Clinical Medicine

# Structuur en productie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn identieke antistoffen die afkomstig zijn van één enkele klonale celpopulatie, wat resulteert in een uniforme structuur en specificiteit [3](#page=3). ### 1.1 Moleculaire structuur van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen, specifiek van het immunoglobuline G (IgG) klasse, zijn grote heterodimerische eiwitmoleculen met een molecuulgewicht van ongeveer 150 kDa. Ze bestaan uit vier polypeptideketens: twee zware ketens (elk ongeveer 50 kDa) en twee lichte ketens (elk ongeveer 25 kDa). Deze ketens zijn met elkaar verbonden door disulfidebruggen en vormen gezamenlijk een karakteristieke Y-vorm [3](#page=3). De structuur van een antilichaam omvat zowel constante domeinen (CH voor de zware keten en CL voor de lichte keten) als variabele domeinen (VH voor de zware keten en VL voor de lichte keten) [3](#page=3). * **Antigeen-bindend fragment (Fab):** Dit deel van het antilichaam wordt gevormd door de twee variabele regio's (VH en VL) en de CH1-domeinen van de zware ketens. Het Fab-fragment is verantwoordelijk voor de specifieke binding aan het antigeen [3](#page=3). * **Fragment kristalliseerbaar (Fc-regio):** Dit deel van het antilichaam bestaat uit de CH2 en CH3 domeinen van de zware keten. De Fc-regio speelt een cruciale rol in de interactie met celoppervlaktereceptoren, zoals Fcγ-receptoren, en componenten van het complementsysteem. Het kan ook binden aan de neonatale Fc-receptor (FcRn) [5](#page=5). De IgG-klasse van antilichamen kent vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. Momenteel zijn de meeste op de markt gebrachte mAbs van het type IgG1, met een kleinere hoeveelheid van IgG2 en IgG4 [5](#page=5). ### 1.2 Productie van monoklonale antilichamen De productie van monoklonale antilichamen vindt plaats in levende cellen via een batchgewijs proces. De hybridoomtechnologie is een veelgebruikte methode voor de productie van deze antilichamen [5](#page=5) [7](#page=7). Een belangrijke overweging bij de productie is de variabiliteit tussen batches. Deze variabiliteit moet nauwkeurig worden gecontroleerd. Factoren die hierop van invloed kunnen zijn, omvatten de omstandigheden van celcultuur, de verwerking van het product en de stappen in het zuiveringsproces [5](#page=5). > **Tip:** Begrip van de structuur van Fab- en Fc-regio's is essentieel om de functies van antilichamen, zoals antigeenbinding en effectorfuncties, te kunnen verklaren. > **Tip:** Vanwege de batchgewijze productie is kwaliteitscontrole en het minimaliseren van batch-to-batch variabiliteit cruciaal voor de consistentie en veiligheid van therapeutische monoklonale antilichamen. --- # Distributie en eliminatie van monoklonale antilichamen Dit deel behandelt de farmacokinetische processen van monoklonale antilichamen (mAbs) na toedieniging, met specifieke aandacht voor hun verspreiding in het lichaam, de mechanismen van opname in weefsels en cellen, en de uiteindelijke afbraak. ### 2.1 Distributie van monoklonale antilichamen De distributie van mAbs in het lichaam wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de snelheid van extravasatie uit het vaatstelsel, de verdeling in het interstitiële weefsel, en de interactie met weefselcomponenten zoals celoppervlaktereceptoren [11](#page=11). #### 2.1.1 Extravasatie Extravasatie, het proces waarbij mAbs de bloedbaan verlaten en het interstitiële weefsel binnendringen, vindt voornamelijk plaats via convectief transport. Passieve diffusie speelt een minder significante rol vanwege de grootte van de moleculen. Transcytose, een proces gemedieerd door FcRn (neonatale Fc-receptor) en dat bidirectioneel kan verlopen, draagt ook bij aan de overgang van het vaatstelsel naar het weefsel. Convectief transport wordt gedreven door het hydrostatische drukverschil tussen bloed en weefsel, en wordt beïnvloed door de filtratie-eigenschappen van de vaatwand, zoals de poriegrootte en de eigenschappen van de mAb (grootte, tortuositeit, lading) [11](#page=11). #### 2.1.2 Distributie in het interstitiële ruimte Eenmaal in het interstitiële weefsel (ISF), verspreiden mAbs zich verder door diffusie en convectie. De affiniteit van de mAb voor doelantigenen in het interstitiële weefsel of op celoppervlakken speelt een cruciale rol in de distributie en kan leiden tot een groter distributievolume ($V_d$) wanneer er een weefseldoelwit is. Zonder specifieke weefselbinding is het $V_d$ beperkt. De verhouding van antilichaamconcentraties tussen weefsel en plasma ($T/B$) is doorgaans laag, variërend van 0,1 tot 0,5, en is zelfs nog lager in de hersenen vanwege de intacte bloed-hersenbarrière (BBB). De distributie kan niet-lineair zijn, met name wanneer de binding aan het weefseldoelwit beperkt is, waardoor het $V_d$ afneemt bij toenemende plasmaconcentraties [13](#page=13). Het extracellulaire matrix (ECM), met zijn gel-achtige consistentie en negatieve lading, bestaande uit glycosaminoglycanen en structurele eiwitten, kan ook de distributie beïnvloeden door middel van uitsluiting van volume ('excluded volume'). Ongeveer 50% van het interstitiële volume in spieren en huid draagt bij aan deze distributie [14](#page=14). #### 2.1.3 Verwijdering uit het interstitiële weefsel De verwijdering van antilichamen uit het interstitiële weefsel vindt voornamelijk plaats via convectie naar de lymfevaten. De snelheid van instroom in het ISF is aanzienlijk lager dan de verwijderingssnelheid. Dit resulteert in lagere concentraties van ongebonden antilichamen in het weefsel vergeleken met plasma. Typische volumes zijn $V_c$ (centraal compartiment) van 2-3 liter en een steady-state distributievolume ($V_{dss}$) van 8-20 liter [14](#page=14). ### 2.2 Eliminatie van monoklonale antilichamen De eliminatie van mAbs omvat mechanismen zoals excretie en catabolisme, waarbij laatstgenoemde een dominante rol speelt, met name via specifieke paden zoals target-mediated drug disposition (TMDD). #### 2.2.1 Excretie Monoklonale antilichamen zijn door hun grootte te groot om efficiënt te worden gefiltreerd door de nieren, behalve onder pathologische omstandigheden. Kleinere fragmenten met een laag moleculair gewicht kunnen wel worden gefiltreerd, gereabsorbeerd en gemetaboliseerd in de proximale tubulus. Biliaire excretie is een minder significante route voor mAbs [16](#page=16). #### 2.2.2 Catabolisme Het primaire eliminatiemechanisme voor mAbs is catabolisme, wat resulteert in intracellulaire afbraak tot aminozuren via lysosomale routes. Cellen nemen mAbs op via pinocytose of receptor-gemedieerde endocytose [16](#page=16). ##### 2.2.2.1 Receptor-gemedieerde endocytose en lysosomale degradatie Cellulaire interactie met het Fc-domein of de Fab-bindingsdomeinen van de mAb kan leiden tot endocytose van het IgG-molecuul in een vesikel. Dit vesikel fuseert vervolgens met lysosomen, waar de antilichaam wordt afgebroken [18](#page=18). #### 2.2.3 Target-mediated drug disposition (TMDD) TMDD is een cruciaal eliminatiepad voor veel mAbs die gericht zijn tegen celoppervlaktereceptoren. Dit proces omvat de interactie van de mAb met zijn doelwit (epitope op het antigeen) via het Fab-gedeelte. De kenmerken van TMDD zijn afhankelijk van de volgende factoren [18](#page=18): * Het aantal doelreceptoren, dat doorgaans laag is [18](#page=18). * De affiniteit van de mAb voor het doelwit [18](#page=18). * De dosering van de mAb [18](#page=18). * De snelheid van receptor-eiwit internalisatie [18](#page=18). * De snelheid van catabolisme in de doelcel [18](#page=18). TMDD resulteert in niet-lineaire, dosisafhankelijke eliminatie en farmacokinetiek (PK). Bij lage doseringen en concentraties is TMDD een dominante eliminatieroute. Bij hoge doseringen en concentraties wordt het TMDD-pad verzadigd door receptorbinding, waardoor lineaire PK waarneembaar wordt [19](#page=19). > **Tip:** TMDD verklaart waarom de eliminatie van sommige mAbs niet voorspelbaar is met standaard lineaire farmacokinetische modellen, vooral bij lagere doses. ##### 2.2.3.1 FcRn en IgG salvage Om IgG's te beschermen tegen degradatie en langdurige immuniteit te ondersteunen, is er een salvage-mechanisme aanwezig via de FcRn (Brambell receptor). Ongeveer tweederde van de IgG's wordt door dit mechanisme beschermd. Dit resulteert in een lange halfwaardetijd ($t_{1/2}$) voor IgG1, IgG2 en IgG4 van ongeveer 18-21 dagen bij een concentratie van 12 mg/mL. IgG3 heeft een kortere $t_{1/2}$ van ongeveer 7 dagen, wat verband houdt met een lagere bindingsaffiniteit voor FcRn. Hoge doses intraveneus immunoglobuline (IVIg) kunnen het FcRn recyclingproces verzadigen, wat leidt tot een kortere $t_{1/2}$. Hypogammaglobulinemie daarentegen leidt tot een verminderde klaring (CL) en een verhoogde $t_{1/2}$. De FcRn speelt ook een rol bij transcytose [21](#page=21) [23](#page=23). ##### 2.2.3.2 FcγR-gemedieerde eliminatie Receptor-gemedieerde endocytose kan ook plaatsvinden via het Fc-domein en Fc-gamma receptoren (FcγRs) op immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en dendritische cellen. Dit proces kan endocytose en catabolisme triggeren en is een immuunsignaleringproces. Hoewel dit meestal een minder belangrijke eliminatieroute is, kan het belang ervan toenemen bij [19](#page=19): * Vorming van oplosbare immuuncomplexen [21](#page=21). * Bemiddeling van farmacologische activiteit via effectorfuncties (bv. ADCC) [21](#page=21). * Verhoogde bindingsaffiniteit voor FcγR [21](#page=21). Endotheliale cellen in het lichaam, met name in de huid, spieren en het maagdarmkanaal, dragen bij aan de eliminatie van IgG uit het lichaam door hun hoge capillaire dichtheid [21](#page=21). > **Example:** Een mAb dat gericht is tegen een tumorcel met een hoge expressie van het doelwit, zal waarschijnlijk aanzienlijke TMDD vertonen, vooral bij lagere doses. Dit kan resulteren in een snellere klaring van het mAb en een kortere werkingsduur, tenzij de dosis zo hoog is dat de receptoren verzadigd raken. --- # Toedieningsroutes en factoren die de farmacokinetiek beïnvloeden Deze sectie behandelt de verschillende manieren waarop biologische geneesmiddelen, met name monoklonale antilichamen (mAbs), aan het lichaam kunnen worden toegediend en welke factoren de absorptie, distributie en klaring van deze geneesmiddelen beïnvloeden. ### 3.1 Toedieningsroutes van mAbs Monoklonale antilichamen (mAbs) kunnen via verschillende routes worden toegediend, elk met specifieke absorptiekenmerken [25](#page=25). * **Oraal (PO):** Deze route resulteert in een lage biologische beschikbaarheid (Fabs). Dit komt door de grote omvang van de moleculen, wat de membraanpermeabiliteit beperkt, en de lage stabiliteit tegen maag-darm protease activiteit [25](#page=25). * **Intraveneus (IV) infusie:** Deze route omzeilt absorptie en zorgt voor een directe toegang tot de systemische circulatie [25](#page=25). * **Subcutaan (SC):** Deze route vereist absorptie vanuit de onderhuidse weefsels naar de systemische circulatie [25](#page=25). * De Fabs voor SC toediening variëren doorgaans van 52-80% [25](#page=25). * Absorptie vindt plaats via convectief transport door de interstitiële ruimte naar het lymfestelsel, dat vervolgens leidt naar de systemische circulatie [25](#page=25). * Transcytose via de FcRn receptor speelt ook een rol [25](#page=25). * De tijd tot maximale concentratie (Tmax) ligt typisch tussen 1.7 en 13.5 dagen, met een gebruikelijke waarde van 6-8 dagen [25](#page=25). * Presystemische eliminatie kan optreden door oplosbare peptidase activiteit in de interstitiële vloeistof (ISF), endocytose en lysosomale degradatie, en interactie met fagocyterende immuuncellen in lymfeklieren [25](#page=25). * **Intramusculair (IM):** Net als SC vereist IM toediening absorptie [25](#page=25). ### 3.2 Factoren die de farmacokinetiek van mAbs beïnvloeden Zowel product-specifieke als patiënt-specifieke factoren kunnen de farmacokinetiek (PK) van mAbs aanzienlijk beïnvloeden [29](#page=29). #### 3.2.1 Product-specifieke factoren Deze factoren zijn intrinsiek aan het mAb-molecuul zelf of aan de formulering. * **Grootte en lading:** De grote omvang van mAbs beperkt de membraanpermeabiliteit. De lading van het molecuul kan de opname beïnvloeden; hogere opname wordt waargenomen bij een negatieve lading. Een toename van het iso-elektrisch punt (pI) met meer dan 1 eenheid door kationische modificaties kan leiden tot een verhoogde klaring (CL) en distributievolume (Vd), en een lagere Fabs na SC toediening. Het omgekeerde geldt voor afnames in pI [27](#page=27) [30](#page=30). * **Formulering:** De formulering van een mAb kan de stabiliteit en absorptie beïnvloeden [27](#page=27). * **Totale dosis:** De dosis kan de Fabs beïnvloeden, bijvoorbeeld door verzadiging van FcRn binding bij lagere doses van rituximab [27](#page=27). * **Polyreactiviteit:** Dit treedt op door structurele veranderingen, vaak door eiwitengineering, en verhoogt het risico op onspecifieke off-target binding van mAbs, wat resulteert in gereduceerde halfwaardetijden [30](#page=30). * **Glycosylatie patroon:** Glycosylatie, het koppelen van koolhydraatketens (glycanen), vindt plaats in het Fc-domein of Fab-domein. De meest voorkomende locatie is op aminozuur asparagine (Asn297) in het CH2-domein van de Fc-regio [30](#page=30). * Glycosylatie is cruciaal voor immuun-gemedieerde effectorfucties zoals ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) en CDC (complement-dependent cytotoxicity) [38](#page=38). * Er bestaat aanzienlijke heterogeniteit in glycan-ketens binnen en tussen mAbs [38](#page=38). * Verschillende glycan-structuren hebben een impact op de PK en farmacodynamiek (PD) van mAbs [38](#page=38). * **Afucosylering:** Verhoogt ADCC door verbeterde FcγR-binding, maar beïnvloedt CDC en antigeenbinding niet significant. Afoglycosylatie van trastuzumab leidt tot hogere effectiviteit en een kortere halfwaardetijd [38](#page=38). * **Ontbreken van galactose:** Resulteert in een langere halfwaardetijd door hogere FcγR-bindingsaffiniteit [38](#page=38). * **Terminale N-acetylglucosamine:** Veroorzaakt een snellere klaring [38](#page=38). * **High mannose glycans:** Geassocieerd met een hogere klaring [38](#page=38). #### 3.2.2 Patiënt-specifieke factoren Deze factoren zijn gerelateerd aan individuele kenmerken van de patiënt. * **Injectieplaats (voor SC/IM):** Factoren zoals huiddikte, katabole capaciteit, bloeddoorstroming op de injectieplaats en FcRn-affiniteit (met name voor humane IgG's) variëren tussen soorten en kunnen de absorptie beïnvloeden. Opschaling tussen soorten is hierdoor moeilijk [27](#page=27). * **Lichaamsparameters:** Lichaamsgewicht (BWT), geslacht, leeftijd, activiteitenniveau, ziektestatus, ademhalingsfrequentie en bloeddruk kunnen de absorptie beïnvloeden [28](#page=28). * De dikte van de hypodermis neemt toe met BWT en af met leeftijd, en is afhankelijk van geslacht [28](#page=28). * Lichaamsbeweging kan de lymfestroom aanzienlijk verhogen [28](#page=28). * Deze factoren leiden tot hoge variabiliteit in de snelheid en mate van absorptie tussen individuen [28](#page=28). * **FcRn expressie:** Genetische varianten in FcRn expressie kunnen de blootstelling aan mAbs beïnvloeden. Bijvoorbeeld, heterozygoot IBD (inflammatory bowel disease) patiënten hadden een significant lagere infliximab- en adalimumab-blootstelling [40](#page=40). * **FcγR expressie:** Genetische varianten in FcγR expressie kunnen de effectiviteit van ADCC beïnvloeden. Het V-allel is efficiënter in ADCC vergeleken met het F-allel. Een V/V genotype wordt geassocieerd met hogere responspercentages voor bepaalde mAbs (bv. trastuzumab, cetuximab, rituximab). Dit kan de PK beïnvloeden als ADCC een belangrijke bijdrage levert aan de klaring [40](#page=40). * **Ectodomain shedding:** Het afsplitsen van extracellulaire domeinen van membraangebonden receptoren kan leiden tot een ‘bindingsreservoir’ in de circulatie. Dit beperkt de beschikbaarheid van het mAb op de doellocatie en kan een fractie van het toegediende mAb inactiveren [40](#page=40). * **Inflammatoire status:** * Proteolytische degradatie van mAbs is verhoogd in chronische ontstekingsstaten [41](#page=41). * De klaring kan 50-70% hoger zijn bij patiënten met aandoeningen zoals kanker [41](#page=41). * Albuminconcentraties zijn omgekeerd gerelateerd aan de klaring van mAbs [41](#page=41). * C-reactief proteïne (CRP) niveaus correleren positief met de klaring van mAbs, wat een onspecifieke indicator is van systemische ontsteking [41](#page=41). * Deze factoren kunnen leiden tot tijdsafhankelijke veranderingen in de PK van mAbs binnen patiënten, met name in geval van kanker of chronische ontstekingsziekten [41](#page=41). --- # Immunogeniciteit en effectorfuncties van monoklonale antilichamen Dit onderwerp behandelt de immuunreactie tegen therapeutische monoklonale antilichamen (mAbs), de vorming van antistoffen tegen deze medicijnen (ADAs), en de gevolgen daarvan voor de farmacokinetiek, evenals de effectorfuncties zoals complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). ### 4.1 Effectorfuncties van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) kunnen, naast hun specifieke doelwitbinding, ook diverse effectorfuncties uitoefenen die bijdragen aan hun therapeutische effect. De twee belangrijkste immuun-gemedieerde effectorfuncties zijn complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) [31](#page=31). #### 4.1.1 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) CDC is een mechanisme dat voornamelijk wordt uitgevoerd door IgG en IgM antistoffen. Wanneer een mAb zich bindt aan oppervlakte-antigenen op een doelwitcel, kan dit de klassieke complementroute activeren. Dit proces wordt geïnitieerd door de binding van het C1q eiwit aan het Fc-domein van het antilichaam. Uiteindelijk leidt dit tot de vorming van een membraan-aanvalscomplex (MAC), wat resulteert in de lysering van de doelwitcel. Een illustratief voorbeeld is rituximab, dat bindt aan CD20 op B-cellen en CDC kan induceren [31](#page=31). #### 4.1.2 Antistof-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) ADCC is een gevolg van interacties via Fc-gamma receptoren (FcγR) op effector immuuncellen, zoals Natural Killer (NK) cellen, macrofagen en granulocyten. Wanneer het FcγR bindt aan het Fc-domein van het antilichaam, worden effectorstoffen zoals granzymen en perforine vrijgegeven vanuit de effectorcellen. Dit leidt tot zowel cel-lysis als Fc-afhankelijke fagocytose van tumorcellen [31](#page=31). ### 4.2 Immunogeniciteit van therapeutische monoklonale antilichamen Immunogeniciteit verwijst naar de immuunreactie van een patiënt tegen een therapeutisch mAb, wat kan leiden tot de vorming van antistoffen tegen het medicijn (ADAs) [33](#page=33). #### 4.2.1 Factoren die immunogeniciteit beïnvloeden De ontwikkeling van ADAs is afhankelijk van meerdere factoren: * **Moleculaire eigenschappen van het mAb:** De fractie van niet-humane sequenties in het antilichaam speelt een rol; een groter percentage niet-humane delen leidt tot een hogere immunogeniciteit [33](#page=33). * **Toedieningsroute:** Subcutane (SC) toediening resulteert vaker in ADA-vorming dan intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) toediening [33](#page=33). * **Dosis en duur van de behandeling:** Lagere doses en kortere behandelingsduren worden geassocieerd met een lagere immunogeniciteit, terwijl langere behandelingen de kans op ADA-vorming verhogen [33](#page=33). * **Aggregaatvorming en T-cel epitopen:** De vorming van aggregaten van mAbs en de aanwezigheid van T-cel epitopen binnen de antilichaamstructuur kunnen ook bijdragen aan de immuunreactie [33](#page=33). * **Patiëntgenotypen:** De genetische aanleg van de patiënt, met name de Human Leukocyte Antigen (HLA) haplotypes, beïnvloedt de immuunrespons [33](#page=33). #### 4.2.2 Kenmerken van de immuunrespons De immuunrespons tegen therapeutische mAbs is doorgaans polyklonaal en kan variëren in intensiteit (IIV). De gevormde ADAs kunnen wel of niet neutraliserend zijn (NAbs). Neutraliserende antistoffen kunnen de effectiviteit van het mAb aanzienlijk belemmeren, afhankelijk van hun titer. Deze immuunreactie ontwikkelt zich vaak over tijd [33](#page=33). #### 4.2.3 Gevolgen van immunogeniciteit De vorming van ADAs kan de farmacokinetiek (PK) en/of farmacodynamiek (PD) van mAbs aanzienlijk beïnvloeden. Dit resulteert vaak in een dramatische toename van de klaring (CL) van het antilichaam, waardoor de effectiviteit van de behandeling afneemt. Een voorbeeld hiervan is infliximab bij patiënten met reumatoïde artritis die ADA-positief zijn [33](#page=33). > **Tip:** Houd rekening met de verschillende factoren die immunogeniciteit kunnen beïnvloeden bij het kiezen van een therapeutisch mAb en het opstellen van een behandelplan. > **Voorbeeld:** Een patiënt die subcutaan wordt behandeld met een hoge dosis van een IgG1 antilichaam met een hoog percentage niet-humane sequenties gedurende een langere periode, zal een verhoogd risico lopen op het ontwikkelen van ADAs, wat de effectiviteit van het medicijn kan verminderen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoklonaal antilichaam (mAb) | Een zuiver antilichaam dat is geproduceerd door klonen van één enkele B-cel, waardoor alle geproduceerde moleculen identiek zijn en gericht zijn tegen hetzelfde epitop. | | Immunoglobuline G (IgG) | De meest voorkomende klasse van antilichamen in het menselijk bloed, gekarakteriseerd door een Y-vormige moleculaire structuur en een molecuulgewicht van ongeveer 150 kDa. | | Zware ketens | De langere polypeptideketens die de ruggengraat vormen van antilichaammoleculen, bestaande uit variabele en constante domeinen. | | Lichte ketens | De kortere polypeptideketens die deel uitmaken van antilichamen en samen met de zware ketens de antigeenbindende regio's vormen. | | Disulfidebindingen | Chemische bindingen die zwavelatomen aan elkaar koppelen en cruciaal zijn voor het behouden van de driedimensionale structuur van eiwitten zoals antilichamen. | | Constante domeinen (CH en CL) | Gedeeltes van de zware (CH) en lichte (CL) ketens van antilichamen die geen variatie vertonen en een rol spelen in effectorfuncties en interacties met het immuunsysteem. | | Variabele domeinen (VH en VL) | Gedeeltes van de zware (VH) en lichte (VL) ketens van antilichamen die uniek zijn voor elk antilichaam en verantwoordelijk zijn voor de specifieke binding aan antigenen. | | Antigeenbindend fragment (Fab) | Het deel van een antilichaam dat bestaat uit de variabele regio's van de zware en lichte ketens, samen met de CH1-domeinen van de zware ketens, en dat direct aan het antigeen bindt. | | Fragment crystallizable (Fc) regio | Het deel van een antilichaam dat bestaat uit de CH2 en CH3 domeinen van de zware ketens, en dat interactie aangaat met cel-oppervlaktereceptoren en componenten van het complementsysteem. | | FcRn (neonatale Fc receptor) | Een receptor die een belangrijke rol speelt in de langdurige circulatie van IgG-antilichamen door IgG te beschermen tegen lysosomale afbraak en voor transcytose. | | Hybridoomtechnologie | Een techniek die wordt gebruikt om monoklonale antilichamen te produceren door B-cellen die antistoffen produceren te fuseren met tumorencellen, wat resulteert in cellijnen die continu kunnen groeien en specifieke antilichamen produceren. | | Extravasatie | Het proces waarbij bloedcomponenten, zoals antilichamen, vanuit de bloedbaan in het omringende weefsel treden. | | Convectief transport | Het transport van stoffen door de beweging van vloeistof, wat een belangrijke rol speelt bij de distributie van antilichamen van de bloedbaan naar het interstitiële weefsel. | | Transcytose | Een proces waarbij moleculen worden getransporteerd door een cel, van de ene zijde naar de andere, vaak gemedieerd door receptoren zoals FcRn. | | Interstitieel weefsel | Het weefsel dat zich buiten de bloedvaten bevindt en de ruimtes tussen de cellen opvult, waar antilichamen zich distribueren. | | Catabolisme | Het proces van biologische afbraak, waarbij moleculen worden afgebroken tot kleinere componenten, zoals aminozuren, door cellulaire mechanismen zoals lysosomale degradatie. | | Lysosomale afbraak | Het afbreken van moleculen binnen lysosomen, organellen in cellen die enzymen bevatten voor de vertering van afvalstoffen en ingesloten deeltjes. | | Pinocytose | Een vorm van endocytose waarbij een cel vloeistoffen of kleine deeltjes opneemt door de vorming van vesicles aan het celmembraan. | | Receptor-gemedieerde endocytose | Een proces waarbij cellen specifieke moleculen opnemen door binding aan receptoren op het celoppervlak, gevolgd door internalisatie in een vesicle. | | Target-mediated drug disposition (TMDD) | Een farmacokinetisch model dat beschrijft hoe biologische geneesmiddelen die binden aan specifieke doelwitten in het lichaam een niet-lineaire dosisafhankelijke klaring ondergaan. | | Fcγ-receptoren (FcγR) | Receptoren op immuuncellen die binden aan het Fc-deel van IgG-antilichamen en celgemedieerde effectormechanismen triggeren. | | Cytotoxische T-lymfocyt (CTL) | Een type witte bloedcel dat cytotoxische eiwitten vrijgeeft om geïnfecteerde cellen of kankercellen te doden. | | Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) | Een immuunreactie waarbij cytotoxische immuuncellen, zoals Natural Killer (NK) cellen, geladen met antilichamen gebonden aan doelwitcellen, deze cellen vernietigen. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een immuunreactie waarbij het complementsysteem, geactiveerd door antilichamen die aan doelwitcellen binden, leidt tot de vorming van een membraan aanvalscomplex dat de cel lysis veroorzaakt. | | Immunogeniciteit | Het vermogen van een stof, zoals een therapeutisch antilichaam, om een immuunreactie op te wekken die kan leiden tot de vorming van antistoffen tegen de stof zelf. | | Antidrug antibodies (ADAs) | Antilichamen die worden geproduceerd door het immuunsysteem van een patiënt tegen een therapeutisch medicijn, zoals een monoklonaal antilichaam. | | Neutraliserende antilichamen (NAbs) | Antilichamen die de biologische activiteit van een ander antilichaam of molecuul blokkeren door ermee te binden en de interactie met het doelwit te voorkomen. | | Glycosylatie | De post-translationele modificatie van eiwitten waarbij koolhydraatketens (glycanen) aan specifieke aminozuurresiduen worden gehecht, wat de structuur, functie en farmacokinetiek van eiwitten zoals mAbs kan beïnvloeden. | | Afucosylering | Een specifieke modificatie van de glycosylatie waarbij fucose, een type suiker, ontbreekt aan de glycaanketen, wat de affiniteit voor Fcγ-receptoren kan verhogen en ADCC versterken. | | Isoelektrisch punt (pI) | De pH waarbij een molecuul een netto elektrische lading van nul heeft. Veranderingen in het pI van een antilichaam kunnen de oplosbaarheid, stabiliteit en interacties met biologische systemen beïnvloeden. | | Ectodomain shedding | Het proces waarbij het extracellulaire deel van een membraangebonden receptor wordt afgesplitst en in de circulatie vrijkomt, wat de beschikbaarheid van het doelwit voor antilichamen kan beïnvloeden. | | C-reactief proteïne (CRP) | Een eiwit dat door de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking. Verhoogde CRP-spiegels duiden op systemische ontsteking en kunnen de klaring van mAbs beïnvloeden. |

# Structuur en productie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn proteïnen met een specifieke structuur die productie en modificatie vereisen, wat resulteert in een complexe farmacokinetiek. ## 1. Structuur en productie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn grote, heterdimerische eiwitmoleculen die voornamelijk worden gebruikt als geneesmiddelen. Hun structuur en productiemethoden zijn cruciaal voor hun therapeutische toepassing. ### 1.1 Moleculaire structuur van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen zijn gebaseerd op de structuur van immunoglobuline G (IgG). #### 1.1.1 Algemene bouw * **Grootte en samenstelling:** mAbs zijn grote moleculen met een moleculair gewicht van ongeveer 150.000 dalton. Ze bestaan uit vier polypeptideketens: twee zware ketens (heavy chains, elk ongeveer 50 kDa) en twee lichte ketens (light chains, elk ongeveer 25 kDa). * **Verbindingen:** De zware en lichte ketens worden bij elkaar gehouden door disulfidebruggen. * **Y-vorm:** De algehele structuur van een IgG-molecuul, en dus ook een mAb, heeft een kenmerkende Y-vorm. #### 1.1.2 Functionele domeinen Een mAb bestaat uit verschillende functionele domeinen die verantwoordelijk zijn voor zowel antigeenbinding als interactie met het immuunsysteem. * **Variabele domeinen:** Deze bevinden zich aan de uiteinden van de Y-armen. * Variabele regio's van de zware keten ($V_H$) en lichte keten ($V_L$). * Deze domeinen zijn verantwoordelijk voor de specifieke binding aan antigenen of doelwitten. * De twee variabele regio's vormen samen het antigeenbindende fragment (Fab). * **Constante domeinen:** Deze bevinden zich aan de basis van de Y en vormen het staartgedeelte. * Constante regio's van de zware keten ($C_H1, C_H2, C_H3$) en lichte keten ($C_L$). * De $C_{H2}$ en $C_{H3}$ domeinen van de zware keten vormen het fragment crystallizable (Fc-regio). #### 1.1.3 De Fab- en Fc-regio's * **Fab-regio:** Bestaat uit de variabele domeinen ($V_H$ en $V_L$) en het $C_{H1}$-domein van de zware keten. Deze regio is verantwoordelijk voor de herkenning en binding van het specifieke antigeen. * **Fc-regio:** Bestaat uit de $C_{H2}$ en $C_{H3}$ domeinen van de zware keten. Deze regio kan binden aan celoppervlakreceptoren op andere cellen, zoals Fc$\gamma$-receptoren, en aan componenten van het complementsysteem. Dit is cruciaal voor de effectorfuncties van het antilichaam, zoals cellyse en opsonisatie. Een belangrijke receptor is ook de neonatale Fc-receptor (FcRn), die een rol speelt in de bescherming tegen afbraak en de lange halfwaardetijd. #### 1.1.4 IgG-subklassen De IgG-klasse kent vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. Momenteel op de markt gebrachte mAbs zijn voornamelijk van het IgG1-type, en in mindere mate IgG2 en IgG4. De keuze van de subklasse kan invloed hebben op de halfwaardetijd en de effectorfuncties. ### 1.2 Productie van monoklonale antilichamen De productie van mAbs vindt plaats in levende cellen en vereist gecontroleerde processen om variabiliteit te minimaliseren. #### 1.2.1 Hybridoma technologie De klassieke methode voor de productie van mAbs is de hybridoma technologie. 1. **Immunisatie:** Een dier, meestal een muis, wordt geïmmuniseerd met het specifieke antigeen van interesse. 2. **B-cel productie:** Het immuunsysteem van de muis reageert door B-cellen te produceren die antilichamen (immunoglobulinen) maken tegen het antigeen. Serum van het geïmmuniseerde dier bevat een polyklonaal antilichaammengsel, afkomstig van verschillende B-cel klonen, met variërende specificiteit en affiniteit. 3. **Selectie van B-cellen:** Een specifieke B-cel die het gewenste antilichaam produceert, wordt geïsoleerd. 4. **Fusie:** Deze geïsoleerde B-cel wordt gefuseerd met een tumorcel (myeloomcel). Deze tumorcellen zijn "onsterfelijk" en kunnen onbeperkt delen. 5. **Creatie van hybridoma's:** De resulterende hybride cellen, de zogenaamde hybridoma's, bezitten de eigenschappen van zowel de B-cel (antilichaamproductie) als de tumorcel (onbeperkte deling). 6. **Productie van monoklonale immunoglobulinen:** Hybridoma's kunnen een specifiek type monoklonaal immunoglobuline produceren. 7. **Klonering en selectie:** De hybridoma's worden gekloneerd en geselecteerd op basis van hun vermogen om het antilichaam met de juiste specificiteit en hoge affiniteit te produceren. #### 1.2.2 Evolutie van mAb-types en nomenclatuur De productie van mAbs heeft zich geëvolueerd om immunogene reacties te verminderen en de effectiviteit te verhogen. De nomenclatuur van mAbs weerspiegelt hun oorsprong. * **Murine (muis) mAbs:** * De eerste generatie mAbs was volledig afkomstig van muizen. * Nomenclatuur: eindigend op `-omab` (bv. tosi tumomab). * Nadeel: veroorzaken sterke immuunreacties bij mensen omdat ze als "vreemd" worden herkend. * **Chimerische mAbs:** * Combinatie van murien en humane componenten. * Variabele domeinen ($V_H$ en $V_L$) zijn van muizenherkomst, terwijl de constante domeinen van de zware ketens ($C_{H1-3}$) van humaan herkomst zijn. * Nomenclatuur: eindigend op `-ximab` (bv. infliximab, rituximab). Het voorvoegsel geeft de oorsprong aan (bv. `xi` voor chimerisch). * **Gehumaniseerde mAbs:** * Meer humane componenten dan chimerische mAbs. * Enkel de complementaire bepalende regio's (CDR's) van de variabele domeinen zijn afkomstig van de muis; de rest van de variabele domeinen en de constante domeinen zijn humaan. * Nomenclatuur: eindigend op `-zumab` (bv. trastuzumab, adalimumab). Het voorvoegsel `zu` duidt op gehumaniseerd. * **Humaan mAbs:** * Volledig van humaan herkomst. * Worden geproduceerd via technieken zoals phage display en transgene muizen. * Nomenclatuur: eindigend op `-umab` (bv. adalimumab). Het voorvoegsel `u` duidt op humaan. #### 1.2.3 Nomenclatuur codes De namen van mAbs bevatten codes die informatie geven over de oorsprong en het doel: * **Oorsprong:** * `mu-`: muis * `ch-`: chimeer * `ho-` of `zu-`: gehumaniseerd * `hu-` of `u-`: humaan * **Doel:** * `ba-`: bacterieel * `ci-`: cardiovasculair * `de-`: dermatologisch * `di-`: diagnostisch * `fu-`: schimmel * `go-`: bot * `he-`: hematologisch * `ki-`: interleukine * `li-`: immuunmodulerend * `ne-`: zenuwstelsel * `on-`: tumor * `tu-`: tumor * `vi-`: viraal > **Voorbeeld:** Infliximab. `In-` (niet gespecificeerd), `-fli-` (flxiscel, een deel van de naam, niet direct een code), `-xi-` (chimeer), `-mab` (monoklonaal antilichaam). Trastuzumab: `Tras-` (niet gespecificeerd), `-tu-` (tumor), `-zumab` (gehumaniseerd monoklonaal antilichaam). #### 1.2.4 Productiecondities * **Celcultuur:** Productie gebeurt batchsgewijs in levende celculturen. * **Controle:** Batch-tot-batch variabiliteit moet zorgvuldig worden gecontroleerd. Dit omvat de celcultuurcondities, productverwerking en zuiveringsstappen. > **Tip:** Het begrijpen van de nomenclatuur is essentieel om snel de herkomst en potentiële immunogeniciteit van een mAb te kunnen inschatten. Humaan mAbs hebben over het algemeen de minste kans op immunogene reacties. --- # Distributie en eliminatie van monoklonale antilichamen Dit deel van de studiehandleiding behandelt de distributie en eliminatie van monoklonale antilichamen (mAbs) in het lichaam, met speciale aandacht voor hun grootte, distributiepatronen, en eliminatiemechanismen. ### 2.1 Distributie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen (mAbs) zijn grote eiwitmoleculen, doorgaans van het immunoglobuline G (IgG) type, met een moleculair gewicht van ongeveer 150 kilodalton. Deze grote omvang beperkt hun vermogen om gemakkelijk door biologische barrières te passeren, wat invloed heeft op hun distributie en weefselpenetratie. #### 2.1.1 Extravasatie en distributie in weefsels De distributie van mAbs hangt af van de snelheid waarmee ze de bloedcirculatie verlaten (extravasatie) en zich verspreiden in de interstitiële ruimte. * **Passieve diffusie**: Dit mechanisme is beperkt voor mAbs vanwege hun grootte. * **Convectief transport**: Dit is het belangrijkste mechanisme voor de verplaatsing van mAbs uit de vaatwand naar de weefsels. Het wordt gedreven door de hydrostatische drukgradiënt tussen het bloed en het weefsel. De poriën in de vaatwand werken als een zeef, waarbij de grootte, tortuositeit, vorm en lading van het mAb de mate van doorlating beïnvloeden. * **Transcytose**: Dit is een proces waarbij mAbs intact door endotheelcellen van de vaatwand worden getransporteerd. Dit kan gemedieerd worden door receptoren zoals de neonatale Fc receptor (FcRn). #### 2.1.2 Factoren die distributie beïnvloeden * **Volume van distributie (Vd)**: Voor mAbs is het Vd relatief beperkt, wat deels te wijten is aan hun grootte en beperkte weefselpenetratie. Wanneer mAbs echter specifieke weefseltargets binden, kan het Vd groter zijn. Bij hogere plasmaconcentraties kan de distributie niet-lineair worden, waarbij het Vd afneemt. * **Lymfatisch systeem**: Een deel van de mAbs dat de interstitiële ruimte bereikt, wordt opgenomen door het lymfatisch systeem en teruggevoerd naar de systemische circulatie. * **Extracellulaire matrix**: De matrix, bestaande uit glycosaminoglycanen en structurele eiwitten, heeft een gel-achtige consistentie en een negatieve lading. Dit kan de beweging van de negatief geladen IgG-moleculen beperken door "excluded volume" effecten, wat betekent dat een deel van de matrix niet beschikbaar is voor distributie. * **Hersenbarrière (BBB)**: mAbs hebben grote moeite om de bloed-hersenbarrière te passeren vanwege hun omvang. * **Concentratieverhoudingen**: De concentratieverhouding van mAbs tussen weefsels en plasma (T/B ratio) is doorgaans laag (0.1-0.5), en nog lager in de hersenen (0.01) vanwege de intacte BBB. * **Binding aan weefselcomponenten**: De affiniteit van een mAb voor zijn doelantigeen in de interstitiële ruimte of op celoppervlakken beïnvloedt de distributie. Complexen van mAb en antigeen kunnen lokaal worden opgeruimd door bijvoorbeeld macrofagen. > **Tip:** De distributie van mAbs wordt significant beïnvloed door hun grote moleculaire omvang, wat leidt tot beperkte extravasatie en penetratie van weefsels, vooral in vergelijking met kleine moleculen. ### 2.2 Eliminatie van monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen worden voornamelijk geëlimineerd via catabolisme, een proces waarbij ze worden afgebroken tot aminozuren. Excretie via de nieren is minimaal vanwege hun grootte, behalve in pathologische omstandigheden of wanneer het gaat om kleine mAb-fragmenten. #### 2.2.1 Catabolisme en lysosomale degradatie * **Intracellulaire afbraak**: De belangrijkste eliminatieweg voor mAbs is intracellulair, via lysosomale degradatie. Dit gebeurt nadat mAbs de cel zijn binnengekomen door middel van pinocytose of receptor-gemedieerde endocytose. * **Rol van FcRn**: De neonatale Fc receptor (FcRn) speelt een cruciale rol bij het beschermen van IgG-moleculen tegen lysosomale afbraak. Na endocytose bindt IgG aan FcRn in het licht zure milieu van het endosoom. Deze binding beschermt het IgG tegen afbraak en faciliteert de terugkeer naar het celoppervlak, waarna het IgG weer in de circulatie kan worden vrijgegeven. Dit "recycling" mechanisme draagt bij aan de lange halfwaardetijd van IgG's. #### 2.2.2 Renale en biliaire excretie * **Renale excretie**: mAbs zijn te groot om te worden gefilterd door de glomeruli in de nieren. Alleen kleine fragmenten van afgebroken mAbs of laag-moleculairgewicht antilichamen kunnen gefilterd worden, waarna ze in de proximale tubulus kunnen worden gereabsorbeerd en gemetaboliseerd. * **Biliaire excretie**: Biliaire excretie draagt slechts in kleine mate bij aan de eliminatie van mAbs. #### 2.2.3 Target-mediated drug disposition (TMDD) TMDD is een belangrijk eliminatiemechanisme voor veel mAbs, vooral diegene die gericht zijn op celoppervlakreceptoren. * **Mechanisme**: TMDD treedt op wanneer een mAb via zijn Fab-regio bindt aan het doelantigeen. Dit complex wordt vervolgens endocytoseerd en afgebroken in de cel. * **Niet-lineariteit**: TMDD leidt tot niet-lineaire, dosisafhankelijke eliminatie. Bij lage doses en concentraties is TMDD een belangrijke eliminatieweg. Bij hogere doses en concentraties raakt het mechanisme verzadigd (de receptoren zijn verzadigd), waardoor de eliminatie lineair wordt en de PK-profiel lineair wordt. * **Variabiliteit**: De mate van TMDD hangt af van het aantal doelreceptoren op de cel, de affiniteit van het mAb voor het doel, de dosis van het mAb, en de snelheid van receptorinternalisatie en afbraak in de doelcel. #### 2.2.4 Fc-gemedieerde eliminatie * **Fcγ-receptoren**: mAbs kunnen ook worden geëlimineerd via binding aan Fcγ-receptoren (FcγRs) op immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en dendritische cellen. Dit leidt tot endocytose en catabolisme. Dit mechanisme is doorgaans een minder significante eliminatieweg, tenzij er sprake is van oplosbare immuuncomplexvorming of een verhoogde affiniteit voor FcγR. * **Immune effector functies**: Deze interacties kunnen ook immuunreacties triggeren, zoals complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Bij ADCC worden effectorcellen gestimuleerd om doelcellen te doden, wat indirect kan bijdragen aan de eliminatie van het mAb door de opruiming van de cel. > **Tip:** De FcRn-gemedieerde recycling is cruciaal voor de lange halfwaardetijd van IgG's, terwijl TMDD kan leiden tot dosisafhankelijke en niet-lineaire PK-profielen. ### 2.3 Factoren die de eliminatie beïnvloeden Diverse factoren kunnen de klaring (CL) en halfwaardetijd ($t_{1/2}$) van mAbs beïnvloeden: #### 2.3.1 Product-specifieke factoren * **Glycosyleringspatroon**: De glycanaankoppelingen aan het mAb, met name in de C$_{H}$2-domeinen van de Fc-regio, kunnen de interactie met FcγRs en het FcRn beïnvloeden. Afucosylation, bijvoorbeeld, verhoogt de ADCC-activiteit en kan leiden tot een kortere halfwaardetijd. Lacking galactose kan de FcγR-binding verhogen en de halfwaardetijd verlengen. * **Iso-elektrisch punt (pI)**: Veranderingen in het pI van een mAb, bijvoorbeeld door kationische modificaties, kunnen de klaring en het distributievolume verhogen en de absorptie na subcutane toediening verlagen. * **Polyreactiviteit**: Gemanipuleerde mAbs met een verhoogde polyreactiviteit kunnen onspecifieke off-target binding vertonen, wat resulteert in een verminderde halfwaardetijd. #### 2.3.2 Patiënt-specifieke factoren * **FcRn expressie**: Genetische varianten die de FcRn-expressie beïnvloeden, kunnen leiden tot variaties in de blootstelling aan mAbs. * **FcγR expressie**: Genetische varianten van FcγRs kunnen de bijdrage van ADCC aan de klaring van mAbs beïnvloeden. * **Ectodomain shedding**: De afsplitsing van extracellulaire domeinen van receptoren kan leiden tot circulerende oplosbare antigenen die het mAb kunnen binden, waardoor de effectiviteit aan de doelwitlocatie wordt beperkt. * **Inflammatoire status**: Chronische ontstekingen kunnen leiden tot een verhoogde proteolytische afbraak van mAbs, waardoor de klaring toeneemt (bijvoorbeeld in kankers of chronische inflammatoire aandoeningen). * **Albumin- en C-reactief proteïne (CRP) niveaus**: Albuminiveaus zijn omgekeerd gerelateerd aan de klaring van mAbs, terwijl CRP-niveaus positief correleren met de klaring, wat wijst op een verhoogde systemische ontsteking. * **Immuunrespons (ADAs)**: De ontwikkeling van anti-drug antilichamen (ADAs) kan leiden tot een dramatische toename van de klaring van mAbs, vooral als de ADAs neutraliserend zijn. #### 2.3.3 Toedieningsroutes en absorptie * **Subcutane (SC) absorptie**: De SC-absorptie van mAbs wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de vloeistofstroom in de interstitiële ruimte, de omvang van de lymfevaten en transcytose via FcRn. Dit proces kan traag zijn, wat resulteert in een lange tijd tot maximale concentratie ($T_{max}$) en presystemische eliminatie (bijvoorbeeld door peptidasen in de interstitiële vloeistof). * **Factoren die SC-absorptie beïnvloeden**: Naast product-specifieke factoren, kunnen ook patiënt-kenmerken zoals lichaamsgewicht, leeftijd, activiteit en de dikte van de hypodermis de SC-absorptie beïnvloeden. Oefening kan bijvoorbeeld de lymfestroom verhogen. > **Voorbeeld:** Infliximab-blootstelling kan aanzienlijk verminderd zijn bij IBD-patiënten met heterozygote FcRn-genvarianten, wat resulteert in een lagere klaring en een langere halfwaardetijd. #### 2.3.4 Immunogeniciteit De ontwikkeling van anti-drug antilichamen (ADAs) is een potentieel probleem bij de behandeling met mAbs. Dit is met name het geval bij mAbs met een hogere fractie niet-humane sequenties, subcutane toediening, langdurige behandeling, en bij de aanwezigheid van geaggregeerde eiwitten of T-cel epitopen. Neutraliserende ADAs kunnen de werkzaamheid van het mAb aanzienlijk verminderen door de klaring te verhogen. --- # Toedieningsroutes en factoren die de farmacokinetiek beïnvloeden Dit onderwerp behandelt de diverse toedieningsroutes voor monoclonale antilichamen (mAbs) en de factoren die hun absorptie, distributie, metabolisme en excretie beïnvloeden. ### 3.1 Toedieningsroutes van mAbs Monoclonale antilichamen (mAbs) zijn grote eiwitmoleculen (ongeveer 150.000 dalton) die therapeutisch worden ingezet. Vanwege hun grootte en aard als eiwit, kunnen ze niet oraal worden toegediend, omdat ze in de zure omgeving van de maag en door proteaseactiviteit zouden worden afgebroken. Enterische omhulsels bieden ook geen oplossing vanwege de grootte van het molecuul. De meest gebruikelijke toedieningsroutes zijn intraveneus (IV) en subcutaan (SC). * **Intraveneuze infusie (IV):** * Directe toegang tot de systemische circulatie. * Absorptie is onmiddellijk en volledig (absolute biologische beschikbaarheid $\approx$ 100%). * Kortere halfwaardetijd in vergelijking met subcutane toediening, wat leidt tot frequentere doseringen. * **Subcutane injectie (SC):** * Vereist een absorptieproces vanuit het subcutane weefsel naar de systemische circulatie. * Biologische beschikbaarheid ($F_{abs}$) varieert doorgaans tussen 52% en 80%. * Kenmerkt zich door een langzamere absorptie, resulterend in een latere piekconcentratie ($T_{max}$ van 1.7 tot 13.5 dagen, typisch 6-8 dagen). * Presystemische eliminatie kan optreden in het interstitiële weefsel (ISF) door oplosbare peptidasen, endocytose en lysosomale afbraak, of door interactie met fagocyterende immuuncellen in de lymfeklieren. * Transport naar de systemische circulatie vindt voornamelijk plaats via convectief transport door het lymfestelsel. * Transcytose via de FcRn-receptor speelt ook een rol. * **Intramusculaire injectie (IM):** * Vergelijkbaar met subcutane toediening, maar met potentieel snellere absorptie vanwege de betere doorbloeding van spierweefsel. De absorptiekenmerken en biologische beschikbaarheid liggen tussen IV en SC. ### 3.2 Factoren die de farmacokinetiek (PK) van mAbs beïnvloeden De PK van mAbs is complex en wordt beïnvloed door zowel product-specifieke als patiënt-specifieke factoren. #### 3.2.1 Product-specifieke factoren Deze factoren zijn gerelateerd aan de eigenschappen van het mAb zelf en de formulering ervan. * **Grootte en lading:** * MAs zijn grote moleculen, wat hun distributie en extravasatie beperkt. * De iso-elektrische punt (pI) van een mAb beïnvloedt de interactie met het extracellulaire matrix en de absorptie. Een toename van het pI met meer dan 1 eenheid leidt tot een verhoogde klaring (CL) en distributievolume (Vd), en een lagere SC $F_{abs}$. Een daling van het pI heeft het tegenovergestelde effect. * **Glycosyleringspatroon:** * Glycanen, met name aan de Asn297 in het C H2 domein van de Fc-regio, moduleren de PK en farmacodynamiek (PD) van mAbs. * **Afucosylering:** Verhoogt de bindingsaffiniteit voor FcγR-receptoren, wat leidt tot verhoogde ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) en een potentieel kortere halfwaardetijd. CDC (complement-dependent cytotoxicity) en antigenbinding worden niet direct beïnvloed. Afucosylering van trastuzumab resulteerde in hogere effectiviteit en een kortere halfwaardetijd. * **Lakkend galactose:** Leidt tot een langere halfwaardetijd door hogere FcγR-affiniteit. * **Terminale N-acetylglucosamine:** Resulteert in snellere klaring. * **Hoge mannose glycanen:** Verhoogt de klaring. * Glycosylering is belangrijk voor immuun-gemedieerde effectorfuncties (ADCC, CDC). * **Polyreactiviteit:** * Structurele aanpassingen aan mAbs die ervoor zorgen dat ze meerdere targets binden. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op onspecifieke off-target binding en daardoor gereduceerde halfwaardetijden. * **Aggregaatvorming en T-cel epitopen:** * Aggregaten van mAbs kunnen leiden tot een verhoogde immunogeniciteit en vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel (ADAs). T-cel epitopen spelen ook een rol in de immuunrespons. * **Formulering:** * De samenstelling van de formulering (bijvoorbeeld de aanwezigheid van hulpstoffen) kan de stabiliteit en absorptie van mAbs beïnvloeden. * **Dosis:** * Bij lage doses kunnen TMDD (target-mediated drug disposition) mechanismen de eliminatie domineren, wat leidt tot niet-lineaire PK. Bij hogere doses worden de receptoren verzadigd en wordt de PK lineair. #### 3.2.2 Patiënt-specifieke factoren Deze factoren hebben betrekking op de kenmerken van de patiënt en hun fysiologische toestand. * **Genetische varianten:** * **FcRn-expressie:** Genetische varianten in de expressie van de neonatale Fc-receptor (FcRn) kunnen de PK van mAbs beïnvloeden. Bijvoorbeeld, heterozygoot IBD-patiënten hadden een lagere infliximab- en adalimumab-blootstelling. * **FcγR-expressie:** Varianten in FcγR-receptoren (bijvoorbeeld de V-allel) kunnen de efficiëntie van ADCC beïnvloeden, wat de klaring kan verhogen en de effectiviteit kan beïnvloeden. Een V/V-genotype is geassocieerd met hogere responspercentages voor bepaalde mAbs. * **Ectodomain shedding:** * Het loslaten van extracellulaire domeinen van membraangebonden receptoren kan fungeren als een oplosbaar antigeen dat het mAb bindt. Dit kan de beschikbaarheid van het mAb voor het doelwit verminderen en leiden tot inactivatie van een deel van het toegediende mAb. * **Inflammatoire status:** * Chronische inflammatoire aandoeningen kunnen de klaring van mAbs verhogen. Bijvoorbeeld, de klaring kan 50-70% hoger zijn bij patiënten met kanker. * C-reactief proteïne (CRP)-niveaus correleren positief met de klaring van mAbs, wat duidt op systemische inflammatie. Albumineniveaus zijn omgekeerd gerelateerd aan de klaring van mAbs. Deze factoren kunnen leiden tot tijdsafhankelijke veranderingen in de PK van mAbs. * **Lichaamsgewicht (BWT):** * De dikte van de hypodermis neemt toe met het lichaamsgewicht, wat de absorptiesnelheid van subcutaan toegediende mAbs kan beïnvloeden. * **Leeftijd, geslacht en activiteit:** * Deze factoren kunnen de hypodermisdikte, lymfeflow en daarmee de absorptie van subcutane toedieningen beïnvloeden. Lichaamsbeweging kan bijvoorbeeld de lymfestroom verhogen. * **Ziektetoestand:** * Specifieke ziektebeelden kunnen de distributie en klaring van mAbs beïnvloeden. * **Immunogeniciteit:** * De vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel (ADAs) is een belangrijke patiënt-specifieke factor. Dit is afhankelijk van de fractie niet-humane sequenties in het mAb, de toedieningsroute (SC > IV of IM), de dosis (lagere doses bij hogere immunogeniciteit) en de duur van de behandeling (langere behandelingen verhogen het risico). * **Neutrale ADAs:** Deze remmen de werkzaamheid van het mAb, verhogen de klaring dramatisch en beïnvloeden de PK/PD. * **Niet-neutrale ADAs:** Deze beïnvloeden de PK/PD minder direct. ### 3.3 Eliminatie van mAbs * **Catabolisme:** De belangrijkste eliminatieroute is lysosomale afbraak na endocytose. mAbs zijn te groot voor filtering door de nieren, behalve in pathologische omstandigheden. Lage moleculair gewicht mAb-fragmenten kunnen wel worden gefilterd, gereabsorbeerd en gemetaboliseerd. * **Bilaire excretie:** Draagt slechts in kleine mate bij aan de eliminatie. ### 3.4 De rol van FcRn De neonatale Fc-receptor (FcRn) speelt een cruciale rol in de bescherming van IgG's tegen lysosomale degradatie. Na endocytose bindt het mAb aan FcRn in de zure omgeving van het lysosoom. Dit complex wordt vervolgens gerecycled naar het celoppervlak, waar het, wanneer de pH weer basischer wordt, het FcRn-complex loslaat, waardoor het mAb terugkeert naar de circulatie en beschermd is tegen afbraak. Dit verlengt de halfwaardetijd van mAbs aanzienlijk (typisch 3 weken voor IgG1, IgG2, IgG4). IgG3 heeft een lagere affiniteit voor FcRn en daardoor een kortere halfwaardetijd. Hoge intraveneuze doses immunoglobulinen (IVIg) kunnen FcRn-receptoren verzadigen, wat leidt tot een kortere halfwaardetijd van de extra Ig's. FcRn faciliteert ook transcytose. ### 3.5 Target-mediated drug disposition (TMDD) TMDD is een mechanisme waarbij de klaring van een mAb afhankelijk is van de interactie met zijn doelwit (target). Dit treedt op wanneer het mAb bindt aan celoppervlakreceptoren of oplosbare antigenen. Bij lage doseringen, wanneer de receptoren niet verzadigd zijn, is TMDD de dominante eliminatieroute en resulteert dit in niet-lineaire, dosisafhankelijke PK. Bij hogere doseringen wordt het TMDD-mechanisme verzadigd en wordt de PK lineair. Receptor-gemedieerde endocytose, vaak geïnitieerd door binding aan FcγR-receptoren op immuuncellen, draagt ook bij aan de klaring. Hoewel dit een belangrijke eliminatieroute kan zijn bij oplosbare targets of hoge affiniteit, is het bij veel celgebonden targets minder dominant dan TMDD. > **Tip:** Begrip van TMDD is essentieel voor het verklaren van de niet-lineaire PK die vaak wordt waargenomen bij mAbs, vooral bij lagere doseringen. > **Voorbeeld:** Infliximab vertoont TMDD door binding aan oplosbaar TNF-alfa. Bij lage doses wordt het TNF-alfa verzadigd en neemt de klaring af, wat leidt tot een langere halfwaardetijd. Bij hogere doses, wanneer de TNF-alfa niveaus laag zijn, wordt de PK lineair. ### 3.6 Immunogeniciteit en antistoffen tegen het geneesmiddel (ADAs) Immunogeniciteit, het vermogen van een geneesmiddel om een immuunrespons op te wekken, is een belangrijk aspect bij mAbs dat bij kleine moleculen minder vaak voorkomt. De vorming van ADAs kan de PK en PD van mAbs significant beïnvloeden. * **Factoren die ADA-vorming beïnvloeden:** * **Mate van humanisering:** Hoe meer niet-humane sequenties een mAb bevat, hoe groter het risico op ADA-vorming. * **Toedieningsroute:** Subcutane toediening leidt vaker tot ADA's dan intraveneuze of intramusculaire toediening. * **Dosis:** Hogere doses zijn geassocieerd met een lager risico op ADA-vorming. * **Duur van de behandeling:** Langdurige blootstelling verhoogt het risico op ADA's. * **Aggregaatvorming:** De aanwezigheid van aggregaten van mAbs kan de immunogeniciteit versterken. * **Effect van ADAs:** * **Neutrale ADAs:** Inhiberen de therapeutische werking van het mAb door binding en verhoogde klaring. Dit kan leiden tot een verlies van respons en vereist mogelijk dosisaanpassing of wisseling van therapie. * **Niet-neutrale ADAs:** Hebben minder invloed op de effectiviteit, maar kunnen nog steeds de PK beïnvloeden. > **Tip:** Controleer altijd of ADAs geneutraliseerd zijn, omdat dit een directe impact heeft op de therapeutische effectiviteit van het mAb. ### 3.7 Eliminatie-halveringstijd ($t_{1/2}$) De $t_{1/2}$ van mAbs is over het algemeen lang (typisch ~3 weken voor IgG1, IgG2 en IgG4), wat lange doseringsintervallen mogelijk maakt. Dit wordt voornamelijk bepaald door de efficiëntie van het FcRn-gemedieerde recyclingsmechanisme. De $t_{1/2}$ van IgG3 is korter (~7 dagen) vanwege de lagere affiniteit voor FcRn. Verschillende factoren, zoals de formulering, patiëntkenmerken en de aanwezigheid van ADAs, kunnen deze $t_{1/2}$ echter beïnvloeden. ### 3.8 Distributie van mAbs De distributie van mAbs is beperkt door hun grootte. Ze verlaten de circulatie voornamelijk via convectief transport door de capillaire poriën naar het interstitiële weefsel. Passieve diffusie is minder significant. FcRn-gemedieerde transcytose helpt ook bij transport door vasculaire epitheelcellen. Eenmaal in het interstitiële weefsel, kan absorptie plaatsvinden, maar de distributie wordt beperkt door de matrix (glycosaminoglycanen, collageen), waardoor er een "excluded volume" ontstaat. Soms zijn capillairen op de plaats van de beoogde target juist meer permeabel. De distributie kan non-lineair zijn, vooral bij lagere doseringen, en het distributievolume (Vd) neemt af bij toenemende plasmaconcentraties. Het Vd van mAbs is over het algemeen kleiner dan dat van kleine moleculen. Ze komen ook zeer moeilijk in de hersenen vanwege de bloed-hersenbarrière. --- # Mechanismen van cytotoxiciteit en immunogeniciteit Dit hoofdstuk beschrijft de mechanistische manieren waarop monoklonale antilichamen (mAbs) cellen kunnen doden, zoals complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) en antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC), en bespreekt het fenomeen immunogeniciteit, inclusief de vorming van antidrug-antilichamen (ADAs) en hun impact. ### 4.1 Cytotoxiciteit door monoklonale antilichamen Monoklonale antilichamen kunnen, naast hun primaire doelwitbinding, cel-dodend vermogen bezitten via specifieke mechanismen die het immuunsysteem activeren of direct schade aan de cel toebrengen. #### 4.1.1 Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) is een effektorfunctie van immunoglobuline G (IgG) en immunoglobuline M (IgM) antilichamen. Wanneer een antilichaam zich bindt aan oppervlakte-antigenen op een doelwitcel, wordt het klassieke complementpad geactiveerd. Dit gebeurt doordat het eiwit C1q bindt aan het fragment crystallizable (Fc)-domein van het antilichaam. Deze binding initieert een cascade van reacties die uiteindelijk leidt tot de vorming van een membraan-aanvalscomplex (MAC). Dit complex vormt poriën in het celmembraan van de doelwitcel, wat leidt tot cellysis (celdood). **Voorbeeld:** Rituximab bindt aan het CD20-receptor op B-cellen. De binding van het antilichaam aan CD20 activeert het complementpad, wat leidt tot de vorming van een MAC en uiteindelijk tot de dood van de B-cel. #### 4.1.2 Antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) Antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) is een mechanisme waarbij antilichamen fungeren als bruggen tussen doelwitcellen en immuun effectorcellen. Bij ADCC bindt het Fc-domein van het antilichaam zich aan Fc-gamma receptoren (FcγR) op effectorcellen zoals natuurlijke killercellen (NK-cellen), macrofagen en granulocyten. Deze binding activeert de effectorcellen, die vervolgens cytotoxische moleculen, zoals granzymen en perforine, vrijgeven. Deze stoffen induceren apoptose (geprogrammeerde celdood) of lysis van de doelwitcel. Daarnaast kan ADCC ook leiden tot fagocytose (het opeten) van de tumorcel door de effectorcel. **Voorbeeld:** Rituximab bindt aan de CD20-receptor op B-cellen. Het Fc-domein van rituximab kan vervolgens binden aan FcγR op bijvoorbeeld een macrofaag. De macrofaag wordt hierdoor gestimuleerd om de B-cel te doden. ### 4.2 Immunogeniciteit van monoklonale antilichamen Immunogeniciteit verwijst naar het vermogen van een substantie om een immuunreactie op te wekken. Bij therapeutische monoklonale antilichamen kan dit leiden tot de vorming van antidrug-antilichamen (ADAs). Dit is een probleem dat minder prominent is bij kleine molecuulgeneesmiddelen, omdat deze chemisch identiek zijn, terwijl mAbs worden geproduceerd in levende cellen, wat kan leiden tot variaties en herkenning als "vreemd" door het immuunsysteem. #### 4.2.1 Factoren die immunogeniciteit beïnvloeden Verschillende factoren spelen een rol in de ontwikkeling van ADAs: * **Fractionele niet-humane sequenties:** Hoe groter het aandeel van niet-humane (bijvoorbeeld muizen) sequenties in het mAb, hoe hoger het risico op immunogeniciteit. Chimerische en gehumaniseerde antilichamen hebben minder kans op ADA-vorming dan muizenantilichamen. * **Toedieningsroute:** Subcutane (SC) toediening leidt vaker tot ADA's dan intraveneuze (IV) of intramusculaire (IM) toediening. Dit kan te maken hebben met langzamere absorptie en de aanwezigheid van adjuvante factoren op de injectieplaats. * **Dosis en duur van behandeling:** Hogere doses en kortere behandelduur correleren over het algemeen met een lager risico op ADA's. Langdurige blootstelling aan het antilichaam verhoogt de kans op het ontwikkelen van een immuunrespons. * **Aggregaatvorming:** De vorming van aggregraten van mAbs kan de immunogeniciteit verhogen, aangezien deze aggregaten door het immuunsysteem als lichaamsvreemd worden herkend. * **T-cel epitopen:** De aanwezigheid van T-cel epitopen in het mAb kan de immuunrespons verder stimuleren. * **Patiëntgenotype:** Individuele genetische verschillen, met name Human Leukocyte Antigen (HLA)-haplotypen, kunnen de gevoeligheid voor ADA-vorming beïnvloeden. * **Glycosyleringspatroon:** De glycan-ketens die aan het mAb zijn gebonden, met name in het Fc-domein, kunnen de immuunrespons beïnvloeden. Afucosyleringspatronen kunnen bijvoorbeeld de ADCC-activiteit verhogen, wat indirect de immunogeniciteit kan beïnvloeden. Lacking galactose kan leiden tot langere halfwaardetijden door hogere FcγR-binding, terwijl terminale N-acetylglucosamine kan leiden tot snellere klaring. #### 4.2.2 Impact van antidrug-antilichamen (ADAs) ADAs kunnen een significante impact hebben op de effectiviteit en veiligheid van therapeutische mAbs: * **Neutraliserende ADAs (NAbs):** Een deel van de gevormde ADAs kan neutraliserend zijn. Deze NAbs binden aan het actieve deel van het mAb (het Fab-domein) en belemmeren de interactie met het doelwitantigeen. Dit leidt tot een verminderd of volledig verlies van de farmacologische werking van het mAb. * **Verhoogde klaring:** Zelfs niet-neutraliserende ADAs kunnen de farmacokinetiek (PK) van mAbs beïnvloeden. De vorming van ADA-antilichaamcomplexen kan leiden tot een verhoogde klaring (CL) van het mAb uit de circulatie, waardoor de blootstelling aan het geneesmiddel afneemt. Dit kan resulteren in een minder effectieve behandeling en een verhoogd risico op terugval van de ziekte. * **Klinische manifestaties:** De aanwezigheid van ADAs, met name neutraliserende ADAs, kan leiden tot een verminderde respons op de behandeling. Bij patiënten met reumatoïde artritis die adalimumab krijgen en ADA's ontwikkelen, is bijvoorbeeld aangetoond dat de blootstelling aan adalimumab significant lager is en de klinische respons verminderd. > **Tip:** Het monitoren van de aanwezigheid en aard van ADAs is cruciaal voor een optimale behandeling met monoklonale antilichamen. Dit kan helpen om de behandeling tijdig aan te passen, bijvoorbeeld door de dosis te verhogen, de toedieningsroute te veranderen of over te schakelen op een ander therapeutisch middel. #### 4.2.3 mAb klaring paden in relatie tot immunogeniciteit Wanneer ADAs worden gevormd, kunnen deze leiden tot nieuwe klaringstrajecten. ADA-antilichaamcomplexen kunnen worden herkend en verwijderd door het reticulo-endotheliale systeem, wat bijdraagt aan een snellere klaring van het therapeutische mAb. Dit is een belangrijk verschil met kleine moleculen, die voornamelijk via metabole routes worden geklaard. Bij mAbs, vooral die met een immunogene component, kan de interactie met het immuunsysteem een dominante factor worden in hun eliminatie uit het lichaam. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Monoklonaal antilichaam (mAb) | Grote proteïnemoleculen, doorgaans immunoglobuline G (IgG), die geproduceerd worden door een enkele klone van B-cellen. mAbs worden therapeutisch ingezet voor de behandeling van diverse ziekten door specifieke antigenen te binden. | | Immunoglobuline G (IgG) | De meest voorkomende klasse van antilichamen in het bloed, die een cruciale rol speelt in de immuunrespons tegen pathogenen. IgG-moleculen bestaan uit twee zware en twee lichte ketens en hebben een karakteristieke Y-vorm. | | Dalton (Da) | Een eenheid van atomaire massa, vaak gebruikt om het molecuulgewicht van grote moleculen zoals proteïnen te specificeren. Een kilodalton (kDa) staat gelijk aan 1000 dalton. | | Polypeptideketen | Een lineaire keten van aminozuren, verbonden door peptidebindingen. mAbs zijn samengesteld uit zware en lichte polypeptideketens. | | Zware keten (heavy chain) | Een van de twee grotere polypeptideketens waaruit een immunoglobuline is opgebouwd. In IgG-moleculen heeft een zware keten een molecuulgewicht van ongeveer 50 kDa. | | Lichte keten (light chain) | Een van de twee kleinere polypeptideketens waaruit een immunoglobuline is opgebouwd. In IgG-moleculen heeft een lichte keten een molecuulgewicht van ongeveer 25 kDa. | | Disulfidebinding | Een covalente chemische binding tussen twee zwavelatomen, die vaak voorkomt tussen cysteïneresiduen in proteïnen. Deze bindingen helpen bij het stabiliseren van de structuur van proteïnen, zoals de verbinding tussen zware en lichte ketens van antilichamen. | | Constant domein | Deel van de variabele of constante regio van de zware of lichte keten van een antilichaam dat een relatief uniforme aminozuursequentie heeft binnen een bepaalde isotypes. Deze domeinen spelen een rol in de bindingsmechanismen van de antilichamen en interageren met andere componenten van het immuunsysteem. | | Variabel domein | Een regio aan de N-terminus van de zware en lichte ketens van een antilichaam. De aminozuursequentie in deze domeinen varieert sterk tussen verschillende antilichamen, wat essentieel is voor de specifieke binding aan antigenen. | | Antigen bindingsfragment (Fab) | Een deel van een antilichaam dat wordt verkregen door proteolytische splitsing. Het Fab-fragment bevat de variabele regio's en de C_H1-domeinen van de zware keten, en is verantwoordelijk voor de binding aan het specifieke antigeen. | | Fragment crystallizable (Fc) regio | Het deel van een antilichaam dat kan worden verkregen door proteolytische splitsing en dat zich gedraagt als een kristalliseerbaar fragment. De Fc-regio is cruciaal voor de interactie met immuuncellen en complementcomponenten, en bepaalt de biologische effecten van het antilichaam. | | Neonatale Fc receptor (FcRn) | Een gespecialiseerde receptor die een sleutelrol speelt in het verlengen van de halfwaardetijd van IgG-antilichamen in het lichaam door ze te beschermen tegen lysosomale afbraak en te faciliteren voor transcytose. | | Hyaluronzuur | Een glycosaminoglycaan dat een belangrijk bestanddeel is van de extracellulaire matrix. Het draagt bij aan de viscositeit en hydratatie van weefsels en kan interacties aangaan die de distributie van grote moleculen zoals mAbs beïnvloeden. | | Collageen | Een structureel eiwit dat een hoofdbestanddeel vormt van bindweefsel in dieren. Collageen zorgt voor stevigheid en ondersteuning van weefsels en kan de beweging van moleculen in de extracellulaire matrix beperken. | | Glycosaminoglycanen (GAGs) | Lange, onvertakte polysacchariden die bestaan uit herhalende disaccharide-eenheden. GAGs zijn belangrijke componenten van de extracellulaire matrix en spelen een rol bij de interactie met celoppervlakken en signaalmoleculen. | | Extracellulaire matrix (ECM) | Een complex netwerk van macromoleculen, voornamelijk proteoglycanen, collageen en elastine, dat buiten de cellen in weefsels wordt aangetroffen. De ECM biedt structurele ondersteuning, reguleert celgedrag en beïnvloedt de diffusie van moleculen. | | Lymfatisch systeem | Een netwerk van lymfevaten, lymfeklieren en lymfeorganen dat een integraal onderdeel vormt van het cardiovasculaire systeem en het immuunsysteem. Het lymfatische systeem speelt een rol bij de afvoer van overtollig weefselvocht, de opname van vetten en de immuunrespons. | | Lysosomale afbraak | Een celulair proces waarbij lysosomen, organellen die enzymen bevatten, intracellulaire macromoleculen afbreken tot kleinere componenten die de cel kan hergebruiken of uitscheiden. Dit is een belangrijke route voor de eliminatie van veel biologische moleculen, waaronder antilichamen. | | Pinocytose | Een vorm van endocytose waarbij de cel vloeistoffen en opgeloste deeltjes opneemt door de vorming van kleine vesikels aan het celmembraan. Dit proces draagt bij aan de cellulaire opname van externe stoffen. | | Receptor-gemedieerde endocytose | Een proces waarbij de cel specifieke moleculen opneemt door binding aan receptoren op het celoppervlak. Na binding worden de receptor-molecuulcomplexen opgenomen in de cel via endocytotische vesikels. | | Target-mediated drug disposition (TMDD) | Een farmacokinetisch model dat beschrijft hoe de dispositie van geneesmiddelen die specifiek binden aan biologische targets (zoals receptoren of antigenen) beïnvloed wordt door de interactie met die targets. Dit kan leiden tot niet-lineaire farmacokinetiek. | | Iso-elektrisch punt (pI) | Het pH-niveau waarbij een molecuul (bv. een proteïne) netto elektrisch neutraal is. Veranderingen in het pI van een mAb kunnen de oplosbaarheid, stabiliteit en interactie met celmembranen beïnvloeden. | | Polyreactiviteit | Een eigenschap van antilichamen om aan meerdere verschillende antigenen of epitopen te binden. In de context van proteïne-engineering kan polyreactiviteit worden geïntroduceerd of aangepast, wat invloed kan hebben op de specificiteit en halfwaardetijd van een mAb. | | Glycosylatie | Een post-translationele modificatie waarbij koolhydraatketens (glycanen) aan proteïnen worden gekoppeld. De glycosylatie van mAbs, met name op de Fc-regio, kan hun farmacokinetiek, farmacodynamiek en immuun effectorfuncties significant beïnvloeden. | | Afucosylering | Het verwijderen van fucose uit de glycaanstructuur van een antilichaam. Dit kan de affiniteit voor Fc-receptoren verhogen en de ADCC-activiteit verbeteren, wat kan leiden tot een hogere werkzaamheid maar ook een kortere halfwaardetijd. | | Complement-afhankelijke cytotoxiciteit (CDC) | Een immuunmechanisme waarbij het complementsysteem, in combinatie met antilichamen, leidt tot de vernietiging van doelcellen. C1q bindt aan de Fc-regio van het antilichaam, wat een cascade van complementactivatie triggert, resulterend in de vorming van een membraan-aanvalscomplex (MAC). | | Antilichaam-afhankelijke cel-gemedieerde cytotoxiciteit (ADCC) | Een immuunrespons waarbij effectorcellen, zoals Natural Killer (NK)-cellen, antilichamen op doelcellen herkennen via Fc-receptoren en vervolgens de doelcellen doden. Dit proces wordt gemedieerd door de interactie tussen de Fc-regio van het antilichaam en de Fc-receptoren op de effectorcellen. | | Immunogeniciteit | De mate waarin een substantie een immuunrespons kan opwekken. Therapeutische mAbs kunnen immunogeen zijn, wat leidt tot de vorming van antidrug-antilichamen (ADAs) en potentieel verminderde werkzaamheid of bijwerkingen. | | Antidrug-antilichamen (ADAs) | Antilichamen die door het immuunsysteem worden geproduceerd als reactie op de toediening van een therapeutisch geneesmiddel, zoals een monoklonaal antilichaam. ADAs kunnen de farmacokinetiek en farmacodynamiek van het geneesmiddel beïnvloeden. | | Neutraliserende antilichamen (NAbs) | Antilichamen die de biologische activiteit van een ander molecuul, zoals een therapeutisch eiwit, kunnen blokkeren. In de context van immunogeniciteit van mAbs kunnen neutraliserende antilichamen de effectiviteit van de behandeling verminderen. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een geneesmiddel opneemt, verdeelt, metaboliseert en uitscheidt (ADME-processen). Voor mAbs beschrijft PK hoe concentraties van het geneesmiddel in het lichaam veranderen over tijd. | | Halfwaardetijd ($t_{1/2}$) | De tijd die nodig is om de concentratie van een geneesmiddel in het lichaam met de helft te verminderen. De halfwaardetijd is een belangrijke parameter die de frequentie van dosering bepaalt. | | Klaring (CL) | Het volume van plasma dat per tijdseenheid volledig gezuiverd wordt van een geneesmiddel. Klaring is een maat voor de snelheid waarmee een geneesmiddel uit het lichaam wordt geëlimineerd. | | Distributievolume ($V_d$) | Het theoretische volume waarin een geneesmiddel verdeeld zou zijn om de waargenomen plasmaconcentratie te bereiken. Een groter $V_d$ indiceert een uitgebreidere distributie naar weefsels. | | Biobeschikbaarheid ($F$) | Het percentage van een toegediende dosis van een geneesmiddel dat de systemische circulatie bereikt en beschikbaar is om een effect uit te oefenen. |

# Digitale patiëntmodellen en geavanceerde therapieën Dit onderwerp verkent de concepten van de digitale patiënt tweeling en geavanceerde therapieën zoals gentherapie en celtherapie. ### 1.1 Digitale patiënt tweeling #### 1.1.1 Betekenis en doel Een digitale patiënt tweeling wordt gedefinieerd als een digitale kopie van een patiënt. Deze kopie bevat data zoals gezondheidsinformatie, medicatiegebruik en metingen. Het primaire doel van een digitale patiënt tweeling is om behandelingen beter te kunnen plannen en de effectiviteit ervan te voorspellen [1](#page=1). #### 1.1.2 Voorbeeldscenario Een concreet voorbeeld van het gebruik van een digitale patiënt tweeling is te vinden in de cardiologie. Een ziekenhuis kan de gezondheidsstatus van een hartpatiënt monitoren door middel van sensordata en dossierinformatie die is geïntegreerd in de digitale twin. Dit stelt artsen in staat om sneller potentiële risico's op bijwerkingen van nieuwe medicatie te identificeren en de dosering van medicijnen hierop aan te passen [1](#page=1). ### 1.2 Geavanceerde therapieën (ATMP) #### 1.2.1 Definitie van ATMP ATMP staat voor Advanced Therapy Medicinal Product, wat verwijst naar geavanceerde therapieën. Hieronder vallen onder andere gentherapie, celtherapie en weefseltherapie. Deze producten worden gekarakteriseerd als zeer gevoelige geneesmiddelen die vaak streng gebonden zijn aan specifieke temperatuur- en tijdsvereisten [1](#page=1). #### 1.2.2 Voorbeeldscenario: CAR-T celtherapie Een voorbeeld van een geavanceerde therapie is CAR-T celtherapie. Bij deze behandeling worden cellen van een patiënt afgenomen, bewerkt in een laboratorium en vervolgens zo snel mogelijk en onder correcte koeling teruggezonden naar het ziekenhuis voor toediening. Dit illustreert de logistieke uitdagingen en de kritische aard van geavanceerde therapieën [1](#page=1). ### 1.3 Klinische proeven #### 1.3.1 Definitie Klinische proeven, ook wel clinical trials genoemd, zijn onderzoeken die bij mensen worden uitgevoerd om de veiligheid en effectiviteit van een geneesmiddel te evalueren [1](#page=1). #### 1.3.2 Voorbeeldscenario: Multinationale studie Een voorbeeld van een klinische proef is een studie die door een farmaceutisch bedrijf wordt uitgevoerd in meerdere landen, zoals België, Duitsland en Spanje. De studiële medicatie moet hierbij naar verschillende ziekenhuizen worden getransporteerd, wat monitoring (tracking) vereist en onderworpen is aan strikte regels voor verpakking en temperatuurbeheersing [1](#page=1). ### 1.4 Stroomopwaartse en stroomafwaartse materialen en processen #### 1.4.1 Begripsbepaling * **Upstream (stroomopwaarts):** Omvat alle activiteiten die plaatsvinden vóór het productieproces, zoals de inkoop van grondstoffen, ingrediënten en verpakkingsmaterialen [1](#page=1). * **Downstream (stroomafwaarts):** Beslaat alle processen na de productie tot aan de levering aan de klant of patiënt. Dit omvat distributie, de rol van apotheken en ziekenhuizen [1](#page=1). #### 1.4.2 Voorbeeldscenario Een voorbeeld van upstream materialen is wanneer een fabriek actieve ingrediënten en glazen flacons bestelt. Aan de downstream zijde betreft dit bijvoorbeeld het afgewerkte vaccin dat via een distributiecentrum naar ziekenhuizen en apotheken wordt getransporteerd [1](#page=1). --- # Klinische proeven en supply chain management Klinische proeven, een essentieel onderdeel van de life science value chain, vereisen een complexe en nauwkeurige logistieke aanpak voor het transport van medicatie en het beheer van zowel grondstoffen als eindproducten [3](#page=3). ### 2.1 Klinische proeven #### 2.1.1 Definitie en doel Klinische proeven, of clinical trials, zijn onderzoeken bij mensen met als primair doel te evalueren of een geneesmiddel veilig en effectief is. Dit proces vormt een cruciaal deel van de "waardeketen" van life sciences, die zich uitstrekt van onderzoek en ontwikkeling (R&D) tot aan de patiënt of zorgverlener [1](#page=1) [3](#page=3). #### 2.1.2 Logistieke uitdagingen De uitvoering van klinische proeven brengt aanzienlijke logistieke uitdagingen met zich mee, met name bij studies die zich over meerdere landen uitstrekken. Zo vereist het transport van studiemedicatie naar verschillende ziekenhuizen een nauwkeurige tracking en naleving van strikte regels rondom verpakking en temperatuurbeheer [1](#page=1). > **Tip:** De complexiteit van deze logistieke processen benadrukt het belang van gespecialiseerde logistieke dienstverleners die bekend zijn met de specifieke eisen van de farmaceutische industrie. ### 2.2 Supply chain management in de context van klinische proeven Het beheer van de supply chain voor klinische proeven omvat een breed scala aan activiteiten, van grondstoffen tot het eindproduct bij de patiënt. #### 2.2.1 Upstream en Downstream processen De supply chain kan worden opgedeeld in "upstream" en "downstream" processen [1](#page=1). * **Upstream (stroomopwaarts):** Dit omvat alle activiteiten die plaatsvinden vóór de productie, zoals het verkrijgen van grondstoffen, ingrediënten en verpakkingen. Een voorbeeld hiervan is een fabriek die actieve ingrediënten en glazen flacons bestelt [1](#page=1). * **Downstream (stroomafwaarts):** Dit betreft alle activiteiten na de productie tot aan de levering aan de klant of patiënt, inclusief distributie naar apotheken en ziekenhuizen. Een voorbeeld is de distributie van een afgewerkt vaccin via een distributiecentrum naar ziekenhuizen en apotheken [1](#page=1). #### 2.2.2 Belangrijke logistieke actoren en diensten Verschillende partijen en diensten spelen een sleutelrol in de supply chain van klinische proeven: * **Forwarder (Freight Forwarder):** Een expediteur die gespecialiseerd is in het organiseren van transport. Dit omvat het boeken van transport, het plannen van routes en het afhandelen van de benodigde documentatie tussen verzender en vervoerder (lucht, zee, weg). Ze regelen vluchten, douanedocumenten en verpakkingsvereisten, en monitoren de transittijd [2](#page=2). * **Ground Handler:** De partij op de luchthaven die verantwoordelijk is voor de afhandeling van vracht op de grond. Dit omvat laden, lossen, opslag, scannen, documenten controleren en het klaarzetten van goederen voor transport. Ze zijn cruciaal voor het behoud van de koudeketen door temperatuurgevoelige medicatie onmiddellijk in gekoelde ruimtes te plaatsen [2](#page=2). * **PIL (Package Insert Leaflet) & VAL (Value Added Logistics):** * **PIL:** De bijsluiter die informatie verstrekt aan de patiënt [2](#page=2). * **VAL:** Extra logistieke diensten die verder gaan dan standaard transport en opslag, zoals labelen, ompakken of kitting. Dit maakt het mogelijk om bijvoorbeeld een "basisverpakking" te stockeren en op het laatste moment de juiste taal-bijsluiter en het juiste etiket toe te voegen voor levering in een specifiek land [2](#page=2). #### 2.2.3 Cruciale procedures en planning Om de integriteit en veiligheid van medicatie in klinische proeven te waarborgen, zijn gestandaardiseerde procedures en noodplannen essentieel. * **SOP (Standard Operating Procedure):** Vaste werkinstructies die stap-voor-stap regels definiëren om ervoor te zorgen dat taken altijd op dezelfde, correcte manier worden uitgevoerd. Dit is van vitaal belang in de farmaceutische sector vanwege kwaliteits- en veiligheidseisen. Een voorbeeld is de SOP voor het ontvangen van een koelzending, die onder andere het uitlezen van de temperatuur, het controleren op schade en het registreren van de tijd omvat [3](#page=3). * **Contingency Planning:** Een noodplan of back-upplan dat wordt ingezet wanneer zich problemen voordoen, zoals vertragingen, temperatuurincidenten, stakingen, douaneproblemen of geannuleerde vluchten. Dit plan specificeert alternatieve oplossingen, zoals een alternatieve vlucht, extra koelboxen, contactlijsten en procedures om de temperatuur te blijven garanderen [2](#page=2). #### 2.2.4 Grondstoffen en actieve stoffen De ontwikkeling en het beheer van grondstoffen, met name de actieve farmaceutische ingrediënten (API), zijn fundamenteel. * **API Development:** Dit betreft de ontwikkeling van de werkzame stof van een geneesmiddel, van onderzoek tot het productieproces en de kwaliteitscontrole. Tijdens dit stadium wordt de stabiliteit van de stof getest, wordt een veilige productiemethode ontwikkeld en worden de benodigde kwaliteitsmetingen vastgesteld voordat de stof naar de productiefabriek gaat [3](#page=3). #### 2.2.5 Speciale therapieën (ATMP) Geavanceerde therapieën, zoals gentherapie, celtherapie en weefseltherapie (ATMP's), stellen nog hogere eisen aan de supply chain vanwege hun gevoeligheid en strikte temperatuur- en tijdsgebondenheid. Een voorbeeld is CAR-T celtherapie, waarbij cellen worden afgenomen, bewerkt in een laboratorium en vervolgens supersnel en correct gekoeld terug moeten worden gestuurd voor toediening aan de patiënt [1](#page=1). > **Voorbeeld:** Een farmabedrijf dat een klinische studie uitvoert in België, Duitsland en Spanje, moet ervoor zorgen dat de studiemedicatie, vaak temperatuurgevoelige ATMP's, via gespecialiseerde forwarders en ground handlers worden getransporteerd. Strikte SOP's voor het laden, lossen en opslaan, gecombineerd met een gedegen contingency plan voor onverwachte gebeurtenissen, zijn essentieel om de integriteit van de medicatie en de validiteit van de studieresultaten te garanderen. Daarbij hoort ook het correct beheren van de upstream materialen (bijv. specifieke reagentia voor ATMP-productie) en het zorgvuldige downstream transport naar de diverse onderzoekscentra. --- # Logistieke operaties en risicobeheer in de farmaceutische sector Dit deel behandelt de essentiële rollen van expediteurs en grondafhandelaars, de betekenis van bijkomende logistieke diensten en het cruciale belang van noodplanning voor farmaceutische zendingen [2](#page=2). ### 3.1 De rol van expediteurs en grondafhandelaars #### 3.1.1 Expediteur (Freight Forwarder) Een expediteur is een bedrijf dat verantwoordelijk is voor het organiseren van transport tussen een verzender en verschillende vervoerders, zoals lucht-, zee- of wegtransport. De taken omvatten het boeken van transport, het plannen van routes en het afhandelen van alle benodigde documentatie [2](#page=2). > **Voorbeeld:** Een Belgische farmaceutisch bedrijf dat producten naar Canada wil versturen, zal een expediteur inschakelen om de vlucht te regelen, de douanedocumenten op te stellen, te voldoen aan de verpakkingsvereisten en de doorlooptijd te beheren [2](#page=2). #### 3.1.2 Grondafhandelaar (Ground Handler) De grondafhandelaar is de partij op de luchthaven die verantwoordelijk is voor de fysieke afhandeling van de vracht op de grond. Dit omvat het laden en lossen van vliegtuigen, het opslaan van goederen, het scannen van lading, het controleren van documenten en het gereedmaken van de vracht voor verdere transport [2](#page=2). > **Voorbeeld:** Wanneer een pallet met temperatuurgevoelige medicatie aankomt op een luchthaven, zal de grondafhandelaar deze onmiddellijk uit het vliegtuig halen en direct in een gekoelde opslagruimte plaatsen om de continuïteit van de koudeketen te waarborgen [2](#page=2). ### 3.2 Bijkomende logistieke diensten #### 3.2.1 PIL & VAL * **PIL (Package Insert Leaflet):** Dit verwijst naar de bijsluiter die essentiële informatie bevat voor de patiënt [2](#page=2). * **VAL (Value Added Logistics):** Dit omvat extra logistieke diensten die verder gaan dan standaard transport en opslag. Voorbeelden van VAL-diensten zijn etikettering, ompakken, kitting (het samenstellen van productkits) en serialisatie [2](#page=2). > **Voorbeeld:** Een bedrijf kan een basisverpakking van een product in België stockeren en vervolgens VAL-diensten toepassen. Per land wordt de juiste taalversie van de bijsluiter (PIL) en het bijbehorende etiket toegevoegd, vlak voordat het product wordt geleverd [2](#page=2). ### 3.3 Contingency planning in farmaceutische logistiek #### 3.3.1 Noodplanning Contingency planning, oftewel noodplanning, is het opstellen van een back-upplan voor situaties waarin er iets onverwachts misgaat tijdens het logistieke proces. Dit kan variëren van vertragingen, temperatuurincidenten, stakingen, douaneproblemen tot geannuleerde vluchten [2](#page=2). > **Voorbeeld:** In het geval dat een geplande vlucht uitvalt vanwege sneeuwval, moet het contingency plan een alternatieve vluchtroute specificeren, de beschikbaarheid van extra koelboxen regelen, een 24/7 contactlijst van relevante partijen bevatten en een procedure beschrijven om de temperatuur van de farmaceutische producten continu te garanderen [2](#page=2). --- # Standaard procedures, ontwikkeling van werkzame stoffen en de life science waardeketen Dit onderdeel behandelt de gestandaardiseerde werkinstructies, het proces van ontwikkeling van actieve farmaceutische ingrediënten (API's) en de integrale waardeketen binnen de life sciences industrie. ### 4.1 Standaard procedures (SOP's) Een Standard Operating Procedure (SOP) is een vastgelegde werkinstructie die gedetailleerde, stap-voor-stap regels voorschrijft om ervoor te zorgen dat bepaalde taken altijd op dezelfde, correcte manier worden uitgevoerd. Dit is met name cruciaal in sectoren zoals de farmacie en kwaliteitsmanagement, waar consistentie en nauwkeurigheid essentieel zijn [3](#page=3). > **Voorbeeld:** Een SOP voor het "ontvangen van een koelzending" zou de volgende stappen kunnen omvatten: het uitlezen van de temperatuur, het controleren op transportschade, het registreren van de aankomsttijd, het plaatsen van de zending in de juiste koelkast, en het documenteren en melden van eventuele afwijkingen (deviaties) [3](#page=3). ### 4.2 Ontwikkeling van werkzame stoffen (API development) API development verwijst naar het gehele proces van het ontwikkelen van een Active Pharmaceutical Ingredient (API), oftewel de werkzame stof in een geneesmiddel. Dit traject omvat alle fasen vanaf het initiële onderzoek tot en met de uiteindelijke productie en kwaliteitscontrole van de stof [3](#page=3). > **Voorbeeld:** Wanneer een farmaceutisch bedrijf een nieuwe werkzame stof ontwikkelt, omvat API development het onderzoeken van de stabiliteit van de stof, het bepalen van veilige productieprotocollen, en het vaststellen van de benodigde kwaliteitsmeetmethoden voordat de stof op grotere schaal geproduceerd kan worden en naar de productie-installaties gaat [3](#page=3). ### 4.3 De life science waardeketen De life science waardeketen beschrijft het volledige traject van een product binnen de life sciences sector, beginnend bij onderzoek en ontwikkeling (R&D). Deze keten omvat vervolgens de ontwikkeling, klinische studies, productie, verpakking, en distributie, tot aan de uiteindelijke aflevering bij de patiënt of zorgverlener. Gedurende dit gehele proces spelen kwaliteit en naleving van regelgeving een centrale rol [3](#page=3). > **Voorbeeld:** De ontwikkeling van een nieuw vaccin start in de R&D-fase, gevolgd door klinische proeven om de veiligheid en effectiviteit te waarborgen. Vervolgens wordt de productie opgeschaald naar massaproductie, waarna het vaccin wordt verpakt met de correcte etikettering en serialisatie. Ten slotte wordt het gedistribueerd via groothandels naar ziekenhuizen en andere zorginstellingen [3](#page=3). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Patiënt Digitale Tweeling | Een digitale kopie van een patiënt die data zoals gezondheid, medicatie en metingen omvat, bedoeld om behandelingen beter te plannen of te voorspellen. | | ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product) | Een geavanceerde geneesmiddelenbereiding die gebaseerd is op geavanceerde therapieën zoals gentherapie, celtherapie of weefseltherapie, vaak met strenge temperatuur- en tijdsgebonden vereisten. | | Clinical Trials | Klinische proeven die worden uitgevoerd bij mensen om de veiligheid en effectiviteit van een nieuw geneesmiddel te testen, waarbij logistieke aspecten zoals tracking, verpakking en temperatuurbeheer cruciaal zijn. | | Upstream materials | Grondstoffen, ingrediënten en verpakkingsmaterialen die nodig zijn vóór de productie van een eindproduct. | | Downstream SC final product | Het gehele proces na productie, inclusief distributie, tot aan de levering bij de klant of patiënt. | | Forwarder (Freight Forwarder) | Een expediteur die gespecialiseerd is in het organiseren van transport, inclusief het boeken, plannen en regelen van documentatie tussen verzenders en vervoerders over verschillende modaliteiten (lucht, zee, weg). | | Ground Handler | Een partij op de luchthaven die verantwoordelijk is voor het afhandelen van vracht op de grond, zoals laden, lossen, opslaan en controleren van documenten. | | PIL (Package Insert Leaflet) | De bijsluiter die informatie bevat voor de patiënt, een essentieel onderdeel van farmaceutische verpakkingen. | | VAL (Value Added Logistics) | Aanvullende logistieke diensten die verder gaan dan standaard transport en opslag, zoals etikettering, ompakking of serialisatie. | | Contingency Planning | Het opstellen van een noodplan of back-up plan om te reageren op onverwachte gebeurtenissen zoals vertragingen, temperatuurincidenten, stakingen of geannuleerde vluchten. | | SOP (Standard Operating Procedure) | Een gestandaardiseerde, stap-voor-stap werkinstructie die ervoor zorgt dat taken consistent en correct worden uitgevoerd, vooral belangrijk in gereguleerde sectoren zoals de farmacie. | | API Development | Het proces van ontwikkeling van de actieve farmaceutische ingrediënten (API) van een geneesmiddel, vanaf de onderzoeksfase tot aan het productieproces en de kwaliteitscontrole. | | Life Science Value Chain | De complete reeks activiteiten binnen de life sciences, beginnend bij onderzoek en ontwikkeling (R&D), gevolgd door klinische studies, productie, verpakking, distributie en uiteindelijk de patiënt of zorgverlener, inclusief kwaliteitsborging en regelgeving. |

# Introduction à l'hypoxie et physiologie respiratoire Ce sujet aborde la définition de l'hypoxie et de l'hypoxémie, les objectifs du cours, ainsi que les bases physiologiques de l'hématose, du transport de l'oxygène et du contrôle de la respiration. ## 1. Introduction à l'hypoxie et physiologie respiratoire L'hématose est le processus vital de transformation du sang, passant de sa composition pauvre en dioxygène (O2) et riche en dioxyde de carbone (CO2) à une composition riche en O2, grâce aux échanges à travers la membrane alvéolo-capillaire lors de la ventilation. Lorsque ces étapes essentielles sont compromises, l'organisme peut sombrer dans l'hypoxie. ### 1.1 Définitions et concepts clés * **Hypoxie:** Diminution de l'apport d'oxygène aux tissus. * **Hypoxémie:** Diminution de la pression partielle de l'oxygène (PaO2) dans le sang. Ces conditions peuvent entraîner une souffrance tissulaire, évoluant vers l'ischémie cellulaire, puis la nécrose. L'hypoxie est souvent accompagnée de modifications de la concentration de CO2 dans le sang : * **Hypercapnie :** Augmentation du CO2 dans le sang, généralement due à une hypoventilation. * **Hypocapnie :** Diminution du CO2 dans le sang, souvent liée à une hyperventilation. ### 1.2 Rappel physiologique du cheminement de l'oxygène dans l'organisme Le trajet de l'oxygène dans l'organisme est complexe et fait intervenir plusieurs systèmes : 1. **La fonction respiratoire :** Elle est responsable des échanges gazeux au niveau pulmonaire. 2. **Le taux d'hémoglobine :** Présent dans les globules rouges, il assure le transport de l'O2 vers les cellules. 3. **Le débit cardiaque (DC) :** Il assure la circulation sanguine nécessaire au transport de l'O2. 4. **La courbe de dissociation de l'hémoglobine :** Également appelée courbe de Barcroft, elle décrit la saturation de l'hémoglobine en O2 et est influencée par la température, le pH et la concentration de 2,3-DPG. 5. **La capacité des tissus à capter l'O2 :** Elle est déterminée par la différence artério-veineuse en O2 ($CaO_2 - CvO_2$), qui représente la quantité d'O2 délivrée aux tissus ($DO_2$). #### 1.2.1 Contrôle de la respiration Le contrôle de la respiration est automatique et est régi par les centres respiratoires situés à la base du cerveau. * **Inspiration :** C'est un processus actif impliquant les muscles respiratoires. Le diaphragme est le principal muscle, complété par les muscles intercostaux, les muscles du cou (sterno-cléido-mastoïdien, scalènes) et les muscles abdominaux. * **Expiration :** C'est un processus passif. #### 1.2.2 Les voies aériennes L'air atmosphérique est composé d'environ 21% d'O2, 0,03% de CO2 et 79% de diazote (N2). * **Altitude :** En altitude, la pression atmosphérique diminue, entraînant une baisse de la concentration en O2 et donc de la fraction inspirée d'oxygène ($FiO_2$) et de la pression partielle alvéolaire d'oxygène ($PAO_2$). Cela se traduit par une baisse de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel ($PaO_2$). * **Trajet de l'air :** L'air inspiré traverse le larynx, la trachée, puis un réseau de bronches et de bronchioles pour atteindre les alvéoles, qui sont en contact étroit avec le réseau capillaire. La membrane alvéolo-capillaire est le site des échanges gazeux (entrée d'O2, sortie de CO2) grâce à un gradient de pression. #### 1.2.3 L'hématose L'hématose correspond aux échanges gazeux entre les alvéoles pulmonaires et les capillaires sanguins. * **Diffusion de l'O2 :** L'O2 diffuse des alvéoles vers les capillaires pulmonaires par diffusion passive, suivant un gradient de pression. La pression partielle d'oxygène ($PO_2$) est d'environ 104 mm Hg dans les alvéoles et de 40 mm Hg dans les capillaires pulmonaires. * **Diffusion du CO2 :** Le CO2 diffuse des capillaires pulmonaires vers les alvéoles. La pression partielle de dioxyde de carbone ($PCO_2$) est d'environ 46 mm Hg dans les capillaires pulmonaires et de 40 mm Hg dans le gaz alvéolaire. #### 1.2.4 Transport d'oxygène et de dioxyde de carbone par l'hémoglobine Le transport de l'oxygène dans le sang se fait sous deux formes principales : * **Combiné à l'hémoglobine :** Environ 197 ml d'O2 par litre de sang sont liés à l'hémoglobine des globules rouges. C'est la forme prédominante. * **Dissous dans le plasma :** Environ 3 ml d'O2 par litre de sang sont dissous dans le plasma. Le transport du dioxyde de carbone s'effectue sous quatre formes : * **Dissous dans le plasma :** 5%. * **Dissous dans le globule rouge.** * **Combiné à l'eau :** 60%, formant l'acide carbonique ($H_2CO_3$) qui se dissocie en ions $H^+$ et $HCO_3^-$. Les ions $H^+$ se lient à l'hémoglobine. * **Combiné à l'hémoglobine :** 30%. La relation entre la $PO_2$ et la saturation de l'hémoglobine en O2 est représentée par la **courbe de dissociation de l'hémoglobine**. Le point $P_{50}$ est la pression partielle d'oxygène à laquelle l'hémoglobine est saturée à 50%. Dans des conditions physiologiques standards (15°C, pH 7,5), la $P_{50}$ est d'environ 27 mmHg. L'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène peut être modifiée par plusieurs facteurs : * **Augmentation de l'affinité (courbe déviée à gauche) :** Diminution du pH, diminution de la $PCO_2$, diminution de la concentration en 2,3-DPG, diminution de la température. * **Diminution de l'affinité (courbe déviée à droite) :** Augmentation du pH, augmentation de la $PCO_2$, augmentation de la concentration en 2,3-DPG, augmentation de la température. Une affinité diminuée facilite le relargage de l'O2 vers les tissus. #### 1.2.5 La pompe cardiaque La pompe cardiaque (le cœur) est essentielle pour assurer une circulation sanguine adéquate, transportant l'oxygène des poumons vers les cellules des différents organes. La demande en O2 des organes est proportionnelle à leur dépense énergétique. #### 1.2.6 Échanges cellulaires Une fois arrivé à la cellule, l'oxygène pénètre dans le cytoplasme puis les mitochondries, où il est utilisé pour la respiration cellulaire. Ce processus produit du dioxyde de carbone et de l'eau. Le CO2 retourne dans le sang, est transporté vers les poumons et expiré. L'eau produite est stockée ou éliminée par l'organisme. ### 1.3 Mécanismes physiopathologiques des hypoxies Les hypoxies peuvent être classifiées selon leurs mécanismes physiopathologiques : #### 1.3.1 Hypoxie hypoxémique Elle résulte d'une diminution de la quantité d'oxygène dans le sang artériel. 1. **Diminution de la teneur en O2 de l'air inspiré :** * **Cause :** Faible concentration d'O2 dans l'air ambiant. * **Situations :** Haute altitude, confinement dans des espaces mal ventilés (parkings, mines), incendies. * **Conséquence :** Baisse de la $PAO_2$ puis de la $PaO_2$. 2. **Hypoventilation alvéolaire :** * **Cause :** Réduction du volume d'air qui atteint les alvéoles par unité de temps. * **Mécanismes :** Atteintes du système nerveux central (coma, lésions cérébrales), de la moelle épinière (traumatismes rachidiens graves), des nerfs périphériques (polio), des muscles respiratoires (myopathies comme la myopathie de Duchenne) ou de la paroi thoracique (traumatismes thoraciques). 3. **Trouble de l'échange alvéolo-capillaire :** L'atteinte de la membrane alvéolo-capillaire ou de la perfusion pulmonaire perturbe les échanges gazeux. * **a. Augmentation de l'espace mort :** Zones pulmonaires bien ventilées mais mal perfusées. Le rapport ventilation/perfusion ($V_A/Q$) est supérieur à 1. * **Exemple :** Embolie pulmonaire. * **b. Effet shunt :** Zones pulmonaires mal ventilées voire non ventilées par rapport à leur perfusion. Le rapport $V_A/Q$ est inférieur à 1. Du sang non oxygéné passe dans la circulation systémique sans avoir participé aux échanges gazeux. * **Exemples :** Obstruction bronchique (asthme, BPCO), œdème aigu pulmonaire (OAP), pneumonie. #### 1.3.2 Trouble de la diffusion Altération de la membrane alvéolo-capillaire (MAC) qui réduit la diffusion de l'O2. * **Causes :** Œdème pulmonaire lésionnel, pneumectomie, lobectomie, fibrose pulmonaire interstitielle diffuse (épaississement de la MAC). * **Conséquence :** Réduction de la surface d'échange ou diminution du temps de contact de l'O2. #### 1.3.3 Hypoxie anémique Causée par un défaut du transporteur d'oxygène, l'hémoglobine. * **Causes :** Anémie (défaut de production ou destruction des globules rouges), anomalie de l'hémoglobine. * **Autres facteurs :** Diminution de l'affinité de l'hémoglobine pour l'O2. Les facteurs qui augmentent la $P_{50}$ (déplacement de la courbe vers la droite) incluent : * Baisse du pH (effet Bohr). * Augmentation de la $PCO_2$ (effet Haldane). * Augmentation du 2,3-bisphosphoglycérate (2,3-BPG). * Élévation de la température. * **Inhibiteurs par compétition à l'oxygène :** Des substances peuvent se lier à l'hémoglobine avec une affinité supérieure à celle de l'O2, empêchant son transport. * **Exemples :** Monoxyde de carbone (CO) (affinité 200-300 fois supérieure à l'O2, formant de l'oxyhémoglobinémie $HbCO$), ion cyanure ($CN^-$), monoxyde de soufre (SO), ion sulfure ($S^{2-}$), sulfure d'hydrogène ($H_2S$). #### 1.3.4 Hypoxie circulatoire Secondaire à une diminution du débit cardiaque, rendant le cœur incapable d'apporter suffisamment de sang oxygéné aux cellules. * **Exemples :** Insuffisance cardiaque, état de choc. #### 1.3.5 Hypoxie histotoxique Diminution de la capacité des tissus à utiliser l'oxygène, alors que l'apport, le transport et la circulation sont normaux. * **Cause :** Blocage des processus oxydatifs au niveau cellulaire, souvent dû à une modification des enzymes respiratoires. * **Exemples :** Choc septique, intoxication par le cyanure. ### 1.4 Manifestations cliniques de l'hypoxie * **Signes d'hypoxie :** * **Cyanose :** Coloration bleutée, puis violacée des lèvres, ongles, lobes d'oreilles, témoignant d'une baisse de l'O2 artériel. * **Hippocratisme digital :** Déformation chronique des doigts et des ongles (aspect en baguettes de tambour), signe d'hypoxie chronique. * **Signes respiratoires :** * **Dyspnée :** Sensation de gêne respiratoire, souvent le premier signe, avec mise en jeu des muscles accessoires et signe de lutte respiratoire. * **Types de dyspnée :** * **Tachypnée :** Fréquence respiratoire augmentée (> 25 cycles/min). * **Bradypnée :** Fréquence respiratoire diminuée (< 15 cycles/min). * **Orthopnée :** Dyspnée qui apparaît ou s'aggrave en position couchée (origine souvent cardiaque). * **Polypnée :** Augmentation de la ventilation minute. * **Hypopnée :** Diminution de la ventilation minute. * **Dyspnée de Cheyne-Stokes :** Rythme respiratoire périodique alternant respirations profondes et apnées (origine métabolique ou centrale). * **Dyspnée de Kussmaul :** Rythme respiratoire lent, ample, avec égalisation des deux temps inspiratoire et expiratoire (origine métabolique). Le diagnostic de l'hypoxie est confirmé par l'**oxymétrie de pouls** (saturomètre), qui mesure en continu la saturation en oxygène du sang ($\text{SpO}_2$) et la fréquence cardiaque. ### 1.5 Traitement de l'hypoxie Le traitement repose sur deux axes principaux : * **Oxygénothérapie :** Administration d'oxygène médical. * **Traitement de la cause :** Selon le mécanisme physiopathologique de l'hypoxie (ex: corticoïdes, bronchodilatateurs, drainage d'un pneumothorax, antibiotiques, diurétiques, etc.). ### 1.6 Conclusion L'hypoxémie est une cause fréquente d'hypoxie, qui elle-même peut résulter de multiples mécanismes physiopathologiques. Elle se manifeste par une détresse respiratoire et peut entraîner une atteinte multi-organique. --- # Mécanismes physiopathologiques des différentes formes d'hypoxie Voici une synthèse des mécanismes physiopathologiques des différentes formes d'hypoxie, prête pour votre examen. ## 2. Mécanismes physiopathologiques des différentes formes d'hypoxie L'hypoxie, définie comme une diminution de l'apport d'oxygène aux tissus, peut résulter de plusieurs dysfonctionnements physiopathologiques distincts, chacun portant sur une étape clé de la chaîne de transport et d'utilisation de l'oxygène. ### 2.1 Hypoxie hypoxémique Cette forme d'hypoxie est caractérisée par une diminution de la quantité d'oxygène dans le sang artériel ($PaO_2$), conduisant à une baisse de la disponibilité de l'oxygène pour les tissus. Elle est principalement rencontrée lors d'insuffisances respiratoires et peut être catégorisée comme suit : #### 2.1.1 Diminution de la teneur en O2 de l'air inspiré Une concentration insuffisante d'oxygène dans l'air inspiré entraîne une diminution de la pression alvéolaire en $O_2$ ($PAO_2$) et, par conséquent, une diminution de la pression artérielle en $O_2$ ($PaO_2$). * **Contexte :** * Haute altitude (diminution de la pression atmosphérique). * Confinement dans des locaux mal ventilés (parkings, mines). * Incendies. #### 2.1.2 Hypoventilation alvéolaire Plusieurs facteurs, allant du système nerveux central aux muscles respiratoires, peuvent altérer la ventilation alvéolaire : * **Atteintes du système nerveux central (SNC) :** Commande ventilatoire altérée (ex: coma). * **Atteintes des voies de transmission de la moelle épinière :** Traumatisme rachidien cervical grave. * **Atteintes des nerfs périphériques :** Poliomyélite. * **Atteintes des muscles respiratoires :** Myopathies (ex: myopathie de Duchenne). * **Atteintes de la paroi thoracique :** Traumatisme thoracique grave. #### 2.1.3 Troubles de l'échange alvéolo-capillaire Ces troubles affectent la membrane alvéolo-capillaire ou la perfusion, menant à une hypoxémie par un déséquilibre du rapport ventilation/perfusion ($VA/Q$). ##### 2.1.3.1 Augmentation de l'espace mort L'espace mort correspond aux zones où l'air est ventilé mais peu perfusé. Le rapport $VA/Q$ est supérieur à 1. * **Conséquence :** Hypoxémie par hypoperfusion. * **Exemple :** Embolie pulmonaire. ##### 2.1.3.2 Effet shunt L'effet shunt concerne les zones où la ventilation est faible ou absente par rapport à une perfusion normale. Le rapport $VA/Q$ est inférieur à 1. * **Conséquence :** Une proportion de sang non oxygéné rejoint la circulation systémique sans participer aux échanges gazeux, entraînant une hypoxémie par hypoventilation locale. * **Exemples :** Obstruction bronchique (asthme, BPCO), œdème aigu pulmonaire (OAP), pneumonie. #### 2.1.4 Trouble de la diffusion L'altération de la membrane alvéolo-capillaire réduit la surface d'échange ou le temps de contact de l'oxygène. * **Causes :** * Œdème pulmonaire lésionnel. * Pneumectomie, lobectomie. * Épaississement de la membrane alvéolo-capillaire (fibrose pulmonaire interstitielle diffuse). ### 2.2 Hypoxie anémique Cette hypoxie est due à une anomalie du transporteur d'oxygène, soit par un défaut de la quantité d'hémoglobine (anémie), soit par une diminution de son affinité pour l'oxygène. * **Facteurs augmentant la $P_{50}$ (déplacement de la courbe de dissociation de l'hémoglobine vers la droite) :** * Baisse du pH (effet Bohr). * Augmentation de la $PCO_2$ (effet Haldane). * Augmentation du 2,3-bisphosphoglycérate (2,3-BPG). * Élévation de la température. * **Inhibiteurs compétitifs de l'oxygène sur l'hémoglobine :** * **Monoxyde de carbone (CO) :** Affinité 200 à 300 fois supérieure à celle de l'$O_2$ (formation d'oxyhémoglobinémie, $HbCO$). * **Ions cyanure ($CN^-$), monoxyde de soufre (SO), ion sulfure ($S^{2-}$), sulfure d'hydrogène ($H_2S$) :** Se lient au fer de l'hème, inhibant la liaison de l'$O_2$. ### 2.3 Hypoxie circulatoire Elle survient lors d'une diminution du débit cardiaque, rendant le cœur incapable d'apporter suffisamment de sang oxygéné aux cellules. * **Exemples :** Insuffisance cardiaque, état de choc. ### 2.4 Hypoxie histotoxique Cette forme d'hypoxie se caractérise par une diminution de la capacité des tissus à utiliser l'oxygène, alors que l'apport, le transporteur (hémoglobine) et le débit cardiaque sont normaux. Le blocage du processus oxydatif se situe au niveau cellulaire. * **Cause :** Modification des enzymes respiratoires, empêchant l'utilisation de l'oxygène par les tissus. * **Exemples :** Choc septique, intoxication par le cyanure. > **Tip:** Comprendre la distinction entre hypoxémie (faible $PaO_2$) et hypoxie (apport insuffisant d'oxygène aux tissus) est fondamental. L'hypoxie peut exister sans hypoxémie (ex: hypoxie histotoxique). > **Tip:** Les quatre principaux mécanismes d'hypoxie sont : la diminution de l'oxygène inspiré, l'hypoventilation, les troubles des échanges gazeux (diffusion ou perfusion/ventilation) et l'incapacité d'utilisation de l'oxygène par les tissus. --- # Manifestations cliniques et traitement de l'hypoxie Voici la synthèse du chapitre concernant les manifestations cliniques et le traitement de l'hypoxie. ## 3. Manifestations cliniques et traitement de l'hypoxie Ce chapitre détaille les signes cliniques révélant une hypoxie, les différentes formes de dyspnée, les méthodes diagnostiques et les approches thérapeutiques. ### 3.1 Manifestations cliniques de l'hypoxie L'hypoxie, caractérisée par une diminution de l'apport d'oxygène aux tissus, se manifeste par plusieurs signes cliniques : #### 3.1.1 Signes d'hypoxie * **Cyanose:** Coloration bleutée puis violacée de la peau et des muqueuses (lèvres, ongles, lobes des oreilles). Elle témoigne d'une baisse de la saturation en oxygène de l'hémoglobine dans le sang artériel. * **Hippocratisme digital:** Déformation des doigts et des ongles prenant l'aspect de "baguettes de tambour". Ce signe est évocateur d'une hypoxie chronique. #### 3.1.2 Signes respiratoires La dyspnée est le signe respiratoire principal de l'hypoxie, représentant une sensation de gêne à la respiration. Elle s'accompagne souvent de la mise en jeu des muscles respiratoires accessoires, signe de lutte respiratoire. Il existe plusieurs types de dyspnée : * **Tachypnée:** Augmentation de la fréquence respiratoire, supérieure à 25 cycles par minute. * **Bradypnée:** Diminution de la fréquence respiratoire, inférieure à 15 cycles par minute. * **Orthopnée:** Apparition ou aggravation de la dyspnée en position couchée. Ce type de dyspnée est souvent d'origine cardiaque. * **Polypnée:** Augmentation de la ventilation minute (volume d'air inspiré ou expiré par minute). * **Hypopnée:** Diminution de la ventilation minute. * **Dyspnée de Cheyne-Stokes:** Rythme respiratoire périodique caractérisé par une alternance de respirations profondes et d'apnées. Ce type de dyspnée peut avoir une origine métabolique ou centrale. * **Dyspnée de Kussmaul:** Respiration lente et ample, avec une égalisation des phases inspiratoire et expiratoire. Ce signe est typiquement observé dans les états métaboliques sévères. ### 3.2 Diagnostic de l'hypoxie Le diagnostic de l'hypoxie est généralement confirmé par l'**oxymétrie de pouls**. > **Tip:** L'oxymètre de pouls, également appelé saturomètre, est un dispositif médical non invasif qui permet de mesurer en continu deux paramètres vitaux : la fréquence cardiaque et le taux d'oxygène dans le sang (SpO2). ### 3.3 Traitement de l'hypoxie Le traitement de l'hypoxie repose sur deux axes principaux : #### 3.3.1 Oxygénothérapie L'administration d'oxygène est le traitement symptomatique direct de l'hypoxie, visant à augmenter la concentration d'oxygène dans l'air inspiré pour améliorer la saturation en oxygène du sang. #### 3.3.2 Traitement de la cause Il est primordial de traiter la cause sous-jacente de l'hypoxie. Les approches thérapeutiques varient considérablement en fonction de la pathologie : * **Médicaments:** Corticoïdes, bronchodilatateurs, antibiotiques, diurétiques, etc. * **Procédures médicales:** Drainage d'un pneumothorax, par exemple. En conclusion, l'hypoxie, souvent résultant d'une hypoxémie, peut avoir diverses origines physiopathologiques et se manifeste par des signes cliniques distincts, notamment respiratoires. Une prise en charge rapide et adaptée, combinant oxygénothérapie et traitement étiologique, est essentielle pour prévenir les atteintes multi-organes. --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Hématose | Processus physiologique de transformation du sang pauvre en dioxygène (O2) et riche en dioxyde de carbone (CO2) en sang riche en O2, se déroulant au niveau de la membrane alvéolo-capillaire des poumons lors de la ventilation. | | Hypoxie | État caractérisé par une diminution de l'apport d'oxygène aux tissus de l'organisme, pouvant entraîner une souffrance cellulaire et, à terme, la nécrose. | | Hypoxémie | Diminution de la pression partielle de l'oxygène (PaO2) dans le sang artériel, qui est souvent une cause d'hypoxie. | | Dioxyde de carbone (CO2) | Gaz produit par le métabolisme cellulaire, transporté par le sang et expiré par les poumons. Son taux sanguin peut varier (hypercapnie ou hypocapnie). | | Hypercapnie | Augmentation anormale de la quantité de dioxyde de carbone (CO2) dans le sang, généralement due à une hypoventilation. | | Hypocapnie | Diminution anormale de la quantité de dioxyde de carbone (CO2) dans le sang, souvent causée par une hyperventilation. | | Diaphragme | Principal muscle respiratoire, situé à la base de la cage thoracique, dont la contraction et le relâchement permettent l'inspiration et l'expiration. | | Voies aériennes | Ensemble des conduits par lesquels l'air circule, depuis les narines jusqu'aux alvéoles pulmonaires, incluant le larynx, la trachée, les bronches et les bronchioles. | | Membrane alvéolo-capillaire | Barrière fine composée des parois des alvéoles pulmonaires et des capillaires sanguins, où s'effectuent les échanges gazeux (O2 et CO2) entre l'air et le sang. | | Hémoglobine | Protéine présente dans les globules rouges, responsable du transport de l'oxygène (O2) dans le sang en se liant à celui-ci. | | Courbe de dissociation de l'hémoglobine | Représentation graphique de la relation entre la pression partielle d'oxygène (PO2) et le taux de saturation de l'hémoglobine en oxygène, influencée par divers facteurs tels que le pH, la PCO2, la température et le 2,3-DPG. | | Débit cardiaque (DC) | Volume de sang éjecté par le ventricule gauche du cœur par minute, essentiel pour la distribution de l'oxygène aux tissus. Il est calculé par la formule $DC = Fr\text{é}quence Cardiaque \times Volume d'éjectionSystolique$. | | Espace mort | Volume d'air dans les voies respiratoires qui ne participe pas aux échanges gazeux, incluant les voies aériennes supérieures et les alvéoles non perfusées. | | Effet shunt | Situation où une partie du sang circule sans être oxygénée en raison d'une ventilation alvéolaire insuffisante ou absente dans certaines zones pulmonaires. | | Hypoxie hypoxémique | Hypoxie causée par une quantité insuffisante d'oxygène dans le sang artériel (hypoxémie), due à des problèmes respiratoires ou à une diminution de la teneur en O2 de l'air inspiré. | | Hypoxie anémique | Hypoxie résultant d'une diminution de la capacité de transport de l'oxygène par le sang, généralement due à un faible taux d'hémoglobine (anémie) ou à une affinité altérée de l'hémoglobine pour l'oxygène. | | Hypoxie circulatoire | Hypoxie secondaire à une défaillance de la circulation sanguine, empêchant l'apport suffisant d'oxygène aux tissus, comme dans l'insuffisance cardiaque ou le choc. | | Hypoxie histotoxique | Hypoxie caractérisée par l'incapacité des cellules à utiliser l'oxygène, malgré un apport, un transport et une circulation sanguins adéquats. Elle résulte d'un blocage au niveau des processus oxydatifs cellulaires. | | Cyanose | Coloration bleutée de la peau et des muqueuses, signe d'une baisse significative du taux d'oxygène dans le sang artériel. | | Hippocratisme digital | Déformation caractéristique des doigts et des ongles, évoquant des baguettes de tambour, souvent associée à une hypoxie chronique. | | Dyspnée | Sensation de gêne respiratoire, perçue comme un effort accru pour respirer, qui peut varier en intensité et en type (tachypnée, bradypnée, etc.). | | Oxymétrie de pouls | Méthode non invasive permettant de mesurer la saturation en oxygène de l'hémoglobine (SpO2) et la fréquence cardiaque à l'aide d'un appareil appelé oxymètre de pouls. | | Oxygénothérapie | Traitement médical consistant à administrer de l'oxygène supplémentaire aux patients souffrant d'hypoxie pour améliorer la saturation en oxygène du sang. |

# Définition et physiopathologie de l'œdème aigu pulmonaire L’œdème aigu pulmonaire (OAP) est une accumulation pathologique de liquide dans les poumons, résultant de déséquilibres dans les forces régissant le transfert liquidien et d'une altération de la barrière alvéolo-capillaire, conduisant à une hypoxémie. ## 1. Définition de l'œdème aigu pulmonaire L'œdème pulmonaire se caractérise par une accumulation anormale de liquide dans l'interstitium et les alvéoles pulmonaires. Cette accumulation entraîne une altération significative des échanges gazeux, car les vaisseaux de la circulation pulmonaire se mettent à fuir le liquide qui progresse ensuite vers les alvéoles. ## 2. Rappel anatomique et physiologique ### 2.1 Les voies respiratoires Les voies respiratoires comprennent une série de structures allant du nez aux alvéoles, via le pharynx, le larynx, la trachée, les bronches souches et les bronchioles. Ces divisions successives forment un arbre bronchique aboutissant à environ 400 millions d'alvéoles. Cette structure permet un ralentissement du flux d'air et offre une grande surface d'échange pour la respiration. ### 2.2 La circulation du sang Le corps humain présente deux circulations sanguines principales : * La grande circulation, qui assure la fonction nutritive de l'organisme en apportant l'oxygène aux cellules et en éliminant le dioxyde de carbone. * La petite circulation, ou circulation pulmonaire, où les échanges gazeux ont lieu au niveau des poumons. Le sang s'enrichit en oxygène et se débarrasse du dioxyde de carbone. ### 2.3 Rappel sur les échanges alvéolo-capillaires Les échanges gazeux s'effectuent entre les alvéoles et les capillaires pulmonaires à travers la membrane alvéolo-capillaire. Cette membrane est le site d'échanges liquidiens entre le secteur interstitiel et le secteur capillaire, processus régulé par le drainage lymphatique. #### 2.3.1 L'épithélium alvéolaire L'épithélium alvéolaire est constitué de cellules très aplaties (environ 0,1 micromètre d'épaisseur) reliées par des jonctions serrées (99% d'un diamètre de 0,5 nanomètre), conférant à l'épithélium une très faible perméabilité aux solutés hydrophiles. Les pneumocytes de type II, qui couvrent 4% de la surface alvéolaire, jouent un rôle dans la production du surfactant et la résorption liquidienne alvéolaire. Ils sont également les cellules souches des pneumocytes I, qui sont impliqués dans les échanges gazeux. Les pneumocytes de type II, de forme arrondie, sont situés dans les angles des alvéoles. #### 2.3.2 Le surfactant Le surfactant est une substance produite par les pneumocytes de type II qui réduit la tension superficielle dans les alvéoles, facilitant ainsi leur expansion et prévenant leur collapsus. #### 2.3.3 Le capillaire pulmonaire Les capillaires pulmonaires sont de petits vaisseaux avec une paroi endothéliale extrêmement fine (ne dépassant pas 0,1 micromètre d'épaisseur, sauf au niveau des noyaux). Les cellules endothéliales sont reliées par des jonctions relativement lâches (environ 5 nanomètres), permettant le passage de liquides et de molécules de taille conséquente, comme l'albumine (diamètre de 3,7 nanomètres). #### 2.3.4 Le réseau lymphatique Le réseau lymphatique joue un rôle crucial dans le drainage du liquide interstitiel. Les vaisseaux lymphatiques débutent à la jonction entre l'espace alvéolaire et extra-alvéolaire. Ils s'organisent dans l'interstitium autour des bronches et des vaisseaux sanguins, et peuvent contenir jusqu'à 500 millilitres de lymphe. Le drainage lymphatique du tissu pulmonaire est abondant, débute au niveau des bronchioles terminales, et réabsorbe en permanence le liquide et les substances dissoutes filtrées par les capillaires. Cependant, il ne peut pas résorber un exsudat excessif, ce qui peut conduire à la survenue d'un œdème pulmonaire. Les vaisseaux lymphatiques pulmonaires traversent des ganglions avant de rejoindre le canal thoracique (poumon gauche) ou le canal lymphatique droit (poumon droit). ### 2.4 Anatomie fonctionnelle de la barrière alvéolo-capillaire La barrière alvéolo-capillaire doit répondre à deux exigences contradictoires : être suffisamment fine pour faciliter les échanges gazeux, tout en étant assez résistante pour éviter toute rupture mécanique lors d'une augmentation de la pression capillaire. ### 2.5 Rappel physiologique : Équilibre hydrostatique Les échanges liquidiens au niveau pulmonaire sont régis par les forces de Starling : * La pression hydrostatique capillaire ($P_c$) : elle pousse l'eau vers l'interstitium. * La pression oncotique plasmatique ($\pi_c$) : elle retient l'eau dans le capillaire. Normalement, la membrane alvéolo-capillaire est imperméable aux protéines, et le drainage lymphatique assure l'évacuation du liquide interstitiel. ## 3. Physiopathologie de l'œdème aigu pulmonaire L'OAP résulte d'un déséquilibre entre les phénomènes qui favorisent le déplacement du liquide des vaisseaux vers les espaces extravasculaires et les mécanismes de défense tels que le drainage lymphatique interstitiel et l'absorption liquidienne par l'épithélium alvéolaire. ### 3.1 Déséquilibre des forces de Starling Ce déséquilibre peut se manifester par : * Une augmentation de la pression hydrostatique capillaire ($P_c$), qui pousse l'eau vers l'interstitium. * Une diminution de la pression oncotique plasmatique ($\pi_c$), qui réduit la capacité du capillaire à retenir l'eau. ### 3.2 Altération de la membrane alvéolo-capillaire Une augmentation de la perméabilité de la membrane alvéolo-capillaire permet un passage accru de liquide depuis l'espace capillaire vers l'interstitium, puis vers les alvéoles. ### 3.3 Mécanisme général de l'OAP L'augmentation de la pression hydrostatique ou l'altération de la membrane alvéolo-capillaire, couplées à un système lymphatique dépassé, entraînent une accumulation de fluide et son passage dans les alvéoles, conduisant à l'OAP. Les alvéoles se remplissent de liquide, perturbant les échanges gazeux et créant une urgence vitale. > **Tip:** Les flux liquidiens à travers la barrière alvéolo-capillaire sont normalement gérés par un petit flux qui est pris en charge par les vaisseaux lymphatiques. En cas d'OAP, ce système est submergé. ### 3.4 Facteurs incriminés dans la genèse d'un OAP Les principaux facteurs menant à un OAP sont : * Augmentation de la pression capillaire pulmonaire (PCP) : typique de l'OAP cardiogénique. * Augmentation de la perméabilité capillaire : caractéristique de l'OAP lésionnel (non cardiogénique). * Diminution de la pression oncotique. * Blocage du réseau lymphatique. ### 3.5 Mécanismes de l'OAP #### 3.5.1 OAP cardiogénique * **Cause :** Élation de la pression hydrostatique capillaire pulmonaire, généralement supérieure à 18 mmHg. * **Étiologies :** Insuffisance cardiaque gauche, valvulopathies mitrales ou aortiques, crise hypertensive. * **Mécanisme :** L'insuffisance cardiaque gauche entraîne une augmentation de la pression dans le ventricule gauche, l'oreillette gauche, puis les veines pulmonaires et les capillaires pulmonaires (augmentation de la Pcp). Cela provoque une transsudation de plasma, pauvre en protéines, vers l'interstitium et les alvéoles. #### 3.5.2 OAP lésionnel (non cardiogénique) * **Cause :** Augmentation de la perméabilité de la membrane alvéolo-capillaire due à une lésion de l'endothélium ou de l'épithélium. * **Mécanisme :** Il en résulte le passage de liquide riche en protéines (exsudat) dans l'espace alvéolaire. La pression capillaire pulmonaire est alors normale ou basse. * **Étiologies :** * **Aggression pulmonaire directe :** Infections, inhalation de gaz toxiques, inhalation de contenu gastrique, contusion pulmonaire. * **Aggression pulmonaire indirecte :** Libération de médiateurs inflammatoires à distance qui parviennent au poumon par le flux sanguin, entraînant une accumulation de micro-agrégats dans les capillaires pulmonaires. #### 3.5.3 Évolution de l'OAP lésionnel L'OAP lésionnel évolue typiquement en trois phases : 1. **Phase exsudative :** Caractérisée par un œdème, une hémorragie et une inflammation. 2. **Phase proliférative :** Impliquant la production de collagène et la constitution de membranes hyalines composées de protéines plasmatiques, d'immunoglobulines, de fibrinogène et de débris cellulaires. 3. **Phase de fibrose pulmonaire chronique :** Conséquence à long terme des lésions. #### 3.5.4 Impact sur la fonction respiratoire de l'OAP lésionnel * **Diminution de la compliance :** Conduit à une augmentation du travail respiratoire. Une bonne compliance pulmonaire signifie que le poumon se distend facilement à l'inspiration et reprend facilement son volume initial à l'expiration. * **Effet shunt intra-pulmonaire :** Responsable d'une hypoxémie. Un shunt définit une situation où le sang circule vers la circulation systémique sans avoir traversé de zones pulmonaires ventilées. ### 3.6 Autres mécanismes d'OAP * **OAP neurogénique :** Décharge sympathique massive entraînant une hypertension pulmonaire. * **OAP d'altitude :** Vasoconstriction hypoxique induisant une hypertension artérielle pulmonaire. * **OAP de ré-expansion :** Survient après un drainage rapide d'un pneumothorax ou d'un épanchement pleural. ## 4. Conséquences physiopathologiques de l'OAP * **Altération des échanges gazeux :** Diminution de la diffusion de l'oxygène, conduisant à une hypoxémie précoce. L'hypercapnie survient plus tardivement et est un signe de gravité. * **Rigidité pulmonaire :** Diminution de la compliance pulmonaire, entraînant une dyspnée intense. * **Activation sympathique :** Peut provoquer une tachycardie et une hypertension initiale. * **Risque d'acidose respiratoire.** > **Définition de l'hématose :** Échanges gazeux, c'est-à-dire le passage de l'oxygène (O2) dans le sang et le rejet du dioxyde de carbone (CO2) par celui-ci, qui se produisent dans le poumon au cours de la respiration. > **Définition de l'hypoxémie :** Un faible taux d'oxygène dans le sang. > **Définition de l'hypoxie :** Un taux anormalement bas d'oxygène dans les tissus. ## 5. Signes cliniques de l'OAP * Dyspnée (gêne respiratoire d'installation rapide). * Orthopnée (difficulté respiratoire en position couchée). * Apparition nocturne ou en position couchée. * Toux nocturne. * Expectoration saumonée (rosée, blanchâtre, mousseuse). * Grésillement laryngé. * Sueurs. * Agitation. * Cyanose : coloration mauve ou bleutée de la peau due à un taux anormalement élevé (supérieur à 50 grammes par litre de sang) d'hémoglobine non oxygénée dans les vaisseaux capillaires, prédominant au niveau des ongles et des lèvres. ## 6. La paraclinique * **Augmentation de la fréquence cardiaque (FC).** * **Baisse de la saturation artérielle en oxygène (SaO2) :** La SaO2 représente la fraction d'hémoglobine (Hb) saturée en oxygène par rapport à l'hémoglobine totale dans le sang (valeur normale de 95-100%). * **Chute de la pression artérielle (PA) :** Elle survient en retard mais est de mauvais pronostic. * **Radiographie du thorax :** Peut montrer une "inondation pulmonaire" et une cardiomégalie. * **Autres examens complémentaires :** Échocardiographie, bilan sanguin incluant des gaz du sang (GDS) et un dosage du pro-BNP. ## 7. Principes du traitement Le traitement de l'OAP repose sur plusieurs axes : 1. **Traitement symptomatique :** Oxygénothérapie, voire ventilation non invasive (VNI). Position demi-assise ou assise, surélévation des membres inférieurs (MI). 2. **Traitement médicamenteux :** Diurétiques, dérivés nitrés, toniocardiaques. 3. **Traitement étiologique :** Identifier et traiter la cause sous-jacente. 4. **Surveillance :** Essentielle et continue. > **Tip:** La baisse de la volémie via les diurétiques permet de réduire la pression vasculaire. --- # Anatomie et physiologie du système respiratoire Voici un résumé complet de l'anatomie et de la physiologie du système respiratoire, conçu pour être une ressource d'étude exhaustive. ## 2. Anatomie et physiologie du système respiratoire Ce sujet explore la structure des voies respiratoires et de la circulation sanguine pulmonaire, ainsi que le fonctionnement des échanges alvéolo-capillaires et le rôle du réseau lymphatique dans le système respiratoire. ### 2.1 Les voies respiratoires Les voies respiratoires constituent le conduit par lequel l'air circule entre l'environnement extérieur et les poumons. Elles sont divisées en plusieurs segments qui permettent de préparer l'air avant qu'il n'atteigne les zones d'échange gazeux. #### 2.1.1 Structure anatomique L'ensemble des voies aériennes forme un arbre bronchique qui se ramifie progressivement. Ce système comprend : * Le nez * Le pharynx * Le larynx * La trachée * Deux bronches souches * Les bronchioles À l'extrémité de cet arbre se trouvent les alvéoles, estimées à environ 400 millions dans un poumon adulte. Cette structure complexe permet de ralentir le flux d'air et d'augmenter considérablement la surface dédiée aux échanges gazeux. ### 2.2 La circulation sanguine pulmonaire Le système circulatoire humain comprend deux circuits principaux : la grande circulation et la petite circulation. Le système respiratoire est intimement lié à la petite circulation. #### 2.2.1 La petite circulation La petite circulation, ou circulation pulmonaire, a pour fonction principale d'assurer les échanges gazeux au niveau des poumons. Dans ce circuit : * Le sang s'enrichit en oxygène (O₂) par rapport à l'air présent dans les alvéoles. * Le sang se débarrasse du dioxyde de carbone (CO₂) qu'il a transporté depuis les tissus de l'organisme. ### 2.3 Les échanges alvéolo-capillaires Les échanges gazeux vitaux se déroulent au niveau de la barrière alvéolo-capillaire, une structure extrêmement fine entre les alvéoles pulmonaires et les capillaires sanguins. #### 2.3.1 La barrière alvéolo-capillaire Cette barrière est constituée de plusieurs couches, dont la plus fine est celle des cellules épithéliales alvéolaires et des cellules endothéliales des capillaires. * **Épithélium alvéolaire :** Composé de pneumocytes, dont les pneumocytes de type II qui jouent un rôle dans la production du surfactant et la résorption liquidienne. Les pneumocytes de type I sont de très grandes cellules aplaties (environ 0,1 µm d'épaisseur), reliées par des jonctions serrées qui limitent fortement la perméabilité aux solutés hydrophiles. * **Le capillaire pulmonaire :** Formé par des cellules endothéliales formant une paroi très fine (ne dépassant pas 0,1 µm d'épaisseur sauf au niveau du noyau). Ces cellules sont reliées par des jonctions plus lâches (environ 5 nm), permettant le passage de liquides et de molécules relativement grosses comme l'albumine (diamètre de 3,7 nm). Cette barrière doit remplir deux fonctions contradictoires : être suffisamment fine pour faciliter les échanges gazeux, et suffisamment solide pour résister aux variations de pression. #### 2.3.2 Régulation des échanges liquidiens Les échanges liquidiens entre le secteur interstitiel et le secteur capillaire sont régis par les forces de Starling. Ces forces déterminent le mouvement du liquide à travers la paroi capillaire. Les principaux éléments impliqués sont : * **Pression hydrostatique capillaire ($P_c$) :** Tendance à pousser l'eau hors du capillaire, vers l'interstitium. * **Pression oncotique plasmatique ($\pi_c$) :** Tendance à retenir l'eau dans le capillaire, due à la concentration des protéines (principalement l'albumine). Normalement, la membrane alvéolo-capillaire est peu perméable aux protéines, et le drainage lymphatique assure l'évacuation de l'excès de liquide interstitiel. ### 2.4 Le réseau lymphatique pulmonaire Le réseau lymphatique joue un rôle crucial dans le maintien de l'équilibre hydrique des poumons en drainant le liquide interstitiel. #### 2.4.1 Fonction et organisation * Les vaisseaux lymphatiques commencent à la jonction entre l'espace alvéolaire et extra-alvéolaire. * Ils s'organisent dans l'interstitium, longeant les bronches et les vaisseaux sanguins. Le réseau lymphatique peut contenir jusqu'à 500 ml de lymphe. * Le drainage lymphatique pulmonaire est abondant et débute au niveau des bronchioles terminales. Il réabsorbe en permanence le liquide et les substances dissoutes filtrés par les capillaires. * Les vaisseaux lymphatiques pulmonaires traversent des ganglions avant de rejoindre le canal thoracique (poumon gauche) ou le canal lymphatique droit (poumon droit). > **Tip:** Le système lymphatique est efficace pour gérer un flux de liquide normal, mais il peut être submergé par un exsudat excessif, conduisant à l'œdème pulmonaire. ### 2.5 Physiopathologie de l'œdème aigu pulmonaire (OAP) L'œdème aigu pulmonaire se caractérise par une accumulation anormale de liquide dans l'interstitium et les alvéoles pulmonaires, altérant les échanges gazeux. #### 2.5.1 Mécanisme général L'OAP résulte d'un déséquilibre entre les forces qui tendent à déplacer le liquide hors des vaisseaux vers les espaces extravasculaires et les mécanismes de drainage et d'absorption de ce liquide. * **Déséquilibre des forces de Starling :** * Augmentation de la pression hydrostatique capillaire ($P_c$). * Diminution de la pression oncotique plasmatique ($\pi_c$). * **Altération de la membrane alvéolo-capillaire :** Augmentation de sa perméabilité. * **Obstruction du drainage lymphatique :** Incapacité du système lymphatique à évacuer l'excès de liquide. Lorsque la pression hydrostatique augmente ou que la membrane est altérée, le système lymphatique peut être dépassé. Le liquide s'accumule alors dans l'espace interstitiel, puis passe dans les alvéoles, provoquant l'OAP. Les alvéoles remplies de liquide perturbent gravement les échanges gazeux, créant une urgence vitale. #### 2.5.2 Facteurs incriminés dans la genèse de l'OAP Les principaux facteurs qui contribuent au développement d'un OAP sont : * **Augmentation de la pression capillaire pulmonaire (PCP) :** Typique de l'OAP cardiogénique. * **Augmentation de la perméabilité capillaire :** Caractéristique de l'OAP lésionnel (non cardiogénique). * **Diminution de la pression oncotique :** Moins fréquent comme cause primaire. * **Blocage du réseau lymphatique.** #### 2.5.3 Types d'OAP ##### 2.5.3.1 OAP cardiogénique * **Cause :** Élévation de la pression hydrostatique capillaire pulmonaire au-delà de 18 mmHg. * **Mécanisme :** Souvent lié à une insuffisance cardiaque gauche. Le défaut d'éjection du ventricule gauche entraîne une augmentation de pression dans l'oreillette gauche, puis dans les veines pulmonaires et enfin dans les capillaires pulmonaires. Cela provoque une transsudation de plasma pauvre en protéines vers l'interstitium et les alvéoles. * **Étiologies :** Insuffisance cardiaque gauche, valvulopathies mitrales ou aortiques, crise hypertensive. ##### 2.5.3.2 OAP lésionnel (non cardiogénique) * **Cause :** Augmentation de la perméabilité de la membrane alvéolo-capillaire, souvent due à des lésions directes ou indirectes de l'endothélium ou de l'épithélium. * **Mécanisme :** Passage de liquide riche en protéines (exsudat) dans l'interstitium et les alvéoles. La pression capillaire pulmonaire est généralement normale ou basse. * **Étiologies :** * **Agression pulmonaire directe :** Infections, inhalation de gaz toxiques, inhalation du contenu gastrique, contusions pulmonaires. * **Agression pulmonaire indirecte :** Libération de médiateurs inflammatoires systémiques qui atteignent les poumons, ou accumulation de micro-agrégats dans les capillaires pulmonaires. #### 2.5.4 Évolution de l'OAP lésionnel L'OAP lésionnel évolue souvent en trois phases : 1. **Phase exsudative :** Caractérisée par un œdème, une hémorragie et une inflammation. 2. **Phase proliférative :** Formation de collagène et constitution de membranes hyalines composées de protéines plasmatiques, d'immunoglobulines, de fibrinogène et de débris cellulaires. 3. **Phase de fibrose pulmonaire chronique :** Séquelles à long terme. #### 2.5.5 Conséquences physiopathologiques de l'OAP L'œdème pulmonaire entraîne des perturbations majeures : * **Altération de la fonction respiratoire :** * **Diminution de la compliance pulmonaire :** Le poumon devient rigide, rendant la respiration plus difficile et augmentant le travail respiratoire. * **Effet shunt intra-pulmonaire :** Du sang circule sans être oxygéné, entraînant une hypoxémie. * **Altération de l'hématose :** Le passage de l'oxygène dans le sang (hématose) est compromis, conduisant à une hypoxémie précoce. Une hypercapnie tardive est un signe de gravité. * **Dyspnée intense.** * **Activation sympathique :** Peut entraîner tachycardie et hypertension initiale. * **Risque d'acidose respiratoire.** > **Définitions importantes :** > * **Hématose :** Échanges gazeux (passage de O₂ dans le sang, rejet de CO₂ par le sang) au niveau pulmonaire. > * **Hypoxémie :** Taux anormalement bas d'oxygène dans le sang. > * **Hypoxie :** Taux anormalement bas d'oxygène dans les tissus. #### 2.5.6 Autres mécanismes d'OAP D'autres mécanismes, moins fréquents, peuvent conduire à un OAP : * **OAP neurogénique :** Provocado par une décharge sympathique massive entraînant une hypertension pulmonaire. * **OAP d'altitude :** Causé par la vasoconstriction hypoxique, menant à une hypertension artérielle pulmonaire. * **OAP de ré-expansion :** Survient après un drainage rapide d'un pneumothorax ou d'un épanchement pleural. ### 2.6 Signes cliniques de l'OAP Les signes cliniques de l'OAP sont typiquement marqués par une détresse respiratoire aiguë : * Dyspnée (difficulté à respirer, d'installation rapide). * Orthopnée (difficulté à respirer en position couchée). * Toux, souvent nocturne. * Expectoations mousseuses, rosées ou saumonées. * Grésillement laryngé. * Sueurs. * Agitation. * Cyanose (coloration bleutée de la peau due à un manque d'oxygénation du sang). ### 2.7 Examens para-cliniques Les investigations permettent de confirmer le diagnostic et d'évaluer la gravité : * **Surveillance :** Fréquence cardiaque, saturation artérielle en oxygène ($SaO_2$), pression artérielle (une chute est de mauvais pronostic). * **Radiographie du thorax :** Montre un œdème pulmonaire ("inondation pulmonaire") et éventuellement une cardiomégalie. * **Autres examens :** Échocardiographie, bilan sanguin (gaz du sang - GDS, dosage du pro-BNP). ### 2.8 Principes du traitement de l'OAP Le traitement vise à stabiliser le patient et à traiter la cause sous-jacente. 1. **Traitement symptomatique :** Oxygénothérapie, ventilation non invasive (VNI), position assise ou demi-assise, élévation des membres inférieurs (pour diminuer la volémie et donc la pression vasculaire). 2. **Traitement médicamenteux :** Diurétiques, dérivés nitrés, tonicardiaques. 3. **Traitement étiologique :** Cibler la cause spécifique de l'OAP. 4. **Surveillance intensive.** --- # Classification et mécanismes de l'œdème aigu pulmonaire L'œdème aigu pulmonaire (OAP) se caractérise par une accumulation anormale de liquide dans l'interstitium et les alvéoles pulmonaires, compromettant les échanges gazeux. ### 3.1 Principes généraux de l'OAP L'OAP résulte d'un déséquilibre entre les forces tendant à déplacer le liquide des vaisseaux vers les espaces extravasculaires et les mécanismes d'évacuation de ce liquide (drainage lymphatique, absorption alvéolaire). L'augmentation de la pression hydrostatique capillaire ou l'altération de la membrane alvéolo-capillaire, si elles dépassent la capacité du système lymphatique, conduisent à une accumulation de fluide intra-alvéolaire, perturbant les échanges gazeux et constituant une urgence vitale. Les principaux facteurs incriminés dans la genèse d'un OAP sont : * Augmentation de la pression capillaire pulmonaire (PCP). * Augmentation de la perméabilité capillaire. * Diminution de la pression oncotique. * Blocage du réseau lymphatique. ### 3.2 Mécanismes de l'OAP Les mécanismes de l'OAP peuvent être schématiquement divisés en deux grandes catégories : #### 3.2.1 OAP par hyperpression capillaire pulmonaire (OAP cardiogénique) * **Cause principale :** Élévation de la pression hydrostatique capillaire pulmonaire, généralement supérieure à 18 mmHg. * **Étiologies :** Insuffisance cardiaque gauche, valvulopathies (mitrale, aortique), crise hypertensive. * **Mécanisme détaillé :** * Une défaillance du ventricule gauche (VG) entraîne une augmentation de la pression dans ce dernier. * Cette hyperpression se répercute dans l'oreillette gauche (OG), puis dans les veines pulmonaires et enfin dans les capillaires pulmonaires (augmentation de la PCP). * L'élévation de la pression hydrostatique capillaire (> 18 mmHg) provoque une transsudation de plasma pauvre en protéines (transsudat) du compartiment capillaire vers l'interstitium puis les alvéoles. > **Tip:** L'OAP cardiogénique est souvent caractérisé par une transsudation, c'est-à-dire un liquide pauvre en protéines. #### 3.2.2 OAP par altération de la membrane alvéolo-capillaire (OAP lésionnel ou non cardiogénique) * **Cause principale :** Augmentation de la perméabilité de la membrane alvéolo-capillaire. * **Mécanisme détaillé :** * Lésion de l'endothélium capillaire ou de l'épithélium alvéolaire. * Ceci entraîne un passage de liquide riche en protéines (exsudat) des capillaires vers l'interstitium et les alvéoles. * La pression capillaire pulmonaire est normale ou basse dans ce type d'OAP. * **Étiologies :** * **1. Agression pulmonaire directe :** * Infectieuses (ex: pneumonies). * Toxiques (inhalation de gaz toxiques, inhalation de contenu gastrique). * Traumatisme pulmonaire (contusion pulmonaire). * **2. Agression pulmonaire indirecte :** * Libération de médiateurs inflammatoires à distance, qui parviennent aux poumons par la circulation sanguine. * Accumulation de micro-agrégats dans les capillaires pulmonaires. * **Évolution de l'OAP lésionnel :** L'OAP lésionnel évolue généralement en trois phases : * **Phase exsudative :** Caractérisée par un œdème, une hémorragie et une inflammation du tissu pulmonaire. * **Phase proliférative :** Observation de la production de collagène et de la constitution de membranes hyalines (composées de protéines plasmatiques, d'immunoglobulines, de fibrinogène et de débris cellulaires). * **Phase de fibrose pulmonaire chronique :** Une conséquence à long terme possible. #### 3.2.3 Autres mécanismes moins fréquents * **OAP neurogénique :** Causé par une décharge sympathique massive qui entraîne une hypertension pulmonaire. * **OAP d'altitude :** Lié à la vasoconstriction hypoxique dans les poumons, conduisant à une hypertension artérielle pulmonaire. * **OAP de ré-expansion :** Peut survenir après un drainage rapide d'un pneumothorax ou d'un épanchement pleural important. ### 3.3 Conséquences physiopathologiques de l'OAP L'accumulation de liquide dans les alvéoles a des conséquences majeures sur la fonction respiratoire : * **Altération des échanges gazeux (hématose) :** La barrière alvéolo-capillaire s'épaissit et le volume d'air disponible pour les échanges diminue. Ceci entraîne une **hypoxémie** précoce (faible taux d'oxygène dans le sang) et, dans les cas graves, une **hypercapnie** tardive (taux élevé de dioxyde de carbone dans le sang), signe de gravité. * L'hématose est le processus d'échange des gaz respiratoires (O₂ et CO₂) entre l'air alvéolaire et le sang. * L'hypoxémie est une diminution de la teneur en oxygène dans le sang artériel. * L'hypoxie est un taux anormalement bas d'oxygène dans les tissus. * **Rigidité pulmonaire :** Le poumon devient moins distensible, diminuant la **compliance pulmonaire**. Cela se traduit par une dyspnée intense et une augmentation du travail respiratoire. * **Activation sympathique :** Peut entraîner une tachycardie et une hypertension artérielle initiale. * **Risque d'acidose respiratoire :** Causée par l'hypercapnie. * **Shunt intra-pulmonaire :** Du sang circule sans avoir été oxygéné, contribuant à l'hypoxémie. > **Example:** Dans un OAP cardiogénique, le cœur gauche ne pompe pas efficacement le sang, ce qui crée une "pression en amont" qui force le liquide hors des capillaires pulmonaires vers les alvéoles. Dans un OAP lésionnel dû à une inhalation de fumée, les produits toxiques endommagent directement la paroi des vaisseaux et des alvéoles, la rendant plus perméable aux protéines et au liquide. ### 3.4 Rappels sur la barrière alvéolo-capillaire et les forces de Starling Les échanges liquidiens au niveau pulmonaire sont régis par les forces de Starling, impliquant la pression hydrostatique capillaire ($P_c$) et la pression oncotique plasmatique ($\pi_c$), ainsi que la perméabilité de la membrane alvéolo-capillaire. * La **pression hydrostatique capillaire** ($P_c$) tend à pousser l'eau hors des capillaires. * La **pression oncotique plasmatique** ($\pi_c$), principalement due à l'albumine, tend à retenir l'eau dans les capillaires. La barrière alvéolo-capillaire est composée de l'épithélium alvéolaire (pneumocytes de type I et II), de la membrane basale et de l'endothélium capillaire. Elle est normalement très fine pour faciliter les échanges gazeux, mais doit être suffisamment robuste pour résister aux variations de pression. Le drainage lymphatique joue un rôle crucial dans l'évacuation de l'excès de liquide interstitiel. --- # Conséquences physiopathologiques et signes cliniques de l'OAP L'œdème aigu pulmonaire (OAP) se manifeste par des répercussions significatives sur la fonction respiratoire, entraînant hypoxémie et augmentation du travail respiratoire, accompagnées de signes cliniques caractéristiques. ### 4.1 Conséquences physiopathologiques de l'OAP L'OAP résulte d'un déséquilibre entre les forces qui favorisent le passage du liquide des capillaires vers les espaces extravasculaires et les mécanismes d'évacuation de ce liquide, tels que le drainage lymphatique et l'absorption épithéliale alvéolaire. Lorsque ces mécanismes sont dépassés, le liquide s'accumule dans l'interstitium puis envahit les alvéoles, perturbant les échanges gazeux. #### 4.1.1 Altération des échanges gazeux L'accumulation de liquide dans les alvéoles empêche l'oxygène de passer de l'air alvéolaire vers le sang (hématose) et le dioxyde de carbone de passer du sang vers l'air alvéolaire. * **Hypoxémie :** La diminution du passage de l'oxygène dans le sang conduit à un taux anormalement bas d'oxygène dans le sang artériel, appelé hypoxémie. C'est une conséquence précoce de l'OAP. * **Hypercapnie tardive :** Une augmentation du taux de dioxyde de carbone dans le sang (hypercapnie) survient plus tardivement et est considérée comme un signe de gravité, indiquant une défaillance respiratoire plus marquée. #### 4.1.2 Augmentation du travail respiratoire La présence de liquide dans les poumons rend les tissus pulmonaires plus rigides, ce qui se traduit par une diminution de la compliance pulmonaire. * **Rigidité pulmonaire et diminution de la compliance :** Le poumon se distend moins facilement à l'inspiration et reprend moins aisément son volume initial à l'expiration. Ceci impose un effort accru aux muscles respiratoires. * **Dyspnée intense :** La difficulté à respirer, ou dyspnée, est une manifestation directe de cette augmentation du travail respiratoire. * **Augmentation du travail respiratoire :** L'effort accru pour ventiler les poumons rigides entraîne une fatigue des muscles respiratoires et un travail respiratoire significativement augmenté. #### 4.1.3 Effet shunt intra-pulmonaire L'OAP, en particulier l'OAP lésionnel, peut entraîner un shunt intra-pulmonaire. * **Définition du shunt :** Un shunt se produit lorsque du sang circule vers la circulation systémique sans avoir traversé de zones pulmonaires normalement ventilées pour les échanges gazeux. Le liquide dans les alvéoles rend ces zones inefficaces pour l'hématose. * **Conséquence sur l'hypoxémie :** Cet effet shunt contribue directement à l'hypoxémie en mélangeant du sang désoxygéné (qui n'a pas pu s'oxygéner dans les zones atteintes) au sang oxygéné. #### 4.1.4 Autres conséquences * **Activation sympathique :** Le stress physiologique induit par l'OAP peut déclencher une réponse sympathique, se manifestant par une tachycardie et une hypertension artérielle initiale. * **Risque d'acidose respiratoire :** Si l'hypercapnie n'est pas corrigée, elle peut conduire à une accumulation de dioxyde de carbone dans le sang, entraînant une acidose respiratoire. ### 4.2 Signes cliniques de l'OAP Les manifestations cliniques de l'OAP sont souvent dramatiques et traduisent l'insuffisance respiratoire aiguë. * **Dyspnée :** Une gêne respiratoire sévère, d'installation rapide, est le symptôme le plus fréquent. * **Orthopnée :** La difficulté à respirer s'aggrave en position couchée, obligeant le patient à s'asseoir pour trouver un soulagement. Cette position est recherchée car elle diminue le retour veineux et donc la pré-charge cardiaque. * **Toux nocturne :** Une toux irritative survient fréquemment la nuit, souvent associée à la position couchée. * **Expectoration saumonée :** L'expectoration peut être de couleur rosée ou blanchâtre et mousseuse, résultant du passage de liquide riche en protéines et en globules rouges dans les alvéoles. * **Grésillement laryngé :** Des bruits respiratoires anormaux, tels que des râles crépitants ou sibilants, peuvent être audibles, témoignant de la présence de liquide dans les voies aériennes inférieures. * **Sueurs :** Des transpirations abondantes peuvent accompagner l'épisode d'OAP, signe d'une détresse physiologique. * **Agitation :** L'hypoxémie sévère et l'anxiété peuvent provoquer une agitation chez le patient. * **Cyanose :** Une coloration bleutée de la peau et des muqueuses (lèvres, ongles) indique une quantité anormalement élevée d'hémoglobine non oxygénée dans le sang, signe d'hypoxémie marquée. > **Tip :** La rapidité d'installation et la sévérité de la dyspnée sont des éléments clés pour suspecter un OAP. > **Example :** Un patient souffrant d'une insuffisance cardiaque gauche décompensée se plaint soudainement d'une difficulté majeure à respirer, ne pouvant s'allonger, et observe une coloration bleutée de ses lèvres. Ceci est fortement évocateur d'un OAP cardiogénique. --- # Prise en charge et traitement de l'œdème aigu pulmonaire Voici une synthèse détaillée et complète sur la prise en charge et le traitement de l'œdème aigu pulmonaire (OAP), conçue pour un examen universitaire. ## 5. Prise en charge et traitement de l'œdème aigu pulmonaire Cette section aborde les examens paracliniques pour le diagnostic et les principes de prise en charge thérapeutique de l'œdème aigu pulmonaire, incluant le traitement symptomatique, médicamenteux et étiologique. ### 5.1 Principes du traitement de l'OAP Le traitement de l'œdème aigu pulmonaire vise à restaurer l'équilibre hydrostatique, améliorer les échanges gazeux et traiter la cause sous-jacente. Les grands principes thérapeutiques incluent la prise en charge symptomatique, le traitement médicamenteux et le traitement étiologique. ### 5.2 Diagnostic paraclinique Les examens paracliniques permettent de confirmer le diagnostic, d'évaluer la sévérité de l'atteinte et d'orienter la prise en charge étiologique. #### 5.2.1 Examens de base * **Électrocardiogramme (ECG) :** Permet d'identifier une éventuelle cardiopathie sous-jacente, telle qu'une ischémie myocardique, une arythmie ou une hypertrophie ventriculaire. * **Radiographie du thorax :** Révèle généralement une cardiomégalie (si d'origine cardiogénique) et des signes d'inondation pulmonaire tels que des opacités interstitielles et alvéolaires, des lignes de Kerley, ou un épanchement pleural. * **Gazométrie artérielle (GDS) :** Évalue l'état d'oxygénation (PaO2) et de ventilation (PaCO2), ainsi que l'équilibre acido-basique. L'hypoxémie est quasi constante, et une hypercapnie tardive signe une gravité accrue. * **Mesure de la saturation en oxygène (SpO2) :** Indicateur rapide de l'oxygénation, dont la baisse est significative. * **Prise de la pression artérielle (PA) :** Une chute de la pression artérielle, bien que survenant souvent en retard, est de mauvais pronostic. #### 5.2.2 Examens complémentaires * **Échocardiographie :** Permet d'évaluer la fonction ventriculaire gauche, la pression dans les cavités cardiaques, la fonction des valves cardiaques et de rechercher des anomalies structurales. C'est un examen clé pour distinguer un OAP cardiogénique d'un OAP lésionnel. * **Dosage du pro-BNP :** Une élévation significative du pro-hormone natriurétique de type B (pro-BNP) est fortement suggestive d'une origine cardiogénique de l'OAP. ### 5.3 Principes de prise en charge thérapeutique La prise en charge de l'OAP est une urgence médicale qui repose sur plusieurs axes : #### 5.3.1 Traitement symptomatique Le traitement symptomatique vise à soulager rapidement le patient et à améliorer les échanges gazeux. * **Position :** Installation du patient en position demi-assise ou assise. Cette position facilite la respiration en diminuant la pression dans les vaisseaux pulmonaires et réduit le retour veineux. La surélévation des membres inférieurs peut également être bénéfique. * **Oxygénothérapie :** Administration d'oxygène à haut débit pour corriger l'hypoxémie. * **Ventilation Non Invasive (VNI) :** En cas d'hypoxémie sévère ou de détresse respiratoire, la VNI (par CPAP ou BiPAP) peut être utilisée pour améliorer la ventilation, réduire le travail respiratoire et aider à l'élimination liquidienne. > **Tip :** La position assise avec les jambes pendantes permet de réduire la précharge, diminuant ainsi la pression hydrostatique dans les capillaires pulmonaires. #### 5.3.2 Traitement médicamenteux Le traitement médicamenteux est adapté à la cause de l'OAP. * **Diurétiques :** L'administration rapide de diurétiques de l'anse (par exemple, furosémide) est essentielle, particulièrement dans l'OAP cardiogénique. Ils agissent en augmentant l'excrétion urinaire de sodium et d'eau, réduisant ainsi la volémie et la précharge cardiaque. Le mécanisme repose sur une baisse de la volémie, qui entraîne une baisse de la pression vasculaire. * Une dose initiale de 1 à 2 mg/kg de furosémide est souvent administrée par voie intraveineuse. * **Dérivés nitrés :** Principalement dans l'OAP cardiogénique, les dérivés nitrés (comme la nitroglycérine) sont utilisés pour leur effet vasodilatateur. Ils réduisent la précharge (par vasodilatation veineuse) et la postcharge (par vasodilatation artérielle), diminuant ainsi la pression dans les capillaires pulmonaires et améliorant le débit cardiaque. * **Tonicardiaques (inotropes positifs) :** Ils sont indiqués en cas de défaillance de la pompe cardiaque, lorsque les autres mesures n'ont pas permis d'améliorer la situation. Ils augmentent la contractilité du myocarde. * **Vasodilatateurs :** Peuvent être utilisés dans certaines situations, notamment pour réduire la postcharge. #### 5.3.3 Traitement étiologique Il s'agit de traiter la cause fondamentale de l'OAP. * **OAP cardiogénique :** Le traitement visera à optimiser la fonction cardiaque, à contrôler la pression artérielle, à traiter une éventuelle insuffisance cardiaque (par exemple, par un traitement de fond optimal incluant IEC, bêta-bloquants, etc.). En cas de valvulopathie sévère, une correction chirurgicale peut être nécessaire. * **OAP lésionnel (non cardiogénique) :** La prise en charge est axée sur le soutien respiratoire et le traitement de la cause de la lésion pulmonaire (par exemple, antibiothérapie en cas d'infection, corticothérapie dans certaines indications, retrait de l'agent toxique). La gestion de la cause sous-jacente est primordiale. * **Autres étiologies :** * **OAP neurogénique :** Le traitement vise à contrôler la réponse sympathique. * **OAP d'altitude :** Descente à basse altitude, oxygénothérapie. * **OAP de ré-expansion :** Prudence lors du drainage et gestion prudente. #### 5.3.4 Surveillance Une surveillance étroite du patient est indispensable. * **Surveillance hémodynamique :** Pression artérielle, fréquence cardiaque, saturation en oxygène. * **Surveillance respiratoire :** Fréquence respiratoire, amplitude, bruits respiratoires, besoin en oxygène. * **Bilan hydrique :** Apports et sorties pour ajuster le traitement diurétique. * **Gazométrie artérielle :** Pour évaluer l'efficacité du traitement. > **Example :** Un patient présentant une insuffisance cardiaque gauche aiguë avec œdème pulmonaire recevra initialement de l'oxygène, du furosémide par voie intraveineuse pour réduire la surcharge hydrique, et de la nitroglycérine pour diminuer la précharge et la postcharge. L'échocardiographie confirmera la dysfonction systolique du ventricule gauche. --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Œdème aigu pulmonaire (OAP) | Accumulation anormale de liquide dans l'interstitium et les alvéoles pulmonaires, entraînant une altération des échanges gazeux et une détresse respiratoire. | | Interstitium | Espace situé entre les alvéoles pulmonaires et les capillaires sanguins, qui contient du tissu conjonctif, des vaisseaux lymphatiques et des fibroblastes. | | Alvéoles | Petites cavités aériennes dans les poumons où se produisent les échanges gazeux entre l'air inspiré et le sang. | | Barrière alvéolo-capillaire | Structure complexe composée de l'épithélium alvéolaire, de la membrane basale et de l'endothélium capillaire, qui régule le passage des gaz et des liquides entre les alvéoles et le sang. | | Forces de Starling | Ensemble de forces hydrostatiques et oncotiques qui régissent les échanges liquidiens à travers la paroi des capillaires sanguins. | | Pression hydrostatique capillaire (Pc) | Pression exercée par le sang dans les capillaires, qui tend à pousser l'eau vers l'espace interstitiel. | | Pression oncotique plasmatique (c) | Pression exercée par les protéines plasmatiques (principalement l'albumine) dans le sang, qui tend à retenir l'eau dans les capillaires. | | Drainage lymphatique | Processus par lequel le système lymphatique collecte et évacue l'excès de liquide (lympe) de l'espace interstitiel, aidant ainsi à prévenir l'œdème. | | Surfactant | Substance produite par les pneumocytes de type II qui réduit la tension superficielle dans les alvéoles, empêchant leur collapsus. | | Pneumocytes | Cellules qui tapissent la paroi des alvéoles pulmonaires; les pneumocytes de type I sont impliqués dans les échanges gazeux, tandis que les pneumocytes de type II produisent le surfactant et participent à la résorption liquidienne. | | Dyspnée | Sensation de gêne respiratoire, souvent décrite comme un essoufflement ou une difficulté à respirer. | | Orthopnée | Difficulté à respirer en position couchée, qui s'améliore en position assise ou debout. | | Hypoxémie | Taux anormalement bas d'oxygène dans le sang artériel. | | Hématose | Processus d'échange des gaz respiratoires (oxygène et dioxyde de carbone) entre les alvéoles pulmonaires et le sang. | | Compliance pulmonaire | Mesure de la capacité des poumons à se distendre lorsqu'une pression est appliquée; une faible compliance indique une rigidité pulmonaire accrue. | | Shunt intra-pulmonaire | Condition où le sang circule à travers des parties du poumon qui ne sont pas bien ventilées, entraînant une hypoxémie. | | OAP cardiogénique | Œdème aigu pulmonaire causé par une défaillance du cœur, qui entraîne une augmentation de la pression dans les capillaires pulmonaires. | | OAP lésionnel (non cardiogénique) | Œdème aigu pulmonaire causé par une lésion directe ou indirecte de la barrière alvéolo-capillaire, entraînant une augmentation de sa perméabilité. | | Membrane hyaline | Structure pathologique composée de protéines plasmatiques, de débris cellulaires et de fibrine, qui se forme dans les alvéoles lors de lésions pulmonaires sévères. |

# Hoge luchtwegobstructies Dit onderwerp behandelt de oorzaken, klinische kenmerken en behandelingsprincipes van obstructies in de hoge luchtwegen bij kinderen. ## 1. Hoge luchtwegobstructies Hoge luchtwegobstructies bij kinderen kunnen worden onderverdeeld in infectieuze en niet-infectieuze oorzaken. ### 1.1 Infectieuze oorzaken #### 1.1.1 Kroep (laryngotracheobronchitis) Kroep is een virale infectie van de supraglottisregio en de stembanden, meestal veroorzaakt door parainfluenzavirus, maar ook door andere virussen en Mycoplasma. Het komt het meest voor in de herfst. **Kliniek:** * Acute blafhoest * Hese stem * Stridor * Soms koorts * Meestal klachten in de avond of begin van de nacht, met name bij kinderen jonger dan twee jaar. **Kroep score:** Een score wordt gebruikt om de ernst in te schatten, rekening houdend met stridor (mild inspiratoir, soms expiratoir bij ernstige vernauwing), retracties (geen tot mild uitgesproken), oxygenatie/cyanose (niet of desaturatie) en 'air entry'. **Behandeling:** * Vochtige of koude lucht (historisch gebruikt, maar minder bewijs) * Corticosteroïden (bijvoorbeeld Dexamethason oraal, intramusculair of intraveneus) * Pulmicort in aërosol (budesonide) * Adrenaline (epinefrine) in aërosol (1/1000, 0.5 ml/kg elke 2-3 uur, max 5 ml). Cave: rebound-effect, vereist ziekenhuisopname. > **Tip:** Corticosteroïden en/of adrenaline in aërosol zijn gericht op het verminderen van de zwelling in de luchtwegen. #### 1.1.2 Epiglottitis Epiglottitis is een acute bacteriële infectie van de epiglottis, meestal veroorzaakt door *Haemophilus influenzae* type B (Hib). Sinds de vaccinatie is het zeldzamer geworden, maar andere kiemen zoals *Staphylococcus aureus* kunnen ook een rol spelen. Het treedt meestal op tussen twee en vijf jaar. **Kliniek:** * Acute stridor * Speekselvloed (kind kan niet slikken) * Kind is veel zieker met hogere koorts * Levensbedreigende luchtwegobstructie **Behandeling:** * Intubatie is noodzakelijk. * Intraveneuze antibiotica. #### 1.1.3 Bacteriële tracheïtis Bacteriële tracheïtis is een bacteriële infectie, vaak veroorzaakt door *Staphylococcus aureus*, soms als surinfectie na virale kroep. **Kliniek:** * Blafhoest, hese stem en stridor * Kind is ziek met hoge koorts * Snellere achteruitgang dan bij kroep * Komt ook voor bij schoolgaande kinderen. **Behandeling:** * Antibiotica * Vaak is intubatie en/of ventilatie noodzakelijk. ### 1.2 Niet-infectieuze aandoeningen #### 1.2.1 Laryngo(tracheo)malacie Dit is een `malacie` (weekheid) van de epiglottis en arytenoïden. **Kliniek:** * Meestal opgemerkt rond de geboorte, toenemend in de eerste levensweken tot maanden. * Typische stridor: een 'kakelend' geluid, vooral bij huilen en agitatie, minder in slaap. * Meestal geen repercussie op oxygenatie en voeding. **Diagnose:** * Meestal klinisch * Soms endoscopie. **Behandeling:** * Verbetert meestal met de leeftijd. * Zelden interventie nodig (zoals tracheacanule of supraglottoplastie). #### 1.2.2 Subglottishemangioom Dit is een goedaardige tumor die de luchtwegen vernauwt. **Kliniek:** * Progressieve stridor in de eerste levensmaanden. * Toenemende en gevaarlijke respiratoire distress. **Diagnose:** * Laryngoscopie. **Behandeling:** * Propranolol (bètablokker) is de eerste keuze. * Tijdelijke tracheacanule. * Vroeger ook steroïden om regressie te versnellen. * Chirurgische resectie of lasertherapie. #### 1.2.3 Postintubatiestenose (subglottisstenose) Deze stenose is meestal verworven en het gevolg van langdurige of traumatische intubatie en ventilatie. **Kliniek:** * Stridor aanwezig vanaf het moment van extubatie, soms progressief. **Behandeling:** * Afhankelijk van de ernst en het type stenose. * Tracheacanule en in een later stadium heelkunde. * Soms spontane verbetering. #### 1.2.4 Externe compressie Compressie van de luchtwegen door externe structuren, bijvoorbeeld door een vasculaire ring. **Kliniek:** * Progressieve stridor (of wheezing). * Soms slikproblemen. **Diagnose:** * RX thorax, echografie van het hart, hartkatheterisatie. * Vaak op trachea niveau, maar kan ook elders in de luchtwegen compressie veroorzaken. **Behandeling:** * Chirurgisch. > **Tip:** Vasculaire compressie kan te maken hebben met anatomische varianten zoals een ontdubbelde aortaboog. --- **Disclaimer:** Dit is een samenvatting voor studie-doeleinden en vervangt geen professioneel medisch advies. Raadpleeg altijd een gekwalificeerde zorgverlener voor diagnose en behandeling. --- # Lage luchtwegobstructies Dit deel van de studiehandleiding behandelt belangrijke ziektebeelden die leiden tot obstructie van de lagere luchtwegen bij kinderen, met een specifieke focus op astma, aspiratie van vreemde voorwerpen, bronchiolitis en pneumonie. ### 2.1 Astma bij kinderen Astma is een chronische inflammatoire aandoening van de luchtwegen, gekenmerkt door bronchiale hyperreactiviteit en reversibele luchtwegobstructie. Het is een van de meest frequente chronische aandoeningen bij kinderen in geïndustrialiseerde landen. #### 2.1.1 Definitie en kenmerken * **Definitie:** Astma wordt gedefinieerd als een chronische luchtweginflammatie met bronchiale hyperreactiviteit, wat leidt tot kortademigheid, hoesten en piepen. * **Triggers:** Factoren die astmasymptomen kunnen uitlokken zijn onder andere mist, vochtigheid, inspanning, virale infecties en allergenen. #### 2.1.2 Klinisch beeld van een acute astma-aanval Een acute astma-aanval manifesteert zich typisch met hoest, kortademigheid en een piepend geluid (wheeze) met een verlengd expirium. #### 2.1.3 Differentiaaldiagnose van een acute astma-aanval Bij het diagnosticeren van een acute astma-aanval is het belangrijk om onderscheid te maken met: * Vreemd voorwerp aspiratie * Acute luchtweginfectie * Cardiale decompensatie * Laryngeaal spasme #### 2.1.4 Ernstinschatting van een astma-aanval Het correct inschatten van de ernst van een aanval is cruciaal voor de behandeling. * **Levensbedreigende astma-aanval:** Kenmerken zijn agitatie of verminderd bewustzijn, cyanose, nauwelijks luchtverplaatsing en minimale borstkasexcursie. #### 2.1.5 Behandeling van astma-aanvallen De behandeling volgt stapsgewijs. * **Stap 1: Bronchodilatoren en zuurstof** * **Salbutamol (Ventolin):** Nebulisatie met salbutamol is de eerste stap. De dosering varieert met de leeftijd: $0.25 \text{ ml}$ voor kinderen < 6 jaar en $0.5 \text{ ml}$ voor kinderen > 6 jaar (maximaal $1 \text{ ml}$). * **Ipratropium (Atrovent):** Kan gecombineerd worden met salbutamol ($250 \mu\text{g}$ of $20$ druppels) gemengd met $4 \text{ ml}$ fysiologisch zout, indien nodig tot 3 keer herhaald om de $20$ minuten. * **Zuurstof:** Toediening met zuurstof is geïndiceerd bij een saturatie < $94\%$. * **Alternatief met puff en spacer:** Indien nebulisatie niet mogelijk is, kan een hoge dosis salbutamol (minimaal $6-10$ puffs) via een spacer worden toegediend. * **Adrenaline:** Subcutane toediening ($0.1 \text{ ml}/10 \text{ kg}$, max $0.3 \text{ ml}$) is een optie bij ernstige gevallen. * **Stap 2: Systemische corticosteroïden** * Indien de symptomen na stap 1 onvoldoende verbeteren en er nood blijft aan bronchodilatoren elke $3$ uur, worden systemische corticosteroïden gestart. * **Prednison/Prednisolon:** $1-2 \text{ mg/kg/dag}$ (maximaal $40 \text{ mg}$). * **Dexamethason:** $0.6 \text{ mg/kg}$ intraveneus of oraal voor $3$ tot $5$ dagen, met een geleidelijke afbouw indien nodig. Deze medicatie heeft enkele uren nodig om effectief te worden. * **Stap 3: Intensieve zorgen** * **Continue nebulisatie met salbutamol:** $0.1 \text{ ml/kg/uur}$ (maximaal $3 \text{ ml/uur}$). * **Intraveneuze salbutamol:** Eventueel een oplaaddosis van $5 \mu\text{g/kg}$ over $10$ minuten, gevolgd door $0.1-0.2 \mu\text{g/kg/min}$, met mogelijke verhoging. * **Magnesium sulfaat:** Een alternatieve intraveneuze therapie. * **Theofylline intraveneus:** Een andere therapeutische optie. * **Mechanische ventilatie:** Indien andere interventies falen. #### 2.1.6 Snelheid van medicatie-effect * **Salbutamol:** Effect binnen minuten. * **Systemische steroïden:** Effect binnen uren. * **Inhalatiesteroïden:** Effect pas na weken bij onderhoudstherapie; hebben een beperkt acuut effect, zelfs in hoge dosissen. #### 2.1.7 Indicaties voor hospitalisatie * **Objectieve criteria:** Saturatie < $92\%$, nood aan eerdere intensieve zorgen, inadequate onderhoudstherapie. * **Subjectieve criteria:** Tijdstip van de dag, ongerustheid van de ouders, bereikbaarheid van medische hulp, leeftijd van het kind. ### 2.2 Vreemd voorwerp aspiratie Aspiratie van vreemde voorwerpen, zoals kleine voedingsmiddelen (pindanootjes) of speelgoedjes, komt het meest frequent voor bij peuters. #### 2.2.1 Klinisch beeld * Plotselinge hoest, kortademigheid met wheeze. * Niet-opklarende 'pneumonie'. #### 2.2.2 Diagnostiek * **Thorax RX:** Kan unilaterale hyperinflatie tonen. * **Pneumomediastinum:** Kan optreden bij aspiratie. #### 2.2.3 Behandeling * **Verwijdering:** Middels een rigide bronchoscopie. * **Aanvullend:** Soms antibiotica en/of corticosteroïden. ### 2.3 Ernstige lage luchtweginfecties #### 2.3.1 Bronchiolitis Bronchiolitis is een infectie van de kleine luchtwegen (bronchiolen) bij kinderen jonger dan 2 jaar, meestal veroorzaakt door seizoensgebonden respiratoire virussen. * **Definitie:** Beschrijvend voor een infectie van de bronchiolen bij kinderen < 2 jaar. * **Verwekkers:** * **RSV (Respiratoir Syncytiaal Virus):** Meest frequente verwekker (50-80%). * Human metapneumovirus (hMPV). * Parainfluenzavirus (vooral type 3). * Influenza A en B. * **Seizoensgebonden:** Meestal winterepidemieën, maar virussen circuleren het hele jaar door. * **Klinisch beeld:** Een combinatie van rhinitis, hoest, tachypneu, respiratoire distress (RDS), wheeze en crepitaties. Bij zuigelingen kan het beeld aspecifiek zijn (irritabiliteit, lethargie, slecht drinkgedrag, apneus). * **Risicofactoren voor ernstig verloop:** Jonge leeftijd (< 3 maanden), ex-prematuren (< 33-35 weken PMA), bronchopulmonale dysplasie (BPD), congenitale long- of hartafwijkingen, rokende ouders. * **Diagnose:** Klinisch gesteld. DD omvat astma, pneumonie, cystische fibrose, vreemd voorwerp aspiratie en cardiale problemen. * **Aanvullend onderzoek:** Zuurstofsaturatie, arteriële bloedgassen (bij dreigend respiratoir falen), thorax RX (niet routinematig), virale PCR (voor isolatiemaatregelen). * **Behandeling:** * **Ondersteunend:** Aspiratie van neus- en mondvocht, vocht- en elektrolytenbalans, zuurstofsupplementatie. * **Zuurstoftherapie:** Kan via zuurstofkoepel (headbox), neusbril, masker, Venturi systeem of high-flow nasale cannulatie (HFO). HFO wordt aanbevolen bij matige tot ernstige bronchiolitis met oplopende zuurstofbehoefte en respiratoire uitputting. * **Niet-medicamenteuze therapie:** Ademhalingskine is zelden geïndiceerd, tenzij bij onderliggende pathologie. * **Medicamenteuze therapie:** Bronchodilatoren (bv. salbutamol, epinefrine) hebben een beperkt of geen bewezen effect. Systemische steroïden en inhalatiesteroïden zijn eveneens niet effectief. Hypertone zoutoplossing voor inhalatie toont enig potentieel in specifieke mechanismen, maar het effect is niet eenduidig bewezen. * **Antibiotica:** Zelden nodig, enkel bij verdenking op bacteriële co-infectie. * **Preventie:** Strikte hygiënische maatregelen om ziekenhuisverspreiding van RSV te voorkomen. Passieve immunisatie met Palivizumab of Nirsevimab is beschikbaar voor risicogroepen. #### 2.3.2 Pneumonie bij kinderen Pneumonie is een ontsteking van het longparenchym, meestal veroorzaakt door virussen of bacteriën. * **Etiologie:** * **Virale pneumonie:** Meest frequent (70%), gaat soms vooraf aan bacteriële pneumonie. Verwekkers zijn onder andere adenovirus, influenza A/B, parainfluenza en RSV. * **Bacteriële pneumonie:** Vaak ernstiger ziektebeeld. Streptococcus pneumoniae is een veelvoorkomende verwekker. Atypische kiemen zoals Mycoplasma pneumoniae zijn ook frequent, vooral bij oudere kinderen. * **Pathogenese:** Veroorzaakt door aërosolisatie, aspiratie of hematogene invasie van pathogenen in het longparenchym, leidend tot alveolaire consolidatie en mogelijke pleurale betrokkenheid (parapneumonische effusie/empyeem). * **Klinisch beeld:** Wisselend en soms aspecifiek: koorts, ziektegevoel, hoest (niet altijd aanwezig), moeilijke ademhaling, kortademigheid, pijn op de borst, buikpijn (basale pneumonie), braken. Bij jonge kinderen kan de auscultatie normaal zijn. * **Diagnose:** * **Klinisch onderzoek:** Tachypneu, neusvleugelen, kreunen, dyspneu, cyanose, verminderd ademgeruis, bronchiale ademhaling, fijne crepitaties. * **Radiografie (thorax RX):** Ondersteunt de klinische diagnose, toont lokalisatie, uitgebreidheid en complicaties. Correlatie met klinisch beeld is niet altijd perfect. * **Laboratoriumonderzoek:** WBC > $15.000/\mu\text{l}$, CRP-stijging. Hemocultuur is slechts positief bij ongeveer $10\%$ van de patiënten met bacteriële pneumonie. Virale PCR, serologie. * **Verwekkers van bacteriële pneumonie:** * **Streptococcus pneumoniae:** Meest voorkomend, vaak gelobair patroon, risico op empyeem. * **Mycoplasma pneumoniae:** 'Atypische' of 'walking' pneumonie, bacterie zonder celwand. Kenmerkend is een minder uitgesproken koorts en een paroxismale hoest, met mogelijk extrapulmonale symptomen. Behandeling met macroliden, quinolonen, clindamycine. * **Behandeling:** * **Opname in ziekenhuis:** Geïndiceerd bij toxisch zieke kinderen, sepsis, ademnood, braken, aantasting van meer dan één longkwab, of bijkomende risicofactoren. * **Antibiotica:** Bij verdenking op bacteriële infectie (erg ziek, hoge koorts, lobair patroon, verhoogde WBC/CRP, verdenking specifieke verwekker). Toediening kan oraal of intraveneus zijn. * **Ondersteunend:** Koortswerende middelen, vochtbalans (cave SIADH), zuurstoftherapie, eventueel beademing. * **Gecompliceerde pneumonie:** Kan leiden tot necrotische pneumonie, pneumatocele, pleuravocht of empyeem. Echografie van de thorax kan pleurale uitstorting aantonen; CT-thorax is nuttig voor uitgebreidheid van empyeem en andere complicaties. Behandeling omvat drainage van pus uit de borstkas. * **Prognose:** De mortaliteit is zeer laag, tenzij er sprake is van co-morbiditeit of sepsis. Opvolging is belangrijk om de resolutie van klachten en radiologische bevindingen te beoordelen. ### 2.4 Respiratoir falen bij kinderen Respiratoir falen treedt op wanneer de normale ademhaling verstoord is, leidend tot een onvermogen om adequate gasuitwisseling te handhaven. * **Definitie:** Hypoxie ($p\text{aO}_2 < 50 \text{ mmHg}$) en/of hypercapnie ($p\text{aCO}_2 > 50 \text{ mmHg}$). * **Types:** * **Acuut:** Snel opgetreden, meestal zonder onderliggende pathologie. * **Chronisch:** Traag opkomend, met compensatiemechanismen. * **Acuut op chronisch:** Snelle decompensatie bij milde respiratoire ziekte. * **Klinische tekens:** * **Respiratoir:** Tachypneu, gewijzigd ademhalingspatroon, retracties, gebruik van hulpademhalingsspieren, neusvleugelen, cyanose, kreunen, wheezing, stridor. * **Cardiaal:** Tachycardie/bradycardie, hypertensie/hypotensie. * **Neurologisch:** Rusteloosheid, irritabiliteit, hoofdpijn, verwardheid, coma. * **Algemeen:** Vermoeidheid, zweten, uitputting. * **Kinderen als risicogroep:** Vervormbare thoraxwand, minder ontwikkelde intercostaalspieren, horizontaal geplaatste ribben, korter en vermoeibaarder diafragma, kleinere luchtwegdiameter, minder collaterale ventilatie. * **Hypoxie:** Gedefinieerd als saturatie < $92\%$ of $p\text{O}_2 < 60 \text{ mmHg}$. * **Evaluatie:** Percutane saturatiemeting en bloedgassen zijn essentieel. * **Types respiratoir falen:** * **Type 1 (non-ventilatoir):** Hypoxie zonder $\text{CO}_2$ retentie. Meest frequent door ventilatie/perfusie (V/Q) mismatch (bv. pneumonie, astma, bronchiolitis) of diffusie stoornis. * **Type 2 (ventilatoir):** Hypercapnie met variabele hypoxie. Veroorzaakt door centrale hypoventilatie, neuromusculaire pathologie, pleura- of thoraxwandpathologie, luchtwegvernauwing (bovenste en onderste), of verhoogde dode ruimte (bv. door medicatie). * **Behandeling:** * **Zuurstoftherapie:** Doel is saturatie > $92\%$ (of $>94\%$). Verschillende methoden: headbox, neusbril, masker, Venturi systeem, high flow oxygen (Optiflow systeem). Bevochtiging van de ingeademde lucht is belangrijk. * **Niet-invasieve beademing:** CPAP, BiPAP, SIMV, SIPPV. * **Intubatie en invasieve beademing:** Bij persisterende ernstige hypoxie, toenemende hypercapnie met acidose, uitputting, apneu of coma. > **Tip:** Bij type 2 respiratoir falen (met $\text{CO}_2$ retentie) is het vrijmaken van de luchtwegen vaak belangrijker dan enkel zuurstoftoediening. > **Tip:** Gevaren van zuurstoftherapie omvatten mogelijke toename van hypercapnie bij chronische $\text{CO}_2$ retentie, hyperbare toxiciteit en retinopathie bij prematuren. --- # Respiratoir falen bij kinderen Respiratoir falen bij kinderen Dit deel van de studiegids behandelt de algemene principes van respiratoir falen bij kinderen, inclusief de definitie, klinische verschijnselen, classificatie en algemene behandelstrategieën. ## 3 Respiratoir falen bij kinderen Respiratoir falen wordt gedefinieerd als een verstoring van de normale ademhaling, gekenmerkt door een verlaagde partiële zuurstofspanning ($p_aO_2 < 50$ mmHg) en/of een verhoogde partiële koolstofdioxidespanning ($p_aCO_2 > 50$ mmHg). Dit kan acuut of chronisch optreden. Acuut respiratoir falen treedt snel op, meestal zonder onderliggende pathologie. Chronisch respiratoir falen ontwikkelt zich langzaam, vaak met compensatiemechanismen die de bloedgaswaarden op peil houden ten koste van verhoogde ademarbeid. Een acute decompensatie bij chronisch falen is veelvoorkomend, met name bij milde respiratoire aandoeningen zoals virale infecties. ### 3.1 Klinische tekenen bij respiratoir falen De klinische tekenen van respiratoir falen kunnen onderverdeeld worden in respiratoire, cardiale, neurologische en algemene symptomen: * **Respiratoir:** * Tachypneu (snelle ademhaling) * Gewijzigd ademhalingspatroon * Retracties en gebruik van hulpademhalingsspieren * Verhoogde ademhalingsinspanning * Neusvleugelen * Cyanose (centraal, correleert niet lineair met $p_aO_2$, afhankelijk van de hoeveelheid gedeoxygeneerd hemoglobine) * Kreunen (sluiten van de glottis voor behoud van de functionele residuale capaciteit) * Wheezing en verlengde expiratie (intra-thoracale obstructie) * Stridor (extra-thoracale obstructie) * **Cardiaal:** * Tachycardie, bradycardie of cardiaal arrest * Hypertensie of hypotensie * **Neurologisch:** * Rusteloosheid, prikkelbaarheid * Hoofdpijn, verwardheid * Coma * **Algemeen:** * Vermoeidheid, zweten, uitputting De klinische evaluatie is essentieel, maar kan misleidend zijn en correleert niet altijd met de ernst van het respiratoir falen. Percutane saturatiemeting en bloedgasanalyses zijn cruciaal voor de evaluatie. **Normale waarden bij kinderen:** | Parameter | Pasgeborene | Oudere kinderen (< 6j) | Oudere kinderen (> 2j) | | :---------------- | :--------------------- | :------------------------ | :------------------------- | | Ademhalingsfrequentie | 40-60/min | 20-30/min | 20-30/min | | Tidal Volume (TV) | 5-6 ml/kg | 7-8 ml/kg | 7-8 ml/kg | | Hartfrequentie | 100-200/min | 100-180/min | 100-180/min | | Bloeddruk | 60-90/30-60 | neemt toe met leeftijd | neemt toe met leeftijd | | pH | 7.3-7.4 | 7.35-7.45 | 7.35-7.45 | | $p_aCO_2$ | 30-35 mmHg | 35-45 mmHg | 35-45 mmHg | | $p_aO_2$ | 60-90 mmHg | 80-100 mmHg | 80-100 mmHg | > **Tip:** Kinderen zijn een risicogroep voor respiratoir falen door hun vervormbare borstwand, minder ontwikkelde intercostaalspieren, horizontale ribben, korter diafragma, kleinere luchtwegdiameters en minder collaterale ventilatie, wat gemakkelijker tot atelectase leidt. ### 3.2 Hypoxie en oxygenatie evaluatie Hypoxie wordt gedefinieerd als een zuurstofsaturatie ($Sp_aO_2$) < 92% of een $p_aO_2$ < 60 mmHg. Episodische hypoxie is een daling van de saturatie met 4% of meer ten opzichte van de basislijn. * **Evaluatie van oxygenatie:** * **Klinisch:** Cyanose (centraal). Dit is geen strikte correlatie met saturatie en hangt af van de hoeveelheid gedeoxygeneerd hemoglobine. Cyanose wordt duidelijk zichtbaar bij 5 g/L gedeoxygeneerd hemoglobine, wat overeenkomt met een saturatie van 67% bij een Hb van 15 g/L. * **Bloedgasanalyses:** Meten van $p_aO_2$. * **Percutane saturatiemeting:** Pulse-oximetrie meet de $Sp_aO_2$. Nauwkeurigheid is +/- 2%. Algoritmes verschillen en er zijn detectieproblemen bij artefacten, zwak signaal, bewegingsgevoeligheid, en het kan de saturatie overschatten bij een donkere huid. Nagellak kan de meting beïnvloeden. De pulse-oximeter meet alleen zuurstofsaturatie, niet $p_aCO_2$ of acidose. > **Tip:** De zuurstofdissociatiecurve toont dat bij een initiële daling van de $p_aO_2$ de saturatie nauwelijks daalt. Echter, bij $p_aO_2$ < 60 mmHg daalt de saturatie snel. Dit wordt beïnvloed door $p_aCO_2$, pH en foetaal hemoglobine (HbF). Bijvoorbeeld, bij pH 7.4 en $p_aCO_2$ 40 mmHg is de $p_aO_2$ 58 mmHg voor een saturatie van 90%, terwijl bij pH 7.26 en $p_aCO_2$ 60 mmHg de $p_aO_2$ 67 mmHg is voor dezelfde saturatie. De weefseloxygenatie hangt niet alleen af van de zuurstofsaturatie, maar ook van het hartdebiet en het arteriële zuurstofgehalte. Het arteriële zuurstofgehalte wordt berekend als Hb-concentratie x Hb-saturatie x 1.31. De zuurstofopname en -afgifte zijn afhankelijk van diffusie en binding van zuurstof aan hemoglobine. ### 3.3 Classificatie van respiratoir falen Respiratoir falen kan worden onderverdeeld in twee hoofdtypen: #### 3.3.1 Type 1: Non-ventilatoir hypoxie Dit type wordt gekenmerkt door hypoxie zonder significante CO2-retentie. De meest voorkomende oorzaak is een ventilatie/perfusie (V/P) mismatch, waarbij er zones zijn in de longen die wel doorbloed worden maar niet geventileerd. * **Oorzaken van V/P mismatch (meest frequent):** * Intrapulmonale shunt (>15% leidt tot ernstige hypoxie) * Extrapulmonale shunt (eerder hypoxie dan respiratoir falen) * Aandoeningen zoals lobaire pneumonie, acuut astma, bronchiolitis, aspiratie of toxische inhalatie, longcontusie of bloeding. * **Oorzaken van verstoorde diffusie (vooral hypoxie bij inspanning):** * Longoedeem (cardiaal) * Interstitiële pneumonie > **Tip:** Bij V/P mismatch is er meestal geen CO2-retentie omdat de ventilatie reflexmatig toeneemt om dit te compenseren, wat echter de hypoxie niet volledig kan corrigeren. #### 3.3.2 Type 2: Ventilatoir falen (hypercapnie) Dit type wordt gekenmerkt door hypercapnie (CO2-retentie) met variabele hypoxie. Door verminderde ventilatie hoopt CO2 zich op in de alveoli, waardoor de alveolaire zuurstofspanning daalt en hypoxie ontstaat. * **Oorzaken van verminderde ventilatie:** * **Centrale hypoventilatie:** Neurologische aandoeningen (bv. Werdnig-Hoffman, Guillain-Barré, Duchenne spierdystrofie) of medicatie (narcose, benzodiazepines). * **Neuromusculaire pathologie:** Ziekten die de ademhalingsspieren aantasten. * **Pathologie van de pleura en thoraxwand:** Kyphoscoliose (stijve borstkas). * **Luchtwegvernauwing:** * Bovenste luchtwegen (bv. croup, epiglottitis) * Onderste luchtwegen (bv. astma) * **Toename van de dode ruimte:** Longembolieën, 'rebreathing'. * **Gemengde pathologie:** Vaak is er sprake van een combinatie van oorzaken, bijvoorbeeld acuut astma met atelectase (V/P mismatch) en luchtwegvernauwing (verminderde ventilatie), of een Duchenne patiënt met pneumonie (chronische ventilatiestoornis gecombineerd met V/P mismatch). > **Tip:** Bij type 2 respiratoir falen kan het probleem primair liggen in de ventilatie. Het bijgeven van extra zuurstof is dan niet de primaire oplossing; het vrijmaken en ondersteunen van de luchtweg is cruciaal. ### 3.4 Behandelingsstrategieën van respiratoir falen De behandeling van respiratoir falen bij kinderen omvat meerdere stappen, afhankelijk van de ernst en het type falen: 1. **Zuurstoftherapie:** * **Doel:** Saturatie > 92% (of > 94% afhankelijk van de klinische situatie). * **Methoden:** * **Zuurstofkoepel (Headbox):** Voornamelijk bij zuigelingen. Biedt warme, bevochtigde lucht. FiO2 is niet homogeen en meestal beperkt tot 50-60%. Nadelen zijn immobiliteit van de baby en risico op CO2-retentie bij te kleine boxen. Flow moet voldoende hoog zijn (>7 L/min). * **Neusbril:** Geschikt voor alle leeftijden. Kind is mobiel en mond is vrij. Nadelen zijn variabele en onbekende FiO2 (neemt af bij toegenomen ademhaling) en beperkte flow (max 2 L/min voor jonge kinderen, FiO2 < 30-40%). * **Nasopharyngeale katheter:** Ingekorte zuigkatheter in één neusgat tot in de nasofarynx met een debiet tot 1 L/min. Vaak gebruikt in thuistherapie. * **Masker:** Hogere flow mogelijk, mond niet vrij. FiO2 tot 60%. Bij lage flows (< 5 L/min) risico op 'rebreathing'. Met reservoir of Venturi systeem kan een hogere en vaste FiO2 bereikt worden. * **High flow oxygen (bv. Optiflow systeem):** Combinatie van perslucht en zuurstof met instelbare FiO2 en flow. Naast zuurstofsuppletie biedt het ook een zekere mate van positieve eind-expiratoire druk (PEEP). De flow is idealiter hoger dan de piek-inspiratoire flow. Warme en bevochtigde gassen verhogen de compliantie, voorkomen uitdroging van de mucosa en verbeteren de mucociliaire klaring. Er wordt een beperkte PEEP tussen 2 en 6 cmH2O gegenereerd. Indicatie is matige tot ernstige bronchiolitis, respiratoire uitputting ondanks standaard zuurstof, en kan de noodzaak voor invasieve beademing verminderen. * **Bevohtiging:** Cruciaal bij hoge flows, vooral met het Optiflow systeem. Bij lage flows via neusbril is bevochtiging met koud water voldoende. * **Gevaren van zuurstoftherapie:** * **Toename van hypercapnie:** Bij chronische CO2-retentie is hypoxie de belangrijkste ademhalingsstimulus. * **Hyperbare zuurstof:** Toxisch. * **Prematuriteit:** Risico op retinopathie. 2. **Niet-invasieve beademing (NIV):** * Gebruikt neus- of neusmondmaskers. Modi zoals CPAP, BPAP, SIMV, SIPPV kunnen worden toegepast. Er is relatief weinig gestandaardiseerde studiedata, voornamelijk retrospectieve analyses. 3. **Intubatie en mechanische ventilatie:** * **Indicaties:** * Persisterende ernstige hypoxie ondanks zuurstoftherapie ($p_aO_2$ < 40-50 mmHg bij pasgeborenen, < 50-60 mmHg bij oudere kinderen). * Toenemende hypercapnie met acidose ($p_aCO_2$ > 60-65 mmHg bij pasgeborenen, > 55-60 mmHg bij oudere kinderen). * Snelle toename van $p_aCO_2$. * Uitputting, apneu, asystolie, coma. * **Doel van beademing:** Corrigeren van hypoxie en respiratoire acidose, preventie of opheffen van atelectase, voorkomen van uitputting en verminderen van zuurstofnood door verminderde ademarbeid, stabiliseren van de thorax. * **Cave complicaties:** Tracheale letsels, infectie (VAP), luchtlekken (pneumothorax, barotrauma), longbloeding, verminderde veneuze terugvloei, hyperventilatie. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Respiratoir falen | Een aandoening waarbij de normale ademhaling verstoord is, resulterend in een te lage partiële zuurstofdruk ($p\text{aO}_2 < 50$ mmHg) en/of een te hoge partiële kooldioxidedruk ($p\text{aCO}_2 > 50$ mmHg) in het bloed. | | Hoge luchtwegobstructies | Vernauwingen of blokkades in de neus, keelholte, strottenhoofd of luchtpijp, die de normale luchtstroom naar de longen belemmeren. | | Lage luchtwegobstructies | Vernauwingen of blokkades in de kleinere luchtwegen, zoals de bronchiën en bronchiolen, die de luchtstroom naar de longblaasjes beperken. | | Kroep (Croup) | Een virale infectie van de supraglottisregio en stembanden, gekenmerkt door een blafhoest, hese stem en stridor, meestal voorkomend bij jonge kinderen in de herfst. | | Epiglottitis | Een acute bacteriële infectie van de strotklep (epiglottis), die levensbedreigende luchtwegobstructie kan veroorzaken, gekenmerkt door acute stridor en speekselvloed. | | Bacteriële tracheitis | Een bacteriële infectie van de luchtpijp (trachea), die leidt tot symptomen zoals blafhoest, hese stem en stridor, en ernstiger verloopt dan kroep. | | Laryngomalacie | Een aangeboren aandoening waarbij het kraakbeen van het strottenhoofd (larynx) of de arytenoïden zacht is, wat leidt tot een typische kakelende stridor die verergert bij huilen. | | Subglottishemangioom | Een goedaardige tumor bestaande uit bloedvaten in het gebied onder de stembanden (subglottis), die progressieve stridor en ademhalingsproblemen kan veroorzaken. | | Subglottisstenose | Een vernauwing van het gebied onder de stembanden (subglottis), meestal verworven door langdurige intubatie en mechanische ventilatie, wat leidt tot stridor na extubatie. | | Vreemd voorwerp aspiratie | Het per ongeluk inademen van een object, zoals voedseldeeltjes of kleine voorwerpen, in de luchtwegen, wat plotselinge hoest, kortademigheid en piepen kan veroorzaken. | | Bronchiolitis | Een infectie van de kleine luchtwegen (bronchiolen) bij kinderen jonger dan 2 jaar, meestal veroorzaakt door virussen zoals RSV, gekenmerkt door rhinitis, hoest, tachypnee en wheeze. | | Pneumonie | Een infectie van de longblaasjes (alveoli) die kan worden veroorzaakt door virussen, bacteriën of andere micro-organismen, resulterend in ontstekingen en ophoping van vocht in de longen. | | Ventilatie/perfusie mismatch (V/P mismatch) | Een disbalans tussen de ventilatie (luchttoevoer) en perfusie (bloedtoevoer) in de longen, waarbij sommige delen van de long wel doorbloed worden maar onvoldoende geventileerd, wat leidt tot hypoxie. | | Hypoxie | Een toestand van onvoldoende zuurstoftoevoer naar de weefsels van het lichaam, gedefinieerd als een zuurstofsaturatie ($p\text{aO}_2$) lager dan 60 mmHg of een saturatie gemeten met een pulse-oximeter lager dan 92%. | | Hypercapnie | Een toestand van verhoogde kooldioxideniveaus in het bloed ($p\text{aCO}_2 > 45$ mmHg), vaak veroorzaakt door onvoldoende ventilatie van de longen. | | Zuurstoftherapie | Het toedienen van verrijkte lucht met een hogere zuurstofconcentratie dan de normale atmosferische lucht om hypoxie te behandelen, met verschillende methoden zoals een neusbril, masker, of high-flow nasale canule. | | Beademing (mechanisch) | Een medische procedure waarbij een machine (ventilator) de ademhaling van een patiënt overneemt of ondersteunt, gebruikt bij ernstig respiratoir falen wanneer de patiënt zelf niet voldoende kan ademen. | | FRC (Functionele Residuale Capaciteit) | De hoeveelheid lucht die in de longen achterblijft na een normale, rustige uitademing; het sluiten van de glottis tijdens kreunen helpt de FRC te behouden. | | Arterieel bloedgas | Een laboratoriumtest die de niveaus van zuurstof ($p\text{O}_2$) en kooldioxide ($p\text{CO}_2$) meet, evenals de pH en bicarbonaatconcentratie in het bloed, om de gasuitwisseling en de zuur-base balans te beoordelen. | | Pulse-oximetrie | Een niet-invasieve methode om de zuurstofsaturatie in het bloed te meten, door middel van een sensor die op een vinger of teen wordt geplaatst en de absorptie van licht door geoxygeneerd en gedeoxygeneerd hemoglobine meet. | | ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) | Een ernstige, acute vorm van respiratoir falen die wordt gekenmerkt door diffuse alveolaire schade, wat leidt tot ernstige hypoxie en vaak wordt veroorzaakt door sepsis of ernstige infecties. | | Atelectase | Het samenvallen van een deel of de gehele long, waardoor de alveoli leeglopen en de gasuitwisseling wordt belemmerd. | | Empyeem | Een ophoping van pus in de pleuraholte, de ruimte tussen de longen en de borstwand, vaak als complicatie van een bacteriële pneumonie. |

# Inleiding tot respiratoire infecties en afweermechanismen Het samenvatten van de verdedigingsmechanismen van de luchtwegen tegen infecties vormt de basis van dit onderwerp. ## 1. Inleiding respiratoire infecties ### 1.1 Normale verdedigingsmechanismen De luchtwegen beschikken over een gelaagd verdedigingssysteem om infecties te voorkomen en te bestrijden. Dit systeem kan worden onderverdeeld in drie hoofdcomponenten: fysiologische, aspecifieke en specifieke afweer [6](#page=6). #### 1.1.1 Fysi(ologi)sche mechanismen Deze mechanismen omvatten de intrinsieke, niet-immunologische barrières en processen van de luchtwegen [7](#page=7). * **Mucociliair transport**: Dit is een cruciaal mechanisme waarbij slijm, geproduceerd door slijmbekercellen en submucosae klieren, pathogenen en partikels vasthoudt. Cilia, kleine haarachtige structuren op het epitheel, transporteren dit slijm vervolgens efficiënt omhoog richting de farynx, waar het kan worden ingeslikt of opgehoest [7](#page=7). * **Bevochtiging**: De lucht die we inademen wordt bevochtigd in de neusholte en luchtwegen, wat essentieel is voor de optimale werking van het mucociliaire systeem en het voorkomen van uitdroging van het epitheel [7](#page=7). * **Partikelverwijdering**: Verschillende delen van de luchtwegen zijn geoptimaliseerd voor het vangen van deeltjes van verschillende groottes. Grote deeltjes (>10 µm) worden voornamelijk gevangen in de nasofarynx, deeltjes tussen 5-10 µm worden afgezet bij de carina, en de kleinste deeltjes (<1 µm), die als 'airborne' worden beschouwd, kunnen de alveoli bereiken [7](#page=7). * **Luchtwegsecreties**: Naast slijm bevatten deze secreties diverse antimicrobiële stoffen [7](#page=7). * **Partikelexpulsie**: Dit gebeurt via reflexen zoals niezen, hoesten en bronchospasmen, die helpen bij het uitdrijven van irriterende deeltjes en pathogenen [7](#page=7). * **Respiratoire reflexen**: Niezen, hoesten en bronchospasmen zijn actieve mechanismen om indringers te verdrijven [7](#page=7). * **Respiratoir microbioom**: De normale bacteriële flora in de luchtwegen kan concurreren met pathogenen en bijdragen aan de afweer [7](#page=7). * **Microbiële immigratie, lokale groeifactoren en microbiële eliminatie**: Deze termen duiden op het proces van microben die de luchtwegen bereiken, de factoren die hun groei al dan niet bevorderen, en de mechanismen die leiden tot hun verwijdering of vernietiging [7](#page=7). #### 1.1.2 Aspecifieke afweer Deze afweer is niet gericht tegen specifieke pathogenen, maar biedt een algemene bescherming. Het omvat zowel oplosbare factoren als cellulaire componenten [8](#page=8) [9](#page=9). **1.1.2.1 Soluble factoren** Dit zijn moleculen die in lichaamsvloeistoffen aanwezig zijn en direct een antimicrobiële werking kunnen hebben of de immuunrespons kunnen moduleren [8](#page=8). * **Alfa-1-antitrypsine**: Een protease-remmer die helpt bij het neutraliseren van enzymen die door ontstekingscellen worden vrijgegeven en die weefselschade kunnen veroorzaken [8](#page=8). * **Antioxidantia**: Beschermen cellen tegen oxidatieve schade, die kan optreden tijdens ontstekingsreacties [8](#page=8). * **Lysozyme**: Een enzym dat de celwand van bacteriën kan afbreken [8](#page=8). * **Lactoferrine**: Bindt ijzer, wat essentieel is voor de groei van veel bacteriën, en heeft direct antimicrobiële eigenschappen [8](#page=8). * **Interferonen**: Eiwitten die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd om de virusreplicatie te remmen en de immuunrespons te activeren [8](#page=8). * **Complement (C3 en C5)**: Onderdeel van het complementsysteem, een cascade van eiwitten die helpt bij de bestrijding van infecties door pathogenen te opsoniseren, te lyceren en ontstekingen te induceren [8](#page=8). * **Surfactant protein A (SP-A)**: Speelt een rol bij het herkennen en klaren van micro-organismen in de alveoli [8](#page=8). * **Defensines**: Kleine peptiden met antimicrobiële eigenschappen die poriën kunnen vormen in de celmembranen van microben [8](#page=8). * **Dimeer secretoir IgA (sIgA)**: Hoewel IgA een specifiek immuunmolecuul is, speelt de dimere vorm in secreties een belangrijke rol in de aspecifieke mucosale afweer door pathogenen te neutraliseren en te voorkomen dat ze aan epitheelcellen binden [8](#page=8). **1.1.2.2 Niet-specifieke cellulaire afweer** Dit omvat de immuuncellen die een brede reeks pathogenen kunnen bestrijden zonder specifieke herkenning van antigenen [9](#page=9). * **Alveolaire macrofagen**: Deze macrofagen zijn de eerste verdedigingslinie in de alveoli. Ze fagocyteren (eten) pathogenen en celresten op en geven signaalmoleculen af om andere immuuncellen te rekruteren [9](#page=9). * **Neutrofiele granulocyten**: Deze cellen worden bij een infectie snel naar de plaats van ontsteking gemobiliseerd. Ze fagocyteren pathogenen en geven antimicrobiële stoffen en signaalmoleculen af, zoals TNF-⍺ (Tumor Necrosis Factor-alpha), IL-1 (Interleukine-1) en chemokines, die de ontsteking verder bevorderen en andere immuuncellen aantrekken [9](#page=9). #### 1.1.3 Specifieke afweer Deze vorm van afweer is gericht tegen specifieke pathogenen en wordt gekenmerkt door geheugen. Het omvat humorale en cellulaire componenten [10](#page=10). **1.1.3.1 Humorale afweer** Dit wordt voornamelijk gemedieerd door antilichamen (immunoglobulinen) geproduceerd door B-lymfocyten. * **Proximaal: sIgA**: Secretoir IgA is de belangrijkste immuunglobuline in de luchtwegsecreties van de hogere luchtwegen en speelt een cruciale rol in de bescherming tegen pathogenen die de slijmvliezen proberen binnen te dringen [10](#page=10). * **Distaal: IgG (IgG2)**: In de diepere luchtwegen en alveoli kan IgG, met name IgG2, ook een rol spelen in de afweer, vooral tegen bacteriële infecties [10](#page=10). **1.1.3.2 Cellulaire afweer** Dit wordt voornamelijk gemedieerd door T-lymfocyten. * **T-lymfocyten**: Spelen een centrale rol in de cellulaire immuunrespons. Ze kunnen geïnfecteerde cellen direct doden (cytotoxische T-cellen) of helper T-cellen (Th-cellen) kunnen de immuunrespons van andere cellen coördineren en versterken. Zij produceren ook cytokines, zoals interferonen (type III/type I), die essentieel zijn voor de antivirale afweer [10](#page=10). > **Tip:** Het begrijpen van de synergie tussen deze verschillende verdedigingsmechanismen is cruciaal. Een falen in één laag kan leiden tot een grotere belasting van de andere lagen en uiteindelijk tot een respiratoire infectie. --- # Pathogenese, predisponerende factoren en diagnostiek van luchtweginfecties Dit gedeelte behandelt de mechanismen achter het ontstaan van luchtweginfecties, factoren die de vatbaarheid verhogen, en de diverse diagnostische methoden. ### 2.1 Pathogenese van respiratoire infecties De pathogenese van respiratoire infecties kan worden samengevat in de volgende formule: Infectie = $\frac{\text{Inoculum} \times \text{Virulentie}}{\text{Netto status van immuunsuppressie}}$ [12](#page=12). Pathogenen maken gebruik van specifieke mechanismen om epitheelcellen te koloniseren en infectie te veroorzaken. Deze mechanismen omvatten [13](#page=13): * **Adhesie aan epitheelcellen**: Dit gebeurt via structuren zoals pili, maar ook door proteasen die epitheelcomponenten afbreken, ciliaire toxiciteit die de normale klaring verstoort, of directe binding aan specifieke receptoren op de celoppervlakken [13](#page=13). * **Rechtstreekse pathogeniciteit**: Sommige pathogenen produceren toxines of enzymen die direct cel- of weefselschade veroorzaken [13](#page=13). * **Verminderde afweermechanismen**: Pathogenen kunnen de lokale of systemische immuunrespons onderdrukken, waardoor ze meer kans krijgen om te prolifereren [13](#page=13). Het uiteindelijke klinische beeld en het specifieke agens dat een infectie veroorzaakt, worden vaak bepaald door het defect in de verdediging van de patiënt [13](#page=13). ### 2.2 Predisponerende factoren voor infectie Verschillende factoren kunnen de vatbaarheid voor luchtweginfecties verhogen, en deze kunnen worden gecategoriseerd in drie hoofdcategorieën: epidemiologie en expositie, kolonisatie/onderliggende aandoeningen, en iatrogene risicofactoren [14](#page=14) [17](#page=17) [19](#page=19). #### 2.2.1 Epidemiologie en expositie Micro-organismen zijn alomtegenwoordig in onze omgeving. De epidemiologische context van blootstelling is cruciaal [15](#page=15): * **Intrinsiek virulente organismen**: Sommige pathogenen, zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Mycobacterium tuberculosis*, zijn inherent in staat om infectie te veroorzaken, zelfs bij personen met een intact immuunsysteem [15](#page=15). * **Opportunistische organismen**: Andere, zoals *Pneumocystis jirovecii* en *Cryptococcus neoformans*, veroorzaken voornamelijk infecties bij individuen met een verzwakt immuunsysteem [15](#page=15). * **Specifieke omgevingsbronnen**: Infecties kunnen afkomstig zijn uit specifieke omgevingen, zoals ziekenhuizen (nosocomaal) of de gemeenschap (community), met specifieke pathogenen zoals *Legionella pneumophila* of *Yersinia pestis* [15](#page=15). * **Geografisch beperkte organismen**: Endemische mycosen, zoals *Histoplasma capsulatum*, komen voor in specifieke geografische regio's [15](#page=15). * **Epidemische en latente infecties**: Sommige pathogenen veroorzaken epidemieën (bv. influenza, SARS-CoV-2), terwijl andere latent aanwezig kunnen blijven in het lichaam na initiële infectie (bv. *M. tuberculosis*, herpesvirussen). De veranderende epidemiologie van infectieziekten, met name schimmelinfecties, kan samenhangen met veranderingen in omgevingsfactoren [15](#page=15) [16](#page=16). #### 2.2.2 Kolonisatie/onderliggende aandoeningen Onderliggende gezondheidsproblemen verhogen het risico op infecties aanzienlijk. ##### 2.2.2.1 Immuundeficiënties Immuundeficiënties, zowel cellulair als humoraal, verhogen de vatbaarheid voor specifieke infecties: * **Cellulaire immuundeficiënties**: * **Neutrofielenstoornissen**: Neutropenie (bv. na chemotherapie) of functionele defecten in neutrofielen verhogen het risico op bacteriële (bv. *S. aureus*, *E. coli*, *Pseudomonas aeruginosa*) en schimmelinfecties (bv. *Aspergillus fumigatus*) [18](#page=18). * **Lymfocytstoornissen**: Verminderde T-cel functie (bv. bij HIV, na orgaantransplantatie, lymfomen) leidt tot opportunistische infecties, waaronder virale (bv. RSV, CMV), protozoaire (*P. jirovecii*) en bacteriële infecties (*Mycobacterium spp.*, *Legionella spp.*) [18](#page=18). * **Humorale immuundeficiënties**: * **IgA-deficiëntie**: Geeft een verhoogd risico op recidiverende luchtweginfecties, chronische diarree en auto-immuniteit [18](#page=18). * **IgG-(subklasse-)deficiëntie**: Leidt tot frequente bacteriële sinopulmonaire infecties en bacteriële sepsis/meningitis, vaak veroorzaakt door *Haemophilus influenzae* en *Streptococcus pneumoniae* [18](#page=18). * **Complementstoornissen**: Congenitale defecten in het complementsysteem verhogen het risico op bacteriële sepsis en meningitis, met name door *Neisseria meningitidis* [18](#page=18). * **Splenectomie**: Het verwijderen van de milt, door chirurgie of trauma, compromitteert de afweer tegen gekapselde bacteriën zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Haemophilus influenzae* [18](#page=18). ##### 2.2.2.2 Onderliggend (structureel) longlijden Structurele afwijkingen in de longen creëren een omgeving die bevorderlijk is voor chronische kolonisatie en infectie. * **Bronchiëctasieën**: Dit zijn abnormale en permanent verwijde luchtwegen, gekenmerkt door verdikte wanden en een diameter groter dan de naastgelegen arteriën (zegelringteken). De pathogenese van bronchiëctasieën is vaak een vicieuze cirkel van dysfunctionele mucociliaire klaring, neutrofiele inflammatie, bacteriële kolonisatie, recurrente infecties en verdere luchtwegschade. De etiologie is heterogeen en kan variëren van idiopathisch, post-infectieus, immuundeficiënties (bv. CVID), geassocieerd met systeemlijden (bv. reumatoïde arthritis), overmatige immunologische respons (bv. allergische bronchopulmonale aspergillose - ABPA), tot gestoorde mucociliaire klaring (bv. primaire ciliaire dyskinesie - PCD, cystische fibrose - CF) [20](#page=20) [21](#page=21) [22](#page=22). * **Primaire Ciliaire Dyskinesie (PCD)**: Een aangeboren ciliaire dysfunctie die leidt tot respiratoire symptomen zoals productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties, neus-keel-oorproblemen, en potentieel vruchtbaarheidsproblemen [23](#page=23). * **Cystic Fibrosis (CF)**: Een autosomaal recessieve aandoening door mutaties in het *CFTR*-gen, leidend tot een defect chloorkanaal. Dit verstoort de ionenbalans, verhoogt de Na+- en H2O-absorptie, depelt de airway surface liquid (ASL), remt ciliaire motiliteit, en bevordert infectie en neutrofiele inflammatie. CF is een multisysteemziekte die naast de luchtwegen ook het gastro-intestinaal, endocrien, reumatologisch en reproductief systeem beïnvloedt [24](#page=24) [25](#page=25). * **Klinische symptomen van bronchiëctasieën**: Chronische hoest, sputumproductie, hemoptoe, dyspnoe, vermoeidheid en thoracale pijn. De combinatie van chronische productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties is een belangrijke indicator [26](#page=26). #### 2.2.3 Iatrogene risicofactoren Medische behandelingen kunnen indirect de vatbaarheid voor infecties verhogen. * **Immuunsuppressie**: Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, zoals immunosuppressiva na transplantatie of corticosteroïden, verhoogt het risico op opportunistische infecties [14](#page=14) [19](#page=19). * **Verbroken barrières**: Procedures die natuurlijke barrières doorbreken, zoals chirurgische ingrepen, intraveneuze lijnen of katheters, bieden pathogenen directe toegang tot het lichaam en kunnen leiden tot infecties [14](#page=14) [19](#page=19). ### 2.3 Diagnostiek van luchtweginfecties De diagnostiek van luchtweginfecties is gericht op het aantonen van de verwekker in relevant klinisch materiaal om een gerichte behandeling mogelijk te maken. Dit omvat microbiologische en radiologische methoden [32](#page=32). #### 2.3.1 Microbiologische diagnostiek Microbiologische diagnostiek omvat verschillende technieken: * **Monsters voor onderzoek**: Diverse lichaamsmaterialen kunnen worden onderzocht, waaronder sputum (voor sputumkweek en microscopie), nasofaryngeale of keeluitstrijkjes (voor kweek, PCR), bloed (voor hemoculturen), en secreet uit de luchtwegen (bv. via bronchoscopie met broncho-alveolaire lavage - BAL) of longbiopten (via VATS of open chirurgie) [32](#page=32). * **Rechtstreeks microscopisch onderzoek**: * **Gramkleuring**: Gebruikt om bacteriën te identificeren op basis van hun celwandstructuur [33](#page=33). * **Zuurvaste kleuring (bv. Ziehl-Neelsen, auramine)**: Essentieel voor de detectie van mycobacteriën zoals *M. tuberculosis* [33](#page=33). * **Calcofluorkleuring of zilverkleuring**: Nuttig voor de identificatie van (gisten en) schimmels [33](#page=33). * Een belangrijke parameter bij het beoordelen van sputumpreparaten is de verhouding tussen neutrofielen en epitheelcellen. Meer dan 25 neutrofielen en minder dan 10 epitheelcellen per veld duiden op een representatief sputummonster. De aanwezigheid van plaveiselcellen met commensale orale flora suggereert contaminatie, terwijl leukocyten wijzen op inflammatie [33](#page=33). * **Kweek**: * **Bacteriële kweek**: Vereist diverse specifieke voedingsbodems voor de groei van bacteriën [34](#page=34). * **Mycobacteriële kweek**: Speciaal aangepaste media zijn nodig voor de langzame groei van mycobacteriën [34](#page=34). * **Schimmelkweek**: Nodig om schimmels, zoals *Aspergillus fumigatus*, te isoleren en te identificeren [34](#page=34). * **Moleculaire diagnostiek**: * **(Multiplex) PCR**: Deze techniek, uitgevoerd op nasofaryngeale uitstrijkjes, aspiraten of BAL-vocht, is de gouden standaard voor de detectie van ademhalingsvirussen (bv. SARS-CoV-2, influenza, RSV) en atypische pathogenen (bv. *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydophila pneumoniae*) [35](#page=35). * **Antigeendetectie**: * **Urineantigeentesten**: Detectie van pneumokokkenantigeen en *Legionella* (serotype 1) antigeen in urine kan snel diagnostische informatie verschaffen [35](#page=35). * **Nasale antigeentesten**: Zoals voor SARS-CoV-2, kunnen snel resultaten geven [35](#page=35). * **Serologie**: * Het detecteren van antilichamen in het bloed kan nuttig zijn, maar heeft vaak beperkte sensitiviteit en specificiteit in de acute fase van respiratoire infecties, waardoor het minder geschikt is voor de initiële diagnose [35](#page=35). #### 2.3.2 Radiologische diagnostiek Beeldvorming van de thorax speelt een cruciale rol bij het evalueren van de uitgebreidheid en aard van een luchtweginfectie. * **RX thorax (Frontaal en Lateraal)**: Een standaard röntgenfoto van de thorax kan verschillende afwijkingen detecteren, zoals lobaire pneumonie, miliaire tuberculose, aspergillomen of pneumonie veroorzaakt door *Pneumocystis jirovecii*. Echter, bij bronchiëctasieën kan een RX thorax vaak normaal zijn [27](#page=27) [36](#page=36). * **(Hoge resolutie) CT thorax**: Een CT-scan, met name een hoge resolutie CT (HRCT), biedt gedetailleerdere beelden van de longstructuren en is essentieel voor de diagnose van aandoeningen zoals bronchiëctasieën. Het kan ook meer subtiele afwijkingen tonen die op een standaard RX niet zichtbaar zijn [27](#page=27) [36](#page=36). --- # Klinische beelden en syndromen van respiratoire infecties Dit gedeelte beschrijft de verschillende klinische presentaties van luchtweginfecties, variërend van griepale syndromen tot specifieke virale infecties [37](#page=37). ### 3.1 Pragmatische indeling van respiratoire infecties Respiratoire infecties kunnen grofweg worden ingedeeld in bovenste luchtweginfecties (BLWI of URTI) en onderste luchtweginfecties (OLWI of LRTI), hoewel er vaak overlap is en ze als een continuüm kunnen worden beschouwd. Een typisch voorbeeld van een URTI is een combinatie van nasofaryngitis, sinusitis en tracheïtis, vaak aangeduid als "verkoudheid". URTI's zijn doorgaans zelflimiterend, vooral wanneer viraal van oorsprong. LRTI's zijn ook vaak zelflimiterend, maar er is een grotere kans op complicaties zoals pneumonie [38](#page=38). Een meer gedetailleerde indeling van klinische beelden omvat: * **(Tracheo)bronchitis**: Gekenmerkt door hoesten (eerst onweerstaanbaar, vaak niet-productief, later mogelijk met mucoïde of purulente sputum), soms retrosternale pijn en kortdurende koorts. Klinisch zijn de afwijkingen gering, met eventueel piepende of brommende rhonchi. De etiologie omvat virussen zoals RSV, rhinovirus, humaan metapneumovirus, adenovirus, influenza, SARS-CoV-2, en bacteriën zoals *Mycoplasma pneumoniae*. De behandeling is voornamelijk symptomatisch, met zelden antibiotica [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41). * **Pneumonie**: Gekenmerkt door koorts, dyspnoe, purulente sputa, hemoptoe, thoracale pijn (vaak pleuraal), en klinische tekenen van parenchymconsolidatie. Er zijn doorgaans meer systemische symptomen dan bij bronchitis [39](#page=39). * **Exacerbaties van chronische luchtwegaandoeningen**: Dit betreft een toename van dyspnoe, hoest en sputum (met name purulentie) bij patiënten met aandoeningen zoals COPD of bronchiëctasieën. Systemische symptomen zijn hierbij minder prominent [39](#page=39). > **Tip:** Bij COVID-19 kunnen de klinische presentaties afwijken van de gebruikelijke patronen voor tracheobronchitis en pneumonie [39](#page=39). ### 3.2 Griepaal syndroom Het griepale syndroom wordt gekenmerkt door het acuut optreden van symptomen zoals hoge koorts met rillingen, hoofdpijn, spierpijn, malaise en anorexie. Deze symptomen duren doorgaans 3 tot 4 dagen, maximaal een week. Hoest, wisselende neusverstopping en keelpijn kunnen ook voorkomen, en postvirale asthenie kan tot 14 dagen aanhouden. Klinisch kunnen een geïnflammeerde farynxwand of tracheobronchitis worden waargenomen [43](#page=43). #### 3.2.1 Verwekkers van het griepale syndroom Naast het influenzavirus kunnen ook SARS-CoV-2, para-influenzavirus, RSV, adenovirus (typen 3, 4 of 5), humaan metapneumovirus en rhinovirus griepale symptomen veroorzaken. Andere verwekkers die gepaard kunnen gaan met griepale syndromen zijn mazelen, varicella, CMV en HIV [44](#page=44). #### 3.2.2 Behandeling van het griepale syndroom De behandeling is voornamelijk symptomatisch met paracetamol, voldoende vochtinname en eventueel antitussiva bij verstoorde nachtrust. Antivirale middelen, zoals oseltamivir (een neuraminidase inhibitor), kunnen worden overwogen bij risicopatiënten, met name bij infectie met het influenzavirus of SARS-CoV-2. Deze middelen verkorten de ziekteduur met maximaal één dag indien gestart binnen 48 uur na het begin van de symptomen. Er is geen bewijs van een gunstig effect op ernstige complicaties of mortaliteit. Complicaties zoals bacteriële surinfectie, met name pneumonie, moeten in de tweede fase van de infectie in acht worden genomen [44](#page=44) [47](#page=47). ### 3.3 Influenza Influenza wordt veroorzaakt door het influenzavirus, dat wordt onderverdeeld in influenzavirus A (met subtypes zoals A/H3N2 en A/H1N1) en influenzavirus B (met lijnen zoals B/Victoria en B/Yamagata). Het virus heeft aan het oppervlak hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten [46](#page=46). #### 3.3.1 Diagnostiek van influenza Bij gehospitaliseerde patiënten wordt de diagnose influenza gesteld middels PCR op een nasofaryngeale wisser [47](#page=47). ### 3.4 Opkomende respiratoire infecties Sinds 1976 zijn er diverse nieuwe of herontdekte respiratoire infecties geïdentificeerd die wereldwijd de volksgezondheid hebben beïnvloed. Voorbeelden hiervan zijn [49](#page=49): * 1976: Legionella pneumophila (Legionairsziekte) [49](#page=49). * 1993: Hantavirus Pulmonary Syndrome [49](#page=49). * 1994: Hendra virus infectie [49](#page=49). * 1997: H5N1 influenza (leidt tot pandemie in 2006) [49](#page=49). * 1999: Nipah virus encefalitis [49](#page=49). * 2001: Humaan metapneumovirus (hMPV) [49](#page=49). * 2003: Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) coronavirus [49](#page=49) [53](#page=53). * 2003: H7N7 influenza [49](#page=49). * 2012: Middle East Respiratory Syndrome (MERS) coronavirus [49](#page=49) [54](#page=54). * 2014: H5N8 influenza [49](#page=49) [52](#page=52). * 2017: H7N9 influenza [49](#page=49) [52](#page=52). * 2019: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [49](#page=49) [56](#page=56). #### 3.4.1 Humaan metapneumovirus (hMPV) Humaan metapneumovirus (hMPV) behoort tot de familie van de paramyxovirussen, net als RSV. De klinische symptomen van hMPV-infectie zijn vergelijkbaar met die van RSV, variërend van milde klachten van de bovenste luchtwegen tot ernstige bronchiolitis en pneumonie. Vaak gaat het gepaard met ernstig hoesten, spierpijn en braken. hMPV is verantwoordelijk voor ongeveer 3% van de acute respiratoire infecties [50](#page=50). #### 3.4.2 Aviaire influenza Aviaire influenza, zoals H5N1, H5N8 en H7N9, is van belang vanwege het potentieel voor pandemieën. De voorwaarden voor een pandemie zijn: een gebrek aan immuniteit in de populatie, virale pathogeniciteit of virulentie in de humane gastheer, en efficiënte mens-op-mens transmissie. Virussen kunnen muteren en eigenschappen ontwikkelen die transmissie tussen mensen bevorderen [51](#page=51) [52](#page=52). #### 3.4.3 Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus SARS werd in 2003 geïdentificeerd en veroorzaakt een ernstig acuut respiratoir syndroom [53](#page=53). #### 3.4.4 Middle East Respiratory Syndrome (MERS) Coronavirus MERS-CoV is een ander coronavirus dat ernstige respiratoire aandoeningen kan veroorzaken en werd in 2012 voor het eerst beschreven [54](#page=54). #### 3.4.5 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, is sinds 2019 wereldwijd de oorzaak van een pandemie [56](#page=56). --- # COVID-19: epidemiologie, pathofysiologie en behandeling Dit onderdeel biedt een gedetailleerd overzicht van de epidemiologie, de pathofysiologie en de behandelingsstrategieën van COVID-19. ### 4.1 Epidemiologie van COVID-19 #### 4.1.1 Wereldwijde epidemiologie COVID-19, veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, werd voor het eerst beschreven in Wuhan, China, eind 2019. Wereldwijd zijn er tot 2023 772.166.517 bevestigde gevallen gemeld, met 6.981.263 doden. Er werden 13.534.609.932 vaccindosissen toegediend. De pandemie kende vier grote golven tussen winter 2020 en winter 2022. Sindsdien is er een drastische afname van hospitalisaties, grotendeels dankzij vaccinatie. De cumulatieve mortaliteit in België bedroeg 34.339 [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). #### 4.1.2 Transmissie van SARS-CoV-2 De transmissie van SARS-CoV-2 evolueerde van ‘droplet’ transmissie in 2020 naar ‘airborne’ transmissie in 2021, en wordt sinds 2024 beschouwd als ‘infectious respiratory particles’ [60](#page=60). #### 4.1.3 SARS-CoV-2 Variants of Concern (VOC) Er zijn verschillende varianten van zorg (VOC) van SARS-CoV-2 geïdentificeerd [63](#page=63). ### 4.2 Pathofysiologie van COVID-19 #### 4.2.1 Virale infectie en celbinding SARS-CoV-2 infecteert menselijke bronchiale epitheelcellen. Het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt op de ACE2-receptor op menselijke cellen, wat de toegang van het virus tot de cel faciliteert [61](#page=61) [62](#page=62). #### 4.2.2 Ontstekingsreactie en ziektebeelden Bij infectie treedt een ontstekingsreactie op. In normale omstandigheden is er een evenwicht, maar bij COVID-19 kan dit leiden tot overmatige inflammatie. Sinds 2023 evolueert de infectie vaker naar een ongecompliceerde (bovenste) luchtweginfectie [64](#page=64). Het ziektespectrum van COVID-19 kan variëren. De periode van 2020 tot 2022 werd gekenmerkt door meer ernstige gevallen, terwijl 2023 en 2024 een verschuiving lieten zien naar mildere presentaties [65](#page=65). #### 4.2.3 Klinische presentatie * **Milde tot matige COVID-19:** * Incubatieperiode: gemiddeld 4-5 dagen, met een bereik van 2-14 dagen [66](#page=66). * Symptomen: koorts, hoest, keelpijn, malaise, myalgieën. Soms gastro-intestinale symptomen zoals anorexie, nausea, en diarree [66](#page=66). * Anosmie (verlies van reuk) en dysgoesie (veranderde smaak) [66](#page=66). * Dyspnoe (kortademigheid) is een alarmsymptoom, meestal 5-8 dagen na de initiële symptomen [66](#page=66). * Er kunnen ook extrapulmonale manifestaties optreden [66](#page=66). * **Klassiek ziekteverloop:** Het klassieke ziekteverloop van COVID-19 kan worden weergegeven met een grafiek die de progressie van de ziekte illustreert [67](#page=67). #### 4.2.4 Risicofactoren voor ernstige ziekte Anno 2020-2021 werden "klassieke" risicogroepen geïdentificeerd. Sinds 2022 zijn ernstig immuungecompromitteerden een belangrijke risicogroep, waaronder patiënten met hematologische maligniteiten, solide tumoren onder cytotoxische behandeling, orgaan- of stamceltransplantatie, B-celdepleterende therapie (bv. rituximab), primaire immuundeficiëntie, CAR-T-celtherapie, HIV met lage CD4-tellingen en detecteerbare virale lading, immuunsuppressiva zoals azathiprine, mycofenolaat, calcineurine-inhibitoren, CTLA-4-agonisten, JAK-inhibitoren, en dialysepatiënten [68](#page=68). ### 4.3 Diagnostiek bij COVID-19 #### 4.3.1 Laboratoriumdiagnostiek * **Gouden standaard:** Moleculaire detectie van SARS-CoV-2 op een nasofaryngeale swab (NFS) met een SARS-CoV-2 PCR. Dit biedt zeer hoge gevoeligheid en specificiteit, mits correcte staalafname. Snelle PCR-tests met een doorlooptijd van minder dan 1 uur zijn beschikbaar [69](#page=69). * **Antigentesten:** Lagere sensitiviteit en specificiteit vergeleken met PCR. Worden beschouwd als "sneltesten" [69](#page=69). * **Antilichaamtesten:** Niet bruikbaar in de acute setting, met sterk variabele performantie en inter-individuele variatie in respons [69](#page=69). #### 4.3.2 Beeldvorming bij ernstige COVID-19 * **CT Thorax (low dose):** Kenmerken zijn matglasopaciteiten, vergrote bloedvaten, bilaterale afwijkingen, betrokkenheid van onderkwabben en een voorkeur voor posterieure lokalisatie. Deze bevindingen zijn sensitief maar niet specifiek, en kunnen ook wijzen op andere aandoeningen zoals virale pneumonieën of gedecompenseerd hartfalen. Een angio-CT kan overwogen worden bij vermoeden van longembolieën [70](#page=70). * **RX Thorax:** Kan aanvullend worden gebruikt [70](#page=70). #### 4.3.3 Biochemie bij ernstige COVID-19 * **PBO en inflammatoire parameters:** Lymfopenie (<1500/µL), trombopenie (<150.000/µL), leukopenie, en CRP-stijging (>10 mg/L) zijn indicatief [71](#page=71). * **Minder frequent:** Verhoogde ALT, AST, CK, en D-dimeren [71](#page=71). * **Ernstige ziekte:** Kenmerkt zich door prominentere lymfo- en leukopenie, en een sterke stijging van ferritine (↑↑↑) en LDH [71](#page=71). ### 4.4 Behandelstrategieën voor COVID-19 #### 4.4.1 Algemene behandelingsprincipes De behandeling van COVID-19 omvat ondersteunende zorg, antivirale therapie en anti-inflammatoire therapie [72](#page=72). * **Supportief:** * Antipyretica (koortsverlagende middelen) [72](#page=72). * Optimalisatie van onderliggende aandoeningen (bv. continueren van inhalatiecorticosteroïden bij astma) [72](#page=72). * Profylaxe met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH) bij gehospitaliseerde COVID-patiënten [72](#page=72). * **Doelwitten van geneesmiddelen:** SARS-CoV-2 en COVID-19 hebben diverse virale en gastheer-gerelateerde doelwitten voor medicatie [73](#page=73) [74](#page=74). #### 4.4.2 Antivirale therapie * **Small molecule antivirals:** * **Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid®):** Oraal in te nemen, met potentiële geneesmiddelinteracties (interacties +++). Het is een inhibitor van de main protease (Mpro) en een CYP3A4 inhibitor. Gebruikt voor vroegtijdige (<5 dagen) behandeling bij ernstig immuungecompromitteerden [75](#page=75). * **Remdesivir (Veklury®):** Intraveneus toe te dienen. Het is een inhibitor van de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp). Wordt gebruikt voor vroegtijdige (<5 dagen) ambulante behandeling bij hoogrisicopatiënten (3 dagen). Gehospitaliseerde patiënten met matig-ernstige COVID-19 (<7 dagen) krijgen een behandeling van 5 dagen [75](#page=75). * **Monoclonale antilichamen:** Deze worden niet meer in de tekst benoemd als actieve behandeling [72](#page=72). #### 4.4.3 Anti-inflammatoire therapie * **Dexamethason:** Verhoogt de immunomodulatie [76](#page=76). * **Tocilizumab:** Een IL-6 inhibitor [76](#page=76). * **Baricitinib:** Een JAK inhibitor [76](#page=76). Anti-inflammatoire therapie wordt enkel toegepast bij severe/critical COVID-19 en heeft geen plaats in de ambulante setting [76](#page=76). #### 4.4.4 Behandeling van milde tot matige COVID-19 * Symptomatische behandeling [77](#page=77). * Voor patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte en hospitalisatie (ernstig immuungecompromitteerden), worden small molecule antivirale middelen zo vroeg mogelijk na het ontstaan van symptomen voorgeschreven [77](#page=77). * Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) oraal gedurende 5 dagen (let op geneesmiddelinteracties!) [77](#page=77). * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 3 dagen (bij contra-indicatie van nirmatrelvir/ritonavir, enkel in ziekenhuissetting) [77](#page=77). #### 4.4.5 Behandeling van ernstige COVID-19 * Optimale supportieve zorg in het ziekenhuis of op de intensive care [78](#page=78). * Zuurstoftherapie (O2), high-flow nasale cannulatie (HFOT), non-invasieve ventilatie (NIV), of invasieve mechanische ventilatie [78](#page=78). * LMWH profylaxe [78](#page=78). * Antimicrobieel stewardship (vermijden van onnodige antibiotica) [78](#page=78). * Anti-inflammatoire therapie: * Dexamethason 6 mg eenmaal daags gedurende minder dan 10 dagen [78](#page=78). * Indien snelle progressie, kan IL-6 blokkade (bv. tocilizumab) worden toegevoegd [78](#page=78). * Antivirale therapie: * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 5-10 dagen (bij patiënten die geen high-flow O2 krijgen) [78](#page=78). #### 4.4.6 "Long COVID" "Long COVID" verwijst naar post-acute sequellen van COVID-19 en is niet hetzelfde als post-ICU-syndroom (PICS) na ernstige of kritieke COVID-19. Hypothetische mechanismen voor Long COVID worden besproken [80](#page=80) [81](#page=81). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te maken tussen de behandeling van milde/matige en ernstige COVID-19, evenals het belang van tijdige interventie bij hoogrisicopatiënten. Wees alert op de potentiële geneesmiddelinteracties van Paxlovid [77](#page=77). > **Tip:** De rol van vaccinatie in de reductie van hospitalisaties is significant [59](#page=59). > **Tip:** Ken de specifieke risicofactoren voor ernstige ziekte, zowel de klassieke als de recentere identificatie van immuungecompromitteerde patiënten [68](#page=68). > **Tip:** Begrijp de verschillen in sensitiviteit en toepassingsgebied van diagnostische tests (PCR, antigeen, antilichamen) [69](#page=69). > **Tip:** De pathofysiologische inzichten helpen bij het begrijpen van de rationale achter de verschillende behandelstrategieën [64](#page=64) [72](#page=72). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Respiratoire infecties | Infecties die het ademhalingssysteem aantasten, variërend van de bovenste luchtwegen (neus, keel, luchtpijp) tot de onderste luchtwegen (longen). | | Fysi(ologi)sche afweer | De initiële, niet-specifieke verdedigingsmechanismen van het ademhalingssysteem, zoals mucociliaire transport, hoesten en niezen, die helpen bij het verwijderen van deeltjes en ziekteverwekkers. | | Aspecifieke afweer | Een breder immuunantwoord dat niet gericht is tegen een specifiek pathogeen, maar algemeen reageert op indringers. Dit omvat cellulaire componenten zoals macrofagen en neutrofielen, en oplosbare factoren. | | Specifieke afweer | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op specifieke antigenen van ziekteverwekkers, voornamelijk gemedieerd door T- en B-lymfocyten, wat resulteert in immunologisch geheugen. | | Mucociliair transport | Het mechanisme waarbij slijm en de daarin gevangen deeltjes, zoals stof en pathogenen, door de beweging van trilhaartjes (cilia) in de luchtwegen naar boven worden getransporteerd om te worden uitgescheiden. | | Alveolaire macrofagen | Grote, gespecialiseerde immuuncellen in de longblaasjes die fungeren als fagocyten en helpen bij het opruimen van bacteriën, virussen, stofdeeltjes en celresten. | | Neutrofiele granulocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de aangeboren immuunrespons, met name bij de bestrijding van bacteriële infecties door middel van fagocytose en de afgifte van antimicrobiële stoffen. | | Sialische zuur | Een groep van zure koolhydraten die belangrijk zijn voor de celcommunicatie en herkenning. In de context van respiratoire infecties kunnen sommige virussen zich aan deze receptoren binden voor infectie. | | Cytokinen | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd en die een belangrijke rol spelen in de communicatie tussen cellen en het reguleren van ontstekingsreacties en immuunresponsen. | | Immuundeficiëntie | Een verzwakt immuunsysteem dat de vatbaarheid voor infecties verhoogt. Dit kan cellulair (bijv. T-cel defecten) of humoraal (bijv. antistof defecten) van aard zijn. | | Bronchiëctasieën | Een chronische longziekte waarbij de luchtwegen (bronchi) abnormaal en permanent verwijd zijn, wat leidt tot ophoping van slijm, herhaaldelijke infecties en moeilijkheden bij het opruimen van secreties. | | Cystic fibrosis (CF) | Een erfelijke, multisysteemziekte veroorzaakt door defecten in het CFTR-gen, wat leidt tot abnormaal dik slijm in verschillende organen, inclusief de longen, waardoor chronische infecties en ontsteking ontstaan. | | Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) | Een zeldzame, erfelijke aandoening waarbij de trilhaartjes in de luchtwegen niet goed functioneren, wat resulteert in een verminderde klaring van slijm en een verhoogd risico op chronische luchtweginfecties en de ontwikkeling van bronchiëctasieën. | | Griepaal syndroom | Een verzameling acute symptomen, zoals hoge koorts, rillingen, hoofdpijn, spierpijn en algehele malaise, die typisch worden veroorzaakt door virale infecties zoals influenza. | | Influenza | Een besmettelijke luchtweginfectie veroorzaakt door influenzavirussen. Het wordt gekenmerkt door plotselinge koorts, spierpijn, hoest en een algemeen gevoel van ziek zijn. | | SARS-CoV-2 | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Het is een nieuw coronavirus dat zich snel wereldwijd heeft verspreid. | | COVID-19 | Coronavirus Disease 2019, de ziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus. De symptomen variëren van mild tot ernstig en kunnen leiden tot ademhalingsproblemen en andere complicaties. | | Long Covid | Post-acute sequellen van COVID-19, een reeks aanhoudende symptomen die weken tot maanden na de initiële infectie kunnen aanhouden, zoals vermoeidheid, kortademigheid en cognitieve problemen. |

# Normale verdedigingsmechanismen tegen respiratoire infecties Normale verdedigingsmechanismen tegen respiratoire infecties beschrijven de fysiologische, aspecifieke en specifieke afweermechanismen die de luchtwegen beschermen tegen pathogenen. ## 1. Normale verdedigingsmechanismen tegen respiratoire infecties Het lichaam beschikt over verschillende lagen van bescherming tegen infecties van de luchtwegen. Deze verdedigingsmechanismen kunnen worden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: fysiologische afweer, aspecifieke afweer en specifieke afweer [6](#page=6). ### 1.1. Fysiologische mechanismen De fysiologische mechanismen vormen de eerste verdedigingslinie en zijn gericht op het fysiek verwijderen van deeltjes en pathogenen uit de luchtwegen [7](#page=7). * **Mucociliair transport:** Dit mechanisme omvat de gecoördineerde beweging van slijm, geproduceerd door slijmbekercellen en submucosale klieren, en de trilharen (cilia) die de epitheelcellen van de luchtwegen bekleden. Slijm vangt ingeademde deeltjes, zoals stof en micro-organismen, op. De cilia slaan ritmisch omhoog, waardoor het slijm en de daarin gevangen deeltjes richting de farynx worden getransporteerd, waar ze kunnen worden ingeslikt of uitgehoest [7](#page=7). * De afzetting van deeltjes is afhankelijk van hun grootte: * Deeltjes groter dan 10 µm worden voornamelijk afgezet in de nasofarynx [7](#page=7). * Deeltjes tussen 5 en 10 µm worden afgezet ter hoogte van de carina [7](#page=7). * Deeltjes kleiner dan 1 µm, bekend als "airborne", bereiken de alveoli [7](#page=7). * **Bevochtiging:** De luchtwegen worden constant bevochtigd, wat essentieel is voor het goed functioneren van het mucociliaire transport en het voorkomen van uitdroging van de epitheelcellen [7](#page=7). * **Luchtwegsecreties:** Naast slijm produceren de luchtwegen diverse andere secreties die bijdragen aan de afweer, zoals antimicrobiële peptiden [7](#page=7). * **Partikelexpulsie:** Dit omvat krachtige reflexen zoals niezen en hoesten, die helpen bij het geforceerd verwijderen van irriterende stoffen en pathogenen uit de luchtwegen. Bronchospasmen kunnen ook bijdragen aan het uitdrijven van vreemde deeltjes [7](#page=7). * **Respiratoir microbioom:** De normale bacteriële flora in de luchtwegen (respiratoir microbioom) speelt een rol in het voorkomen van kolonisatie door pathogene micro-organismen via competitie om voedingsstoffen en de productie van remmende stoffen [7](#page=7). * **Microbiële immigratie, lokale groeifactoren en eliminatie:** De aanwezigheid van micro-organismen en hun interactie met de gastheer, inclusief de productie van lokale groeifactoren en mechanismen voor microbiële eliminatie, zijn eveneens onderdeel van de fysiologische afweer [7](#page=7). ### 1.2. Aspecifieke mechanismen De aspecifieke afweer biedt een brede, niet-gerichte bescherming tegen een breed scala aan pathogenen. Deze afweer kan worden onderverdeeld in oplosbare factoren en cellulaire componenten [8](#page=8) [9](#page=9). #### 1.2.1. Soluble factoren Diverse eiwitten en moleculen in de luchtwegsecreties hebben antimicrobiële eigenschappen of moduleren de immuunrespons [8](#page=8). * **Alfa-1-antitrypsine:** Een protease-remmer die helpt bij het neutraliseren van enzymen die door ontstekingscellen worden vrijgegeven en die weefselschade kunnen veroorzaken [8](#page=8). * **Antioxidantia:** Bescherming tegen oxidatieve stress, die kan ontstaan tijdens infecties en ontstekingen [8](#page=8). * **Lysozyme:** Een enzym dat de celwanden van bacteriën afbreekt [8](#page=8). * **Lactoferrine:** Bindt ijzer, een essentieel nutriënt voor veel bacteriën, en remt daardoor hun groei [8](#page=8). * **Interferonen:** Eiwitten die een rol spelen bij de antivirale afweer [8](#page=8). * **Complement (C3 en C5):** Onderdelen van het complementsysteem die kunnen bijdragen aan de herkenning en klaring van pathogenen [8](#page=8). * **Surfactant proteïne A (SP-A):** Een belangrijke component van alveolaire surfactant die ook antimicrobiële en immunomodulerende functies heeft [8](#page=8). * **Defensines:** Kleine antimicrobiële peptiden die celmembranen van micro-organismen kunnen doorboren [8](#page=8). * **Dimeer secretoir IgA (sIgA):** Hoewel een antistof, wordt het hier vermeld als een oplosbare factor in secreties die op slijmvliezen belangrijk is voor neutralisatie van pathogenen [8](#page=8). #### 1.2.2. Niet-specifieke cellulaire afweer Verschillende soorten witte bloedcellen spelen een cruciale rol in de aspecifieke cellulaire afweer [9](#page=9). * **Alveolaire macrofagen:** Deze macrofagen zijn aanwezig in de alveoli en fagocyteren (eten) pathogenen en debris op. Ze spelen ook een rol bij het presenteren van antigenen en het vrijgeven van cytokines die ontstekingsreacties moduleren [9](#page=9). * **Neutrofiele granulocyten:** Deze cellen worden snel gerekruteerd naar de plaats van infectie. Ze fagocyteren pathogenen en geven antimicrobiële stoffen en ontstekingsmediatoren vrij, zoals tumornecrosefactor-alfa (TNF-⍺), interleukine-1 (IL-1) en chemokines [9](#page=9). ### 1.3. Specifieke afweer De specifieke afweer is gericht tegen specifieke pathogenen en wordt gekenmerkt door geheugen, waardoor een snellere en effectievere respons optreedt bij herhaalde blootstelling [10](#page=10). #### 1.3.1. Humorale afweer De humorale afweer omvat de productie van antistoffen door B-lymfocyten. * **Proximaal:** In de hogere luchtwegen is secretoir IgA (sIgA) de belangrijkste antistof die de slijmvliezen beschermt [10](#page=10). * **Distaal:** In de lagere luchtwegen, zoals de longblaasjes, kan IgG, met name IgG2, ook een rol spelen in de bescherming [10](#page=10). #### 1.3.2. Cellulaire afweer De cellulaire afweer omvat de activiteit van T-lymfocyten. * **T-lymfocyten:** Deze cellen spelen een cruciale rol bij het bestrijden van intracellulaire pathogenen zoals virussen. Ze kunnen interferonen (type I en type III) produceren, die virale replicatie remmen en de immuunrespons moduleren [10](#page=10). --- # Pathogenese en predisponerende factoren voor respiratoire infecties Dit gedeelte verkent hoe respiratoire infecties ontstaan, de mechanismen van pathogenen en factoren die vatbaarheid voor infectie vergroten, zoals immuundeficiënties en onderliggende longaandoeningen. ### 2.1 Pathogenese van respiratoire infecties Respiratoire infecties ontstaan wanneer de balans tussen het inoculum van pathogenen, hun virulentie en de netto status van immuunsuppressie van de gastheer leidt tot infectie. Pathogenen hanteren verschillende mechanismen om infectie te bewerkstelligen, waaronder adhesie aan epitheelcellen via structuren zoals pili, proteasen, of ciliaire toxiciteit, waarbij ze zich vasthechten aan specifieke receptoren. Rechtstreekse pathogeniciteit en verminderde afweermechanismen van de gastheer dragen bij aan het ontstaan van de infectie; het defect in de verdediging bepaalt vaak het oorzakelijk agens [12](#page=12) [13](#page=13). ### 2.2 Predisponerende factoren voor infectie Predisponerende factoren voor respiratoire infecties kunnen worden ingedeeld in drie hoofdcategorieën: epidemiologie en expositie, kolonisatie of onderliggende aandoeningen, en iatrogene risicofactoren [14](#page=14). #### 2.2.1 Epidemiologie en expositie Micro-organismen zijn alomtegenwoordig in de omgeving. Intrinsiek virulente pathogenen, zoals de pneumokok en *Mycobacterium tuberculosis*, zijn altijd aanwezig. Opportunistische pathogenen, zoals *Pneumocystis jirovecii* en *Cryptococcus neoformans*, profiteren van een verzwakte gastheer. Specifieke omgevingsbronnen kunnen leiden tot infecties, zoals nosocomiale infecties en community-acquired infecties door bijvoorbeeld *Legionella pneumophila* of *Francisella tularensis*. Geografisch beperkte organismen, zoals endemische mycosen veroorzaakt door *Histoplasma capsulatum*, en epidemische pathogenen zoals influenza en SARS-CoV-2, vormen eveneens een risico. Latente infecties, met name door *M. tuberculosis* en endemische mycosen, kunnen op een later moment reactiveren. De epidemiologische landschappen van schimmelpathogenen veranderen onder invloed van omgevingsfactoren [15](#page=15) [16](#page=16). #### 2.2.2 Kolonisatie/onderliggende aandoeningen Onderliggende aandoeningen die de weerstand van de gastheer verminderen, zijn een belangrijke predisponerende factor. Deze omvatten immuundeficiënties en structureel longlijden [17](#page=17). ##### 2.2.2.1 Immuundeficiënties Immuundeficiënties kunnen cellulair, humoraal of complement-gerelateerd zijn, of optreden na splenectomie [18](#page=18). * **Cellulaire immuundeficiënties**: * **Neutrofielen-stoornissen**: Neutropenie, vaak optredend na chemotherapie of bij immuunsuppressie, verhoogt het risico op abcessen, schimmelinfecties en pneumonie door *Staphylococcus aureus*. Veelvoorkomende pathogenen zijn *Aspergillus fumigatus*, *S. aureus*, *Escherichia coli*, en *Pseudomonas aeruginosa* [18](#page=18). * **Lymfocyten-stoornissen**: Ziekten zoals HIV, orgaantransplantatie en lymfomen kunnen leiden tot een lymfocyten-stoornis, met opportunistische infecties als gevolg. Respiratoire syncytieel virus (RSV), cytomegalovirus (CMV), *Mycobacterium* species, *P. jirovecii* en *Legionella* species zijn veelvoorkomende verwekkers [18](#page=18). * **Humorale immuundeficiënties**: * **Verworven**: Ziekten zoals chronische lymfatische leukemie (CLL) en multipel myeloom kunnen leiden tot verworven humorale immuundeficiënties [18](#page=18). * **Congenitaal**: * **IgA-deficiëntie**: Dit kan leiden tot recidiverende bovenste luchtweginfecties, chronische diarree en auto-immuniteit. Respiratoire virussen kunnen een verhoogd risico vormen [18](#page=18). * **IgG-(subklasse-)deficiëntie**: Dit verhoogt het risico op recidiverende bacteriële sinopulmonaire infecties en bacteriële sepsis/meningitis, vaak veroorzaakt door *Haemophilus influenzae* en *Streptococcus pneumoniae* [18](#page=18). * **Complement-stoornis**: Congenitale complement-stoornissen kunnen leiden tot recidiverende bacteriële sepsis en meningitis, met name door *Neisseria meningitidis* [18](#page=18). * **Splenectomie**: Na chirurgie of trauma waarbij de milt is verwijderd, is er een verhoogd risico op (gecapsuleerde) bacteriële infecties, zoals die veroorzaakt door *S. pneumoniae* en *H. influenzae* [18](#page=18). ##### 2.2.2.2 Onderliggend (structureel) longlijden Structurele afwijkingen aan de longen verhogen de vatbaarheid voor infecties aanzienlijk [19](#page=19). * **Bronchiëctasieën**: * **Definitie**: Bronchiëctasieën worden gekarakteriseerd door abnormale en permanent gedilateerde luchtwegen, met verdikte wanden van de bronchiën die groter zijn dan de naastliggende arteriën, vaak aangeduid als het zegelringteken [20](#page=20). * **Pathogenese**: De pathogenese van bronchiëctasieën wordt vaak beschreven als een vicieuze cirkel ("vicious vortex"). Dit omvat dysfunctionele mucociliaire klaring, (hoofdzakelijk) neutrofiele inflammatie, bacteriële kolonisatie en recidiverende infecties, wat leidt tot verdere luchtwegschade. Bronchiëctasieën vormen een heterogene groep aandoeningen. De oorzaak kan idiopathisch of post-infectieus zijn, of gerelateerd aan onderliggend long- of systeemlijden. Wereldwijd is tuberculose (TB) de meest frequente oorzaak [21](#page=21). * **Etiologie**: Diverse aandoeningen kunnen leiden tot bronchiëctasieën, waaronder COPD, gastro-oesofagale reflux met aspiratie, post-infectieuze oorzaken (zoals pneumonieën en tuberculose), immuundeficiënties (met name humorale immuundeficiënties zoals CVID), systeemlijden (zoals reumatoïde arthritis), immunologische overrespons (allergische bronchopulmonale aspergillose - ABPA, graft-versus-host disease - GvHD), en gestoorde mucociliaire klaring (primaire ciliaire dyskinesie - PCD, mucoviscidose/cystic fibrosis - CF). Congenitale afwijkingen, mechanische bronchusobstructie en tractiebronchiëctasieën door interstitieel longlijden zijn eveneens oorzaken [22](#page=22). * **Primaire ciliaire dyskinesie (PCD)**: * **Beschrijving**: PCD, ook bekend als het immotieleciliasyndroom, is een aangeboren ciliaire dysfunctie die voorkomt bij ongeveer 1 op 10.000 geboorten [23](#page=23). * **Klinische manifestaties**: De klinische presentatie omvat respiratoire problemen zoals respiratoire distress bij de geboorte, productieve hoest, recidiverende luchtweginfecties (LWI) en bronchiëctasieën. KNO-symptomen zijn chronische rhinitis/sinusitis en recidiverende otitis met een "glue ear" en gehoordaling. Bij 50% van de patiënten treedt het Kartagener syndroom op, gekenmerkt door dextrocardie en situs inversus [23](#page=23). * **Vruchtbaarheid**: Mannen met PCD hebben amotiele spermatozoën, en vrouwen hebben een verhoogd risico op extra-uteriene zwangerschap [23](#page=23). * **Diagnose**: Screening vindt plaats via nasale nitric oxide (NO) metingen, die sterk verlaagd zijn bij PCD. Bevestiging gebeurt door middel van een trilhaarbiopt en/of genetisch onderzoek [23](#page=23). * **Cystic Fibrosis (CF)**: * **Beschrijving**: CF, ook wel mucoviscidose of "taaislijmziekte" genoemd, is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen op chromosoom 7. Ongeveer 1 op 25 personen is drager, en 1 op 3700 heeft CF [24](#page=24). * **Pathofysiologie**: Een defect CFTR-eiwit leidt tot een defect chloorkanaal, wat resulteert in een verstoorde Na+/Cl-balans. Dit leidt tot een verhoogde Na+- en H2O-absorptie, een depletie van de airway surface liquid (ASL), en inhibitie van de ciliaire motiliteit. Dit creëert een omgeving die bevorderlijk is voor infectie en neutrofiele inflammatie [24](#page=24). * **Diagnose**: Screening gebeurt via een zweettest, aangevuld met neonatale screening. Bevestiging gebeurt door genetisch onderzoek naar CFTR-mutaties [24](#page=24). * **Multisysteem aandoening**: CF is een multisysteemziekte die de bovenste luchtwegen (chronische sinusitis, nasale polyposis), onderste luchtwegen (chronische bronchitis, bronchiëctasieën, pneumothorax, respiratoire insufficiëntie), het gastro-intestinale systeem (pancreasinsufficiëntie, pancreatitis, levercirrose, intestinale obstructie, cholelithiasis), het endocriene systeem (diabetes mellitus), het skelet (osteoporose), het reumatologische systeem (arthropathie, auto-immuunlijden), het reproductieve systeem (congenitale bilaterale afwezigheid vas deferens - CBAVD), en de zweetklieren (hyponatriëmie) kan aantasten [25](#page=25). * **Kliniek van Bronchiëctasieën**: Symptomen van bronchiëctasieën omvatten chronische hoest, sputumproductie, hemoptoe, dyspnoe, vermoeidheid en thoracale pijn. Bij een chronische productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties moet men aan bronchiëctasieën denken [26](#page=26). * **Uitwerking van Bronchiëctasieën**: Diagnostiek omvat een HRCT van de thorax (RX thorax is vaak normaal). Sputumkweken en kolonisatiekweken worden uitgevoerd om niet-tuberculeuze mycobacteriële (NTM) ziekte uit te sluiten. Immunologische evaluatie omvat het meten van immunoglobulines en de respons op pneumokokkenvaccinatie, evenals het uitsluiten van auto-immuunlijden. Om ABPA uit te sluiten, wordt het totaal IgE en Aspergillus-specifiek IgE gemeten of een huidtest uitgevoerd. Een nasale NO-meting dient als screeningstest voor PCD. De zweettest en genetica worden gebruikt om CF uit te sluiten [27](#page=27). * **Behandeling van Bronchiëctasieën**: De hoeksteen van de behandeling is luchtwegklaringstechnieken, zoals ademhalingskinesitherapie met autogene drainage door een erkend respiratoir kinesitherapeut. Muco-actieve agentia, zoals hypertoon zoutaërosols, en immunomodulerende doses azithromycine worden ingezet voor anti-inflammatoire behandeling. Inhalatiecorticosteroïden worden vermeden, tenzij er sprake is van geassocieerd astma. Behandeling van infectieuze exacerbaties en complicaties van vergevorderde ziekte zijn eveneens essentieel [28](#page=28). #### 2.2.3 Iatrogene risicofactoren Iatrogene factoren, zoals immuunsuppressie en verbroken barrières, kunnen het risico op infectie verhogen. Immuunsuppressieve therapieën en medische procedures die de natuurlijke barrières van het lichaam doorbreken (zoals invasieve medische apparatuur of chirurgie) kunnen de gastheer vatbaarder maken voor infecties [14](#page=14) [29](#page=29). --- # Diagnostiek en klinische beelden van luchtweginfecties Dit hoofdstuk behandelt de methoden voor het diagnosticeren van luchtweginfecties, inclusief microbiologische en radiologische technieken, en de presentatie van verschillende klinische syndromen zoals griepaal syndroom en COVID-19. ### 3.1 Diagnostiek van luchtweginfecties De diagnostiek van luchtweginfecties richt zich op het aantonen van de verwekker in relevant klinisch materiaal voor een gerichte behandeling [32](#page=32). #### 3.1.1 Microbiologische diagnostiek Microbiologische diagnostiek omvat diverse technieken: * **Direct microscopisch onderzoek** [33](#page=33): * Gramkleuring voor bacteriën [33](#page=33). * Zuurvaste kleuring (Ziehl-Neelsen, auramine) voor mycobacteriën [33](#page=33). * Calcofluorkleuring, zilverkleuring voor gisten en schimmels [33](#page=33). * Beoordeling van Gram-preparaten: meer dan 25 neutrofielen en minder dan 10 epitheelcellen per veld duiden op een relevante infectie, terwijl plaveiselepitheel met commensale orale flora wijst op contaminatie. Leukocyten zijn indicatief voor inflammatie [33](#page=33). * **Kweek** [34](#page=34): * Bacteriële kweek op diverse voedingsbodems [34](#page=34). * Mycobacteriële kweek [34](#page=34). * Schimmelkweek [34](#page=34). * **Moleculaire diagnostiek** [35](#page=35): * Multiplex PCR op nasofaryngeale swabs (NFS), aspiraten of BAL-vocht [35](#page=35). * Dit is de gouden standaard voor respiratoire virussen (zoals SARS-CoV-2, influenza, RSV) en atypische pathogenen (zoals *Mycoplasma* en *Chlamydophila pneumoniae*) [35](#page=35). * **Antigendetectie** [35](#page=35): * Pneumokokken antigeen in urine [35](#page=35). * *Legionella* (serotype 1) antigeen in urine [35](#page=35). * SARS-CoV-2 antigeen op nasale wisser [35](#page=35). * **Serologie** [35](#page=35): * Antilichaamdetectie in bloed [35](#page=35). * Heeft beperkte waarde bij acute respiratoire infecties vanwege variabele sensitiviteit en specificiteit [35](#page=35). #### 3.1.2 Radiologische diagnostiek Radiologische technieken spelen een belangrijke rol bij het beoordelen van luchtweginfecties [36](#page=36): * **RX thorax F/P (frontaal/profiel)** [36](#page=36). * **(HR)CT thorax (high-resolution computed tomography)** [36](#page=36). * Deze beeldvorming kan afwijkingen zoals lobaire pneumonie, miliaire tuberculose, aspergilloom en *Pneumocystis* pneumonie aantonen [36](#page=36). ### 3.2 Klinische beelden Luchtweginfecties kunnen pragmatisch ingedeeld worden in bovenste luchtweginfecties (BLWI of URTI) en onderste luchtweginfecties (OLWI of LRTI), hoewel er vaak overlap is [38](#page=38). #### 3.2.1 Bovenste vs. Onderste Luchtweginfecties * **Bovenste luchtweginfecties (BLWI/URTI)** omvatten infecties van de neus, sinussen, keel en larynx. Deze zijn meestal zelflimiterend, vooral wanneer ze viraal van oorsprong zijn [38](#page=38). * **Onderste luchtweginfecties (OLWI/LRTI)** omvatten infecties van de trachea, bronchiën en longen. Deze kunnen zelflimiterend zijn, maar er is een risico op complicaties, met name pneumonie, zowel bij virale als bacteriële oorzaken [38](#page=38). #### 3.2.2 Specifieke klinische syndromen * **(Tracheo)bronchitis** (#page=39, 40) [39](#page=39) [40](#page=40): * **Symptomen**: Primair hoesten, aanvankelijk onweerstaanbaar en vaak niet-productief, later eventueel met mucoïde of purulente sputum. Soms retrosternale pijn en kortdurende koorts. Weinig systemische symptomen [39](#page=39) [40](#page=40). * **Kliniek**: Geringe afwijkingen, mogelijk piepende of brommende rhonchi [40](#page=40). * **Etiologie**: Respiratoir syncytieel virus (RSV), rhinovirus, humaan metapneumovirus, adenovirus, (para)influenzavirus, SARS-CoV-2, *Mycoplasma pneumoniae* [41](#page=41). * **Behandeling**: Symptomatisch (bijvoorbeeld met antitussiva bij verstoorde nachtrust). Antibiotica zijn zelden noodzakelijk [41](#page=41). * **Grieperig syndroom** [43](#page=43): * **Symptomen**: Acuut optreden van hoge koorts met rillingen, hoofdpijn, spierpijn, malaise en anorexie. Deze acute fase duurt 3-4 dagen, maximaal een week. Hoest, wisselende neusverstopping en keelpijn kunnen optreden. Postvirale asthenie kan tot 14 dagen aanhouden [43](#page=43). * **Kliniek**: Soms een geïnflammeerde farynxwand of tracheobronchitis [43](#page=43). * **Verwekkers**: Influenzavirus is de belangrijkste verwekker, maar ook SARS-CoV-2, para-influenzavirus, RSV, adenovirus, humaan metapneumovirus, rhinovirus, mazelen, varicella, CMV, en HIV kunnen dit syndroom veroorzaken [44](#page=44). * **Behandeling**: Symptomatisch met paracetamol, voldoende vocht en antitussiva bij verstoorde nachtrust. Antivirale middelen zijn geïndiceerd bij risicopatiënten met influenza of SARS-CoV-2 [44](#page=44). #### 3.2.3 Influenza * **Definitie**: Verwekt door het influenzavirus, met subtypes zoals Influenza A (A/H3N2, A/H1N1) en Influenza B (B/Victoria, B/Yamagata). De virussen worden gekenmerkt door hun hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten [46](#page=46). * **Diagnostiek**: Bij gehospitaliseerde patiënten wordt een PCR op een nasofaryngeale wisser gebruikt [47](#page=47). * **Behandeling**: Primair supportief. Antivirale middelen zoals oseltamivir (een neuraminidase inhibitor) kunnen de duur van de symptomen met maximaal één dag verkorten indien gegeven binnen 48 uur na het begin van de symptomen. Er is geen bewijs voor een gunstig effect op ernstige complicaties of mortaliteit. Men moet alert zijn op complicaties en bacteriële surinfecties, met name pneumonie die in de tweede fase kan optreden [47](#page=47). #### 3.2.4 Opkomende respiratoire infecties Dit omvat diverse virussen die sinds de jaren '70 van de vorige eeuw zijn geïdentificeerd als verwekkers van significante luchtweginfecties [49](#page=49). * **Humaan metapneumovirus (hMPV)** [50](#page=50): * Behoort tot de familie van de paramyxovirussen, net als RSV [50](#page=50). * Klinische symptomen variëren van milde bovenste luchtwegklachten tot ernstige bronchiolitis en pneumonie, vaak gepaard gaand met hoesten, spierpijn en braken. Het is verantwoordelijk voor ongeveer 3% van acute respiratoire infecties [50](#page=50). * **Aviaire influenza (vogelgriep)** (#page=51, 52 [51](#page=51) [52](#page=52): * Virussen zoals H5N1 en H5N8 vormen een potentieel risico op pandemieën door gebrek aan populatie-immuniteit, virale pathogeniciteit en de mogelijkheid tot mens-op-mens transmissie [51](#page=51). * **Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus** [53](#page=53): * Een coronavirus dat in 2003 verantwoordelijk was voor een wereldwijde uitbraak [53](#page=53). * **Middle East Respiratory Syndrome (MERS) Coronavirus** [54](#page=54): * Een ander coronavirus dat sinds 2012 circuleert en ernstige respiratoire aandoeningen kan veroorzaken [54](#page=54). #### 3.2.5 COVID-19 * **Verwekker**: SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2). De ziekte die het veroorzaakt heet COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) [57](#page=57). * **Epidemiologie**: Eerst beschreven in Wuhan, China eind 2019. De pandemie heeft wereldwijd geleid tot miljoenen bevestigde gevallen en doden. In België waren er meerdere golven met een aanzienlijke cumulatieve mortaliteit, hoewel hospitalisaties sinds 2022 drastisch zijn afgenomen dankzij vaccinatie [57](#page=57) [58](#page=58) [59](#page=59). * **Transmissie**: De transmissie is geëvolueerd van 'droplet' naar 'airborne' en nu beschreven als 'infectious respiratory particles'. Het virus infecteert humane bronchiale epitheelcellen. Het SARS-CoV-2 spike-eiwit bindt aan de ACE2-receptor op menselijke cellen, wat de infectie initieert [60](#page=60) [61](#page=61) [62](#page=62). * **Varianten**: Er zijn diverse SARS-CoV-2 Variants of Concern (VOC) ontstaan door mutaties [63](#page=63). * **Pathofysiologie**: COVID-19 kan leiden tot een overactieve immuunrespons met een verhoogde productie van cytokines ("cytokine storm"). Sinds 2023 is er een evolutie te zien naar meer ongecompliceerde (bovenste) luchtweginfecties [64](#page=64). * **Ziekte spectrum**: Het ziektebeeld varieert van asymptomatisch en mild tot ernstig en levensbedreigend [65](#page=65). * **Klinische presentatie (mild-matig)**: De incubatieperiode is gemiddeld 4-5 dagen (2-14 dagen). Symptomen omvatten koorts, hoest, keelpijn, malaise en myalgieën. Soms zijn er gastro-intestinale symptomen, anosmie en dysgeusie. Dyspnoe, een alarmsymptoom, treedt mediaan 5-8 dagen na de initiële symptomen op. Extrapulmonale manifestaties kunnen voorkomen [66](#page=66). * **Risicofactoren voor ernstige ziekte**: Aanvankelijk waren dit ouderen en patiënten met chronische aandoeningen. Sinds 2022 worden ernstig immuungecompromitteerden, patiënten met hematologische maligniteiten, patiënten onder cytotoxische therapie, orgaan- of stamceltransplantatiepatiënten, patiënten met primaire immuundeficiënties, CAR-T-celtherapie-patiënten, HIV-patiënten met lage CD4-tellingen, patiënten die immuunsuppressiva gebruiken, en dialyse-patiënten beschouwd als risicogroepen [68](#page=68). * **Laboratoriumdiagnostiek**: De gouden standaard is moleculaire detectie van SARS-CoV-2 op een nasofaryngeale swab middels PCR, met een zeer hoge gevoeligheid en specificiteit. Antigentesten hebben een lagere sensitiviteit. Antilichaamtesten zijn niet bruikbaar in de acute setting en hebben een sterk variabele performantie [69](#page=69). * **Beeldvorming bij ernstige COVID-19** [70](#page=70): * **CT thorax**: Kan matglasopaciteiten, vergrote bloedvaten, bilaterale afwijkingen en betrokkenheid van de onderkwabben tonen, voorkeur voor posterieure lokalisatie. De CT is sensitief maar niet specifiek en vereist differentiatie met andere (virale) pneumonieën of hartfalen. Een angio-CT kan overwogen worden bij verdenking op longembolie [70](#page=70). * **RX thorax**: Kan ook gebruikt worden [70](#page=70). * **Biochemie bij ernstige COVID-19** [71](#page=71): * Verhoogde inflammatoire parameters zoals CRP (>10 mg/L) [71](#page=71). * Vaak lymfopenie (<1500/µL), trombopenie (<150.000/µL), leukopenie [71](#page=71). * Minder frequent: verhoogde ALT, AST, CK, D-dimeren [71](#page=71). * Bij ernstige ziekte: prominentere lymfo- en leukopenie, sterk verhoogd ferritine, en verhoogd LDH [71](#page=71). --- # Behandeling van COVID-19 Dit onderwerp bespreekt de verschillende therapeutische strategieën die worden toegepast bij de behandeling van COVID-19, variërend van ondersteunende zorg tot antivirale en anti-inflammatoire therapieën, met specifieke aandacht voor milde tot ernstige ziektebeelden [72](#page=72). ### 4.1 Algemene Behandelprincipes De behandeling van COVID-19 kent een aantal algemene principes, waaronder: * **Ondersteunende zorg**: Dit omvat symptoombestrijding zoals het gebruik van antipyretica en het optimaliseren van de behandeling van reeds bestaande aandoeningen [72](#page=72). * **Medicatie continuering**: Bij patiënten met onderliggende aandoeningen, zoals astma, dient de medicatie (bijvoorbeeld inhalatiecorticosteroïden) continuering te worden [72](#page=72). * **Profylaxe**: Gehospitaliseerde COVID-patiënten kunnen profylaxe met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH) ontvangen [72](#page=72). * **Antivirale therapie**: Gericht op het bestrijden van het virus zelf [72](#page=72). * **Anti-inflammatoire therapie**: Gericht op het moduleren van de immuunrespons van de gastheer [72](#page=72). ### 4.2 Antivirale Therapie Antivirale middelen kunnen worden onderverdeeld in small molecule antivirals en monoclonale antilichamen, hoewel de laatstgenoemde momenteel niet meer worden toegepast [72](#page=72). #### 4.2.1 Small Molecule Antivirals * **Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid®)**: * Dit is een orale behandeling [75](#page=75). * Nirmatrelvir is een inhibitor van de main protease (Mpro) van SARS-CoV-2 [74](#page=74) [75](#page=75). * Ritonavir fungeert als een CYP3A4 inhibitor en helpt de halfwaardetijd van nirmatrelvir te verlengen [75](#page=75). * **Belangrijke overweging**: Er is een hoog risico op geneesmiddel-geneesmiddelinteracties, wat zorgvuldige medicatie-anamnese vereist [75](#page=75) [77](#page=77). * Indicatie: Vroegtijdige behandeling (<5 dagen na symptoomstart) bij ernstig immuungecompromitteerden. Ook bij mild-matige COVID-19 bij hoogrisicopatiënten, gedurende 5 dagen [75](#page=75) [77](#page=77). * **Remdesivir (Veklury®)**: * Dit is een intraveneuze behandeling [75](#page=75). * Remdesivir is een inhibitor van het RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) van SARS-CoV-2 [74](#page=74) [75](#page=75). * Indicatie: * Vroegtijdige (<5 dagen na symptoomstart) ambulante behandeling van hoogrisicopatiënten, gedurende 3 dagen [75](#page=75). * Gehospitaliseerde patiënten met matig-ernstige COVID-19 (<7 dagen na ziekenhuisopname), gedurende 5 dagen [75](#page=75). * Bij mild-matige COVID-19 als alternatief voor nirmatrelvir/ritonavir bij contra-indicaties, alleen in een ziekenhuissetting [77](#page=77). * Bij ernstige COVID-19, gedurende 5-10 dagen bij patiënten die geen high-flow zuurstof therapie ontvangen [78](#page=78). ### 4.3 Anti-inflammatoire Therapie Anti-inflammatoire therapieën zijn gericht op het dempen van de immuunrespons van de gastheer, die bij ernstige COVID-19 kan leiden tot weefselschade. Deze therapieën worden voornamelijk ingezet bij ernstige tot kritieke ziekte [76](#page=76). * **Dexamethason**: * Een corticosteroïd met immunomodulerende eigenschappen [76](#page=76). * Dosering: 6 mg eenmaal daags gedurende minder dan 10 dagen [78](#page=78). * Indicatie: Bij ernstige COVID-19 [78](#page=78). * **Tocilizumab**: * Een IL-6 receptor antagonist [76](#page=76). * Indicatie: Bij ernstige/kritieke COVID-19, met name bij snelle progressie van de ziekte, vaak in combinatie met dexamethason [76](#page=76) [78](#page=78). * **Baricitinib**: * Een JAK-inhibitor [76](#page=76). * Indicatie: Bij ernstige/kritieke COVID-19 [76](#page=76). > **Tip:** Anti-inflammatoire therapieën hebben geen plaats in de ambulante behandeling van milde COVID-19 [76](#page=76). ### 4.4 Behandeling van Milde-Matige COVID-19 De behandeling van milde-matige COVID-19 is voornamelijk symptomatisch. Echter, voor patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte, zoals ernstig immuungecompromitteerden, wordt antivirale therapie met small molecule antivirals zo vroeg mogelijk na het ontstaan van symptomen aanbevolen [77](#page=77). * **Antivirale opties**: * Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) oraal gedurende 5 dagen [77](#page=77). * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 3 dagen, indien nirmatrelvir/ritonavir gecontra-indiceerd is (uitsluitend in ziekenhuissetting) [77](#page=77). ### 4.5 Behandeling van Ernstige COVID-19 Patiënten met ernstige COVID-19 vereisen optimale ondersteunende zorg, vaak op de intensive care [78](#page=78). * **Ondersteunende zorg**: * Zuurstoftherapie, high-flow oxygen therapy (HFOT), non-invasieve beademing (NIV), of invasieve mechanische ventilatie [78](#page=78). * Profylaxe met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH) [78](#page=78). * Antimicrobiële stewardship om onnodig antibioticagebruik te voorkomen [78](#page=78). * **Anti-inflammatoire therapie**: * Dexamethason 6 mg eenmaal daags gedurende <10 dagen [78](#page=78). * Aanvullend IL-6-blokkade (bv. tocilizumab) bij snelle ziekteprogressie [78](#page=78). * **Antivirale therapie**: * Remdesivir (Veklury®) intraveneus gedurende 5-10 dagen, specifiek voor patiënten die geen high-flow zuurstof ontvangen [78](#page=78). --- # Long COVID en de nasleep van COVID-19 Long COVID verwijst naar de post-acute gevolgen van een COVID-19-infectie en dient te worden onderscheiden van het post-ICU-syndroom (PICS) dat kan optreden na ernstige of kritieke COVID-19-behandeling [80](#page=80). ### 5.1 Definitie en onderscheid met PICS Long COVID omvat een breed scala aan symptomen die optreden na de acute fase van een SARS-CoV-2-infectie en die langer dan vier weken aanhouden. Dit staat in contrast met het post-ICU-syndroom (PICS), dat specifiek gerelateerd is aan de complicaties en gevolgen van langdurige beademing en verblijf op de intensive care, zoals spierzwakte, cognitieve stoornissen en psychologische problemen. Hoewel er overlap kan zijn in symptomen, is de oorsprong en het mechanisme van Long COVID potentieel anders dan PICS [80](#page=80). ### 5.2 Hypothetische mechanismen van Long COVID De precieze mechanismen achter Long COVID zijn nog niet volledig begrepen en worden actief onderzocht. Verschillende hypothesen worden overwogen, waaronder [81](#page=81): * **Virale persistentie:** Het mogelijk achterblijven van virale deeltjes of RNA in bepaalde weefsels, wat leidt tot aanhoudende ontstekingen en orgaanschade [81](#page=81). * **Auto-immuniteit:** De triggeren van een auto-immune reactie waarbij het immuunsysteem per ongeluk eigen lichaamseigen cellen aanvalt na de infectie [81](#page=81). * **Microvasculaire disfunctie:** Schade aan de kleine bloedvaten (microvasculatuur), wat kan leiden tot verminderde zuurstoftoevoer naar weefsels en symptomen zoals vermoeidheid en kortademigheid [81](#page=81). * **Neurologische complicaties:** Directe of indirecte effecten van het virus op het zenuwstelsel, die kunnen resulteren in cognitieve problemen (hersenknevel), hoofdpijn, slaapstoornissen en sensorische veranderingen [81](#page=81). * **Dysregulatie van het autonome zenuwstelsel:** Verstoringen in het autonome zenuwstelsel, dat onbewuste lichaamsfuncties regelt, wat kan bijdragen aan symptomen zoals duizeligheid, hartkloppingen en maagdarmklachten [81](#page=81). * **Microbloedstolsels:** De vorming van kleine bloedstolsels die de bloedtoevoer naar organen kunnen belemmeren [81](#page=81). * **Aanhoudende ontsteking:** Chronische ontstekingsprocessen die na de acute infectie aanhouden en bijdragen aan diverse symptomen [81](#page=81). > **Tip:** Het onderscheiden van Long COVID van PICS is cruciaal voor de juiste diagnose en behandeling, omdat de onderliggende oorzaken en de meest effectieve interventies kunnen verschillen [80](#page=80). > **Tip:** Het onderzoek naar de mechanismen van Long COVID is nog in volle gang, en het is waarschijnlijk dat meerdere van deze hypothesen bijdragen aan de uiteenlopende symptomen die patiënten ervaren [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Mucociliair transport | Het mechanisme waarbij slijm en ingekapselde deeltjes door middel van trilhaartjes (cilia) uit de luchtwegen worden verwijderd, wat essentieel is voor de reiniging van de luchtwegen. | | Aspecifieke afweer | Een aangeboren immuunrespons die niet gericht is op een specifieke ziekteverwekker, maar algemene bescherming biedt tegen een breed scala aan pathogenen via mechanismen zoals fagocyten en ontstekingsreacties. | | Specifieke afweer | Het deel van het immuunsysteem dat gericht is op specifieke antigenen van ziekteverwekkers. Het omvat de productie van antilichamen door B-cellen (humorale immuniteit) en de activatie van T-cellen (cellulaire immuniteit). | | Inoculum | De hoeveelheid ziekteverwekkers die een gastheer binnenkomt en een infectie kan veroorzaken. Een groter inoculum kan leiden tot een ernstiger infectie. | | Virulentie | De mate waarin een ziekteverwekker in staat is om ziekte te veroorzaken. Hoge virulentie betekent dat de ziekteverwekker efficiënt schade kan aanrichten. | | Immuundeficiëntie | Een aandoening waarbij het immuunsysteem van het lichaam verzwakt is, waardoor het minder goed in staat is infecties te bestrijden. Dit kan aangeboren zijn of verworven gedurende het leven. | | Bronchiëctasieën | Een chronische longziekte gekenmerkt door permanente verwijding en beschadiging van de luchtwegen (bronchiën), wat leidt tot ophoping van slijm, infecties en ontstekingen. | | Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) | Een zeldzame genetische aandoening die de functie van de trilhaartjes in de luchtwegen aantast, wat leidt tot problemen met het opruimen van slijm en frequente luchtweginfecties. | | Cystic Fibrosis (CF) | Een erfelijke ziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen, wat leidt tot de productie van dik, taai slijm dat organen zoals de longen, pancreas en darmen kan aantasten. | | Sputum | Slijm dat wordt opgehoest vanuit de luchtwegen. De kleur, consistentie en hoeveelheid van sputum kunnen indicaties geven van een infectie of ontsteking. | | Hemoptoe | Het ophoesten van bloed, afkomstig uit de luchtwegen. Het kan variëren van bloedspuwing tot aanzienlijke hoeveelheden bloed en is een potentieel ernstig symptoom. | | Radiologische diagnostiek | Beeldvormende technieken zoals röntgenfoto's (RX thorax) en computertomografie (CT thorax) die worden gebruikt om afwijkingen in de longen zichtbaar te maken. | | Griepaal syndroom | Een verzameling symptomen die acuut optreden, waaronder koorts, hoofdpijn, spierpijn en malaise, veroorzaakt door virale infecties zoals influenza. | | Influenza | Een besmettelijke luchtweginfectie veroorzaakt door influenzavirussen. Kenmerkt zich door plotselinge koorts, hoesten, keelpijn en spierpijn. | | Emerging respiratory infections | Nieuwe of opnieuw opduikende infecties van de luchtwegen die een bedreiging vormen voor de volksgezondheid, zoals SARS, MERS en COVID-19. | | SARS-CoV-2 | Het virus dat de ziekte COVID-19 veroorzaakt. Het is een coronavirus dat zich snel wereldwijd heeft verspreid. | | COVID-19 | Een besmettelijke ziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus. Symptomen variëren van mild (verkoudheidachtig) tot ernstig (longontsteking, ademhalingsfalen). | | ACE2-receptor | Angiotensine-converterend enzym 2-receptor. Dit is de primaire receptor op menselijke cellen waaraan het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt om de cel binnen te dringen. | | Variant of Concern (VOC) | Een virale variant die is geassocieerd met een toename in overdraagbaarheid, ernst van de ziekte, of afname in effectiviteit van vaccins of therapeutica. | | Lymfopenie | Een verlaagd aantal lymfocyten in het bloed. Dit kan een indicatie zijn van een immuunrespons of immuundeficiëntie, zoals gezien bij ernstige COVID-19. | | CRP-stijging | Verhoging van het C-reactieve proteïne in het bloed. CRP is een acute-fase-eiwit dat stijgt bij ontstekingen, waaronder die veroorzaakt door infecties. | | Antivirale middelen | Medicijnen die specifiek gericht zijn op het remmen van de replicatie van virussen. Voorbeelden bij COVID-19 zijn nirmatrelvir/ritonavir en remdesivir. | | Anti-inflammatoire therapie | Behandeling gericht op het onderdrukken van ontstekingen in het lichaam. Bij ernstige COVID-19 worden medicijnen zoals dexamethason, tocilizumab en baricitinib gebruikt. | | Long COVID | Langdurige symptomen die optreden na een COVID-19-infectie, zelfs na een milde initiële ziekte. Symptomen kunnen variëren en meerdere orgaansystemen beïnvloeden. |

# Normale afweermechanismen van de luchtwegen Dit onderwerp behandelt de normale afweermechanismen van de luchtwegen, onderverdeeld in fysiologische, aspecifieke en specifieke componenten die de luchtwegen beschermen tegen infecties. ### 1.1 Fysiologische afweermechanismen De luchtwegen beschikken over diverse fysiologische mechanismen om partikels en pathogenen te verwijderen en te neutraliseren [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.1 Fysieke en mechanische barrières * **Mucociliair transport:** Dit is een continu proces waarbij slijm, geproduceerd door slijmbekercellen en submucosale klieren, ziekteverwekkers en deeltjes opvangt. De trilharen (cilia) op het epitheel van de luchtwegen transporteren dit slijm vervolgens naar de farynx, waar het wordt ingeslikt of uitgehoest [4](#page=4). * **Bevochtiging:** De luchtwegen worden constant vochtig gehouden, wat essentieel is voor de optimale werking van het mucociliaire systeem en de effectiviteit van antimicrobiële moleculen [4](#page=4). * **Partikelverwijdering:** De efficiëntie van de verwijdering hangt af van de grootte van de deeltjes: * Grotere deeltjes (> 10 µm) worden voornamelijk opgevangen in de nasofarynx [4](#page=4). * Deeltjes tussen 5 en 10 µm worden afgezet bij de carina [4](#page=4). * Zeer kleine deeltjes (< 1 µm), zoals airborne pathogenen, kunnen de alveoli bereiken [4](#page=4). * **Luchtwegsecreties:** Naast slijm bevatten deze secreties diverse antimicrobiële componenten [4](#page=4). * **Partikelexpulsie:** Dit omvat beschermende reflexen zoals niezen en hoesten, die mechanisch grote hoeveelheden partikels en slijm kunnen verwijderen. Bronchospasmen kunnen ook bijdragen aan het verdrijven van irriterende stoffen [4](#page=4). #### 1.1.2 Respiratoir microbioom Het aanwezige microbioom in de luchtwegen speelt een rol in de verdediging door competitie aan te gaan met invasieve pathogenen en door het immuunsysteem te moduleren. Microbiële immigratie en lokale groeifactoren beïnvloeden de samenstelling van dit microbioom, terwijl microbiële eliminatie plaatsvindt via de eerder genoemde mechanismen [4](#page=4). ### 1.2 Aspecifieke afweermechanismen Deze mechanismen reageren op een brede reeks van pathogenen zonder specifieke herkenning [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.2.1 Solubele factoren Diverse eiwitten en moleculen in de luchtwegsecreties dragen bij aan de aspecifieke afweer: * **Alfa-1-antitrypsine:** Een belangrijke protease-inhibitor die elastase neutraliseert, een enzym dat door neutrofielen wordt vrijgegeven en weefselschade kan veroorzaken [4](#page=4). * **Antioxidantia:** Beschermen cellen tegen oxidatieve schade, die kan ontstaan door inflammatoire reacties [4](#page=4). * **Lysozyme:** Een enzym dat de celwand van bacteriën afbreekt, met name Gram-positieve bacteriën [4](#page=4). * **Lactoferrine:** Bindt ijzer, een essentieel nutriënt voor veel bacteriën, waardoor hun groei wordt geremd [4](#page=4). * **Interferonen:** Geproduceerd door geïnfecteerde cellen, waarschuwen ze naburige cellen en activeren ze antivirale mechanismen [4](#page=4). * **Complement (C3 en C5):** Componenten van het complementsysteem die helpen bij het opsoniseren van pathogenen, ontsteking bevorderen en membranolytische complexen kunnen vormen [4](#page=4). * **Surfactant protein A (SP-A):** Een component van surfactant die de interactie tussen pathogenen en macrofagen kan beïnvloeden en de fagocytose kan bevorderen [4](#page=4). * **Defensines:** Kleine antimicrobiële peptiden die de celmembranen van bacteriën en schimmels kunnen perforeren [4](#page=4). * **Dimeer secretoir IgA (sIgA):** Hoewel IgA een rol speelt in de specifieke afweer, wordt sIgA hier ook genoemd als een factor in de aspecifieke afweer, mogelijk vanwege zijn aanwezigheid in secreties en zijn vermogen om pathogenen te neutraliseren voordat ze epitheelcellen kunnen binnendringen [4](#page=4). #### 1.2.2 Cellulaire afweer * **Alveolaire macrofagen:** Dit zijn de belangrijkste residentiële immuuncellen in de alveoli. Ze fagocyteren pathogenen en celresten, presenteren antigenen aan T-cellen, en produceren cytokines die de ontstekingsreactie reguleren [5](#page=5). * **Neutrofiele granulocyten:** Deze circulerende witte bloedcellen worden snel gemobiliseerd naar plaatsen van infectie. Ze fagocyteren micro-organismen en geven granulaire inhoud en mediatoren zoals TNF-⍺, IL-1 en chemokines af om de ontsteking te bevorderen en andere immuuncellen aan te trekken [5](#page=5). ### 1.3 Specifieke afweer De specifieke afweer is gericht tegen specifieke antigenen en ontwikkelt een immunologisch geheugen [5](#page=5). #### 1.3.1 Humorale afweer * **Proximaal:** In de hogere luchtwegen (proximaal) domineert secretoir IgA (sIgA) de humorale afweer. sIgA wordt gesecreteerd in de slijmvliezen en neutraliseert pathogenen in het lumen, waardoor adhesie aan epitheelcellen wordt voorkomen [5](#page=5). * **Distaal:** In de lagere luchtwegen (distaal) is IgG, met name IgG2, meer prominent aanwezig en draagt het bij aan de bescherming, vaak via opsonisatie en complementactivatie [5](#page=5). #### 1.3.2 Cellulaire afweer * **T-lymfocyten:** Deze spelen een cruciale rol in de cellulaire immuunrespons. Ze kunnen geïnfecteerde cellen direct aanvallen (cytotoxische T-cellen) of helpen bij het coördineren van de immuunrespons (helper T-cellen). Bij virale infecties zijn ze ook verantwoordelijk voor de productie van interferonen (type I en type III) die de replicatie van het virus in naburige cellen remmen [5](#page=5). --- # Pathogenese en predisponerende factoren voor respiratoire infecties Dit gedeelte behandelt de mechanismen achter het ontstaan van respiratoire infecties en de factoren die de vatbaarheid hiervoor vergroten [12](#page=12) [7](#page=7). ### 2.1 Pathogenese van respiratoire infecties Respiratoire infecties ontstaan door een complexe interactie tussen het pathogeen en de gastheer. De infectie wordt bepaald door de volgende formule: Infectie = $\frac{\text{Inoculum} \times \text{Virulentie}}{\text{Netto status van immuunsuppressie}}$ [12](#page=12). **Mechanismen van pathogenen:** Pathogenen gebruiken diverse mechanismen om infecties te veroorzaken en het immuunsysteem te omzeilen: * **Adhesie aan epitheelcellen:** Dit gebeurt via structuren zoals pili of door de interactie met specifieke receptoren op de gastheercellen [7](#page=7). * **Rechtstreekse pathogeniciteit:** Sommige pathogenen produceren toxines of enzymen (zoals proteasen) die weefselschade veroorzaken, of interfereren direct met ciliaire functie [7](#page=7). * **Verminderde afweermechanismen:** Pathogenen kunnen de lokale afweer van de luchtwegen ondermijnen. Het defect in de verdediging van de gastheer is vaak bepalend voor welk type agens de infectie kan veroorzaken [7](#page=7). ### 2.2 Predisponerende factoren voor infectie De vatbaarheid voor respiratoire infecties wordt beïnvloed door drie hoofdcategorieën van factoren: epidemiologie en expositie, kolonisatie/onderliggende aandoeningen, en iatrogene risicofactoren [15](#page=15) [7](#page=7). #### 2.2.1 Epidemiologie en expositie Blootstelling aan micro-organismen is de eerste stap naar infectie. Deze organismen kunnen ubiquitair aanwezig zijn, specifiek zijn voor bepaalde omgevingsbronnen (nosocomiale of community-gerelateerde infecties), geografisch beperkt zijn, of epidemisch/endemisch voorkomen [8](#page=8). * **Intrinsiek virulente pathogenen:** Deze pathogenen kunnen infecties veroorzaken bij een gezonde gastheer, zoals *Streptococcus pneumoniae* en *Mycobacterium tuberculosis* [8](#page=8). * **Opportunistische pathogenen:** Deze pathogenen infecteren voornamelijk gasten met een verzwakt immuunsysteem, zoals *Pneumocystis jirovecii* en *Cryptococcus neoformans* [8](#page=8). * **Omgevingsbronnen:** Voorbeelden zijn *Legionella pneumophila* (waterhoudende systemen) en *Histoplasma capsulatum* (bodem) [8](#page=8). * **Epidemische pathogenen:** Ziekteverwekkers die snelle verspreiding veroorzaken, zoals influenza en SARS-CoV-2 [8](#page=8). * **Latente pathogenen:** Micro-organismen die na een initiële infectie in het lichaam aanwezig blijven en later opnieuw ziekte kunnen veroorzaken, zoals *M. tuberculosis* [8](#page=8). De epidemiologische landschappen van pathogenen, met name schimmels, kunnen veranderen in relatie tot milieuomstandigheden [8](#page=8). #### 2.2.2 Kolonisatie en onderliggende aandoeningen Onderliggende gezondheidsproblemen en de aanwezigheid van micro-organismen in de luchtwegen verhogen het risico op infecties aanzienlijk. ##### 2.2.2.1 Immuundeficiënties Een verzwakt immuunsysteem, zowel cellulair als humoraal, maakt de gastheer vatbaarder voor diverse infecties, inclusief opportunistische pathogenen [9](#page=9). * **Cellulaire immuundeficiënties:** * **Neutrofielen-stoornis (neutropenie):** Verhoogt het risico op abcessen, schimmelinfecties en pneumonieën door bacteriën zoals *S. aureus*, *Aspergillus fumigatus*, *E. coli*, en *P. aeruginosa*. Dit wordt vaak gezien na chemotherapie of bij immuunsuppressie [9](#page=9). * **Lymfocyten-stoornis:** Geassocieerd met HIV, orgaantransplantatie en lymfomen, leidt tot opportunistische infecties door virussen (RSV, CMV), *Mycobacterium spp.*, *P. jirovecii*, en *Legionella spp.* [9](#page=9). * **Humorale immuundeficiëntie:** * **IgA-deficiëntie:** Kan leiden tot recurrente lage luchtweginfecties (BLWI), chronische diarree en auto-immuniteit. Respiratoire virussen zijn veelvoorkomend [9](#page=9). * **IgG-(subklasse-)deficiëntie:** Verhoogt het risico op recurrente bacteriële sinopulmonaire infecties en bacteriële sepsis/meningitis, vaak veroorzaakt door *Haemophilus influenzae* en *Streptococcus pneumoniae* [9](#page=9). * **Verworven immuundeficiënties:** Zoals bij chronische lymfatische leukemie (CLL) en multipel myeloom [9](#page=9). * **Congenitale immuundeficiënties:** Aangeboren afwijkingen in het immuunsysteem [9](#page=9). * **Complement-stoornis:** Congenitale deficiënties kunnen leiden tot recurrente bacteriële sepsis en meningitis, met name door *Neisseria meningitidis* [9](#page=9). * **Splenectomie:** Na verwijdering van de milt is er een verhoogd risico op (gecapsuleerde) bacteriële infecties, zoals door *S. pneumoniae* en *H. influenzae* [9](#page=9). > **Tip:** Een defect in de humorale of cellulaire immuniteit vergroot de kans op infecties door specifieke typen pathogenen. Denk hieraan bij patiënten met terugkerende infecties [9](#page=9). ##### 2.2.2.2 Onderliggend (structureel) longlijden Aandoeningen die de structuur of functie van de longen aantasten, creëren een omgeving die vatbaarder is voor infecties. * **Bronchiëctasieën:** * **Definitie:** Abnormale en permanent gedilateerde luchtwegen, gekenmerkt door verdikte wanden en dilatatie groter dan de naastliggende arteriën (zegelringteken) [10](#page=10). * **Pathogenese:** Bronchiëctasieën worden vaak gezien als een vicieuze cirkel: dysfunctionele mucociliaire klaring leidt tot bacteriële kolonisatie en recidiverende infecties, wat resulteert in neutrofiele inflammatie en verdere luchtwegschade [11](#page=11). * **Etiologie:** Bronchiëctasieën zijn een heterogene groep aandoeningen die kunnen voortkomen uit diverse oorzaken, waaronder idiopathische of post-infectieuze oorzaken, onderliggend long- of systeemlijden, COPD, gastro-oesofageale reflux met aspiratie, immuundeficiënties (zoals CVID), auto-immuunziekten (rheumatoïde arthritis), en immunologische overrespons zoals allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA). Stoornissen in de mucociliaire klaring (Primaire Ciliaire Dyskinesie - PCD, Cystic Fibrosis - CF) zijn ook belangrijke oorzaken [11](#page=11). * **Primaire Ciliaire Dyskinesie (PCD):** Een aangeboren aandoening met ciliaire dysfunctie, leidend tot symptomen zoals chronische hoest, recidiverende luchtweginfecties, chronische rhinitis/sinusitis en otitis [11](#page=11). * **Cystic Fibrosis (CF):** Een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het *CFTR*-gen, wat leidt tot defecte chloorkanalen, verstoorde ionenbalans, verdunning van de luchtwegvloeistof (ASL), en verminderde ciliaire motiliteit. Dit resulteert in infectie en neutrofiele inflammatie. CF is een multisysteemaandoening die ook gastro-intestinale, endocriene en andere systemen aantast [12](#page=12) [13](#page=13). * **Symptomen van Bronchiëctasieën:** Chronische hoest met sputumproductie, hemoptoe, dyspnoe, vermoeidheid en thoracale pijn [13](#page=13). > **Tip:** Denk aan bronchiëctasieën bij patiënten met chronische productieve hoest en recidiverende luchtweginfecties [13](#page=13). * **COPD:** Chronische obstructieve longziekte (COPD) is ook een risicofactor voor luchtweginfecties [11](#page=11). #### 2.2.3 Iatrogene risicofactoren Medische interventies en behandelingen kunnen, direct of indirect, de vatbaarheid voor infecties verhogen. * **Immuunsuppressie:** Gebruik van medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, zoals na orgaantransplantatie of bij auto-immuunziekten, verhoogt het risico op opportunistische infecties [15](#page=15) [7](#page=7). * **Verbroken barrières:** Medische procedures die natuurlijke barrières van het lichaam doorbreken, zoals chirurgie, het plaatsen van katheters, of intubatie, creëren toegangspunten voor pathogenen [15](#page=15) [7](#page=7). > **Voorbeeld:** Een patiënt die chemotherapie ondergaat voor kanker is immuungecompromitteerd (iatrogeen door medicatie) en heeft daardoor een verhoogd risico op opportunistische infecties, zoals schimmelinfecties van de longen [9](#page=9). > **Voorbeeld:** Een centrale veneuze katheter die wordt gebruikt voor langdurige intraveneuze toediening, doorbreekt de huidbarrière en kan leiden tot bacteriëmie, inclusief mogelijk respiratoire infecties [7](#page=7). --- # Diagnostiek van luchtweginfecties De diagnostiek van luchtweginfecties richt zich op het aantonen van de verwekker in relevant klinisch materiaal om zo een gerichte behandeling te kunnen starten, en maakt gebruik van microbiologische technieken en radiologische beeldvorming [16](#page=16). ### 3.1 Microbiologische diagnostiek Microbiologische diagnostiek omvat directe microscopie, kweek, moleculaire diagnostiek en antigendetectie (#page=17, 18) [17](#page=17) [18](#page=18). #### 3.1.1 Direct microscopisch onderzoek Direct microscopisch onderzoek wordt toegepast om pathogenen direct in het verkregen materiaal te identificeren [17](#page=17). * **Gramkleuring:** Wordt gebruikt voor de detectie van bacteriën [17](#page=17). * **Zuurvaste kleuring (Ziehl-Neelsen, auramine):** Specifiek voor de identificatie van mycobacteriën [17](#page=17). * **Calcofluorkleuring, zilverkleuring:** Worden ingezet voor de detectie van gisten en schimmels [17](#page=17). Bij sputumonderzoek is de beoordeling van het Gram-preparaat cruciaal: meer dan 25 neutrofielen en minder dan 10 epitheelcellen per veld duiden op een representatief monster. Aanwezigheid van plaveiselepitheel met commensale orale flora suggereert contaminatie, terwijl leukocyten wijzen op inflammatie [17](#page=17). #### 3.1.2 Kweek Kweekmethoden zijn essentieel voor de identificatie van micro-organismen op specifieke voedingsbodems. Er worden onderscheiden [17](#page=17): * **Bacteriële kweek:** Gebruikt diverse voedingsbodems voor de groei van bacteriën [17](#page=17). * **Mycobacteriële kweek:** Specifiek voor de isolatie en identificatie van mycobacteriën [17](#page=17). * **Schimmelkweek:** Voor het kweken en identificeren van schimmels [17](#page=17). #### 3.1.3 Moleculaire diagnostiek Moleculaire diagnostiek, met name (multiplex) PCR, is de gouden standaard voor de detectie van veel respiratoire pathogenen en atypische verwekkers [18](#page=18). * **Toepassingen:** Wordt uitgevoerd op nasofaryngeale wissers (NFS), aspiraten of broncho-alveolaire lavage (BAL)-vocht [18](#page=18). * **Pathogenen:** Detecteert onder andere SARS-CoV-2, influenza, RSV, *Mycoplasma pneumoniae* en *Chlamydophila pneumoniae* [18](#page=18). * **Voordelen COVID-19 diagnostiek:** Zeer hoge gevoeligheid en specificiteit, met snelle PCR-varianten (bv. Gene Xpert®) die een doorlooptijd van minder dan één uur hebben [35](#page=35). #### 3.1.4 Antigendetectie Antigendetectie is een snelle methode om specifieke antigenen van pathogenen aan te tonen [18](#page=18). * **Voorbeelden:** * Pneumokokken antigeen (detectie in urine) [18](#page=18). * *Legionella* (serotype 1) antigeen (detectie in urine) [18](#page=18). * SARS-CoV-2 antigeen (detectie op nasale wisser) (#page=18, 35) [18](#page=18) [35](#page=35). * **Nadelen:** Over het algemeen lagere sensitiviteit en specificiteit vergeleken met PCR [35](#page=35). #### 3.1.5 Serologie Serologie detecteert antilichamen in het bloed en is van beperkte waarde bij acute luchtweginfecties vanwege variabele sensitiviteit en specificiteit. De performantie van antilichaamtesten kan sterk variëren en de antilichaamrespons is inter-individueel verschillend [18](#page=18) [35](#page=35). ### 3.2 Radiologische diagnostiek Radiologische beeldvorming speelt een belangrijke rol bij de diagnose en beoordeling van de ernst van luchtweginfecties, met name bij ernstige gevallen zoals COVID-19 (#page=18, 35) [18](#page=18) [35](#page=35). #### 3.2.1 RX thorax (conventioneel) Een röntgenfoto van de thorax (frontaal en profiel) kan verschillende afwijkingen tonen, zoals lobaire pneumonie, miliaire tuberculose, aspergilloom en *Pneumocystis* pneumonie. Bij ernstige COVID-19 wordt ook een RX thorax ingezet [18](#page=18) [35](#page=35). #### 3.2.2 (HR)CT thorax Een (hoge resolutie) CT-scan van de thorax biedt gedetailleerdere informatie (#page=18, 35) [18](#page=18) [35](#page=35). * **Bevindingen bij COVID-19:** Matglasopaciteiten, vergrote bloedvaten, bilaterale afwijkingen, betrokkenheid van de onderkwabben en voorkeur voor posterieure lokalisatie worden waargenomen [35](#page=35). * **Interpretatie:** CT-scans zijn sensitief maar niet specifiek; differentiaaldiagnoses omvatten andere (virale) pneumonieën en cordecompensatie [35](#page=35). * **Aanvullende indicatie:** Een angio-CT kan worden overwogen bij verdenking op longembolieën [35](#page=35). --- # Klinische beelden en specifieke respiratoire infecties Dit onderwerp behandelt de klinische presentaties van verschillende luchtweginfecties, variërend van veelvoorkomende aandoeningen tot opkomende en ernstige virale ziekten, inclusief hun pathofysiologie en behandeling. ### 4.1 Indeling van respiratoire infecties Respiratoire infecties kunnen worden ingedeeld in bovenste luchtweginfecties (BLWI of URTI) en onderste luchtweginfecties (OLWI of LRTI). Vaak is er een overlap tussen deze categorieën, waarbij aandoeningen als nasofaryngitis, sinusitis en tracheïtis kunnen samengaan. URTI's zijn doorgaans zelflimiterend, met name virale infecties, terwijl LRTI's, zoals pneumonie, ook complicaties kunnen hebben [19](#page=19). Een pragmatische indeling van respiratoire infecties, gebaseerd op de noodzaak van antibiotica, omvat: * **Tracheobronchitis:** Geen antibiotica nodig, tenzij er sprake is van specifieke infecties zoals COVID-19 [20](#page=20). * **Pneumonie:** Soms antibiotica nodig, gekenmerkt door koorts, dyspnoe, purulente sputa, hemoptoe, thoracale pijn en klinische tekenen van parenchymconsolidatie [20](#page=20). * **Exacerbaties van chronische luchtwegaandoeningen:** Altijd antibiotica nodig bij een toename van dyspnoe, hoest en sputumpurulentie, zoals bij COPD of bronchiëctasieën [20](#page=20). #### 4.1.1 Tracheobronchitis Tracheobronchitis wordt primair gekenmerkt door hoesten, aanvankelijk onweerstaanbaar en niet-productief, later mogelijk met mucoïde of purulente sputum. Patiënten kunnen ook retrosternale pijn ervaren en kortdurend lichte koorts hebben. Klinisch zijn de afwijkingen gering, met eventueel piepende of brommende rhonchi [20](#page=20). **Etiologie:** Veelvoorkomende verwekkers zijn respiratoir syncytieel virus (RSV), rhinovirus, humaan metapneumovirus, adenovirus, (para)influenzavirus, SARS-CoV-2 en *Mycoplasma pneumoniae* [21](#page=21). **Behandeling:** De behandeling is voornamelijk symptomatisch, met antitussiva indien de nachtrust verstoord is. Antibiotica zijn zelden noodzakelijk [21](#page=21). #### 4.1.2 Griepaal syndroom Het griepaal syndroom wordt gekenmerkt door het acute optreden van symptomen zoals hoge koorts met rillingen, hoofdpijn, spierpijn, malaise en anorexie. Deze symptomen duren doorgaans 3 tot 4 dagen, maximaal een week. Hoest, wisselende neusverstopping en keelpijn kunnen ook voorkomen, gevolgd door postvirale asthenie gedurende tot 14 dagen. Klinisch kan een geïnflammeerde farynxwand en tracheobronchitis aanwezig zijn [22](#page=22). **Verwekkers:** Influenzavirus is de primaire verwekker, maar ook SARS-CoV-2, para-influenzavirus, RSV, adenovirus, humaan metapneumovirus en rhinovirus kunnen een griepaal syndroom veroorzaken. Andere virale infecties zoals mazelen, varicella, CMV en HIV kunnen vergelijkbare symptomen geven [22](#page=22). **Behandeling:** Symptomatische behandeling met paracetamol, voldoende vochtinname en antitussiva bij verstoorde nachtrust. Antivirale middelen zijn geïndiceerd bij risicopatiënten met influenzavirus of SARS-CoV-2 [22](#page=22). #### 4.1.3 Influenza Influenza wordt veroorzaakt door het influenzavirus, met types A (zoals A/H3N2 en A/H1N1) en B (zoals B/Victoria en B/Yamagata) [23](#page=23). **Diagnostiek:** Bij gehospitaliseerde patiënten wordt een PCR-test op een nasofaryngeale wisser gebruikt [24](#page=24). **Behandeling:** De behandeling is voornamelijk supportief. Antivirale middelen zoals oseltamivir (een neuraminidase-inhibitor) kunnen de duur van de symptomen met hooguit één dag verkorten indien binnen 48 uur na het optreden van symptomen gestart, maar er is geen bewijs van een gunstig effect op ernstige complicaties of mortaliteit. Complicaties en bacteriële surinfectie (pneumonie in tweede instantie) dienen in acht te worden genomen [24](#page=24). ### 4.2 Opkomende respiratoire infecties Sinds 1976 zijn er diverse nieuwe respiratoire infecties gedocumenteerd, waaronder Legionnaire’s disease Hantavirus Pulmonary Syndrome Hendra virus infection H5N1 influenza Nipah virus encephalitis Human metapneumovirus SARS MERS en COVID-19 [25](#page=25). #### 4.2.1 Humaan metapneumovirus (HMPV) HMPV behoort tot de familie van de paramyxovirussen, net als RSV. Klinische symptomen zijn vergelijkbaar met RSV-infecties en variëren van milde klachten van de bovenste luchtwegen tot ernstige bronchiolitis en pneumonie. Vaak gaan deze gepaard met ernstig hoesten, spierpijn en braken. HMPV is verantwoordelijk voor ongeveer 3% van acute respiratoire infecties [25](#page=25). #### 4.2.2 Aviaire influenza (vogelgriep) Aviaire influenza, zoals H5N1, H5N8 en H7N9, wordt beschouwd als een recept voor een pandemie vanwege het gebrek aan immuniteit in de populatie, virale pathogeniciteit en de potentie voor mens-op-mens transmissie [26](#page=26). #### 4.2.3 Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Coronavirus SARS, veroorzaakt door het SARS-coronavirus, is een ernstige respiratoire infectie die in 2003 opdook [27](#page=27). #### 4.2.4 Middle East Respiratory Syndrome (MERS) Coronavirus MERS-CoV is een ander coronavirus dat ernstige luchtweginfecties kan veroorzaken, geïdentificeerd in 2012 [27](#page=27). #### 4.2.5 Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) COVID-19, veroorzaakt door SARS-CoV-2, werd voor het eerst beschreven in Wuhan, China, eind 2019. De ziekte verspreidde zich razendsnel wereldwijd [29](#page=29). **Epidemiologie:** Wereldwijd waren er in 2023 meer dan 772 miljoen bevestigde gevallen en bijna 7 miljoen doden, met meer dan 13 miljard toegediende vaccindosissen. België kende vier grote golven tussen 2020 en 2022, waarna hospitalisaties drastisch afnamen dankzij vaccinatie. De cumulatieve mortaliteit in België bedroeg 34.339 [29](#page=29) [30](#page=30). **Transmissie:** De transmissie van SARS-CoV-2 evolueerde van 'droplet' en 'airborne' naar 'infectious respiratory particles' [30](#page=30). **Pathofysiologie:** SARS-CoV-2 infecteert menselijke bronchiale epitheelcellen. Het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt aan de ACE2-receptor op menselijke cellen, wat de virale entry faciliteert. Sinds 2023 is er een evolutie naar een meer ongecompliceerde (bovenste) luchtweginfectie waargenomen [31](#page=31) [32](#page=32). **Ziekte spectrum:** Het ziekte spectrum van COVID-19 varieert van mild tot ernstig, waarbij de ernst is geëvolueerd van 2020 tot 2022 [33](#page=33). **Klinische presentatie (mild-matig):** De incubatieperiode is gemiddeld 4-5 dagen (bereik 2-14 dagen). Symptomen omvatten koorts, hoest, keelpijn, malaise en myalgieën. Gastro-intestinale symptomen zoals anorexie, nausea en diarree komen ook voor. Anosmie en dysgoesie zijn kenmerkend. Dyspnoe is een alarmsymptoom en treedt gemiddeld 5-8 dagen na de initiële symptomen op. Extrapulmonale manifestaties zijn ook mogelijk [33](#page=33). **Klassiek ziekteverloop:** Het klassieke ziekteverloop van COVID-19 kan leiden tot ernstige ziekte [34](#page=34). **Risicofactoren voor ernstige ziekte:** Anno 2020-2021 waren "klassieke" risicogroepen, zoals ouderen en personen met onderliggende aandoeningen, vatbaarder. Sinds 2022 worden ernstig immuungecompromitteerden (bv. patiënten met hematologische maligniteiten, solide tumoren onder behandeling, orgaan- of stamceltransplantatie, B-celdepleterende therapie, primaire immuundeficiëntie, HIV met lage CD4-telling, en gebruikers van immuunsuppressiva) beschouwd als een risicogroep. Dialysepatiënten vormen eveneens een risicogroep [34](#page=34). **Biochemie bij ernstige COVID-19:** Kenmerken zijn onder andere lymfopenie (<1500/µL), trombopenie (<150.000/µL), leukopenie en een verhoogde CRP (>10 mg/L). Minder frequent voorkomend zijn verhoogde ALT, AST, CK en D-dimeren. Bij ernstige ziekte zijn de lymfo- en leukopenie prominenter, met een sterke stijging van ferritine en een verhoogd LDH [36](#page=36). **COVID-19 Behandeling:** * **Supportief:** Antipyretica, optimalisatie van onderliggende aandoeningen (bv. continueren ICS bij astma) en profylaxe met laag-moleculair-gewicht heparines (LMWH) bij gehospitaliseerde patiënten [36](#page=36). * **Antiviraal (gericht op het virus):** Small molecule antivirals en monoclonale antilichamen (hoewel deze laatste minder relevant worden) [36](#page=36). * **Small molecule antivirals:** * Nirmatrelvir + ritonavir (Paxlovid®) oraal, een main protease (Mpro) inhibitor en CYP3A4 inhibitor, wordt vroegtijdig (<5 dagen) ingezet bij ernstig immuungecompromitteerden. Cave: interacties zijn frequent [38](#page=38). * Remdesivir (Veklury®) intraveneus, een RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitor, wordt vroegtijdig (<5 dagen) ingezet bij hoogrisicopatiënten ambulant (3 dagen). Bij gehospitaliseerde patiënten met matig-ernstige COVID-19 (<7 dagen) wordt het 5 dagen gegeven [38](#page=38). * **Anti-inflammatoir (gericht op de gastheerrespons):** * Dexamethason wordt gebruikt voor verhoogde immunomodulatie [38](#page=38). * Tocilizumab (IL-6 inhibitor) en Baricitinib (JAK inhibitor) worden enkel bij severe/critical COVID-19 ingezet, niet in de ambulante setting [38](#page=38). **Behandeling van mild-matige COVID-19:** * Symptomatisch [39](#page=39). * Patiënten met een hoog risico op progressie naar ernstige ziekte en hospitalisatie (ernstig immuungecompromitteerden) ontvangen vroegtijdig small molecule antivirale middelen [39](#page=39). * Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid®) PO gedurende 5 dagen (cave drug-drug interacties!) [39](#page=39). * Remdesivir (Veklury®) IV gedurende 3 dagen (bij contra-indicatie nirmatrelvir/ritonavir, enkel in ziekenhuissetting) [39](#page=39). **Behandeling van ernstige COVID-19:** * Optimale supportieve zorg in ziekenhuis of ICU, inclusief zuurstoftherapie (O2, HFOT, NIV) en invasieve mechanische ventilatie [39](#page=39). * LMWH [39](#page=39). * Antimicrobieel stewardship (geen onnodige antibiotica) [39](#page=39). * Anti-inflammatoire therapie: * Dexamethason 6 mg 1dd gedurende <10 dagen [39](#page=39). * Plus IL-6-blokkade (bv. tocilizumab) bij snelle progressie [39](#page=39). * Antivirale therapie: * Remdesivir (Veklury®) IV gedurende 5-10 dagen (bij patiënten die geen high-flow O2 krijgen) [39](#page=39). #### 4.2.6 "Long COVID" "Long COVID" verwijst naar post-acute sequellen van COVID-19 en is geen post-ICU-syndroom (PICS) na ernstige/kritieke COVID-19 [40](#page=40). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Fysi(ologi)sche afweer | Natuurlijke, intrinsieke verdedigingsmechanismen van het lichaam, waaronder fysieke barrières zoals mucociliair transport en de bevochtiging van de luchtwegen, die helpen bij het verwijderen van deeltjes. | | Aspecifieke afweer | Een brede immuunrespons die niet gericht is op een specifieke pathogeen, maar reageert op algemene kenmerken van indringers. Dit omvat zowel oplosbare factoren zoals lysozym en complement, als cellulaire componenten zoals macrofagen en neutrofielen. | | Specifieke afweer | Een gerichte immuunrespons die wordt gemedieerd door lymfocyten (T- en B-cellen) en leidt tot de vorming van antilichamen (humorale afweer) en cellulaire immuniteit, specifiek gericht tegen een bepaalde ziekteverwekker. | | Mucociliair transport | Het proces waarbij slijmvliescellen met trilhaartjes (cilia) slijm en ingesloten deeltjes, zoals pathogenen en stof, vanuit de luchtwegen naar de keel transporteren om te worden ingeslikt of uitgehoest. | | Alveolaire macrofagen | Gespecialiseerde immuuncellen die zich in de alveoli van de longen bevinden en fungeren als fagocyten, waarbij ze pathogenen, stofdeeltjes en celresten opruimen. Ze spelen een rol in zowel de aspecifieke als specifieke immuunrespons. | | Neutrofiele granulocyten | Een type witte bloedcel dat essentieel is voor de aspecifieke immuunrespons. Ze zijn de eerste cellen die naar de plaats van infectie of ontsteking trekken om bacteriën en schimmels te fagocyteren en te vernietigen. | | Sputum | Het slijm dat wordt opgehoest vanuit de luchtwegen. Analyse van sputum (bijvoorbeeld door middel van kweek of microscopie) is een belangrijk diagnostisch hulpmiddel bij luchtweginfecties. | | Community-acquired pneumonie (CAP) | Een longontsteking die zich ontwikkelt buiten een ziekenhuisomgeving, dus bij mensen die in de gemeenschap leven. Het wordt veroorzaakt door een breed scala aan bacteriën, virussen en schimmels. | | Hospital-acquired pneumonie (HAP) | Een longontsteking die optreedt bij patiënten die gedurende ten minste 48 uur in het ziekenhuis zijn opgenomen, en die niet reeds aanwezig was op het moment van opname. | | Bronchiëctasieën | Een chronische longaandoening waarbij de luchtwegen (bronchi) abnormaal en permanent verwijd zijn. Dit leidt tot ophoping van slijm, herhaaldelijke infecties en progressief verlies van longfunctie. | | Primaire ciliaire dyskinesie (PCD) | Een zeldzame, erfelijke aandoening waarbij de trilhaartjes (cilia) in de luchtwegen, sinussen en middenoor niet goed functioneren. Dit veroorzaakt chronische ademhalingsproblemen, sinusitis en oorontstekingen. | | Cystic fibrosis (CF) of Mucoviscidose | Een erfelijke, multisysteemziekte die wordt veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen. Het leidt tot de productie van dik, taai slijm dat zich ophoopt in verschillende organen, met name de longen, alvleesklier en darmen. | | Moleculaire diagnostiek (PCR) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om specifieke stukjes DNA of RNA te vermenigvuldigen en te detecteren. Bij luchtweginfecties is PCR een gevoelige methode voor het identificeren van virussen en atypische bacteriën. | | Antigendetectie | Een diagnostische methode die zoekt naar specifieke eiwitten (antigenen) die door ziekteverwekkers worden geproduceerd. Detectie van antigenen, bijvoorbeeld in urine of nasale swabs, kan snel een infectie aantonen. | | Tracheobronchitis | Een ontsteking van de luchtpijp (trachea) en de grotere luchtwegen (bronchi). Symptomen zijn voornamelijk hoesten, soms met sputumproductie, en soms retrosternale pijn of lichte koorts. | | Griepaal syndroom | Een verzamelnaam voor symptomen die lijken op griep, veroorzaakt door diverse virussen. Kenmerkend zijn acuut ontstane koorts, hoofdpijn, spierpijn en algemene malaise, gevolgd door symptomen van de luchtwegen. | | Influenza | Een specifieke griep die wordt veroorzaakt door het influenzavirus. Het wordt gekenmerkt door acuut begin van koorts, rillingen, hoofdpijn, spierpijn en respiratoire symptomen zoals hoest en keelpijn. | | SARS-CoV-2 | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Het virus verspreidt zich voornamelijk via ademhalingsdruppels en kan leiden tot uiteenlopende ziektebeelden, van milde verkoudheid tot ernstige longontsteking. | | COVID-19 | Coronavirus Disease 2019, de ziekte die wordt veroorzaakt door het SARS-CoV-2-virus. De symptomen variëren van koorts en hoest tot ernstige ademhalingsproblemen en multiorgaanfalen. | | ACE2-receptor | Angiotensin-Converting Enzyme 2 receptor. Dit is de primaire receptor op menselijke cellen waaraan het spike-eiwit van SARS-CoV-2 bindt om de cel binnen te dringen en een infectie te veroorzaken. | | Long COVID of Post-COVID-19 syndroom | Een verzameling van diverse symptomen die langer dan vier weken aanhouden na een infectie met SARS-CoV-2. Deze symptomen kunnen variëren van vermoeidheid en ademhalingsproblemen tot cognitieve stoornissen en cardiale klachten. |

# Pneumonie: definities, epidemiologie en diagnose Pneumonie: definities, epidemiologie en diagnose Pneumonie is een infectie van het longweefsel, met specifieke aandacht voor de definities, de prevalentie en de diagnostische benaderingen [7](#page=7). ## 1. Definities van pneumonie Pneumonie wordt gedefinieerd als een infectie van het longparenchym en/of de respiratoire bronchiolen. Er worden verschillende subtypen onderscheiden, gebaseerd op de locatie waar de infectie is opgelopen [7](#page=7): * **Community-acquired pneumonia (CAP)**: Dit betreft pneumonie die buiten het ziekenhuis is verworven [7](#page=7). * **Hospital-acquired pneumonia (HAP)**: Ook wel nosocomiale pneumonie genoemd, dit is een longontsteking die wordt opgelopen tijdens een ziekenhuisopname [7](#page=7). * **Ventilator-associated pneumonia (VAP)**: Een specifiek type HAP dat zich ontwikkelt bij patiënten die mechanisch worden beademd [7](#page=7). * **Healthcare-associated pneumonia (HCAP)**: Hoewel in het document kort genoemd, wordt dit concept niet verder uitgewerkt binnen de focuspagina's [7](#page=7). ## 2. Epidemiologie De incidentie van pneumonie varieert, met ongeveer 4,7 per 1000 personen tussen de leeftijd van 15 en 79 jaar. Ongeveer 1 op de 1000 mensen wordt jaarlijks gehospitaliseerd met pneumonie. De mortaliteit van pneumonie ligt tussen de 6,7% en 18%. Het is ruim tien keer vaker fataal dan alle andere infectieziekten samen en vier keer vaker dan astma bij personen tussen 5 en 49 jaar. In België overlijden jaarlijks ongeveer 2000 mensen aan pneumonie. Een microbiologische diagnose kan bij 55% tot 80% van de patiënten worden gesteld. *Streptococcus pneumoniae* is de meest frequente verwekker, verantwoordelijk voor 30% tot 50% van de gevallen [8](#page=8). ### 2.1 Leeftijdsspecifieke incidentie Pneumonie kan als de "vriend van de ouderen" worden beschouwd, omdat het bij hen vaak een acute, kortdurende en minder pijnlijke ziekte is die hen kan besparen van het langzame verval van ouderdom [9](#page=9). ## 3. Risicofactoren Er worden verschillende risicofactoren genoemd die de kans op het ontwikkelen van pneumonie verhogen (#page=9, page=10). Deze omvatten leeftijd (zowel jong als oud), onderliggende medische aandoeningen, roken, een verzwakt immuunsysteem en recente ziekenhuisopnames of antibioticagebruik (#page=9, page=10). Specifieke risicofactoren voor gramnegatieve verwekkers en *Pseudomonas aeruginosa* worden apart besproken (zie sectie 4.3 en 4.4) [10](#page=10) [9](#page=9). ## 4. Verwekkers van pneumonie Pneumonie kan worden veroorzaakt door een breed scala aan bacteriën, virussen en, in zeldzame gevallen, schimmels of parasieten. ### 4.1 Verwekkers van CAP De meest voorkomende verwekkers van Community-Acquired Pneumonia (CAP) zijn: * *Streptococcus pneumoniae* (20-60%) [15](#page=15). * *Haemophilus influenzae* (3-10%) [15](#page=15). * *Moraxella catarrhalis* (1-3%) [15](#page=15). * *Chlamydophila pneumoniae* (5-17%) [15](#page=15). * *Mycoplasma pneumoniae* [15](#page=15). * *Legionella spp.* (2-8%) [15](#page=15). * *Staphylococcus aureus* (3-5%) [15](#page=15). * Respiratoire virussen (2-15%) [15](#page=15). Bij 30% tot 60% van de patiënten blijft de oorzaak onbekend [15](#page=15). > **Tip:** Het is belangrijk op te merken dat bijna 20% van de patiënten met bewezen bacteriële CAP ook geco-infecteerd is met een respiratoir virus [16](#page=16). #### 4.1.1 Streptococcus pneumoniae *Streptococcus pneumoniae* is een gram-positieve diplokok die omkapseld is. Het is een zeer virulent en invasief pathogeen, mede dankzij zijn exotoxines. Het is de belangrijkste verwekker van "typische" bacteriële CAP en de belangrijkste oorzaak van mortaliteit door sepsis of septische shock, evenals suppuratieve complicaties zoals longabcessen en empyeem [17](#page=17). #### 4.1.2 Andere Gram-positieve kiemen Andere gram-positieve kiemen, zoals *Staphylococcus aureus*, zijn veel minder frequent. *S. aureus* kan met name na een griepinfectie voorkomen, hoewel *S. pneumoniae* ook dan de meest voorkomende verwekker blijft. Andere streptokokken zoals *S. milleri* en *S. pyogenes* kunnen eveneens pneumonie veroorzaken [18](#page=18). #### 4.1.3 Gram-negatieve kiemen Gram-negatieve kiemen zoals *Haemophilus influenzae* en *Moraxella catarrhalis* komen vaker voor bij patiënten met onderliggend longlijden (zoals COPD) of bij oudere patiënten. *Pseudomonas aeruginosa* en andere gram-negatieve bacteriën zijn belangrijkere verwekkers bij patiënten met structurele longafwijkingen (zoals bronchiëctasieën of cystische fibrose), waarbij vaak kolonisatie met deze kiemen aanwezig is. Deze groepen zijn ook prominente verwekkers bij nosocomiale of "healthcare-associated" pneumonie [19](#page=19). **Risicofactoren voor gramnegatieve verwekkers:** * Verblijf in een rusthuis [20](#page=20). * Cardiopulmonaire aandoeningen [20](#page=20). * Meerdere comorbiditeiten [20](#page=20). * Recent antibioticagebruik [20](#page=20). **Risicofactoren voor *Pseudomonas aeruginosa*:** * Structurele longafwijkingen [20](#page=20). * Gebruik van corticosteroïden [20](#page=20). * Ondervoeding [20](#page=20). * Langdurig (meer dan 7 dagen in de voorbije maand) gebruik van breedspectrum antibiotica [20](#page=20). #### 4.1.4 Atypische bacteriën Atypische bacteriën omvatten *Mycoplasma pneumoniae*, *Chlamydophila spp.*, *Coxiella burnetii* en *Legionella pneumophila*. Deze worden geassocieerd met "atypische pneumonie", gekenmerkt door een meer indolent verloop, myalgieën, minder tekenen van focale consolidatie en over het algemeen een milder beloop. Echter, *Legionella* kan ook fulminante pneumonie veroorzaken. Deze bacteriën hebben vaak een afwezige of incomplete celwand en vermenigvuldigen zich intracellulair, wat een andere antibioticumkeuze vereist [21](#page=21). ##### 4.1.4.1 Legionella Bij een vermoeden van *Legionella* is een gedetailleerde anamnese essentieel. Klinische hints kunnen zijn [22](#page=22): * Gastro-intestinale symptomen (diarree) [22](#page=22). * Neurologische symptomen (verwardheid) [22](#page=22). * Koorts hoger dan 39 graden Celsius [22](#page=22). * Falen van behandeling met bèta-lactamantibiotica [22](#page=22). Diagnostische aanwijzingen kunnen omvatten: * Gramkleuring van respiratoire secreties toont veel neutrofielen maar weinig tot geen micro-organismen [22](#page=22). * Lymfopenie zonder manifeste leukocytose [22](#page=22). * Hyponatriëmie (serum natrium < 130 mEq/L) [22](#page=22). * Leverfunctiestoornissen [22](#page=22). * Hematurie [22](#page=22). ### 4.2 Respiratoire virussen Respiratoire virussen kunnen ook pneumonie veroorzaken. De rol van virussen, met name bij co-infecties met bacteriën, wordt steeds duidelijker [15](#page=15) [16](#page=16). ### 4.3 Vergelijkende presentatie van typische en atypische pneumonie | Afwijking | Typische (bacteriële) pneumonie | Atypische pneumonie | | :-------------------- | :------------------------------------------------------------------ | :------------------------------------------------------------------------------- | | **Begin** | Acuut | Sluipend | [23](#page=23). | **Koorts** | Hoog | Matig | [23](#page=23). | **Symptomen** | Rillingen, productieve hoest, pleuritis | Rhinitis, keelpijn, droge hoest, malaise, hoofdpijn | [23](#page=23). | **Kliniek (auscultatie)** | Ademgeruis, demping bij percussie, verscherpte stemfremitus, crepitaties | Vaak minder uitgesproken bevindingen | [24](#page=24). | **Radiologie** | Focale infiltraten, lobair | Diffuse infiltraten | [25](#page=25). | **Laboratorium** | Leukocytose (verhoogd wit bloedbeeld) | Leukocytose ± (kan variabel zijn) | [25](#page=25). | **Specifieke alarmtekens** | Geen specifieke aanwijzing, tenzij respiratoire insufficiëntie of verwardheid | Respiratoire insufficiëntie, cyanose, verwardheid (cave *Legionella*!) | [24](#page=24). > **Tip:** Bij patiënten met pneumonie kan de klinische presentatie atypisch zijn, met een insidieus verloop, weinig koorts en soms enkel verwardheid, met name bij oudere patiënten [12](#page=12). ### 4.4 Predisponerende factoren voor specifieke verwekkers | Predisponerende factor | *S. pneumoniae* | *S. aureus* | *H. influenzae* | *Klebsiella* | *M. catarrhalis* | Anaëroben | | :--------------------- | :-------------: | :---------: | :-------------: | :----------: | :--------------: | :-------: | | Ethylisme | X | | | | | X | | Na griep | X | X | | | | | | COPD | X | | X | | | | | BWZ-daling | X | | | | | | ## 5. Kliniek De klinische presentatie van pneumonie kan variëren, maar omvat vaak de volgende symptomen: * Koorts, meestal hoger dan 38 graden Celsius [12](#page=12). * Hoest, al dan niet met sputumproductie. Hemoptoe (bloed ophoesten) kan voorkomen [12](#page=12). * Pleurale prikkeling en pijn (pijn bij diepe inademing of hoesten) [12](#page=12). * Dyspneu (kortademigheid) [12](#page=12). * Malaise en vermoeidheid [12](#page=12). > **Tip:** Wees alert op atypische presentaties bij geriatrische patiënten, die een insidieus verloop, weinig koorts of enkel verwardheid kunnen vertonen [12](#page=12). ## 6. Radiologische afwijkingen Radiologische beeldvorming van de thorax is cruciaal voor de diagnose van pneumonie. Veelvoorkomende bevindingen zijn: * **Focale infiltraten**: Dit kan gelokaliseerd zijn in een hele longkwab (lobair) of een specifiek segment daarvan (segmentair) [13](#page=13). * **Verspreide infiltraten**: Dit duidt op een meer uitgebreide aantasting van beide longen [13](#page=13). * **Interstitiële infiltraten**: Infectie van het longweefsel rond de luchtwegen en bloedvaten [13](#page=13). * **Pleuravocht**: Ophoping van vocht in de pleuraholte [13](#page=13). > **Tip:** Radiologische afwijkingen kunnen soms achterlopen op de klinische symptomen [13](#page=13). ## 7. Aanvullende diagnostiek bij CAP Bij patiënten die gehospitaliseerd worden met CAP zijn de volgende diagnostische onderzoeken aanbevolen: * **Röntgenfoto thorax (RX thorax)**: Essentieel voor het aantonen van infiltraten [27](#page=27). * **Arteriële bloedgasanalyse**: Indien de zuurstofsaturatie (SpO2) lager is dan 94% [27](#page=27). * **Bloedafname**: * White blood cell (WBC) differentiatie, sedimentatie en C-reactief proteïne (CRP) [27](#page=27). * Elektrolyten, lever- en nierfunctie [27](#page=27). * Twee koppels hemoculturen [27](#page=27). * Géén plaats voor serologie [27](#page=27). * **Sputumkweek**: Voor identificatie van bacteriële verwekkers [27](#page=27). * **Nasofaryngeale wisser**: Voor snelle detectie van virussen. * Snelle PCR voor SARS-CoV-2 en eventueel Influenza en/of RSV [27](#page=27). * Multiplex PCR voor respiratoire pathogenen (inclusief atypische verwekkers) [27](#page=27). * **Antigentesten op urine**: Beschikbare snelle testen voor: * *Streptokokken pneumoniae* antigeen [27](#page=27). * *Legionella* antigeen (enkel voor serotype 1) [27](#page=27). * **Bronchoscopie met broncho-alveolaire lavage (BAL)**: Dit is uitzonderlijk nodig en wordt overwogen indien de initiële diagnostiek onvoldoende is [27](#page=27). --- # Risico-evaluatie en behandeling van community-acquired pneumonia (CAP) Dit gedeelte behandelt de risico-evaluatie van patiënten met community-acquired pneumonia (CAP), criteria voor hospitalisatie, prognostische factoren en de richtlijnen voor empirische en gerichte antibiotische behandeling, ingedeeld naar ernst [11](#page=11) [28](#page=28). ### 3.1. Risico-evaluatie van CAP De risico-evaluatie bij patiënten met CAP is essentieel om de ernst van de ziekte te bepalen en de juiste behandelstrategie te kiezen [11](#page=11) [28](#page=28). #### 3.1.1. Criteria voor hospitalisatie Klinische symptomen die wijzen op ernstige pneumonie zijn indicaties voor hospitalisatie. Deze omvatten een toxisch aspect, hypoxemie, tachypneu (>25-30 ademhalingen/min), hypotensie (<90/60 mmHg), tachycardie (>125/min), veranderde mentale status (suf, slaperig, verward), cyanose, hoge koorts (>40°C) of hypothermie (<35°C). Specifieke patiëntengroepen die vaker hospitalisatie vereisen zijn immuungecompromitteerde patiënten, patiënten met een hoog risico op resistentie (recent antibioticagebruik of ziekenhuisopname), patiënten met moeite om antibiotica oraal in te nemen, mogelijk leeftijdsextremen, en patiënten met een ongepaste leukopenie [29](#page=29). #### 3.1.2. Prognostische factoren voor een ongunstige uitkomst Verschillende factoren kunnen wijzen op een ongunstige prognose bij CAP [30](#page=30). * **Klinische factoren:** Mannelijk geslacht, hypothermie (<37°C), systolische hypotensie (<100 mmHg) en tachypneu (>30 ademhalingen/min) [30](#page=30). * **Laboratoriumfactoren:** Bacteriëmie en leukopenie [30](#page=30). * **Radiologische factoren:** Multilobaire infiltraten op de röntgenfoto [30](#page=30). * **Comorbiditeiten:** Diabetes mellitus, maligniteit en neurologische ziekten [30](#page=30). #### 3.1.3. Scoresystemen voor risicostratificatie Om de ernst van CAP te objectiveren en de beslissing tot opname te ondersteunen, kunnen scoresystemen worden gebruikt, zoals de CURB-65 score [31](#page=31). * **CURB-65:** Deze score evalueert de volgende criteria: * **C**onfusion: Verwardheid of somnolentie [31](#page=31). * **U**remia: Ureum >40 mg/dL [31](#page=31). * **R**espiratory Rate: Ademhalingsfrequentie >30 ademhalingen/min [31](#page=31). * **B**lood pressure: Systolische bloeddruk <90 mmHg of diastolische bloeddruk <60 mmHg [31](#page=31). * **65**: Leeftijd boven 65 jaar [31](#page=31). #### 3.1.4. Praktische indeling van CAP Op basis van risicofactoren en potentiële ernst wordt CAP ingedeeld in vier categorieën [32](#page=32): * **CAP I/II:** Patiënten die ambulant behandeld kunnen worden [32](#page=32). * **CAP I:** Patiënten zonder comorbiditeit en leeftijd ≤65 jaar [32](#page=32). * **CAP II:** Patiënten met comorbiditeit of leeftijd >65 jaar [32](#page=32). * **CAP III:** Patiënten die hospitalisatie vereisen [32](#page=32). * **CAP IV:** Patiënten die opname op de intensieve zorg vereisen [32](#page=32). De CURB-65 score kan helpen bij het differentiëren tussen deze categorieën [32](#page=32). ### 3.2. Behandeling van CAP De behandeling van CAP is afhankelijk van de ernst van de aandoening, de waarschijnlijke verwekkers en de aanwezigheid van risicofactoren voor resistentie of een slechtere uitkomst. De algemene richtlijnen houden geen strikt onderscheid aan tussen 'typische' en 'atypische' pneumonie, maar houden wel rekening met 'atypische verwekkers'. Een antibioticaduur van 5 dagen is gangbaar, mits de patiënt langer dan 48 uur klinisch stabiel is (koortsvrij) op dag 5. De empirische keuze van antibiotica dient altijd gericht te zijn tegen *Streptococcus pneumoniae* [34](#page=34) [35](#page=35). #### 3.2.1. Potentiële verwekkers Belangrijke bacteriële verwekkers van CAP zijn onder andere *Streptococcus pneumoniae*, *Haemophilus influenzae*, *Moraxella catarrhalis*, *Staphylococcus aureus*, *Enterobacteriaceae*, *Mycoplasma pneumoniae* en *Chlamydiophila pneumoniae*. Ook virussen en *Legionella* kunnen voorkomen [36](#page=36) [39](#page=39) [44](#page=44). #### 3.2.2. Behandeling op basis van CAP-categorie ##### CAP I (ambulante behandeling, geen comorbiditeit, leeftijd ≤65 jaar) * **Waarschijnlijke verwekkers:** *S. pneumoniae*, *M. pneumoniae*, *C. pneumoniae*, virussen [41](#page=41). * **Keuze antibiotica:** * **Eerste keuze:** Amoxicilline 1 gram driemaal daags oraal gedurende 5 dagen [37](#page=37) [41](#page=41). * **Alternatief bij β-lactamallergie:** Moxifloxacine 400 mg eenmaal daags oraal gedurende 5 dagen [39](#page=39) [41](#page=41). * **Bij geen verbetering na 72 uur:** Associatie met een macrolide, zoals azithromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 3 dagen [38](#page=38) [41](#page=41). ##### CAP II (ambulante behandeling, leeftijd >65 jaar of comorbiditeit) * **Waarschijnlijke verwekkers:** *S. pneumoniae*, *H. influenzae*, *M. catarrhalis*, *S. aureus*, *Enterobacteriaceae*, minder frequent *M. pneumoniae*, *C. pneumoniae*, virussen [42](#page=42). * **Keuze antibiotica:** * **Eerste keuze:** Combinatie van amoxicilline 500 mg driemaal daags oraal en amoxicilline/clavulaanzuur 500/125 mg driemaal daags oraal gedurende 5 dagen. Dit dekt hogere kans op β-lactamase/penicillinase producerende bacteriën [37](#page=37) [42](#page=42). * **Alternatief bij β-lactamallergie:** Moxifloxacine 400 mg eenmaal daags oraal gedurende 5 dagen [39](#page=39) [42](#page=42). * **Bij geen verbetering na 72 uur:** Associatie met een macrolide, zoals azithromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 3 dagen [38](#page=38) [42](#page=42). ##### CAP III (hospitalisatie, hoger risico) * **Waarschijnlijke verwekkers:** *S. pneumoniae*, *H. influenzae*, *M. catarrhalis*, *S. aureus*, *Enterobacteriaceae*, minder frequent *M. pneumoniae*, *C. pneumoniae*, virussen [43](#page=43). * **Keuze antibiotica (intraveneus):** * Amoxicilline-clavulaanzuur 1 gram viermaal daags intraveneus gedurende 5 dagen. Een switch naar orale toediening is mogelijk na 48 uur [37](#page=37) [43](#page=43). * Of Cefuroxim 1500 mg driemaal daags intraveneus gedurende 5 dagen [43](#page=43). * **Alternatief bij β-lactamallergie:** Moxifloxacine 400 mg eenmaal daags oraal of intraveneus gedurende 5 dagen [39](#page=39) [43](#page=43). * **Bij geen verbetering na 72 uur:** Associatie met een macrolide, zoals azithromycine 500 mg eenmaal daags oraal gedurende 3 dagen [38](#page=38) [43](#page=43). * **Alternatief:** Clarithromycine 500 mg tweemaal daags intraveneus gedurende 5 dagen [43](#page=43). ##### CAP IV (hospitalisatie op Intensieve Zorg, hoogste risico) * **Waarschijnlijke verwekkers:** *S. pneumoniae*, *H. influenzae*, *M. catarrhalis*, *S. aureus*, *Enterobacteriaceae*, *M. pneumoniae*, *C. pneumoniae*, *Legionella* [44](#page=44). * **Keuze antibiotica (intraveneus, met dekking voor atypische pathogenen vanaf het begin):** * Amoxicilline-clavulaanzuur 1 gram viermaal daags intraveneus gedurende 5-7 dagen [37](#page=37) [44](#page=44). * Of Cefuroxim 1500 mg driemaal daags intraveneus gedurende 5-7 dagen [43](#page=43) [44](#page=44). * **Aanvullende therapie voor atypische verwekkers (en anti-inflammatoire werking macroliden):** * Clarithromycine 500 mg tweemaal daags intraveneus gedurende 5 dagen [43](#page=43) [44](#page=44). * Of Moxifloxacine 400 mg eenmaal daags intraveneus gedurende 5 dagen [39](#page=39) [44](#page=44). * Of Levofloxacine 500 mg tweemaal daags intraveneus gedurende 5 dagen [40](#page=40) [44](#page=44). > **Tip:** Bij ernstige pneumonie met respiratoir falen (zoals bij *Legionella* infecties) kan een fluoroquinolone (moxifloxacine) een alternatief zijn voor een macrolide in combinatie met een β-lactam, of toegevoegd worden aan een β-lactam [39](#page=39). #### 3.2.3. Plaats van specifieke antibiotica * **β-lactamantibiotica:** Vormen de 'hoeksteen' van de empirische therapie. Amoxicilline is effectief tegen *S. pneumoniae* en heeft goede orale absorptie. Amoxicilline-clavulaanzuur wordt ingezet bij een hogere kans op β-lactamase/penicillinase producerende bacteriën, wat vaker voorkomt bij patiënten met comorbiditeiten [37](#page=37). * **Macroliden (bv. Azithromycine):** Worden niet als empirische monotherapie gebruikt bij CAP, maar worden geassocieerd met een β-lactam om atypische kiemen te bestrijken, met name bij geen verbetering na 48-72 uur behandeling, of vanaf het begin bij CAP IV [38](#page=38). * **Fluoroquinolones (bv. Moxifloxacine):** Moxifloxacine wordt als het meest geschikt beschouwd voor empirische therapie bij CAP vanwege de activiteit tegen *S. pneumoniae*. Levofloxacine wordt enkel aanbevolen bij *Pseudomonas* infecties, en moxifloxacine heeft een zeer breed spectrum. Ze zijn een alternatief bij IgE-gemedieerde penicilline-allergie. Vanwege hun breed spectrum en ecologische druk, worden ze beschouwd als gereserveerde en kostbare antibiotica. De MIC van *Mycoplasma pneumoniae* voor levofloxacine ligt vrij hoog, waardoor het als monotherapie niet langer wordt aanbevolen [39](#page=39) [40](#page=40). > **Belangrijk:** Antimicrobial stewardship, het rationeel gebruik van antimicrobiële middelen, is cruciaal bij de behandeling van CAP [45](#page=45). --- # Complicaties van pneumonie en aspiratiepneumonie Dit onderwerp behandelt de complicaties die kunnen ontstaan bij pneumonie, zoals pleurale effusie en empyeem, longabcessen en necrotiserende pneumonie, en bespreekt aspiratiepneumonie als een specifiek syndroom. ### 3.1 Aspiratiepneumonie Aspiratiepneumonie wordt niet gezien als een aparte entiteit, maar als onderdeel van het continuüm van community-acquired pneumonia (CAP) en hospital-acquired pneumonia (HAP). Het kan voorkomen bij ambulante patiënten of binnen 48 uur na ziekenhuisopname (CAP), of langer dan 48 uur na ziekenhuisopname (nosocomiaal). Schattingen variëren, maar het treft vermoedelijk 5-15% van de CAP-gevallen en mogelijk meer bij HAP. Het onderscheid tussen aspiratiepneumonie, chemische pneumonitis en atelectase is klinisch en radiologisch niet altijd eenvoudig te maken [47](#page=47). #### 3.1.1 Pathogenese en risicofactoren De pathogenese en risicofactoren voor macro-aspiratie zijn relevant voor het begrijpen van aspiratiepneumonie [48](#page=48). #### 3.1.2 Betrokken pathogenen Aspiratiepneumonie is meestal het gevolg van een polymicrobiële infectie. Veelvoorkomende verwekkers zijn *Streptococcus pneumoniae*, andere streptokokken, *Haemophilus influenzae*, *Staphylococcus aureus* en andere gramnegatieve bacillen. Anaëroben spelen ook een rol. Bij near-drowning kunnen *Aeromonas spp.* en fungi geassocieerd zijn. Identificatie van deze pathogenen via kweken van sputum, aspiraat of broncho-alveolaire lavage (BAL) is noodzakelijk, inclusief bepaling van de gevoeligheid [49](#page=49). #### 3.1.3 Beeldvorming Beeldvorming bij aspiratiepneumonie toont typisch posterieure infiltraten, die zowel aan de rechter- als aan de linkerzijde kunnen voorkomen. Chemische pneumonitis is een gerelateerd fenomeen [50](#page=50). #### 3.1.4 Behandeling De eerstelijnsbehandeling voor aspiratiepneumonie is amoxicilline-clavulaanzuur. Als tweedelijnskeuze kan cefuroxime gecombineerd met metronidazol worden overwogen. Bij patiënten met een IgE-gemedieerde penicilline-allergie is moxifloxacine een alternatief [51](#page=51). ### 3.2 Complicaties van pneumonie Complicaties van pneumonie kunnen algemeen of lokaal van aard zijn [62](#page=62). #### 3.2.1 Algemene complicaties Algemene complicaties van pneumonie omvatten acute respiratoire distress syndrome (ARDS) en respiratoir falen, diffuse intravasculaire coagulatie (DIC), septische shock en multipel orgaanfalen [62](#page=62) [63](#page=63). #### 3.2.2 Lokale complicaties Lokale complicaties omvatten parapneumonische effusie en empyeem, en longabcessen [62](#page=62) [63](#page=63). ##### 3.2.2.1 Parapneumonische effusie en empyeem Pleuravocht, of parapneumonische effusie, is een complicatie die bij een derde tot de helft van de patiënten met CAP voorkomt. Meestal betreft dit ongecompliceerde effusies. Een gevreesde complicatie is empyeem, wat een purulente pleurale vloeistof is en geassocieerd is met een verhoogde mortaliteit [64](#page=64). * **Alarmtekenen voor empyeem:** Koorts, een toenemend of aanhoudend fors inflammatoir bloedbeeld, ondanks adequate antibiotische therapie [65](#page=65). * **Diagnose van empyeem:** Pleurapunctie onder echogeleide is essentieel. Gramkleuring, kweek en biochemische analyse van de pleuravocht (eiwit, glucose en LDH in vergelijking met serumconcentraties) zijn cruciaal. De Light criteria kunnen helpen bij de diagnose, waarbij een exudaat met een pH <7,2 wijst op empyeem [65](#page=65). * **Behandeling van empyeem:** Vereist urgente drainage van de pleurale ruimte, bijvoorbeeld door plaatsing van een thoraxdrain en/of chirurgische uitruiming. Verlengde antibiotische therapie gedurende 6 tot 12 weken is noodzakelijk [65](#page=65). ##### 3.2.2.2 Necrotiserende pneumonie Necrotiserende pneumonie is een ernstige complicatie die wordt gekenmerkt door weefselnecrose in de long [66](#page=66). ##### 3.2.2.3 Longabces Een longabces is een necrotisch letsel in de long dat gevuld is met etter [67](#page=67). * **Symptomen van een longabces:** Kunnen acuut zijn met koorts, algemene malaise, hoest met grote hoeveelheden purulent en slechtruikend sputum (anaërobe geur) en pleurale pijn. Soms presenteert het zich sluipend met malaise en gewichtsverlies [67](#page=67). * **Diagnose van een longabces:** Beeldvorming toont een verdichtingsbeeld, vaak met een caviteit. Soms kan een lucht-/vochtniveau worden gezien [67](#page=67). * **Differentiaaldiagnose van een longabces:** Omvat tuberculose, longcarcinoom, schimmelinfecties (zoals aspergillose), afgekapseld pleura-empyeem met een bronchopleurale fistel, geïnfecteerde longcysten, hydatide cysten, silicose en hernia diafragmatica [68](#page=68). * **Verwekkers van een longabces:** Zowel aëroben (*S. aureus*, *K. pneumoniae*, *Enterobacter*, *Serratia*, *P. aeruginosa*) als anaëroben (*Bacteroides*, *Peptostreptococcus*) kunnen betrokken zijn [69](#page=69). * **Behandeling van een longabces:** De behandeling is analoog aan die van pneumonie, maar dan langdurig (4-6 weken). Combinaties van antibiotica zijn vaak nodig om gemengde aërobe en anaërobe infecties te bestrijden. Chirurgische drainage kan overwogen worden [69](#page=69). #### 3.2.3 Waarom reageert een patiënt niet op behandeling? Er zijn diverse redenen waarom een patiënt mogelijk niet reageert op de behandeling van pneumonie. Deze omvatten [70](#page=70): * Een resistent micro-organisme [70](#page=70). * Een niet-bacterieel agens als oorzaak van de infectie [70](#page=70). * Aanwezigheid van ongewone pathogenen [70](#page=70). * Een niet-infectieuze oorzaak van het infiltraat [70](#page=70). * Een gecompliceerde infectie [70](#page=70). * Een niet-herkende immuunstoornis bij de patiënt [70](#page=70). --- # Hospital-acquired pneumonia (HAP) Dit gedeelte van de studiehandleiding biedt een gedetailleerde uiteenzetting van hospital-acquired pneumonia (HAP), inclusief de definitie, epidemiologische aspecten, predisponerende factoren, pathogenese, typische verwekkers en de principes van behandeling. ## 4. Hospital-acquired pneumonia (HAP) Hospital-acquired pneumonia (HAP), ook wel nosocomiale pneumonie genoemd, is een longontsteking die zich ontwikkelt na opname in het ziekenhuis, waarbij de infectie op het moment van opname nog niet aanwezig was. Dit staat in contrast met community-acquired pneumonia (CAP), waarbij patiënten over intacte barrières en een goed functionerend immuunsysteem beschikken, en de verwekkers doorgaans voorspelbaarder zijn. HAP treedt op wanneer de natuurlijke afweerbarrières van het lichaam doorbroken zijn, het immuunsysteem verzwakt is, en door de antibiotica-selectiedruk opportunistische pathogenen de overhand krijgen [53](#page=53) [54](#page=54). ### 4.1 Definitie van hospital-acquired pneumonia (HAP) HAP wordt gedefinieerd als een pneumonie die ontstaat meer dan 48 tot 72 uur na ziekenhuisopname. Klinisch onderzoek toont afwijkende bevindingen zoals crepitaties of demping, of er is een nieuw infiltraat zichtbaar op een röntgenfoto van de thorax. Bovendien moet minstens één van de volgende criteria aanwezig zijn: purulent sputum, isolatie van een micro-organisme uit respiratoire monsters, of een positieve histopathologie voor pneumonie [54](#page=54). ### 4.2 Epidemiologie van HAP HAP is de op één na belangrijkste nosocomiale infectie, verantwoordelijk voor 15-18% van alle ziekenhuisinfecties. Bij patiënten op de intensive care unit (ICU) komt het voor bij 7-20%. HAP is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met sterftecijfers variërend van 20% tot 50%. Het verlengt de duur van de ziekenhuisopname gemiddeld met 7 tot 9 dagen [55](#page=55). ### 4.3 Predisponerende factoren voor HAP Verschillende factoren kunnen het risico op het ontwikkelen van HAP verhogen: * **Antibiotica:** Langdurig of herhaaldelijk antibioticagebruik kan leiden tot surinfectie met geselecteerde resistente bacteriën [56](#page=56). * **Heelkunde:** Postoperatieve patiënten hebben een verhoogd risico, met incidenties die variëren van 18% tot 50%. Het risico is nog groter bij obesitas, hoge leeftijd, ernstige onderliggende pathologie en immuunsuppressie [56](#page=56). * **COPD:** Patiënten met chronische obstructieve longziekte (COPD) hebben vaker ventilatoire ondersteuning nodig, wat het risico op HAP vergroot [56](#page=56). ### 4.4 Pathogenese van HAP De belangrijkste pathogenetische route voor HAP is aspiratie. Dit gebeurt meestal via micro-aspiratie na kolonisatie van de orofarynx of het maagdarmkanaal, maar macro-aspiratie kan ook voorkomen. Minder vaak kan HAP ontstaan via metastatische pneumonie door [57](#page=57): * Septische thromboflebitis * Rechtszijdige endocarditis * Urosepsis * Bacteriëmie [57](#page=57). ### 4.5 Risicofactoren voor kolonisatie Kolonisatie door potentiële pathogenen vormt een voorloper van infectie. Risicofactoren voor kolonisatie zijn onder meer: * Hoge leeftijd [58](#page=58). * Roken [58](#page=58). * Gebruik van antacida [58](#page=58). * Antibioticagebruik [58](#page=58). * Nierfalen, diabetes mellitus, malnutritie [58](#page=58). * Voorafbestaand longlijden [58](#page=58). * Heelkunde [58](#page=58). * Intubatie en mechanische ventilatie (resulterend in ventilator-geassocieerde pneumonie, VAP) [58](#page=58). ### 4.6 Verwekkers van HAP De meest voorkomende verwekkers van HAP zijn gramnegatieve bacteriën. De meest geïsoleerde verwekkers zijn [59](#page=59): * *Pseudomonas aeruginosa* (17%) [59](#page=59). * *Klebsiella* soorten (12%) [59](#page=59). * *Enterobacteriaceae* (9%) [59](#page=59). * *Escherichia coli* (6%) [59](#page=59). * *Serratia* soorten (5%) [59](#page=59). * *Proteus* soorten (4%) [59](#page=59). Grampositieve bacteriën komen ook voor, zij het minder frequent. Minder vaak voorkomende verwekkers omvatten anaëroben, *Moraxella catarrhalis*, influenza en *Haemophilus influenzae* [59](#page=59). ### 4.7 Behandeling van HAP De behandeling van HAP is gericht op de lokale epidemiologie en microbiologie van het ziekenhuis. Aanvankelijk wordt empirisch behandeld, met als doel zo snel mogelijk over te gaan op een gerichte therapie [60](#page=60). > **Tip:** Het uitvoeren van kolonisatiekweken en surveillaneculturen kan helpen bij het identificeren van de meest waarschijnlijke verwekkers en het aanpassen van de behandeling. Een veelgebruikte eerstelijnskeuze voor de empirische behandeling van HAP is het indekken van gramnegatieve bacteriën. Een voorbeeld van een eerstekeus antibioticum is piperacilline-tazobactam, met een dosering van 4 gram viermaal daags intraveneus [60](#page=60). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Longziekten | Een algemene term die verwijst naar ziekten die de longen aantasten. Dit omvat aandoeningen van de luchtwegen, het longparenchym en de bloedvaten van de longen. | | Respiratoire infecties | Infecties die het ademhalingssysteem aantasten, variërend van de bovenste luchtwegen (neus, keel) tot de onderste luchtwegen (longen). | | Farmacotherapie | De wetenschap en praktijk van het gebruik van medicijnen voor de behandeling van ziekten. | | Acute respiratoire infecties | Infecties van de luchtwegen die plotseling ontstaan en van korte duur zijn, zoals griep of verkoudheid. | | Tuberculose | Een besmettelijke bacteriële infectieziekte die meestal de longen aantast, maar ook andere delen van het lichaam kan beïnvloeden. | | Griepaal syndroom | Een groep symptomen die lijken op griep, veroorzaakt door verschillende virussen of bacteriën, niet noodzakelijk door het influenzavirus. | | Influenza | Een virale infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door het influenzavirus, die zich kenmerkt door koorts, spierpijn en ademhalingsproblemen. | | Emerging respiratory infections | Nieuwe of opnieuw opduikende infectieziekten van de luchtwegen die een bedreiging vormen voor de volksgezondheid. | | COVID-19 | Een besmettelijke ziekte veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, die voornamelijk het ademhalingssysteem aantast. | | Pneumonie | Een infectie die het longparenchym en/of de respiratoire bronchiolen aantast, resulterend in ontsteking en vochtophoping in de longen. | | Community-acquired pneumonia (CAP) | Pneumonie die buiten het ziekenhuis is opgelopen. | | Hospital-acquired pneumonia (HAP) | Pneumonie die is opgelopen in het ziekenhuis na een opname van meer dan 48-72 uur. | | Nosocomiale pneumonie | Een andere term voor hospital-acquired pneumonia. | | Ventilator-associated pneumonia (VAP) | Een type pneumonie dat zich ontwikkelt bij patiënten die kunstmatige beademing ontvangen via een beademingsapparaat. | | Longparenchym | Het functionele weefsel van de longen, bestaande uit de alveoli en de interstitiële ruimte. | | Respiratoire bronchiolen | Kleine luchtwegen in de longen die leiden van de terminale bronchiolen naar de alveolaire kanalen. | | Pleuravocht | Vocht dat zich ophoopt in de pleurale ruimte, de dunne ruimte tussen de longen en de borstwand. | | Pleurale pijn | Pijn die wordt gevoeld in de borstkas, vaak verergerd bij diepe ademhaling of hoesten, meestal gerelateerd aan ontsteking van het longvlies. | | Dyspnoe | Kortademigheid of moeite met ademen. | | Malaise | Een algemeen gevoel van ongemak, ziekte of algehele zwakte. | | Verwardheid | Een staat van mentale verwarring of desoriëntatie. | | Radiologische afwijkingen | Abnormale bevindingen zichtbaar op medische beeldvorming, zoals röntgenfoto's of CT-scans. | | Focale infiltraten | Gebieden in de longen waar lucht is vervangen door vloeistof of vaste stof, zichtbaar op een röntgenfoto. | | Lobair | Betrekking hebbend op een longkwab, een van de grotere segmenten van de long. | | Segmentair | Betrekking hebbend op een segment van een longkwab. | | Verspreide infiltraten | Infiltraten die verspreid zijn over verschillende delen van de longen. | | Interstitiële infiltraten | Infiltraten die zich in de interstitiële ruimte van de longen bevinden, het weefsel tussen de alveoli. | | Pleuravocht | Vocht dat zich ophoopt in de pleurale ruimte. | | Verwekkers | Micro-organismen (bacteriën, virussen, schimmels) die een infectieziekte veroorzaken. | | Streptococcus pneumoniae | Een veelvoorkomende bacterie die pneumonie en andere infecties kan veroorzaken. | | Haemophilus influenzae | Een bacterie die infecties van de luchtwegen, waaronder pneumonie, kan veroorzaken. | | Moraxella catarrhalis | Een bacterie die infecties van de luchtwegen kan veroorzaken, vaak bij mensen met chronische longziekten. | | Chlamydophila pneumoniae | Een bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken. | | Mycoplasma pneumoniae | Een bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken, vooral bij jongere volwassenen. | | Legionella spp. | Een genus van bacteriën die ernstige longontsteking, bekend als legionellose, kan veroorzaken. | | Staphylococcus aureus | Een bacterie die een breed scala aan infecties kan veroorzaken, waaronder pneumonie. | | Respiratoire virussen | Virussen die infecties van het ademhalingssysteem veroorzaken, zoals influenza en RSV. | | Gram-positieve diplokok | Een type bacterie dat rond is en in paren voorkomt, en dat bij gramkleuring positief kleurt. | | Exotoxines | Toxines geproduceerd en uitgescheiden door bacteriën. | | Sepsis | Een levensbedreigende aandoening waarbij het lichaam reageert op een infectie met een ontstekingsreactie die schade aan eigen weefsels en organen kan veroorzaken. | | Septische shock | Een ernstige vorm van sepsis die wordt gekenmerkt door een gevaarlijk lage bloeddruk. | | Suppuratieve complicaties | Complicaties die gepaard gaan met de vorming van pus. | | Abces | Een ophoping van pus in een weefselholte. | | Empyeem | Pus in de pleurale ruimte. | | Gram-negatieve kiemen | Bacteriën die bij gramkleuring negatief kleuren. | | Beta-lactamase/penicillinase | Enzymen geproduceerd door bacteriën die bèta-lactam antibiotica, zoals penicillines, kunnen afbreken. | | Pseudomonas aeruginosa | Een veelvoorkomende bacterie die infecties kan veroorzaken, vooral bij mensen met een verzwakt immuunsysteem of chronische longziekten. | | Bronchiëctasieën | Een aandoening waarbij de luchtwegen in de longen permanent verwijd zijn, wat leidt tot een verhoogd risico op infecties. | | Cystic fibrosis (CF) | Een erfelijke ziekte die een breed scala aan lichaamsfuncties beïnvloedt, maar vooral de longen en het spijsverteringsstelsel. | | Atypische bacteriën | Bacteriën die geen typische celwand hebben en zich anders gedragen dan gebruikelijke bacteriën, zoals Mycoplasma en Chlamydia. | | Indolent | Een ziekteproces dat langzaam voortschrijdt en milde symptomen vertoont. | | Myalgieën | Spierpijn. | | Fulminante pneumonie | Een zeer ernstige en snel progressieve vorm van pneumonie. | | Intracellulaire infectie/replicatie | Infectie of vermenigvuldiging van een pathogeen binnenin de cellen van de gastheer. | | Legionella pneumophila | De bacterie die legionellose (veteranenziekte) veroorzaakt. | | Anamnese | De medische voorgeschiedenis van een patiënt, verzameld door middel van het stellen van vragen. | | Gastro-intestinale symptomen | Symptomen die het spijsverteringsstelsel beïnvloeden, zoals diarree, misselijkheid of buikpijn. | | Neurologische symptomen | Symptomen die het zenuwstelsel beïnvloeden, zoals verwarring, hoofdpijn of duizeligheid. | | Bèta-lactamantibiotica | Een klasse antibiotica die een bèta-lactamring bevatten, zoals penicillines en cefalosporines. | | Lymfopenie | Een abnormaal laag aantal lymfocyten in het bloed. | | Leukocytose | Een abnormaal hoog aantal witte bloedcellen in het bloed. | | Hyponatriëmie | Een abnormaal laag natriumgehalte in het bloed. | | Leverfunctiestoornissen | Abnormale resultaten van tests die de werking van de lever beoordelen. | | Hematurie | Bloed in de urine. | | Productieve hoest | Hoesten waarbij slijm wordt opgehoest. | | Droge hoest | Hoesten zonder slijmproductie. | | Purulente sputa | Sputum (opgehoest slijm) dat pus bevat, vaak groenig of geel. | | Ademgeruis | Het geluid van de ademhaling, hoorbaar met een stethoscoop. | | Percussie | Het tikken op het lichaam om de onderliggende weefsels te beoordelen. | | Stemfremitus | De trilling van de borstwand die voelbaar is bij het spreken. | | Consolidatie | Een gebied in de long dat is opgevuld met vocht of weefsel, waardoor het dicht wordt. | | Crepitaties | Knetterende geluiden gehoord tijdens de auscultatie van de longen, vaak indicatief voor vocht in de alveoli. | | Demping | Verminderde resonantie bij percussie van de borstkas, vaak veroorzaakt door vocht of consolidatie. | | Verscherpt ademgeruis | Luidere en hogere ademgeluiden dan normaal. | | Respiratoire insufficiëntie | Een aandoening waarbij de longen niet voldoende zuurstof kunnen leveren aan het bloed of kooldioxide kunnen verwijderen. | | Cyanose | Een blauwachtige verkleuring van de huid en slijmvliezen door een gebrek aan zuurstof in het bloed. | | Sputumkweek | Een laboratoriumtest om micro-organismen in sputum te identificeren. | | Nasofaryngeale wisser | Een staafje gebruikt om een monster te nemen uit de neus-keelholte. | | PCR (Polymerase Chain Reaction) | Een laboratoriumtechniek om specifieke DNA-sequenties te vermenigvuldigen. | | SARS-CoV-2 | Het virus dat COVID-19 veroorzaakt. | | Influenza | Het influenzavirus, dat griep veroorzaakt. | | RSV (Respiratoir Syncytieel Virus) | Een veelvoorkomend ademhalingsvirus dat verkoudheidssymptomen kan veroorzaken, maar ook ernstigere infecties zoals bronchiolitis en pneumonie. | | Multiplex PCR | Een PCR-test die gelijktijdig kan testen op meerdere pathogenen. | | Antigentesten | Diagnostische tests die specifieke antigenen van pathogenen detecteren. | | Urine | Urine is een vloeistof die door de nieren wordt geproduceerd en afvalstoffen uit het lichaam verwijdert. | | Pneumokokken Ag | Antigeen van Streptococcus pneumoniae, detecteerbaar in urine. | | Legionella Ag | Antigeen van Legionella, detecteerbaar in urine (meestal serotype 1). | | Bronchoscopie | Een medische procedure waarbij een flexibele buis met een camera in de luchtwegen wordt ingebracht om ze te inspecteren. | | Broncho-alveolaire lavage (BAL) | Een diagnostische procedure waarbij een vloeistof in de longen wordt gespoeld en vervolgens wordt opgezogen voor analyse. | | Hospitaliseren | Opnemen in het ziekenhuis voor behandeling. | | Toxisch aspect | Een zieke, zwakke indruk die een patiënt maakt. | | Hypoxemie | Een abnormaal laag zuurstofgehalte in het bloed. | | Tachypneu | Een snelle ademhalingsfrequentie. | | Hypotensie | Een lage bloeddruk. | | Tachycardie | Een snelle hartslag. | | Immuungedeprimeerden | Personen met een verzwakt immuunsysteem. | | Resistentie | De weerstand van micro-organismen tegen antibiotica. | | Compliance | De mate waarin een patiënt de medische instructies opvolgt. | | Leeftijdsextremen | Zeer jonge of zeer oude leeftijd. | | Leukopenie | Een abnormaal laag aantal witte bloedcellen. | | Ongunstige prognose | Een slechte vooruitzicht op herstel. | | Hypothermie | Een abnormaal lage lichaamstemperatuur. | | Systolische hypotensie | Een lage systolische bloeddruk, het hogere getal in een bloeddrukmeting. | | Diastolische hypotensie | Een lage diastolische bloeddruk, het lagere getal in een bloeddrukmeting. | | Bacteriëmie | De aanwezigheid van bacteriën in het bloed. | | Multilobaire infiltraten | Infiltraten die zich in meerdere longkwabben bevinden. | | Comorbiditeit | De aanwezigheid van een of meer aanvullende aandoeningen naast de primaire ziekte. | | Diabetes | Een stofwisselingsziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline produceert of niet effectief gebruikt, wat leidt tot een hoog bloedsuikergehalte. | | Maligniteit | Kanker. | | Neurologische ziekte | Een ziekte die het zenuwstelsel aantast. | | CURB-65 score | Een scoringssysteem dat wordt gebruikt om de ernst van community-acquired pneumonia (CAP) te beoordelen en te bepalen of hospitalisatie nodig is. | | Confusion | Verwardheid of desoriëntatie. | | Uremia | Een toestand van verhoogde ureumspiegels in het bloed, vaak als gevolg van nierfalen. | | Respiratory Rate (RR) | Ademhalingsfrequentie. | | Age | Leeftijd. | | Ambulante behandeling | Behandeling die thuis plaatsvindt zonder ziekenhuisopname. | | Intensieve zorg | Een afdeling in het ziekenhuis waar patiënten met ernstige ziekten of verwondingen intensieve medische zorg ontvangen. | | BAPCOC – IGGI (BVIKM) | Richtlijnen voor de behandeling van pneumonie, waarschijnlijk een afkorting voor een Belgische of Nederlandse richtlijn. | | Resistentere etiologie | Infecties veroorzaakt door micro-organismen die resistent zijn tegen antibiotica. | | Slechtere outcome | Een minder gunstig resultaat of vooruitzicht. | | Atypische verwekkers | Pathogenen die niet tot de meest voorkomende oorzaken van een infectie behoren, of die specifieke kenmerken vertonen. | | Empirische therapie | Behandeling die wordt gestart op basis van de meest waarschijnlijke diagnose, voordat definitieve testresultaten beschikbaar zijn. | | Streptococcus pneumoniae | Een veelvoorkomende bacterie die pneumonie kan veroorzaken. | | Haemophilus influenzae | Een bacterie die infecties van de luchtwegen kan veroorzaken. | | Moraxella catarrhalis | Een bacterie die infecties van de luchtwegen kan veroorzaken. | | Mycoplasma pneumoniae | Een bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken. | | Chlamydophila pneumoniae | Een bacterie die atypische pneumonie kan veroorzaken. | | Streptococcus pneumoniae | Een veelvoorkomende bacterie die pneumonie kan veroorzaken. | | Amoxicilline | Een penicilline-antibioticum dat effectief is tegen veel grampositieve bacteriën. | | PO resorptie | Opname via de mond (per os). | | Smal spectrum | Een antibioticum dat effectief is tegen een beperkt aantal soorten bacteriën. | | Amoxicilline-clavulaanzuur | Een combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur, waarbij clavulaanzuur de afbraak van amoxicilline door bacteriële enzymen voorkomt. | | Beta-lactamase producerende bacteriën | Bacteriën die enzymen produceren die bèta-lactam antibiotica afbreken. | | COPD (Chronische Obstructieve Longziekte) | Een groep longziekten die ademhalingsproblemen veroorzaken. | | Hartfalen | Een aandoening waarbij het hart niet effectief genoeg bloed kan rondpompen. | | Chronische nierinsufficiëntie | Een langdurige afname van de nierfunctie. | | Atypische bacteriën | Bacteriën die afwijken van de typische kenmerken van bacteriën, zoals Mycoplasma en Chlamydia. | | Macroliden | Een klasse antibiotica die onder andere azitromycine en claritromycine omvat. | | Azithromycine | Een macrolide antibioticum. | | Fluoroquinolones | Een klasse breed-spectrum antibiotica, waaronder moxifloxacine en levofloxacine. | | Moxifloxacine | Een fluoroquinolone antibioticum. | | Levofloxacine | Een fluoroquinolone antibioticum. | | Ciprofloxacine | Een fluoroquinolone antibioticum, voornamelijk gebruikt tegen gramnegatieve bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa. | | MICS. pneumoniae | Minimale Inhibitoire Concentratie van Mycoplasma pneumoniae voor een antibioticum. | | Breedspectrum | Een antibioticum dat effectief is tegen een breed scala aan bacteriën. | | Gram-negatieven | Gram-negatieve bacteriën. | | Ecologische druk | De invloed van antibiotica op de samenstelling van bacteriële gemeenschappen. | | Gereserveerde antibiotica | Antibiotica die terughoudend worden gebruikt vanwege hun belangrijke rol in de behandeling van ernstige infecties of vanwege het risico op resistentie. | | TBC (Tuberculose) | Een bacteriële infectieziekte, meestal van de longen. | | IgE-gemedieerde penicilline-allergie | Een allergische reactie op penicilline die gemedieerd wordt door IgE-antilichamen. | | Respiratoir falen | Het onvermogen van de longen om voldoende zuurstof te leveren of kooldioxide te verwijderen. | | Cefuroxime | Een cefalosporine-antibioticum. | | Clarithromycine | Een macrolide antibioticum. | | Anti-inflammatoire werking | Een eigenschap van een medicijn dat ontstekingen vermindert. | | Aspiratiepneumonie | Pneumonie veroorzaakt door het inademen van maaginhoud, voedsel, vloeistoffen of andere deeltjes in de longen. | | Continuum | Een ononderbroken reeks of overgang. | | Postoperatieve incidentie | Het aantal gevallen van een aandoening dat zich voordoet na een chirurgische ingreep. | | Obesitas | Zwaarlijvigheid. | | Immuunsuppressie | Een vermindering van de activiteit van het immuunsysteem. | | Pathogenese | Het mechanisme waardoor een ziekte ontstaat. | | Micro-aspiratie | Het inademen van kleine hoeveelheden materiaal in de luchtwegen. | | Macro-aspiratie | Het inademen van grotere hoeveelheden materiaal in de luchtwegen. | | Metastatische pneumonie | Pneumonie die ontstaat door de verspreiding van een infectie vanuit een andere plaats in het lichaam. | | Septische thromboflebitis | Ontsteking van een ader met bloedstolselvorming, veroorzaakt door een infectie. | | Rechtszijdige endocarditis | Een infectie van het hartzijde van de rechterhartklep. | | Urosepsis | Sepsis die ontstaat door een infectie van de urinewegen. | | Bacteriëmie | De aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan. | | Kolonisatie | De aanwezigheid en vermenigvuldiging van micro-organismen op een lichaamsoppervlak zonder dat dit onmiddellijk ziekte veroorzaakt. | | Intubatie | Het inbrengen van een buis in een lichaamsopening, zoals de luchtpijp, om de luchtweg vrij te maken. | | Polymicrobiële infectie | Een infectie veroorzaakt door meerdere soorten micro-organismen. | | Anaëroben | Micro-organismen die kunnen groeien zonder zuurstof. | | Near-drowning | Een situatie waarbij iemand bijna verdrinkt, maar wordt gered. | | Aeromonas spp. | Een genus van bacteriën die in water voorkomt en infecties kan veroorzaken. | | Fungi | Schimmels. | | Sputum | Slijm dat uit de luchtwegen wordt opgehoest. | | Aspiraat | Materiaal dat door aspiratie is verkregen. | | Gevoeligheidsbepalingen | Laboratoriumtests om te bepalen welke antibiotica effectief zijn tegen een bepaalde bacterie. | | Beeldvorming | Medische procedures die beelden van het lichaam creëren, zoals röntgenfoto's. | | Posterieure infiltraten | Infiltraten die zich aan de achterkant van de longen bevinden. | | Chemische pneumonitis | Longontsteking veroorzaakt door inademing van irriterende stoffen. | | Atelektase | Een aandoening waarbij een deel van de long niet volledig wordt geventileerd, wat kan leiden tot samenvallen van de longblaasjes. | | Empirisch | Gebaseerd op waarschijnlijkheid in plaats van zekerheid. | | Gericht | Gebaseerd op specifieke diagnostische bevindingen. | | Antimicrobial stewardship | Een gecoördineerde inspanning om het juiste antibioticum te gebruiken voor de juiste patiënt op het juiste moment en voor de juiste duur. | | Necrotiserend | Weefselversterf veroorzakend. | | Longabces | Een met pus gevulde holte in de long. | | Etter | Pus. | | Algemene malaise | Een algemeen gevoel van ziekte en onwelzijn. | | Purulent | Pus bevattend. | | Sputa | Meervoud van sputum (opgehoest slijm). | | Slechtruikende sputa | Sputum met een onaangename geur, vaak geassocieerd met anaerobe infecties. | | Anaërobe geur | De geur die wordt geproduceerd door anaerobe bacteriën. | | Sluipend | Langzaam en geleidelijk voortschrijdend. | | Vermagering | Gewichtsverlies. | | Verdichtingsbeeld | Een gebied op een röntgenfoto van de long dat dichter lijkt dan het omringende weefsel, wat kan wijzen op vocht of infiltratie. | | Caviteit | Een holte. | | Lucht-/vochtniveau | Een horizontale lijn op een röntgenfoto die de scheiding tussen lucht en vocht in een holte aangeeft. | | Differentiaaldiagnose | Een lijst van mogelijke diagnoses die symptomen kunnen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met die van de primaire aandoening. | | Longcarcinoom | Longkanker. | | Schimmelinfectie | Een infectie veroorzaakt door schimmels. | | Aspergillose | Een infectie veroorzaakt door schimmels van het geslacht Aspergillus. | | Afgekapseld pleura-empyeem | Een empyeem dat wordt omgeven door een laag bindweefsel, waardoor het geïsoleerd is van de rest van de pleurale ruimte. | | Bronchopleurale fistel | Een abnormale verbinding tussen een luchtweg (bronchus) en de pleurale ruimte. | | Geïnfecteerde longcyste | Een cyste in de long die geïnfecteerd is geraakt. | | Hydatide cyste | Een cyste gevuld met vloeistof, vaak veroorzaakt door de lintworm Echinococcus granulosus. | | Silicose | Een longaandoening veroorzaakt door het inademen van silicadeeltjes. | | Hernia diafragmatica | Een aandoening waarbij organen uit de buikholte door een opening in het middenrif naar de borstkas verplaatsen. | | Aëroben | Micro-organismen die zuurstof nodig hebben om te groeien. | | Bacteroides | Een genus van gramnegatieve, anaerobe bacteriën. | | Peptostreptococcus | Een genus van grampositieve, anaerobe bacteriën. | | Menginfecties | Infecties veroorzaakt door meer dan één type micro-organisme. | | Chirurgische drainage | Het verwijderen van vloeistof of pus uit een geïnfecteerd gebied door middel van een chirurgische ingreep. | | Resistent micro-organisme | Een micro-organisme dat ongevoelig is voor bepaalde antibiotica. | | Niet bacterieel agens | Een oorzaak van infectie die geen bacterie is, zoals een virus of schimmel. | | Ongewone pathogenen | Zeldzame of atypische micro-organismen die infecties kunnen veroorzaken. | | Niet-infectieuze oorzaak | Een oorzaak van symptomen die niet gerelateerd is aan een infectie. | | Verwikkelde infectie | Een infectie die zich ingewikkeld heeft door complicaties. | | Immuunstoornis | Een aandoening van het immuunsysteem. | | Pneumoloog | Een arts die gespecialiseerd is in de diagnose en behandeling van longaandoeningen. | | Klinisch infectioloog | Een arts die gespecialiseerd is in de behandeling van infectieziekten. |