). Deze vaccins zijn cruciaal voor kinderen, omdat T-cellen nodig zijn voor een robuuste en langdurige immuunrespons. Het drager-eiwit wordt door APC's gepresenteerd aan T-helpercellen, die vervolgens B-cellen stimuleren die het polysaccharide herkennen. ##### 3.2.2.3 Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA-technieken Met recombinant DNA-technologie kunnen genen van pathogenen worden gemanipuleerd, bijvoorbeeld door virulentiegenen te verwijderen of virale genen in niet-pathogene bacteriën te integreren. ##### 3.2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae* dat een krachtig toxine produceert. Preventie via vaccinatie met difterie toxoïd heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. Vaccinatiegraad is belangrijk. > **Tip:** Een "buffelnek" is kenmerkend voor difterie door een uitgebreid klierenpakket in de nek. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*. De ziekte wordt gekenmerkt door hevige hoestbuien. Een acellulair vaccin met pertussistoxine en membraancomponenten is nu de standaard, met minder bijwerkingen dan het oudere cellulaire vaccin. Recente opflakkeringen bij jonge volwassenen en zuigelingen benadrukken het belang van een goede vaccinatiestrategie. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*. De bacterie zelf is niet invasief, maar de sporen kunnen in wonden tot expressie komen en toxine produceren. Preventie gebeurt via vaccinatie met tetanus toxoïd, dat periodiek herhaald moet worden. Na verwondingen is wondverzorging en het eventueel aanvullen van de vaccinatie essentieel. > **Voorbeeld:** De risus sardonicus, een grijnsachtig gezicht, is het gevolg van contracties van aangezichtspieren door tetanus toxine. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die met name bij jonge kinderen invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken. Preventie door vaccinatie met het kapselantigeen. * **Meningokokken (*Neisseria meningitidis*):** Kan invasieve infecties zoals meningitis en sepsis veroorzaken. Vaccinatie biedt serotype-specifieke bescherming. Serotype C is opgenomen in het basisvaccinatieschema, terwijl er voor serotype B ook een vaccin beschikbaar is voor volwassenen en ouderen. * **Influenza (griep):** Seizoensgriepvaccinatie is jaarlijks nodig vanwege de constante verandering van het virus. Kan gecombineerd worden met pneumokokkenvaccinatie. #### 3.2.3 Vaccin optimalisatie De zoektocht naar effectieve vaccins tegen ziekten zoals HIV, malaria en tuberculose is voortdurend gaande. Het BCG-vaccin tegen tuberculose is een levend verzwakt vaccin dat gedeeltelijke bescherming biedt, vooral bij kinderen, maar niet voorkomt dat de infectie latent wordt of reactieveert bij adolescenten en volwassenen. Vaccinatie optimalisatie kan ook therapeutische doeleinden dienen, zoals bij neoantigenen. **Tip:** Vaccins tegen toxoïden (zoals tetanus en difterie) hebben minder bijwerkingen bij volwassenen door een lagere vaccin dosis. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere blootstelling aan pathogenen te onthouden, wat leidt tot een snellere en effectievere respons bij herhaalde blootstelling. Dit wordt voornamelijk gemedieerd door geheugen B- en T-cellen. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Groepsimmuniteit | De indirecte bescherming tegen infectieziekten die optreedt wanneer een voldoende groot deel van een populatie immuun is, waardoor de verspreiding van de ziekte aanzienlijk wordt vertraagd of gestopt. | | Immuun respons | De reeks gebeurtenissen die optreden wanneer het immuunsysteem een vreemd agens herkent en erop reageert, leidend tot de eliminatie van het agens en de vorming van geheugen. | | Titer | De laagste concentratie van een stof (zoals antilichamen of een antigeen) die nog een detecteerbare reactie geeft in een test. Een hoge titer betekent een hoge concentratie. | | Apoptose | Gecontroleerde celdood, een essentieel proces voor de ontwikkeling, weefselhomeostase en het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Naïeve cellen | Immuuncellen (voornamelijk T-cellen) die nog niet eerder zijn blootgesteld aan hun specifieke antigeen en dus nog geen immuunrespons hebben ondergaan. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en dienen als signaalmoleculen om de communicatie tussen cellen te reguleren en immuunresponsen te coördineren. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij genen die coderen voor de variabele regio's van antilichamen worden gemuteerd met een hoge frequentie, wat leidt tot de selectie van B-cellen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen. | | Adjuvantia | Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons tegen het antigeen te versterken en te moduleren. Ze stimuleren vaak een ontstekingsreactie, wat de activering van immuuncellen bevordert. | | Toxoïd | Een geïnactiveerd toxine dat zijn immunogeniciteit behoudt maar zijn toxiciteit verliest. Toxoïden worden gebruikt in vaccins om het immuunsysteem te stimuleren antilichamen te produceren tegen het oorspronkelijke toxine. | | Geconjugeerd vaccin | Een vaccin waarbij een zwak-immunogeen polysaccharide (bv. van een bacterie) covalent is gebonden aan een sterk-immunogeen eiwit. Dit verbetert de immuunrespons bij jonge kinderen die anders niet effectief reageren op pure polysacchariden. | | R0 waarde | Het basisreproductiegetal van een infectieziekte, dat aangeeft hoeveel secundaire infecties een geïnfecteerd individu gemiddeld veroorzaakt in een volledig vatbare populatie. Een R0 > 1 betekent dat de ziekte zich zal verspreiden. | | Levenslang | Bescherming die gedurende de gehele levensduur aanhoudt na vaccinatie of natuurlijke infectie. | | Abortieve infecties | Infecties die wel optreden maar niet leiden tot duidelijke ziekteverschijnselen, vaak doordat het immuunsysteem de ziekteverwekker effectief onder controle houdt. | | Epitopen | Specifieke delen van een antigeen waaraan antilichamen of T-celreceptoren zich binden. | | Klasse switch recombinatie | Een genetisch proces dat optreedt in B-cellen waarbij het isoytpe van de antilichamen wordt veranderd (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE), wat leidt tot antilichamen met verschillende functionele eigenschappen. | | Ly mfocyten | Een type witte bloedcel die een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, waaronder B-cellen (die antilichamen produceren) en T-cellen (die celgemedieerde immuniteit verzorgen). | | Histocompatibiliteitscomplex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor het immuunsysteem om "zelf" van "niet-zelf" te onderscheiden en om immuunresponsen te initiëren. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de lymfefollikels die antigenen kunnen vasthouden op hun oppervlak voor langdurige presentatie aan B-cellen, wat bijdraagt aan het vormen van geheugen B-cellen. | | Rituximab | Een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde kankers en auto-immuunziekten. Het bindt aan het CD20-eiwit op B-cellen en activeert de vernietiging ervan. | | T-cel uitputting (exhaustion) | Een staat van T-cel disfunctie die optreedt na chronische stimulatie met antigenen, waarbij de T-cellen hun effectorfuncties verliezen en niet meer effectief kunnen reageren op de stimulus. | | Klonale hematopoëse | De opeenhoping van genetisch gemuteerde hematopoëtische stamcellen, wat het risico op bloedstollingsziekten en kanker verhoogt. | | Monoklonale gammopathie van onduidelijke potentie (MGUS) | Een premaligne aandoening waarbij een abnormale populatie van plasmacellen een grote hoeveelheid van één type immunoglobuline produceert. Het risico op progressie naar multipel myeloom is laag. | | Nasofarynx | Het bovenste deel van de keel, achter de neusholte en boven het zachte gehemelte. Het is een belangrijk toegangspunt voor luchtweginfecties. | | Sepsis | Een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons op een infectie. | | Herdeffect (kudde-effect) | Het indirecte beschermingseffect dat optreedt wanneer een hoge vaccinatiegraad in een populatie de verspreiding van een ziekte vermindert, waardoor zelfs niet-gevaccineerde individuen beschermd worden. |

# Bovenste luchtweginfecties Dit onderwerp introduceert infecties van de bovenste luchtwegen, hun pathogenese, bacteriële verwekkers en specifieke syndromen. ### 1.1 Introductie tot bovenste luchtweginfecties Bovenste luchtweginfecties (BLWI) zijn een zeer frequente oorzaak van huisartsconsulten. Ze omvatten infecties van de keel, neus, sinussen, middenoor en conjunctiva, zoals faryngitis, tonsillitis, rhino-sinusitis, otitis en conjunctivitis. Infecties van de bronchi worden soms tot de BLWI gerekend, deels vanwege overlappende microbiologie. Deze syndromen kunnen ook niet-infectieuze oorzaken hebben, zoals allergieën, waarbij de differentiaaldiagnose voornamelijk berust op klinische waarnemingen. Symptomen ontstaan door lokale inflammatie en beschadiging, en omvatten neusloop, hoesten, keelpijn, hoofdpijn, oorpijn en een opgezet trommelvlies. Geveraliseerde inflammatie kan leiden tot koorts en algeheel onwelzijn. Functionele beperkingen zijn doorgaans relatief gering en voorbijgaand, zoals verminderde geur en smaak, slikproblemen en verminderd gehoor. Complicaties kunnen ontstaan door surinfectie met bacteriën, leidend tot ernstigere ziektebeelden. Lokale uitbreiding kan ernstige gevolgen hebben, zoals keelontsteking, abcessen, middenoorinfecties, trommelvliesperforatie met loopoor, mastoïditis en in zeldzame gevallen meningitis. #### 1.1.1 Verdediging versus pathogenese De verdediging tegen infecties in de luchtwegen omvat barrières. Pathogenese beschrijft hoe micro-organismen ziekte veroorzaken ondanks deze barrières. Dit kan gebeuren door specifieke 'invaders' zoals virussen en sommige bacteriën (bijv. *Streptococcus pyogenes*, *Streptococcus pneumoniae*), of wanneer de barrièrefunctie is verminderd. Verminderde slijmafvoer, verminderde trilhaarfunctie door koude, pollutie of allergieën, kunnen kolonisatie en infectie bevorderen. ### 1.2 Bacteriële verwekkers van bovenste luchtweginfecties #### 1.2.1 *Staphylococcus aureus* Deze bacterie resideert normaal in de voorste neusgang bij ongeveer 30% van de bevolking, en ook in de oropharynx en perianaal. In een evenwicht met het lokale immuunsysteem is het een commensale bewoner. Echter, bij gebroken barrières kan het een bron worden van lokale (luchtwegen) en infecties op afstand. Overdracht vindt plaats via droplets en contact. #### 1.2.2 *Streptococcus pyogenes* Deze bacterie is een bewoner van de nasopharynx en wordt overgedragen via droplets en contact. Het kan ook huidinfecties veroorzaken, wat een secundaire bron van verspreiding vormt. Virulentiefactoren omvatten structuren voor adhesie aan epitheel, mechanismen om fagocytose te ontwijken en cel-/weefselbeschadiging te veroorzaken (streptolysine O, hyaluronidase). Sommige stammen produceren erytrogene toxines (scarlatina) of superantigenen (toxisch shock syndroom). Immuniteit is serotype-specifiek, wat verklaart waarom nieuwe types opkomen en andere verdwijnen. * **Scarlatina (roodvonk):** Een kinderziekte die door bepaalde stammen van *S. pyogenes* wordt veroorzaakt, gekenmerkt door uitslag en een aardbeientong. De ziekte treedt doorgaans slechts eenmaal op doordat het immuunsysteem antilichamen tegen het toxine opbouwt. #### 1.2.3 *Streptococcus dysgalactiae* Deze bacterie heeft een vergelijkbare biologie en pathologie als *S. pyogenes*, maar wordt als minder virulent beschouwd. #### 1.2.4 *Streptococcus pneumoniae* (pneumokok) Deze grampositieve diplokok koloniseert tijdelijk de oropharynx en kan BLWI, bronchitis en pneumonie veroorzaken door micro-aspiratie. Virulente stammen kunnen de bloedbaan en het centrale zenuwstelsel binnendringen. Het kapsel van pneumokokken is essentieel voor fagocytose en bescherming tegen invasie; antilichamen hiertegen zijn kapselspecifiek. Er zijn honderden serotypes, wat meervoudige infecties mogelijk maakt. Vaccinatie richt zich op specifieke serotypes. Virulentiefactoren omvatten adhesines, IgAse en pneumolysine, dat gastheercellen lyseert en complement activeert. Transcellulaire migratie is een mechanisme waarmee ze de hersenvliezen kunnen binnendringen. #### 1.2.5 *Haemophilus influenzae* Deze gramnegatieve staaf koloniseert tijdelijk de oropharynx. Serotype b (Hib) heeft een kapsel en de antilichamen hiertegen zijn cruciaal voor bescherming; zuigelingen worden hiertegen gevaccineerd. Andere, niet-gekapselde stammen veroorzaken 'conditionele' infecties. Virulentiefactoren omvatten adhesines en IgAse. #### 1.2.6 *Moraxella catarrhalis* Dit is een gramnegatieve diplokok en wordt vaak samen met *S. pneumoniae* en *H. influenzae* beschouwd als een deel van het 'infernaal trio' dat belangrijk is voor ernstige luchtweginfecties. > **Tip:** Het 'infernaal trio' (*Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*, en *Moraxella catarrhalis*) zijn belangrijke verwekkers van zwaardere, diepere luchtweginfecties. ### 1.3 Specifieke syndromen #### 1.3.1 Faryngitis en tonsillitis (keelontsteking) **Symptomen:** Keel- en slikpijn, koorts, gezwollen regionale lymfeklieren. **Verwekkers:** Meestal viraal. Bacteriële oorzaak is meestal *S. pyogenes* (of *S. dysgalactiae*). **Complicaties:** * **Keelabces:** Veroorzaakt door *S. pyogenes* of een menginfectie. Vereist antibiotica en eventuele drainering. * **Scarlatina (roodvonk):** Veroorzaakt door specifieke toxine-producerende stammen. Nu zeldzaam. * **Afstandsproblemen:** Niet door metastatische bacterieverspreiding, maar door immunologische reacties zoals acuut reuma (schade aan hartkleppen en gewrichten) en nefrotisch syndroom/glomerulonefritis. Deze complicaties waren vroeger de belangrijkste reden voor antibiotica bij *S. pyogenes* faryngitis, maar zijn nu zeer zeldzaam. > **Tip:** Bij vermoeden van een bacteriële keelontsteking is *S. pyogenes* de belangrijkste en gevaarlijkste verwekker omwille van potentiële complicaties. **Bijzondere verwekkers van faryngitis-tonsillitis:** * **Gonokok en chlamydia:** SOA's (door orale seks). * ***Corynebacterium diphtheriae* (difterie):** Ernstige ziekte met fatale complicaties door toxine. Dankzij vaccinatie zeldzaam in onze regio. Kenmerkend zijn pseudomembranen. * **Fusospirillaire associatie (angina van Plaut-Vincent):** Pijnlijke, ulceratieve tonsillitis door dysbacteriose met *Fusobacterium* en spirocheten. * **Virussen:** Keelpijn kan deel zijn van veralgemeende infecties zoals mononucleosis infectiosa (Epstein-Barr virus) of cytomegalovirus. Amoxicilline bij EBV-infectie kan een huiduitslag veroorzaken. #### 1.3.2 Otitis externa (infectie van de gehoorgang) Dit is een huidinfectie van de gehoorgang, anders dan otitis media. De pathogenese en microbiologie verschillen. **Verwekkers:** *S. aureus*, gramnegatieve staven (*Pseudomonas*, *Proteus*, *Enterobacter*), of schimmels (*Aspergillus*), vooral in vochtige of gemacereerde gehoorgangen. Niet veroorzaakt door de 'infernaal trio' bacteriën van luchtweginfecties. **Behandeling:** Voornamelijk lokaal. Indien antibiotica nodig zijn, hebben ze een ander spectrum. #### 1.3.3 Otitis media (middenoorontsteking) De middenoormucosa staat in verbinding met de respiratoire mucosa. Normaal zijn er geen bacteriën aanwezig door barrièrefuncties. **Kliniek:** Lokale symptomen (oorpijn, loopoor), algemene symptomen (koorts, malaise, prikkelbaarheid). Bij onderzoek: gezwollen trommelvlies. **Verwekkers:** * Professionele invaders vanuit de nasopharynx, voornamelijk virussen. * *S. pneumoniae*, *H. influenzae*, *M. catarrhalis* ('infernaal trio') als conditionele verwekkers, vaak na mucosale schade, slechte ventilatie of klaring door de buis van Eustachius. **Complicaties:** Chronisch loopoor, mastoïditis en meningitis (zeldzaam maar ernstig). #### 1.3.4 Conjunctivitis Meestal viraal. Bacteriële conjunctivitis (soms secundair) wordt veroorzaakt door stafylokokken en het 'infernaal trio'. **Differentiaaldiagnose:** Allergie. **Bijzondere gevallen:** Chlamydia en gonorroe bij pasgeborenen na passage door een besmet geboortekanaal. Moet onderscheiden worden van ernstigere oogaandoeningen zoals keratitis. > **Tip:** Bij het beoordelen van rode ogen is de eerste gedachte vaak viraal. Ettervorming duidt meer op een bacteriële oorzaak. ### 1.4 Diagnose en behandeling van bovenste luchtweginfecties De diagnose van BLWI is primair **klinisch**. Etiologisch onderzoek is vaak niet nodig, omdat er geen specifieke behandeling is of een 'blinde' antibioticakeuze volstaat. Bacteriële verwekkers kunnen worden aangetoond door kweek. Echter, deze verwekkers kunnen ook bij gezonde personen in de nasopharynx aanwezig zijn (kolonisatie). Kweek kan nuttig zijn voor een antibiogram, maar is meestal niet essentieel. **Behandeling:** Doorgaans **symptomatisch** (koorts, pijn behandelen). In de regel worden **geen antibiotica** voorgeschreven, aangezien de meeste infecties viraal zijn, spontaan genezen, of omdat antibiotica weinig verschil maken in symptomen vergeleken met de nadelen (kosten, bijwerkingen, resistentie). Klinische opvolging is belangrijk voor complicaties. Bij de keuze van een eventueel antibioticum wordt rekening gehouden met klassieke verwekkers, met name het 'infernaal trio' en *S. pyogenes* bij keelinfecties. > **Tip:** De diagnose van bovenste luchtweginfecties is voornamelijk klinisch. Een etiologische oorzaak opzoeken is zelden nodig, tenzij er specifieke redenen zijn voor complicaties. Symptomatische therapie en opvolging zijn de kern van de aanpak. --- # Onderste luchtweginfecties Dit onderwerp behandelt infecties van de diepere luchtwegen, zoals bronchitis, bronchiolitis en pneumonie, inclusief hun symptomen, complicaties en de weerstand tegen infectie. ### 2.1 Belang, spectrum en syndromen Onderste luchtweginfecties omvatten infecties van de diepere luchtwegen zoals bronchitis en bronchiolitis. Chronisch obstructief longlijden (COPD) is een chronische longaandoening die geen infectie is, maar wel opstoten kan hebben die deels door infecties worden veroorzaakt. Pneumonie is een infectie van het longparenchym. #### 2.1.1 Symptomen en complicaties Typische symptomen zijn koorts en hoesten. Pneumonie kan gevaarlijk zijn bij onderliggend lijden of bij ouderen. Ernstigere symptomen zoals tachypnoe, verwardheid en cyanose duiden op een ernstiger verloop. Ernstige complicaties ontstaan door orgaanfalen (ventilatie, zuurstoftransport) wat kan leiden tot zuurstoftekort, algemene inflammatie (mogelijk SIRS) door bacteriëmie, en de vorming van nieuwe infectiehaarden. Pleura-empyeem (infectie van de pleuraholte) kan hospitalisatie noodzakelijk maken. Klassieke verwekkers zijn pneumokokken, andere leden van het 'infernal trio' (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) en virussen. Bijzondere verwekkers of risico's omvatten atypische pneumonie, Legionella, en infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. > **Tip:** Een opstoot van COPD, zeker bij ouderen, kan ernstig verlopen en leiden tot pneumonie en overlijden. Men moet waakzaam zijn voor tekenen van verergering, zoals oplopende koorts. ### 2.2 Weerstand versus pathogenese #### 2.2.1 Weerstand tegen infectie in de luchtwegen De weerstand tegen respiratoire infecties faalt vaak door onderbroken barrières op verschillende niveaus. Factoren die de barrière functie verminderen omvatten: * **Beschadigd epitheel of verminderde klaring:** Door pollutie, allergie, virusinfecties, aangeboren ziekten zoals cystic fibrosis, of nosocomaal-iatrogeen (verminderd bewustzijn, onderdrukking van hoesten, ventilatie). * **Verminderde immuniteit:** Na eerdere infecties of als gevolg van onderliggende aandoeningen. * **Anatomische afwijkingen:** Zoals bronchiectasieën of afsluiting van luchtwegen door carcinomen. #### 2.2.2 Professionele invaders Dit zijn micro-organismen die uitgerust zijn om goed te koloniseren, directe celbeschadiging of schade door inflammatie te veroorzaken, en het immuunsysteem te ontwijken. Hieronder vallen virussen, bepaalde bacteriesoorten en zelfs schimmels. #### 2.2.3 Aanvoer van de micro-organismen Infecties kunnen ontstaan door: * **Kolonisatie van de nasopharynx en progressie:** Vaak door micro-aspiratie. * **Aerosol infectie:** Waarbij de bacterie direct de alveoli bereikt en longmacrofagen target, zonder trapping in de luchtwegen. Voorbeelden hiervan zijn Legionella en tuberculose. ### 2.3 Overzicht van verwekkers, bron, epidemiologie en specifieke pathogenese De overdracht verloopt meestal via druppelinfectie van mens op mens (drager of zieke), eventueel via contact. #### 2.3.1 Bacteriën Het 'infernaal trio' (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis) is een belangrijke groep. In ziekenhuizen komen ook Staphylococcus aureus en gramnegatieve staven voor. #### 2.3.2 Virussen Er zijn veel verschillende virussen die luchtweginfecties kunnen veroorzaken, waaronder de professionele invaders zoals influenza- en parainfluenzavirussen, RSV, en SARS-CoV-2. #### 2.3.3 Atypische pneumonie Dit type pneumonie wordt veroorzaakt door 'atypische' verwekkers en wordt gekenmerkt door een atypisch verloop en radiologie. Er is vaak overlap in symptomatologie met virale en typische verwekkers. Een gemeenschappelijk kenmerk is resistentie tegen bèta-lactam antibiotica. Verwekkers zijn onder meer: * Chlamydia pneumoniae (bron: mens) en Chlamydia psittaci (zoönose). * Mycoplasma pneumoniae. * Legionella pneumophila: Overgedragen via de aerosol van water dat langdurig op hogere temperatuur is gehouden, met name in stagnatiesystemen (bv. oude waterleidingen, airco's, jacuzzi's). De bacterie overleeft intracellulair in macrofagen. #### 2.3.4 Fungi en gisten * **Fungi (schimmels):** Zeldzaam, overgedragen via sporen in de lucht. Aspergillus kan voorkomen bij sterke afwijkingen van de luchtwegen en zware immuunsuppressie. * **Gisten:** Cryptococcus kan iedereen ziek maken, maar vooral personen met verminderde weerstand. Het kan via de longen naar het bloed en andere organen verspreiden. Bij immuunsuppressie kan Pneumocystis jirovecii ziekte veroorzaken, dat bij velen asymptomatisch koloniaal. > **Voorbeeld:** Legionella is vernoemd naar een groep veteranen die na een conferentie longontsteking ontwikkelden, mede door de aanwezigheid van de bacterie in de aanwezige jacuzzi. Om kolonisatie van waterleidingen te voorkomen, wordt water in zorginstellingen periodiek verhit tot boven 50-55 graden Celsius. #### 2.3.5 Community-acquired pneumonia (CAP) versus Hospital-acquired pneumonia (HAP) / Ventilator-associated pneumonia (VAP) CAP heeft een ander spectrum aan verwekkers dan HAP en VAP. Behandeling verschilt dienovereenkomstig. * **CAP:** Bij niet-ernstige gevallen wordt gericht op de pneumokok. Bij ernstigere gevallen worden ook atypische verwekkers meegenomen. * **HAP/VAP:** Er wordt gestart met breedspectrum antibiotica, en kweken en antibiogrammen zijn essentieel. ### 2.4 Diagnostiek bij luchtweginfecties De noodzaak om de verwekker te kennen, hangt af van de ernst van de infectie. * **Hemokultuur:** Kan nuttig zijn bij ernstige infecties, vooral als sputumstalen van goede kwaliteit niet kunnen worden verkregen. * **Sputumkweek:** Dit is een Type II staal, wat betekent dat contaminatie door mondflora mogelijk is. Men focust op potentiële respiratoire pathogenen. Grote aantallen van gekende verwekkers op gramkleuring of in kweek zijn een sterk argument. Aanwezigheid van veel plaveiselepitheelcellen duidt op een slechte staalkwaliteit. Snel transport naar het lab is cruciaal. Resultaten zijn onbetrouwbaar bij slecht afgenomen stalen of na start van antibiotica. Bij bijzondere klinische beelden is communicatie met het labo noodzakelijk. * **Antigeen/genoomtesten:** Worden gebruikt voor verwekkers die moeilijk te kweken zijn (bv. pneumokokken- en Legionella-antigenen in urinestalen) of voor snelheid (moleculaire tests). * **Serologie:** Heeft beperkt nut door de grote variëteit aan verwekkers en mogelijke kruisreacties. > **Tip:** Bij onderste luchtweginfecties is het soms niet nodig de exacte verwekker te identificeren, tenzij de infectie ernstig is of er aanwijzingen zijn voor specifieke verwekkers. De interpretatie van sputumstalen vereist aandacht voor contaminatie. ### 2.5 Behandeling De behandeling is vaak symptomatisch. Antibiotica worden niet standaard voorgeschreven, tenzij er een bacteriële oorzaak wordt vermoed of er complicaties zijn. Bij de keuze van antibiotica wordt rekening gehouden met de klassieke verwekkers, met name het infernale trio en S. pyogenes bij keelinfecties. Voor niet-gecompliceerde cystitis worden urinaire antiseptica zoals nitrofurantoïne of fosfomycine gebruikt. Bij gecompliceerde infecties is het identificeren van de verwekker en een antibiogram essentieel, met antibiotica die voldoende weefselconcentratie bereiken en een langere behandelduur. --- # Gastro-intestinale infecties Oké, hier is de studiehandleiding voor "Gastro-intestinale infecties", gebaseerd op de verstrekte documentatie en met strikte naleving van alle opmaak- en inhoudelijke eisen. ## 3. Gastro-intestinale infecties Gastro-intestinale infecties zijn ziekten die het maag-darmkanaal aantasten, gekenmerkt door symptomen zoals diarree en braken, met potentiële complicaties zoals dehydratatie. ### 3.1 Klinisch beeld en deelsyndromen Gastro-intestinale infecties manifesteren zich door een spectrum aan symptomen, waarvan diarree het meest prominente is. De stoelgang kan variëren van vloeibaar tot waterig, en in ernstigere gevallen bloederig en met etter, wat wijst op dysenterie. Dysenterie is geassocieerd met koorts, hoofdpijn en ernstige buikkrampen. Naast diarree is braken een veelvoorkomend symptoom. **Spectrum van Symptomen:** * **Diarree:** Vloeibaar, waterig. * **Dysenterie:** Bloederige diarree met etter, vaak gepaard gaand met koorts, hoofdpijn en krampen. * **Braken:** Vaak voorkomend. * **Koorts:** Kan aanwezig zijn. **Complicaties:** * **Dehydratatie:** Een ernstige complicatie, met name bij jonge kinderen en ouderen, en een belangrijke doodsoorzaak in regio's met slechte hygiënische omstandigheden. * **Toxine-gemedieerde complicaties:** Zoals het hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), geassocieerd met infecties door Shiga-toxine producerende bacteriën (STEC). **Aanverwante Ziekten en Syndromen, Varianten:** Het spijsverteringskanaal kan ook dienen als toegangspoort voor micro-organismen die systemische infecties veroorzaken via de bloedbaan, zoals bij tyfuskoorts door *Salmonella typhi* of hepatitis A, zonder dat er noodzakelijkerwijs sprake is van gastro-enteritis. **Onderscheid tussen Gastro-intestinale Infectie en Voedselintoxicatie:** * **Gastro-intestinale infectie:** Het micro-organisme koloniseert de darm en veroorzaakt symptomen na een incubatieperiode. * **Voedselintoxicatie:** Bacteriën vermenigvuldigen zich in voedsel en produceren enterotoxines. Symptomen treden enkele uren na inname op en duren vaak kort. **Reizigersdiarree:** Dit wordt veroorzaakt door de blootstelling aan andere pathogenen in landen met minder optimale feco-orale hygiëne, en door een darmflora die minder aangepast is aan deze pathogenen. #### 3.1.1 Locaties van Infectie en Verwekkers * **In de darm (epitheel of submucosa):** * **Alleen op/in epitheelcellen:** Met inflammatie of zuiver enterotoxine-gemedieerde effecten. * **Invasie van de submucosa:** Leidt tot dysenterie. * **Via bloed en lymfebaan dieper in het lichaam:** Bijvoorbeeld bij *Salmonella typhi* (tyfuskoorts). * *Giardia lamblia*: Koloniseert primair het duodenum, veroorzaakt voornamelijk krampen met minder diarree. * **In de maag:** * *Helicobacter pylori*: Veroorzaakt maagontsteking en maagzweren, niet typisch diarree. #### 3.1.2 Overdracht De meeste gastro-intestinale infecties zijn exogeen, wat betekent dat ze van buiten het lichaam worden opgelopen. Een belangrijke uitzondering is diarree geassocieerd met antibiotica, veroorzaakt door *Clostridioides difficile*. Dit wordt beschouwd als een endogene infectie omdat veel mensen drager zijn, en het kan ook exogeen worden opgelopen in ziekenhuizen. **Reservoir:** Mensen, dieren, en in zeldzame gevallen de omgeving. **Vector/Carrier:** Mensen, dieren, omgeving, water, en voedselproducten. **Overdrachtsweg:** Feco-orale overdracht is de meest voorkomende. Dit gebeurt via: * **Direct contact:** Via handen naar de mond. * **Indirect contact:** Via besmet voedsel, water, of oppervlakken. **Belang van Inoculum:** * Soorten met een laag infectieus inoculum (bv. *Giardia lamblia*-cysten, *Shigella*) worden gemakkelijker overgedragen. * Voor sommige verwekkers zijn grote aantallen nodig (bv. *Vibrio cholerae*). Echter, verminderde maagzuurproductie verlaagt de drempel aanzienlijk, en vetrijke maaltijden kunnen bacteriën beschermen tegen maagzuur. **Risicogroepen voor Feco-orale Overdracht:** * Jonge kinderen. * Mensen in "arme landen" met slechte hygiëne en ontoereikende sanitaire voorzieningen. * Personen met verminderde maagzuurproductie (bv. door medicatie). **Contaminatie van Voedsel en Water:** * Direct door contact/consumptie van (niet-gekookte) dierlijke producten. * Via handen en keukengerei die in contact komen met rauwe voeding. * Via drinkwater of water gebruikt voor het bereiden/spoelen van voedsel. * Gecontamineerde planten (vooral door fecaal besmet water). ### 3.2 Pathogenese De pathogenese van gastro-intestinale infecties kan zowel lokaal in de darm als systemisch in het lichaam optreden. #### 3.2.1 Lokale Effecten * **Enterotoxine-gemedieerde effecten:** Verstoring van de opname van vloeistoffen en zouten, leidend tot diarree. Dit kan via cellulaire toxines gebeuren. * **Stoornis van de brushborder:** Beïnvloedt de absorptie van voedingsstoffen. * **Invasie van de submucosa:** Veroorzaakt inflammatie en bloedverlies, wat bijdraagt aan dysenterie. * **Inflammatie:** Een immuunrespons van het lichaam. **Variabiliteit:** * Veel pathogenen combineren verschillende virulentiefactoren. * Er is stam-tot-stam variatie in virulentie. * De symptomen zijn vaak weinig voorspellend voor de specifieke verwekker. #### 3.2.2 Effecten op Afstand * **Via invasie:** * **Bacteriëmie:** Verspreiding van bacteriën via de bloedbaan naar andere organen. * **Infectie van lymfatische organen.** * **Abcesvorming:** In andere organen, zoals de lever (door *Entamoeba histolytica*) of de hersenen. * **Via toxines:** * **Shigatoxine:** Kan leiden tot ernstige systemische effecten, waaronder HUS (neerschade) en effecten op het zenuwstelsel. ### 3.3 Verwekkers Er zijn talloze verwekkers van gastro-intestinale infecties, waaronder bacteriën, virussen, protozoa en wormen. De identificatie van de specifieke verwekker is niet altijd noodzakelijk voor behandeling, vooral bij zelflimiterende infecties. **Bacteriële Verwekkers:** * ***Campylobacter*:** De meest voorkomende bacteriële oorzaak van gastro-enteritis in West-Europa, vaak geassocieerd met onvoldoende verhitte dierlijke producten (vooral kip). Overdracht via dieren of feco-oraal. * ***Vibrio cholerae*:** Veroorzaakt cholera, een tropische ziekte met waterige diarree. Overdracht voornamelijk via besmet water, vereist een hoog inoculum. * ***Clostridioides difficile*:** De belangrijkste oorzaak van antibioticum-geassocieerde diarree, vaak endogeen. * ***Yersinia enterocolitica*:** Niet erg frequent. * ***Helicobacter pylori*:** Veroorzaakt maagontsteking en zweren, geen diarree. * ***E. coli*:** Verschillende pathogene stammen: * Enteropathogene *E. coli* (EPEC): Vaak niet aantoonbaar in routine diagnostiek. * Enterohemorragische *E. coli* (EHEC)/Shiga-toxine producerende *E. coli* (STEC): Productie van shigatoxine met risico op HUS. * Enterotoxigene *E. coli* (ETEC): Belangrijke oorzaak van reizigersdiarree. * ***Shigella*:** Prototype van dysenterie. Zeer klein inoculum is voldoende voor infectie, met een hoog risico op directe overdracht. Meestal importpathologie. * ***Salmonella*:** * *Salmonella typhi* en *paratyphi*: Veroorzaken tyfuskoorts, een systemische infectie die zelden diarree geeft. Diagnose via bloedkweek. * Andere *Salmonella*-soorten: Tweede meest voorkomende oorzaak van bacteriële gastro-enteritis, vaak geassocieerd met dierlijke producten en gecontamineerd voedsel. **Virale Verwekkers:** * ***Rotavirus* en *Norovirus*:** Zeer frequent voorkomend, veroorzaken waterige diarree en braken. Overdracht feco-oraal en via contact. Een vaccin tegen rotavirus is aanbevolen. Diagnose via antigeen- of genoomdetectie. * **Andere Virussen:** Vele soorten, diagnostiek niet altijd routinematig. **Protozoa:** * ***Giardia lamblia*:** Veroorzaakt krampen en diarree, vooral in het duodenum. Importpathologie, maar ook lokaal voorkomend. Goed behandelbaar met metronidazol. Diagnose via microscopie of antigeendetectie. * ***Entamoeba histolytica*:** Veroorzaakt dysenterie door invasie van de mucosa. Kan metastaseren naar lever en andere organen. Importpathologie. Goed behandelbaar met metronidazol. Diagnose via microscopie, antigeendetectie of serologie. * ***Cryptosporidium* sp.:** Vergelijkbaar met *Giardia* in frequentie, maar kan ernstige chronische infecties veroorzaken bij immuungecompromitteerden. Geen effectieve therapie. ### 3.4 Diagnostiek Diagnostiek van gastro-intestinale infecties is vaak klinisch. Laboratoriumonderzoek is niet altijd noodzakelijk, maar kan nuttig zijn in specifieke situaties. **Microscopie:** * Gramkleuring is niet nuttig voor feces vanwege de grote hoeveelheid bacteriën en het ontbreken van specifieke morfologieën van de verwekkers. * Wel nuttig voor protozoa en parasieten (trofozoïeten, cysten, eitjes of larven). **Kweek en Identificatie (Coprokultuur):** * Wordt gebruikt voor bacteriële enteropathogenen. * Selectieve media worden gebruikt. * Identificatie van *E. coli* alleen volstaat niet; specifieke entero-pathogene stammen worden niet routinematig opgespoord. * Vereist 2-3 dagen. **Antigeen- of Genoomdetectie:** * Sneller dan kweek, en nuttig voor niet-kweekbare of moeilijk aan te tonen verwekkers (virussen, protozoa). * Detectie van toxine-genen bij bacteriën is ook mogelijk. **Serologie:** * Zeer beperkt nut vanwege de vele verwekkers, kruisreacties en antilichamen van eerdere contacten. **Wanneer is Etiologische Diagnose Belangrijk?** * Bij verdenking op parasieten. * Bij verdenking op uitzonderlijke bacteriële oorzaken (bv. *Salmonella*). * Bij uitbraken, om de epidemiologische keten op te helderen en in te dijken. * Bij specifieke gevallen die een gerichte behandeling vereisen. ### 3.5 Behandeling De behandeling van gastro-intestinale infecties richt zich primair op het voorkomen of behandelen van dehydratatie. * **Voorkomen/Behandelen van Dehydratatie:** Orale rehydratatiezouten zijn de eerste keus. * **Motiliteitsremmers:** Worden afgeraden, vooral bij bloederige diarree of dysenterie, omdat diarree een mechanisme is om pathogenen uit te scheiden. * **Antibiotica:** Meeste infecties zijn zelflimiterend en viraal, waardoor antibiotica niet nodig zijn. Indicatie voor antibiotica is afhankelijk van de verwekker en de ernst van de infectie. * *Specifieke gevallen*: Sommige verwekkers (bv. *Shigella*, *Salmonella* met risicofactoren, *Giardia*, *Entamoeba histolytica*) vereisen behandeling. * *Antibioticum-geassocieerde diarree*: Behandeling met metronidazol of vancomycine is geïndiceerd. **Belang van Goede Hygiëne:** Hygiëne speelt een cruciale rol in de preventie van gastro-intestinale infecties, met name handhygiëne en veilige voedselbereiding. Uitbraken komen vaker voor bij slechte hygiënische omstandigheden. --- # Urineweginfecties Dit onderwerp definieert urineweginfecties (UWI), hun verschillende vormen zoals cystitis en pyelonefritis, en bespreekt hun oorzaken, symptomen, diagnostiek en behandeling. ### 4.1 Definities en soorten urineweginfecties Urineweginfecties (UWI) omvatten infecties van de blaas, urineafvoerwegen, nieren en prostaat. Er kunnen verschillende soorten onderscheiden worden: * **Cystitis:** Een blaasontsteking. Deze veroorzaakt vervelende symptomen maar is over het algemeen niet gevaarlijk en goed te behandelen. * **Pyelonefritis:** Een nierbekkenontsteking. Dit is een ernstigere vorm van UWI omdat het nierparenchym wordt aangetast, wat kan leiden tot nierinsufficiëntie, bacteriëmie en sepsis. De behandeling is complexer. * **Prostatitis:** Een infectie van de prostaatklier. De penetratie van antibiotica in de prostaat is beperkt, wat de behandeling bemoeilijkt. ### 4.2 Symptomen, ernst en gevolgen De symptomen, ernst en gevolgen van UWI variëren afhankelijk van de locatie en het type infectie: #### 4.2.1 Cystitis * **Symptomen:** Strangurie (pijn bij het plassen), dysurie (moeite met plassen), pollakisurie (frequent plassen) en plasdwang (urgency). Deze symptomen ontstaan door irritatie van de urineafvoerwegen. Soms kan buikpijn optreden. * **Ernst en gevolgen:** Over het algemeen is cystitis niet gevaarlijk en kan het effectief behandeld worden, vaak met een verhoogde vochtinname. Herhaalde infecties kunnen echter leiden tot complicaties. #### 4.2.2 Pyelonefritis * **Symptomen:** Naast de symptomen van cystitis, treden ook koorts, rillingen en kloppijn in de nierloges op als gevolg van de ontsteking van het nierparenchym. * **Ernst en gevolgen:** Pyelonefritis is potentieel gevaarlijk. Mogelijke complicaties omvatten bacteriëmie, sepsis, en op langere termijn nierinsufficiëntie, vooral bij herhaalde infecties. Er is ook een risico op uitzaaiingen naar andere lichaamsdelen. #### 4.2.3 Prostatitis * **Symptomen:** Koorts, algemeen ziek zijn en pijn in de prostaatregio. Er kunnen ook cystitis-achtige klachten optreden, en de infectie kan moeilijk te elimineren zijn. * **Ernst en gevolgen:** De slechte penetratie van antibiotica in de prostaat maakt de behandeling uitdagend. #### 4.2.4 Bacteriurie * **Definitie:** Aanwezigheid van bacteriën in een urinestaal. * **Significante bacteriurie:** Aanwezigheid van bacteriën in de urine waarbij aangenomen wordt dat deze ook daadwerkelijk in de blaas aanwezig zijn. * **Symptomatische bacteriurie:** Aanwezigheid van bacteriën in de urine met bijbehorende symptomen. > **Tip:** Significante bacteriurie zonder symptomen vereist slechts in uitzonderlijke gevallen behandeling (zie verder bij zwangeren of pre-operatieve zorg). Het enkel waarnemen van troebele urine of een vreemde geur is geen reden om antibiotica te starten zonder symptomen. ### 4.3 Bescherming tegen infectie en pathogenese De urinewegen worden beschermd door een reeks barrièrefactoren, die echter bij vrouwen minder effectief kunnen zijn in het weren van bacteriën uit het colon. Infecties ontstaan door: * **Uropathogene bacteriën:** Vooral uropathogene *Escherichia coli* (UPEC) stammen, die gemakkelijker de urinewegen kunnen koloniseren door specifieke virulentiefactoren zoals adhesines en toxines. Deze kunnen zich hechten aan epitheelcellen, binnendringen, en soms opstijgen naar de ureters en nieren. De aanwezigheid van receptoren op gastheercellen kan de individuele gevoeligheid voor infectie beïnvloeden. * **Afvloeistoornissen van de urine:** Obstructies zoals aangeboren afwijkingen, zwangerschap, tumoren, blaas- of ureterstenen, prostaathypertrofie, blaasverlamming of vreemde lichamen (zoals blaassondes) belemmeren de normale urineafvoer. Dit creëert een omgeving waarin bacteriën zich gemakkelijker kunnen vermenigvuldigen. * **Overdracht:** UWI zijn grotendeels endogeen. Bij zorginfecties kan er sprake zijn van indirecte overdracht via handen, instrumenten of katheters. ### 4.4 Risicogroepen en epidemiologie De epidemiologie van UWI wordt sterk beïnvloed door leeftijd en geslacht: * **Jongere kinderen:** Risico op UWI door congenitale afwijkingen. * **Vrouwen:** Korte urethra en nabijheid van de anus verhogen het risico op cystitis. Seksuele activiteit is een belangrijke risicofactor. Zwangerschap verhoogt het risico door hormonale veranderingen en mechanische druk op de urinewegen, wat kan leiden tot een gecompliceerder verloop. * **Mannen:** UWI bij mannen worden per definitie als gecompliceerd beschouwd vanwege de grotere kans op afvloeistoornissen. Bij oudere mannen is prostaathypertrofie een veelvoorkomende oorzaak. * **Ouderen:** Meer kans op afvloeistoornissen, verminderde beschermende vaginale microflora, en vaker contact met de zorgsector en medicatiegebruik. ### 4.5 Diagnostiek De diagnose van UWI kan op verschillende manieren gesteld worden: #### 4.5.1 Klinische diagnose Vaak is de diagnose gebaseerd op de typische symptomen. #### 4.5.2 Laboratoriumdiagnostiek * **Urinesticks:** Snelle detectie van nitriet (door gramnegatieve bacteriën) en leucocytenesterase (afkomstig van neutrofielen) kan een indicatie geven. * **Microscopie:** Onderzoek van het urine sediment kan pyurie (aanwezigheid van neutrofielen) aantonen. * **Kweek van bacteriën:** * Urine wordt beschouwd als een Type II-staal, wat betekent dat contaminatie met normale flora mogelijk is. * Het belang van een correcte afname (midstream, eventueel met reiniging, of via eenmalige katheterisatie) en snel transport naar het laboratorium is cruciaal voor accurate resultaten. * Kwantitatieve kweek is essentieel. De interpretatie van de grenswaarden (bv. het criterium van Kass) is afhankelijk van de afnamemethode, symptomen en het type verwekker. Een lage drempel (bv. 100 bacteriën/ml) is relevant bij katheterisatie of suprapubische punctie. * Bij ernstige gevallen, zoals pyelonefritis of sepsis, kan een hemokultuur nodig zijn. * **Antigeen-/genoomdetectie en serologie:** Worden gebruikt voor specifieke (atypische) verwekkers of virussen, en bieden soms een snellere diagnose. > **Tip:** Bij een vermoeden van parasieten of bij specifieke bacteriële verdenkingen kan laboratoriumdiagnostiek zinvol zijn. Identificatie van de verwekker kan belangrijk zijn voor het opsporen van epidemiologische ketens, vooral bij uitbraken. ### 4.6 Behandeling De behandeling van UWI hangt af van de ernst, locatie en specifieke verwekker: * **Cystitis (niet-gecompliceerd, bij vrouwen):** * Vaak volstaat een verhoogde vochtinname. * Indien behandeling nodig is, worden urinaire antiseptica zoals nitrofurantoïne, trimetoprim of fosfomycine (eenmalige dosis) gebruikt. Deze hebben een hoge concentratie in de urine en weinig resistentie. De kuur is kort (3-5 dagen). * **Gecompliceerde UWI (pyelonefritis, prostatitis, bij mannen, kinderen, ouderen, zwangeren):** * Vereisen vaak een bredere reeks antibiotica met een langere duur (7-10 dagen of langer). * Identificatie van de verwekker en een antibiogram zijn essentieel. * Empirische start met breedspectrum antibiotica is gebruikelijk in afwachting van kweekresultaten. * **Behandeling van asymptomatische bacteriurie:** Over het algemeen niet geïndiceerd, behalve bij zwangeren en ter voorbereiding op urologische ingrepen, om het risico op complicaties te minimaliseren. > **Tip:** Motiliteitsremmers (middelen die diarree stoppen) moeten vermeden worden bij bloederige diarree of dysenterie, aangezien deze het uitscheiden van pathogenen kunnen belemmeren. De meeste UWI zijn zelflimiterend en viraal, waardoor antibiotica niet altijd nodig zijn. Het overmatig gebruik van antibiotica draagt bij aan resistentie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Syndromen | Een verzameling van symptomen die kenmerkend is voor een bepaalde ziekte of aandoening, vaak gebruikt om infectieuze ziektebeelden te classificeren. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, determinanten en patronen van gezondheidstoestanden en -ziekten in gedefinieerde populaties, met als doel de bestrijding ervan. | | Laboratoriumdiagnostiek | De toepassing van laboratoriumonderzoek om de diagnose van een ziekte te stellen, de oorzaak ervan te identificeren en de effectiviteit van behandelingen te monitoren. | | Pathogenese | Het mechanisme waarmee een ziekte ontstaat en zich ontwikkelt, inclusief de interactie tussen de ziekteverwekker en de gastheer. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken, vaak gemeten aan de hand van de ernst van de ziekte, de mortaliteit of de morbiditeit. | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op een gastheeroppervlak (zoals huid of slijmvliezen) zonder dat dit noodzakelijkerwijs tot een infectie leidt. | | Barrières | Fysische, chemische of immunologische mechanismen die het lichaam beschermen tegen de kolonisatie en invasie door micro-organismen. | | Surinfectie | Een infectie die optreedt bovenop een bestaande infectie, vaak veroorzaakt door een ander type micro-organisme of een verzwakking van de natuurlijke weerstand. | | Differentiaaldiagnostiek | Het proces van het onderscheiden van verschillende ziekten met vergelijkbare symptomen om tot de juiste diagnose te komen. | | Abces | Een gelokaliseerde opeenhoping van pus, veroorzaakt door een bacteriële infectie, die leidt tot ontsteking en weefselbeschadiging. | | Mastoiditis | Een ontsteking van het mastoïd, een botachtig uitsteeksel achter het oor, die kan ontstaan als complicatie van een middenoorontsteking. | | Meningitis | Een ontsteking van de hersenvliezen, veroorzaakt door een infectie, die ernstige neurologische symptomen kan geven. | | Faryngitis | Keelontsteking, gekenmerkt door pijn, roodheid en zwelling van de keel, vaak veroorzaakt door virussen of bacteriën. | | Tonsillitis | Ontsteking van de amandelen (tonsillen), wat leidt tot pijn, slikproblemen en koorts, vaak veroorzaakt door S. pyogenes. | | Otitis media | Middenoorontsteking, een veelvoorkomende infectie die leidt tot pijn, verminderd gehoor en soms loopoor. | | Otitis externa | Ontsteking van de uitwendige gehoorgang, ook wel zwemmersoor genoemd, veroorzaakt door bacteriën, schimmels of virussen. | | Conjunctivitis | Ontsteking van het bindvlies van het oog, gekenmerkt door roodheid, jeuk en tranenvloed, vaak veroorzaakt door virussen of bacteriën. | | Bacteriële verwekkers | Micro-organismen in de vorm van bacteriën die ziekten kunnen veroorzaken. | | Virale verwekkers | Micro-organismen in de vorm van virussen die ziekten kunnen veroorzaken. | | Droplets | Kleine druppels die worden verspreid bij hoesten, niezen of praten, en die pathogenen kunnen overdragen. | | Grampositieve diplokok | Een type bacterie dat bolvormig is en in paren voorkomt, en dat een dikke celwand heeft die paars kleurt bij Gramkleuring. | | Gramnegatieve staaf | Een type bacterie dat staafvormig is en een dunne celwand heeft die roze kleurt bij Gramkleuring, vaak geassocieerd met meer resistentie tegen antibiotica. | | Gramnegatieve diplokok | Een type bacterie dat bolvormig is en in paren voorkomt, met een dunne celwand die roze kleurt bij Gramkleuring. | | Enterotoxine | Een toxine dat geproduceerd wordt door bacteriën en specifiek gericht is op het darmepitheel, wat leidt tot diarree en braken. | | Feco-orale overdracht | Overdracht van ziekteverwekkers via de fecaliën-orale route, waarbij ziekteverwekkers uit de ontlasting worden ingenomen via voedsel, water of besmette handen. | | Inoculum | Het aantal micro-organismen dat nodig is om een infectie te veroorzaken. Een laag inoculum betekent dat er slechts weinig micro-organismen nodig zijn voor besmetting. | | HUS (Hemolytisch Uremisch Syndroom) | Een ernstige complicatie van bepaalde bacteriële infecties, gekenmerkt door bloedarmoede, nierfalen en trombocytopenie. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree, gekenmerkt door bloederige ontlasting en buikpijn, vaak veroorzaakt door invasieve bacteriën. | | Pyurie | De aanwezigheid van witte bloedcellen (pus) in de urine, wat duidt op een ontsteking of infectie van de urinewegen. | | UWI (Urineweginfectie) | Een infectie van het urinestelsel, die kan variëren van een blaasontsteking (cystitis) tot een nierbekkenontsteking (pyelonefritis). | | Cystitis | Blaasontsteking, een veelvoorkomende UWI gekenmerkt door pijn bij het plassen, frequent plassen en aandrang. | | Pyelonefritis | Nierbekkenontsteking, een ernstiger vorm van UWI die gepaard gaat met koorts, rillingen en flankpijn, en risico op nierbeschadiging. | | Prostatitis | Prostaatontsteking, een infectie van de prostaatklier bij mannen, die pijn, koorts en plasproblemen kan veroorzaken. | | Bacteriurie | De aanwezigheid van bacteriën in de urine, die kan variëren van een asymptomatische detectie tot een symptomatische infectie. | | Significante bacteriurie | Een hoeveelheid bacteriën in een urinestaal die waarschijnlijk afkomstig is uit de blaas en niet slechts een contaminatie is. | | Symptomatische bacteriurie | Bacteriurie waarbij de patiënt ook symptomen van een urineweginfectie vertoont. | | Uropathogene E. coli | Stammen van de bacterie Escherichia coli die specifiek de urinewegen kunnen infecteren en ziekte kunnen veroorzaken. | | Urinair antisepticum | Een geneesmiddel dat hoge concentraties in de urine bereikt en bacteriën in de urinewegen kan bestrijden, zonder significante effecten op andere delen van het lichaam. | | Empirische behandeling | Behandeling die wordt gestart op basis van de meest waarschijnlijke diagnose, zonder dat de exacte verwekker of gevoeligheid bekend is. | | Community acquired pneumonia (CAP) | Longontsteking die buiten het ziekenhuis is opgelopen. | | Hospital acquired pneumonia (HAP) | Longontsteking die in het ziekenhuis is opgelopen. | | Ventilator-associated pneumonia (VAP) | Longontsteking die is opgelopen bij patiënten die mechanisch worden beademd. | | Fungi | Schimmels, een groep micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken, vooral bij immuungecompromitteerde personen. | | Gisten | Eencellige schimmels die infecties kunnen veroorzaken, zoals cryptokokken. | | Sporen (conidia) | Voortplantingsstructuren van schimmels die in de lucht kunnen zweven en infecties kunnen veroorzaken. | | Cryptococcus | Een gist die infecties kan veroorzaken, vooral bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Pneumocystis jirovecii | Een opportunistische schimmel die longontsteking kan veroorzaken bij immuungecompromitteerde personen. | | Aspergillus | Een schimmel die infecties kan veroorzaken, vooral bij personen met ernstige longaandoeningen of immuunsuppressie. | | Aspergiloom | Een schimmelinfectie veroorzaakt door Aspergillus, die zich als een bolvormige massa in een reeds bestaande holte in de long kan vormen. | | SARS-CoV-2 | Het virus dat COVID-19 veroorzaakt, een infectieziekte van de luchtwegen. |

# Het probleem van antibioticaresistentie Dit onderwerp behandelt de geschiedenis van antibiotica, de opkomst van resistentie en de wereldwijde impact ervan, inclusief statistieken en de link tussen antibioticagebruik en resistentie. ### 1.1 Geschiedenis van antibiotica Alexander Fleming ontdekte in 1928 de penicilline V. Deze ontdekking wordt vaak beschreven als een "wonderdrug". Fleming waarschuwde echter al in 1945 voor de gevaren van verkeerd gebruik van penicilline, waarbij hij voorspelde dat "onwetende mensen zichzelf gemakkelijk te weinig kunnen doseren en door hun microben bloot te stellen aan niet-dodende hoeveelheden van het medicijn, ze resistent kunnen maken". Na deze ontdekking volgde een continue stroom aan nieuwe antibiotica [3](#page=3) [4](#page=4) [6](#page=6) [7](#page=7) [8](#page=8). ### 1.2 De opkomst en aandacht voor resistentie Resistentie tegen antibiotica begon steeds meer aandacht te krijgen. Dit wordt weerspiegeld in de evolutie van wetenschappelijke publicaties rond antimicrobiële resistentie (AMR). De boodschap is duidelijk: "Hoe meer je ze gebruikt, hoe meer je ze verliest". Herman Goossens benadrukte dit probleem in een publicatie in De Standaard op 20 mei 2016 [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [9](#page=9). ### 1.3 De omvang van het probleem: Europa Antimicrobiële resistentie is een significant Europees probleem. Elk jaar sterven in Europa 33.000 mensen als gevolg van ziekenhuisinfecties veroorzaakt door één van de vijf voornaamste resistente bacteriën [16](#page=16). ### 1.4 De omvang van het probleem: Wereldwijd Wereldwijd is antibioticaresistentie een nog groter probleem. Tegen 2050 kunnen naar schatting 10 miljoen doden per jaar het gevolg zijn van AMR. De economische kostprijs hiervan kan oplopen tot 66 biljoen euro indien antibioticaresistentie niet adequaat wordt bestreden. Dit kan leiden tot het opnieuw opduiken van infectieziekten (re(emerging) infectious diseases) [17](#page=17) [18](#page=18). > **Tip:** De impact van AMR is significant en heeft zowel gezondheids- als economische gevolgen op wereldschaal. #### 1.4.1 Specifieke situatie in België In België zijn er sterfgevallen gerelateerd aan infecties met resistente bacteriën. In 2019 werden 728 sterfgevallen geregistreerd die toe te schrijven waren aan dergelijke infecties [19](#page=19). ### 1.5 De link tussen antibioticagebruik en resistentie Er is een duidelijke correlatie tussen antibioticagebruik en de ontwikkeling van resistentie, zowel op landelijk als op individueel niveau. Over het algemeen geldt: hoe meer antibiotica in een land worden gebruikt, hoe meer resistentie er optreedt [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). #### 1.5.1 Evolutie van ESBL-dragerschap Een voorbeeld van deze evolutie is te zien in het dragerschap van ESBL (Extended-Spectrum Beta-Lactamase) producerende bacteriën. De percentages van ESBL-dragerschap zijn geografisch en temporeel verdeeld. Specifiek in Gent, steeg het ESBL-dragerschap bij E. coli van 0,5% in 2005 naar 5% in 2010 en 7,7% in 2015 [23](#page=23) [24](#page=24). > **Voorbeeld:** De toename van ESBL-dragerschap in Gent illustreert hoe antibioticagebruik de prevalentie van resistente bacteriën kan beïnvloeden. ### 1.6 Overheidsactie en bewustwording Het probleem van antibioticaresistentie wordt erkend als "De microbiële dreiging". In 1998 werd een Europese conferentie gehouden in Kopenhagen, die resulteerde in de Kopenhagen-aanbevelingen. Dit heeft ertoe geleid dat overheden ook actie ondernemen om het probleem aan te pakken [25](#page=25). * * * # Antimicrobiële resistentiebeleid en -initiatieven in België Dit gedeelte beschrijft de Belgische aanpak van antimicrobiële resistentie (AMR), inclusief de structuur, nationale actieplannen, specifieke werkgroepen en strategieën om rationeel voorschrijven te bevorderen. ### 2.1 De Belgische reactie op de microbiële dreiging De Europese conferentie in 1998 in Kopenhagen legde de basis voor de "Copenhagen recommendations" en stimuleerde overheden om actie te ondernemen tegen de microbiële dreiging [25](#page=25). #### 2.1.1 De Belgian Antibiotic Policy Coordination Commission (BAPCOC) De BAPCOC is een cruciale entiteit in het Belgische beleid inzake antimicrobiële resistentie [2](#page=2). #### 2.1.2 Opdeling in Belgische werkgroepen Als reactie op de noodzaak om AMR aan te pakken, heeft België een gestructureerde aanpak geïmplementeerd met gespecialiseerde werkgroepen: * Werkgroep Diergeneeskunde [26](#page=26). * Werkgroep Ziekenhuisgeneeskunde [26](#page=26). * Werkgroep Ziekenhuishygiëne [26](#page=26). * Werkgroep Ambulante geneeskunde [26](#page=26). * Werkgroep Sensibilisering [26](#page=26). #### 2.1.3 Het "One Health" concept en nationale actieplannen Het "One Health" concept, dat de verbondenheid tussen menselijke gezondheid, diergezondheid en het milieu benadrukt, vormt de basis voor het Belgische nationale actieplan tegen AMR. Enkele geïnitieerde maatregelen omvatten [27](#page=27): * Aflevering van de exacte hoeveelheid medicatie [27](#page=27). * Integratie van richtlijnen in het elektronisch medisch dossier (EMD) of PSS [27](#page=27). * Gebruik van point-of-care testen [27](#page=27). ### 2.2 Rationeel voorschrijven van antibiotica in België Een aanzienlijk deel van de antibiotica wordt voorgeschreven in de ambulante praktijk, wat het belang van rationeel gebruik in deze setting benadrukt. België identificeerde twee hoofdzakelijke problemen met betrekking tot antibioticaverbruik: de hoeveelheid en de keuze van het voorgeschreven antibioticum [28](#page=28) [29](#page=29). #### 2.2.1 Doelstellingen van de werkgroep ambulante praktijk Het hoofddoel van de werkgroep ambulante praktijk is het bevorderen van een meer rationeel gebruik van antibiotica in de ambulante setting, gezien deze praktijk verantwoordelijk is voor 90% van de voorschriften [29](#page=29). #### 2.2.2 Stimuleren van rationeel gebruik Rationeel antibioticagebruik wordt gestimuleerd door twee belangrijke pijlers: 1. Het ter beschikking stellen van goed onderbouwde richtlijnen aan artsen [30](#page=30). 2. Het ondernemen van acties om de implementatie van deze richtlijnen te verbeteren [30](#page=30). #### 2.2.3 De Belgische Gids voor Anti-infectieuze Behandeling De "Belgische Gids voor Anti-infectieuze Behandeling" is een essentiële bron voor artsen en is te raadplegen via de website van het Belgisch Centrum voor Farmacotherapie (BCFI) [31](#page=31). > **Tip:** Zorg ervoor dat je weet waar je deze richtlijnen kunt vinden, aangezien ze een cruciaal instrument zijn voor rationeel voorschrijven [31](#page=31). ### 2.3 Beleidsmaatregelen en initiatieven ter beperking van antibioticagebruik Verschillende maatregelen zijn ingevoerd om het antibioticagebruik te beïnvloeden. #### 2.3.1 European Antibiotic Awareness Day De 18e november is aangemerkt als de European Antibiotic Awareness Day, een initiatief van de werkgroep Sensibilisering [32](#page=32). #### 2.3.2 Overgang van terugbetalingscategorieën Een beleidsmaatregel betrof de overgang van bepaalde antibiotica van terugbetalingscategorie B naar C [42](#page=42). #### 2.3.3 Impact van prijsverhogingen Er werd vastgesteld dat een prijsverhoging van antibiotica in 2019 wel leidde tot hogere kosten voor de patiënt, maar niet tot een daling van het consumptiegedrag [44](#page=44). > **Tip:** Dit toont aan dat financiële prikkels voor patiënten niet altijd een effectieve strategie zijn om consumptie te verminderen [44](#page=44). #### 2.3.4 Beperking van chinolonen Sinds 1 mei 2018 zijn chinolonen enkel nog terugbetaald onder specifieke voorwaarden. Deze maatregel had meetbare effecten [46](#page=46): * Een daling van 50% in terugbetaalde chinolonen [47](#page=47). * Een vermindering van 25% in het aantal voorgeschreven chinolonen [47](#page=47). * 25% van de voorgeschreven chinolonen werd door de patiënt zelf betaald [47](#page=47). * Het totale gebruik van chinolonen daalde met 13% [47](#page=47). * * * # Rationeel antibioticagebruik in de ambulante praktijk Het rationeel gebruik van antibiotica in de ambulante praktijk is cruciaal, aangezien hier 90% van alle antibiotica wordt voorgeschreven. De doelstelling is om dit gebruik te verbeteren door middel van richtlijnen en ondersteunende maatregelen [29](#page=29) [30](#page=30). ### 3.1 De noodzaak van rationeel antibioticagebruik Antibiotica werden voor het eerst ontdekt in 1928 door Alexander Fleming met de ontdekking van penicilline V. In de ambulante praktijk in België bestaat er een probleem met zowel de hoeveelheid als de keuze van voorgeschreven antibiotica [28](#page=28) [3](#page=3). #### 3.1.1 Antibioticaverbruik in België en Europa Het antibioticaconsumptiecijfer, uitgedrukt in DDD (Defined Daily Dose) per 1000 inwoners per dag, toont verschillen tussen landen en jaren. In 2021 lag het verbruik in de ambulante zorg in Nederland op 2,83 DDD/1000 inwoners/dag, in België op 9,79 DDD/1000 inwoners/dag, en in Frankrijk op 13,35 DDD/1000 inwoners/dag. In 2019 waren deze cijfers vergelijkbaar: 2,41, 7,5 en 11,03 DDD/1000 inwoners/dag respectievelijk [35](#page=35) [39](#page=39). #### 3.1.2 Beperking van chinolonen Specifieke maatregelen zijn genomen om het gebruik van chinolonen te beperken. Sinds 1 mei 2018 worden deze enkel nog terugbetaald onder specifieke voorwaarden. Dit heeft geleid tot een vermindering van het terugbetaalde deel met 50%, een daling van 25% in de voorgeschreven hoeveelheid (waarvan 25% zelf te betalen is door de patiënt), en een algemene daling van het gebruik met 13%. De totale inname van chinolonen (J01M), uitgedrukt in DDD per 1000 inwoners per dag, varieert sterk tussen Europese landen [45](#page=45) [46](#page=46) [47](#page=47). > **Tip:** Het opvolgen van deze cijfers is essentieel om de impact van interventies op antibioticagebruik te evalueren [35](#page=35) [39](#page=39). ### 3.2 Principes van rationeel antibioticagebruik Rationeel antibioticagebruik is gebaseerd op drie pijlers: de juiste indicatie, de juiste keuze en het correcte gebruik [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53). #### 3.2.1 De juiste indicatie Een antibioticum mag enkel worden voorgeschreven voor patiënten met ernstige infecties of voor kwetsbare patiënten met een infectie. Banale infecties bij (anders) gezonde mensen zijn doorgaans zelf-limiterend en worden weinig tot niet beïnvloed door antibiotica [51](#page=51). #### 3.2.2 De juiste keuze Bij het kiezen van een antibioticum moet rekening worden gehouden met verschillende factoren: * **Effectiviteit**: * Werkingsspectrum: Kies zo smal mogelijk om resistentieontwikkeling te minimaliseren [52](#page=52). * Gekende lokale resistentiecijfers: Houd rekening met de prevalentie van resistentie in de regio [52](#page=52). * **Veiligheid**: Overweeg de mogelijke nevenwerkingen van het antibioticum [52](#page=52). * **Geschiktheid**: Evalueer de verwachte therapietrouw van de patiënt en mogelijke interacties met andere medicatie [52](#page=52). * **Kostprijs**: De financiële impact is ook een factor in de keuze [52](#page=52). #### 3.2.3 Het correcte gebruik Correct gebruik omvat [53](#page=53): 1. **Correcte dosis**: Zorg voor een voldoende hoge dosering [53](#page=53). 2. **Correcte duur van inname**: Houd de behandeling zo kort mogelijk. Een veelvoorkomend misverstand is dat de kuur altijd afgemaakt moet worden. Het advies is om het antibioticum te nemen zoals voorgeschreven [53](#page=53) [54](#page=54). 3. **Correcte frequentie van toediening**: Dit hangt af van het type antibioticum: * **Concentratie-afhankelijk dodende werking**: Eén toediening per dag is voldoende (bv. fluorochinolonen) [55](#page=55). * **Tijd-afhankelijk dodende werking**: Meerdere toedieningen per dag zijn nodig, goed gespreid over de dag (bv. amoxicilline: minstens drie innames per dag) [55](#page=55). 4. **Vermijden van herhaalde kuren**: Beperk het voorschrijven van herhaalde antibioticakuren [53](#page=53). 5. **Beperken van het aantal kuren binnen één gemeenschap**: Dit helpt resistentieontwikkeling op populatieniveau tegen te gaan [53](#page=53). > **Tip:** De Belgische Gids voor Anti-Infectieuze Behandeling, te vinden via de BCFI-website ([https://www.bcfi.be/nl/start](https://www.bcfi.be/nl/start)), biedt onderbouwde richtlijnen voor artsen [31](#page=31). > **Tip:** Het promoten van rationeel antibioticagebruik is een continu proces dat vraagt om de beschikbaarheid van goede richtlijnen en actieve implementatiestrategieën [30](#page=30). > **Video Resource:** Een video over het goede gebruik van antibiotica is beschikbaar via [https://vimeo.com/180908160/7a7d12ead6](https://vimeo.com/180908160/7a7d12ead6) [50](#page=50). * * * # Behandeling van acute rhinosinusitis en de rol van antibiotica Dit gedeelte analyseert de aanpak van acute rhinosinusitis, met een specifieke focus op het al dan niet voorschrijven van antibiotica, gebaseerd op richtlijnen, een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) en een Cochrane review. ### 4.1 Diagnostiek en initiële behandeling van acute rhinosinusitis Acute rhinosinusitis wordt gekenmerkt door symptomen zoals hoofdpijn, een verstopte neus, purulente rhinorroe, druk in het gelaat en pijn aan de bovenste tanden, die meestal ontstaan na een verkoudheid. De beste aanpak voor milde tot matig ernstige acute rhinosinusitis, volgens de geldende richtlijnen, is conservatief: neusdruppels of -spray in combinatie met pijnstillers en een afwachtende houding ('waakzaam afwachten') [57](#page=57) [59](#page=59). ### 4.2 De rol van antibiotica in de behandeling #### 4.2.1 Evidence voor antibioticagebruik Een belangrijk artikel uit 1988 suggereert dat een adequate behandeling met antibiotica irreversibele schade aan het neusslijmvlies kan helpen voorkomen, wat de incidentie van chronische sinusitis zou kunnen verminderen. Echter, recentere inzichten, zoals gecommuniceerd in "Change Page", pleiten voor het vermijden van het voorschrijven van antibiotica bij acute rhinosinusitis, in lijn met het huidige wetenschappelijke bewijs [60](#page=60) [61](#page=61). > **Tip:** Het principe van "Change Page" benadrukt de noodzaak om de klinische praktijk aan te passen aan het meest recente bewijs om overmatig antibioticagebruik te ontmoedigen. #### 4.2.2 Resultaten van een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) Een RCT uitgevoerd in Gent in 1999 onderzocht het effect van amoxicilline versus placebo bij patiënten met rhinosinusitis die een huisarts bezochten. Het onderzoek omvatte 374 patiënten die de trial voltooiden [64](#page=64). De resultaten van de RCT toonden het volgende aan: * **Primaire uitkomst: behandelingssucces op dag 10** * Amoxicilline: 72/187 patiënten (39%) * Placebo: 58/187 patiënten (31%) * Risico Ratio (RR): 1.16 (0.95-1.42) [65](#page=65). * **Primaire uitkomst: duur van algemene ziekte (overlevingscurve)** * De log rank test gaf een p-waarde van 0.69, wat aangeeft dat er geen significant verschil was in de duur van de algemene ziekte tussen de antibiotica- en placebogroep [66](#page=66). * **Primaire uitkomst: duur van pijn (overlevingscurve)** * De log rank test gaf een p-waarde van 0.29, wat wijst op geen significant verschil in de duur van de pijn [67](#page=67). * **Primaire uitkomst: duur van purulente rhinorroe (overlevingscurve)** * De log rank test gaf een p-waarde van 0.007, wat een significant verschil aantoont. Patiënten die antibiotica kregen, hadden een kortere duur van purulente rhinorroe [68](#page=68). * **Secundaire uitkomst: bijwerkingen (diarree)** * Diarree kwam vaker voor in de antibiotica groep (27.1%) dan in de placebogroep (18.7%). * RR: 1.28 (1.05-1.57) [69](#page=69). #### 4.2.3 Conclusies van de RCT De RCT concludeerde dat amoxicilline bij patiënten die de huisarts consulteren voor acute bovenste luchtweginfecties met purulente rhinorroe: * Geen effect heeft op algemeen herstel of pijn [70](#page=70). * Purulente rhinorroe wel minder purulent maakt [70](#page=70). * De frequentie van diarree verhoogt [70](#page=70). Daarnaast werd geconcludeerd dat rhinosinusitis in de overgrote meerderheid van de gevallen een zelflimiterende aandoening is [70](#page=70). #### 4.2.4 Resultaten van de Cochrane Review (september 2018) Een Cochrane review uit september 2018, uitgevoerd door Lemiengre et al., onderzocht de effecten van antibiotica bij acute rhinosinusitis bij volwassenen. De review analyseerde verschillende uitkomsten, waaronder genezing (cure) [71](#page=71). * **Effect van antibiotica op genezing (Cure)** * Number Needed to Treat (NNT) = 19. Dit betekent dat er 19 patiënten behandeld moeten worden met antibiotica om bij één patiënt genezing te bewerkstelligen die anders niet zou genezen [72](#page=72). * Number Needed to Harm (NNH) = 8. Dit impliceert dat bij het behandelen van 8 patiënten met antibiotica, bij één patiënt een schadelijk effect (bijwerking) optreedt die anders niet zou optreden [72](#page=72). > **Tip:** De NNT en NNH zijn cruciale concepten om de balans tussen effectiviteit en risico van een behandeling te beoordelen. Een lage NNT duidt op hoge effectiviteit, terwijl een lage NNH wijst op een hoog risico op bijwerkingen. De algemene boodschap is dat acute rhinosinusitis in de meeste gevallen vanzelf overgaat. Het gebruik van antibiotica wordt hierdoor niet routinematig aanbevolen, gezien de beperkte voordelen en de potentiële nadelen zoals bijwerkingen en de ontwikkeling van antibioticaresistentie [70](#page=70).

| Term | Definition | |------|------------| | Antibioticaresistentie | De weerstand van bacteriën tegen antibiotica, waardoor infecties moeilijker te behandelen worden. Dit fenomeen wordt verergerd door ongepast antibioticagebruik. | | BAPCOC | De Belgische Beleidscommissie voor Coördinatie van Antibioticaresistentie (Belgian Antibiotic Policy Coordination Commission), een orgaan dat zich bezighoudt met het beleid rond antibioticaresistentie in België. | | Rationeel voorschrijven | Het proces van het zorgvuldig en weloverwogen voorschrijven van antibiotica, waarbij rekening wordt gehouden met de juiste indicatie, het meest effectieve middel met het smalste spectrum en minimale bijwerkingen, en de patiëntenzekerheid. | | Penicilline | Een groep van antibiotica die oorspronkelijk werd ontdekt door Alexander Fleming in 1928. Het is effectief tegen verschillende bacteriële infecties, maar resistentie is een groeiend probleem. | | ESBL | Extended-spectrum bèta-lactamase. Dit zijn enzymen die door bepaalde bacteriën geproduceerd worden en de afbraak van bèta-lactamantibiotica, zoals penicillines en cefalosporines, veroorzaken, wat leidt tot resistentie. | | AMR | Antimicrobiële resistentie (Antimicrobial Resistance). Dit is een bredere term die verwijst naar de resistentie van micro-organismen, waaronder bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, tegen antimicrobiële medicijnen. | | Ambulante praktijk | De medische zorg die wordt verleend aan patiënten die niet in het ziekenhuis zijn opgenomen. Dit omvat huisartsenpraktijken en poliklinieken. | | Indicatie | De reden of omstandigheid waarom een bepaalde medische behandeling, zoals het voorschrijven van een antibioticum, wordt gestart. Een correcte indicatie is essentieel voor rationeel gebruik. | | Werkingsspectrum | De reeks micro-organismen (bacteriën) waartegen een antibioticum effectief is. Een smal werkingsspectrum betekent dat het antibioticum slechts tegen een beperkt aantal soorten bacteriën werkt, wat vaak de voorkeur heeft om resistentieontwikkeling te beperken. | | Therapietrouw | De mate waarin een patiënt de voorgeschreven medicatie-instructies opvolgt, zoals het innemen van de juiste dosis op de juiste tijd en voor de volledige duur van de behandeling. | | Acute rhinosinusitis | Een ontsteking van de neusbijholten die plotseling optreedt en meestal veroorzaakt wordt door een virale infectie. Symptomen kunnen hoofdpijn, neusverstopping en pijn in het gezicht omvatten. | | Cochrane review | Een systematische review van medische literatuur, uitgevoerd door de Cochrane Collaboration, die als doel heeft de best beschikbare bewijzen voor gezondheidsinterventies samen te vatten. | | Placebo | Een inactieve substantie of behandeling die eruitziet als een actief medicijn, maar geen therapeutisch effect heeft. Het wordt gebruikt in klinische studies om het effect van een actief medicijn te vergelijken. | | NNT | Number Needed to Treat. Het aantal patiënten dat behandeld moet worden met een actief medicijn om één extra gunstig effect te bereiken in vergelijking met een placebo of controlebehandeling. Een lager NNT duidt op een effectievere behandeling. | | NNTH | Number Needed to Harm. Het aantal patiënten dat behandeld moet worden met een actief medicijn om één extra bijwerking te veroorzaken in vergelijking met een placebo of controlebehandeling. Een lager NNTH duidt op meer bijwerkingen. |

# Virale huidinfecties door DNA-virussen Dit onderwerp behandelt virale huidinfecties veroorzaakt door DNA-virussen, met een specifieke focus op de Papovaviridae familie, waaronder het humaan papillomavirus (HPV) en het Molluscipoxvirus, en verkent hun detectie, transmissie, pathologie en replicatiecycli. ### 1.1 Algemene classificatie van DNA-virussen DNA-virussen omvatten verschillende families die pathogeen kunnen zijn voor de mens. Binnen de Papovaviridae familie vallen de Papillomavirussen. Andere relevante families zijn de Herpesviridae (met genera zoals Simplexvirus en Varicellovirus) en de Poxviridae (met onder andere Chorodopoxvirinae en Molluscipoxvirus) [3](#page=3). ### 1.2 Papillomavirussen (Papovaviridae) #### 1.2.1 Kenmerken en detectie Papillomavirussen komen voor bij diverse diersoorten, waaronder mensen, runderen, paarden, honden en knaagdieren. De detectie van deze virussen is niet mogelijk via kweek. Wel kunnen ze worden geïdentificeerd door middel van elektronenmicroscopie (EM), DNA-probing, en Polymerase Chain Reaction (PCR). Er bestaan meer dan 70 verschillende genotypen van papillomavirussen [6](#page=6). #### 1.2.2 Incubatietijd en transmissie De incubatietijd voor papillomavirussen bedraagt doorgaans 3 tot 6 maanden. Transmissie kan plaatsvinden via de huid, bijvoorbeeld in omgevingen zoals gymnastiekzalen en zwembaden. Daarnaast is seksuele overdracht mogelijk, met name voor infecties die de geslachtsorganen betreffen [7](#page=7). #### 1.2.3 Pathologie en klinische manifestaties De pathologie van papillomavirussen kan cutaan (huid) of muco-cutaan (slijmvliezen en huid) zijn [8](#page=8). * **Cutane manifestaties:** * Typen 1 en 4 worden geassocieerd met verruca plantaris (voetzoolwratten) [8](#page=8). * Typen 2, 4 en 7 veroorzaken verruca vulgaris (gewone wratten) op de hand [8](#page=8). * Typen 3 en 10 leiden tot verruca plana (platte wratten) op het aangezicht [8](#page=8). * Een voorbeeld van een wrat is een pijnloos, bloemkoolachtig letsel dat langzaam groeit, veroorzaakt door humaan papillomavirus [5](#page=5). * **Muco-cutane manifestaties:** * Typen 6 en 11 veroorzaken condylomata acuminata (genitale wratten) [8](#page=8). * Typen 16, 18, 31 en 33 worden geassocieerd met carcinomen van de cervix uteri, vulva en penis [8](#page=8). * Typen 6 en 11 kunnen leiden tot laryngeale papillomata (papillomen in de larynx) [8](#page=8). * Typen 2, 6, 11, 18 en 57 worden gevonden bij orale papillomata [8](#page=8). #### 1.2.4 Virale replicatiecyclus van HPV De virale replicatiecyclus van HPV verloopt als volgt [10](#page=10): 1. Het virus dringt de basale cellen van het epitheel binnen via micro-abrasies. 2. Naarmate de basale keratinocyten differentiëren en naar het oppervlak van het epitheel bewegen, vermenigvuldigt het viraal DNA zich. Tegelijkertijd worden virale eiwitten gesynthetiseerd via DNA-transcriptie en -translatie. 3. Het infectieuze agens migreert met de cellen mee naar het mucosale oppervlak, waar virusdeeltjes vrijkomen uit geïnfecteerde epitheelcellen en de verspreiding plaatsvindt. Bij goedaardige wratten is de virale replicatie gekoppeld aan overmatige proliferatie van de epitheliale lagen, met uitzondering van de basale laag. Bij maligne letsels neemt de basale cellaag ook deel aan de proliferatie, wat leidt tot hoge mitotische activiteit. HPV kan maligne celtransformatie induceren via een cascade van oncogenen, chromosomale ontregeling, immunogenetische factoren en telomerase activiteit [10](#page=10). ### 1.3 Molluscipoxvirus #### 1.3.1 Kenmerken en klinische presentatie Molluscum contagiosum wordt veroorzaakt door het Molluscipoxvirus. Het virus veroorzaakt huidinfecties die klinisch worden gekenmerkt door molluscum contagiosum, typisch zichtbaar als kleine, parelachtige, huidkleurige of lichtroze papel-achtige laesies. Deze laesies kunnen worden gezien als een diagnose (D/) bij patiënten [15](#page=15). #### 1.3.2 Relatie met immuunstatus en behandeling Bij patiënten met HIV kunnen molluscum contagiosum-infecties zeer uitgebreid zijn. In dergelijke gevallen kan de infectie verdwijnen na immuunherstel, soms in combinatie met antivirale therapie. Een veelgebruikte behandelmethode (R/) voor molluscum contagiosum is cryotherapie [16](#page=16). --- # Virale infecties door Poxviridae Dit deel van de studiehandleiding behandelt virale infecties veroorzaakt door virussen uit de familie Poxviridae, met een focus op variola (pokken), vaccinia en mpox (monkeypox), inclusief hun geschiedenis, symptomen, transmissie en replicatiecyclus. ## 1. Overzicht van Poxviridae De familie Poxviridae omvat diverse virussen die kenmerkende infecties veroorzaken. Belangrijke leden die in dit document worden besproken zijn onder meer variola, vaccinia en mpox [17](#page=17). ### 1.1 Variola (mensenpokken) Variola, beter bekend als de mensenpokken, is een ziekte waarbij de mens het enige reservoir vormt. In 1958 lanceerde de Wereldgezondheidsorganisatie (WGO) een vaccinatiecampagne. De laatste patiënt met pokken werd geregistreerd op 26 oktober 1977 in Somalië. Op 8 mei 1980 werd variola officieel als uitgeroeid verklaard, hoewel er nog samples in enkele laboratoria bewaard worden [17](#page=17). #### 1.1.1 Geschiedenis en terminologie De naam "Variola" werd voor het eerst gebruikt in de 6e eeuw en is afgeleid van het Latijnse woord "varius" (gevlekt) of "varus" (puistje). In de 10e eeuw gebruikten de Angelsaksen het woord "poc" of "pocca" (zak of buidel) om een exanthemateuze ziekte te beschrijven, mogelijk pokken. In de 15e eeuw voegden de Engelsen het voorvoegsel "small" toe om variola, de "smallpox", te onderscheiden van syfilis, de "great pox" [32](#page=32). #### 1.1.2 Klinische presentatie en stadia Pokken kunnen zich op twee klinische manieren manifesteren: Variola Major en Variola Minor [30](#page=30). * **Variola Major:** Dit is de ernstigere en meest voorkomende vorm, gekenmerkt door een uitgebreidere huiduitslag en hogere koorts, met een sterftecijfer van ongeveer 30% [30](#page=30). * **Variola Minor:** Deze vorm presenteert zich minder vaak en is veel milder, met een sterftecijfer van 1% of lager [30](#page=30). De ziekte verloopt in verschillende stadia [35](#page=35): 1. **Incubatieperiode:** Duurt gemiddeld 12-14 dagen, maar kan variëren van 7-17 dagen. Gedurende deze fase is de persoon niet besmettelijk en vertoont geen symptomen [35](#page=35). 2. **Prodroomfase (pre-eruptieve stadium):** Begint abrupt met symptomen als koorts (minimaal 101 Fahrenheit), malaise, hoofdpijn, spierpijn, extreme zwakte (prostratie), en vaak misselijkheid en braken. Dit ernstige koortsachtige prodroom, vlak voor het begin van de uitslag, is kenmerkend voor pokken en helpt bij het onderscheiden van andere huiduitslagziekten. Deze fase duurt 2-4 dagen en kan soms besmettelijk zijn [35](#page=35). 3. **Rashfase (uitslagfase):** Zodra de eerste zichtbare laesies verschijnen, kan de koorts beginnen af te nemen. Dit is de meest besmettelijke periode [36](#page=36). * De uitslag begint als kleine rode vlekjes op de tong en in de mond (ongeveer 24 uur voor de huiduitslag) [36](#page=36). * Laesies in de mond en keel zwellen op, zweren en geven grote hoeveelheden virus af in het speeksel [36](#page=36). * De huiduitslag begint op het gezicht als macula's, bekend als "herald spots", en verspreidt zich vervolgens naar de armen, benen, handen en voeten [36](#page=36). * Binnen 24 uur kan de uitslag zich over het hele lichaam verspreiden [36](#page=36). * Op de derde dag van de uitslag worden de vlekjes verheven bultjes of papels [36](#page=36). * Op de vierde dag worden de bultjes vesiculair, gevuld met een dikke, ondoorzichtige vloeistof, en vertonen vaak een inkeping in het midden die lijkt op een navel (umbilicatie); dit is een belangrijk onderscheidend kenmerk ten opzichte van bijvoorbeeld waterpokken [36](#page=36). #### 1.1.3 Kenmerken van de rash De rash van pokken heeft specifieke distributie- en ontwikkelingskenmerken [37](#page=37): * **Centrifugale distributie:** De uitslag is het dichtst op het gezicht en meer verspreid op de ledematen dan op de romp [37](#page=37). * **Palmen en voetzolen:** De handpalmen en voetzolen zijn bij de meerderheid van de gevallen aangedaan [37](#page=37). * **Gelijkmatige ontwikkeling:** De laesies zijn op een bepaald deel van het lichaam allemaal in hetzelfde stadium van ontwikkeling, in tegenstelling tot waterpokken. De stadia omvatten macula's, papels, vesikels en gekorste laesies [37](#page=37). #### 1.1.4 Pathogenese en effecten op andere organen De infectie begint wanneer het virus de orofaryngeale of respiratoire mucosa binnendringt, waarna vermenigvuldiging optreedt in regionale lymfeklieren [30](#page=30). De pathogenese omvat de volgende stappen [41](#page=41): 1. Virusintree en replicatie in het respiratoire epitheel. 2. Verspreiding via het bloed (primaire viremie). 3. Vermenigvuldiging in lever en milt, leidend tot focale necrose. 4. Secundaire viremie. 5. Verschijnen van laesies in de dermis. Hoewel de belangrijkste laesies zich in de huid en slijmvliezen bevinden, kunnen er ook effecten optreden op andere organen [40](#page=40): * Endotheliale cellen die de sinusoïden van de lever bekleden, kunnen gezwollen, prolifererend of necrotisch zijn, vooral bij ernstigere gevallen [40](#page=40). * Reticulair celhyperplasie kan optreden in beenmerg en milt [40](#page=40). * De milt is vaak vergroot en bevat een groot aantal lymfoïde cellen [40](#page=40). #### 1.1.5 Gevolgen van infectie Overlevenden van pokken houden doorgaans littekens over. Oogbetrokkenheid kan leiden tot blindheid. Herstel resulteert in langdurige immuniteit tegen herinfectie met variolavirus; er is geen bewijs van chronische of terugkerende infecties. Bij fatale gevallen treedt de dood meestal op tussen de 10e en 16e dag van de ziekte. De exacte doodsoorzaak is niet volledig duidelijk, aangezien de infectie meerdere organen aantast; het kan verband houden met een ongecontroleerde immuunrespons, overweldigende viremie en oplosbare variola-antigenen [42](#page=42). #### 1.1.6 Verspreiding door de geschiedenis Pokken verspreidden zich waarschijnlijk vanuit Egyptische handelaren naar India tijdens het millennium voor Christus, waar het een endemische infectie werd. Epidemieën van de ziekte worden beschreven in de Bijbel en in oude Griekse en Romeinse literatuur. Vanuit Azië en Afrika verspreidden pokken zich met toenemende frequentie naar minder bevolkte gebieden en vervolgens naar Europa [31](#page=31). #### 1.1.7 Beschrijvingen in de oudheid Een vroege geschreven beschrijving uit India rond 400 na Christus vermeldt: "Ernstige pijn wordt gevoeld in de grote en kleine gewrichten, met hoest, rillingen, lusteloosheid en zwakte; het verhemelte, de lippen en de tong zijn droog met dorst en geen eetlust. De puistjes zijn rood, geel en wit en gaan gepaard met brandende pijn. De vorm rijpt snel... het lichaam heeft een blauwe kleur en lijkt bezaaid met rijst. De puistjes worden zwart en plat, zijn depressief in het midden, met veel pijn." [33](#page=33). ### 1.2 Vaccinia Vacciniavirus vormt de basis van het pokkenvaccin. De exacte oorsprong van vaccinia is onduidelijk, maar er wordt gespeculeerd dat het afkomstig is van koepokken of paardepokken. Edward Jenner, een huisarts in Berkeley, Gloucestershire, observeerde dat melkmeisjes die besmet waren met koepokken, geen pokken kregen. Hij experimenteerde hiermee en gaf mensen opzettelijk koepokken (van "vacca" – rund – afgeleid naar "vaccin") [17](#page=17) [46](#page=46). ### 1.3 Mpox (Monkeypox) Mpox, voorheen bekend als monkeypox, is een virale zoönose die voornamelijk voorkomt in tropische regenwoudgebieden van Centraal- en West-Afrika en incidenteel wordt geëxporteerd naar andere regio's. Het wordt veroorzaakt door het monkeypoxvirus, een lid van het genus *Orthopoxvirus* binnen de familie Poxviridae (#page=18,19) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.3.1 Ziektebeeld en transmissie De symptomen van mpox omvatten koorts, huiduitslag en gezwollen lymfeklieren. De ziekte kan worden overgedragen van wilde dieren zoals knaagdieren en primaten, maar ook mens-op-mens transmissie vindt plaats. Overdracht van persoon op persoon gebeurt door contact met laesies, lichaamsvloeistoffen, respiratoire druppels en besmette materialen zoals beddengoed [19](#page=19). #### 1.3.2 Geschiedenis en recente uitbraken Voor 2022 werd mpox voornamelijk geassocieerd met tropische regenwoudgebieden (#page=19,21). De sterftecijfers konden oplopen tot 10%, met de meeste sterfgevallen bij jongere leeftijdsgroepen in laag- en middeninkomenslanden. De klinische presentatie van mpox vertoont gelijkenis met die van pokken. Het vacciniavaccin dat tijdens het pokkenuitroeiingsprogramma werd gebruikt, bleek ook beschermend tegen mpox. Er zijn ook nieuwe vaccins van de derde generatie goedgekeurd voor de preventie van zowel pokken als mpox, en antivirale middelen worden ontwikkeld [19](#page=19) [21](#page=21). * **Mpox-uitbraak 2022-2023 (clade II):** Deze uitbraak begon bij reizigers uit West-Afrika die Europa bezochten en trof voornamelijk mannen die seks hebben met mannen (MSM). De ziektepresentatie was relatief mild [22](#page=22). * **Mpox 2024 (clade I):** Sinds 1 januari 2024 heeft de Democratische Republiek Congo (DRC) meer dan 33.000 verdachte mpox-gevallen en meer dan 1.000 sterfgevallen gemeld. Van deze gevallen zijn ongeveer 6.700 bevestigd door laboratoriumtests. Clade I heeft historisch gezien geleid tot een hoger aantal ernstig zieke of overleden personen in vergelijking met clade II. Er zijn ook reisgerelateerde gevallen gemeld in diverse landen. Op 14 augustus 2024 verklaarde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de uitbraak tot een Public Health Emergency of International Concern (PHEIC) [26](#page=26). #### 1.3.3 Stadia van Mpox-laesies De laesies bij mpox doorlopen verschillende stadia, vergelijkbaar met die van pokken [24](#page=24). ### 1.4 Molluscum contagiosum Molluscum contagiosum veroorzaakt goedaardige tumoren van ongeveer 2 mm groot, die rond en wit van kleur zijn. Deze laesies bevinden zich op de huid en slijmvliezen en komen vaak voor bij kinderen, verspreid binnen gezinnen en scholen. Ze kunnen weken tot maanden aanhouden [17](#page=17). ## 2. Replicatiecyclus van Poxvirussen Alle poxvirussen repliceren in het cytoplasma van geïnfecteerde cellen via een complex, maar grotendeels geconserveerd, morphogeen pad. Twee verschillende infectieuze virusdeeltjes kunnen een infectie initiëren: het intracellular mature virus (IMV) en het extracellular enveloped virus (EEV) [20](#page=20). ### 2.1 Virustypes en infectie-initiatie * **Intracellular Mature Virus (IMV):** Dit is een infectieus virusdeeltje dat zich binnen de cel bevindt [20](#page=20). * **Extracellular Enveloped Virus (EEV):** Dit virusdeeltje is omgeven door een envelop en kan zich buiten de cel bevinden [20](#page=20). IMV en EEV verschillen in hun oppervlakteglycoproteïnen en het aantal omhullende membranen. De binding van het virion aan de doelcel wordt bepaald door diverse virionproteïnen en door glycosaminoglycanen (GAGs) op het celoppervlak of componenten van de extracellulaire matrix [20](#page=20). ### 2.2 Replicatie en morphogenese Volledig permissieve virale replicatie wordt gekenmerkt door drie golven van virale mRNA- en eiwitsynthese: vroege, intermediaire en late genexpressie. Dit wordt gevolgd door de morphogenese van infectieuze deeltjes [20](#page=20). Het initiële intracellular mature virus (IMV) wordt via microtubuli getransporteerd en wordt omhuld met Golgi-afgeleid membraan, waarna het wordt aangeduid als een intracellular enveloped virus (IEV). Het IEV fuseert met het celmembraan om een cel-geassocieerd enveloped virus (CEV) te vormen, dat ofwel de cel wordt uitgezet door actinetailpolymerisatie, ofwel vrijkomt als een EEV. EEV kan ook direct ontstaan door budding van IMV, waarbij de IEV-vorm wordt omzeild [20](#page=20). ### 2.3 Modulatoren en gastheerspectrum Poxvirussen produceren een reeks extracellulaire en intracellulaire modulatoren, waarvan sommige worden gedefinieerd als host-range factoren die nodig zijn voor het voltooien van de virale replicatiecyclus. Poxvirussen variëren aanzienlijk in hun portfolio van specifieke modulatoren en host-range factoren, die het tropisme en het gastheerspectrum bepalen. Niet-permissieve poxvirusinfecties breken over het algemeen af na de bindings-/fusiefase [20](#page=20). ## 3. Vaccinatie en preventie De ontdekking en implementatie van vaccinatie speelde een cruciale rol in de bestrijding van pokken [46](#page=46). ### 3.1 Pioniers van de vaccinatie * **Edward Jenner:** Als huisarts in Berkeley, Gloucestershire, observeerde Jenner dat melkmeisjes die koepokken opliepen, immuun bleken voor menselijke pokken. Hij experimenteerde hier succesvol mee door mensen opzettelijk te infecteren met koepokken, een procedure die hij "vaccinatie" noemde, afgeleid van "vacca" (rund) [46](#page=46). * **Variolatie:** Dit was een eerdere methode waarbij korstjes van uitgedroogde blaasjes van pokkenpatiënten werden gebruikt. Deze werden via een pijpje in de neus of via een sneetje in de huid ingebracht [46](#page=46). ### 3.2 Bescherming tegen Mpox Het vacciniavaccin dat tijdens het pokkenuitroeiingsprogramma werd gebruikt, bood ook bescherming tegen mpox. Een nieuw vaccin van de derde generatie is goedgekeurd voor de preventie van zowel pokken als mpox. Antivirale middelen worden ook ontwikkeld [19](#page=19). ### 3.3 Belang van epidemiologische monitoring Het monitoren van de geografische verspreiding van ziekten zoals mpox, inclusief recente uitbraken, is essentieel voor het begrijpen en beheersen van virale infecties (#page=21,22,25,26,27). Publicaties en artikelen, zoals die van het Institute of Tropical Medicine, bieden waardevolle inzichten in de evolutie en verspreiding van dergelijke ziekten [21](#page=21) [22](#page=22) [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27) [28](#page=28). --- # Herpes simplex virus (HSV) infecties Dit onderwerp behandelt de infecties veroorzaakt door Herpes simplex virus types 1 en 2, met nadruk op hun structuur, replicatie, unieke biologische eigenschappen en klinische manifestaties. ### 3.1 Structuur en replicatie van het herpes simplex virus Het herpes simplex virus (HSV) is een dubbelstrengig DNA-virus met een envelop en een complex genoom dat ongeveer 74 genen bevat. Dit genoom is onderverdeeld in een lange unieke regio (UL) en een korte unieke regio (US). De replicatie van virussen, waaronder HSV, volgt specifieke stappen die essentieel zijn voor hun levenscyclus [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55). ### 3.2 Unieke biologische kenmerken van HSV HSV bezit twee belangrijke, unieke biologische kenmerken: neurovirulentie en latente infectie [57](#page=57). #### 3.2.1 Neurovirulentie Neurovirulentie verwijst naar het vermogen van het virus om het centrale zenuwstelsel (CNS) te infecteren en zich daarin te repliceren. Dit proces vereist specifieke mechanismen zoals [57](#page=57): * Specifieke binding aan neuronen [57](#page=57). * Neuroinvasiviteit, het vermogen om zenuwweefsel binnen te dringen [57](#page=57). * Eigen virale genen voor DNA-replicatie, aangezien neuronen zelf geen DNA produceren [57](#page=57). #### 3.2.2 Latente infectie Latente infectie houdt in dat het virus zich nestelt in neurale ganglia, waar het zich in een episomale vorm kan handhaven, zowel voor HSV1 als HSV2. Reactivatie van het virus kan plaatsvinden, zelfs in de aanwezigheid van neutraliserende antistoffen, zonder dat de geïnfecteerde neuronen vernietigd worden. Dit verklaart waarom er geen anesthesie optreedt tijdens de replicatie in het neuron [57](#page=57). ### 3.3 Klinische presentaties van HSV-infecties HSV-infecties kunnen zich op verschillende manieren manifesteren, afhankelijk van het type virus en de plaats van infectie. #### 3.3.1 Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) HSV-1 is voornamelijk geassocieerd met orale infecties [60](#page=60). * **Primaire lesie:** Stomatitis ulcerosa, die zich meestal tijdens de jeugd manifesteert. Dit kan leiden tot pijnlijke zweertjes op de tong, het tandvlees en de wangen, vaak verspreid via direct contact zoals kussen of het delen van drinkgerei [60](#page=60). * **Latente vorm:** Het virus kan zich vestigen in de trigeminale ganglia [60](#page=60). * **Secundaire lesie:** Herpes labialis, ook bekend als een koortslip, kan optreden na stomatitis ulcerosa. Dit wordt gekenmerkt door centrifugale verspreiding van het virus en kan getriggerd worden door koorts, stress of een verminderde weerstand [60](#page=60). * **Keratoconjunctivitis:** Infectie van het oog, resulterend in keratitis dendritica. Dit kan voorkomen na neonatale infectie, hoewel HSV-2 ook een rol kan spelen. Recurrente episoden zijn vergelijkbaar met herpes labialis [60](#page=60). * **Encefalitis:** Een zeer ernstige vorm van HSV-infectie die het brein aantast, met een hoge mortaliteit van 70% bij ouderen. Dit wordt veroorzaakt door centripetale verspreiding van het virus [60](#page=60). #### 3.3.2 Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) HSV-2 wordt voornamelijk geassocieerd met genitale infecties [60](#page=60). * **Primaire lesie:** Genitale aften, die zeer pijnlijk kunnen zijn, tot wel drie weken kunnen aanhouden en vaak gepaard gaan met algemene symptomen [60](#page=60). * **Secundaire lesie:** Herpes genitalis, met vergelijkbare symptomen als herpes labialis [60](#page=60). * **Herpes neonatorum:** Neonatale infectie, die kan plaatsvinden via transmissie in utero (zeldzaam), intrapartum (ongeveer 75% van de gevallen) of postnataal. Deze infectie is meestal symptomatisch, kent een hoge mortaliteit en een slechte prognose. De infectie kan zich manifesteren in drie vormen: huid-, oog- en mondinfecties (één derde van de gevallen), encefalitis (één derde) of gedissemineerde infectie (één derde) [60](#page=60). #### 3.3.3 Algemene klinische manifestaties en behandeling HSV-infecties kunnen leiden tot herpes labialis en genitale herpes. Behandeling vindt plaats met acyclovir, waarbij secundaire profylaxe met acyclovir ook een optie is. Andere manifestaties zijn onder andere herpes stomatitis, herpes oesofagitis en herpes meningo-encefalitis. De behandeling hiervoor omvat intraveneuze of orale toediening van aciclovir (Zovirax) [61](#page=61) [62](#page=62). ### 3.4 Epidemiologie van HSV-1 en HSV-2 HSV-1 en HSV-2 delen geen specifieke overdrachtsroutes of infectieplaatsen, maar hun epidemiologie en klinische symptomen kunnen wel verschillen [63](#page=63). * **Algemeen:** Wereldwijd is ongeveer één derde van de bevolking besmet met HSV. Er is geen dierlijk reservoir bekend; de overdracht geschiedt uitsluitend van mens op mens [63](#page=63). * **HSV-1:** Een aanzienlijk percentage van de infecties vindt plaats op kinderleeftijd. De prevalentie van HSV-1 is hoger in ontwikkelingslanden en bij een lagere socio-economische status [64](#page=64). * **HSV-2:** Infectie met HSV-2 is zeldzaam vóór de seksueel actieve leeftijd. De prevalentie neemt toe met het aantal seksuele partners, zowel bij homo- als heteroseksuele individuen [64](#page=64). --- # Overige virale exanthemateuze kinderziekten en herpesvirussen Dit onderwerp omvat een reeks virale infecties die veelvoorkomend zijn bij kinderen en gekenmerkt worden door huiduitslag, waaronder waterpokken, cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), humaan herpesvirus 6 (HHV-6), humaan herpesvirus 8 (HHV-8), mazelen, rode hond, vijfde ziekte en bof. ### 4.1 Varicella zoster virus (VZV) VZV is verantwoordelijk voor twee klinische manifestaties: waterpokken (varicella) als primaire infectie en gordelroos (herpes zoster) als secundaire infectie [68](#page=68). #### 4.1.1 Waterpokken (Varicella) Waterpokken is een zeer besmettelijke ziekte die voornamelijk kinderen tussen 2 en 6 jaar treft. De besmetting vindt plaats via druppelinfectie of airborne infectie. Kenmerkend is een exantheem met blaasjes in verschillende stadia van ontwikkeling. De periode van besmettelijkheid loopt van één dag vóór tot zes dagen na het uitbreken van de huiduitslag [68](#page=68). #### 4.1.2 Gordelroos (Herpes zoster) Na een primaire VZV-infectie blijft het virus latent aanwezig in de sensibele ganglia. Een reactivatie kan leiden tot gordelroos, gekenmerkt door blaasjes langs één dermatoom en zenuwpijn. Gordelroos is eveneens besmettelijk, onder andere voor kinderen. Behandeling met aciclovir is mogelijk, maar vereist hogere doseringen. Complicaties kunnen postherpetische pijn en surinfectie met bacteriën zoals streptokokken en stafylokokken zijn [67](#page=67) [68](#page=68). #### 4.1.3 Infecties bij immuungecompromitteerde patiënten VZV-infecties kunnen bij immuungecompromitteerde patiënten een ernstiger beloop hebben [68](#page=68). ### 4.2 Cytomegalovirus (CMV) CMV is een veelvoorkomend herpesvirus. Geïnfecteerde cellen zwellen op met een vergrote kern die inclusies bevat [70](#page=70). #### 4.2.1 Epidemiologie en primaire infectie De primaire infectie met CMV is bij kinderen en volwassenen vaak asymptomatisch. Seroprevalentie is hoog en neemt toe met de leeftijd. CMV kan worden aangetroffen in keeluitstrijksels en urine van levend geborenen, kleuters, schoolkinderen en volwassenen. Ook cervicaal secreet, sperma en moedermelk kunnen CMV bevatten. Een primaire infectie kan optreden tijdens de kinderjaren, bijvoorbeeld in kinderdagverblijven, en zich presenteren als aspecifieke koorts [70](#page=70) [72](#page=72). #### 4.2.2 Secundaire infectie en congenitale infectie Secundaire infecties treden op bij een daling van de cellulaire immuniteit, wat kan leiden tot hercirculatie van CMV in het bloed. Dit kan resulteren in asymptomatische virémie, koorts, of orgaanaantasting. Mogelijke orgaanaantastingen omvatten pneumonie, oesofagitis met ulcera, colitis, beenmergdepressie en retinitis. Bij immuungecompromitteerde patiënten, zoals HIV/AIDS-patiënten en transplantpatiënten, kan CMV gedissemineerde infecties veroorzaken [71](#page=71) [72](#page=72) [74](#page=74) [75](#page=75). Congenitale CMV-infectie, door intra-uteriene transmissie tijdens een primaire infectie van de moeder, kan leiden tot symptomen zoals milt- en leververgroting, hemolytische anemie, trombocytopenie, chorioretinitis en verkalkingen in de hersenen. De meeste CMV-infecties vinden echter plaats door contact met een besmet kind, en niet per se op de werkvloer. CMV-retinitis kan tot blindheid leiden en vereist dringende behandeling en nauwkeurige opvolging door een oogarts [71](#page=71) [76](#page=76) [77](#page=77). ### 4.3 Epstein-Barr virus (EBV) EBV is de veroorzaker van mononucleosis infectiosa (klierkoorts) [78](#page=78) [80](#page=80). #### 4.3.1 Pathogenese en primaire infectie Primaire EBV-infectie kan asymptomatisch verlopen met seroconversie, of zich manifesteren als mononucleosis infectiosa. Besmetting vindt plaats via oropharyngeale secreties (kussen) en infecteert lymfoïde weefsel, met name B-cellen. De incubatietijd bedraagt 30 tot 50 dagen. Symptomen van mononucleosis infectiosa zijn koorts, lymfeklierzwelling, faryngitis, miltvergroting, en soms leverstoornissen en geelzucht (10%). Het bloedbeeld vertoont abnormale mononucleaire cellen. Een exantheem kan optreden na toediening van ampicilline [80](#page=80). #### 4.3.2 Epidemiologie en oncogeen potentieel EBV is wereldwijd verspreid en aanwezig in mond- en keelsecreties. Natuurlijke infectie op kinderleeftijd verloopt vaak asymptomatisch of met milde symptomen, leidend tot levenslange immuniteit. Bij jonge volwassenen manifesteert ongeveer 50% van de infecties zich als mononucleose. EBV wordt geassocieerd met Burkitt-lymfoom bij Afrikaanse kinderen en wordt ook in verband gebracht met multiple sclerose [81](#page=81) [83](#page=83). ### 4.4 Humaan herpesvirus type 6 (HHV-6) HHV-6 veroorzaakt primair exanthema subitum, ook bekend als roseola infantum of de zesde ziekte [84](#page=84) [85](#page=85). #### 4.4.1 Pathologie en klinisch beeld De primaire infectie met HHV-6 komt zeer frequent voor, voornamelijk bij kinderen tussen 6 maanden en 3 jaar. De incubatietijd bedraagt 10 tot 15 dagen. Het typische ziektebeeld bestaat uit 3 tot 5 dagen hoge koorts (tot 41°C), gevolgd door koortsdaling, waarna binnen 48 uur een exantheem optreedt. Bij 80% van de volwassenen zijn antistoffen tegen HHV-6 aanwezig. Secundaire infecties kunnen zich manifesteren als gedissemineerde infecties bij immuungecompromitteerde patiënten, en worden overgedragen via bloedtransfusies en orgaandonatie [85](#page=85). ### 4.5 Humaan herpesvirus type 8 (HHV-8) HHV-8 is geassocieerd met Kaposi sarcoom, een huidaandoening die frequent voorkomt bij AIDS-patiënten [87](#page=87) [88](#page=88). #### 4.5.1 Kaposi sarcoom Kaposi sarcoom is een bloedvattumor die zich kan manifesteren op de huid en slijmvliezen, en ook klieren en pleuravocht kan aantasten. De behandeling bij HIV-patiënten omvat HAART (highly active antiretroviral therapy) en eventueel chemotherapie. HHV-8 wordt ook in verband gebracht met primary effusion lymphoma [90](#page=90) [92](#page=92). ### 4.6 Overige virale exanthemateuze kinderziekten Naast de hierboven besproken herpesvirussen, omvatten de exanthemateuze kinderziekten ook mazelen, rode hond, vijfde ziekte en bof. #### 4.6.1 Mazelen (Eerste ziekte) Mazelen wordt veroorzaakt door het mazelenvirus, een paramyxovirus. Het virus is pleomorf, heeft een enkelstrengs RNA-genoom en een envelop met glycoproteïnen (H en F) [100](#page=100) [98](#page=98). ##### 4.6.1.1 Epidemiologie en besmettelijkheid Mazelen is extreem besmettelijk en treft iedereen die niet gevaccineerd is. Er is slechts één serotype en het virus komt exclusief bij de mens voor, wat het een ideaal doelwit voor vaccinatie maakt. Besmetting gebeurt via druppels (hoesten, niezen) en direct contact, en is mogelijk vanaf enkele dagen vóór tot na het exantheem. De ziekte kan leiden tot epidemische uitbraken, met name bij jonge kinderen (2-4 jaar), en heeft een aanzienlijke mortaliteit en blijvende neurologische schade in bepaalde regio's . ##### 4.6.1.2 Klinisch beeld De incubatietijd is ongeveer 10 dagen. Het prodromale stadium kenmerkt zich door koorts, hoest, neusverkoudheid en conjunctivitis. Pathognomonisch zijn de Koplik-vlekken, die enkele dagen voor het exantheem verschijnen in de mond. Het exantheem, maculopapulair en grofvlekkig, breidt zich uit vanaf het gelaat en de hals . ##### 4.6.1.3 Pathogenese Het virus vermenigvuldigt zich in de luchtwegen en conjunctivae, verspreidt zich naar regionale lymfeklieren en veroorzaakt een eerste viremie. Vervolgens verspreidt het zich via het reticulo-endotheliale systeem (milt, lymfeklieren), gevolgd door een tweede viremie die gepaard gaat met leukopenie. Neutraliserende antistoffen worden vanaf dag 14 gevormd . ##### 4.6.1.4 Complicaties Complicaties omvatten bacteriële superinfecties (otitis, sinusitis, pneumonie). Encefalitis treedt op bij 1 op 1000 kinderen, met een aanzienlijke mortaliteit en risico op blijvende neurologische schade. Subacute scleroserende panencefalitis (SSPE) is een zeldzame, fatale complicatie . ##### 4.6.1.5 Behandeling en preventie De behandeling is symptomatisch. Vaccinatie is de belangrijkste preventieve maatregel [98](#page=98). #### 4.6.2 Rode Hond (Rubella, Derde ziekte) Rode hond wordt veroorzaakt door het rubellavirus, een lid van de Togavirusfamilie [98](#page=98). ##### 4.6.2.1 Postnatale rubella Postnatale infectie verloopt meestal mild. Pathogenese omvat in- en vermenigvuldiging in de slijmvliezen en cervicale lymfeklieren, gevolgd door viremie en de uitslag. De incubatietijd is 12 tot 23 dagen. Het exantheem is maculopapulair en fijnvlekkig. Milde koorts en lymfeklierzwelling, met name retroauriculair, zijn typische kenmerken. Complicaties zijn zeer zeldzaam, en immuniteit is levenslang. Er is geen specifieke behandeling [98](#page=98). ##### 4.6.2.2 Congenitaal rubella syndroom (CRS) Viremie bij de moeder kan leiden tot intra-uteriene transmissie en verstoring van de organogenese bij de foetus. De kans op misvormingen is het grootst in het eerste trimester (80%) en neemt af in het derde trimester (15%). Gevolgen kunnen miskramen en aangeboren afwijkingen zijn aan hart, ogen en gehoor. Er kan ook sprake zijn van "late onset disease" met psychomotorische achterstand en gehoorvermindering tot op latere leeftijd. Bespreking van zwangerschapsonderbreking kan nodig zijn bij infectie in het eerste trimester . ##### 4.6.2.3 Epidemiologie Rode hond is endemisch en kan epidemieën veroorzaken om de 5 tot 10 jaar. Besmettelijkheid is gemiddeld [98](#page=98). #### 4.6.3 Vijfde ziekte (Erythema infectiosum) De vijfde ziekte wordt veroorzaakt door parvovirus B19 [98](#page=98). ##### 4.6.3.1 Klinisch beeld en epidemiologie Het typische beeld wordt gekenmerkt door felrode wangen ("slapped cheek") gevolgd door een maculopapulair exantheem op het lichaam. De incubatietijd is 4 tot 20 dagen. De ziekte komt endemisch voor en kan in clusters optreden. Vooral kinderen tussen 4 en 10 jaar worden getroffen. Soms kunnen gewrichtsklachten en anemie optreden [98](#page=98). ##### 4.6.3.2 Behandeling en preventie De behandeling is symptomatisch [98](#page=98). #### 4.6.4 Zesde ziekte (Roseola infantum, Exanthema subitum) Dit wordt veroorzaakt door humaan herpesvirus type 6 (HHV-6). Zie sectie 4.4 voor details [98](#page=98). #### 4.6.5 Bof (Parotitis epidemica) Bof wordt veroorzaakt door het bofvirus, een paramyxovirus [98](#page=98). ##### 4.6.5.1 Pathogenese en klinisch beeld Infectie begint in de bovenste luchtwegen, gevolgd door viremie en aantasting van diverse organen, met name de speekselklieren (parotis). De incubatietijd is 16 tot 21 dagen. De parotitis kan éénzijdig beginnen en zich later bilateraal ontwikkelen, en is heviger bij volwassenen [98](#page=98). ##### 4.6.5.2 Complicaties Zeldzame maar mogelijke complicaties zijn orchitis (testikelontsteking), met name bij volwassen mannen, en meningo-encefalitis. De ziekte is zelden fataal . ##### 4.6.5.3 Epidemiologie en besmettelijkheid Het virus is besmettelijk 5 dagen voor tot 9 dagen na het begin van de ziekte, voornamelijk via speekselcontact, druppelinfecties en urine. Bof komt endemisch voor en kan epidemieën veroorzaken in gesloten gemeenschappen zoals scholen. De meeste gevallen betreffen kinderen van 5 tot 9 jaar . ##### 4.6.5.4 Behandeling en preventie De behandeling is symptomatisch. Vaccinatie is beschikbaar [98](#page=98). #### 4.6.6 Roodvonk (Scarlatina, Tweede ziekte) Roodvonk wordt veroorzaakt door *Streptococcus pyogenes* (groep A streptokokken) [98](#page=98). ##### 4.6.6.1 Klinisch beeld en epidemiologie Kenmerkend is een fijnvlekkige, erythemateuze huiduitslag die aanvoelt als "fijn zand", met periorale bleekheid. Een frambozentong en vervelling na 1-2 weken zijn ook typisch. De incubatietijd is 2 tot 7 dagen. Besmettelijkheid is gemiddeld [98](#page=98). ##### 4.6.6.2 Behandeling De behandeling vereist antibiotica [98](#page=98). ### 4.7 Samenvattend overzicht | Ziekte | Micro-organisme | Besmettingswijze | Incubatietijd | Exantheem type | Specifieke kenmerken | Behandeling/Preventie | | :--------------- | :--------------------------------------------- | :---------------------- | :------------------- | :---------------------------- | :----------------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Mazelen | Mazelenvirus (Paramyxoviridae) | Druppelinfectie | 10-14 dagen | Maculopapulair, grofvlekkig | Hoge koorts, Koplik-vlekjes, conjunctivitis | Symptomatisch, Vaccinatie | | Roodvonk | Groep A Streptococcus (S. pyogenes) | Druppelinfectie | 2-7 dagen | Maculopapulair, fijnvlekkig | Frambozentong, vervelling | Antibiotica | | Rode Hond | Rubellavirus (Togavirus) | Druppelinfectie | 12-23 dagen | Maculopapulair, fijnvlekkig | Milde koorts, lymfeklierzwelling (retroauriculair) | Symptomatisch, Vaccinatie | | Vijfde Ziekte | Parvovirus B19 | Druppelinfectie | 4-20 dagen | Maculopapulair | Felrode wangen, soms anemie | Symptomatisch | | Zesde Ziekte | Humaan Herpesvirus 6 (HHV-6) | Druppelinfectie | 10-15 dagen | Maculopapulair, fijnvlekkig | Hoge koorts voorafgaand aan exantheem | Symptomatisch | | Waterpokken | Varicella Zoster Virus (VZV) | Druppelinfectie, Airborne | 10-21 dagen | Vesiculair | Blaasjes in verschillende stadia | Symptomatisch (eventueel valaciclovir) | | Bof | Bofvirus (Paramyxoviridae) | Druppelinfectie | 12-25 dagen | Geen exantheem | Parotitis (zwelling speekselklieren), orchitis, meningitis | Symptomatisch, Vaccinatie | --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Virale replicatiecyclus | Het proces waarbij een virus zich vermenigvuldigt binnen een gastheercel, inclusief de stappen van binnenkomst, replicatie van genetisch materiaal, synthese van virale eiwitten, assemblage van nieuwe virusdeeltjes en vrijlating uit de cel. | | Humaan papillomavirus (HPV) | Een familie van virussen die infecties veroorzaken bij mensen, voornamelijk huid- en slijmvliesinfecties. Sommige typen kunnen leiden tot de vorming van wratten, terwijl andere geassocieerd zijn met de ontwikkeling van maligniteiten, met name baarmoederhalskanker. | | Molluscipoxvirus | Een virus dat mollusca contagiosa veroorzaakt, een goedaardige huidinfectie die zich kenmerkt door kleine, parelachtige bultjes. Het virus is vooral voorkomend bij kinderen en wordt overgedragen via direct contact. | | Poxviridae | Een familie van grote, dubbelstrengs DNA-virussen die infecties veroorzaken zoals pokken (variola), vaccinia en monkeypox (mpox). Deze virussen repliceren in het cytoplasma van geïnfecteerde cellen. | | Variola | De wetenschappelijke naam voor de pokken, een ernstige, zeer besmettelijke virale ziekte die wereldwijd is uitgeroeid dankzij vaccinatie. De ziekte wordt veroorzaakt door het variolavirus. | | Vaccinia | Een virus dat gebruikt wordt als vaccin voor pokken. De precieze oorsprong van vaccinia is onduidelijk, maar het is nauw verwant aan andere orthopoxvirussen. Het kan ook bescherming bieden tegen monkeypox. | | Mpox (Monkeypox) | Een virale zoönose veroorzaakt door het monkeypoxvirus, een lid van het geslacht Orthopoxvirus. De ziekte presenteert zich met koorts, huiduitslag en gezwollen lymfeklieren, en kan van dier op mens en van mens op mens worden overgedragen. | | Herpes simplex virus (HSV) | Een virus dat infecties veroorzaakt die variëren van koortsblaasjes tot ernstigere aandoeningen zoals genitale herpes en encephalitis. HSV kan latente infecties veroorzaken, waarbij het virus zich terugtrekt in zenuwknopen en later kan reactiveren. | | Neurovirulentie | Het vermogen van een virus om het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen te dringen en daarin te repliceren, wat kan leiden tot neurologische aandoeningen. | | Latente infectie | Een stadium in de virale levenscyclus waarbij het virus zich in de gastheercel bevindt zonder dat er actieve replicatie of symptomen optreden. Het virus kan later reactiveren en ziekte veroorzaken. | | Varicella zoster virus (VZV) | Een herpesvirus dat waterpokken (primaire infectie) en gordelroos (secundaire infectie) veroorzaakt. Na de primaire infectie blijft het virus latent in de zenuwknopen en kan het later opnieuw geactiveerd worden. | | Cytomegalovirus (CMV) | Een wijdverspreid herpesvirus dat meestal asymptomatische primaire infecties veroorzaakt bij gezonde personen. Bij immuungecompromitteerde individuen kan het echter ernstige gedissemineerde infecties veroorzaken, zoals pneumonie, oesofagitis en retinitis. | | Epstein-Barr virus (EBV) | Een herpesvirus dat mononucleosis infectiosa (klierkoorts) veroorzaakt. Het infecteert voornamelijk B-cellen en kan in verband worden gebracht met bepaalde lymfomen en auto-immuunziekten. | | Humaan herpesvirus type 6 (HHV-6) | Een virus dat exanthema subitum (rozenblaasjes, zesde ziekte) veroorzaakt bij jonge kinderen. Het kan ook gedissemineerde infecties veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Humaan herpesvirus type 8 (HHV-8) | Een virus dat voornamelijk geassocieerd is met Kaposi sarcoom, een bloedvattumor die vaak voorkomt bij patiënten met HIV/AIDS. | | Kaposi sarcoom | Een maligniteit van de bloedvaten die zich manifesteert als paarse, rode of bruine laesies op de huid, slijmvliezen en interne organen. Het wordt veroorzaakt door infectie met HHV-8, vooral bij immuungecompromitteerde personen. | | Mazelen | Een zeer besmettelijke virale ziekte veroorzaakt door het mazelenvirus (Paramyxoviridae familie). Kenmerkend zijn koorts, hoest, conjunctivitis, en de verschijning van Koplik-vlekken in de mond, gevolgd door een maculopapulair exantheem. | | Koplik-vlekken | Kleine, witte vlekjes op het slijmvlies van de mond (bij de kiezen) die pathognomonisch zijn voor mazelen en verschijnen voordat de huiduitslag zich ontwikkelt. | | Rode hond (Rubella) | Een virale infectie veroorzaakt door het rubellavirus (Togavirus familie). Het wordt gekenmerkt door een mild exantheem, lichte koorts en lymfadenopathie. Het grootste gevaar schuilt in congenitale rubella syndroom bij infectie tijdens de zwangerschap. | | Congenitaal rubella syndroom (CRS) | Een syndroom dat optreedt bij foetussen wier moeders tijdens de zwangerschap met rubellavirus zijn geïnfecteerd. Het kan leiden tot ernstige aangeboren afwijkingen aan hart, ogen en gehoor, evenals psychomotorische achterstand. | | Vijfde ziekte (Erythema infectiosum) | Een virale infectie veroorzaakt door Parvovirus B19. Het kenmerkt zich door een karakteristieke rode uitslag op de wangen ('slapped cheek'), gevolgd door een netvormig patroon op de romp en ledematen. | | Bof (Parotitis epidemica) | Een virale infectie veroorzaakt door het bofvirus. Het wordt gekenmerkt door zwelling van de speekselklieren (vooral parotis), koorts en soms complicaties zoals orchitis of meningo-encefalitis. | | Scarlatina (Roodvonk) | Een bacteriële infectie veroorzaakt door Streptococcus pyogenes (groep A streptokokken). Het presenteert zich met koorts, keelpijn, een karakteristieke rode huiduitslag (die aanvoelt als schuurpapier) en een frambozentong. |

# Bacteriële verwekkers van luchtweginfecties en meningitis Dit overzicht behandelt de bacteriën die luchtweginfecties en meningitis kunnen veroorzaken, inclusief hun classificatie, pathogenese en virulentiefactoren. ### 1.1 Algemene classificatie van bacteriële verwekkers Bacteriën kunnen worden geclassificeerd op basis van hun gramreactie, vorm, ligging, en aerobe/anaerobe eigenschappen [22](#page=22) [28](#page=28) [41](#page=41) [59](#page=59) [9](#page=9). * **Gram-positieve bacteriën:** * **Kokken:** * Streptococcus pyogenes (ketens, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Streptococcus pneumoniae (duplo, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Staphylococcus aureus (trosjes, facultatief) [9](#page=9). * Staphylococcus epidermidis (trosjes, facultatief) [9](#page=9). * Peptostreptococcus spp. (ketens, anaeroob) [9](#page=9). * Peptococcus spp. (anaeroob) [9](#page=9). * **Staven:** * Clostridium perfringens (los, anaeroob) [9](#page=9). * Clostridium tetani (los, anaeroob) [9](#page=9). * Corynebacterium diphtheriae (chinese letters, aeroob) [9](#page=9). * Bacillus anthracis (ketens, aeroob) [9](#page=9). * Listeria monocytogenes (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * **Gram-negatieve bacteriën:** * Neisseria meningitidis (duplo, aeroob) [9](#page=9). * Neisseria gonorrhoeae (duplo, aeroob) [9](#page=9). * Moraxella catarrhalis (duplo, aeroob) [9](#page=9). * Pseudomonas aeruginosa (los, aeroob) [9](#page=9). * Brucella abortus (los, aeroob) [9](#page=9). * Bordetella pertussis (los, aeroob) [9](#page=9). * E. coli (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Salmonella typhi (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Shigella dysenteriae (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Klebsiella pneumoniae (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Proteus mirabilis (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Yersinia pestis (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Haemophilus influenzae (los, facultatief anaeroob) [9](#page=9). * Vibrio cholerae (komma’s) [9](#page=9). * Bacteroides fragilis (los, anaeroob) [9](#page=9). * Fusobacterium spp. (staven, anaeroob) [9](#page=9). * **Spirillen:** * Campylobacter jejuni [9](#page=9). * Treponema pallidum [9](#page=9). * Borrelia burgdorferi [9](#page=9). * Leptospira spp [9](#page=9). ### 1.2 Luchtweginfecties: Typische en atypische verwekkers Luchtweginfecties worden onderverdeeld in bovenste en onderste luchtweginfecties. Bovenste luchtweginfecties zijn vaker viraal, terwijl onderste luchtweginfecties vaker bacterieel zijn, waarvoor antibiotica vaker geïndiceerd zijn [26](#page=26) [4](#page=4). #### 1.2.1 Typische verwekkers van luchtweginfecties De meest voorkomende typische verwekkers zijn *Streptococcus pneumoniae* en *Haemophilus influenzae* [5](#page=5) [8](#page=8). * **Streptococcus pneumoniae** * **Morfologie:** Gram-positieve diplokokken [12](#page=12). * **Afweer in de longen:** De luchtwegen beschikken over afweermechanismen [7](#page=7). * **Virulentiefactoren:** * **Kapsel:** Een polysaccharide capsule is de belangrijkste virulentiefactor. Het remt opsonisatie door complement en fagocytose. Er zijn ongeveer 90 serotypen. De capsule is scherp begrensd en verbonden aan de celwand [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16). * **Pneumolysine:** Veroorzaakt ontsteking [16](#page=16). * **Neuraminidase:** Bevordert verspreiding [16](#page=16). * **Pathogenese:** Kolonisatie van de mucosa van de bovenste luchtwegen, wat leidt tot transmissie en invasieve ziekte bij de drager [17](#page=17). * **Epidemiologie:** De evolutie van bacteriëmie en meningitis door *S. pneumoniae* wordt gemonitord. Gevoeligheid voor antibiotica varieert [20](#page=20) [21](#page=21). * **Haemophilus influenzae** * **Classificatie:** Gekapselde (typeerbare) en niet-omkapselde (niet-typeerbare) stammen. Type b (*H. influenzae* type b, Hib) is de belangrijkste oorzaak van invasieve ziekte bij kinderen [23](#page=23) [25](#page=25). * **Pathogeen vermogen:** Niet-omkapselde stammen veroorzaken infecties van het middenoor, sinussen en bronchiën. Omkapselde stammen, met name type b, veroorzaken epiglottitis en meningitis [23](#page=23). * **Epidemiologie:** Commensaal van het tractus respiratorius; niet-omkapselde stammen komen vaker voor (>95%) dan omkapselde stammen (<5%) [23](#page=23). * **Behandeling:** Amoxicilline of amoxicilline-clavulaanzuur [26](#page=26). #### 1.2.2 Atypische pneumoniën Deze worden veroorzaakt door bacteriën die verschillen van de typische verwekkers [5](#page=5). * **Legionella pneumophila** * **Ontdekking:** Ontdekt na een uitbraak in Philadelphia in 1976 (Legionnaire's disease) [60](#page=60) [61](#page=61). * **Morfologie:** Beweeglijk, gram-negatief staafje, moeilijk te kleuren en te kweken. Groeit bij 45-50°C en is resistent tegen 65°C [63](#page=63). * **Soorten:** Meer dan 30 species, waarvan *L. pneumophila* de belangrijkste ziekteverwekker is (>85% van de infecties) [64](#page=64). * **Reservoir en transmissie:** Reservoir in zoet water, intracellulair in amoeben. Besmetting vindt plaats via inhalatie van aërosolen. Géén overdracht van mens op mens [64](#page=64). * **Kliniek:** Ernstige pneumonie met aantasting van meerdere orgaansystemen. Hoge mortaliteit (15%). Risicofactoren zijn leeftijd, roken, chronische bronchitis en verminderde immuniteit [65](#page=65). * **Pathogenese:** Remming van de fagosoom-lysosoom fusie binnen alveolaire macrofagen, replicatie en lysering van gastheercellen. Cellulaire immuniteit is belangrijk voor herstel [66](#page=66) [67](#page=67). * **Preventie:** Eliminatie van de bacterie in water. Recente uitbraken zijn gerelateerd aan koeltorens [69](#page=69) [70](#page=70). * **Mycoplasma pneumoniae** * **Morfologie:** Kleinste bacterie (0,1-0,3 μm), zonder celwand maar met een stevige celmembraan. Langzame groei en kleine kolonies [72](#page=72). * **Virulentiefactor:** Adhesine P1 eiwit [72](#page=72). * **Epidemiologie:** Epidemieën bij kinderen en jonge volwassenen om de 4-8 jaar [74](#page=74). * **Kliniek:** Respiratoire infecties zoals milde maar langdurige pneumonie en keelontsteking. Ook niet-respiratoire manifestaties zoals meningitis, conjunctivitis, erythema multiforme en koude agglutinins [74](#page=74) [76](#page=76). * **Chlamydia spp.** * **Soorten:** *C. trachomatis* (15 serotypen), *C. pneumoniae* (1 serovar), *C. psittaci* (17 serovars) [77](#page=77). * **Pathogeen vermogen:** * *C. psittaci*: Psittacose (pneumonie), reservoir vogels [78](#page=78). * *C. trachomatis*: Trachoom (ooginfectie), lymphogranuloma venerum (genitale infectie), seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) [78](#page=78). * *C. pneumoniae*: Luchtweginfecties zoals faryngitis en pneumonie [78](#page=78). * **Coxiella burnetii (Q-koorts)** * **Reservoir en transmissie:** Reservoir bij dieren, transmissie via teken of aërosolen. Soms transmissie via melk [79](#page=79). * **Kliniek:** Incubatietijd 3 weken. Symptomen omvatten koorts (griepaal syndroom), pneumonie, hepatitis en endocarditis [80](#page=80). #### 1.2.3 Vaccine-preventable ziekten Bepaalde bacteriële infecties zijn preventief door vaccinatie [5](#page=5). * **Bordetella pertussis (Kinkhoest)** * **Soorten:** *B. pertussis* (kinkhoest), *B. parapertussis* (weinig pathogeen), *B. bronchiseptica* (weinig pathogeen bij dieren) [29](#page=29). * **Geschiedenis:** Beschreven in de 16e eeuw, geïsoleerd in 1906. Belangrijke ziekte en doodsoorzaak bij kinderen in de 20e eeuw. Vaccinatie (DTP) is wijdverspreid [30](#page=30). * **Kweek:** Langzame groei (3-5 dagen), typische kolonies [35](#page=35). * **Adherentie:** Fimbriae (filamentus hemagglutinine) voor specificiteit [35](#page=35). * **Toxines:** * Tracheaal cytotoxine: Vernietigt tracheale epitheelcellen, leidt tot IL-1 en immuunrespons [35](#page=35). * Adenylcyclase toxine: Interferentie met cAMP, beperkt fagocytenactiviteit, inductie van anti-inflammatoire cytokines [35](#page=35) [37](#page=37). * Pertussis toxine (PT): Remt chemotaxis, schakelt G-eiwitten uit, onderdrukt inflammatoire cytokineproductie en immuuncelrecruitment [35](#page=35) [37](#page=37). * Labiel toxine (LT): Veroorzaakt weefselbeschadiging bij lysis [35](#page=35). * **Pathogenese:** Vernietiging van epitheelcellen leidt tot kinkhoest [35](#page=35). * **Epidemiologie:** Obligate parasiet van de mens, zeer besmettelijk, hoge mortaliteit. Belang van vaccinatie [35](#page=35). * **Corynebacterium diphtheriae (Difterie)** * **Morfologie:** Club-vormig, Gram-positief bacil, geen sporen, geen capsule [40](#page=40). * **Virulentiefactor:** Exotoxine (geproduceerd door een lysogene faag). *C. ulcerans* kan ook difterie-achtige ziekten veroorzaken [40](#page=40). * **Transmissie:** Druppels, direct contact met respiratoire secreties. Asymptomatisch dragerschap komt voor [42](#page=42). * **Kliniek:** Lokale necrose en oedeem, myocardtoxiciteit, neurotoxiciteit. Symptomen omvatten koorts, lokale zwelling, necrose, pijn bij slikken en ademhalingsmoeilijkheden (kroep). Kan leiden tot myocarditis (met AV- en bundeltakblokkades) en neurotoxiciteit. Cutane difterie komt ook voor [46](#page=46) [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50). * **Behandeling:** Antitoxine (neutraliseert toxine), antibiotica (stopt toxineproductie en reduceert transmissie). Volledige vaccinatie na herstel is noodzakelijk. Toxin wordt geïnactiveerd tot toxoïd voor vaccinatie; antitoxine wordt geproduceerd in paarden voor behandeling [52](#page=52) [53](#page=53). * **Preventie:** Vaccinatie (DAT - Diphtheria Antitoxin Toxin). Infectiecontrole met droplet en contact voorzorgsmaatregelen [55](#page=55) [56](#page=56). * **Mycobacterium tuberculosis (Tuberculose)** * **Morfologie:** Zuurvaste staven, vereisen specifieke kleuring (Ziehl-Nielsen). Zeer langzame groei (delingstijd 20-24 uur), kweek duurt 4-6 weken [96](#page=96) [97](#page=97) [98](#page=98). * **Celwandstructuur:** Verschilt van andere bacteriën [94](#page=94). * **Reservoir:** Veelal saprofieten in water, maar ook gastheerafhankelijke types zoals *M. tuberculosis* (mens) en *M. bovis* (runderen) [99](#page=99). * **Transmissie:** Inademen van mycobacteriën, opname door alveolaire macrofagen, vermenigvuldiging. Kan zich verspreiden naar andere organen via lymfe of bloed . * **Pathogenese:** Na 2-8 weken ontstaat cellulaire immuniteit met activatie van macrofagen en vorming van tuberkels (granulomen). Primoinfectie wordt door 95% van de mensen geklaard . * **Latente TB:** Niet-ziek, niet-besmettelijk. Kan jaren later reactiveren (ongeveer 10% van de genezen gevallen) . * **Actieve TB:** * **Reactivatie:** Bevorderende factoren zijn ondervoeding, alcoholisme, oudere leeftijd, diabetes, immunosuppressie (prednison, anti-TNF, cytostatica, AIDS). Tuberkels worden groter, verkazend centrum, breken open in de bronchi, patiënt wordt zeer besmettelijk (open longtuberculose) . * **Symptomen:** Chronische koorts, gewichtsverlies, nachtzweten, productieve hoest, bloederige sputa . * **Extra-pulmonair:** Kan ook andere lichaamsdelen aantasten . * **Miliaire TBC:** Gedissemineerde vorm . * **Diagnose:** Klinische verdenking, Gram-kleuring en kweek, toxinedetectie. Diagnose van latente tuberculose met huidtest (Mantoux) of bloedtest [51](#page=51). * **Geschiedenis:** Een van de oudste infectieziekten, met significante mortaliteit door de eeuwen heen. Toename in de 1980-1990 door immigratie, slechtere levensomstandigheden en de HIV/AIDS-epidemie . #### 1.2.4 Nosocomiale verwekkers Deze bacteriën worden vaak in zorgomgevingen aangetroffen [5](#page=5). * **Pseudomonas aeruginosa** * **Kenmerken:** Slijmerig, groenachtig, zoete geur. Voorkomend bij chronische patiënten, natte wonden en medische apparatuur. Veroorzaakt chronische kolonisatie [83](#page=83) [84](#page=84). * **Resistentie:** Heeft natuurlijke en verworven resistentie tegen antibiotica [86](#page=86) [87](#page=87). * **Behandeling:** Vereist specifieke, breedspectrum antibiotica zoals ceftazidime, cefepime, piperacilline-tazobactam, meropenem, ciprofloxacine, amikacine, en eventueel ceftazidime-avibactam [88](#page=88) [89](#page=89). * **Acinetobacter spp.** * **Kenmerken:** Wordt gevonden in het sputum van patiënten met ventilator-associated pneumonia (VAP) [82](#page=82) [85](#page=85). * **Resistentie:** Verworven resistentie tegen antibiotica [87](#page=87). * **Behandeling:** Vergelijkbaar met *Pseudomonas aeruginosa*, met brede spectrum antibiotica [88](#page=88) [89](#page=89). ### 1.3 Bacteriële meningitis: Verwekkers en pathogenese Meningitis is een ontsteking van de hersenvliezen. Bacteriële meningitis kan acuut verlopen en levensbedreigend zijn . #### 1.3.1 Belangrijkste bacteriële verwekkers van meningitis * **Neisseria meningitidis** * **Morfologie:** Gram-negatieve diplokokken, aeroob [9](#page=9). * **Kapsel:** 12 serogroepen (A, B, C, H, I, K, L, X, Y, Z, 29E, W135). Pathogene serogroepen zijn A, B, C, Y en W135. Serotypering en subtypering is mogelijk . * **Pathogeen vermogen:** Veroorzaakt acute sepsis met of zonder meningitis. Virulentie is gerelateerd aan kapsel expressie en specifieke genotypen. Factoren omvatten pili, kapsel en lipo-oligosacchariden. Kan ook een chronische recidiverende vorm veroorzaken . * **Epidemiologie:** Natuurlijke habitat in de nasopharynx van de mens. Vooral groep B (90%) en C (±10%) komen voor. Bekend is de "meningitis belt" in Afrika. Vaccinatie, met name tegen type C, is effectief. Reizen (Hajj en Umrah) kan een risico zijn . * **Aanpak:** Cave meningococcen-sepsis vereist intensieve zorg. Behandeling met ceftriaxone of penicilline. Profylaxe voor contacten . * **Rol bij meningitis:** Een belangrijke verwekker van bacteriële meningitis . * **Rol bij meningitis:** Wordt ook geassocieerd met meningitis, met name type b in het verleden. Vaccinatie heeft de incidentie sterk doen dalen . * **Listeria monocytogenes** * **Rol bij meningitis:** Kan meningitis veroorzaken, vooral bij risicogroepen. Behandeling met ampillicine is geïndiceerd ter dekking . #### 1.3.2 Diagnostiek en behandeling van meningitis * **Diagnostiek:** Lumbaal vocht analyse is cruciaal . * **Empirische behandeling:** Vaak gestart met ceftriaxone (voor *S. pneumoniae*, *H. influenzae*, gram-negatieven) en ampicilline (voor *Listeria*) . ### 1.4 Overige bacteriële verwekkers van luchtweginfecties en meningitis * **Clostridium tetani (Tetanus)** * **Morfologie:** Gram-positieve staaf, anaeroob [9](#page=9). * **Pathogenese:** Besmetting met sporen (wonden, navel), productie van tetanospasmine (exotoxine). Veroorzaakt spierstijfheid en krampen. Hoge mortaliteit (±50%) . * **Immuniteit:** Geen natuurlijke immuniteit, belang van antitoxine immuniteit . * **Epidemiologie:** Reservoir in de darm van graseters en in de grond . * **Neonatale tetanus:** Kan optreden bij zuigelingen door onhygiënische navelverzorging . * **Behandeling/Preventie:** Tetanus antitoxine (paarden) voor tijdelijke passieve immuniteit, Human Tetanus Immunoglobulin (HTIG) voor langdurigere passieve immuniteit. Preventie in wondzorg en behandeling van klinische tetanus, vaak in combinatie met vaccinatie . ### 1.5 Glycocalyx (Kapsel en Slijmlaag) * **Structuur:** Bestaat uit verschillende lagen polysacchariden of eiwitten. Het kapsel is scherp begrensd en verbonden aan de celwand, terwijl de slijmlaag een wazige, losse structuur is [14](#page=14) [15](#page=15). * **Functies:** * **Overleving in de gastheer:** Zwak antigeen, antifagocytose en virulentiefactor [14](#page=14). * **Barrière:** Bescherming tegen toxische moleculen [14](#page=14). * **Adhesie:** Aanhechting aan andere bacteriën of celoppervlakken [14](#page=14). * **Biofilmvorming:** Sommige bacteriën produceren biofilms voor bescherming [14](#page=14). * **Relevantie:** Belangrijk voor virulentie (bv. *S. pneumoniae* bij pneumonie), adherentie (bv. *S. sanguis* bij endocarditis, *S. mutans* bij tandplak) en bescherming tegen antibiotica (bv. *P. aeruginosa* bij mucoviscidose-patiënten) [15](#page=15). > **Tip:** Het onderscheid tussen typische en atypische pneumonie is cruciaal voor de keuze van de juiste antibiotica [5](#page=5) [81](#page=81). --- Dit onderwerp behandelt de diverse bacteriën die luchtweginfecties en meningitis kunnen veroorzaken, met specifieke aandacht voor hun classificatie, pathogenese en virulentiefactoren. ### 1.1 Bacteriën die botulisme veroorzaken: *Clostridium botulinum* *Clostridium botulinum* is een bacterie die verantwoordelijk is voor botulisme, een ernstige neurologische aandoening die kan leiden tot ademhalingsfalen en een hoge mortaliteit . #### 1.1.1 Pathogenese van botulisme Het ziekteproces begint met de inname van voedsel dat besmet is met het botulinetoxine. Dit toxine wordt vervolgens in de darm vrijgegeven en opgenomen in de bloedbaan. Na een incubatieperiode van 1 tot 3 dagen treden neurologische verschijnselen op. De hoge mortaliteit is toe te schrijven aan verlamming van de ademhalingsspieren . #### 1.1.2 Epidemiologie Het reservoir voor *Clostridium botulinum* is de darm van mens en dier, evenals de grond waar sporen aanwezig zijn. Voedsel, met name geconserveerde producten zoals vlees en vis, fungeert als vector. In ingemaakte producten kan een anaerobe omgeving ontstaan waarin de vegetatieve vorm van de bacterie kan groeien en toxine kan produceren . #### 1.1.3 Preventie van botulisme Preventieve maatregelen omvatten het verhitten van voedsel, aangezien de sporen van *Clostridium botulinum* kunnen overleven bij lagere temperaturen. Ingemaakte producten die een anaerobe omgeving bieden, vormen een risico, hoewel fruit vanwege de lage pH minder bevattelijk is voor groei. Vlees en groenten in ingemaakte producten kunnen wel groei mogelijk maken. Moderne methoden zoals hoge druk en temperatuur worden in de winkel toegepast om besmetting te voorkomen. Bij jonge kinderen wordt het geven van honing afgeraden, omdat de sporen in hun darmen kunnen overleven . #### 1.1.4 Behandeling van botulisme De behandeling van botulisme omvat het toedienen van botulinusantitoxine. Vroegtijdige immunisatie, binnen 72 uur na het ontstaan van symptomen, is cruciaal om het vrij circulerende toxine te neutraliseren . #### 1.1.5 Botulinetoxine (Botox) Botulinetoxine, ook bekend als Botox, is een neurotoxine geproduceerd door *Clostridium botulinum* . #### 1.1.6 Gerelateerde *Clostridium* infecties De *Clostridium* familie omvat diverse pathogene soorten die een reeks infecties kunnen veroorzaken, waaronder tetanus, gasgangreen en pseudomembraneuze colitis, naast botulisme . --- # Diagnostiek en behandeling van bacteriële infecties Dit deel behandelt de methoden voor het diagnosticeren van bacteriële infecties en de verschillende behandelingsopties. ### 2.1 Diagnostiek van bacteriële infecties De diagnostiek van bacteriële infecties is gebaseerd op een combinatie van klinische verdenking en laboratoriumonderzoek [51](#page=51). #### 2.1.1 Klinische verdenking Klinische symptomen zijn vaak de eerste aanwijzing voor een bacteriële infectie. Bij een lobaire pneumonie kunnen symptomen zoals plotse koorts (tot 40°C), pijn aan de thoraxwand, productieve hoest met geel-groene sputum en kortademigheid voorkomen. Over het algemeen geldt dat bovenste luchtweginfecties vaker viraal zijn (antibiotica zelden geïndiceerd), terwijl onderste luchtweginfecties vaker bacterieel zijn (antibiotica vaak noodzakelijk). Bij verdenking op meningokokken-sepsis is directe opname op intensieve zorg aangewezen [26](#page=26) [8](#page=8). #### 2.1.2 Laboratoriumonderzoek Laboratoriumonderzoek omvat typisch een Gram-kleuring en kweek van het betreffende materiaal, en soms ook toxinedetectie [51](#page=51). Voor de diagnose van bacteriële meningitis is diagnostiek op lumbaal vocht essentieel . ### 2.2 Behandeling van bacteriële infecties De behandeling van bacteriële infecties omvat zowel symptomatische therapie als specifieke antimicrobiële middelen. #### 2.2.1 Antibiotische behandeling Antibiotica spelen een cruciale rol in de behandeling van bacteriële infecties. Ze stoppen de toxineproductie, verminderen carriership en transmissie, en bestrijden de lokale infectie [52](#page=52). ##### 2.2.1.1 Specifieke antibiotica * **Streptococcus pneumoniae:** High dose penicillin, amoxicillin [26](#page=26). * **Haemophilus influenzae:** Amoxicillin, amoxicillin-clavulanic acid [26](#page=26). * **Atypische verwekkers van pneumonie:** Specifieke behandelingen zijn beschreven [81](#page=81). * **Non-fermentative rods:** Vereisen specifieke, breedspectrum antibiotica zoals ceftazidime, cefepime, piperacillin-tazobactam, meropenem, eventueel met ciprofloxacin en/of amikacin, en/of avibactam of andere bèta-lactamase-inhibitoren [88](#page=88). * **Bacteriële meningitis:** Empirische behandeling kan bestaan uit ceftriaxone (voor dekking van S. pneumoniae, H. influenzae, gramnegatieven) gecombineerd met ampicilline (voor dekking van Listeria). Curatieve behandeling omvat ceftriaxone en penicilline . ##### 2.2.1.2 Overzicht van antibiotica per type bacterie | Type bacterie | Antibiotica | | :------------------ | :--------------------------------------------------------------------------- | | Gram positief | Penicilline, Amoxicillin, Piperacillin-tazobactam, Ceftriaxone, Cloxacillin, Lincomycin, Vancomycine | | Gram negatief | Ciprofloxacin, Meropenem, Gentamicin, Amoxicillin-clavulanic acid, Amikacin, Colistin, Ceftazidime-avibactam | #### 2.2.2 Andere behandelopties * **Antitoxinen:** Deze kunnen levensreddend zijn door toxines te neutraliseren voordat ze cellen binnendringen. De dosering varieert van 20.000 tot 100.000 IE, afhankelijk van de ernst van de ziekte. De beschikbaarheid van antitoxinen kan beperkt zijn [52](#page=52). * **Profylaxe:** Bij contacten van patiënten met meningokokken-sepsis kan profylaxe worden overwogen voor familie en andere hoog-risicocontacten . #### 2.2.3 Immuniteit en vaccinatie Immuniteit na een bacteriële infectie is niet levenslang beschermend, daarom is volledige vaccinatie na herstel aanbevolen [52](#page=52). > **Tip:** Bij de behandeling van ernstige bacteriële infecties, zoals pneumonie veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae* of *Haemophilus influenzae*, zijn specifieke antibiotica essentieel. De keuze van het antibioticum hangt af van de vermoedelijke verwekker [26](#page=26). > **Tip:** De combinatie van klinische symptomen en laboratoriumresultaten, zoals Gram-kleuring en kweek, is cruciaal voor een accurate diagnose van bacteriële infecties [51](#page=51). > **Tip:** Bij bacteriële meningitis is het van vitaal belang om zo snel mogelijk met de juiste antibiotica te starten, waarbij rekening gehouden wordt met de meest waarschijnlijke verwekkers, waaronder *Listeria* . > **Tip:** Het antibioticabeleid bij infecties met non-fermentative rods vereist een specifieke aanpak vanwege de natuurlijke en verworven resistentie van deze bacteriën [88](#page=88). > **Voorbeeld:** Een 67-jarige man met plotse koorts, pijn op de borst, productieve hoest en kortademigheid kan gediagnosticeerd worden met een lobaire pneumonie, waarschijnlijk veroorzaakt door *Streptococcus pneumoniae* of *Haemophilus influenzae*. De behandeling zou dan gericht zijn op deze specifieke verwekkers met de daarvoor geschikte antibiotica [26](#page=26) [8](#page=8). --- # Virulentiefactoren en pathogenese van bacteriën Bacteriële pathogenese beschrijft de mechanismen waarmee bacteriën ziekten bij de gastheer veroorzaken, waarbij verschillende virulentiefactoren een cruciale rol spelen [14](#page=14) [15](#page=15) [35](#page=35). ### 3.1 Kapsel en glycocalyx De glycocalyx, bestaande uit een kapsel of een slijmlaag, is een laag van polysacchariden of eiwitten die bacteriën omringt en dient als een belangrijke virulentiefactor. Het kapsel is scherp begrensd en stevig aan de celwand verbonden, terwijl de slijmlaag een waziger, losser structuur is [14](#page=14) [15](#page=15). * **Functies van het kapsel en de slijmlaag:** * **Virulentie:** Het kapsel van bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* kan leiden tot pneumonie en remt opsonisatie door complement, waardoor fagocytose wordt bemoeilijkt [15](#page=15) [16](#page=16). * **Aanhechting (adherentie):** Bacteriën gebruiken hun glycocalyx om zich aan gastheercellen of andere bacteriën te hechten. *Streptococcus mutans* gebruikt bijvoorbeeld dextran en levan kapsels voor aanhechting aan tanden, wat bijdraagt aan de vorming van tandplak [14](#page=14) [15](#page=15). * **Bescherming:** Het kapsel kan dienen als een barrière tegen toxische moleculen en beschermt tegen de inwerking van antibiotica, zoals bij *Pseudomonas aeruginosa* die mucoviscidose-patiënten infecteert [14](#page=14) [15](#page=15). * **Zwak antigeen:** Het kapsel is vaak een zwak antigeen, wat betekent dat het minder snel een immuunrespons oproept [14](#page=14). * **Kapsel als specifiek antigeen:** Het kapsel wordt aangeduid als het K-antigeen en wordt gebruikt voor typering en de ontwikkeling van vaccins. De aanwezigheid van een kapsel kan leiden tot de vorming van 'smooth' kolonies op kweekmedia. *Streptococcus pneumoniae* heeft ongeveer 90 verschillende serotypen kapsels, en antilichamen hiertegen kunnen leiden tot opsonisatie en fagocytose [15](#page=15) [16](#page=16). * **Biofilm vorming:** Sommige bacteriën vormen biofilms, een complexe bacteriële samenleving in een extracellulaire matrix, die extra bescherming biedt. Tandplak, geproduceerd door *Streptococcus mutans*, is een voorbeeld van een biofilm [14](#page=14). ### 3.2 Toxines als virulentiefactoren Toxines zijn moleculen geproduceerd door bacteriën die schadelijk zijn voor de gastheer. Ze kunnen op verschillende manieren bijdragen aan pathogenese. #### 3.2.1 Pertussis toxine (PT) en adenylaatcyclose toxine (ACT) van *Bordetella pertussis* *Bordetella pertussis*, de veroorzaker van kinkhoest, produceert diverse virulentiefactoren, waaronder het pertussis toxine (PT) en adenylaatcyclose toxine (ACT) [35](#page=35). * **Pertussis toxine (PT):** * Dit is een AB5-type toxine, bestaande uit een katalytische A-subeenheid en vijf membraanbindende B-subeenheden (B-pentameer) [37](#page=37). * **Mechanisme:** Na binding aan een gastheercelreceptor wordt PT geëlueerd en getransporteerd naar het cytoplasma. Daar ADP-ribosylleert het de α-subeenheid van heterotrimere G-eiwitten [37](#page=37). * **Effecten:** Dit leidt tot suppressie van inflammatoire cytokineproductie, inhibitie van immuuncelrekrutering naar de infectiehaard, en interferentie met cAMP-regulatie, wat de activiteit van fagocyten limiteert. PT remt ook chemotaxis. Immuniteit tegen PT is langdurig [35](#page=35) [37](#page=37). * **Adenylaatcyclose toxine (ACT):** * ACT bestaat uit een calmodulin-responsieve adenylaatcyclose enzymatische domein en een RTX-domein [37](#page=37). * **Mechanisme:** Het RTX-domein interageert met complement receptor 3 (CR3) op gastheercellen. Hydrofobe segmenten vormen poriën in het membraan voor de passage van kationen, waarna het adenylaatcyclose domein in het cytoplasma wordt getransloceerd [37](#page=37). * **Effecten:** ACT stimuleert de productie van cyclisch AMP (cAMP) in de gastheercel, wat leidt tot inhibitie van complement-afhankelijke fagocytose, inductie van anti-inflammatoire cytokines, suppressie van pro-inflammatoire cytokines, en remming van immuuncelrekrutering [37](#page=37). * **Tracheaal cytotoxine (TCT):** Dit toxine vernietigt tracheale epitheelcellen, wat leidt tot de productie van interleukine-1 (IL-1) en een immuunrespons [35](#page=35). * **Labiel toxine (LT):** Dit toxine komt vrij bij cellysis en veroorzaakt weefselbeschadiging [35](#page=35). #### 3.2.2 Andere toxines * **Difterietoxine:** Dit exotoxine remt de eiwitsynthese in de cel, wat kan leiden tot lokale necrose, oedeem, cardiale toxiciteit en neurale toxiciteit [46](#page=46). * **Tetanospasmine (Clostridium tetani):** Dit toxine veroorzaakt spierstijfheid en krampen, kenmerkend voor tetanus . * **Botulinetoxine (Clostridium botulinum):** Dit toxine leidt tot neurologische verschijnselen door verlamming van de ademhalingsspieren, wat resulteert in botulisme . ### 3.3 Enzymen en andere mechanismen van pathogenese Bacteriën maken gebruik van diverse enzymen en moleculaire interacties om infecties te veroorzaken en het immuunsysteem te omzeilen. * **Enzymen:** * **Neuraminidase:** Dit enzym, geproduceerd door *Streptococcus pneumoniae*, helpt bij de verspreiding van de bacterie [16](#page=16). * **Proteasen:** *Legionella pneumophila* produceert grote hoeveelheden protease die gastheercellen lyseren [66](#page=66). * **Intracellulaire pathogenese:** * *Legionella pneumophila* infecteert alveolaire macrofagen en remt de normale fusie van fagosomen met lysosomen, waardoor de bacterie zich kan vermenigvuldigen. De bacterie manipuleert de vacuole (LCV - Legionella containing vacuole) door vesicles van het endoplasmatisch reticulum en mitochondria te incorporeren, wat hoge replicatie mogelijk maakt. Dit staat in contrast met de virulentiefactoren van *Streptococcus pneumoniae*, die voornamelijk het kapsel omvatten [66](#page=66) [67](#page=67) [68](#page=68). * **Aanhechtingsfactoren (adhesines):** * **Fimbriae/pili:** *Bordetella pertussis* gebruikt filamenteus hemagglutinine (een type fimbria) voor specifieke aanhechting aan gastheercellen. *Neisseria meningitidis* maakt ook gebruik van pili [35](#page=35). * **P1-eiwit:** Dit is de adhesine van *Mycoplasma pneumoniae* [72](#page=72). * **Lipopolysacchariden (LPS) / Lipo-oligosacchariden (LOS):** Deze componenten van de celwand van Gram-negatieve bacteriën, zoals *Neisseria meningitidis*, dragen bij aan pathogeniteit . * **IgA-proteasen:** *Neisseria meningitidis* kan IgA-proteasen produceren, wat mogelijk bijdraagt aan chronische en recidiverende infecties . * **Complexe moleculaire interacties:** Bacteriën gaan complexe moleculaire interacties aan met epitheelcellen van de gastheer [19](#page=19). ### 3.4 Virulentiefactoren van specifieke bacteriën * **Streptococcus pneumoniae:** Belangrijkste virulentiefactoren zijn het **kapsel** (remt opsonisatie en fagocytose), **pneumolysine** (veroorzaakt ontsteking) en **neuraminidase** (bevordert verspreiding) [16](#page=16). * **Bordetella pertussis:** Produceert **pertussis toxine (PT)**, **adenylaatcyclose toxine (ACT)**, **tracheaal cytotoxine (TCT)** en **labiel toxine (LT)**. Gebruikt **fimbriae** voor aanhechting [35](#page=35) [37](#page=37) [38](#page=38). * **Legionella pneumophila:** Belangrijkste virulentiefactor is het vermogen om de **fusie van fagosoom en lysosoom te remmen** en de productie van **proteasen** die cellen lyseren [66](#page=66) [68](#page=68). * **Mycoplasma pneumoniae:** Heeft een **adhesine (P1-eiwit)** [72](#page=72). * **Chlamydiae:** Diverse soorten (*C. psittaci*, *C. trachomatis*, *C. pneumoniae*) veroorzaken verschillende ziektebeelden, waaronder pneumonie, trachoom en genitale infecties, met specifieke pathogenese afhankelijk van de soort [78](#page=78). * **Neisseria meningitidis:** Virulentie wordt bepaald door het **kapsel** (serogroepen A, B, C, Y, W-135 zijn pathogeen), **pili**, **lipo-oligosacchariden**, en mogelijk **lgA-proteasen** . * **Clostridium tetani:** Produceert **tetanospasmine (exotoxine)**, dat spierstijfheid en krampen veroorzaakt . * **Clostridium botulinum:** Produceert een **toxine** dat leidt tot verlamming, bekend als botulisme . ### 3.5 Immunologische interacties en gastheerverdediging Bacteriële virulentiefactoren zijn vaak gericht op het omzeilen of onderdrukken van de immuunrespons van de gastheer. * **Antifagocytose:** Kapsels remmen de opsonisatie door complement en daarmee de fagocytose [16](#page=16). * **Immunomodulatie:** Toxines zoals PT en ACT kunnen de productie van cytokines beïnvloeden, inflammatoire reacties onderdrukken en de rekrutering van immuuncellen remmen [37](#page=37). * **Cellysis:** Sommige toxines en enzymen, zoals de proteasen van *Legionella*, leiden tot directe vernietiging van gastheercellen [66](#page=66). * **Ontwijking van cellulaire mechanismen:** *Legionella* ontwijkt de normale lysosomale afbraak door fagosomen te manipuleren [66](#page=66) [67](#page=67). * **Rol van antilichamen:** Bij *Legionella* infecties spelen antilichamen nauwelijks een rol in het herstel, in tegenstelling tot cellulaire immuniteit [66](#page=66). * **Immuniteit na infectie:** Immuniteit tegen *Bordetella pertussis* is langdurig, vooral tegen het pertussis toxine [35](#page=35). > **Tip:** Begrijp dat virulentiefactoren niet op zichzelf staan, maar samenwerken om de pathogenese te bewerkstelligen. De interactie met het immuunsysteem van de gastheer is cruciaal in dit proces. > **Voorbeeld:** Het kapsel van *Streptococcus pneumoniae* is een directe virulentiefactor die fagocytose belemmert, terwijl pneumolysine een indirecte virulentiefactor is die ontsteking veroorzaakt en zo bijdraagt aan de schade aan de longen [16](#page=16). --- # Vaccinatie en preventie van bacteriële infecties Vaccinatie speelt een cruciale rol in de preventie van specifieke bacteriële infecties door de verspreiding en impact van ziekten zoals kinkhoest en difterie te verminderen [27](#page=27) [30](#page=30) [53](#page=53) [55](#page=55) [56](#page=56) [57](#page=57). ### 4.1 Kinkhoest (pertussis) Kinkhoest, veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, werd voor het eerst beschreven in de 16e eeuw en geïsoleerd in 1906. In de 20e eeuw was het een van de belangrijkste kinderziekten en een significante doodsoorzaak voor zuigelingen in de Verenigde Staten. Het eerste 'whole-cell'-vaccin werd ontwikkeld in 1914. Sinds de jaren 1940 is het kinkhoestvaccin, vaak als onderdeel van het DTP-vaccin (difterie, tetanus, kinkhoest), wijdverspreid beschikbaar. Ondanks de vaccinatie blijft kinkhoest wereldwijd een gezondheidsprobleem, met name bij kinderen, maar ook bij leeftijdsgroepen van 5-9 en 10-14 jaar in Vlaanderen [30](#page=30). **Transmissie van kinkhoest** vindt plaats via druppeltjes, direct contact met respiratoire secretie, en via asymptomatische dragers. Groepen met een lage vaccinatiegraad, zoals bepaalde etnische minderheden, kunnen een verhoogd risico lopen [42](#page=42). ### 4.2 Difterie Difterie wordt veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae* en is een ziekte die voorkomen kan worden door vaccinatie. Het vaccin is gebaseerd op het toxoïde van het difterietoxine. Toxoïde wordt geproduceerd door het inactiveren van het toxine met formaldehyde [53](#page=53) [55](#page=55) [56](#page=56) [57](#page=57). **Preventieve maatregelen tegen difterie** omvatten droplet- en contactprecauties, post-expositie antibiotica, en vaccinatie [56](#page=56). ### 4.3 Andere bacteriële infecties en preventie Preventie van bacteriële infecties, zoals tuberculose (TB), is ook van groot belang in diverse sectoren zoals de industrie, zorg en vrije tijd [71](#page=71). **Tuberculose (TB)** Er wordt onderscheid gemaakt tussen latente TB-infectie (LTBI) en actieve TB-ziekte . * **Latente TB-infectie (LTBI)**: * Personen met LTBI hebben geen symptomen . * Ze voelen zich niet ziek en kunnen de TB-bacterie niet verspreiden naar anderen . * Ze hebben meestal een positieve huidtest of bloedtest die duidt op een TB-infectie . * Een standaarddosis voor de tuberculinetest bestaat uit 5 tuberkelunits (TU) in 0.1 ml, geïnjecteerd intradermisch, en de reactie wordt na 48 tot 72 uur afgelezen. Alternatief zijn 2 TU van Statens Serum Institute (SSI) tuberculine RT23 in 0.1 ml oplossing . * De chest x-ray is meestal normaal en de sputum smear negatief . * Behandeling is gericht op het voorkomen van de ontwikkeling van TB-ziekte . * **TB-ziekte**: * Personen met TB-ziekte hebben symptomen, waaronder langdurige hoest (3 weken of langer), pijn op de borst, bloed of sputum ophoesten, zwakte, vermoeidheid, gewichtsverlies, verlies van eetlust, koude rillingen, koorts en nachtzweten . * Ze voelen zich meestal ziek en kunnen de TB-bacterie verspreiden . * De chest x-ray kan abnormaal zijn en de sputum smear of kweek positief . * Behandeling is noodzakelijk om de ziekte te behandelen . **Reactivatie van tuberculose** kan jaren later optreden bij ongeveer 10% van de mensen die een primoinfectie hebben doorgemaakt. Factoren die reactivatie bevorderen zijn onder andere ondervoeding, alcoholisme, oudere leeftijd, diabetes, langdurig prednisongebruik, behandeling met anti-TNF immunotherapie, cytostatica en AIDS . **Neisseria meningitidis** en vaccinatie is relevant in specifieke contexten, zoals tijdens de Hajj en Umrah pelgrimstochten, waar systematische vaccinatie tegen meningokok type C wordt toegepast. Vaccinatie kan de incidentie van meningitis significant beïnvloeden . > **Tip:** Het onderscheid tussen latente infectie en actieve ziekte is cruciaal voor de aanpak van tuberculose. Latente infectie vereist preventieve behandeling, terwijl actieve ziekte curatieve behandeling behoeft en besmettingsrisico inhoudt. > **Voorbeeld:** Een patiënt met een positieve tuberculinetest maar zonder symptomen en een normale longfoto heeft waarschijnlijk een latente TB-infectie en heeft baat bij preventieve medicatie om de ontwikkeling van actieve tuberculose te voorkomen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Luchtweginfecties | Infecties die de luchtwegen aantasten, variërend van de bovenste luchtwegen (neus, keel) tot de onderste luchtwegen (longen). | | Meningitis | Een ontsteking van de hersenvliezen (meningen), meestal veroorzaakt door een bacteriële of virale infectie. | | Streptococcus pneumoniae | Een veelvoorkomende bacterie die longontsteking, middenoorontsteking en meningitis kan veroorzaken; een diplokok die Gram-positief kleurt. | | Haemophilus influenzae | Een bacterie die, ondanks de naam, geen griep veroorzaakt maar wel ernstige infecties zoals meningitis, epiglottitis en longontsteking, vooral bij kinderen. | | Legionella pneumophila | Een Gram-negatieve bacterie die bekend staat om Legionellapneumonie (veteranenziekte), een ernstige vorm van longontsteking, opgelopen door het inademen van besmette wateraerosolen. | | Mycoplasma pneumoniae | Een kleine bacterie die atypische longontsteking kan veroorzaken; deze bacterie heeft geen celwand en is daarom resistent tegen veel antibiotica die op celwandsynthese inwerken. | | Chlamydia | Een groep bacteriën die verschillende infecties kan veroorzaken, waaronder longontsteking (Chlamydia pneumoniae), oculaire infecties (Chlamydia trachomatis) en seksueel overdraagbare aandoeningen. | | Q-koorts | Een infectieziekte veroorzaakt door Coxiella burnetii, die zich voornamelijk bij dieren bevindt en via aerosolen, melk of teken op mensen kan overgedragen worden, resulterend in griepachtige symptomen, longontsteking of hepatitis. | | Bordetella pertussis | De bacterie die kinkhoest (pertussis) veroorzaakt, een zeer besmettelijke luchtweginfectie die gekenmerkt wordt door hevige hoestbuien, vooral bij kinderen. | | Corynebacterium diphtheriae | De bacterie die difterie veroorzaakt, een ernstige infectie van de keel en luchtwegen die gekenmerkt wordt door de vorming van een wit beslag en de productie van een potentieel dodelijk toxine. | | Mycobacterium tuberculosis | De bacterie die tuberculose (tbc) veroorzaakt, een chronische infectie die voornamelijk de longen aantast, maar ook andere organen kan beïnvloeden. | | Gram-kleuring | Een differentiële kleuringstechniek die bacteriën groepeert op basis van hun celwandstructuur in Gram-positief (paars) en Gram-negatief (roze), wat helpt bij de identificatie. | | Kapsel (bacterieel) | Een buitenste slijmlaag van polysachariden of eiwitten die sommige bacteriën omgeeft en hen beschermt tegen fagocytose, uitdroging en toxines, en vaak bijdraagt aan virulentie. | | Virulentiefactor | Een eigenschap of molecuul van een pathogeen die bijdraagt aan het vermogen om ziekte te veroorzaken, zoals het vermogen om zich aan cellen te hechten, toxines te produceren of het immuunsysteem te ontwijken. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers of celresten omhullen en opnemen om ze te vernietigen. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om weerstand te bieden aan antibiotica, waardoor deze medicijnen minder effectief worden in het bestrijden van infecties. | | Atypische pneumonie | Een vorm van longontsteking die wordt veroorzaakt door pathogenen zoals Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae en Legionella pneumophila, die anders reageren op diagnostische tests en antibiotica dan de 'typische' verwekkers. | | Kinkhoest | Een zeer besmettelijke bacteriële infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door Bordetella pertussis, gekenmerkt door paroxismale hoestbuien. | | Difterie | Een ernstige bacteriële infectie veroorzaakt door Corynebacterium diphtheriae, die de keel, neus en huid kan aantasten en een dodelijk exotoxine produceert dat de eiwitsynthese remt. | | Tuberculose (TBC) | Een chronische infectieziekte, meestal veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis, die voornamelijk de longen aantast maar ook andere delen van het lichaam kan beïnvloeden en gekenmerkt wordt door de vorming van granulomen. | | Neisseria meningitidis | Een Gram-negatieve diplokok die meningitis en meningokokkemie (bloedvergiftiging) kan veroorzaken, vooral bij jongeren, en zich verspreidt via druppeltjes uit de luchtwegen. | | Clostridium tetani | Een Gram-positieve bacterie die tetanus veroorzaakt door het produceren van het neurotoxine tetanospasmine, wat leidt tot spierstijfheid en krampen. | | Clostridium botulinum | Een bacterie die botulisme veroorzaakt door het produceren van het neurotoxine botuline, wat leidt tot een verlammingsziekte door blokkade van neuromusculaire transmissie. | | Nosocomiaal | Verwijst naar infecties die zijn opgelopen in een zorginstelling, zoals een ziekenhuis, vaak veroorzaakt door resistente bacteriën. | | Opsonisatie | Het proces waarbij een antigeen wordt gemarkeerd door antilichamen of complement-eiwitten, waardoor het gemakkelijker herkend en gefagocyteerd kan worden door immuuncellen. | | Enterococcus | Een geslacht van Gram-positieve bacteriën dat deel uitmaakt van de normale darmflora, maar ook opportunistische infecties kan veroorzaken, zoals urineweginfecties en endocarditis, en vaak resistent is tegen antibiotica. | | Lactobacillus | Een geslacht van Gram-positieve, facultatief anaërobe of micro-aërofiele melkzuurbacteriën, die deel uitmaken van de normale flora van de vagina en darmen, en bijdragen aan de gezondheid. | | Gram-negatieve staafjes | Een groep bacteriën die Gram-negatief kleuren (roze) en een staafvorm hebben; veel belangrijke ziekteverwekkers vallen in deze categorie, zoals E. coli en Pseudomonas aeruginosa. | | Aerobe bacteriën | Bacteriën die zuurstof nodig hebben om te groeien en te overleven. | | Anaërobe bacteriën | Bacteriën die kunnen groeien en overleven in afwezigheid van zuurstof. | | Facultatief anaërobe bacteriën | Bacteriën die onder zowel aerobe als anaërobe omstandigheden kunnen groeien, maar de voorkeur geven aan zuurstof. | | Toxine | Een giftige substantie die door levende organismen, zoals bacteriën, wordt geproduceerd en schadelijk is voor andere organismen. | | Exotoxine | Een toxine dat wordt uitgescheiden door bacteriën in de omgeving, vaak eiwitachtig van aard en thermolabiel. | | Endotoxine | Een bestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën dat vrijkomt wanneer de bacterie sterft; het kan koorts en andere ontstekingsreacties veroorzaken. | | Antigeen | Een molecuul dat in het lichaam een immuunrespons kan opwekken, meestal door de productie van antilichamen. | | Antilichaam | Een Y-vormig eiwit, geproduceerd door plasmacellen, dat zich specifiek bindt aan een antigeen om dit te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | Cellulaire immuniteit | Een type immuunrespons waarbij T-lymfocyten een cruciale rol spelen in het herkennen en elimineren van geïnfecteerde cellen of kankercellen. | | Humorale immuniteit | Een type immuunrespons waarbij B-lymfocyten antilichamen produceren die circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen om pathogenen te neutraliseren. | | Cytokine | Een signaalmolecuul dat door immuuncellen wordt geproduceerd en essentieel is voor celcommunicatie en regulatie van de immuunrespons, zoals interleukines en interferonen. | | Granuloom | Een kleine, georganiseerde cluster van immuuncellen (macrofagen, lymfocyten) die zich vormt rond een infectie of ontsteking, vaak gezien bij tuberculose. | | Spektrum antibiotica | De reeks bacteriën waartegen een bepaald antibioticum effectief is; dit kan breed zijn (veel soorten) of smal (weinig soorten). | | Sepsis | Een levensbedreigende toestand die wordt veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons van het lichaam op een infectie, leidend tot orgaanschade. | | Purpura | Kleine, paarsrode vlekjes op de huid die ontstaan door bloedingen onder de huid; bij purpura fulminans duidt dit op een ernstige infectie met stolselvorming. | | Trismus | Kaakklem, een symptoom van tetanus waarbij de kaakspieren onwillekeurig samentrekken, waardoor de mond niet meer geopend kan worden. | | Opisthotonus | Een ernstige spasme waarbij het hoofd en de hielen achterover gebogen zijn, wat een symptoom kan zijn van tetanus. | | Sporicide | De eigenschap van een stof of methode om bacteriële sporen te doden, die zeer resistent zijn tegen desinfectie. | | Autoklaveren | Een sterilisatiemethode die gebruikmaakt van hoge druk en temperatuur (meestal 121°C) om bacteriën, virussen en sporen te doden. |