Clinical Medicine

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp behandelt de kenmerken van acute virale infecties, met een specifieke focus op het influenzavirus, inclusief overdracht, incubatie, symptomen, diagnose, beloop, complicaties, behandeling en preventie [1](#page=1). ### 1.1 Algemeen verloop van een infectie #### 1.1.1 Introductie tot infecties Een infectie begint wanneer een kiem zich aan de gastheer aanbiedt, wat een onderscheid impliceert tussen het interne en externe milieu. De gastheer tracht het externe milieu onder controle te houden met barrières en commensale flora. Wanneer deze grens wordt overschreden, treedt een onmiddellijke, aangeboren respons op via herkenning van Pathogeen-Geassocieerde Moleculaire Patronen (PAMP's) door receptoren zoals Toll-like receptoren, of via het complementsysteem en andere serum-eiwitten, granulocyten en Natural Killer (NK) cellen. Cytopathogene effecten door bijvoorbeeld virale cellyse kunnen ook Danger-Associated Molecular Patterns (DAMP's) vrijgeven, die de aangeboren immuniteit activeren, vergelijkbaar met een adjuvant in een vaccin. Deze reacties zijn zeer effectief in het buiten houden van pathogenen die geen virussen zijn [4](#page=4). #### 1.1.2 Virale infecties en hun verloop Virale infecties komen veelvuldig voor en zijn vaak asymptomatisch, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons waarbij geen schade wordt aangericht, wat kan leiden tot chronische infecties. Wanneer er echter schade is of een afweerreactie optreedt, ontstaan symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMP's als DAMP's leiden vaak tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMP's zonder DAMP's eerder tot een chronisch verloop kunnen leiden [4](#page=4). #### 1.1.3 Kenmerken van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door het "hit and run" principe, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal niet chronisch besmet zijn, vaak afsterven, of de verspreiding van het virus beperkt wordt door de verworven immuniteit. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer, soms met langdurige immuniteit, of sterft de patiënt. Dit type infectie wordt vaak veroorzaakt door naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden, zoals het hepatitis A virus, maar kan ook voorkomen bij virussen met een membraan, zoals het influenzavirus en coronavirus [5](#page=5). ### 1.2 Influenza A virus #### 1.2.1 Algemene informatie Influenza A virussen hebben een brede waaier aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen, en diverse zoogdiersoorten zoals varkens en paarden. Influenza B infecteert waarschijnlijk enkel de mens, terwijl Influenza C voornamelijk bij de mens voorkomt, maar soms ook bij varkens in China. Influenza A en B virussen bevatten elk 8 verschillende RNA-segmenten, in tegenstelling tot Influenza C virussen die 7 RNA-segmenten hebben. De transcriptie en replicatie van het influenzavirus vinden plaats in de celkern, gevolgd door budding aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de envelop terechtkomen, resulterend in polymorfe virionen. Influenza A virussen zijn doorgaans 80 tot 120 nm in diameter [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.2.2 Overdracht Overdracht van influenza vindt plaats via droplet infectie, niet via aerosolen. Dicht contact (minder dan 1,5 meter) is vereist, met overdracht via besmette en recent gevormde druppeltjes. Voorbeelden hiervan zijn het aanraken van deurklinken, openbaar vervoer, of handen geven, waarna besmette handen de slijmvliezen aanraken, bijvoorbeeld door neuspeuteren of wrijven in de ogen. Goede handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenza-epidemieën [7](#page=7). #### 1.2.3 Ingangspoort en virale binding Op de slijmvliezen ontmoet het virus een barrière in de vorm van een slijmlaag en IgA-antilichamen. Om een levende cel te infecteren, moet het virus binden aan deze cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 1.2.4 Hemagglutinine (HA) Het HA-eiwit bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, wat de binding van het viruspartikel aan de cel initieert. HA kan rode bloedcellen laten aggregeren, vandaar de naam "hemagglutinine". Dit eiwit is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie van de membraan van het geëndocyteerde viruspartikel met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt. HA is het belangrijkste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en influenza-epidemieën worden geassocieerd met veranderingen in de antigeenstructuur van HA. Tijdens endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie, een conformatieverandering van HA die wordt getriggerd door een lage pH. Hierna kan de replicatie beginnen [7](#page=7). #### 1.2.5 Gastheerreactie op infectie De aangeboren immuunrespons omvat de herkenning van PAMP's, wat leidt tot de afgifte van interferon en activatie van NK-cellen. De verworven immuunrespons wordt opgestart doordat mucosale dendritische cellen (DCs) antigenen/virussen opnemen en migreren naar lymfoïd weefsel om T-cellen te primen in de drainerende lymfeklieren [7](#page=7). #### 1.2.6 Neuraminidase (NA) Neuraminidase (NA) is een integraal membraaneiwit en het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. NA katalyseert de hydrolyse van de $\\alpha$\-ketosidebinding tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose. Een belangrijke functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA, en het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus door de mucine in de luchtwegen faciliteren, zodat het virus zijn weg kan vinden naar de doelwit-epitheelcellen [16](#page=16). #### 1.2.7 NA en virusaggregatie De enzymatische activiteit van neuraminidase (NA) voorkomt zelfaggregatie van dochtervirussen door sialinezuren te verwijderen van de oligosaccharideketens op receptoren. Wanneer virussen worden gekweekt in aanwezigheid van een NA-inhibitor, worden grote aggregaten van dochtervirussen waargenomen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen [17](#page=17). ### 1.3 Pathogenese van influenza #### 1.3.1 Acute infectie en symptomen Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating leidt tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 1.3.2 Uitscheiding en symptoomduur Virusuitscheiding (shedding), zoals gebruikelijk bij virale infecties, begint vóór de aanvang van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week na de aanvang aanhouden. Bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben, kan dit langer duren. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 1.3.3 Rol van verworven immuniteit en virusvarianten Wanneer effectieve verworven immuniteit intreedt, is het ergste van de infectie al voorbij, wat vooral belangrijk is voor het vermijden van volgende infecties. Het virus reageert hierop met antigene drift en shift [18](#page=18). #### 1.3.4 Illustratieve voorbeelden Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten die chemotherapie ondergaan of aids hebben, kan de patiënt een influenza-infectie wel klaren, maar is er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart of longen. Om deze reden wordt vaccinatie aanbevolen. Tijdens de Spaanse griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 1.4 Behandeling en preventie van influenza #### 1.4.1 Behandeling De primaire aanpak bij influenza is "uitzieken" en symptomatische therapie. Symptomatische therapie omvat paracetamol voor koortsverlaging, wat nuttig is bij cardiovasculaire belasting. Voorzichtigheid is geboden met salicylaten bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidaseremmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel het effect beperkt kan zijn en resistentie tijdens de behandeling kan optreden. M2-blokkers zoals amantadine en rimantadine worden vanwege snel optredende resistentie niet meer gebruikt [23](#page=23). #### 1.4.2 Preventie Preventie is effectiever dan genezing, en jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep wordt aanbevolen. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt bepaald. Het advies luidt: "onderschat nooit influenza, vriend van de begrafenisondernemer" [23](#page=23). ### 1.5 Antigene drift en shift Zeer muteerbare virussen zoals influenza ontsnappen geleidelijk aan immunologisch geheugen zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren. Het influenzavirus verandert elk jaar van structuur door wijzigingen in zijn 8 eiwitten. Aangezien voorgevormde antistoffen primaire responsen verhinderen, wordt weinig immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen, wat wordt aangeduid als "original antigenic sin" [33](#page=33). * * * # Immunologische respons op virale infecties Deze sectie beschrijft de reactie van het immuunsysteem op virale infecties, met specifieke focus op het influenzavirus, de rollen van aangeboren en verworven immuniteit, interferonen en virale strategieën om het immuunsysteem te omzeilen. ### 2.1 De uitdaging van virale infecties Virussen infecteren lichaamscellen om zich te repliceren. De gastheer reageert hierop met een tweeledig immuunsysteem: de aangeboren en de verworven immuniteit. Virussen hebben echter diverse mechanismen ontwikkeld om deze afweer te manipuleren en te ontwijken [11](#page=11) [13](#page=13) [7](#page=7). ### 2.2 Aangeboren immuniteit tegen virussen De eerste lijn van verdediging tegen virale infecties is de aangeboren immuniteit [7](#page=7) * PAMP receptoren leiden tot interferon vrijgave = bescherming naburige cellen, NK activatie #### 2.2.1 Virusdetectie door PAMP receptoren De aangeboren immuuncellen detecteren virussen via Pathogen Recognition Receptors (PRRs) die Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) herkennen, zoals viraal RNA of DNA [10](#page=10) [8](#page=8). * **RNA sensors:** Deze detecteren viraal RNA, met name dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-gecapteerd RNA. Voorbeelden zijn Toll-like Receptor 3 (TLR3), RIG-I en inflammasomen. De detectie van viraal RNA kan leiden tot de activatie van NF-κB en IRF3 [10](#page=10) [8](#page=8). * **DNA sensors:** Deze detecteren viraal DNA in het cytoplasma. Voorbeelden zijn TLR9 en cytoplasmatische DNA sensoren [10](#page=10). #### 2.2.2 Interferon: de antivirale boodschapper (solubele antivirale factor) Een cruciaal onderdeel van de aangeboren respons op virale infecties is de productie van Type I interferonen (IFN-α en IFN-β) [11](#page=11) [8](#page=8). * **Inductie:** Virale infectie, met name door dsRNA, induceert de vrijlating van Type I interferonen [11](#page=11). * **Werking:** Vrijgegeven interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige cellen, wat leidt tot JAK-STAT signalisatie. Dit activeert de expressie van Interferon-Stimulated Genes (ISGs) [11](#page=11). * **Antiviraal effect:** ISGs hebben diverse mechanismen om virusreplicatie te blokkeren. Voorbeelden zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie:** RNase L knipt viraal en cellulair RNA [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese inhibitie:** PKR fosforyleert de initiatiefactor EIF2A, waardoor eiwitsynthese wordt stopgezet [11](#page=11) [12](#page=12). * **Remming van virusloslating:** Tetherin verhindert het loskomen van virusdeeltjes van het celmembraan [12](#page=12). * **Remming van virusbinding en endosomale fusie:** Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM) [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat de omzetting van andere eiwitten beïnvloedt [12](#page=12). * **cGAS:** Een DNA sensor die RNA en DNA virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **Mx (myxoma resistance):** Blokkeert de degradatie van het viraal capsiden [11](#page=11). #### 2.2.3 Overige aangeboren mechanismen Naast interferonen speelt ook de activatie van Natural Killer (NK) cellen een rol in de aangeboren respons. Autofagie kan eveneens een rol spelen in de afweer tegen virussen [7](#page=7) [9](#page=9). ### 2.3 De verworven immuunrespons De aangeboren immuniteit bereidt de weg voor de verworven immuunrespons [14](#page=14) [7](#page=7). * mucosale DCs pikken antigen/virus op, migratie naar lymfoïd weefsel voor T cel priming in drainerende lymfeknopen #### 2.3.1 Antigeenpresentatie en T-cel activatie Dendritische cellen (DC's) pikken virale antigenen op in het weefsel en migreren naar secundaire lymfoïde organen. Hier presenteren zij deze antigenen aan naïeve T-cellen, wat leidt tot de priming van de verworven immuunrespons. Macrofagen, die lokaal blijven, spelen een rol in effectorfuncties en wondherstel [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.3.2 Belangrijke componenten van de verworven immuniteit * **Neutraliserende antilichamen:** Deze worden geproduceerd door B-cellen en zijn cruciaal voor het neutraliseren van virussen, bijvoorbeeld bij vaccinatie. Het hemagglutinine (HA) eiwit van influenza is een belangrijk antigeen waar neutraliserende antilichamen tegen worden gevormd [13](#page=13) [7](#page=7). * **Cytotoxische T-cellen:** Deze cellen dragen bij aan de klaring van geïnfecteerde cellen [13](#page=13). ### 2.4 Virale strategieën om immuunrespons te manipuleren Virussen hebben diverse mechanismen ontwikkeld om de gastheerrespons te ontwijken en te manipuleren [11](#page=11) [13](#page=13). #### 2.4.1 Interferentie met de interferonrespons Virussen kunnen de interferonrespons op verschillende manieren tegenwerken [11](#page=11): * Blokkeren van de inductie van interferonen [11](#page=11). * Produceren van virale "decoy" IFN receptoren [11](#page=11). * Verstoren van de intracellulaire signalisatie na IFN-binding [11](#page=11). * Blokkeren van de functie van ISGs [11](#page=11). #### 2.4.2 Manipulatie van cellulaire machinerie * **Influenza:** De virale polymerasen van influenza gijzelen de gastheermachinerie en degraderen gastheer mRNA. Het NS1 eiwit van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA, en bevordert preferentieel de translatie van viraal RNA in het cytoplasma. Virale mRNA's zijn bovendien minder gevoelig voor PKR-geïnduceerde translatie-inhibititie. Dit leidt tot een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en apoptose. Ondanks dat influenza een 'budding' virus is, is de infectie lytisch voor de cel [13](#page=13). * **Algemeen:** Virussen kunnen ook de geactiveerde immuunrespons moduleren, zowel op celniveau als op het niveau van het immuunsysteem zelf [13](#page=13). #### 2.4.3 Antigenische variatie Virussen zoals influenza veranderen hun structuur voortdurend, waardoor ze het immunologisch geheugen van het lichaam kunnen ontwijken. Geanticipeerde antistoffen kunnen de respons op nieuwe antigenen hinderen, wat wordt aangeduid als "original antigenic sin". Dit verklaart waarom influenzavirussen elk jaar van structuur veranderen en er weinig immuniteit wordt opgebouwd tegen de nieuwe antigenen [33](#page=33). ### 2.5 Cytokine storm en pathologie Overmatige ontstekingsreacties, zoals een cytokine storm, kunnen leiden tot ernstige pathologie, waaronder capillaire lekkage en multi-organ failure (MOF), met potentieel dodelijke gevolgen. Dit is onder andere waargenomen bij aviaire influenza infecties (vogelgriep bij de mens) [13](#page=13). ### 2.6 Klinische presentatie en diagnostiek bij virale infecties (oa bloedbeeld) Bij virale infecties is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons, zoals bij bacteriële infecties, met weinig tot geen stijging van neutrofielen of acute fase eiwitten (bv. CRP). Wel kan een lymfocytose optreden, mede door de verworven immuunreactie, en soms neutropenie, mogelijk door systemische effecten van interferonen. Lymfocytose kan ook direct door virale eiwitten worden uitgelokt [20](#page=20). > **Tip:** De diagnostiek bij acute virale infecties is vaak meer gebaseerd op klinische observaties (anamnese, lichamelijk onderzoek) dan op laboratoriumonderzoeken, hoewel het aantonen van een specifieke serologische respons (bv. IgM) en het virus zelf diagnostisch waardevol kan zijn. De detectie van bijwerkingen van interferonbehandeling (bv. griepachtige symptomen) weerspiegelt de symptomen die optreden bij een virale infectie [19](#page=19) [20](#page=20). ### 2.7 Hemagglutinine (HA) van Influenza A Het hemagglutinine (HA) eiwit van het influenzavirus speelt een cruciale rol in de infectie [7](#page=7). * **Binding aan cellen:** HA bindt aan siaalzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, wat essentieel is voor de binding van het virus aan de cel. Het kan ook rode bloedcellen doen agglutineren, waaraan het zijn naam dankt [7](#page=7). * **Penetratie:** HA faciliteert de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie van de membraan van het geëndocyteerde virus met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt. Deze fusie wordt getriggerd door een lage pH in het endosoom, wat een conformationele verandering in HA veroorzaakt [7](#page=7). * **Immunologische relevantie:** HA is het belangrijkste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Epidemieën van influenza zijn gerelateerd aan veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). * * * # Virale evolutie en epidemiologie Dit onderwerp onderzoekt de evolutie van influenzavirussen via antigene drift en shift, en de impact daarvan op epidemieën en pandemieën, inclusief de epidemiologie van vogelgriep en de geschiedenis van influenzapandemieën. ### 3.1 Antigene drift en shift bij influenza Influenza virussen kunnen op twee manieren veranderen, wat leidt tot nieuwe stammen en potentiële uitbraken [24](#page=24). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaald griepvirus, produceert het lichaam antilichamen hiertegen. Als een iets gewijzigde stam opduikt, worden deze antilichamen het nieuwe virus mogelijk niet meer optimaal herkennen, wat kan leiden tot een nieuwe besmetting. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het griepvaccin jaarlijks aangepast moet worden. Oudere personen hebben vaak een breder repertoire aan virus-neutraliserende antilichamen, wat mogelijk verklaart waarom zij bij de H1N1 pandemie minder vaak slachtoffer werden dan jongeren [24](#page=24). #### 3.1.2 Antigenische shift Antigenische shift is een plotselinge, ingrijpende verandering in influenza A virussen. Dit resulteert in de productie van nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten in de griepvirussen die mensen infecteren. Na een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen dit nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De genetische variabiliteit van virussen, met name RNA-virussen zoals influenza, is cruciaal voor hun overleving door immuunevasie via mutaties en immuunselectie. DNA-virussen vertonen dit fenomeen minder [25](#page=25). > **Voorbeeld:** De belangrijkste bescherming tegen influenza in de luchtweg epitheel is antilichaamgemedieerd, specifiek gericht tegen de hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten op het viruskapsel [25](#page=25). ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, diverse vogelsoorten en de mens. Alle 15 HA en 9 NA subtypes van influenza A virussen zijn geïsoleerd bij watervogels, wat bijdraagt aan de genetische vermenging (door een gesegmenteerd genoom) en potentieel tot nieuwe pandemische humane stammen kan leiden [26](#page=26). * Humane influenza A virussen binden aan $\\alpha$2-6 gebonden sialezuur bevattende receptoren in de bovenste luchtwegen [26](#page=26). * Vogelgriepvirussen binden preferentieel aan $\\alpha$2-3 gebonden sialezuur residuen, die bij mensen dieper in de luchtwegen voorkomen. Dit kan leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza [26](#page=26). * Varkens beschikken over beide receptortypen, waardoor ze fungeren als een 'mengvat' waar menselijke en vogelgriepvirussen kunnen recombineren [26](#page=26). ### 3.3 Historische influenzapandemieën Historische pandemieën hebben aanzienlijke mondiale impact gehad, zowel qua besmettingsaantallen als sterfte. #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, ook wel bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke pandemie ooit. In Amerika stierven 675.000 mensen, wat meer is dan alle Amerikaanse slachtoffers in alle oorlogen van de 20e eeuw samen. Wereldwijd eiste deze pandemie naar schatting 40 tot 50 miljoen levens [27](#page=27). * * * # Klinische aspecten en diagnostiek van virale infecties Dit hoofdstuk behandelt de klinische presentatie, bloedbeeldveranderingen, diagnostische methoden en specifieke complicaties van virale infecties, met een focus op influenza. ### 4.1 Pathogenese van virale infecties Virale infecties kenmerken zich door acute ontstekingsreacties waarbij besmette cellen afsterven. Dit kan leiden tot lokale ontstekingen met oedeem en pijn in de luchtwegen, zoals de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie hiervan is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating door de infectie kan systemische effecten veroorzaken, waaronder koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virus shedding, het uitscheiden van virusdeeltjes, begint vaak al 24 uur vóór de start van de symptomen en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden, langer bij verminderde immuniteit of bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De meest uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Bij een effectieve verworven immuunrespons is het ergste van de infectie meestal voorbij, wat cruciaal is voor het voorkomen van toekomstige infecties. Virussen proberen dit tegen te gaan door antigene drift en shift. Patiënten met een verzwakt immuunsysteem, bijvoorbeeld door chemotherapie of aids, kunnen ondanks het klaren van een influenza-infectie, een verhoogd risico lopen op gecompliceerde diepe infecties van het hart of de longen. Vaccinatie wordt om deze redenen aanbevolen. De Spaanse griep-pandemie liet zien dat jongeren vaker stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). > **Tip:** De symptomen die we ervaren bij een flinke virale infectie, zoals griep, komen overeen met de "bijwerkingen" die werden waargenomen bij interferon alfa-behandelingen voor chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie In tegenstelling tot bacteriële infecties, vertonen virale infecties geen duidelijke acute fase respons. Dit betekent dat er geen significante neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase-eiwitten in het serum worden waargenomen; de stijging van het C-reactieve proteïne (CRP) is bijvoorbeeld nauwelijks merkbaar. Wel wordt vaak een lymfocytose gezien, die kan ontstaan door de verworven immuunreactie. Soms kan er ook sprake zijn van neutropenie, mogelijk gerelateerd aan systemische effecten van interferon [20](#page=20). De lymfocytose kan niet alleen voortkomen uit een specifieke immuunreactie, maar ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten, zoals bij infecties met Epstein-Barrvirus (EBV) en cytomegalovirus (CMV). Deze bloedbeeldveranderingen zijn echter niet specifiek en bieden diagnostisch weinig houvast, behalve bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen virale en bacteriële infecties is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waarbij het pertussistoxine de instroom van lymfocyten in lymfeklieren remt en zo tot een soms forse lymfocytose leidt [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons, zoals de aanwijzing van specifieke IgM-antilichamen, een stijging in specifieke IgG-antilichamen, of complementfixatie, en indien nodig, het aantonen van het virus zelf [20](#page=20). > **Tip:** De diagnostiek bij acute virale infecties is over het algemeen meer gebaseerd op klinische gegevens (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) dan op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van virale infecties Een virale infectie, in tegenstelling tot een banale verkoudheid, kan het normale functioneren en werken belemmeren. In de meeste gevallen treedt volledig herstel op (herstel ad integrum) [21](#page=21). #### 4.3.1 Complicaties Mogelijke complicaties van virale infecties zijn: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie, zowel van de bovenste als soms de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, die met name risicovol zijn bij personen met reeds bestaande aandoeningen zoals cardiovasculaire aandoeningen (door koorts en cytokines), diabetici, ouderen (60+), jonge kinderen (tot 2 jaar), en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Vanwege de potentiële complicaties wordt vaccinatie ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, en ook voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). #### 4.3.2 Diagnostische methoden Snelle diagnostiek kan worden bereikt door middel van antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat met name nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding plaatsvindt (kort na aanvang van de symptomen). Reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) op dezelfde monsters is gevoeliger [21](#page=21). In de klinische praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens, zoals informatie uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). #### 4.3.3 Influenza monitoring Monitoring van influenza vindt plaats door middel van wekelijkse rapportages en analyses van samples afkomstig van peilpraktijken, uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Tegenwoordig wordt ook gebruik gemaakt van sociale media en datamining, zoals het Google Flu Trends-initiatief, voor influenza surveillance [22](#page=22).

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een bepaald agens in een gastheer, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke afweer heeft opgebouwd tegen dit agens. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke afweer van het lichaam die direct na blootstelling aan een pathogeen reageert. Dit omvat fysieke barrières, fagocyterende cellen en ontstekingsreacties. | | Symptomatologie | De studie of de verzameling van de symptomen van een ziekte, inclusief hun aard, ontwikkeling en onderlinge relaties. | | Natuurlijk verloop | Het beloop van een ziekte zonder enige vorm van interventie, zoals behandeling of preventie. | | Complicaties | Een secundaire aandoening die zich voordoet als gevolg van een reeds bestaande ziekte, of een ongunstige uitkomst die voortvloeit uit de primaire aandoening. | | Specifieke immuniteit | Verwijst naar de verworven immuniteit, die wordt gekenmerkt door specificiteit en geheugen, en zich ontwikkelt na blootstelling aan een bepaald antigeen. | | Influenza virus | Een RNA-virus dat de griep veroorzaakt. Er zijn verschillende typen, waaronder influenza A, B en C, die variëren in hun gastheerbereik en pathogeniteit. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een infectieus agens en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Ingangspoort | De specifieke route waardoor een infectieus agens het lichaam binnendringt, bijvoorbeeld via de luchtwegen, huid of maag-darmkanaal. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die algemeen zijn voor ziekteverwekkers (PAMPs) of beschadigde gastheercellen (DAMPs). | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen in de aangeboren immuunrespons door het herkennen van moleculaire structuren van micro-organismen. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die een belangrijke rol spelen in de immuunrespons, onder andere door het direct doden van pathogenen en het markeren van pathogenen voor fagocytose. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij de aangeboren immuunrespons, met name bij de bestrijding van bacteriële en schimmelinfecties. | | NK-cellen (Natural Killer cellen) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van de aangeboren immuniteit en in staat is geïnfecteerde cellen en tumorcellen te doden zonder eerdere sensibilisatie. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of doden van gastheercellen veroorzaakt door een virusinfectie. | | Adjuvans | Een stof die wordt toegevoegd aan een vaccin om de immuunrespons op het vaccin te versterken. | | Virale cellyse | Het proces waarbij een virusinfectie leidt tot de afbraak en dood van de geïnfecteerde cel. | | Chroniciteit | Het langdurige of aanhoudende verloop van een ziekte, in tegenstelling tot een acute fase. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die algemeen zijn voor veel pathogenen en herkend worden door patroonherkenningsreceptoren (PRRs) van het immuunsysteem. | | DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die worden vrijgegeven door beschadigde of stervende gastheercellen en die een immuunrespons kunnen activeren. | | Hit and run | Een kenmerk van bepaalde acute virale infecties waarbij het virus slechts kortstondig in het lichaam aanwezig is en de gastheer zich herstelt. | | Naakte virussen | Virussen zonder een lipide envelop. Deze virussen zijn vaak resistenter tegen omgevingsfactoren en kunnen gemakkelijker worden overgedragen. | | Membraanvirussen (enveloped viruses) | Virussen die omhuld zijn door een lipide envelop, die afkomstig is van het celmembraan van de gastheercel. | | RNA-segmenten | Influenza virussen hebben een genoom dat verdeeld is over meerdere RNA-moleculen, die elk coderen voor specifieke virale eiwitten. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt gekopieerd naar RNA. Bij influenza virussen vindt dit plaats in de celkern. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn genetisch materiaal kopieert en nieuwe virionen produceert. Bij influenza virussen vindt dit plaats in de celkern. | | Budding | Het proces waarbij virussen de gastheercel verlaten door uit te groeien uit het celmembraan, waarbij ze een virale envelop mee krijgen. | | Virionen | Een volledig gevormd virusdeeltje dat infectieus is en in staat is een nieuwe cel te infecteren. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en endosomale membranen. | | Siaalzuur | Een suikergroep die fungeert als receptor voor het influenzavirus op de oppervlakte van gastheercellen. | | Endocytose | Het proces waarbij de cel deeltjes uit de omgeving opneemt door het vormen van een vesikel vanuit het celmembraan. | | Endosomale membraan | De membraan van het endosoom, een blaasje in de cel dat betrokken is bij het interne transport en de afbraak van opgenomen materialen. | | Nucleocapside | Het complex van het virale genoom en de eiwitten die het omhullen. | | Cytoplasmatische RNA sensors | Moleculaire sensoren in het cytoplasma van de cel die viraal RNA detecteren en een immuunrespons activeren. | | dsRNA (double-stranded RNA) | Dubbelstrengs RNA, een kenmerkende structuur van het genoom van veel virussen, dat door de cel herkend kan worden als een teken van infectie. | | 5’ cap | Een specifieke modificatie aan het 5’-uiteinde van messenger-RNA (mRNA) moleculen die essentieel is voor de translatie door ribosomen. Virussen zonder deze 5’ cap worden vaak gedetecteerd als vreemd. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een centrale rol speelt in de regulatie van immuunreacties en ontsteking door het activeren van genen die coderen voor cytokines en andere inflammatoire mediatoren. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de inductie van type I interferonen als reactie op virale infecties. | | Type I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer door het induceren van een staat van resistentie in naburige cellen en het moduleren van immuunresponsen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot ernstige systemische ontsteking, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Cytokines/chemokines | Signaalmoleculen die door cellen worden afgegeven om de communicatie tussen cellen te reguleren, met name in de context van immuunreacties en inflammatie. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines, wat kan leiden tot ernstige systemische ontsteking, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Cytopathogeen | Een virus dat de geïnfecteerde cel doodt. | | Shut-off | Het mechanisme waarbij een virus de eigen eiwitsynthese van de gastheercel stillegt om de productie van virale eiwitten te maximaliseren. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een belangrijk mechanisme voor het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Verworven immuniteit | De specifieke afweer die zich ontwikkelt na blootstelling aan een antigeen en gekenmerkt wordt door immunologisch geheugen. | | Antilichamen | Eiwitten geproduceerd door B-cellen die specifiek binden aan antigenen om deze te neutraliseren of te markeren voor vernietiging. | | Cytotoxische cellen | Immuuncellen, zoals T-cellen, die in staat zijn geïnfecteerde cellen of kankercellen te doden. | | Dendritische cellen (DC) | Cellen die antigenen opnemen in weefsels, migreren naar lymfeklieren en deze presenteren aan T-cellen, waardoor de verworven immuunrespons wordt opgestart. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeklieren en de milt waar immuuncellen worden geactiveerd door antigenen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat betrokken is bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door het afbreken van sialzuur. | | Sialyltransferases | Enzymen die sialzuurgroepen toevoegen aan glycoproteïnen en glycolipiden, belangrijk voor de vorming van virusreceptoren. | | Glycoproteïnen | Eiwitten waaraan een of meer suikermoleculen zijn gebonden. | | Mucine | Een groep slijmerige glycoproteïnen die de luchtwegen en het spijsverteringskanaal bedekken en beschermen. | | Ibuprofen | Een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) dat wordt gebruikt om pijn, koorts en ontsteking te verminderen. | | Aspirine | Een geneesmiddel dat wordt gebruikt om pijn, koorts en ontsteking te verminderen. Het kan echter het syndroom van Reye veroorzaken bij kinderen en adolescenten met virale infecties. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en gekenmerkt wordt door hersenbeschadiging en leverdisfunctie, vaak geassocieerd met aspirinegebruik tijdens virale infecties. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigene structuur van virussen, meestal door puntmutaties, die kunnen leiden tot de noodzaak van jaarlijkse vaccinatieupdates. | | Antigene shift | Een plotselinge, ingrijpende verandering in de antigene structuur van virussen, vaak door genetische uitwisseling tussen verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën doordat de bevolking weinig tot geen immuniteit heeft. | | Hemagglutinine (H) | Een oppervlakte-eiwit van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan receptoren op gastheercellen. Subtypen worden aangeduid met H1-H15. | | Neuraminidase (N) | Een oppervlakte-eiwit van het influenzavirus dat betrokken is bij de afbraak van sialzuur, wat de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes vergemakkelijkt. Subtypen worden aangeduid met N1-N9. | | Pandemieën | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte, die een aanzienlijk deel van de wereldbevolking treft. | | Genetische variabiliteit | De mate van diversiteit in het genetisch materiaal binnen een populatie of een virussoort, wat kan leiden tot aanpassing aan nieuwe omstandigheden of verhoogde pathogeniteit. | | Immuunevasie | De mechanismen waarmee virussen het immuunsysteem van de gastheer ontwijken of ontkomen aan de immuunrespons. | | Immuunselectie | Het proces waarbij het immuunsysteem selectief bepaalde virusstammen elimineert, waardoor andere stammen die resistenter zijn aan de immuunrespons kunnen overleven en zich verspreiden. | | HIV (Human Immunodeficiency Virus) | Een retrovirus dat het immuunsysteem aantast en leidt tot AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome). Het is zeer variabel en ontwijkt het immuunsysteem effectief. | | HCV (Hepatitis C Virus) | Een RNA-virus dat chronische leverontsteking veroorzaakt en bekend staat om zijn hoge mutatiesnelheid en vermogen om het immuunsysteem te ontwijken. | | HBV (Hepatitis B Virus) | Een DNA-virus dat leverontsteking veroorzaakt. Hoewel het genetisch stabieler is dan RNA-virussen, kan het ook immuunontwijkingsmechanismen hebben. | | Herpesvirussen | Een familie van DNA-virussen die bekend staan om hun vermogen om latente infecties te veroorzaken en het immuunsysteem te ontwijken door middel van diverse mechanismen. | | Vogelgriep (aviaire influenza) | Een infectieziekte die wordt veroorzaakt door influenza A-virussen van het type dat van nature voorkomt bij vogels. Sommige stammen kunnen ook mensen infecteren. | | Sialylzuur residu's | Specifieke bindingsplaatsen op het oppervlak van gastheercellen waaraan influenzavirussen zich binden om infectie te veroorzaken. | | Mengvat | Een organisme dat geïnfecteerd kan worden door meerdere virusstammen en waarin genetische uitwisseling kan plaatsvinden, wat kan leiden tot de creatie van nieuwe virusvarianten. | | Spaanse Griep (1918) | Een verwoestende wereldwijde grieppandemie die in 1918-1919 miljoenen doden veroorzaakte, met name onder jonge volwassenen. | | Aziatische Griep (1957) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H2N2-influenzavirus, die naar schatting 1,1 miljoen doden eiste. | | Hong Kong Griep (1968) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H3N2-influenzavirus, die naar schatting 1 miljoen doden eiste. | | Mexicaanse Griep (2009) | Een grieppandemie veroorzaakt door het H1N1pdm09-influenzavirus, die naar schatting 0,25 miljoen doden eiste. | | RT-PCR (Reverse Transcriptie Polymerase Chain Reaction) | Een moleculaire techniek die wordt gebruikt om specifieke RNA-sequenties te detecteren en te kwantificeren, vaak gebruikt voor de diagnose van virale infecties. | | Peilpraktijken | Huisartsenpraktijken die deelnemen aan een surveillanceprogramma om de incidentie van bepaalde ziekten, zoals griep, in de bevolking te monitoren. | | Referentielaboratoria | Laboratoria die gespecialiseerd zijn in de diagnostiek van specifieke ziekten en vaak worden geraadpleegd voor bevestiging of geavanceerdere analyses. | | Uitzieken | Het proces van herstel van een ziekte zonder specifieke medische behandeling, doorgaans door rust en ondersteunende zorg. | | Symptomatische therapie | Behandeling gericht op het verlichten van de symptomen van een ziekte, zonder de onderliggende oorzaak aan te pakken. | | Etiologische therapie | Behandeling gericht op de oorzaak van de ziekte, zoals antivirale middelen tegen virale infecties. | | Neuraminidase remmers | Een klasse van antivirale geneesmiddelen die de activiteit van het neuraminidase-enzym van het influenzavirus blokkeren, waardoor de verspreiding van het virus wordt geremd. | | M2 blokkers | Een klasse van antivirale geneesmiddelen die de M2-ionenkanaal van het influenzavirus blokkeren, wat essentieel is voor de ontmanteling van het virus na binnenkomst in de cel. | | Jaarlijks vaccin tegen seizoensgriep | Een vaccin dat jaarlijks wordt aangepast om te beschermen tegen de circulerende stammen van het influenzavirus gedurende het griepseizoen. | | WHO (World Health Organization) | Een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat wereldwijd verantwoordelijk is voor volksgezondheid. De WHO bepaalt de samenstelling van de influenzavaccins. | | Genetische uitwisseling | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende organismen of virusstammen, wat kan leiden tot de vorming van nieuwe genetische combinaties. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich "te herinneren" eerdere blootstellingen aan antigenen, waardoor een snellere en sterkere respons ontstaat bij herhaalde blootstelling. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem na een eerste infectie met een bepaald virus, bij latere infecties met verwante virussen, primair reageert met antilichamen tegen de oorspronkelijke stam, zelfs als deze minder effectief zijn tegen de nieuwe stam. |

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp behandelt de aanvang van een infectie door het influenzavirus, inclusief overdracht, incubatieperiode, symptomen, laboratoriumkenmerken, het natuurlijke verloop, complicaties en de rol van specifieke immuniteit, en hoe het virus elk jaar opnieuw opduikt met potentieel dodelijke gevolgen [1](#page=1). ## 1. Het influenzavirus en de acute virale infectie ### 1.1 De acute virale infectie: algemene principes #### 1.1.1 Het natuurlijke verloop van een infectie Een infectie begint wanneer een kiem zich aanbiedt bij de gastheer, waarbij de grens tussen het interne en externe milieu wordt overschreden. De gastheer heeft een aangeboren respons klaarstaan, waarbij receptoren voor pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs) zoals Toll-like receptoren, het complementsysteem, serum eiwitten, granulocyten en NK-cellen actief worden. Daarnaast kan schade aan weefsel (DAMPs), bijvoorbeeld door virale cellyse, de aangeboren immuniteit activeren. Deze responsen zijn zeer efficiënt in het buiten houden van niet-virale indringers [4](#page=4). Virale infecties zijn talrijk en vaak asymptomatisch, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons door het uitblijven van schade. Als er wel schade optreedt of een afweerreactie plaatsvindt, ontstaan er symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMPs als DAMPs kunnen leiden tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMPs zonder DAMPs eerder tot een chronisch verloop kunnen leiden [4](#page=4). #### 1.1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door een "hit and run" mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk aantoonbaar is in het lichaam. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal niet chronisch besmet raken (vaak omdat ze afsterven) en de virusverspreiding beperkt blijft dankzij de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer, mogelijk met langdurige immuniteit, of sterft de patiënt. Dit is typisch voor "naakte" virussen die gastheercellen doden, maar kan ook voorkomen bij virussen met een membraan, zoals influenza en coronavirus [5](#page=5). ### 1.2 Het influenzavirus #### 1.2.1 Influenza A virus: algemene eigenschappen Influenza A virussen hebben een diameter van ongeveer 80-120 nm. Ze infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden. Influenza B virus infecteert waarschijnlijk alleen mensen, terwijl influenza C virus voornamelijk bij mensen voorkomt, maar soms ook bij varkens. Influenza A en B virussen bestaan uit 8 verschillende RNA-segmenten, terwijl influenza C virussen 7 RNA-segmenten bevatten. De transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern, en het virus deelt zich via budding aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de enveloppe terechtkomen, resulterend in polymorfe virionen [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.2.2 Overdracht en infectiepoort Influenza wordt overgedragen via druppels, niet via aerosolen. Dicht (< 1,5 meter) contact is nodig voor overdracht via besmette en recent gevormde druppeltjes. Dit kan gebeuren door het aanraken van deurklinken, in het openbaar vervoer, of door handgebaren. Contact met besmette handen en slijmvliezen (neuspeuteren, ogen wrijven) volstaat voor transmissie. Handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenzagriep-epidemieën [7](#page=7). Op de slijmvliezen stuit het virus op een barrière (slijmlaag, IgA). Om een levende cel te infecteren, moet het virus binden aan celoppervlakken via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 1.2.3 Hemagglutinine (HA) Hemagglutinine (HA) is een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus. Het bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, waardoor het viruspartikel aan de cel hecht. HA kan rode bloedcellen laten agglutineren, waar de naam vandaan komt [7](#page=7). HA is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma van de cel. Dit gebeurt door fusie van het membraan van het geëndocyteerde viruspartikel met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt in het cytoplasma. De fusie wordt getriggerd door een lage pH in het endosoom, wat een conformationele verandering in HA veroorzaakt [7](#page=7). HA is het voornaamste antigeen van het virus, waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Epidemieën van influenza houden verband met veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). #### 1.2.4 Neuraminidase (NA) Neuraminidase (NA) is een integraal membraaneiwit en het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. Het katalyseert de klieving van de $\alpha$-ketoside binding tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose [16](#page=16). Een functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA, en het celoppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus faciliteren door het slijmvlies van de luchtwegen, waardoor het virus zijn weg kan vinden naar de doelwit epitheelcellen [16](#page=16). De enzymatische activiteit van neuraminidase voorkomt zelfaggregatie van de dochtervirussen door het verwijderen van neuramine (siaal) zuren van de oligosaccharideketens op de receptoren. Zonder NA-remmer ziet men grote aggregaten van dochtervirussen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen [17](#page=17). #### 1.2.5 Levenscyclus De levenscyclus van het influenzavirus is complex en omvat onder andere de interactie van HA met sialzuur, endocytose, fusie van membranen door conformationele veranderingen van HA onder invloed van pH, en de replicatie die in de kern plaatsvindt. Het virus deelt zich vervolgens via budding aan het celmembraan [15](#page=15) [5](#page=5) [7](#page=7). ### 1.3 Reactie van de gastheer op influenza infectie #### 1.3.1 Aangeboren immuniteit De aangeboren immuunrespons op influenza omvat de herkenning van PAMPs door receptoren, wat leidt tot interferonvrijgave. Interferon beschermt naburige cellen en activeert NK-cellen [7](#page=7). #### 1.3.2 Verworven immuniteit Mucosale dendritische cellen (DCs) pikken antigenen en virusdeeltjes op en migreren naar lymfoïd weefsel om T-cel priming te induceren in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ### 1.4 Pathogenese van influenza infectie #### 1.4.1 Lokale en systemische effecten Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 1.4.2 Virus shedding en symptomen Virus shedding, zoals meestal bij virale infecties, begint vóór de symptomen optreden (ongeveer 24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De meest uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 1.4.3 Rol van verworven immuniteit en complicaties Bij het intreden van effectieve verworven immuniteit is het ergste van de infectie meestal voorbij; dit is vooral belangrijk voor het voorkomen van toekomstige infecties. Het virus tracht dit tegen te gaan door antigene drift en shift [18](#page=18). Zonder cellulaire immuniteit (bv. bij chemotherapie of AIDS) bestaat een verhoogd risico op gecompliceerde, diepe infecties van hart en longen, ondanks dat de patiënt de influenza-infectie wel kan klaren. Daarom wordt vaccinatie in deze gevallen aanbevolen [18](#page=18). #### 1.4.4 Historische voorbeelden van pathogenese De Spaanse griep van 1918, de meest dodelijke pandemie, resulteerde in de dood van 40-50 miljoen mensen wereldwijd. Opvallend was dat voornamelijk jongeren stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18) [27](#page=27). ### 1.5 Circulerende influenza stammen en pandemieën Influenza A stammen zoals H1N1, H2N2 en H3N2 hebben door de 20e eeuw heen geleid tot pandemieën. Bekende voorbeelden zijn de Spaanse griep in 1918 (H1N1, 50-100 miljoen doden), de Aziatische griep in 1957 (H2N2, 1,1 miljoen doden), de Hongkong griep in 1968 (H3N2, 1 miljoen doden) en de Mexicaanse griep in 2009 (H1N1, 0,25 miljoen doden) [29](#page=29). ### 1.6 Humane besmetting door vogelgriepvirussen In 1997 was er in Hong Kong een uitbraak waarbij 18 personen besmet werden door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Sindsdien hebben ontdekte vogelgriepvirussen die humane besmettingen hebben veroorzaakt, zich niet gehandhaafd als blijvende besmetting bij de mens of van mens tot mens verspreid [31](#page=31). In 2012 publiceerden twee laboratoria over de adaptatie van vogelgriep voor transmissie in zoogdieren (fretten). Dit betrof aanpassingen in hemagglutinine (HA) voor een andere sialeringsreceptor en in PB2 voor een andere temperatuur (42 °C in de vogelanus versus 36-37 °C in de menselijke luchtweg) [31](#page=31). Tabel met humane besmettingen door vogelgriepvirussen (tot eind januari 2014) toont diverse stammen en landen met aantallen bevestigde humane gevallen en sterfgevallen [31](#page=31). ### 1.7 Immunologische escape en de rol van immuniteit Virussen zoals influenza zijn zeer mutabel en kunnen geleidelijk ontsnappen aan immunologisch geheugen zonder een compensatoire immuunrespons te stimuleren. Het influenzavirus verandert elk jaar van structuur, waarbij 8 eiwitten kunnen wijzigen. Doordat reeds aanwezige antistoffen primaire responsen verhinderen, komt er weinig immuniteit op tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt "original antigenic sin" genoemd [33](#page=33). > **Tip:** Het concept van "original antigenic sin" is cruciaal om te begrijpen waarom griepvaccins jaarlijks herhaald moeten worden en waarom pandemieën kunnen ontstaan door nieuwe virusvarianten. > **Tip:** Begrijp de rol van hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA) bij de infectiecyclus van het influenzavirus, met name hun functie bij binding, entry, replicatie en virusuitscheiding. > **Tip:** Besteed aandacht aan de overdrachtswegen van influenza en het belang van handhygiëne, vooral tijdens epidemieën. --- # Cellulaire en moleculaire immuunrespons op virale infecties Dit onderwerp behandelt de aangeboren en verworven immuunreacties op virale infecties, waarbij de interactie tussen het virus en de gastheer centraal staat. ### 2.1 De aangeboren immuunrespons op virale infecties De aangeboren immuniteit vormt de eerste verdedigingslinie tegen virale infecties en is gericht op het herkennen van algemene kenmerken van pathogenen of schade aan gastheerweefsel. #### 2.1.1 Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) en PAMPs/DAMPs * **Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs)**: Virussen bezitten specifieke moleculaire structuren die door het immuunsysteem herkend worden als "vreemd". Voor virussen zijn dit bijvoorbeeld viraal RNA (dubbelstrengs RNA, niet-gemutificeerd 5'-cap) en viraal DNA [10](#page=10). * **Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs)**: Wanneer gastheercellen beschadigd raken of sterven door de infectie, kunnen ze endogeen materiaal vrijgeven dat ook door het immuunsysteem herkend wordt als een signaal van schade [10](#page=10). * **Pathogen Recognition Receptors (PRRs)**: Dit zijn receptoren op immuuncellen die PAMPs en DAMPs herkennen. Ze kunnen zich zowel aan het celmembraan als intracellulair bevinden [10](#page=10). #### 2.1.2 RNA en DNA sensoren Verschillende intracellulaire sensoren zijn gespecialiseerd in het detecteren van viraal RNA en DNA: * **RNA sensoren**: * **Toll-like receptor 3 (TLR3)**: Herkent dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Cytoplasmatische RNA sensoren**: Zoals RIG-I, detecteren RNA dat bijvoorbeeld de karakteristieke 5'-cap mist, wat een signaal is van viraal RNA [10](#page=10) [8](#page=8). * **DNA sensoren**: * **Toll-like receptor 9 (TLR9)**: Herkent specifiek bacterieel DNA, maar ook viraal DNA kan door cytoplasmatische sensoren herkend worden [10](#page=10). * **Cytoplasmatische DNA sensoren**: Kunnen zowel viraal DNA als endogeen DNA dat vrijkomt bij celdood detecteren. De differentiatie tussen endogeen en vreemd DNA is nog niet volledig opgehelderd [10](#page=10). #### 2.1.3 Signalering en de inductie van interferonen en pro-inflammatoire cytokines De herkenning van viraal materiaal door PRRs activeert belangrijke signaalcascades: * **NF-κB activatie**: Leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. Deze cytokines bevorderen inflammatie, trekken andere immuuncellen aan en kunnen ook de virusreplicatie ondersteunen [10](#page=10) [8](#page=8). * **IRF3/IRF7 activatie**: Dit leidt tot de inductie en secretie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Caspase-1 activatie (via inflammasomen)**: Betrokken bij de rijping van IL-1 [10](#page=10). > **Tip:** NF-κB en IRF-routes kunnen overlappen en elkaar beïnvloeden, wat leidt tot een gecoördineerde respons op infectie [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.1.4 Interferonen (IFNs) en IFN-gestimuleerde genen (ISGs) Interferonen zijn cruciale oplosbare mediatoren van de antivirale respons. * **Type I interferonen (IFN-α, IFN-β)**: Worden door geïnfecteerde cellen geproduceerd als reactie op viraal RNA (vooral dsRNA). Ze worden in de omgeving vrijgegeven en binden aan specifieke receptoren op naburige cellen [11](#page=11). * **JAK-STAT signalering**: Binding van IFN aan zijn receptor activeert de JAK-STAT signaalroute, wat leidt tot de inductie van honderden **Interferon-Stimulated Genes (ISGs)** [11](#page=11). * **Functies van ISGs**: Deze genen coderen voor eiwitten die antivirale effecten uitoefenen door de virusreplicatie op diverse manieren te blokkeren [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie**: Bijvoorbeeld RNase L, dat viraal en cellulair RNA afbreekt [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese inhibitie**: Bijvoorbeeld PKR, dat de translatie-initiatiefactor EIF2A fosforyleert, waardoor de eiwitsynthese van de gastheercel stilgelegd wordt [11](#page=11) [12](#page=12). * **Virale celdetectie en loslating blokkeren**: Interferon Inducible Transmembrane Proteins (IFITMs) verhinderen virusbinding en het vrijkomen uit het endosoom. Tetherin voorkomt de loslating van virusdeeltjes van het celmembraan [12](#page=12). * **ISG15**: Een ubiquitin-achtig eiwit dat zich aan andere eiwitten bindt (ISGylatie) en hun afbraak bevordert [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase)**: Een DNA-sensor die indirect de virusreplicatie kan blokkeren [12](#page=12). * **Mx eiwitten**: Bieden resistentie tegen bepaalde virussen [11](#page=11). > **Tip:** ISGs werken zowel tegen RNA- als DNA-virussen en vertegenwoordigen een krachtig, breed-spectrum antiviraal mechanisme [12](#page=12). ### 2.2 Virale interferentie en de gastheerrespons Virussen hebben strategieën ontwikkeld om de antivirale respons van de gastheer te omzeilen of te onderdrukken. * **Mechanismen van virale interferentie**: * Blokkeren van de inductie van interferonen [11](#page=11). * Productie van virale decoy receptoren voor interferonen [11](#page=11). * Verstoring van de intracellulaire signaalroutes die leiden tot IFN-productie [11](#page=11). * Blokkeren van de functie van ISGs [11](#page=11). * **Influenza virus strategieën**: * Virale polymerasen gijzelen de gastheermachinerie en degraderen gastheer mRNA [13](#page=13). * Het eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA [13](#page=13). * Intracellulair wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd boven dat van gastheer RNA, omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-activatie [13](#page=13). * Dit leidt tot een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat resulteert in een verminderde antivirale respons en apoptose binnen ongeveer 40 uur na infectie. Hoewel influenza een 'budding' virus is, is de infectie uiteindelijk lytisch voor de cel [13](#page=13). > **Tip:** Een overmatige pro-inflammatoire respons ('cytokine storm') als gevolg van virale infecties kan leiden tot ernstige complicaties zoals capillaire lekkage en multiorgaanfalen, zoals gezien bij aviaire influenza [13](#page=13). ### 2.3 Opstarten van de verworven immuunrespons Naast de aangeboren immuniteit wordt de verworven immuunrespons geïnitieerd om een meer specifieke en langdurige bescherming te bieden. * **Rol van antigen-presenterende cellen (APCs)**: Dendritische cellen (DCs) en macrofagen spelen een cruciale rol in de overgang van aangeboren naar verworven immuniteit [14](#page=14). * DCs nemen antigenen op in weefsels, migreren naar perifere lymfoïde organen en presenteren deze antigenen aan naïeve T-cellen [14](#page=14). * Lokale macrofagen blijven op de plaats van infectie en dragen bij aan de immuunrespons en wondherstel [14](#page=14). * **Activatie van T-cellen**: De interactie tussen APCs en T-cellen in secundaire lymfoïde organen leidt tot de activatie en differentiatie van T-cellen. * **Virale specifieke responsen**: * **Antilichamen**: Geproduceerd door B-cellen, zijn cruciaal voor virusneutralisatie. Vaccinaties maken hier optimaal gebruik van [13](#page=13). * **Cytotoxische T-cellen**: Kunnen geïnfecteerde cellen herkennen en elimineren [13](#page=13). > **Tip:** Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen niet alleen de cellulaire antivirale respons moduleren, maar ook de aard van de algehele immuunrespons beïnvloeden [13](#page=13). --- # Antigene veranderingen en epidemiologie van influenza Dit onderwerp onderzoekt hoe influenzavirussen veranderen door antigene drift en shift, en hoe dit leidt tot epidemieën en pandemieën, met specifieke aandacht voor de epidemiologie van vogelgriep A-virussen en historische pandemieën. ### 15.1. Antigene shift en drift Influenza virussen ondergaan twee hoofdmechanismen van verandering die hun genetische variabiliteit en het ontstaan van nieuwe stammen bepalen. Deze genetische variabiliteit is cruciaal voor het vermogen van RNA-virussen zoals influenza om immuunafweer te ontwijken via mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [24](#page=24) [25](#page=25). #### 15.1.1. Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Deze kleine veranderingen kunnen ertoe leiden dat reeds bestaande antilichamen niet meer optimaal binden aan de nieuwe virusstam. Dit mechanisme verklaart waarom mensen meerdere keren door griep geïnfecteerd kunnen worden gedurende hun leven en is de reden waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin aangepast moet worden. Informatie over circulerende stammen in het ene halfrond wordt gebruikt om vaccins voor het volgende winterseizoen in het andere halfrond samen te stellen, aangevuld met gegevens van het voorgaande jaar. Het antilichaam repertoire van oudere personen is vaak uitgebreider, wat kan bijdragen aan een betere bescherming, zoals de H1N1 pandemie aantoonde waar voornamelijk jongeren slachtoffer waren [24](#page=24). #### 15.1.2. Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering in influenza A-virussen. Dit resulteert in het verschijnen van geheel nieuwe hemagglutinine (HA) en/of neuraminidase (NA) eiwitten op het virusoppervlak. Bij een antigene shift hebben de meeste mensen weinig tot geen natuurlijke bescherming tegen het nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De jaarlijkse griepepidemieën worden veroorzaakt door zowel "shifts" als "drifts", die de genetische variabiliteit van het virus mogelijk maken [25](#page=25). ### 15.2. Epidemiologie van vogel influenza A virussen Influenza A-virussen infecteren een breed scala aan gastheerdieren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en diverse vogelsoorten, en kunnen ook de mens infecteren. Alle vijftien HA-subtypes en negen NA-subtypes van influenza A-virussen zijn reeds geïsoleerd bij watervogels. Watervogels spelen een belangrijke rol in de genetische uitwisseling (reassortment) van het gesegmenteerde genoom van influenza A-virussen, wat kan bijdragen aan de evolutie van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). Er is een belangrijk verschil in receptorgebondenheid tussen humane en vogelvirussen: * Humane influenza A-virussen binden preferentieel aan $\alpha$2-6 gebonden sialezuur bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen [26](#page=26). * Vogelvirussen daarentegen, binden bij voorkeur aan $\alpha$2-3 gebonden sialezuur residuen. Bij mensen bevinden deze receptoren zich dieper in de luchtwegen, wat kan resulteren in een virale pneumonie bij infectie met aviaire influenza [26](#page=26). Varkens bezitten beide receptortypen, waardoor zij als een "mengvat" kunnen fungeren voor de genetische uitwisseling tussen aviaire en humane influenza A-virussen [26](#page=26). ### 15.3. Historische pandemieën #### 15.3.1. Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke pandemie in de geschiedenis. Deze griepepidemie eiste het leven van naar schatting 40 tot 50 miljoen mensen wereldwijd. In Amerika stierven 675.000 mensen aan de griep, wat meer was dan het aantal Amerikaanse slachtoffers in alle oorlogen van de 20e eeuw gecombineerd [27](#page=27). #### 15.3.2. Circulerende Influenza stammen en pandemieën in de 20ste eeuw De 20e eeuw werd gekenmerkt door meerdere grieppandemieën die verband houden met specifieke influenza A-stammen: * **1918: Spaanse Griep** (H1N1) met 50-100 miljoen doden wereldwijd [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep** (H2N2) met 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hong Kong Griep** (H3N2) met 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep** (H1N1) met 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 15.4. Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel vogelgriepvirussen kunnen overspringen op mensen, hebben ze tot op heden zelden geleid tot blijvende besmettingen bij de mens of efficiënte verspreiding van mens tot mens [31](#page=31). * In de tweede helft van 1997 was er een uitbraak in Hong Kong waarbij 18 personen besmet werden door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * In 2012 publiceerden twee laboratoria studies die de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren aantoonden. Dit betrof aanpassingen in het HA-eiwit (voor binding aan andere sialezuurreceptoren) en het PB2-eiwit (voor overleving bij een hogere lichaamstemperatuur, zoals die in de darmen van vogels versus de luchtwegen van mensen) [31](#page=31). De tabel hieronder illustreert de bevestigde humane gevallen en sterfgevallen van vogelgriepinfecties tot eind januari 2014 [31](#page=31): | Year | Strain | Country | Number of confirmed human cases | Number of confirmed human deaths | | :---------- | :------- | :------------------------------------ | :------------------------------ | :------------------------------- | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Netherlands | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Viet Nam, Indonesia, Egypt, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-14 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-14 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | --- # Kliniek, diagnostiek en preventie van influenza Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie van influenza, de methoden voor diagnostiek, het bloedbeeld bij virale infecties, en de preventieve strategieën inclusief vaccinatie, evenals de behandelingsopties. ### 4.1 Kliniek van influenza Influenza is een ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een gewone verkoudheid. Herstel verloopt doorgaans volledig (ad integrum) [21](#page=21). #### 4.1.1 Complicaties van influenza Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). #### 4.1.2 Symptomatische effecten Cytokinevrijlating bij influenza kan leiden tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. De koorts duurt meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 4.1.3 Shedding van het virus Virale shedding treedt op vóór de start van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) en duurt tot enkele dagen daarna, met een maximum van ongeveer een week. Bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (zoals bij kinderen) kan dit langer duren [18](#page=18). ### 4.2 Diagnostiek van influenza De diagnostiek bij acute virale infecties is primair klinisch, gebaseerd op anamnese, lichamelijk onderzoek en de symptomen. Sneltesten zijn beschikbaar door middel van antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is tijdens periodes van hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger [20](#page=20) [21](#page=21). > **Tip:** In de praktijk wordt vaak een klinische diagnose gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 4.3 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij virale infecties is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij bacteriële infecties. Dit betekent dat er geen significante neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase eiwitten in het serum worden waargenomen (bijvoorbeeld nauwelijks stijging van CRP) [20](#page=20). Wel kan een lymfocytose optreden, veroorzaakt door de verworven immuunreactie of direct door virale eiwitten (zoals bij EBV en CMV). Soms kan er ook neutropenie optreden, mogelijk gerelateerd aan systemische interferon [20](#page=20). Deze bevindingen zijn echter weinig specifiek en van beperkt diagnostisch nut, behalve voor het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest [20](#page=20). > **Tip:** Het aantonen van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, toename in specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus zelf, is van groter diagnostisch belang [20](#page=20). ### 4.4 Behandeling van influenza #### 4.4.1 Symptomatische therapie Symptomatische behandeling omvat het uitzieken en het gebruik van paracetamol als koortswerend middel, vooral bij cardiovasculaire belasting. Cave salicyaten bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). #### 4.4.2 Etiologische therapie Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase remmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel het effect hiervan beperkt kan zijn en resistentie kan optreden. M2 blokkers zoals amantadine en rimantadine worden niet meer gebruikt vanwege snel optredende resistentie [23](#page=23). ### 4.5 Preventie van influenza Preventie is cruciaal en wordt voornamelijk nagestreefd door middel van vaccinatie [23](#page=23). #### 4.5.1 Vaccinatie Jaarlijks vaccinatie tegen seizoensgriep wordt aanbevolen. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). > **Tip:** Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen bij risicogroepen, waaronder personen met cardiovasculaire belasting, diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren. Tevens wordt vaccinatie uitgebreid aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers, en om economische redenen ook voor de werkende bevolking [21](#page=21). #### 4.5.2 Algemene preventieve maatregelen Voorkomen is beter dan genezen. Men dient influenza nooit te onderschatten, gezien de potentieel ernstige gevolgen [23](#page=23). ### 4.6 Influenza monitoring Moderne influenza monitoring maakt gebruik van diverse bronnen, waaronder sociale media en datamining (bv. Google Flu Trends). Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijkse rapporten op basis van de rapportering en monsters van peilpraktijken [22](#page=22). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke weerstand heeft opgebouwd. Dit kan leiden tot een initiële ziekte-episode. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. Gedurende deze periode kan het pathogeen zich vermenigvuldigen. | | Symptomatologie | De verzameling van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte. Dit omvat zowel objectieve bevindingen als subjectieve klachten van de patiënt. | | Aangeboren immuniteit | De natuurlijke, niet-specifieke afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Deze immuunrespons is direct beschikbaar en niet afhankelijk van eerdere blootstelling aan het pathogeen. | | Specifieke immuniteit | De adaptieve immuunrespons die gericht is tegen specifieke antigenen van ziekteverwekkers. Deze wordt opgebouwd na blootstelling en zorgt voor een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Virale infectie | Een infectie veroorzaakt door een virus, waarbij het virus zich vermenigvuldigt binnen de cellen van de gastheer. Virale infecties kunnen variëren van asymptomatisch tot levensbedreigend. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken. Dit kan een bacterie, virus, schimmel of parasiet zijn. | | Cytopathogeen effect | Schade of celdood die wordt veroorzaakt door een virusinfectie. Virussen kunnen cellen direct beschadigen of de celfunctie verstoren, wat leidt tot celdood. | | Adjuvans | Een stof die aan een vaccin wordt toegevoegd om de immuunrespons op het antigeen te versterken. Adjuvantia stimuleren het immuunsysteem en verbeteren zo de effectiviteit van het vaccin. | | Necrose | Ongecontroleerde celdood die optreedt als gevolg van externe factoren zoals infectie of toxines. Necrose leidt tot ontsteking en weefselbeschadiging. | | PAMP | Pathogen-Associated Molecular Pattern (Pathogeen-geassocieerd moleculair patroon). Dit zijn moleculaire structuren die gemeenschappelijk zijn voor groepen pathogenen en herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | DAMP | Damage-Associated Molecular Pattern (Schade-geassocieerd moleculair patroon). Dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en een immuunrespons kunnen activeren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines door het immuunsysteem, wat kan leiden tot systemische ontsteking, orgaanfalen en de dood. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding van het virus aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen tijdens de infectie. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat de klieving van sialzuur-bevattende ketens katalyseert. Het speelt een rol bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen en de mobiliteit van het virus in de luchtwegen. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties. Deze veranderingen kunnen ertoe leiden dat het virus minder goed wordt herkend door het immuunsysteem en kunnen jaarlijkse epidemieën veroorzaken. | | Antigenische shift | Een abrupte, ingrijpende verandering in de antigenen van een virus, vaak als gevolg van genetische recombinatie. Dit kan leiden tot pandemieën omdat de menselijke populatie weinig tot geen immuniteit heeft tegen het nieuwe virus. | | Sialzuur | Een type suiker dat voorkomt op de oppervlakte van veel cellen. Virussen zoals influenza gebruiken sialzuur als bindingsplaats op de gastheercel. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) in het aangeboren immuunsysteem die pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) herkennen en zo een immuunrespons initiëren. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door gastheercellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties. Interferonen hebben antivirale eigenschappen en activeren andere immuuncellen. | | IFN-gestimuleerde genen (ISGs) | Genen die tot expressie komen onder invloed van interferonen. De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, spelen een cruciale rol in de antivirale afweer door de virusreplicatie te remmen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die een rol spelen in de communicatie tussen immuuncellen en de regulatie van de immuunrespons. Ze kunnen ontstekingsreacties bevorderen of remmen. | | RNAse L | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan knippen. Het is een van de ISG's en draagt bij aan de antivirale afweer door de afbraak van viraal RNA te bevorderen. | | PKR | Proteïne kinase R. Een kinase die door interferonen wordt geïnduceerd en een rol speelt bij de regulatie van de eiwitsynthese. Bij virale infecties kan PKR geactiveerd worden en de eiwitsynthese remmen, inclusief die van virussen. | | Immuunevasie | De strategieën die virussen gebruiken om de detectie en eliminatie door het immuunsysteem te ontwijken. Dit kan door middel van mutaties, replicatie in immuunprivilege sites of het moduleren van immuunreacties. | | Antigenische zonde | Ook wel "original antigenic sin" genoemd. Een fenomeen waarbij het immuunsysteem bij een herhaalde blootstelling aan een vergelijkbaar antigeen, reageert met het reeds aanwezige antilichamen repertoir, in plaats van een volledig nieuwe respons te genereren. |

# Het verloop en kenmerken van een acute virale infectie Een acute virale infectie kenmerkt zich door een kortstondige aanwezigheid van het virus in het lichaam, vaak resulterend in een snelle herstel of overlijden van de gastheer. ### 1.1 Algemene principes van virale infecties * **Interactie met het interne en externe milieu:** Virussen treden het lichaam binnen wanneer de barrières die het externe milieu scheiden van het interne milieu worden overschreden [4](#page=4). * **Gastheerrespons:** * **Aangeboren immuniteit:** Bij het overschrijden van de grens treedt een onmiddellijke aangeboren respons op. Dit wordt geactiveerd door receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's), zoals Toll-like receptoren, en door complement en andere serum-eiwitten. Granulocyten en Natural Killer (NK) cellen spelen hierbij een rol [4](#page=4). * **Cytopathogeen effect:** Cytopathogene effecten van virussen, zoals necrose door virale celdood (cellyse), activeren de aangeboren immuniteit via damage-associated molecular patterns (DAMP's). Dit kan werken als een adjuvans bij vaccins [4](#page=4). * **Asymptomatische infecties:** Veel virale infecties verlopen asymptomatisch. Dit komt doordat de gastheerrespons zwak of afwezig is en er geen of weinig schade optreedt. Deze kunnen leiden tot chroniciteit [4](#page=4). * **Acute ziektebeelden:** Schade aan de gastheer of een opgetreden afweerreactie leidt tot symptomen en een acuut ziektebeeld. Beide signalen, PAMP en DAMP, dragen bij aan een acuut ziektebeeld. Alleen PAMP zonder DAMP kan aanleiding geven tot een chronisch verloop [4](#page=4). * **Efficiëntie van afweer:** De aangeboren immuunresponsen zijn zeer effectief in het buiten houden van pathogenen die geen virussen zijn [4](#page=4). ### 1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie * **'Hit and run'-principe:** Bij een acute virale infectie is het virus slechts tijdelijk aantoonbaar in het lichaam. Dit wordt aangeduid met het 'hit and run'-principe [5](#page=5). * **Redenen voor tijdelijke aanwezigheid:** * Geïnfecteerde cellen zijn niet chronisch besmet, vaak omdat ze afsterven [5](#page=5). * Verspreiding van het virus is mogelijk beperkt dankzij de verworven afweer [5](#page=5). * **Gevolgen:** * De gastheer herstelt, eventueel met langdurige immuniteit [5](#page=5). * De patiënt overlijdt [5](#page=5). * **Typische virussen:** Dit patroon is typisch voor naakte virussen, die gastheercellen noodzakelijkerwijs doden. Het kan echter ook voorkomen bij virussen met een membraan [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Naakte virussen zoals het hepatitis A virus en membraanvirussen zoals influenza virus en coronavirus [5](#page=5). ### 1.3 Schoolvoorbeeld: Influenza A virus * **Gastheerspectrum:** Influenza A virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen, en vele andere zoogdiersoorten zoals varkens en paarden [5](#page=5). * **Vergelijking met andere influenza virussen:** * Influenza B virus infecteert waarschijnlijk alleen de mens [5](#page=5). * Influenza C virus wordt voornamelijk bij de mens gevonden, maar soms ook bij varkens in China [5](#page=5). * **Genoomstructuur:** * Influenza A en B virussen bevatten elk acht verschillende RNA-segmenten [5](#page=5). * Influenza C virussen daarentegen bevatten zeven RNA-segmenten [5](#page=5). * **Replicatiecyclus:** * Transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern [5](#page=5). * Budding gebeurt ter hoogte van het celmembraan [5](#page=5). * De envelop bevat zowel host- als virale eiwitten [5](#page=5). * De virionen zijn polymorf [5](#page=5). --- # De rol van het influenzavirus en de immuunrespons Dit onderdeel beschrijft de infectiecyclus van influenza A, de mechanismen van de aangeboren immuniteit, de rol van pathogen sensing, interferonen en de complexe interactie tussen gastheer en virus. ### 2.1 Influenza A virus: infectie en gastheerreactie Influenza A virussen zijn omgeven door een lipide envelope en hebben een diameter van 80-120 nm. Infectie vindt plaats via druppeltjes die niet verder reiken dan 1,5 meter, wat nauw contact vereist. Overdracht kan gebeuren door het aanraken van besmette oppervlakken en vervolgens slijmvliezen te raken. De eerste barrière die het virus tegenkomt op de slijmvliezen is een slijmlaag en IgA-antistoffen [6](#page=6) [7](#page=7). #### 2.1.1 Hemagglutinine (HA) Het hemagglutinine (HA) eiwit op het virusoppervlak is cruciaal voor de initiële binding aan de gastheercel. HA herkent en bindt aan siaalzuurresiduen op het celoppervlak, wat de agglutinatie van rode bloedcellen kan veroorzaken, vandaar de naam. Na binding faciliteert HA de penetratie van het virus in het cytoplasma door de fusie van de virale envelope met de endosomale membraan na endocytose. Dit maakt de vrijlating van het virale nucleocapside in het cytoplasma mogelijk. HA is het primaire antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en veranderingen in de antigeenstructuur van HA zijn gerelateerd aan influenza-epidemieën. De fusie wordt getriggerd door een lage pH in het lysosoom, wat leidt tot een conformationele verandering van HA [7](#page=7). #### 2.1.2 Gastheerreactie op influenza-infectie De gastheer reageert op influenza-infectie via zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. De aangeboren immuniteit omvat de herkenning van PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) door receptoren, wat leidt tot de afgifte van interferonen die naburige cellen beschermen en NK-celactivatie induceren. De verworven immuniteit wordt geïnitieerd wanneer mucosale dendritische cellen (DCs) antigenen en virusdeeltjes opnemen en migreren naar lymfoïde weefsels om T-celpriming te bewerkstelligen in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ### 2.2 Aangeboren immuniteit en pathogen sensing De aangeboren immuniteit speelt een cruciale rol in de eerste verdediging tegen virussen zoals influenza. Influenza A virus repliceert in de kern van gastheercellen, waaronder epitheelcellen en witte bloedcellen. De herkenning van viraal materiaal gebeurt door verschillende sensoren (#page=8, 10) [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.2.1 Sensoren van pathogenen Pathogenen maken gebruik van verschillende celcompartimenten die op uiteenlopende manieren worden verdedigd. Viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-capgeëindigd RNA kunnen worden herkend door Toll-like receptor 3 (TLR3), dat zich endosomaal bevindt (#page=8, 10). Daarnaast zijn er cytoplasmatische RNA-sensoren, zoals RIG-I, die virale RNA detecteren in afwezigheid van een 5’-cap (#page=8, 10). Ook DNA kan door zowel membraan- als cytoplasmatische sensoren worden gedetecteerd, zoals TLR9 en specifieke DNA-sensoren die inflammasomen kunnen activeren. Deze DNA-herkenning is relevant bij infecties met DNA-virussen, bacteriën of parasieten die DNA vrijgeven in het cytoplasma [10](#page=10) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 2.2.2 Inductie van immuunresponsen De herkenning van pathogenen door deze sensoren activeert signaalcascades die leiden tot de productie van cytokinen en interferonen. De activatie van NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TNF (Tumor Necrosis Factor) (#page=8, 10). De activatie van IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) leidt tot de productie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) (#page=8, 10). Caspase-1 activatie kan ook plaatsvinden, wat leidt tot de activering van IL-1 [10](#page=10) [8](#page=8). ### 2.3 Interferonen: een antivirale factor Interferonen (IFNs) zijn sleutelmoleculen in de antivirale afweer van de aangeboren immuniteit [11](#page=11). #### 2.3.1 Type I interferonen Typisch inductie van type I interferonen (zoals IFN-α en IFN-β) vindt plaats als reactie op de aanwezigheid van dsRNA, wat kenmerkend is voor de replicatie van veel virussen. Deze interferonen worden in de omgeving van geïnfecteerde cellen vrijgelaten en binden aan specifieke interferonreceptoren op naburige cellen. Dit triggert de JAK-STAT signaaltransductie route [11](#page=11). #### 2.3.2 Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) De binding van interferonen leidt tot de expressie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) (#page=11, 12). ISGs zijn ongeveer 300 genen waarvan de producten antivirale effecten hebben (#page=11, 12). Enkele voorbeelden van ISGs en hun functies zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNAse L:** Breekt viraal en cellulair RNA af (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat de eiwitsynthese stillegt (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Mx (Myxoma resistance):** Helpt bij de afbraak van het virale capside [11](#page=11). * **Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM):** Blokkeren virusbinding en het vrijkomen van het virus uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich kan hechten aan andere eiwitten (ISG-ylatie), wat hun afbraaktijd verkort [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt het vrijkomen van virusdeeltjes uit het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die RNA- en DNA-virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). #### 2.3.3 Virale strategieën om interferon tegen te gaan Virussen hebben diverse mechanismen ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen. Dit omvat het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy-interferonreceptoren, het verstoren van intracellulaire signaaltransductie, en het blokkeren van de werking van ISGs [11](#page=11). ### 2.4 Gastheer-virus interactie en immuunbalans De infectie met influenza virus induceert een complexe interactie tussen de gastheer en het virus, waarbij zowel antivirale als pro-inflammatoire responses optreden [13](#page=13). #### 2.4.1 Cytokine storm en virale strategieën De pro-inflammatoire respons, gemedieerd door NF-κB, ondersteunt virusreplicatie maar induceert ook cytokines en chemokines die inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit bevorderen. Wanneer deze respons excessief is, kan dit leiden tot een "cytokine storm", met ernstige gevolgen zoals capillaire lekkage en multi-orgaanfalen, wat fataal kan zijn. Dit is met name bekend bij aviaire influenza infecties [13](#page=13). Virale polymerasen manipuleren de gastheermachinerie, onder andere door de afbraak van gastheer mRNA's. Het virale eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, mede door sequenties in de 5' UTR van virale mRNA's. Virale mRNA's zijn bovendien minder gevoelig voor inhibitie door PKR-activatie. Dit leidt ertoe dat de gastheercel stopt met eigen eiwitsynthese, wat resulteert in een verminderde antivirale respons en apoptose binnen ongeveer 40 uur na infectie. Ondanks dat influenza een "budding" virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). #### 2.4.2 Verworven immuniteit en immunomodulatie Naast de aangeboren afweer (interferonen, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op. Virusneutraliserende antilichamen spelen hierbij een belangrijke rol, zoals bij vaccinaties. Ook cytotoxische T-cellen zijn betrokken bij de afweer. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op het niveau van het immuunsysteem, door de aard van de immuunrespons te beïnvloeden [13](#page=13). > **Tip:** Begrijp de verschillende componenten van de aangeboren immuniteit (sensoren, signaalwegen, effectormechanismen) en hoe influenza A virus deze probeert te omzeilen. Dit is cruciaal voor het begrijpen van de pathogenese en de ontwikkeling van antivirale therapieën. --- # Pathogenese, bloedbeeld, kliniek en diagnostiek van influenza Deze sectie bespreekt hoe influenza infectie ziekte veroorzaakt, hoe het bloedbeeld eruitziet, de klinische symptomen en de methoden voor diagnostiek. ### 3.1 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie met celdood van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties zoals oedeem en mogelijk pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines leidt tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). Virusuitscheiding (shedding), zoals gebruikelijk bij virale infecties, start 24 uur vóór het begin van de symptomen en duurt tot enkele dagen, met een maximum van een week daarna. Bij verminderde immuniteit of bij primaire infecties, zoals bij kinderen, kan de uitscheiding langer duren omdat er nog geen verworven immuniteit is. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Wanneer effectieve verworven immuniteit optreedt, is het ergste van de infectie meestal achter de rug. Dit is vooral belangrijk om toekomstige infecties te voorkomen. Het virus probeert dit te omzeilen door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Patiënten met een gecompromitteerde cellulaire immuniteit, zoals bij chemotherapie of aids, hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen, zelfs als ze de influenza-infectie zelf kunnen klaren. Vaccinatie wordt om deze reden aanbevolen [18](#page=18). Bij de Spaanse griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). De symptomen van een ernstige virale infectie, zoals griep, lijken sterk op de "bijwerkingen" die men kan ervaren na behandeling met interferon alfa, zoals bij chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 3.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie. Dit betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase eiwitten in het serum worden waargenomen; de stijging van C-reactief proteïne (CRP) is nauwelijks merkbaar [20](#page=20). Wel kan er een lymfocytose optreden als gevolg van de verworven immuunreactie. Soms kan er ook neutropenie voorkomen, wat vergelijkbaar kan zijn met de effecten van systemisch interferon. Lymfocytose kan niet alleen door een specifieke immuunreactie worden uitgelokt, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). Deze bevindingen in het bloedbeeld zijn echter weinig specifiek en dragen diagnostisch weinig bij, behalve dat ze een bacteriële infectie minder waarschijnlijk maken. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd strikt; lymfocytose kan bijvoorbeeld voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waarbij het pertussistoxine de instroom van lymfocyten vanuit de bloedbaan naar de lymfeklieren remt, wat kan leiden tot een forse lymfocytose [20](#page=20). Diagnostisch is het detecteren van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, een toename in specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus van groter belang. De diagnostiek bij acute virale infecties is over het algemeen meer gebaseerd op klinische observaties (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) dan op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 3.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Een influenza-infectie beïnvloedt het normale functioneren en werken, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel [21](#page=21). Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie, zowel van de bovenste als soms van de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, personen ouder dan 60 jaar, kinderen jonger dan 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Vaccinatie tegen influenza wordt sterk aanbevolen voor risicogroepen. Daarnaast wordt vaccinatie ook aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen en ter bestrijding van de verspreiding [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding is (kort na het begin van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger [21](#page=21). In de praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 3.4 Influenza monitoring Influenza monitoring omvat tegenwoordig ook het gebruik van sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends. Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijkse rapporten op basis van de meldingen en monsters van peilpraktijken [22](#page=22). --- # Behandeling, preventie en de evolutie van influenzavirussen Dit onderwerp behandelt de methoden voor de behandeling en preventie van influenza, inclusief vaccinatie, en verklaart de mechanismen van antigene shift en drift die leiden tot nieuwe virusvarianten en pandemieën. ### 4.1 Behandeling en preventie van influenza De behandeling van influenza omvat verschillende benaderingen, gericht op zowel het bestrijden van de infectie als het verlichten van symptomen [23](#page=23). * **Uitzieken:** Vaak is het de primaire aanpak om het lichaam de infectie zelf te laten bestrijden [23](#page=23). * **Symptomatische therapie:** Dit omvat het bestrijden van symptomen zoals koorts. Paracetamol kan worden gebruikt als een koortswerend middel, met name bij cardiovasculaire belasting. Het gebruik van salicylaten bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). * **Etiologische therapie:** Antivirale middelen kunnen worden ingezet. Neuraminidaseremmers zoals oseltamivir en zanamivir hebben een beperkt effect en er kan tijdens de behandeling resistentie optreden. M2-blokkers zoals amantadine en rimantadine worden vanwege de snel optredende resistentie niet meer gebruikt [23](#page=23). Preventie is cruciaal en richt zich voornamelijk op vaccinatie [23](#page=23). * **Jaarlijkse vaccinatie:** Er wordt jaarlijks een vaccin tegen seizoensgriep aanbevolen. Dit vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B virussen, waarvan de samenstelling wordt bepaald door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) [23](#page=23). Het belang van preventie wordt benadrukt met de uitspraak: "voorkomen is beter dan genezen" [23](#page=23). > **Tip:** Het is belangrijk om influenza niet te onderschatten, aangezien het ernstige gevolgen kan hebben [23](#page=23). ### 4.2 Antigene drift en shift Influenza virussen ondergaan continue veranderingen, die leiden tot nieuwe virusvarianten en potentiële pandemieën. Deze veranderingen treden op twee manieren op: antigene drift en antigene shift [24](#page=24). #### 4.2.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, vaak veroorzaakt door puntmutaties [24](#page=24). * **Mechanisme:** Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaalde griepstam, produceert het lichaam antilichamen die specifiek zijn voor die stam. Als er vervolgens een nieuwere stam opduikt met kleine veranderingen, zullen de bestaande antilichamen het nieuwe virus mogelijk niet optimaal herkennen, wat een nieuwe besmetting mogelijk maakt [24](#page=24). * **Gevolgen:** Dit is een belangrijke reden waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin moet worden aangepast. De informatie die in het ene halfrond wordt verzameld over circulerende stammen, wordt gebruikt voor het vaccin in het andere halfrond, samen met gegevens van het voorgaande jaar. Oudere personen beschikken vaak over een uitgebreider repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat verklaart waarom tijdens de H1N1-pandemie voornamelijk jongeren werden getroffen [24](#page=24). #### 4.2.2 Antigenische shift Antigenische shift is een plotselinge, ingrijpende verandering in influenza A virussen [24](#page=24). * **Mechanisme:** Dit resulteert in de verschijning van geheel nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten op het griepvirus dat menselijke cellen infecteert [24](#page=24). * **Gevolgen:** Wanneer een shift plaatsvindt, hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). **Figure 13.2** illustreert de evolutie van nieuwe influenzavarianten door antigene drift, terwijl **Figuur 13.3** de evolutie door antigene shifts weergeeft. Influenza virussen infecteren het epitheel van de luchtwegen, en de bescherming hiertegen is voornamelijk antilichaam-gemedieerd, gericht tegen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten in het viruskapsel. De jaarlijkse epidemieën van griep zijn dus mogelijk gemaakt door deze "shifts" en "drifts", die de genetische variabiliteit van het virus weerspiegelen. Over het algemeen zijn RNA-virussen, zoals influenza, minder stabiel en kunnen ze vaak immuniteit ontwijken door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen zoals HBV en herpesvirussen [25](#page=25). ### 4.3 Epidemiologie van vogelgriep A-virussen Influenza A-virussen hebben een breed scala aan gastheren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en vele vogelsoorten, evenals de mens [26](#page=26). * **Vogelreservoirs:** Alle subtypes van influenza A-virussen (15 H-subtypen en 9 N-subtypen) zijn geïsoleerd bij watervogels. Deze vogels fungeren als een reservoir waar genetische vermenging van virussegmenten kan plaatsvinden, wat kan bijdragen aan de vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). * **Receptorbinding:** Humane influenza virussen binden bij voorkeur aan 2-6 gebonden sialzuur bevattende receptoren in de bovenste luchtwegen. Vogelvirussen binden preferentieel aan 2-3 gebonden sialzuur residu's, die zich in de diepere luchtwegen van mensen bevinden en kunnen leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza. Varkens hebben beide receptortypen, waardoor ze dienen als "mengvat" voor de genetische uitwisseling tussen humaan en aviair influenza [26](#page=26). ### 4.4 Historische pandemieën De geschiedenis kent verschillende dodelijke influenzapandemieën. * **Spaanse Griep:** Dit was de meest dodelijke pandemie, met naar schatting 40-50 miljoen doden wereldwijd. In de Verenigde Staten alleen al stierven 675.000 mensen aan de griep, wat meer is dan alle Amerikanen die in alle oorlogen van de 20e eeuw omkwamen [27](#page=27). **Figuur 15.18** toont een tijdlijn van circulerende influenza stammen en pandemieën in de 20e eeuw [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep (H1N1):** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2):** Veroorzaakte ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hongkong Griep (H3N2):** Veroorzaakte ongeveer 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1):** Veroorzaakte naar schatting 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 4.5 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel vogelgriepvirussen voornamelijk vogels infecteren, kunnen ze soms overspringen op mensen [31](#page=31). * **Uitbraak in Hong Kong:** Een uitbraak van het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, in Hong Kong resulteerde in 18 menselijke besmettingen, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * **Transmissie:** Sinds 1997 hebben vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich nog niet blijvend gehandhaafd als mens-op-mens transmissie [31](#page=31). * **Adaptatie voor zoogdiertransmissie:** In 2012 publiceerden twee laboratoria onderzoek naar de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren, zoals fretten. Dit was gekoppeld aan veranderingen in het hemagglutinine (HA)-eiwit, waardoor het virus aan een andere sialylatieweg receptor kan binden, en aan veranderingen in het PB2-eiwit, waardoor het virus kan gedijen bij hogere temperaturen (42 °C in de darm van een vogel versus 36-37 °C in de luchtwegen van een mens) [31](#page=31). De tabel op pagina 31 geeft een overzicht van humane besmettingen door vogelgriepvirussen tussen 1997 en begin 2014 [31](#page=31). > **Tip:** De voortdurende evolutie van influenzavirussen, zoals geïllustreerd door vogelgriep die potentieel mens-op-mens transmissie kan ontwikkelen, benadrukt het belang van surveillance en onderzoek [31](#page=31). ### 4.6 Mutabiliteit en immunologisch geheugen Influenza virussen zijn sterk muteerbaar, wat leidt tot een geleidelijk ontwijken van immunologisch geheugen zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren [33](#page=33). * **Verandering van structuur:** Het griepvirus verandert jaarlijks van structuur, waarbij tot 8 eiwitten kunnen wijzigen [33](#page=33). * **"Original antigenic sin":** Omdat reeds gevormde antistoffen de primaire respons op nieuwe antigenen kunnen verhinderen, wordt er weinig nieuwe immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt ook wel "original antigenic sin" genoemd. Dit betekent dat het immuunsysteem zich blijft herinneren aan eerdere infecties, zelfs als het virus intussen significant is veranderd [33](#page=33). **Figuur 11.12** visualiseert hoe sterk muteerbare virussen zoals influenza geleidelijk aan immunologisch geheugen ontwijken [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste keer dat een organisme wordt blootgesteld aan en geïnfecteerd wordt door een specifiek pathogeen, wat de initiële immuunrespons bepaalt. | | Incubatieperiode | De tijd tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Symptomatologie | Het geheel van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Aangeboren immuniteit | De eerste, niet-specifieke verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties, die onmiddellijk na blootstelling aan een pathogeen actief wordt. | | Specifieke immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op specifieke antigenen van pathogenen en dat leidt tot een langdurige bescherming (verworven immuniteit). | | Latente infectie | Een infectie waarbij het virus aanwezig is in het lichaam maar geen actieve replicatie vertoont en geen symptomen veroorzaakt, met de potentie om later reactiveren. | | Cytopathogeen effect | Schade of celdood die wordt veroorzaakt door een virusinfectie, wat leidt tot herkenning door het immuunsysteem. | | Adjuvans | Een stof die de immuunrespons op een vaccin versterkt, vaak door het activeren van het aangeboren immuunsysteem. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor pathogenen en herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem, zoals Toll-like receptoren. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en die het aangeboren immuunsysteem activeren, signalerend dat er weefselschade is. | | Hit and run | Een kenmerk van bepaalde acute virale infecties waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is en de gastheer zich herstelt, vaak met langdurige immuniteit. | | Naakte virussen | Virussen die geen lipidenenvelop hebben; deze virussen doden doorgaans de gastheercel direct. | | RNA-segmenten | Influenza virussen hebben een genoom dat is opgedeeld in meerdere RNA-moleculen, wat bijdraagt aan hun genetische variabiliteit. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt overgeschreven naar RNA. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn eigen genetische materiaal kopieert om nieuwe virussen te produceren. | | Kern | De intracellulaire structuur die het genetisch materiaal van de cel bevat; bij influenza vindt hier de transcriptie en replicatie plaats. | | Budding | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes uit de gastheercel tevoorschijn komen, waarbij ze een deel van het celmembraan als envelop meenemen. | | Virion | Een volledig virusdeeltje dat bestaat uit genetisch materiaal (RNA of DNA) omgeven door een eiwitschil (capside) en soms een envelop. | | Droplet infectie | Overdracht van een ziekteverwekker via kleine, vochtige druppeltjes die door hoesten, niezen of praten worden verspreid. | | Aerosol | Zeer kleine deeltjes in de lucht die langere tijd zwevend kunnen blijven en ziekteverwekkers kunnen bevatten. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat bindt aan siaalzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en essentieel is voor viruspenetratie. | | Siaqlzuur-bevattende receptoren | Moleculen op het oppervlak van gastheercellen waaraan het hemagglutinine van influenzavirussen bindt om de cel binnen te dringen. | | Endocytose | Het proces waarbij de cel externe deeltjes, waaronder virusdeeltjes, opneemt door het celmembraan naar binnen te vouwen. | | Nucleocapside | Het genetisch materiaal van een virus (RNA of DNA) samen met de eiwitten die het omhullen (capside). | | Cytoplasma | Het deel van de cel dat zich buiten de celkern bevindt en waarin zich verschillende organellen bevinden. | | Neutraliserende antilichamen | Antilichamen die specifiek kunnen binden aan virale eiwitten (zoals HA) en zo voorkomen dat het virus cellen infecteert. | | TLR3 (Toll-like receptor 3) | Een receptor van het aangeboren immuunsysteem die dubbelstrengs RNA (dsRNA), kenmerkend voor veel virussen, herkent. | | dsRNA (dubbelstrengs RNA) | Een vorm van RNA die doorgaans in de cel wordt aangetroffen tijdens virale replicatie en herkend wordt als een vreemd signaal door het immuunsysteem. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een cruciale rol speelt bij de immuunrespons en de productie van ontstekingsmediatoren zoals cytokines. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de inductie van type I interferonen als reactie op virale infecties. | | Type-I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd en de afweer tegen virussen stimuleren door naburige cellen in een antivirale staat te brengen. | | RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) | Een cytoplasmatische RNA-sensor die een belangrijke rol speelt bij de herkenning van viraal RNA en de daaropvolgende inductie van interferonen. | | Inflammasoom | Een eiwitcomplex in de cel dat een rol speelt bij de activering van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, en dat kan worden geactiveerd door virale componenten. | | TLR9 (Toll-like receptor 9) | Een receptor van het aangeboren immuunsysteem die bacteriële CpG-DNA herkent, maar ook betrokken kan zijn bij de herkenning van viraal DNA. | | Lupus | Een auto-immuunziekte waarbij het lichaam antistoffen produceert tegen eigen celcomponenten, waaronder DNA. | | Solubele antivirale factor | Een stof die in de lichaamsvloeistoffen circuleert en antivirale eigenschappen bezit, zoals interferonen. | | JAK-STAT signalisatie | Een signaaltransductieweg die wordt geactiveerd door interferonen en andere cytokines, en die leidt tot veranderingen in genexpressie. | | IFN-stimulated genes (ISGs) | Genen die worden geïnduceerd door interferonen en die antivirale eiwitten produceren die de virusreplicatie remmen. | | RNAse L | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan afbreken, wat de virusreplicatie belemmert. | | PKR (Protein Kinase R) | Een kinase dat wordt geactiveerd door dsRNA en dat de eiwitsynthese in de cel remt, waardoor virale replicatie wordt verstoord. | | Mx | Een klasse van eiwitten die deel uitmaken van de ISGs en antivirale activiteit vertonen, met name tegen influenzavirussen. | | cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) | Een DNA-sensor die, wanneer geactiveerd door DNA in het cytoplasma, de productie van cGAMP induceert, wat leidt tot de activatie van STING en de productie van interferonen. | | Tetherin | Een eiwit dat de afscheiding van nieuwe virusdeeltjes van de celmembraan voorkomt, waardoor virusverspreiding wordt beperkt. | | Pro-inflammatoire respons | Een immuunreactie die leidt tot ontsteking, gekenmerkt door de productie van cytokines en de rekrutering van immuuncellen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde immuunrespons waarbij grote hoeveelheden cytokines worden geproduceerd, wat kan leiden tot ernstige weefselschade en orgaanfalen. | | Aviaire influenza | Influenza infecties veroorzaakt door vogelgriepvirussen. | | Virale cellyse | Het afbreken en doden van een geïnfecteerde cel door een virus. | | Apoptose | Gecontroleerde celdood, een proces dat door virussen soms wordt geïnduceerd om de verspreiding te bevorderen of de gastheer te manipuleren. | | Virale pneumonie | Een longontsteking veroorzaakt door een virusinfectie. | | Bacteriële surinfectie | Een secundaire infectie veroorzaakt door bacteriën die optreedt na een primaire virale infectie. | | Dendritische cel (DC) | Immuuncellen die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en het initiëren van immuunresponsen. | | Lymfoïde organen | Organen die deel uitmaken van het immuunsysteem, zoals lymfeklieren en milt, waar immuuncellen rijpen en geactiveerd worden. | | Antigenen | Moleculen, meestal eiwitten, die door het immuunsysteem worden herkend als vreemd en een immuunrespons opwekken. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat helpt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door siaalzuur te klieven. | | Mucine | Een slijmachtige substantie die de luchtwegen bedekt en een barrière vormt tegen pathogenen. | | Ziekteverwekker | Een micro-organisme (zoals een virus, bacterie of schimmel) dat ziekte kan veroorzaken. | | Shedding | Het vrijgeven van virussen uit het lichaam, waardoor besmetting van anderen mogelijk wordt. | | Immuniteit | Het vermogen van het lichaam om zich te beschermen tegen ziekteverwekkers. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, die kunnen leiden tot nieuwe stammen die minder goed worden herkend door het immuunsysteem. | | Antigene shift | Grote, plotselinge veranderingen in de antigenen van een virus, vaak door de recombinatie van genetisch materiaal van verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën. | | Pandemie | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte. | | RNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit RNA. Deze virussen hebben vaak een hogere mutatiesnelheid dan DNA virussen. | | DNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit DNA. | | Siaalzuur residu's | Moleculen die siaalzuur bevatten en een belangrijke rol spelen bij de binding van virussen aan gastheercellen. | | Mengvat | Een organisme dat geïnfecteerd kan worden door meerdere influenzastammen en daardoor een bron kan zijn van genetische recombinatie en de vorming van nieuwe stammen. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die vooral kinderen en adolescenten treft en geassocieerd is met het gebruik van salicylaten (aspirine) tijdens virale infecties. | | Salicylaten | Een groep medicijnen, waaronder aspirine, die gebruikt worden voor pijnstilling en koortsverlaging. | | Amantadine, Rimantadine | Antivirale middelen die vroeger gebruikt werden tegen influenza, maar nu grotendeels ineffectief zijn door resistentieontwikkeling. | | Oseltamivir, Zanamivir | Antivirale middelen (neuraminidase-remmers) die gebruikt worden om de duur en ernst van influenza-infecties te verminderen. | | WHO (World Health Organization) | Een gespecialiseerde organisatie van de Verenigde Naties die zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. | | Epitheel | Het weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zoals de huid en de bekleding van de luchtwegen. | | Immuunvasie | Het vermogen van een virus om aan de immuunrespons van de gastheer te ontsnappen. | | "Original antigenic sin" | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem bij herhaalde blootstelling aan vergelijkbare antigenen de respons blijft baseren op de eerste infectie, zelfs als het virus is veranderd. |

# De acute virale infectie en het influenzavirus Dit onderwerp behandelt de introductie, overdracht, incubatieperiode en aangeboren immuniteit bij acute virale infecties, specifiek gericht op het influenzavirus, inclusief symptomatologie, laboratoriumonderzoek, verloop, complicaties, specifieke immuniteit en de jaarlijkse heropkomst van het virus [1](#page=1). ### 15.1 Natuurlijk verloop van een infectie in het algemeen Een infectie begint wanneer een kiem de gastheer binnendringt en de grens tussen het interne en externe milieu overschrijdt. De aangeboren immuunrespons is hierop gericht via receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zoals Toll-like receptoren, complement en serum eiwitten, en cellen zoals granulocyten en NK-cellen. Bij schade aan weefsel (DAMPs) wordt ook de aangeboren immuniteit geactiveerd. Deze responsen zijn efficiënt tegen indringers anders dan virussen. Virale infecties zijn vaak asymptomatisch, wat kan duiden op een zwakke of afwezige respons, en soms leiden tot chroniciteit. Wanneer er wel schade is of een immuunrespons optreedt, ontstaan symptomen en een acuut ziektebeeld [4](#page=4). ### 15.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door een "hit and run" mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of slechts beperkt verspreid worden door de verworven immuniteit. De gastheer herstelt of sterft. Typisch zijn dit naakte virussen die gastheercellen doden, maar ook virussen met een membraan, zoals influenza, kunnen dit veroorzaken [5](#page=5). **Voorbeeld:** * Influenza A virussen infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden [5](#page=5). * Influenza B infecteert waarschijnlijk enkel de mens [5](#page=5). * Influenza C komt vooral bij de mens voor, maar soms ook bij varkens [5](#page=5). * Influenza A en B virussen hebben 8 RNA-segmenten, terwijl influenza C er 7 heeft [5](#page=5). * Transcriptie en replicatie gebeuren in de celkern, en budding vindt plaats aan het celmembraan. De virionen zijn polymorf en bevatten zowel host- als virale eiwitten in de envelop [5](#page=5). ### 15.3 Influenza A virus Het influenza A virus heeft een diameter van 80-120 nm [6](#page=6). ### 15.4 Influenza A virus: aangeboren immuniteit Influenza virus infecteert epitheelcellen, monocyten en witte bloedcellen. De replicatie vindt plaats in de celkern. Sensing van het virus gebeurt door TLR3 (dat dubbelstrengs RNA herkent, endosomaal) en cytoplasmatische RNA-sensoren (die afwezigheid van een 5' cap detecteren). Deze herkenning induceert NF-κB (wat leidt tot IL-1, IL-6, TNF) en IRF3 (wat leidt tot type-I interferon zoals IFN-α en IFN-β) [8](#page=8). ### 15.5 RNA en DNA sensors: Pathogeenherkenningsreceptoren voor virussen en bacteriën [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.6 Soluble antivirale factor: interferon [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.7 Innate immune effector mechanism: Interferon stimulated genes (ISG) [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.8 De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus De infectie met influenza induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt replicatie, maar induceert ook cytokines en chemokines die inflammatie en rekrutering van de verworven immuniteit veroorzaken. Excessieve cytokineproductie kan leiden tot een "cytokine storm", met mogelijke capillaire lekkage, multi-orgaanfalen en zelfs overlijden, zoals bij aviaire influenza infecties bij mensen [13](#page=13). De virale polymerasen gebruiken de gastheer-machinerie en degraderen gastheer-mRNA. Het influenza-eiwit NS1 remt splicing en nucleaire export van gastheer-RNA. In het cytoplasma vindt preferentiële translatie van viraal RNA plaats, omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor inhibitie door PKR-activatie. Dit resulteert in een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Ondanks dat influenza een buddend virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel. Naast aangeboren immuniteit (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, met belangrijke rol voor virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren op celniveau (bijv. interferonrespons) en op het niveau van het immuunsysteem [13](#page=13). ### 15.9 Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.10 Levenscyclus influenza virus De levenscyclus van het influenza virus omvat de interactie met de gastheercel, replicatie en vrijzetting van nieuwe virions [15](#page=15). ### 15.11 Pathogenese De pathogenese van influenza omvat een acute infectie met celdood en lokale inflammatoire reacties, leidend tot oedeem en mogelijke pijn. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virus shedding vindt plaats, meestal vóór het begin van de symptomen (24 uur) tot enkele dagen, met een maximum van een week daarna. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties bij kinderen. De klachten duren typisch 3 tot 5 dagen. Effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van volgende infecties, waarbij antigene drift en shift van het virus een rol spelen [18](#page=18). **Illustratie:** * Patiënten met verminderde cellulaire immuniteit (bv. na chemotherapie, aids) kunnen influenza klaren, maar hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart en longen; vaccinatie wordt daarom aanbevolen [18](#page=18). * Tijdens de Spaanse Griep stierven vooral jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). ### 15.12 Bloedbeeld bij een virale infectie [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.13 Kliniek en diagnostiek Influenza beïnvloedt het normale functioneren en werken aanzienlijk meer dan een verkoudheid. Herstel is meestal volledig [21](#page=21). **Complicaties:** * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts, cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen jonger dan twee jaar, en zwangere vrouwen [21](#page=21). Vaccinatie wordt sterk aanbevolen voor deze risicogroepen, evenals voor gezondheidswerkers, dierenartsen en pluimveehouders, en om economische redenen voor de werkende bevolking. Snelle diagnostiek kan via antigeendetectie op nasofarynxmonsters (vooral nuttig bij hoge virusuitscheiding kort na symptoombegin), en RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt vaak een klinische diagnose gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 15.14 Behandeling en preventie De behandeling bestaat uit uitzieken en symptomatische therapie zoals paracetamol voor koortsvermindering bij cardiovasculaire belasting; salicylaten worden afgeraden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie omvat neuraminidase-remmers (oseltamivir, zanamivir) met een beperkt effect en risico op resistentie, en M2-blokkers (amantadine, rimantadine) die vanwege snelle resistentie-ontwikkeling niet meer gebruikt worden [23](#page=23). Preventie is cruciaal: jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep met circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). > **Tip:** Influenza dient nooit onderschat te worden; het wordt ook wel "vriend van de begrafenisondernemer" genoemd [23](#page=23). ### 15.15 Antigene shift en drift Influenza virussen veranderen op twee manieren: * **Antigene drift:** Dit zijn kleine, voortdurende veranderingen in het virus, zoals puntmutaties. Antilichamen gevormd tegen een bepaald griepvirus herkennen een nieuwere stam minder optimaal, wat herbesmetting mogelijk maakt. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de vaccin-samenstelling jaarlijks wijzigt. Informatie uit het ene halfrond wordt gebruikt voor het vaccin in het andere halfrond, aangevuld met data van het voorgaande jaar. Oudere personen hebben over het algemeen een uitgebreider repertoire aan virus-neutraliserende antilichamen [24](#page=24). * **Antigene shift:** Dit is een plotselinge, ingrijpende verandering in influenza A virussen, resulterend in nieuwe hemagglutinine (HA) en/of neuraminidase (NA) eiwitten. Bij een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). Virussen zoals influenza, HIV en HCV zijn zeer muteerbaar en kunnen immunovvasie teweegbrengen door mutaties en immuunselectie. DNA-virussen, zoals HBV en herpesvirussen, doen dit minder. Antilichamen tegen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) in het viruskapsel zijn belangrijk voor bescherming. Jaarlijkse epidemieën zijn mogelijk door "shifts" en "drifts" [25](#page=25). ### 15.16 Epidemiologie vogel influenza A virussen [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza ### 15.17 Spaanse Griep . [Niet gedetailleerd behandeld in de geselecteerde pagina's met betrekking tot influenza, wel genoemd als voorbeeld van een pandemie met specifieke sterftepatronen ### 15.18 Circulerende Influenza stammen en pandemieën in 20ste eeuw In de 20e eeuw deden zich diverse influenzapandemieën voor: * **1918: Spaanse Griep** (H1N1) met 50-100 miljoen doden [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep** (H2N2) met 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hongkong Griep** (H3N2) met 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep** (H1N1) met 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 15.19 Humane besmetting door vogelgriepvirussen In 1997 was er in Hong Kong een uitbraak van vogelgriepvirus A, serotype H5N1, waarbij 18 personen besmet werden via besmette kippen. Sindsdien hebben ontdekte vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich niet gehandhaafd als blijvende menselijke infectie of van mens op mens verspreid. In 2012 publiceerden twee laboratoria adaptatie van vogelgriep voor transmissie in zoogdieren, met aanpassingen in HA (andere sialzuurreceptor) en PB2 (andere temperatuurgevoeligheid) [31](#page=31). **Tabel met humane besmettingen door vogelgriepvirussen (tot januari 2014):** | Year | Strain | Country | Number of confirmed human cases | Number of confirmed human deaths | | :--- | :------ | :-------------------------------------------- | :------------------------------ | :------------------------------- | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Netherlands | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesia, Egypt, Cambodia, China | 648 | 384 | | 2013-14 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-14 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | ### Figuur 11.12: Highly mutable viruses such as influenza gradually escape from immunological memory without stimulating a compensatory immune response. Influenza virussen veranderen jaarlijks van structuur; ze bevatten 8 eiwitten die wijzigen. Voorgevormde antistoffen verhinderen primaire responsen op nieuwe antigenen, waardoor er weinig immuniteit ontstaat. Dit fenomeen wordt "original antigenic sin" genoemd [33](#page=33). ### Hemagglutinine (HA) HA bindt aan sialzuurhoudende receptoren op het celoppervlak, wat de binding van het virus aan de cel faciliteert. HA is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie van de virusmembraan met de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside vrijkomt. HA is het belangrijkste antigeen voor neutraliserende antilichamen, en epidemieën van influenza hangen samen met veranderingen in de antigeenstructuur van HA. Tijdens endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie, getriggerd door een conformationele verandering van HA bij lage pH. Dit maakt replicatie mogelijk [7](#page=7). ### Neuraminidase (NA) Het integraal membraaneiwit neuraminidase (NA) is het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A en B virussen. NA katalyseert de klieving van de -ketoside binding tussen terminaal sialzuur en het nabijgelegen D-galactose. Een functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA zelf, en van het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus door het slijmvlies van de luchtwegen faciliteren, zodat het virus zijn weg naar de doelwit epitheelcellen kan vinden. De enzymatische activiteit van NA verhindert zelfaggregatie van dochtervirussen door sialzuur te verwijderen van de oligosaccharideketens op de receptoren. Bij kweek van virussen in aanwezigheid van een NA-remmer, ziet men grote aggregaten van dochtervirussen aan het oppervlak van de geïnfecteerde cellen [16](#page=16) [17](#page=17). ### Overdracht en receptorbinding * Influenza wordt overgedragen via druppelinfectie, geen aerosol [7](#page=7). * Dicht (< 1,5 m) contact is nodig, overdracht via besmette, recent gevormde druppeltjes [7](#page=7). * Contact via besmette handen met slijmvliezen (neus, ogen) volstaat voor transmissie. Handhygiëne is essentieel tijdens influenza-epidemieën [7](#page=7). * Op de slijmvliezen ondervindt het virus weerstand (slijmlaag, IgA) [7](#page=7). * Het virus moet binden aan een levende cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). ### Reactie gastheer * **Aangeboren:** PAMP-receptoren leiden tot interferonvrijgave, bescherming van naburige cellen en NK-activatie [7](#page=7). * **Verworven:** Mucosale dendritische cellen (DCs) pikken antigen/virus op en migreren naar lymfoïd weefsel voor T-cel priming in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). --- # Aangeboren en verworven immuniteit bij virale infecties Dit deel behandelt de immuunrespons van de gastheer op virale infecties, inclusief de moleculaire herkenning van virussen, de antivirale effecten van interferonen en interferon-gestimuleerde genen (ISG's), en de initiatie van de verworven immuunrespons. ### 2.1 De eerste contacten: aangeboren immuniteit bij virale infecties Wanneer een pathogeen de grens tussen het interne en externe milieu overschrijdt, treedt onmiddellijk de aangeboren immuunrespons in werking. Virale infecties kunnen worden herkend door receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's). Toll-like receptoren (TLR's) spelen hierin een cruciale rol. Daarnaast kan celschade veroorzaakt door virale infecties, leidend tot het vrijkomen van damage-associated molecular patterns (DAMP's), eveneens de aangeboren immuniteit activeren [4](#page=4). #### 2.1.1 Herkenning van virale componenten Virussen worden herkend op basis van specifieke moleculaire patronen die aanwezig zijn in hun genetisch materiaal of structurele componenten. * **RNA-virussen:** Viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) wordt herkend door endosomale Toll-like receptoren, zoals TLR3. Cytoplasmatische RNA-sensoren, zoals RIG-I, detecteren viraal RNA in het cytoplasma, met name RNA zonder een 5'-cap structuur. Deze herkenning leidt tot de activering van transcriptiefactoren NF-κB en IRF3, wat de productie van pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-1, IL-6, TNF) en type I interferonen (IFN-α en IFN-β) induceert [10](#page=10) [8](#page=8). * **DNA-virussen:** Hoewel minder expliciet beschreven voor virussen in de verstrekte tekst, worden DNA-virussen ook herkend door zowel membraan-gebonden (bv. TLR9) als cytoplasmatische DNA-receptoren [10](#page=10). #### 2.1.2 De rol van interferonen Interferonen (IFN's) zijn een groep eiwitten die een centrale rol spelen in de antivirale afweer van de gastheer [11](#page=11). * **Type I Interferonen (IFN-α en IFN-β):** Deze interferonen worden typisch geïnduceerd door de herkenning van viraal dsRNA. Ze worden uitgescheiden door geïnfecteerde cellen en binden aan specifieke receptoren op naburige, niet-geïnfecteerde cellen. Dit activeert de JAK-STAT signaaltransductieroute [11](#page=11). * **Interferon-gestimuleerde genen (ISG's):** De activatie van de JAK-STAT pathway leidt tot de inductie van honderden ISG's. Deze genen coderen voor eiwitten die direct interfereren met de replicatie van virussen. Voorbeelden van ISG's met antivirale functies zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNAse L:** Breekt viraal en cellulair RNA af [11](#page=11) [12](#page=12). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryotische translation initiation factor EIF2A, waardoor de eiwitsynthese wordt stilgelegd. Virussen proberen dit mechanisme te omzeilen (bv. influenza-eiwit NS1 remt de gastheercel-eiwitsynthese) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13). * **Mx-eiwitten (myxoma resistance):** Bevorderen de degradatie van virale capsiden [11](#page=11). * **IFITM (Interferon Inducible Transmembrane Proteins):** Blokkeren virusbinding en de loslating van virussen uit endosomen [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de vrijlating van virussen uit het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die de replicatie van zowel RNA- als DNA-virussen blokkeert [12](#page=12). * **Type III Interferonen:** Worden eveneens genoemd als inductoren van ISG's [12](#page=12). * **Antivirale strategieën van virussen:** Virussen hebben verschillende mechanismen ontwikkeld om de interferonenrespons tegen te gaan, waaronder het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalering, en het blokkeren van ISG's [11](#page=11). > **Tip:** De symptomen van een virale infectie, zoals koorts en vermoeidheid, zijn vaak een gevolg van de door interferonen geïnduceerde immuunrespons [19](#page=19). #### 2.1.3 Aanvullende aangeboren mechanismen Naast interferonen dragen ook andere componenten van de aangeboren immuniteit bij aan de bestrijding van virussen: * **NK-cellen:** Natural killer (NK) cellen spelen een rol bij de aangeboren immuunrespons tegen virussen [4](#page=4). * **Complement:** Het complementsysteem kan betrokken zijn bij de eliminatie van virussen [4](#page=4). #### 2.1.4 De uitdaging van virale infecties Virussen kunnen asymptomatisch verlopen als de gastheerrespons zwak is of afwezig is, wat kan leiden tot chroniciteit. Echter, als er significante schade optreedt of als de afweer reageert, treden symptomen op. Een PAMP-signaal zonder DAMP kan daarentegen bijdragen aan een chronisch verloop [4](#page=4). ### 2.2 De brug naar specifieke verdediging: opstart van de verworven immuunrespons De aangeboren immuunrespons, hoewel snel, is niet altijd voldoende om virale infecties volledig op te ruimen. De verworven immuunrespons, die specifiek gericht is tegen het virus, wordt vervolgens geactiveerd. #### 2.2.1 Dendritische cellen als sleutelspelers Dendritische cellen (DC's) spelen een cruciale rol in het overbruggen van de aangeboren en verworven immuniteit [14](#page=14). * **Antigeenopname en presentatie:** DC's nemen antigenen (virale deeltjes of geïnfecteerde celresten) op in de weefsels. Ze migreren vervolgens naar perifere lymfoïde organen, zoals de drainerende lymfeklieren [14](#page=14) [7](#page=7). * **Migratie en maturatie:** Infectie stimuleert de migratie en maturatie van DC's [14](#page=14). * **T-cel priming:** In de secundaire lymfoïde organen presenteren DC's de virale antigenen aan naïeve T-cellen, waarmee de T-cel respons wordt geïnitieerd (priming) [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.2.2 De rol van mucosale DC's Bij infecties van de slijmvliezen, zoals influenza, pikken mucosale DC's virussen of virale antigenen op. Zij migreren vervolgens naar de drainerende lymfeknopen om T-cellen te activeren [7](#page=7). #### 2.2.3 Vorming van neutraliserende antilichamen De verworven immuunrespons omvat de productie van specifieke antilichamen, die virussen kunnen neutraliseren. Het hemagglutinine (HA) van influenza is een belangrijk antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd [13](#page=13) [7](#page=7). #### 2.2.4 Cytokine storm en schadelijke effecten Een overmatige pro-inflammatoire respons, mede geïnduceerd door virussen, kan leiden tot een "cytokine storm". Dit kan systemische effecten veroorzaken zoals koorts, vermoeidheid, spierpijn en zelfs ernstige complicaties zoals capillaire lekken en multi-orgaanfalen. Vooral bij zeer virulente stammen zoals aviaire influenza kan dit fataal zijn [13](#page=13) [18](#page=18). ### 2.3 Kenmerken van virale infecties in het bloedbeeld Bij virale infecties zijn de laboratoriumbevindingen anders dan bij bacteriële infecties. * **Geen acute fase respons:** In tegenstelling tot bacteriële infecties is er bij virale infecties doorgaans geen duidelijke acute fase respons zichtbaar, zoals neutrofilie, linksverschuiving, of significante stijging van acute fase eiwitten zoals CRP [20](#page=20). * **Lymfocytose:** Vaak wordt een lymfocytose waargenomen. Dit kan komen door de verworven immuunreactie, maar ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten (bv. EBV, CMV) [20](#page=20). * **Neutropenie:** Soms kan er neutropenie optreden, mogelijk door systemisch interferon [20](#page=20). * **Diagnostiek:** De bloedbeeldkenmerken bij virale infecties zijn vaak weinig specifiek. Diagnostiek berust meer op klinische observaties (anamnese, lichamelijk onderzoek) en het aantonen van specifieke serologische responsen (bv. IgM, IgG) of het virus zelf [20](#page=20). ### 2.4 Viral immune escape Sommige virussen, zoals influenza, zijn zeer mutatiegevoelig en veranderen jaarlijks van structuur. Dit fenomeen, bekend als antigene drift en shift, stelt het virus in staat om het immunologische geheugen te ontwijken. Hierdoor wordt de vorming van effectieve antilichamen tegen nieuwe antigenen belemmerd, wat resulteert in verminderde immuniteit en de noodzaak voor jaarlijkse vaccinatie. Dit kan leiden tot "original antigenic sin", waarbij reeds bestaande antilichamen de respons op nieuwe antigenen beïnvloeden [18](#page=18) [33](#page=33). > **Tip:** Bij verzwakt immuunsysteem (bv. door chemotherapie of AIDS) is cellulaire immuniteit cruciaal voor het klaren van infecties zoals influenza. Het risico op gecompliceerde diepe infecties blijft verhoogd, wat de noodzaak van vaccinatie benadrukt [18](#page=18). --- # Epidemiologie en evolutie van influenzavirussen Dit onderwerp onderzoekt de epidemiologische aspecten van influenza, inclusief antigene drift en shift, de verspreiding van vogelgriepvirussen bij verschillende gastheren, historische pandemieën zoals de Spaanse Griep, en circulerende stammen in de 20e eeuw, waarbij de wisselwerking tussen virale evolutie en immuniteit wordt toegelicht. ### 3.1 Virale kenmerken en pathogenese #### 3.1.1 Structurele componenten en hun functie Influenza A virussen bevatten twee subtype-specifieke oppervlakte-glycoproteïnen: hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA) [25](#page=25). * **Neuraminidase (NA):** Dit integraal membraaneiwit van influenza A en B virussen katalyseert de klieving van het -ketoside tussen het terminale siaalzuur en het naburige D-galactose. NA speelt een rol bij het verwijderen van siaalzuur van HA, NA zelf, en de gastheercelmembraan tijdens budding. Het kan ook het transport van het virus door het slijm in de luchtwegen faciliteren, waardoor het virus zijn weg kan vinden naar doelwit epitheelcellen. De enzymatische activiteit van NA voorkomt zelfaggregatie van dochtervirussen door neuramine (siaal)zuren van de oligosaccharideketens op de receptoren te verwijderen. Zonder NA-remmers ziet men grote aggregaten van dochtervirussen aan het oppervlak van geïnfecteerde cellen [16](#page=16) [17](#page=17). #### 3.1.2 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven, wat leidt tot lokale inflammatoire reacties zoals oedeem en mogelijke pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). * **Shedding:** Virusuitscheiding vindt plaats, zoals typisch is bij virale infecties, beginnend 24 uur vóór de symptomen en voortdurend tot enkele dagen erna, met een maximum van ongeveer een week. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben [18](#page=18). * **Symptomen:** Uitgesproken klachten zoals koorts duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). * **Immuniteit:** Effectieve verworven immuniteit is cruciaal om ernstige infecties te vermijden en speelt een rol bij het voorkomen van toekomstige infecties. Tegelijkertijd is er sprake van antigene drift en shift [18](#page=18). * **Risicogroepen en complicaties:** Bij een gebrek aan cellulaire immuniteit (bv. door chemotherapie of aids) kan een patiënt weliswaar de influenza-infectie klaren, maar bestaat er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart of longen, waarom vaccinatie wordt aanbevolen. De Spaanse Griep van 1918 trof vooral jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 3.2 Virale evolutie en immuniteitsontwijking #### 3.2.1 Antigene drift en shift Influenza virussen veranderen op twee manieren: * **Antigene drift:** Dit zijn kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, vaak door puntmutaties. Wanneer een individu besmet wordt, vormt het daar antilichamen tegen. Bij de opkomst van een nieuwere stam, zullen deze antilichamen het virus niet (optimaal) herkennen, waardoor een nieuwe infectie mogelijk wordt. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het vaccin jaarlijks verandert. Oudere personen hebben vaak een uitgebreider repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat hun bescherming kan verklaren (bv. bij de H1N1 pandemie waar vooral jongeren slachtoffer waren) [24](#page=24). * **Antigene shift:** Dit is een plotselinge, ingrijpende verandering bij influenza A virussen, resulterend in nieuwe hemagglutinine (HA) en/of neuraminidase (NA) eiwitten in de mens-infecterende griepvirussen. Bij een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). RNA-virussen, zoals influenza, zijn minder stabiel en ontwijken vaak het immuunsysteem door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen. Influenza virussen veranderen jaarlijks van structuur, waarbij de 8 eiwitten van het virus wijzigen. Door de aanwezigheid van voorgevormde antistoffen die primaire responsen verhinderen, wordt weinig immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt ook wel "original antigenic sin" genoemd [25](#page=25) [33](#page=33). #### 3.2.2 Receptorbinding en gastheeroverdracht Humane influenza virussen binden aan 2-6 gebonden siaalzuur-bevattende receptoren, voornamelijk in de bovenste luchtwegen. Vogelvirussen binden preferentieel aan 2-3 gebonden siaal residu's, die bij de mens in de diepere luchtwegen voorkomen, wat kan leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza. Varkens bezitten beide receptoren, wat hen tot een "mengvat" maakt voor virale recombinatie [26](#page=26). ### 3.3 Epidemiologie en historische pandemieën #### 3.3.1 Epidemiologie van vogel influenza A virussen Influenza A virussen infecteren diverse gastheren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, een breed scala aan vogelsoorten en ook de mens. Alle subtypes van influenza A virussen (1-15 HA en 1-9 NA) zijn geïsoleerd bij watervogels. De genetische vermenging die kan plaatsvinden in deze gastheergroepen draagt bij aan de ontwikkeling van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). #### 3.3.2 Historische pandemieën * **Spaanse Griep:** Dit was de meest dodelijke pandemie in de geschiedenis, met een geschatte 40-50 miljoen doden wereldwijd. Alleen al in Amerika stierven 675.000 mensen, meer dan alle Amerikanen in alle oorlogen van de 20e eeuw samen [27](#page=27). * **Pandemieën in de 20e eeuw:** * 1918: Spaanse Griep (H1N1), 50-100 miljoen doden [29](#page=29). * 1957: Aziatische Griep (H2N2), 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * 1968: Hong Kong Griep (H3N2), 1 miljoen doden [29](#page=29). * 2009: Mexicaanse Griep (H1N1), 0,25 miljoen doden [29](#page=29). #### 3.3.3 Humane besmetting door vogelgriepvirussen * **Uitbraak Hong Kong:** In de tweede helft van 1997 werd een uitbraak geregistreerd waarbij 18 personen besmet raakten met het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Sinds 1997 hebben ontdekte vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich nog niet blijvend gehandhaafd of van mens op mens verspreid [31](#page=31). * **Adaptatie voor zoogdiertransmissie:** In 2012 publiceerden twee laboratoria over de adaptatie van vogelgriep voor transmissie bij zoogdieren (fretten). Dit was gerelateerd aan veranderingen in HA (andere sialeringsreceptor) en PB2 (andere temperatuurvereisten: 42 °C in de darm van een vogel versus 36-37 °C in de luchtweg van een mens) [31](#page=31). **Tabel ter illustratie van humane besmettingen met vogelgriepvirussen (tot einde januari 2014):** | Year | Strain | Country | Number of confirmed human cases | Number of confirmed human deaths | | :---------- | :------- | :--------------------------------- | :------------------------------ | :------------------------------- | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Netherlands | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Viet Nam, Indonesia, Egypt, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-2014 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-2014 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | ### 3.4 Monitoring, behandeling en preventie #### 3.4.1 Influenza monitoring De monitoring van influenza gebeurt onder andere via rapportages en monsters van peilpraktijken, waarbij het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid wekelijkse rapporten publiceert. Tegenwoordig worden ook sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends, ingezet voor monitoring [22](#page=22). #### 3.4.2 Behandeling en preventie * **Behandeling:** * **Rust en symptomatische therapie:** Uitzieken en symptomatische therapie met paracetamol ter koorting. Cave: salicylaten vermijden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). * **Etiologische therapie:** Neuraminidase-remmers (oseltamivir, zanamivir) hebben een beperkt effect en resistentie kan optreden. M2-blokkers (amantadine, rimantadine) worden vanwege snelle resistentieontwikkeling niet gebruikt [23](#page=23). * **Preventie:** Voorkomen is beter dan genezen door een jaarlijks vaccin tegen seizoensgriep. Dit vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald. Het belang van vaccinatie wordt onderstreept met de uitspraak dat men influenza nooit moet onderschatten [23](#page=23). > **Tip:** Mensen kunnen meermaals door griep geïnfecteerd worden door antigene drift, wat ook de jaarlijkse aanpassing van het griepvaccin noodzakelijk maakt [24](#page=24). > **Tip:** Antigene shift kan leiden tot pandemieën omdat de populatie weinig tot geen bestaande immuniteit heeft tegen het nieuwe virus [24](#page=24). --- # Klinische aspecten en diagnostiek van virale infecties Dit deel behandelt de klinische presentatie van virale infecties, de diagnostische methoden, en de behandeling en preventie, met speciale aandacht voor influenza. ### 4.1 Klinische presentatie van virale infecties Acute virale infecties kenmerken zich door het afsterven van besmette cellen en lokale inflammatoire reacties, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de luchtwegen zoals larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating door de infectie veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) vindt meestal plaats vóór het begin van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week duren. Bij verminderde immuniteit of bij kinderen met hun eerste infecties kan dit langer aanhouden. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen. Een effectieve verworven immuunrespons helpt de infectie te klaren en voorkomt toekomstige infecties, hoewel virussen zich kunnen aanpassen door antigene drift en shift [18](#page=18). **Voorbeelden van klinische presentatie en risico's:** * Patiënten met een verzwakt celgebonden immuunsysteem, bijvoorbeeld door chemotherapie of aids, hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart en longen, zelfs als ze de influenza-infectie zelf kunnen klaren. Vaccinatie wordt daarom aanbevolen voor deze groep [18](#page=18). * De Spaanse griep trof voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). > **Tip:** De symptomen van interferontheapie die aan patiënten met chronische hepatitis C werd toegediend, lijken sterk op de symptomen die men ervaart bij een ernstige virale infectie, zoals griep [19](#page=19). Virale infecties worden niet gekenmerkt door een duidelijke acute fase respons zoals bij bacteriële infecties; er is geen neutrofilie, linksverschuiving of een significante stijging van acute fase eiwitten zoals CRP. Wel kan er een lymfocytose optreden, mede door de verworven immuunreactie of direct door virale eiwitten (bv. EBV, CMV). Soms wordt ook neutropenie waargenomen, mogelijk gerelateerd aan systemische interferon. Deze bloedbeeldkenmerken zijn echter weinig specifiek en helpen vooral om een bacteriële infectie minder waarschijnlijk te maken. Een lymfocytose kan ook bij bacteriële infecties voorkomen, bijvoorbeeld bij kinkhoest [20](#page=20). ### 4.2 Diagnostiek van virale infecties De diagnostiek bij acute virale infecties is primair gebaseerd op klinische observaties, zoals anamnese, lichamelijk onderzoek en de aanwezige symptomen. Laboratoriumonderzoek is minder doorslaggevend, tenzij het gaat om het aantonen van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, stijging van specifieke IgG of complementfixatie) [20](#page=20). **Specifieke diagnostische methoden:** * **Antigeendetectie:** Snel onderzoek van nasofarynxmonsters kan nuttig zijn, vooral in de vroege fase van de infectie wanneer de virusuitscheiding hoog is [21](#page=21). * **RT-PCR:** Deze methode op nasofarynxmonsters is gevoeliger dan antigeendetectie [21](#page=21). * **Serologische respons:** Het aantonen van specifieke antistoffen (IgM, IgG) of complementfixatie is diagnostisch relevant [20](#page=20). * **Klinische diagnose en epidemiologie:** In de praktijk is de klinische diagnose vaak leidend, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). > **Tip:** De combinatie van klinische symptomen, anamnese en epidemiologische gegevens is cruciaal voor de diagnostiek van virale infecties, aangezien laboratoriumresultaten niet altijd direct uitsluitsel geven [20](#page=20) [21](#page=21). **Influenza monitoring:** Influenza-activiteit wordt gemonitord via wekelijkse rapportages en monsters van peilpraktijken. Tegenwoordig worden ook sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends, ingezet voor monitoring [22](#page=22). ### 4.3 Behandeling en preventie van virale infecties ### 4.3.1 Behandeling De behandeling van virale infecties omvat voornamelijk symptomatische therapie en, in specifieke gevallen, etiologische therapie. * **Symptomatische therapie:** Rust nemen en symptomatische behandeling met bijvoorbeeld paracetamol voor koorts, vooral bij cardiovasculaire belasting. Gebruik van salicylaten wordt afgeraden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). * **Etiologische therapie:** Antivirale middelen zoals neuraminidase remmers (oseltamivir, zanamivir) of M2 blokkers (amantadine, rimantadine) kunnen worden ingezet, hoewel hun effect beperkt kan zijn en resistentie kan optreden [23](#page=23). ### 4.3.2 Preventie Preventie is de meest effectieve strategie voor het beheersen van virale infecties. * **Vaccinatie:** Jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep is een belangrijke preventieve maatregel. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling wordt bepaald door de WHO [23](#page=23). * **Risicogroepen:** Vaccinatie wordt sterk aanbevolen voor risicogroepen, waaronder personen met cardiovasculaire aandoeningen, diabetici, 60-plussers, kinderen tot 2 jaar, en (hoog)zwangeren. Ook wordt vaccinatie aangeraden voor gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers, en om economische redenen voor de werkende bevolking [21](#page=21). * **Algemene hygiëne:** Goede persoonlijke hygiëne, zoals regelmatig handen wassen, kan de verspreiding van virussen helpen beperken. > **Tip:** Onderschat de impact van influenza niet; het wordt wel eens "vriend van de begrafenisondernemer" genoemd vanwege de potentieel ernstige gevolgen [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen bij een individu dat nog geen eerdere blootstelling of immuniteit heeft opgebouwd tegen dit pathogeen. | | Ingangspoort | De anatomische locatie waar een pathogeen het lichaam binnenkomt, zoals de luchtwegen, het maagdarmkanaal of huidwondjes. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen de blootstelling aan een infectieus agens en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke afweer van het lichaam die direct werkzaam is bij een eerste contact met een ziekteverwekker, zonder eerdere blootstelling. | | Symptomatologie | De studie en beschrijving van de symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Laboratoriumonderzoek | Onderzoeken die in een laboratorium worden uitgevoerd, zoals bloedonderzoek, kweek of PCR, om de aanwezigheid van ziekteverwekkers of de reactie van het lichaam daarop vast te stellen. | | Natuurlijk verloop | De typische progressie van een ziekte vanaf het moment van infectie tot volledig herstel, tot chronische stadia, of tot overlijden, zonder specifieke medische interventie. | | Complicaties | Een secundaire ziekte of aandoening die optreedt als gevolg van een reeds bestaande ziekte, waardoor de prognose of het herstelproces wordt beïnvloed. | | Specifieke immuniteit (Verworven immuniteit) | De immuunrespons die wordt opgebouwd na blootstelling aan een specifiek antigeen, resulterend in een gerichte en langdurige bescherming tegen dat antigeen. | | Pandemie | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte die zich over grote delen van de wereld verspreidt en een aanzienlijk deel van de bevolking treft. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die aanwezig zijn op micro-organismen (zoals bacteriën en virussen) en die door receptoren van het immuunsysteem worden herkend als "vreemd". | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een immuunrespons kunnen activeren. | | Cytopathogeen effect | De schade of vernietiging die een virus veroorzaakt aan geïnfecteerde gastheercellen, wat kan leiden tot celdood. | | Adjuvans | Een stof die wordt toegevoegd aan een vaccin om de immuunrespons op het vaccin te versterken en te verbeteren. | | Hit and run | Een type virale infectie waarbij het virus slechts kortstondig in het lichaam aanwezig is en snel wordt geëlimineerd, wat vaak leidt tot volledig herstel. | | Naakte virussen | Virussen die geen lipide-envelop rond hun genetisch materiaal hebben, wat hen vaak minder gevoelig maakt voor uitdroging en desinfectiemiddelen. | | Membraanvirussen (Virussen met envelop) | Virussen die omhuld zijn door een lipide-envelop, afkomstig van het celmembraan van de gastheer, welke essentieel is voor hun infectiviteit. | | RNA-segmenten | Het genetisch materiaal van sommige virussen, zoals influenza, is opgedeeld in meerdere stukken RNA die elk coderen voor specifieke virale eiwitten. | | Kern (celkern) | Het compartiment binnen een eukaryote cel dat het grootste deel van het genetisch materiaal (DNA) bevat en waar transcriptie plaatsvindt. | | Budding (uitknopping) | Het proces waarbij virusdeeltjes de gastheercel verlaten door uit de celmembraan te "knoppen", waarbij ze een envelop van de celmembraan meenemen. | | Polymorfe virionen | Virusdeeltjes die variëren in vorm en grootte, wat vaak wordt waargenomen bij virussen met een envelop. | | Droplet infectie | Overdracht van ziekteverwekkers via kleine druppeltjes die worden uitgehoest of uitgeademd door een geïnfecteerd persoon. | | Aerosol | Fijne deeltjes in de lucht die bacteriën, virussen of andere micro-organismen kunnen bevatten en die zich over langere afstanden kunnen verspreiden. | | Siaalzuur | Een type suiker dat op de oppervlakte van cellen voorkomt en dient als bindingsplaats voor bepaalde virussen, zoals influenza. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat essentieel is voor de binding aan gastheercellen via sialozure receptoren en voor de fusie van virale en endosomale membranen. | | Endocytose | Het proces waarbij een cel deeltjes van buitenaf opneemt door het celmembraan naar binnen te vouwen en een vesikel te vormen. | | Endosoom | Een membraanomsloten compartiment binnen de cel dat ontstaat na endocytose en dat betrokken is bij de verwerking van opgenomen materiaal. | | Lysosoom | Een membraanomsloten organel in de cel dat enzymen bevat voor de afbraak van afvalstoffen, ziekteverwekkers en oude celonderdelen. | | Nucleocapside | Het complex van het virale genetisch materiaal (nucleïnezuur) en de eiwitten die het omhullen (capside). | | Cytoplasma | Het vloeibare materiaal binnen een cel, buiten de celkern, waarin de organellen zich bevinden. | | Antigeen | Een stof die in het lichaam een immuunrespons kan opwekken, met name de productie van antilichamen. | | Neutraliserende antilichamen | Antilichamen die de infectiositeit van een virus kunnen neutraliseren door de binding aan de gastheercel te voorkomen of door andere virale functies te blokkeren. | | Mucosale DCs (Dendritische cellen van de slijmvliezen) | Gespecialiseerde immuuncellen die zich in de slijmvliezen bevinden en een belangrijke rol spelen bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Lymfoïd weefsel | Weefsel dat deel uitmaakt van het immuunsysteem, zoals lymfeklieren en milt, waar immuunreacties plaatsvinden. | | T-cel priming | Het proces waarbij naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigenen die worden gepresenteerd door antigeen-presenterende cellen, zoals dendritische cellen. | | Drainerende lymfeknopen | Lymfeklieren die lymfe drainage verzamelen uit een bepaald lichaamsgebied en waar immuunreacties op infecties of ontstekingen in dat gebied beginnen. | | TLR3 (Toll-like Receptor 3) | Een patroonherkenningsreceptor die zich in het endosoom van cellen bevindt en dubbelstrengs RNA (dsRNA) herkent, een kenmerk van veel virussen. | | Cytoplasmatische RNA-sensoren | Receptoren in het cytoplasma van cellen die viraal RNA detecteren en zo de antivirale afweer activeren. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een cruciale rol speelt bij de regulatie van immuunreacties, ontstekingen en celoverleving, en die wordt geactiveerd door signalen zoals PAMPs. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de inductie van type I interferonen in reactie op virale infecties. | | Type-I interferon (IFN-α en IFN-β) | Een groep cytokinen die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer door de expressie van honderden genen te induceren die de virusreplicatie remmen en de immuunrespons moduleren. | | Autophagie | Een cellulair proces waarbij de cel beschadigde componenten of overtollige eiwitten "opruimt" door ze af te breken in lysosomen. | | RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) | Een cytoplasmatische RNA-sensor die viraal RNA detecteert en de productie van type I interferonen induceert. | | Inflammasoom | Een intracellulair eiwitcomplex dat een sleutelrol speelt bij het activeren van een ontstekingsreactie door de productie van het pro-inflammatoire cytokine IL-1β. | | TLR9 (Toll-like Receptor 9) | Een patroonherkenningsreceptor die zich in het endosoom bevindt en CpG-motieven in bacterieel of viraal DNA herkent. | | Caspase-1 | Een enzym dat een sleutelrol speelt bij het verwerken van pro-IL-1β tot het actieve cytokine IL-1β, wat leidt tot een ontstekingsreactie. | | IL-1, IL-6, TNF (Tumor Necrosis Factor) | Cytokinen die een belangrijke rol spelen bij ontstekingen, koorts, en de activering van immuuncellen. | | Solubele antivirale factor | Een stof die in oplosbare vorm in het lichaam circuleert en antivirale eigenschappen bezit, zoals interferonen. | | JAK-STAT signalisatie | Een intracellulair signaaltransductiepad dat wordt geactiveerd door cytokine-receptoren, waaronder interferonreceptoren, en dat leidt tot veranderingen in genexpressie. | | IFN-stimulated genes (ISGs) | Genen die worden geïnduceerd door interferonen en die een antiviraal effect hebben door de virusreplicatie te remmen. | | RNAse L (Ribonuclease L) | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan afbreken, en dat wordt geïnduceerd door interferonen. | | PKR (Protein Kinase R) | Een eiwitkinase dat door interferonen wordt geactiveerd en dat de eiwitsynthese kan remmen door de fosforylering van initiatiefactoren, waardoor virusreplicatie wordt onderdrukt. | | Mx (Myxoma resistance) | Een eiwitfamilie die wordt geïnduceerd door interferonen en die een belangrijke rol speelt in de antivirale afweer tegen RNA-virussen, waaronder influenza. | | IFITM (Interferon-inducible transmembrane proteins) | Transmembraaneiwitten die virale entry in cellen kunnen blokkeren en de replicatie van verschillende virussen kunnen remmen. | | ISG15 | Een klein eiwit dat wordt geïnduceerd door interferonen en dat zich kan hechten aan andere eiwitten, waardoor hun stabiliteit of functie wordt beïnvloed. | | Tetherin | Een celmembraaneiwit dat de uitknopping van nieuwe virusdeeltjes uit de cel voorkomt door ze aan het celoppervlak te "verankeren". | | cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) | Een DNA-sensor die in het cytoplasma viraal DNA detecteert en de productie van interferonen en andere antivirale moleculen stimuleert. | | Pro-inflammatoire respons | Een immuunrespons die leidt tot ontsteking, gekenmerkt door de afgifte van ontstekingsmediatoren zoals cytokinen en chemokinen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokinen, die kan leiden tot ernstige systemische ontsteking en orgaanfalen. | | Capillaire lek | Verhoogde doorlaatbaarheid van de bloedcapillairen, wat kan leiden tot lekkage van vocht en eiwitten naar de omliggende weefsels. | | Multiple Organ Failure (MOF) | Het falen van meerdere organen tegelijkertijd, vaak als gevolg van ernstige infecties of ontstekingen. | | Virale polymerasen | Virale enzymen die verantwoordelijk zijn voor de replicatie van het virale genetisch materiaal. | | Gastheer machinerie | De cellulaire processen en componenten van de gastheercel die door het virus worden gebruikt voor replicatie en overleving. | | Gastheer mRNA | De messenger RNA-moleculen van de gastheercel, die de instructies voor eiwitsynthese dragen. | | NS1 (Non-structural protein 1) | Een eiwit van het influenzavirus dat de cellulaire eiwitsynthese beïnvloedt en de antivirale respons van de gastheer kan onderdrukken. | | Splicing | Het proces waarbij introns uit precursor-mRNA worden verwijderd en exons aan elkaar worden gekoppeld om rijp messenger-RNA (mRNA) te vormen. | | Nucleaire export | Het proces waarbij moleculen, zoals mRNA, vanuit de celkern naar het cytoplasma worden getransporteerd. | | 5’ UTR (5’ Untranslated Region) | Een sequentie op het mRNA-molecuul die zich vóór de startcodon bevindt en belangrijk is voor de initiatie van de eiwitsynthese. | | Shut-off | Het mechanisme waarmee sommige virussen de eigen eiwitsynthese van de gastheercel stopzetten om de cellulaire machinerie te hergebruiken voor virale eiwitproductie. | | Apoptose (geprogrammeerde celdood) | Een proces van gecontroleerde celdood dat essentieel is voor de ontwikkeling en het behoud van weefsels, en dat ook kan worden geïnduceerd door virale infecties. | | Lytisch | Een proces waarbij een virus de gastheercel binnenvalt, zich daarin repliceert en vervolgens de cel vernietigt om vrij te komen. | | Dendritische cellen (DC) | Antigeen-presenterende cellen die een cruciale rol spelen bij het initiëren van immuunreacties door antigenen te presenteren aan T-cellen. | | Perifere lymfoïde organen | Secundaire lymfoïde organen zoals de milt en lymfeklieren, waar immuunreacties op antigenen plaatsvinden. | | Naïeve T-cellen | T-cellen die nog niet eerder zijn geactiveerd door een specifiek antigeen. | | Lymfoïde organen | Organen die deel uitmaken van het immuunsysteem, zoals beenmerg, thymus, lymfeklieren en milt, waar immuuncellen worden geproduceerd, gerijpt en geactiveerd. | | Antigeenpresentatie | Het proces waarbij antigeen-presenterende cellen (APC's) fragmenten van antigenen aan hun oppervlak presenteren met behulp van MHC-moleculen, zodat T-cellen ze kunnen herkennen. | | Effector functie | De specifieke functie die geactiveerde immuuncellen uitvoeren om een immuunrespons te volbrengen, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het produceren van antilichamen. | | Wondherstel | Het biologische proces waarbij beschadigd weefsel wordt hersteld, waarbij immuuncellen ook een rol spelen. | | Levenscyclus | De reeks gebeurtenissen die een virus ondergaat, van de infectie van een gastheercel tot de productie van nieuwe virusdeeltjes. | | Neuraminidase (NA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat essentieel is voor de vrijgave van nieuwe virusdeeltjes uit de gastheercel door het afbreken van sialozure residuen. | | Glycoproteïne | Een eiwit waaraan een of meer suikermoleculen (koolhydraten) zijn gebonden. | | α-ketoside | Een chemische binding die specifieke suikers aan elkaar of aan andere moleculen verbindt. | | Sialozure residuen | De uiteinden van sialozuurmoleculen die aan de oppervlakte van cellen of andere moleculen gebonden zijn. | | Mucines | Glycoproteïnen die de slijmlaag van de luchtwegen vormen en die bescherming bieden tegen infecties, maar ook de verplaatsing van virussen kunnen faciliteren. | | Doelwit epitheelcellen | Cellen in het epitheelweefsel die specifiek door een virus worden geïnfecteerd. | | Zelfaggregatie | Het proces waarbij virusdeeltjes aan elkaar klonteren. | | Dochtervirussen | Nieuwe virusdeeltjes die worden geproduceerd na de replicatie van het oorspronkelijke virus binnen een gastheercel. | | Neuraminidase inhibitor | Een medicijn dat de activiteit van het neuraminidase-enzym remt, wat de verspreiding van het influenzavirus in het lichaam kan beperken. | | Oedeem | Zwelling veroorzaakt door een ophoping van vocht in de weefsels. | | Surinfectie | Een infectie met een tweede ziekteverwekker die optreedt tijdens of na een reeds bestaande infectie, vaak verergerend. | | Shedding | Het proces waarbij een geïnfecteerd individu ziekteverwekkers uitscheidt naar de omgeving, waardoor verspreiding naar anderen mogelijk wordt. | | Chemotherapie | Een medische behandeling die medicijnen gebruikt om ziekten te bestrijden, met name kanker. | | Aids (Acquired Immunodeficiency Syndrome) | Een chronische, potentieel levensbedreigende aandoening veroorzaakt door het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die het immuunsysteem van het lichaam beschadigt. | | Spaanse Griep | Een wereldwijde griep pandemie die begon in 1918 en miljoenen doden veroorzaakte. | | Interferon behandeling | Een therapeutische toepassing van interferonen, eiwitten die het immuunsysteem stimuleren en antivirale effecten hebben. | | Virale pneumonie | Een longontsteking veroorzaakt door een virale infectie. | | Cardiovasculair belaste personen | Personen met bestaande hart- en vaatziekten. | | Diabetici | Personen met diabetes mellitus, een chronische aandoening waarbij het lichaam de bloedsuikerspiegel niet goed kan reguleren. | | Neutrofilie | Een verhoogd aantal neutrofielen (een type witte bloedcel) in het bloed, vaak een teken van bacteriële infectie. | | Linksverschuiving | Een toename van onrijpe (jonge) neutrofielen in het bloed, wat kan wijzen op een actieve infectie. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed verandert tijdens ontstekingen, zoals C-reactief proteïne (CRP). | | CRP (C-reactief proteïne) | Een eiwit dat in de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten (een type witte bloedcel) in het bloed, wat kan wijzen op virale infecties of andere aandoeningen. | | Neutropenie | Een verlaagd aantal neutrofielen in het bloed, wat de vatbaarheid voor infecties vergroot. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een veelvoorkomend virus dat de ziekte van Pfeiffer kan veroorzaken en geassocieerd is met bepaalde vormen van kanker. | | CMV (Cytomegalovirus) | Een veelvoorkomend virus dat meestal milde symptomen veroorzaakt, maar ernstig kan zijn bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. | | Serologische respons | De detectie van antilichamen in het bloed die specifiek zijn voor een bepaald ziekteverwekker. | | IgM | Een type antilichaam dat meestal de eerste immuunrespons op een nieuwe infectie vormt. | | IgG | Een type antilichaam dat de meest voorkomende klasse is in het bloed en langdurige immuniteit biedt. | | Complementfixatie | Een laboratoriumtest die wordt gebruikt om de aanwezigheid van antilichamen of antigenen te detecteren. | | Anamnese | De medische geschiedenis van een patiënt, verzameld door middel van vragen stellen. | | Lichamelijk onderzoek | Het systematisch onderzoeken van het lichaam van een patiënt om tekenen van ziekte te ontdekken. | | Peilpraktijken | Huisartsenpraktijken die gegevens verzamelen over de prevalentie van bepaalde ziekten in de bevolking. | | Referentielaboratoria | Laboratoria die gespecialiseerd zijn in het uitvoeren van complexe diagnostische tests en het bevestigen van diagnoses. | | RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) | Een gevoelige laboratoriumtechniek om viraal RNA te detecteren en te kwantificeren. | | Antigen detectie | Een laboratoriumtest die de aanwezigheid van specifieke virale eiwitten (antigenen) in een monster detecteert. | | Nasofarynx | Het bovenste deel van de keelholte, achter de neus. | | Uitzieken | Het lichaam de tijd geven om een infectie te bestrijden zonder specifieke medicatie. | | Symptomatische therapie | Behandeling gericht op het verlichten van symptomen van een ziekte, zonder de onderliggende oorzaak te genezen. | | Paracetamol | Een medicijn dat wordt gebruikt om pijn te verlichten en koorts te verlagen. | | Salicylaten | Een groep medicijnen, waaronder aspirine, die pijnstillend, ontstekingsremmend en koortsverlagend werken. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en wordt geassocieerd met het gebruik van salicylaten tijdens virale infecties. | | Etiologische therapie | Behandeling gericht op het aanpakken van de oorzaak van een ziekte. | | Neuraminidase remmers | Medicijnen die de activiteit van het neuraminidase-enzym remmen, zoals oseltamivir en zanamivir, gebruikt bij de behandeling van influenza. | | M2 blokkers | Een klasse van antivirale medicijnen, zoals amantadine en rimantadine, die de M2-kanaal van influenzavirussen blokkeren, maar die grotendeels onbruikbaar zijn geworden vanwege resistentie. | | Amantadine | Een antiviraal medicijn dat oorspronkelijk werd gebruikt voor de behandeling van influenza A. | | Rimantadine | Een antiviraal medicijn, structureel gerelateerd aan amantadine, dat ook wordt gebruikt voor de behandeling van influenza A. | | Jaarlijks vaccin | Een vaccin dat elk jaar wordt aanbevolen om bescherming te bieden tegen de seizoensgebonden griepstammen. | | WHO (World Health Organization) | De Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerde instantie van de Verenigde Naties die zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. | | Antigene shift | Een grote, plotselinge verandering in de antigenen (hemagglutinine en/of neuraminidase) van een influenzavirus, die kan leiden tot pandemieën omdat de bevolking weinig of geen immuniteit heeft. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een influenzavirus, meestal door puntmutaties, die ervoor zorgen dat de immuniteit van eerdere infecties of vaccinaties minder effectief wordt. | | Puntmutaties | Veranderingen in een enkel nucleotide in het DNA of RNA. | | Virusneutraliserend antilichaam repertoir | De verzameling van antilichamen in het lichaam die in staat zijn om specifieke virussen te neutraliseren. | | Hemagglutinine (H) en Neuraminidase (N) eiwitten | De twee belangrijkste glycoproteïnen op het oppervlak van influenzavirussen die de basis vormen voor hun indeling (bv. H1N1). | | Genetische variabiliteit | De mate van variatie in het genetisch materiaal van een populatie of soort, wat bij virussen kan leiden tot snelle evolutie. | | Immuunevasie | Het vermogen van een ziekteverwekker om het immuunsysteem te ontwijken of te omzeilen. | | Immuunselectie | Het proces waarbij de selectie van antigenen door het immuunsysteem leidt tot de evolutie van pathogenen. | | Epitheel | Het weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zoals de huid en de bekleding van organen. | | Antilichaam gemedieerd | Een immuunreactie die wordt gemedieerd door antilichamen. | | H5N1, H9N2, H7N3, H7N7, H10N8 | Specifieke subtypes van het influenzavirus A, geïndiceerd door de combinatie van hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten. | | α2-6 gebonden sialozuur | Een type verbinding van sialozuur dat voornamelijk wordt aangetroffen in de bovenste luchtwegen van de mens en waaraan humane influenzavirussen binden. | | α2-3 gebonden sialozuur | Een type verbinding van sialozuur dat voornamelijk wordt aangetroffen in de diepere luchtwegen van de mens en bij vogels, en waaraan aviaire influenzavirussen binden. | | Aviaire influenza | Griep veroorzaakt door virussen die afkomstig zijn van vogels. | | Mengvat | Een organisme dat als gastheer kan dienen voor meerdere stammen van een virus, waardoor genetische uitwisseling en de creatie van nieuwe stammen mogelijk is. | | Geïsoleerd | Een virus dat is afgezonderd en geïdentificeerd uit een monster. | | Gesegmenteerd genoom | Het genetisch materiaal van een virus is verdeeld in meerdere afzonderlijke moleculen, zoals bij influenzavirussen die 8 RNA-segmenten hebben. | | Viraal pneumonie | Longontsteking veroorzaakt door een virus. | | Vogelgriepvirussen | Virussen die griep veroorzaken bij vogels, maar die soms ook mensen kunnen infecteren. | | Adaptatie | Het proces waarbij een organisme of virus zich aanpast aan nieuwe omstandigheden of gastheren. | | Transmissie | De overdracht van een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere. | | Mutaties | Veranderingen in het genetisch materiaal van een organisme of virus. | | Immuunselectie | Het proces waarbij het immuunsysteem selecteert welke antigenen de grootste impact hebben op de evolutie van een pathogeen. | | "Original antigenic sin" | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem na een eerste blootstelling aan een virus, latere infecties met antigene varianten van hetzelfde virus interpreteert als herhalingen van de oorspronkelijke infectie, wat de respons op de nieuwe varianten kan beïnvloeden. |

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit hoofdstuk beschrijft de overdracht, incubatieperiode, aangeboren immuniteit, symptomatologie, laboratoriumonderzoek, het natuurlijke verloop, complicaties en de rol van specifieke immuniteit bij acute virale infecties, met specifieke focus op het influenzavirus en de redenen voor zijn jaarlijkse heropkomst. ## 1. Natuurlijk verloop van een infectie in het algemeen ### 1.1 Kenmerken van een acute virale infectie Acute virale infecties kenmerken zich door een "hit and run"-mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of er beperkte verspreiding plaatsvindt dankzij de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer (met potentieel langdurige immuniteit) of overlijdt de patiënt. Dit patroon is typisch voor naakte virussen die de gastheercel doden, maar kan ook voorkomen bij omhulde virussen zoals het influenzavirus [5](#page=5). De eerste interactie tussen een kiem en de gastheer is cruciaal en behelst het bewaken van de grens tussen het interne en externe milieu. Wanneer deze grens wordt overschreden, treedt een onmiddellijke aangeboren respons op via receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zoals Toll-like receptoren, het complementsysteem en serumproteïnen, evenals granulocyten en NK-cellen. Cytopathogene effecten of schade (DAMPs) activeren eveneens de aangeboren immuniteit. Deze responsen zijn zeer effectief tegen niet-virale indringers [4](#page=4). Virale infecties kunnen legio en vaak asymptomatisch zijn, wat wijst op een zwakke of afwezige gastheerrespons bij gebrek aan schade, wat kan leiden tot chroniciteit. Wanneer er echter schade optreedt of er afweerreactie plaatsvindt, ontstaan symptomen en een acuut ziektebeeld. Zowel PAMPs als DAMPs leiden tot een acuut ziektebeeld, terwijl enkel PAMPs zonder DAMPs kunnen leiden tot een chronisch verloop [4](#page=4). ### 1.2 Voorbeelden van influenzavirussen * **Influenza A-virussen:** Deze infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, mensen en vele andere zoogdieren zoals varkens en paarden [5](#page=5). * **Influenza B-virus:** Infecteert waarschijnlijk alleen de mens [5](#page=5). * **Influenza C-virus:** Wordt voornamelijk bij mensen gevonden, maar soms ook bij varkens in China [5](#page=5). Influenza A- en B-virussen bevatten elk 8 RNA-segmenten, terwijl influenza C-virussen er 7 hebben. Transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern, en het virus ontluikt (budding) aan het celmembraan, waarbij gastheer- en virale eiwitten in de enveloppe terechtkomen, wat resulteert in polymorfe virionen [5](#page=5). ## 2. Eigenschappen van een acute virale infectie ### 2.1 Kenmerken * **Hit and run:** Het virus is slechts tijdelijk aantoonbaar [5](#page=5). * **Reden:** Geïnfecteerde cellen zijn meestal niet chronisch besmet, vaak omdat ze afsterven, of de verspreiding is beperkt dankzij de verworven afweer [5](#page=5). * **Gevolg:** Gastheer herstelt (met mogelijke langdurige immuniteit) of sterft [5](#page=5). * **Typisch:** Naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden (bv. hepatitis A virus), maar ook omhulde virussen zoals influenza virus en coronavirus [5](#page=5). ## 3. Influenza A virus Influenza A-virussen hebben een diameter van 80-120 nm [6](#page=6). ### 3.1 Overdracht De overdracht vindt plaats via druppelinfectie, niet via aerosolen. Er is dicht (< 1,5 m) contact nodig, waarbij het virus wordt overgedragen via besmette en recent gevormde druppeltjes. Dit kan gebeuren door het aanraken van deurklinken, in het openbaar vervoer, of door handen te geven en vervolgens slijmvliezen aan te raken (bv. neuspeuteren, ogen wrijven). Goede handhygiëne is essentieel tijdens influenzapandemieën [7](#page=7). ### 3.2 Binding en entree Op de slijmvliezen ontmoet het virus een barrière (slijmlaag, IgA). Het virus moet binden aan een levende cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 3.2.1 Hemagglutinine (HA) * HA bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak, waardoor het viruspartikel aan de cel hecht. Het kan rode bloedcellen laten aggregeren, wat verklaart waarom het hemagglutinine heet [7](#page=7). * HA is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma van de cel door fusie mogelijk te maken tussen de membraan van het geëndocyteerde viruspartikel en de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside in het cytoplasma vrijkomt [7](#page=7). * HA is het belangrijkste antigeen van het virus, waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en influenzaviruspandemieën hangen samen met veranderingen in de antigeenstructuur [7](#page=7). * Bij endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie; een conformationele verandering van HA wordt getriggerd door een lage pH. Hierna kan de replicatie beginnen [7](#page=7). ### 3.3 Gastheerreactie * **Aangeboren immuniteit:** Activering van PAMP-receptoren leidt tot interferonvrijgave, bescherming van naburige cellen en NK-celactivatie [7](#page=7). * **Verworven immuniteit:** Mucosale dendritische cellen (DC's) pikken antigenen/virussen op en migreren naar lymfoïde weefsel voor T-celpriming in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ## 4. Influenza A virus: aangeboren immuniteit Het genoom repliceert in de kern van epitheelcellen, monocyten, macrofagen en andere witte bloedcellen. De infectie wordt waargenomen door receptoren zoals TLR3 (dat dubbelstrengs RNA herkent, endosomaal) en cytoplasmatische RNA-sensoren (die de afwezigheid van een 5'-cap detecteren). Deze herkenning induceert NF-κB (voor IL-1, IL-6, TNF) en IRF3 (voor type-I interferon, IFN-α en IFN-β) [8](#page=8). ## 5. RNA en DNA sensors: Pathogeenherkenningsreceptoren (PRRs) voor virussen en bacteriën Naast membraangebonden RNA-receptoren (TLR3) zijn er ook cytoplasmatische receptoren (bv. RIG-I, inflammasomen). Er zijn eveneens membraangebonden (TLR9) en cytoplasmatische DNA-receptoren (DNA-sensor, inflammasomen). Bacteriële infecties (mycobacteriën, Listeria), malaria-parasieten en DNA-virussen kunnen DNA in het cytoplasma vrijgeven. De herkenning van endogeen versus vreemd DNA door DNA-receptoren is nog niet volledig gekend. Schade kan leiden tot de vrijstelling van endogeen DNA, wat bij auto-immuunziekten zoals lupus kan resulteren in anti-DNA-responsen en antistoffen [10](#page=10). Viraal RNA, met name dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-gecapte RNA, wordt herkend door PAMP-receptoren. Dit leidt tot de activatie van IL-1, IRF3/7 en NF-κB, wat resulteert in de productie van IL-1, IL-6, TNF en IFN. Caspase-1 kan ook geactiveerd worden, leidend tot IL-1-productie [10](#page=10). > **Tip:** Het onderscheid tussen aangeboren en verworven immuniteit is essentieel voor het begrijpen van de respons op virale infecties. De aangeboren immuniteit biedt een snelle, niet-specifieke eerste verdediging, terwijl de verworven immuniteit een langzamere, maar zeer specifieke en langdurige bescherming biedt. ## 6. Oplosbare antivirale factor: Interferon De typische inductie van type I interferon (bv. IFN-α en -β) gebeurt door dsRNA, wat voorkomt tijdens virale replicatie. Deze interferonen worden vrijgegeven in de omgeving en triggeren specifieke receptoren, leidend tot JAK-STAT-signalering. Dit induceert de aanmaak van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) met een antiviraal effect, zoals RNA-afbraak (Rnase L), remming van eiwitsynthese (PKR) en afbraak van het capside (Mx). Interferonen werken tegen virussen door verschillende mechanismen, waaronder het blokkeren van inductie, het produceren van virale decoy-interferonreceptoren, het verstoren van intracellulaire signalering en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). ## 7. Innate immune effector mechanisme: Interferon-gestimuleerde genen (ISG) ISGs worden geïnduceerd door type I en type III interferonen en omvatten ongeveer 300 genen gericht op het blokkeren van virusreplicatie. Ze zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden zijn [12](#page=12): * **Interferon-induceerbare transmembraaneiwitten (IFITM):** Blokkeren virusbinding en de loslating van het virus uit het endosoom [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig proteïne dat zich bindt aan andere proteïnen (ISG-ylering), waardoor hun omlooptijd verkort wordt [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen van het membraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die de replicatie van RNA- en DNA-virussen blokkeert [12](#page=12). * **RNAseL:** Klieft viraal en cellulair RNA [12](#page=12). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryotische translatie-initiatiefactor EIF2A, waardoor eiwitsynthese stilgelegd wordt [12](#page=12). ## 8. De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus Influenza-infectie induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt replicatie, maar induceert ook cytokines/chemokines die inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit bevorderen. Excessieve cytokinevrijlating kan leiden tot een "cytokine storm", met capillaire lekkage, multi-orgaanfalen (MOF) en mogelijk overlijden, zoals waargenomen bij aviaire influenza-infecties (vogelgriep bij de mens) [13](#page=13). De virale polymerasen kapen de gastheer-machinerie en degraderen gastheer-mRNA. Het influenza-eiwit NS1 remt splicing en de nucleaire export van gastheer-RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd (door sequenties in de 5'-UTR), aangezien virale mRNA's minder gevoelig zijn voor translatieremming door PKR-activatie. Dit resulteert in een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Ondanks dat het een ontluikend virus is, is influenza-infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen belangrijk zijn. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren op cellulair niveau (bv. interferonrespons) of op het niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op het type immuunrespons) [13](#page=13). ## 9. Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons Dendritische cellen (DC's) nemen antigenen op in de weefsels, migreren naar perifere lymfoïde organen en presenteren vreemde antigenen aan naïeve T-cellen. Primaire lymfoïde organen zijn verantwoordelijk voor de productie van B- en T-cellen, terwijl secundaire lymfoïde organen zorgen voor activatie door antigenen en effectorfuncties. Op de plaats van infectie of inflammatie vinden effectorfuncties plaats [14](#page=14). Antigenen worden opgenomen en gepresenteerd door DC's en macrofagen op de plaats van infectie. Deze cellen fungeren als bewakers die verspreid zijn over het lichaam. Infectie stimuleert de migratie en maturatie van DC's, wat leidt tot T-celactivatie; de cellen migreren naar de secundaire lymfoïde organen. Lokale macrofagen blijven ter plaatse en spelen een rol in de immuunrespons en wondherstel [14](#page=14). ## 10. Levenscyclus influenza virus De levenscyclus van het influenzavirus is complex en omvat de interactie met de gastheercel voor replicatie en verspreiding [15](#page=15). ## 11. Pathogenese Influenza veroorzaakt een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, leidend tot oedeem en mogelijk pijn in de larynx, trachea en bronchiën. Een bacteriële superinfectie is een mogelijke complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). Virusuitscheiding (shedding) vindt meestal plaats vóór het begin van de symptomen (24 uur ervoor) tot enkele dagen erna, met een piek tot ongeveer een week na het begin van de symptomen. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (bv. bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben). De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Bij het intreden van effectieve verworven immuniteit is het ergste vaak al achter de rug. Dit is vooral belangrijk voor het voorkomen van toekomstige infecties, maar het virus kan tegenspel ondervinden door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Illustratie:** > * Patiënten zonder cellulaire immuniteit (bv. chemotherapie, AIDS) kunnen een influenza-infectie klaren, maar hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart en longen; vaccinatie wordt daarom aanbevolen [18](#page=18). > * Tijdens de Spaanse Griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). ## 12. Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie. Er wordt geen neutrofilie, linksverschuiving of stijging van acute fase-eiwitten (zoals CRP) waargenomen. Wel kan er een lymfocytose optreden door de verworven immuunreactie, soms aangevuld met neutropenie, mogelijk door systemische effecten van interferon. Lymfocytose kan ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). Deze bevindingen zijn weinig specifiek en bieden diagnostisch weinig houvast, behalve het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Een lymfocytose kan echter ook voorkomen bij bacteriële infecties, zoals kinkhoest, waar het pertussis toxine de instroom van lymfocyten naar de lymfeklieren remt en zo tot een forse lymfocytose kan leiden [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, toename van specifieke IgG of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus. De diagnostiek bij acute virale infecties is doorgaans meer klinisch (anamnese, lichamelijk onderzoek, symptomen) dan gebaseerd op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ## 13. Kliniek en diagnostiek Een influenza-infectie belet normaal functioneren en werken, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel "ad integrum" (zonder blijvende schade) is de regel [21](#page=21). ### 13.1 Complicaties * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële superinfectie (van de bovenste en soms onderste luchtwegen) [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts, cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen jonger dan 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). Daarom wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor deze risicogroepen, evenals voor gezondheidswerkers, dierenartsen en pluimveehouders, en ook om economische redenen voor de werkende bevolking [21](#page=21). ### 13.2 Diagnostiek Snelle diagnostiek omvat antigenendetectie op nasofarynxmonsters (vooral nuttig bij hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens (rapportages van peilpraktijken, referentielaboratoria) [21](#page=21). ## 14. Influenza monitoring Influenza monitoring gebeurt via wekelijkse rapportages en monsters van peilpraktijken, aangevuld met analyses van sociale media en datamining (bv. Google Flu Trends). Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert hierover wekelijkse rapporten [22](#page=22). --- # Mechanismen van de immuunrespons tegen virussen Dit deel beschrijft de aangeboren en verworven immuunreacties tegen virale infecties, inclusief pathogen recognition, interferonen, en virusinterferentie. ### 2.1 Aangeboren immuunrespons tegen virussen De aangeboren immuunrespons is de eerste verdedigingslinie tegen virale infecties en wordt gekenmerkt door de activatie van specifieke receptoren die virale componenten herkennen. #### 2.1.1 Pathogen recognition receptors (PRRs) Verschillende receptoren herkennen moleculaire patronen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) [10](#page=10). * **Herkenning van viraal RNA:** * Membraan-gebonden receptoren zoals TLR3 herkennen dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen [10](#page=10) [8](#page=8). * Cytoplasmatische RNA-sensoren, zoals RIG-I, detecteren dsRNA of RNA zonder 5'-cap [10](#page=10) [8](#page=8). * **Herkenning van viraal DNA:** * Membraan-gebonden receptoren zoals TLR9 en cytoplasmatische DNA-sensoren herkennen DNA. Dit is relevant voor DNA-virussen, maar ook voor bacteriën zoals mycobacteriën en Listeria, en parasieten zoals malaria. Het onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA door deze receptoren is nog onbekend [10](#page=10). Deze herkenning door PRRs activeert signaalcascades die leiden tot de productie van cytokines en interferonen [10](#page=10). #### 2.1.2 De rol van interferonen (IFN) Interferonen zijn een cruciale klasse van oplosbare antivirale factoren die een sleutelrol spelen in de aangeboren immuniteit. * **Inductie van Type I Interferonen:** Viraal dsRNA is een sterke inductor van type I interferonen, zoals IFN-α en IFN-β. Na detectie wordt IFN-α/β vrijgegeven in de omgeving [11](#page=11). * **Signaaltransductie en ISGs:** IFN-α/β bindt aan specifieke receptoren op naburige cellen, wat de JAK-STAT signaaltransductie activeert. Dit leidt tot de inductie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) [11](#page=11). * **Antivirale effecten van ISGs:** ISGs vormen een reeks van ongeveer 300 genen die gericht zijn op het blokkeren van virusreplicatie en zijn actief tegen zowel RNA- als DNA-virussen. Voorbeelden zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **IFITM (Interferon Inducible Transmembrane Proteins):** Blokkeren virusbinding en de vrijlating van virussen uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat de omlooptijd van andere eiwitten verkort via ISG-ylatie [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen van het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **RNAseL:** Knipt viraal en cellulair RNA [12](#page=12). * **PKR:** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat eiwitsynthese stillegt [12](#page=12). * **Virusinterferentie met interferonen:** Virussen hebben strategieën ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen, waaronder het blokkeren van de inductie, het produceren van virale decoy IFN-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalisatie, en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). #### 2.1.3 Inflammatie en cytokine storm De interactie tussen virussen en de gastheer kan ook leiden tot een pro-inflammatoire respons via signalen zoals NF-κB, wat de productie van cytokines en chemokines induceert. Dit proces is essentieel voor het rekruteren van immuuncellen en het ondersteunen van de replicatie, maar een excessieve respons, bekend als een "cytokine storm", kan leiden tot ernstige complicaties zoals capillaire lekkage, multi-orgaanfalen (MOF) en zelfs de dood [10](#page=10) [13](#page=13) [8](#page=8). #### 2.1.4 Rol van NK-cellen Natuurlijke Killercellen (NK-cellen) worden geactiveerd door interferonen en dragen bij aan de aangeboren antivirale respons [7](#page=7). ### 2.2 Verworven immuunrespons tegen virussen De verworven immuniteit bouwt voort op de aangeboren respons en biedt een meer specifieke en langdurige bescherming. #### 2.2.1 Antigenpresentatie en T-cel priming * Dendritische cellen (DC's) spelen een centrale rol bij het starten van de verworven immuunrespons. Ze pikken antigenen en virussen op bij de plaats van infectie of op slijmvliezen [14](#page=14) [7](#page=7). * Na antigenopname migreren DC's naar perifere lymfoïde organen waar ze de antigeenpresentatie uitvoeren aan naïeve T-cellen. Dit proces, bekend als T-cel priming, is cruciaal voor de activatie van specifieke T-cel responsen [14](#page=14) [7](#page=7). * Macrofagen blijven ter plaatse van infectie en dragen bij aan de effectorfunctie en wondherstel [14](#page=14). #### 2.2.2 Humorale immuniteit (antilichamen) Virusneutraliserende antilichamen, geproduceerd door B-cellen, zijn essentieel voor de verworven immuniteit. Ze kunnen de binding van virussen aan celreceptoren voorkomen of de virussen neutraliseren. Vaccinaties zijn gebaseerd op het induceren van zulke antilichaamresponsen. Het hemagglutinine (HA) eiwit van het influenzavirus is een belangrijk antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd [13](#page=13) [7](#page=7). #### 2.2.3 Cellulaire immuniteit (cytotoxische T-cellen) Cytotoxische T-cellen spelen ook een rol in de verworven immuunrespons tegen virussen [13](#page=13). ### 2.3 Balans tussen gastheerrespons en virusinterferentie Virussen hebben geëvolueerde mechanismen om de immuunrespons van de gastheer te omzeilen en hun eigen replicatie te maximaliseren. #### 2.3.1 Virusstrategieën ter modulatie van de gastheerrespons * **Gijzelen van gastheermachinerie:** Virale polymerasen kunnen de replicatiemachinerie van de gastheer overnemen en gastheer-mRNA degraderen [13](#page=13). * **Inhibitie van gastheer-eiwitsynthese:** Influenza-eiwit NS1 kan splicing en nucleaire export van gastheer-RNA remmen. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, omdat virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-activatie. Dit leidt tot een "shut-off" van eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en apoptose [13](#page=13). * **Modulatie op celniveau en immuunsysteemniveau:** Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de interferonrespons op cellulair niveau moduleren, of de aard van de immuunrespons op het niveau van het immuunsysteem beïnvloeden [13](#page=13). #### 2.3.2 Infectie door influenza als voorbeeld * Influenza-infectie induceert zowel een antivirale respons (interferon) als een pro-inflammatoire respons (NF-κB) [13](#page=13). * Hoewel influenza een "buddend" virus is, leidt de infectie uiteindelijk tot lytische celdood binnen ongeveer 40 uur na infectie [13](#page=13). * Antigeenvariaties in het hemagglutinine (HA) van influenza zijn gerelateerd aan epidemieën [7](#page=7). > **Tip:** Begrijpen hoe virussen de gastheerrespons manipuleren is cruciaal voor het ontwikkelen van effectieve antivirale therapieën en vaccins. > **Voorbeeld:** De mechanismen die influenza-eiwit NS1 gebruikt om de gastheercel-eiwitsynthese te onderdrukken, tonen aan hoe een virus zijn overlevingskansen kan vergroten door de eigen afweer van de cel te saboteren. --- # Antigene variabiliteit van het influenzavirus en historische pandemieën Dit onderwerp behandelt de mechanismen waarmee influenzavirussen veranderen, zoals antigene drift en shift, en hun rol bij het ontstaan van epidemieën en pandemieën, met specifieke aandacht voor de epidemiologie van vogelgriep A-virussen en historische pandemische gebeurtenissen. ### 3.1 Antigene variabiliteit: drift en shift Influenza virussen kunnen op twee fundamentele manieren veranderen, wat de basis vormt voor hun epidemische en pandemische potentieel. Deze veranderingen stellen het virus in staat om immunologische geheugen te ontwijken [24](#page=24) [25](#page=25) [33](#page=33). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, continue wijzigingen in het virus, voornamelijk door puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd raakt met een bepaald griepvirus, vormt het lichaam antilichamen daartegen. Als er een nieuwe, licht gewijzigde stam opduikt, worden deze antilichamen mogelijk niet meer optimaal herkend, wat een nieuwe infectie kan veroorzaken. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren door griep besmet kunnen raken en waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin aangepast moet worden. Informatie over de virusstammen uit het ene halfrond wordt gebruikt voor de samenstelling van het vaccin tegen het winterseizoen in het andere halfrond, aangevuld met gegevens van het voorgaande jaar. Oudere individuen hebben doorgaans een breder repertoire aan virus-neutraliserende antilichamen, wat hen mogelijk beter beschermt; dit was een factor bij de H1N1-pandemie, waar voornamelijk jongeren slachtoffer waren [24](#page=24). #### 3.1.2 Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering in influenza A-virussen. Dit leidt tot de verschijning van een nieuw hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwit in de griepvirussen die menselijke infecties veroorzaken. Bij een shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** De genetische variabiliteit van het virus, zowel door drift als shift, is essentieel voor het voortbestaan van jaarlijkse griepepidemieën [25](#page=25). ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A-virussen Influenza A-virussen zijn veelzijdig en kunnen een breed scala aan gastheren infecteren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, veel vogelsoorten en ook de mens [26](#page=26). #### 3.2.1 Reservoir in watervogels en genetische uitwisseling Alle bekende subtypes van influenza A-virussen, met de 15 HA- (hemagglutinine) en 9 NA- (neuraminidase) subtypes, zijn aangetoond bij watervogels. Watervogels fungeren als een natuurlijk reservoir waar genetische uitwisseling (reassortment) van de gesegmenteerde genomen van influenza virussen kan plaatsvinden. Dit proces draagt bij aan de evolutie en potentiële vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). #### 3.2.2 Receptorbinding en infectiepatronen Virussen die menselijke infecties veroorzaken (humane virussen) binden preferentieel aan $\alpha$2-6-gebonden sialinezuur bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen. Vogelvirussen daarentegen, binden voornamelijk aan $\alpha$2-3-gebonden sialine residuen, welke zich dieper in de luchtwegen van de mens bevinden. Infectie van deze diepere luchtwegen kan leiden tot virale pneumonie, zoals bij aviaire influenza. Varkens zijn bijzonder interessant omdat ze beide receptortypen bezitten, waardoor ze als 'mengvat' kunnen dienen waar vogel- en humane influenzavirussen kunnen recombineren [26](#page=26). ### 3.3 Historische pandemieën en circulerende stammen #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was een van de dodelijkste in de geschiedenis. In de Verenigde Staten alleen al stierven 675.000 Amerikanen aan de griep, wat meer is dan het aantal Amerikanen dat in alle oorlogen van de 20e eeuw omkwam. Wereldwijd eiste deze pandemie naar schatting 40 tot 50 miljoen levens [27](#page=27). #### 3.3.2 Pandemieën in de 20e eeuw De 20e eeuw kende meerdere griep pandemieën die werden veroorzaakt door de evolutie van influenza stammen [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep (H1N1)** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden wereldwijd [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2)** Resulteerde in ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hong Kong Griep (H3N2)** Leidde tot naar schatting 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1)** Vergezeld van ongeveer 0,25 miljoen doden [29](#page=29). Deze pandemieën werden aangedreven door de antigene shifts die nieuwe virale varianten introduceerden [24](#page=24) [25](#page=25). ### 3.4 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel influenza A-virussen een breed spectrum aan gastheren infecteren, is humane besmetting door vogelgriepvirussen een zorgpunt vanwege het potentieel voor nieuwe pandemieën [26](#page=26). #### 3.4.1 Vroege humane besmettingen Een opmerkelijke uitbraak vond plaats in Hong Kong in de tweede helft van 1997, waarbij 18 personen werden geïnfecteerd door het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, afkomstig van besmette kippen. Sinds 1997 hebben vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich echter nog niet gehandhaafd als blijvende mens-tot-mens besmettingen [31](#page=31). #### 3.4.2 Adaptatie en transmissiepotentieel In 2012 publiceerden twee laboratoria bevindingen over de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren, met behulp van fretten als model. Sleutelmutaties in het HA-eiwit (voor andere sialinezuur receptoren) en het PB2-eiwit (dat een aanpassing aan lichaamstemperaturen van zoogdieren mogelijk maakt, in tegenstelling tot de hogere temperatuur in de darm van vogels) werden geïdentificeerd. Deze aanpassingen zijn cruciaal voor het potentieel van vogelgriepvirussen om efficiënter tussen mensen te circuleren [31](#page=31). #### 3.4.3 Gevalsregistratie van humane vogelgriepinfecties De volgende tabel illustreert het aantal bevestigde humane gevallen en sterfgevallen door verschillende vogelgriepstammen, met data tot januari 2014 [31](#page=31): | Jaar | Stam | Land | Aantal bevestigde humane gevallen | Aantal bevestigde humane sterfgevallen | | :------------ | :-------- | :--------- | :------------------------------- | :------------------------------------ | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Nederland | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-2014 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-2014 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | > **Example:** De adaptatie van vogelgriepvirussen voor zoogdiertransmissie, zoals onderzocht in 2012, is een cruciaal gebied van onderzoek omdat het de kans op een nieuwe pandemie vergroot [31](#page=31). ### 3.5 Immuunrespons en "original antigenic sin" Influenza virussen veranderen voortdurend, waardoor ze immuunresponsen kunnen ontwijken zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren. Het virus bevat acht eiwitten die kunnen muteren. Wanneer reeds gevormde antistoffen primaire responsen verhinderen, leidt dit tot weinig of geen nieuwe immuniteit tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt "original antigenic sin" genoemd [33](#page=33). > **Tip:** Begrip van "original antigenic sin" is essentieel om te begrijpen waarom het immuunsysteem soms ineffectief is tegen nieuwe griepvarianten, zelfs na eerdere blootstelling [33](#page=33). --- # Kliniek, diagnostiek, behandeling en preventie van influenza Dit deel behandelt de klinische manifestaties, diagnostische methoden, behandelingen en preventieve maatregelen van influenza, met de nadruk op het onderscheid tussen virale en bacteriële infecties en het belang van monitoring. ### 4.1 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie met celdood van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties, wat kan leiden tot oedeem en pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating resulteert in systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) begint doorgaans 24 uur voor de symptomen en kan enkele dagen tot maximaal een week aanhouden, langer bij verminderde immuniteit of bij jonge kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen. Effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van volgende infecties en helpt het virus tegen te gaan via antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Patiënten met een verzwakt immuunsysteem (bv. door chemotherapie of aids) hebben een verhoogd risico op gecompliceerde, diepe infecties van het hart en de longen, zelfs als ze de influenza-infectie kunnen klaren. Vaccinatie is daarom aanbevolen [18](#page=18). > > **Voorbeeld:** De Spaanse griep eiste vooral veel slachtoffers onder jongeren; ouderen waren relatief beschermd door eerdere infecties met vergelijkbare virussen [18](#page=18). De symptomen van een influenzavirusinfectie lijken sterk op de zogenaamde "bijwerkingen" die werden waargenomen bij interferonbehandeling voor chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie; er is geen neutrofilie, linksverschuiving of significante stijging van acute fase eiwitten in het serum (zoals CRP). Wel kan er een lymfocytose optreden door de verworven immuunreactie, soms samen met neutropenie, vergelijkbaar met systemische effecten van interferon. Lymfocytose kan ook direct worden uitgelokt door virale eiwitten zoals bij EBV en CMV. Deze bevindingen zijn weinig specifiek en helpen voornamelijk bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd zwart-wit; lymfocytose kan ook voorkomen bij bacteriële infecties, zoals kinkhoest (pertussis toxine remt de instroom van lymfocyten in lymfeklieren) [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het detecteren van een specifieke serologische respons, zoals de aanwezigheid van specifieke IgM, een stijging van specifieke IgG, of complementfixatie, en indien nodig het aantonen van het virus zelf. De diagnostiek bij acute virale infecties is in de praktijk vaak klinisch (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) en minder afhankelijk van laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza is een ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel "ad integrum" (volledig herstel) is de regel. Complicaties kunnen bestaan uit virale pneumonie, bacteriële surinfectie in de bovenste en soms onderste luchtwegen, en systemische complicaties bij personen met cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, personen ouder dan 60 jaar, jonger dan 2 jaar, zwangeren, en andere risicogroepen [21](#page=21). > **Tip:** Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers en om economische redenen ook voor de werkende bevolking [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is bij hoge virusuitscheiding kort na aanvang van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt de diagnose vaak klinisch gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). Influenza wordt gemonitord door middel van wekelijkse rapportages gebaseerd op de meldingen en samples van peilpraktijken, uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid. Tegenwoordig worden ook sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends, gebruikt voor influenza monitoring [22](#page=22). ### 4.4 Behandeling en preventie van influenza De primaire aanpak bij influenza is uitzieken. Symptomatische therapie kan bestaan uit paracetamol als koortswerend middel, met name bij cardiovasculaire belasting. Salicylaten (zoals aspirine) dienen te worden vermeden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). Etiologische therapie omvat neuraminidase remmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel hun effect beperkt is en resistentie kan optreden tijdens de behandeling. M2 blokkers (amantadine, rimantadine) worden vanwege snel optredende resistentie nauwelijks meer gebruikt [23](#page=23). Preventie is effectiever dan genezen, wat gebeurt door middel van een jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). > **Tip:** Artsen wordt geadviseerd influenza nooit te onderschatten; het virus wordt wel eens de "vriend van de begrafenisondernemer" genoemd [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke weerstand heeft opgebouwd. | | Incubatieperiode | De tijdsspanne tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke afweer van het lichaam tegen ziekteverwekkers, die direct na blootstelling actief is en niet afhankelijk is van eerdere blootstelling. | | Specifieke immuniteit | De adaptieve immuunrespons die zich richt op specifieke antigenen van een pathogeen en leidt tot immunologisch geheugen. | | Symptomatologie | De verzameling van alle waarneembare symptomen en tekenen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of dood van gastheercellen veroorzaakt door de replicatie van een virus. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die aanwezig zijn op veel pathogenen, maar niet op gastheercellen, en die herkend worden door receptoren van de aangeboren immuniteit. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en die een ontstekingsreactie kunnen uitlokken. | | Lytisch virus | Een virus dat zich vermenigvuldigt in een gastheercel en uiteindelijk leidt tot de lysis (afbraak) van deze cel. | | Naakte virussen | Virussen zonder een lipide envelop, die vaak de gastheercel direct doden na replicatie. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuurreceptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen. | | Siaalzuur | Een type suiker dat voorkomt op de oppervlakken van veel cellen en dat dient als bindingsplaats voor bepaalde virussen, waaronder influenza. | | Endocytose | Het proces waarbij een cel de buitenkant van het membraan naar binnen vouwt om deeltjes van buitenaf op te nemen in de cel. | | Nucleocapside | Het complex van het virale genoom (RNA of DNA) en de eiwitten die eraan gebonden zijn. | | Mucosale DCs (Dendritische Cellen) | Gespecialiseerde immuuncellen die zich bevinden in slijmvliezen en een belangrijke rol spelen bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Lymfoïd weefsel | Weefsels die betrokken zijn bij de productie, rijping en activering van immuuncellen, zoals lymfeklieren en milt. | | T-cel priming | Het proces waarbij naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeenpresenterende cellen. | | Drainerende lymfeknopen | Lymfeknopen die lymfevocht uit een specifiek gebied van het lichaam ontvangen en waar immuunreacties vaak plaatsvinden. | | dsRNA (double-stranded RNA) | Dubbelstrengs RNA, een molecuul dat vaak voorkomt in virussen en herkend wordt door het immuunsysteem. | | TLR3 (Toll-like Receptor 3) | Een patroonherkenningsreceptor die dsRNA detecteert, voornamelijk in endosomen. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een sleutelrol speelt in de immuunrespons en inflammatie. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die de productie van type I interferonen stimuleert na herkenning van virale nucleïnezuren. | | Type-I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die een cruciale rol spelen in de antivirale afweer door het induceren van een antivirale staat in naburige cellen. | | Solubele antivirale factor | Moleculen die in de lichaamsvloeistoffen aanwezig zijn en de replicatie van virussen remmen, zoals interferonen. | | JAK-STAT signalisatie | Een signaaltransductieroute die wordt geactiveerd door veel cytokinen en groeifactoren, inclusief interferonen, en leidt tot genexpressie. | | IFN-stimulated genes (ISGs) | Genen die worden geïnduceerd door interferonen en die betrokken zijn bij de antivirale respons. | | RNAse L (Ribonuclease L) | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan afbreken, en zo de virusreplicatie belemmert. | | PKR (Protein Kinase R) | Een enzym dat de eiwitsynthese in geïnfecteerde cellen kan remmen door de fosforylering van eiwittranslatiefactoren. | | Mx (Myxoma resistance) | Een eiwit dat geïnduceerd wordt door interferonen en antivirale activiteit bezit, met name tegen influenzavirussen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde afgifte van cytokines die kan leiden tot systemische ontsteking en orgaanfalen. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of dood van gastheercellen veroorzaakt door de replicatie van een virus. | | Viraal nucleocapside | Het complex van het virale genoom (RNA of DNA) en de eiwitten die eraan gebonden zijn. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een mechanisme dat door virussen kan worden gemanipuleerd of geïnduceerd. | | Antilichamen | Eiwitten geproduceerd door B-cellen die specifiek binden aan antigenen en zo pathogenen neutraliseren of markeren voor vernietiging. | | Dendritische cel (DC) | Een gespecialiseerde immuuncel die antigenen opneemt en presenteert aan T-cellen, wat een cruciale stap is in het opstarten van de verworven immuunrespons. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeknopen en milt waar immuuncellen worden geactiveerd door antigenen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat helpt bij het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen door sialzuur te verwijderen. | | Mucine | Een groep glycoproteïnen die slijm vormen en als beschermende laag dienen op veel epitheliale oppervlakken. | | Zelfaggregatie | Het spontaan samenklonteren van moleculen of deeltjes. | | Sialyl Lewis-x | Een suikerstructuur die een rol speelt bij celadhesie en interacties tussen cellen en pathogenen. | | Oedeem | Zwelling veroorzaakt door de ophoping van overtollig vocht in de weefsels. | | Surinfectie | Een infectie met een ander micro-organisme dan het oorspronkelijke pathogeen, vaak optredend tijdens of na een eerdere infectie. | | Shedding | Het uitscheiden van virusdeeltjes door een geïnfecteerd individu. | | Verworven immuniteit | Immuniteit die wordt ontwikkeld gedurende het leven door blootstelling aan ziekteverwekkers of door vaccinatie. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties, die kunnen leiden tot nieuwe epidemieën. | | Antigene shift | Plotselinge, ingrijpende veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door genetische recombinatie, die kunnen leiden tot pandemieën. | | Hemagglutinine (H) en Neuraminidase (N) | De twee belangrijkste glycoproteïnen op het oppervlak van influenzavirussen, die worden gebruikt om ze te classificeren (bv. H1N1). | | Immuunevasie | Het vermogen van een virus om te ontsnappen aan de detectie en eliminatie door het immuunsysteem van de gastheer. | | Immuunselectie | Het proces waarbij de selectieve druk van het immuunsysteem leidt tot de evolutie van virusvarianten die beter bestand zijn tegen immuunrespons. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Sialyl-residuen | Einde van ketens van sialzuur op glycoproteïnen. | | Mengvat | Een organisme dat als tussengastheer kan dienen voor verschillende stammen van een virus, waardoor genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe stammen mogelijk is. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en geassocieerd wordt met het gebruik van aspirine tijdens virale infecties zoals griep. | | Etiologische therapie | Behandeling gericht op het bestrijden van de oorzaak van de ziekte. | | Neuraminidase remmers | Medicijnen die de activiteit van het neuraminidase-enzym van het influenzavirus blokkeren, waardoor de verspreiding van het virus wordt beperkt. | | M2 blokkers | Medicijnen die de M2 ionenkanaal van het influenzavirus blokkeren, wat de virale replicatie remt. | | Seizoensgriep | Jaarlijkse griepepidemieën die worden veroorzaakt door circulerende influenzavirussen. | | WHO (World Health Organization) | De Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. | | Puntmutaties | Veranderingen in een enkel nucleotide in het DNA of RNA van een gen. | | Genetische recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen twee verschillende DNA- of RNA-moleculen, wat kan leiden tot de vorming van nieuwe virusvarianten. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van ziekteverwekkers of vreemde stoffen. | | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich "te herinneren" eerdere blootstelling aan pathogenen, wat leidt tot een snellere en effectievere respons bij herinfectie. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem na een eerste infectie met een griepvirus een sterke immunologische herinnering vormt, die de respons op latere infecties met antigenisch verschillende varianten kan beïnvloeden. |

# De acute virale infectie en het influenzavirus Dit onderwerp behandelt de algemene kenmerken van acute virale infecties, met specifieke focus op hoe het influenzavirus een infectie veroorzaakt, inclusief overdracht, immuniteit, symptomen en het natuurlijke verloop. ## 1. De acute virale infectie en het influenzavirus ### 1.1 Natuurlijk verloop van een infectie in het algemeen Acute virale infecties kenmerken zich door een initiële confrontatie tussen het pathogeen en de gastheer, waarbij zowel de gastheer als de kiem elkaar aftasten. Bij influenza is het pathogeen agressief en wordt vreedzaam samenleven niet getolereerd. Een acuut verlopende infectie leidt tot genezing. * **PAMPs en DAMPs:** Signalen zoals Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) en Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) activeren de aangeboren immuniteit, wat leidt tot een acuut ziektebeeld. PAMPs zijn consistente patronen die door receptoren van het aangeboren immuunsysteem worden herkend. DAMPs, zoals extracellulair ATP, signaleren celschade. * **Aangeboren immuniteit:** Dit systeem is niet aspecifiek, maar eerder niet-verworven en ingeboren. Het herkent repetitieve patronen op pathogenen. Receptoren bevinden zich op lichaamscellen en specifiek op immuuncellen zoals granulocyten en NK-cellen. * **Inflammatie:** Zowel PAMPs als DAMPs kunnen inflammatie initiëren. * **Hit and run:** Virussen zijn vaak slechts tijdelijk aantoonbaar omdat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of de verspreiding beperkt is dankzij de verworven immuniteit. Dit resulteert in herstel met mogelijke langdurige immuniteit, of in overlijden. Dit is typisch voor zowel 'naakte' virussen (die de gastheercel noodzakelijkerwijze doden) als virussen met een membraan, zoals influenza. ### 1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Een acute virale infectie wordt geëlimineerd omdat het virus te gevaarlijk is en te veel irritatie en inflammatoire signalen veroorzaakt. * **Influenza A en B:** Deze virussen bestaan uit 8 RNA-segmenten. Replicatie vindt plaats in de kern, wat ongebruikelijk is voor RNA-virussen, en het virus 'budt' (knoopt uit) aan het celmembraan. * **Influenza C:** Bevat 7 RNA-segmenten. ### 1.3 Influenza A virus * **Structuur:** Influenza A virussen zijn 80-120 nm in diameter, amorf en bevatten een membraangebonden virale envelop. Het genoom bestaat uit 8 verschillende RNA-segmenten, elk omgeven door een NP (nucleoproteïne) en een polymerasecomplex. De M1-eiwitlaag ondersteunt de membraan, terwijl M2 een kanaaltje vormt dat protonen doorlaat, wat essentieel is voor het ontsnappen uit lysosomen. * **Hemagglutinine (HA):** Dit eiwit bindt aan sialzuurreservoirs op de gastheercel en is verantwoordelijk voor de fusie van het virale membraan met het endosomale membraan, waardoor het nucleocapside vrijkomt. HA is ook het belangrijkste antigeen waarvoor neutraliserende antilichamen worden gevormd. * **Neuraminidase (NA):** Dit enzym knipt sialzuurgroepen weg van membranen, waardoor het virus kan loskomen van de geïnfecteerde cel en soortgenoten. NA helpt ook bij de verspreiding door de mucuslaag in de luchtwegen. * **Genoom:** De 8 RNA-segmenten coderen voor verschillende virale eiwitten, waaronder het polymerasecomplex (PB1, PB2, PA), HA, NA, NP, M1, M2 en NS (non-structural). Elk partikel moet minimaal één kopie van elk segment bevatten. ### 1.4 Overdracht en infectie * **Transmissie:** Influenza verspreidt zich voornamelijk via druppelinfectie over korte afstanden (< 1.5 meter), door contact met besmette druppeltjes of recent besmette oppervlakken. Handhygiëne is cruciaal. * **Ingangspoort:** Het virus komt binnen via de slijmvliezen van de neus, ogen of mond. * **Initiële barrière:** De slijmlaag en IgA-antilichamen bieden een eerste bescherming. Het virus moet door de mucus migreren om een levende cel te bereiken en te binden via HA. * **Endocytose en fusie:** Na binding wordt het virus geëndocyteerd. In het lysosoom zorgt een pH-daling voor de activatie van M2-kanalen en HA, waardoor fusie met de lysosomale membraan plaatsvindt en het virale genoom in het cytoplasma vrijkomt. ### 1.5 Influenza A virus: aangeboren immuniteit * **Pathogen recognition:** Het virus wordt herkend door Pattern Recognition Receptors (PRRs) zoals TLR3 (die dsRNA in het endosoom herkent) en cytoplasmatische RNA-sensoren (zoals RIG-I). * **Signaaltransductie:** Deze herkenning activeert transcriptiefactoren zoals NF-κB (wat leidt tot IL-1, IL-6, TNF) en IRF3 (wat leidt tot type I interferon, IFN-α en IFN-β). ### 1.6 Soluble antiviral factor: interferon * **Type I Interferon (IFN-α/β):** Geïnduceerd door dsRNA, wordt vrijgegeven in de omgeving en bindt aan specifieke receptoren op naburige cellen via JAK-STAT signalisatie. * **Interferon-stimulated genes (ISGs):** Deze genen, waaronder RNAse L (RNA degradatie), PKR (eiwitsynthese stopzetting) en Mx (capside degradatie), hebben antivirale effecten. * **Virale interferentie:** Virussen ontwikkelen mechanismen om het interferon-systeem te dwarsbomen, zoals het blokkeren van inductie, het neutraliseren van oplosbare IFN, het verstoren van signaaltransductie, of het inhiberen van ISG-gemedieerde processen. ### 1.7 Innate immune effector mechanism: Interferon stimulated genes (ISG) * **ISG-functies:** Ongeveer 300 genen worden geïnduceerd door interferonen en blokkeren virusreplicatie. Voorbeelden zijn IFITM (blokkeren virusbinding en loslating), ISG15, Tetherin (voorkomt virusloslating), cGAS (DNA sensor), RNAseL, en PKR. * **Cytokine storm:** Overmatige inflammatie door pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF) kan leiden tot capillair lek, multiorgaanfalen en overlijden, zoals gezien bij aviaire influenza. * **Virale mechanismen:** Influenza's virale polymerasen degraderen gastheer mRNA, en het eiwit NS1 inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA, terwijl het de translatie van viraal RNA bevordert. Dit leidt tot een 'shut-off' van gastheer eiwitsynthese en apoptose. ### 1.8 De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus De geactiveerde immuunrespons, waaronder interferon en NK-cellen, is cruciaal. Verstoringen in het interferon-systeem kunnen leiden tot hogere mortaliteit. Verworven immuniteit, met name virusneutraliserende antilichamen en T-cellen, is ook essentieel. ### 1.9 Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons Antigeenpresenterende cellen (zoals dendritische cellen) nemen antigenen op in de weefsels, migreren naar lymfoïde organen en presenteren deze aan naïeve T-cellen om de verworven immuunrespons op te starten. ### 1.10 Levenscyclus influenza virus * **Replicatie:** Na binnenkomst in de cel repliceert het virusgenoom en worden virale eiwitten gesynthetiseerd. Delen hiervan moeten terug naar de kern voor de coating van RNA. * **Assemblage en Budding:** Uiteindelijk worden viruspartikels gevormd aan het celmembraan, waarbij het virus via 'budding' de cel verlaat. Eiwitten zoals NS spelen een rol bij transport en immuunrespons modulatie. * **Neuraminidase (NA):** Het NA-enzym verwijdert sialzuur van receptoren en viruseiwitten, wat zelfaggregatie van viruspartikels voorkomt en het transport door de mucus vergemakkelijkt. ### 1.11 Pathogenese * **Acute infectie:** Dit leidt tot celdood en lokale inflammatie (oedeem, pijn). Mogelijke complicaties zijn bacteriële surinfecties. * **Systemische effecten:** Cytokinevrijlating veroorzaakt koorts, vermoeidheid en spierpijn. * **Shedding:** Virusuitscheiding vindt plaats vóór het begin van de symptomen en duurt meestal enkele dagen tot een week. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij kinderen. * **Complicaties:** Risicogroepen (ouderen, jonge kinderen, zwangeren, immuungecompromitteerden, mensen met chronische aandoeningen) hebben een verhoogd risico op complicaties zoals pneumonie, met name bij verzwakte cellulaire immuniteit. ### 1.12 Bloedbeeld bij een virale infectie * **Contrast met bacteriële infecties:** Bij virale infecties is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons (zoals verhoogde CRP-waarden) zoals bij bacteriële infecties. * **Lymfocytose:** Een toename van lymfocyten is typisch, als teken van de verworven immuunreactie. Soms kan er ook neutropenie optreden, mede door interferonen. * **Diagnostische waarde:** Bloedonderzoek is minder specifiek voor virale infecties en wordt vaak gebruikt om bacteriële infecties uit te sluiten. Serologische testen (detectie van IgM, stijging van IgG) en directe virusdetectie zijn diagnostisch belangrijker. De diagnose is vaak klinisch, gebaseerd op anamnese en lichamelijk onderzoek. ### 1.13 Kliniek en diagnostiek * **Symptomen:** Influenza zorgt voor significante ziekte die het normale functioneren belemmert, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. * **Herstel:** Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel. * **Complicaties:** Virale pneumonie, bacteriële surinfectie en systemische complicaties bij risicogroepen. * **Vaccinatie:** Jaarlijkse vaccinatie wordt sterk aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers en beroepsgroepen die met dieren werken. * **Snelle diagnostiek:** Antigeendetectie op nasofarynxmonsters en RT-PCR kunnen gebruikt worden, vooral vroeg in het ziekteverloop. In de praktijk is de klinische diagnose, ondersteund door epidemiologische gegevens, vaak de norm. ### 1.14 Behandeling en preventie * **Behandeling:** * **Uitzieken en symptomatische therapie:** Paracetamol voor koorts (cave salicylaten bij kinderen en adolescenten vanwege syndroom van Reye). * **Etiologische therapie:** Neuraminidase-remmers (oseltamivir, zanamivir) en M2-blokkers (amantadine, rimantadine) hebben beperkt effect en resistentie kan optreden. * **Preventie:** Jaarlijks vaccin tegen seizoensgriep, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald op basis van circulerende stammen. ### 1.15 Antigene shift en drift * **Antigene drift:** Kleine, continue wijzigingen in het virus (puntmutaties) die leiden tot variaties in de antistof-herkenning, waardoor herbesmetting mogelijk is en de samenstelling van het jaarlijkse vaccin aangepast moet worden. * **Antigene shift:** Een plotselinge, ingrijpende verandering (recombinatie van RNA-segmenten) die leidt tot nieuwe HA- en/of NA-eiwitten. Dit resulteert in pandemieën omdat de populatie weinig tot geen bescherming heeft tegen het nieuwe virus. ### 1.16 Epidemiologie vogel influenza A virussen Influenza A virussen infecteren diverse diersoorten, waaronder vogels, varkens en mensen. Watervogels zijn een reservoir voor alle subtypes. Varkens fungeren als 'mengvat' omdat ze receptoren hebben voor zowel vogel- als humaan-influenzavirussen, wat recombinatie en de opkomst van nieuwe pandemische stammen kan bevorderen. Vogelgriepvirussen (bv. H5N1) kunnen van vogel op mens overspringen, met potentieel hoge mortaliteit, maar handhaven zich meestal niet in menselijke populaties. ### 1.17 Spaanse Griep (1918) De Spaanse Griep pandemie (1918) was extreem dodelijk, met miljoenen slachtoffers wereldwijd. Kenmerkend was dat met name jonge volwassenen zwaar getroffen werden, mogelijk door een voorgaande infectie met een analoog virus dat ouderen bescherming bood. De naam 'Spaanse Griep' is te danken aan de eerste beschrijvingen in Spanje, dat neutraal was tijdens WOI en geen perscensuur had. ### 1.18 Circulerende Influenza stammen en pandemieën in 20e eeuw Gedurende de 20e en vroege 21e eeuw hebben diverse pandemieën plaatsgevonden, veroorzaakt door verschillende H en N subtypes, zoals de Spaanse Griep (H1N1), Aziatische Griep (H2N2), Hongkong Griep (H3N2), en de Mexicaanse Griep (H1N1pdm09). ### 1.19 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Uitbraken van vogelgriep, zoals H5N1 in Hong Kong, kunnen leiden tot humane infecties met een hoge mortaliteit. Deze virussen hebben zich tot op heden niet blijvend gehandhaafd of van mens op mens verspreid. Laboratoriumonderzoek heeft aangetoond hoe aanpassingen in HA en PB2 vogelgriepvirussen transmissie bij zoogdieren (en dus potentieel bij mensen) kunnen faciliteren. Het is cruciaal om blootstelling aan pluimvee te minimaliseren en voorzorgsmaatregelen te nemen. > **Tip:** Het concept van 'antigenic sin' (antigene zonde) verklaart hoe herhaalde blootstelling aan vergelijkbare antigenen kan leiden tot een bevooroordeelde immuunrespons, waarbij reacties op nieuwe antigenen mogelijk worden onderdrukt. Dit kan een rol spelen bij de effectiviteit van vaccins en de vatbaarheid voor nieuwe stammen. --- # Immunologische respons op influenza-infectie De immunologische respons op een influenza-infectie omvat zowel aangeboren als verworven immuunmechanismen die samenwerken om het virus te bestrijden en bescherming te bieden tegen toekomstige infecties. ### 2.1 De rol van de aangeboren immuniteit De aangeboren immuunrespons is de eerste verdedigingslinie tegen virale invasie en wordt geactiveerd door de herkenning van moleculaire patronen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs) of door signalen van beschadigde gastheercellen (DAMPs). #### 2.1.1 Receptoren en PAMPs/DAMPs * **PAMP-herkenning:** Receptoren, zoals Toll-like receptoren (TLR's) en cytoplasmatische RNA-sensoren (bv. RIG-I), herkennen virale componenten zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA) of niet-gemutificeerd RNA. Deze herkenning vindt plaats in endosomen (bv. TLR3) of in het cytoplasma. * **DAMP-herkenning:** Extracellulair ATP, vrijgekomen na cellysis, dient als een gevaarsignaal dat de aangeboren immuniteit activeert. * **Inflammatie:** Zowel PAMP- als DAMP-signalering leidt tot het initiëren van inflammatie. #### 2.1.2 Interferonen (IFN) * **Type I Interferonen:** De detectie van viraal RNA (bv. dsRNA) door PAMP-receptoren induceert de productie van type I interferonen, zoals IFN-α en IFN-β. * **Functie van Interferonen:** Vrijgegeven interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige cellen, wat een JAK-STAT signaaltransductiepad activeert. Dit leidt tot de inductie van "interferon-gestimuleerde genen" (ISGs). * **Antiviraal Effect:** ISGs hebben diverse antivirale functies, waaronder het afbreken van viraal RNA (bv. RNase L), het stoppen van eiwitsynthese (bv. PKR), en het blokkeren van virusbinding en -loslating (bv. IFITM, Tetherin). * **Tegenzetten door Virussen:** Influenza virussen hebben mechanismen ontwikkeld om het interferonrespons te dwarsbomen, zoals het blokkeren van de inductie, het wegvangen van interferonen, het verstoren van de signaaltransductie, of het inhiberen van ISG's. #### 2.1.3 Interferon-gestimuleerde genen (ISG's) ISG's vormen een set van ongeveer 300 genen die essentieel zijn voor de antivirale respons. Enkele voorbeelden zijn: * **IFITM:** Interferon inducibele transmembraaneiwitten die virusbinding en de uitgang uit het endosoom blokkeren. * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich hecht aan andere eiwitten en hun afbraaktijd verkort. * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virussen uit het celmembraan. * **cGAS:** Cyclisch GMP-AMP synthase, een DNA-sensor die replicatie van zowel RNA- als DNA-virussen blokkeert. * **RNase L:** Knipt viraal en cellulair RNA. * **PKR:** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat de eiwitsynthese stillegt. #### 2.1.4 NK-cellen en Cytokine stormen * **NK-cel activatie:** Interferon activeert Natural Killer (NK) cellen, die vervolgens virus-geïnfecteerde cellen kunnen doden. Dit is cruciaal voor het bestrijden van intracellulaire infecties. * **Cytokine storm:** Een overmatige inflammatoire respons, geïnduceerd door het immuunsysteem (met name door NF-κB activatie), kan leiden tot een "cytokine storm". Dit kan systemische effecten veroorzaken zoals capillaire lekkage en multi-orgaanfalen, wat bijzonder gevaarlijk kan zijn bij aviaire influenza-infecties. ### 2.2 De verworven immuunrespons De verworven immuunrespons volgt na de aangeboren respons en biedt een meer specifieke en langdurige bescherming. #### 2.2.1 Antigeenpresentatie en T-cel priming * **Antigeen opname:** Dendritische cellen (DC's) nemen virale antigenen op in de weefsels. * **Migratie en presentatie:** DC's migreren naar perifere lymfoïde organen, waar ze de virale antigenen presenteren aan naïeve T-cellen. Dit proces, bekend als T-cel priming, initieert de specifieke verworven immuunrespons. #### 2.2.2 Rol van antilichamen * **Virusneutralisatie:** Antilichamen, met name gericht tegen hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA), zijn cruciaal voor virusneutralisatie. Ze voorkomen dat het virus zich aan cellen hecht of worden gevangen in de slijmlaag. * **IgA:** Mucosale IgA-antilichamen bieden een eerste barrière tegen infectie in de luchtwegen. #### 2.2.3 Rol van cytotoxische T-cellen Cytotoxische T-cellen spelen een rol bij het elimineren van geïnfecteerde cellen. ### 2.3 Influenza virus structuur en levenscyclus gerelateerd aan immuniteit * **Influenza A Virus:** Influenza A-virussen hebben een gesegmenteerd genoom bestaande uit 8 RNA-segmenten, elk met een polymerasecomplex. Ze repliceren in de celkern en budden uit het celmembraan. * **Hemagglutinine (HA):** Dit eiwit is verantwoordelijk voor de binding van het virus aan siaalzuurresiduen op gastheercellen en voor de fusie van virale en endosomale membranen. HA is een belangrijk antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. * **Neuraminidase (NA):** Dit enzym knipt siaalzuurgroepen weg van membranen, wat essentieel is voor de loslating van virusdeeltjes van de geïnfecteerde cel en voor de migratie door slijm. * **M2 Kanaal:** Dit kanaaltje in het virale membraan faciliteert de ontsnapping uit lysosomen door protonen door te laten, wat cruciaal is voor het starten van de replicatiecyclus. * **Genoom Segmentatie:** De opsplitsing van het genoom in 8 segmenten is een evolutionair voordeel dat recombintie tussen verschillende virussen (antigenic shift) mogelijk maakt. ### 2.4 Belang van het immuunsysteem in symptomatologie Veel van de symptomen van een influenza-infectie, zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn, zijn niet direct veroorzaakt door de virale replicatie zelf, maar door de immuunrespons, met name door de vrijgave van interferonen en andere cytokines. ### 2.5 Virus-gastheer interactie en pathologie * **Lytische Infectie:** Hoewel influenza een virus is met een membraan, is de infectie lytisch voor de cel. Het virus stimuleert de cel tot apoptose of veroorzaakt cellysis bij het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes. * **Gastheer mRNA Degradatie:** Virale polymerasen kunnen gastheer mRNA degraderen en de eiwitsynthese van de gastheercel onderdrukken (shut-off). Het NS1-eiwit van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA, terwijl virale mRNA's preferentieel getransleerd worden. ### 2.6 Bloedbeeld bij virale infecties In tegenstelling tot bacteriële infecties, vertonen virale infecties doorgaans geen duidelijke acute fase respons met verhoogde CRP-waarden. Wel kan er een lymfocytose optreden, mede door de activiteit van de verworven immuniteit. Soms kan er ook neutropenie optreden, mogelijk gerelateerd aan het interferonrespons. ### 2.7 Kliniek en diagnostiek De diagnose van influenza is vaak klinisch, gebaseerd op anamnese en lichamelijk onderzoek, aangevuld met epidemiologische gegevens. Snelle antigen detectie of RT-PCR op nasofarynxmonsters kan de diagnose ondersteunen, met name kort na het begin van de symptomen. ### 2.8 Behandeling en preventie * **Symptomatische behandeling:** Rust en symptomatische therapie (bv. paracetamol) zijn belangrijk. * **Etiologische therapie:** Neuraminidase-remmers (bv. oseltamivir) kunnen de duur en ernst van de ziekte beperken, maar resistentie kan optreden. * **Preventie:** Jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep is de belangrijkste preventieve maatregel. Het vaccin wordt samengesteld op basis van circulerende stammen, bepaald door de WHO. ### 2.9 Antigenische drift en shift * **Antigene Drift:** Kleine, continue wijzigingen (puntmutaties) in de virale eiwitten (HA en NA) leiden tot nieuwe virusstammen die deels aan immuniteit kunnen ontsnappen. Dit verklaart de jaarlijkse griepepidemieën en de noodzaak van een jaarlijks aangepast vaccin. * **Antigene Shift:** Grote, plotselinge veranderingen in HA en/of NA, veroorzaakt door de uitwisseling van RNA-segmenten tussen verschillende influenzavirussen die tegelijkertijd een cel infecteren. Dit kan leiden tot pandemieën omdat de menselijke populatie weinig tot geen immuniteit heeft tegen deze nieuwe virussen. Varkens fungeren vaak als "mengvat" waar deze recombinatie kan plaatsvinden. #### 2.9.1 "Original antigenic sin" Dit fenomeen beschrijft hoe het immuunsysteem, na een eerste confrontatie met een influenza-virus, geprogrammeerd raakt om sterker te reageren op de antigenen van dat specifieke virus. Bij latere infecties of vaccinaties kan deze eerdere imprint de respons op nieuwe, afwijkende antigenen beïnvloeden, wat deels de variërende effectiviteit van vaccins kan verklaren. ### 2.10 Epidemiologie en overdracht * **Influenza A-virussen:** Infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, zoogdieren en de mens. Watervogels zijn een reservoir voor alle subtypes. * **Receptorbinding:** Humane influenza virussen binden preferentieel aan $\alpha$2-6 gesialleerde receptoren in de bovenste luchtwegen, terwijl vogelvirussen aan $\alpha$2-3 gebonden residuen in de diepere luchtwegen binden. Varkens bezitten beide receptortypes, waardoor ze als intermediair kunnen fungeren voor de overdracht van vogel- naar humane stammen. * **Pandemieën:** Historische pandemieën, zoals de Spaanse Griep (1918), H2N2 (1957) en H3N2 (1968), werden veroorzaakt door antigenische shifts. De H1N1 pandemie van 2009 was een voorbeeld van een pandemie waarbij zowel drift als shift mogelijk een rol speelden. * **Vogelgriep (H5N1):** Hoewel vogelgriepvirussen soms mensen kunnen infecteren, is er meestal geen efficiënte mens-tot-mens overdracht. De mortaliteit bij humane infecties met vogelgriep is echter aanzienlijk hoger dan bij seizoensgriep. #### 2.10.1 Spaanse Griep (1918) Deze pandemie was extreem dodelijk, met naar schatting 40-50 miljoen doden wereldwijd. Opvallend was dat voornamelijk jonge volwassenen werden getroffen, mogelijk door een gebrek aan immuniteit tegen het specifieke virus, of juist door een te sterke immuunrespons ("cytokine storm"). #### 2.10.2 Aviaire influenza en zoogdieradaptatie Onderzoek heeft aangetoond dat aanpassingen in virale eiwitten zoals HA en PB2 vogelgriepvirussen in staat kunnen stellen efficiënter te repliceren in zoogdieren. Dit heeft geleid tot bezorgdheid over het potentieel voor nieuwe pandemieën door dergelijke aangepaste virussen. --- # Pathogenese, kliniek en diagnostiek van influenza Oké, hier is de samenvatting over de pathogenese, kliniek en diagnostiek van influenza, opgesteld als een studiehandleiding. ## 3. Pathogenese, kliniek en diagnostiek van influenza Dit hoofdstuk beschrijft de ontwikkeling van de influenzaziekte, de symptomen, mogelijke complicaties en hoe de ziekte wordt vastgesteld. ### 3.1 Pathogenese van influenza Influenza is een acute virale infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, leidend tot oedeem en mogelijke pijn in de luchtwegen. Het virus wordt overgedragen via druppelinfectie, waarbij nauw contact (< 1,5 meter) nodig is. Besmetting vindt plaats via direct contact met recent gevormde druppeltjes, of indirect via besmette oppervlakken en daarna aanraken van slijmvliezen (neus, ogen). De virale pathogenese omvat de volgende stappen: * **Invasie en binding:** Het influenzavirus bindt aan sialzuur-bevattende receptoren op het celoppervlak van de luchtweg-epitheelcellen via zijn hemagglutinine (HA) eiwit. * **Endocytose en vrijlating:** Na binding wordt het virus geëndocyteerd. In het lysosoom, door een daling in pH, ondergaat HA een conformationele verandering waardoor het virale nucleocapside in het cytoplasma wordt vrijgegeven. * **Replicatie en assemblage:** Het genoom repliceert in de kern van de gastheercel. Het virus produceert virale eiwitten, waaronder de polymerasecomplexen, hemagglutinine (HA), neuraminidase (NA), nucleoproteïne (NP), matrixeiwit 1 (M1) en 2 (M2), en niet-structurele eiwitten (NS). Replicatie in de kern is opmerkelijk voor een RNA-virus. Budding van nieuwe virionen vindt plaats aan het celmembraan. * **Celbeschadiging en immuunrespons:** De virusreplicatie en de immuunrespons leiden tot celdood (lyse of apoptose). Het aangeboren immuunsysteem detecteert virale patronen zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA) via Toll-like receptor 3 (TLR3) en cytoplasmatische RNA-sensoren. Dit activeert transcriptiefactoren zoals NF-κB en IRF3, wat leidt tot de productie van type I interferonen (IFN-α en -β) en pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α). * **Interferon-gemedieerde antivirale respons:** Type I interferonen activeren interferon-gestimuleerde genen (ISGs) die de virusreplicatie remmen door onder andere eiwitsynthese te blokkeren (bv. via PKR) en RNA af te breken (bv. via RNase L). * **Gastheer-virus interacties:** Virussen hebben mechanismen ontwikkeld om de gastheerrespons te dwarsbomen. Influenza NS1-eiwit kan bijvoorbeeld splicing en nucleaire export van gastheer-RNA inhiberen, terwijl virale mRNA's minder gevoelig zijn voor PKR-gemedieerde inhibitie. Dit leidt tot een 'shut-off' van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel. * **Neuraminidase (NA) functie:** Het NA-enzym verwijdert sialzuur van de gastheercelmembraan en van het virus zelf. Dit voorkomt zelfaggregatie van virusdeeltjes en faciliteert het loskomen van de cel, evenals de doorgang door de slijmlaag in de luchtwegen. #### 3.1.1 Complicaties van influenza Mogelijke complicaties van influenza zijn onder meer: * **Bacteriële surinfectie:** Beschadiging van de luchtweg-epitheelcellen door het virus maakt de weg vrij voor opportunistische bacteriële infecties, met name pneumonie. * **Virale pneumonie:** Directe replicatie van het virus in de longblaasjes kan leiden tot virale pneumonie (pneumonitis). * **Systemische complicaties:** Cytokine-vrijlating kan leiden tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Bij personen met onderliggende aandoeningen (cardiovasculair belaste personen, diabetici, ouderen, jonge kinderen, zwangeren) kan dit leiden tot ernstigere systemische problemen zoals orgaanfalen, wat kan resulteren in het syndroom van de "cytokine storm". ### 3.2 Kliniek van influenza De klinische presentatie van influenza is doorgaans acuut en invaliderend, waardoor normaal functioneren wordt belemmerd. Kenmerkende symptomen omvatten: * **Algemene symptomen:** Hoge koorts, algehele malaise, extreme vermoeidheid, spierpijn (myalgie), hoofdpijn, en soms misselijkheid, braken en diarree. * **Respiratoire symptomen:** Droge hoest, keelpijn, en neusverkoudheid. * **Duur van symptomen:** Koorts houdt meestal 3 tot 5 dagen aan. De algehele ziekteperiode kan 1 tot 2 weken duren, met langer herstel bij immuungecompromitteerde personen of bij eerste infecties bij kinderen. **Shedding van virus:** Virusuitscheiding (shedding) begint doorgaans 24 uur vóór het ontstaan van de symptomen en kan enkele dagen tot maximaal een week na het begin van de symptomen aanhouden. ### 3.3 Diagnostiek van influenza De diagnostiek van influenza berust voornamelijk op klinische observatie en epidemiologische context, aangevuld met laboratoriumonderzoek indien nodig. #### 3.3.1 Klinische diagnose De diagnose wordt vaak gesteld op basis van de anamnese (patiëntgeschiedenis) en het lichamelijk onderzoek. Typische symptomen en een verhoogde incidentie van griep in de gemeenschap (via peilpraktijken en referentielaboratoria) ondersteunen de diagnose. In tegenstelling tot bacteriële infecties, vertoont influenza geen duidelijke acute fase respons met significante stijgingen in CRP of neutrofilie. Wel kan een lymfocytose optreden als gevolg van de verworven immuunreactie. #### 3.3.2 Laboratoriumdiagnostiek Hoewel klinische diagnose vaak volstaat, kan laboratoriumonderzoek nuttig zijn, met name in specifieke gevallen of voor epidemiologische surveillance: * **Antigeendetectie:** Sneltesten voor antigeendetectie op nasofaryngeale monsters kunnen uitsluitsel geven, vooral vroeg in de infectie wanneer de virusuitscheiding hoog is. * **RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction):** Dit is een gevoeliger methode dan antigeendetectie voor het aantonen van viraal RNA in nasofaryngeale monsters. * **Serologische testen:** Het aantonen van specifieke IgM-antilichamen, een stijging in specifieke IgG-antilichamen, of complementfixatie kan diagnostische waarde hebben, maar deze methoden worden minder frequent toegepast voor routinematige diagnostiek van influenza. * **Bloedbeeld:** Bij een virale infectie verwacht men doorgaans geen neutrofilie en geen significante stijging van acute fase eiwitten zoals CRP. Een lymfocytose kan wel aanwezig zijn. **Belang van epidemiologie:** Gegevens van peilpraktijken, referentielaboratoria en surveillance-initiatieven (zoals Google Flu Trends) zijn cruciaal voor het monitoren van de seizoensgebonden verspreiding van influenza. ### 3.4 Behandeling en preventie #### 3.4.1 Behandeling * **Symptomatische therapie:** Rust, hydratatie en pijnstillers zoals paracetamol worden aanbevolen. Salicylaten (aspirine) moeten worden vermeden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. * **Etiologische therapie:** Antivirale middelen zijn beschikbaar, maar hun effectiviteit is beperkt en resistentie kan optreden. Neuraminidaseremmers (oseltamivir, zanamivir) en M2-blokkers (amantadine, rimantadine, hoewel deze laatste wegens snelle resistentie nauwelijks meer worden gebruikt) kunnen worden overwogen bij risicopatiënten. #### 3.4.2 Preventie * **Vaccinatie:** Jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep is de belangrijkste preventieve maatregel. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling jaarlijks wordt bepaald door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Vaccinatie wordt sterk aanbevolen voor risicogroepen (ouderen, jonge kinderen, zwangeren, personen met chronische aandoeningen), gezondheidswerkers en dierenartsen. * **Hygiëne:** Goede handhygiëne is essentieel om verspreiding te beperken. ### 3.5 Virale evolutie: antigene drift en shift Influenza virussen zijn genetisch variabel, wat leidt tot jaarlijkse epidemieën en zo nu en dan pandemieën. * **Antigene drift:** Dit zijn kleine, geleidelijke wijzigingen in het virale genoom, voornamelijk door puntmutaties. Deze wijzigingen in de oppervlakte-eiwitten (HA en NA) kunnen ertoe leiden dat bestaande antilichamen het virus minder goed herkennen, waardoor herinfectie mogelijk wordt en het vaccin jaarlijks aangepast moet worden. * **Antigene shift:** Dit is een plotselinge, ingrijpende verandering in de influenzavirussen die kan leiden tot pandemieën. Dit treedt op wanneer een nieuw influenzavirus ontstaat met een volledig nieuw hemagglutinine (HA) en/of neuraminidase (NA) eiwit, vaak door genetische uitwisseling (reassortment) van RNA-segmenten tussen verschillende influenzastammen, bijvoorbeeld tussen menselijke en dierlijke (vogel- of varkens-) virussen. Bij een antigene shift hebben de meeste mensen weinig tot geen immuniteit, wat een wereldwijde uitbraak (pandemie) tot gevolg heeft. ### 3.6 Epidemiologie van vogelgriepvirussen en pandemieën Influenza A virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogels, varkens, paarden en de mens. Watervogels zijn een reservoir voor alle subtypes van influenza A. Varkens, die receptoren hebben voor zowel vogel- als menselijke influenza, fungeren vaak als 'mengvat' waarin genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe, pandemische stammen kan plaatsvinden. **Vogelgriep (bv. H5N1):** Hoewel vogelgriepvirussen incidenteel mensen kunnen infecteren, verloopt de transmissie van mens op mens doorgaans niet efficiënt. Wanneer besmetting optreedt, kan de ziekte echter ernstig verlopen met een hoge mortaliteit. **Historische pandemieën:** * **Spaanse griep (1918-1919):** Een zeer dodelijke pandemie die wereldwijd miljoenen levens eiste, met een ongewoon hoge mortaliteit onder jonge volwassenen. * **Aziatische griep (1957) en Hongkonggriep (1968):** Pandemieën met aanzienlijke mortaliteit. * **Mexicaanse griep (2009):** Een pandemie veroorzaakt door een H1N1-stam die voornamelijk jonge mensen trof. De genetische variabiliteit van influenza, met name door antigene drift en shift, is de drijvende kracht achter de recurrente epidemieën en de potentiële pandemische dreiging van dit virus. --- # Behandeling, preventie en evolutionaire veranderingen van influenza Dit onderwerp biedt een diepgaand inzicht in de strategieën voor de behandeling en preventie van influenza, met een specifieke focus op vaccinatie, en verkent de mechanismen achter evolutionaire veranderingen zoals antigene drift en shift, de epidemiologie van vogelgriep en historische pandemieën. ## 4. Behandeling, preventie en evolutionaire veranderingen van influenza ### 4.1 De acute virale infectie en het natuurlijk verloop Influenza is een acuut verlopende virale infectie die het lichaam probeert te elimineren door een agressieve immuunrespons. De infectie wordt gekenmerkt door een "hit and run" mechanisme, waarbij geïnfecteerde cellen vaak lyseren en het virus slechts tijdelijk aantoonbaar is. Gastheercellen kunnen acuut besmet zijn, maar zijn meestal niet chronisch geïnfecteerd, wat resulteert in herstel met mogelijke langdurige immuniteit, of in het ergste geval, de dood van de patiënt. Dit geldt voor zowel naakte virussen als voor virussen met een membraan, zoals influenza. ### 4.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties, zoals influenza, worden geëlimineerd omdat het virus als te gevaarlijk wordt beschouwd. Zelfs virussen met een membraan, die potentieel chronisch zouden kunnen worden, worden vaak geëlimineerd door de sterke inflammatoire signalen die ze uitlokken. Influenza A en B virussen zijn opmerkelijk door hun genoom, dat bestaat uit acht gesegmenteerde RNA-moleculen. De replicatie van het genoom vindt plaats in de celkern, wat ongebruikelijk is voor RNA-virussen, en de virionen "budden" vanaf het celmembraan. ### 4.3 Influenza A virus: structuur en overdracht Influenza A virussen zijn ongeveer 80-120 nm in diameter en vertonen een amorfe morfologie. Het genoom bestaat uit acht gesegmenteerde RNA-strengen, elk complex met een polymerase-complex, wat cruciaal is voor replicatie. Het matrix-eiwit M1 vormt een ondersteunende laag onder het virale membraan, terwijl M2 functioneert als een protonenkanaal dat helpt bij het vrijkomen van het virale genoom na endocytose. Het hemagglutinine (HA) eiwit op het virale oppervlak bindt aan sialzuurresiduen op gastheercellen, wat essentieel is voor virusbinding en infectie. Na endocytose, getriggerd door een lage pH, ondergaat HA een conformationele verandering en fuseert het met het lysosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside in het cytoplasma vrijkomt. HA is een belangrijk antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Neuraminidase (NA) is een enzym dat sialzuurgroepen verwijdert, wat het virus helpt los te komen van de geïnfecteerde cel en de verspreiding door mucus vergemakkelijkt. Overdracht van influenza vindt voornamelijk plaats via druppelinfectie bij dicht contact. Slijmvliezen dienen als ingangspoort, waar het virus de mucosale barrière moet passeren om levende cellen te bereiken. ### 4.4 Aangeboren immuniteit tegen influenza De aangeboren immuunrespons speelt een cruciale rol bij de bestrijding van influenza. * **Sensing door receptoren:** Virale RNA-moleculen, zoals dubbelstrengs RNA (dsRNA) of niet-capped RNA, worden gedetecteerd door pathogen recognition receptors (PAMPs) zoals Toll-like receptor 3 (TLR3) in endosomen en cytoplasmatische receptoren zoals RIG-I. Deze herkenning activeert transcriptiefactoren zoals NF-κB, wat leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF), en IRF3/7, wat de productie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) induceert. * **Interferon (IFN):** Type I interferonen worden vrijgegeven door geïnfecteerde cellen en signaleren naburige cellen om antivirale genen te activeren. Dit leidt tot de inductie van interferon-stimulated genes (ISGs), die de virusreplicatie remmen door diverse mechanismen, zoals RNA-degradatie (RNAse L), stopzetting van eiwitsynthese (PKR), of blokkade van virusbinding en loslating (IFITM, Tetherin). Virussen ontwikkelen echter vaak strategieën om de interferonrespons te dwarsbomen. * **NK-cellen:** Interferonen activeren Natural Killer (NK) cellen, die virus-geïnfecteerde cellen kunnen doden, wat helpt de verspreiding van het virus te beperken. ### 4.5 De balans tussen de immuunrespons en virusinterferentie De pathogenese van influenza wordt gekenmerkt door een constante interactie tussen de gastheerrespons en de interferentiestrategieën van het virus. Een overmatige pro-inflammatoire respons kan leiden tot een "cytokinestorm", met systemische effecten zoals oedeem, capillaire lekkage en orgaanfalen. Het influenza virus kan gastheercel-mRNA degraderen en de eiwitsynthese van de gastheer onderdrukken, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose van de cel. Ondanks de potentiële lytische aard van influenza, draagt de aangeboren en verworven immuniteit bij aan de eliminatie van het virus. ### 4.6 Opstarten van de verworven immuunrespons Naast de aangeboren immuniteit, speelt de verworven immuniteit een cruciale rol. Antigeenpresenterende cellen, zoals dendritische cellen, nemen virale antigenen op in de weefsels en migreren naar lymfoïde organen om naïeve T-cellen te activeren. Virus-neutraliserende antilichamen, met name tegen HA, zijn essentieel voor bescherming en zijn het doelwit van vaccinatie. Cytotoxische T-cellen dragen ook bij aan het opruimen van geïnfecteerde cellen. ### 4.7 Levenscyclus van influenza virus De levenscyclus van influenza is complex. Na binnenkomst in de cel moeten de virale RNA-segmenten worden gerepliceerd en vertaald naar eiwitten, waaronder de componenten van het polymerase-complex en structurele eiwitten zoals HA, NA en M-eiwitten. Uiteindelijk worden virale componenten geassembleerd en "budden" ze van het celmembraan. Het NS-eiwit speelt een rol bij het transport van RNA en de modulatie van de immuunrespons, maar wordt niet opgenomen in het virion. Neuraminidase (NA) speelt een sleutelrol bij het loskomen van de cel en de verspreiding door mucus. ### 4.8 Pathogenese en complicaties De acute infectie leidt tot celdood in de luchtwegen, met lokale inflammatie, oedeem en pijn. Complicaties zoals bacteriële surinfectie en systemische effecten (koorts, vermoeidheid, spierpijn) kunnen optreden, met name bij risicogroepen zoals ouderen, jonge kinderen, zwangeren en personen met onderliggende medische aandoeningen. Virus shedding vindt plaats kort voor en na het begin van de symptomen. ### 4.9 Kliniek en diagnostiek De diagnose van influenza is grotendeels klinisch, gebaseerd op anamnese en lichamelijk onderzoek, ondersteund door epidemiologische gegevens. Laboratoriumdiagnostiek, zoals antigeendetectie of RT-PCR op nasofarynxmonsters, kan worden ingezet, maar is minder frequent dan klinische diagnose. Bij virale infecties wordt doorgaans geen duidelijke acute fase respons waargenomen, in tegenstelling tot bacteriële infecties. Een lymfocytose kan wijzen op een virale infectie. ### 4.10 Behandeling en preventie De primaire behandeling van influenza is symptomatisch (rust, paracetamol). In specifieke gevallen, met name bij risicopatiënten, kan etiologische therapie met neuraminidaseremmers overwogen worden, hoewel de effectiviteit beperkt is en resistentie kan optreden. M2-blokkers worden vanwege snelle resistentie-ontwikkeling niet gebruikt. Preventie is cruciaal en omvat jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep, waarbij de samenstelling van het vaccin, bepaald door de WHO, rekening houdt met de circulerende influenzastammen. Het belang van vaccinatie wordt benadrukt, vooral voor risicogroepen en zorgprofessionals. ### 4.11 Antigene shift en drift: evolutionaire veranderingen Influenza virussen ondergaan voortdurend evolutionaire veranderingen die immunologische ontsnapping mogelijk maken: * **Antigene drift:** Dit zijn kleine, puntmutaties die voortdurend optreden in de virale genen, met name die coderen voor HA en NA. Deze veranderingen leiden tot nieuwe virale stammen die minder goed worden herkend door reeds gevormde antilichamen, wat herbesmetting mogelijk maakt en de noodzaak voor jaarlijkse vaccinatie verklaart. Oudere individuen hebben over het algemeen een breder antilichaamrepertoir tegen oudere stammen. * **Antigene shift:** Dit is een plotselinge en ingrijpende verandering in het virus, veroorzaakt door de uitwisseling van genetische segmenten tussen verschillende influenzavirussen die tegelijkertijd dezelfde cel infecteren (reassortment). Dit resulteert in een nieuw virus met potentieel significant andere HA- en/of NA-eiwitten, waarvoor de menselijke populatie weinig tot geen immuniteit heeft, wat kan leiden tot pandemieën. > **Tip:** Antigene drift is een geleidelijk proces dat leidt tot seizoensgebonden epidemieën, terwijl antigene shift zeldzamer is maar catastrofale pandemieën kan veroorzaken. ### 4.12 Epidemiologie van vogelgriep A-virussen en humane besmetting Influenza A-virussen infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogels, varkens en mensen. Watervogels zijn een reservoir voor alle subtypes van influenza A. Varkens spelen een belangrijke rol als mengvat, omdat ze receptoren hebben voor zowel aviaire als humane influenzavirussen, wat recombinatie en de opkomst van nieuwe pandemische stammen kan faciliteren. Humane besmettingen door vogelgriepvirussen, zoals H5N1, zijn gedocumenteerd, waarbij de overdracht van vogel op mens plaatsvindt. Deze virussen hebben echter tot nu toe geen efficiënte en aanhoudende transmissie van mens op mens kunnen bewerkstelligen. De mortaliteit bij humane infecties door vogelgriep kan aanzienlijk hoger zijn dan bij seizoensgriep. ### 4.13 Historische pandemieën: de Spaanse Griep De Spaanse Griep-pandemie van 1918 was de meest dodelijke in de geschiedenis, met naar schatting 40 tot 100 miljoen doden wereldwijd. Kenmerkend was dat deze pandemie relatief veel jonge volwassenen trof, mogelijk omdat oudere generaties al enige bescherming hadden opgebouwd tegen analoog circulerende virussen. De pandemie werd zo genoemd omdat Spanje, als neutraal land in de Eerste Wereldoorlog, geen perscensuur had en als een van de weinigen openlijk berichtte over de uitbraak. ### 4.14 Circulerende influenza stammen en pandemieën in de 20e eeuw De 20e eeuw werd gekenmerkt door verschillende influenza pandemieën, waaronder de Spaanse Griep (1918, H1N1), de Aziatische Griep (1957, H2N2), de Hongkong Griep (1968, H3N2), en de Mexicaanse Griep (2009, H1N1pdm09). Deze pandemieën illustreren de continue evolutionaire druk van influenza en de potentie voor wereldwijde impact. ### 4.15 Antigene zonde (Original Antigenic Sin) Een belangrijk concept bij influenza is "original antigenic sin". Dit beschrijft hoe eerdere immuunresponsen de reactie op nieuwe antigenen kunnen beïnvloeden. Bij herhaalde blootstelling aan vergelijkbare antigenen (drift), kan het immuunsysteem een voorkeur ontwikkelen voor de respons op het eerste antigeen waarmee het in contact kwam. Wanneer een nieuw, maar enigszins vergelijkbaar antigeen (drift-variant) verschijnt, kan de immuunrespons minder effectief zijn tegen de nieuwe kenmerken, omdat de respons sterk gericht blijft op de oorspronkelijke antigenen. Dit fenomeen kan de ontwikkeling van immuniteit tegen drift-varianten compliceren. > **Voorbeeld:** Als iemand in het verleden een sterke immuunrespons heeft gehad tegen een specifieke H1N1-stam (lichtblauw in de afbeelding), en later wordt blootgesteld aan een nieuwe H1N1-variant met een ander epitoop (donkerblauw), kan het immuunsysteem nog steeds primair reageren op de bekende lichtblauwe epitopen, waardoor de verdediging tegen de nieuwe donkerblauwe dreiging wordt ondermijnd. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie die een organisme doormaakt met een specifiek pathogeen, wat leidt tot de ontwikkeling van een primaire immuunrespons. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen het moment van blootstelling aan een pathogeen en het begin van de symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | Het niet-specifieke, directe verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen ziekteverwekkers, dat al aanwezig is vanaf de geboorte. | | Specifieke immuniteit | Het immuunsysteem dat zich aanpast en specifieke antilichamen en cellen ontwikkelt tegen individuele pathogenen na blootstelling. | | Symptomatologie | De studie en beschrijving van de symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Laboratorium van de acute virale infectie | Verwijst naar diagnostische tests en analyses die worden uitgevoerd om acute virale infecties te identificeren en te karakteriseren. | | Natuurlijk verloop | De typische progressie van een ziekte vanaf de initiële infectie tot herstel of complicaties, zonder specifieke interventie. | | Complicaties | Ongewenste, secundaire aandoeningen of problemen die kunnen optreden als gevolg van een primaire ziekte. | | Interferon | Een groep eiwitten die door cellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties en die de virusreplicatie remmen en de immuunrespons stimuleren. | | Interferon-stimulated genes (ISG) | Genen die worden geactiveerd door interferonen en die coderen voor eiwitten die antivirale effecten hebben. | | Pathogenese | Het mechanisme waardoor een ziekte zich ontwikkelt, inclusief de interacties tussen het pathogeen en de gastheer. | | Bloedbeeld bij een virale infectie | Veranderingen in de samenstelling van het bloed (bv. aantal witte bloedcellen) die kenmerkend zijn voor virale infecties, zoals lymfocytose. | | Kliniek en diagnostiek | De studie van de ziekteverschijnselen bij de patiënt (kliniek) en de methoden om de ziekte vast te stellen (diagnostiek). | | Behandeling en preventie | De medische interventies om een ziekte te genezen of te verlichten (behandeling) en maatregelen om infectie te voorkomen (preventie). | | Antigene shift en drift | Mechanismen waarmee influenzavirussen hun oppervlakte-eiwitten (hemagglutinine en neuraminidase) veranderen, wat leidt tot nieuwe stammen en pandemieën. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en controle van ziekten in populaties. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die karakteristiek zijn voor pathogenen en worden herkend door receptoren van het aangeboren immuunsysteem. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire signalen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en die een ontstekingsreactie kunnen activeren. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van eiwitten die een cruciale rol spelen in het aangeboren immuunsysteem door pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) te herkennen. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die samenwerken om pathogenen te bestrijden door middel van lysis, opsonisatie en het aantrekken van immuuncellen. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel met korrels in het cytoplasma, zoals neutrofielen, eosinofielen en basofielen, die betrokken zijn bij de immuunrespons. | | NK-cellen (Natural Killer cells) | Lymfocyten die een belangrijke rol spelen in de aangeboren immuniteit door geïnfecteerde cellen en tumorcellen te doden. | | Cytopathogeen effect | De schade of het doden van gastheercellen veroorzaakt door een virusinfectie. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde vrijlating van cytokines, wat leidt tot systemische ontsteking en potentieel orgaanfalen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een natuurlijk proces dat essentieel is voor celvernieuwing en de eliminatie van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur op gastheercellen en de fusie van virus- en celmembranen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat sialzuurgroepen van de gastheercel en het virus zelf afbreekt, wat essentieel is voor de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes. | | RNA-segmenten | Het genetisch materiaal van influenzavirussen, dat bestaat uit acht afzonderlijke RNA-moleculen die elk specifieke virale eiwitten coderen. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt overgeschreven naar RNA. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn eigen genetisch materiaal kopieert om nieuwe virusdeeltjes te produceren. | | Droplet infectie | Overdracht van ziekteverwekkers via kleine druppeltjes die vrijkomen bij hoesten, niezen of praten. | | IgA | Immunoglobuline A, een type antilichaam dat belangrijk is voor de bescherming van slijmvliezen tegen infecties. | | Dendritische cellen (DCs) | Gespecialiseerde immuuncellen die antigenen presenteren aan T-cellen, wat cruciaal is voor het initiëren van de verworven immuunrespons. | | Lymfoïd weefsel | Weefsel dat rijk is aan lymfocyten, zoals lymfeknopen en de milt, waar immuunreacties plaatsvinden. | | T-cel priming | Het proces waarbij naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigenen die worden gepresenteerd door antigenpresenterende cellen. | | Cytoplasmatische RNA sensors | Receptoren binnenin de cel die viraal RNA detecteren en een immuunrespons activeren. | | DNA sensor | Receptoren binnenin de cel die viraal DNA detecteren. | | RIG-I | Retinoic acid-inducible gene I, een cytoplasmatische RNA-sensor die een belangrijke rol speelt in de antivirale respons. | | Inflammasomen | Intracellulaire eiwitcomplexen die een rol spelen bij het activeren van ontstekingscascades en de productie van pro-inflammatoire cytokines. | | Autafagie | Een cellulaire proces waarbij beschadigde componenten binnen de cel worden afgebroken en gerecycled. | | HLA klasse I | Human Leukocyte Antigen klasse I, moleculen op het oppervlak van de meeste cellen die antigenen presenteren aan cytotoxische T-cellen. | | Mycobacteriën | Een geslacht van bacteriën waartoe de veroorzaker van tuberculose behoort. | | Listeria | Een geslacht van bacteriën dat opportunistische infecties kan veroorzaken, met name bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. | | Malaria parasieten | Protozoa van het geslacht Plasmodium die malaria veroorzaken bij mensen en andere dieren. | | Lupus | Een chronische auto-immuunziekte waarbij het immuunsysteem gezonde weefsels aanvalt. | | Interferon alfa (IFN-α) en beta (IFN-β) | Typen van type I interferonen die worden geïnduceerd door virale infecties en een cruciale rol spelen in de antivirale afweer. | | JAK-STAT signalering | Een intracellulair signaaltransductiepad dat wordt geactiveerd door cytokinen en interferonen en leidt tot genexpressie. | | RNAse L | Een enzym dat viraal en cellulair RNA afbreekt en een rol speelt in de antivirale respons. | | PKR | Proteïne kinase R, een enzym dat de eiwitsynthese remt in reactie op viraal dubbelstrengs RNA, wat de virusreplicatie beperkt. | | Mx | Myxoma resistance proteïnen, die antivirale activiteit vertonen tegen diverse virussen. | | cGAS | Cyclic GMP-AMP synthase, een DNA-sensor die de productie van cyclisch dinucleotide stimuleert en de antivirale respons activeert. | | Cytokines en chemokines | Signaalmoleculen die een rol spelen bij ontstekingen en de rekrutering van immuuncellen. | | Capillaire lek | Verhoogde doorlaatbaarheid van de haarvaten, wat kan leiden tot vochtverlies uit de bloedvaten en weefselzwelling. | | Multiple Organ Failure (MOF) | Het gelijktijdig falen van meerdere vitale organen. | | NS1 eiwit | Een niet-structureel eiwit van influenza dat betrokken is bij het ontwijken van de immuunrespons en het interfereren met de gastheercelmechanismen. | | Lytisch virus | Een virus dat de gastheercel doodt en lysert na replicatie. | | Antilichaam-gemedieerde protectie | Bescherming tegen ziekte die wordt bewerkstelligd door antilichamen. | | Cytotoxische cellen | Immuuncellen, zoals cytotoxische T-cellen, die geïnfecteerde of kankercellen kunnen doden. | | Antigen presenterende cellen (APC) | Cellen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen. | | Perifeer lymfoïd orgaan | Secundaire lymfoïde organen zoals lymfeknopen en de milt, waar immuunreacties plaatsvinden. | | Naïeve T-cellen | T-cellen die nog geen contact hebben gehad met hun specifieke antigeen. | | Gesteelde bloedvaten | Een netwerk van kleine bloedvaten. | | Sialzuur | Een type suiker dat voorkomt op veel celoppervlakken en wordt herkend door het hemagglutinine van influenza. | | Mucine | Een slijmachtig, visceus eiwit dat de slijmvliezen bedekt en beschermt. | | Zelfaggregatie | Het proces waarbij identieke moleculen of deeltjes spontaan samenkomen en groepen vormen. | | Virion | Een compleet virusdeeltje dat buiten een gastheercel bestaat. | | Epitheel | Het weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zoals de huid en de binnenkant van organen. | | Monocyt en macrofaag | Typen van witte bloedcellen die betrokken zijn bij fagocytose en het presenteren van antigenen. | | Neutrofilie | Een verhoogd aantal neutrofielen in het bloed. | | Linksverschuiving | Een toename van jonge, onrijpe neutrofielen in het bloed, wat duidt op een verhoogde aanmaak van bloedcellen, vaak bij bacteriële infecties. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed verandert tijdens een ontstekingsreactie, vaak verhoogd bij bacteriële infecties. | | CRP (C-reactief proteïne) | Een acute fase eiwit dat een indicator is van ontsteking. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed. | | Neutropenie | Een verlaagd aantal neutrofielen in het bloed. | | Serologische respons | De detectie van specifieke antilichamen (IgM, IgG) of antigenen in het bloed om een infectie aan te tonen. | | Complementfixatie | Een laboratoriumtest die de aanwezigheid van specifieke antilichamen of antigenen detecteert door de activiteit van het complementsysteem te meten. | | Anamnese | De medische geschiedenis van een patiënt, verkregen door middel van het stellen van vragen. | | Peilpraktijken | Huisartsenpraktijken die deel uitmaken van een surveillancesysteem voor de monitoring van infectieziekten. | | Referentielaboratoria | Gespecialiseerde laboratoria die complexe diagnostische tests uitvoeren ter bevestiging van ziekten. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die hersen- en leverschade kan veroorzaken, vooral bij kinderen en adolescenten die salicylaten (aspirine) gebruiken tijdens virale infecties. | | Oseltamivir, Zanamivir | Antivirale medicijnen die neuraminidase-remmers zijn en worden gebruikt voor de behandeling van influenza. | | Amantadine, Rimantadine | Antivirale medicijnen die M2-kanaalblokkers zijn en werden gebruikt voor de behandeling van influenza, maar nu minder effectief door resistentie. | | Jaarlijks vaccin tegen seizoensgriep | Een vaccin dat jaarlijks wordt aangepast om bescherming te bieden tegen de meest circulerende stammen van influenza A en B. | | Antigenische zonde (Original antigenic sin) | Het fenomeen waarbij eerdere blootstelling aan een influenza-stam de immuunrespons tegen latere, gerelateerde stammen kan beïnvloeden, soms ten gunste van de oorspronkelijke antigenen. | | Vogelgriepvirussen | Influenza A-virussen die oorspronkelijk vogels infecteren, maar soms kunnen overspringen op andere diersoorten en de mens. | | Pandemie | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte. | | Mengvat | Een situatie waarin verschillende virussen tegelijkertijd een gastheer infecteren, wat kan leiden tot genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe virale stammen. | | Geneeskunde | Het medische vakgebied dat zich bezighoudt met de diagnose, behandeling en preventie van ziekten. | | Varkens | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Zeehonden | Zeezoogdieren die ook geïnfecteerd kunnen worden door influenzavirussen. | | Watervogels | Vogels die leven in en rond water, en die een belangrijke reservoirfunctie hebben voor influenza A-virussen. | | H5N1 | Een specifiek serotype van vogelgriepvirus dat in 1997 in Hong Kong een uitbraak veroorzaakte bij mensen. | | Fretten | Kleine carnivoren die vaak worden gebruikt als laboratoriumdieren voor het bestuderen van influenza, omdat hun luchtwegen vergelijkbaar zijn met die van mensen. | | Spaanse Griep (1918) | Een wereldwijde pandemie van influenza veroorzaakt door een H1N1-stam, die naar schatting 50-100 miljoen doden eiste. | | Circulerende Influenza stammen en pandemieën in 20ste eeuw | Een chronologisch overzicht van belangrijke influenza pandemieën en de dominante stammen gedurende de 20e eeuw. | | Virale pneumonie | Een longontsteking veroorzaakt door een virusinfectie. | | Bacteriële surinfectie | Een bacteriële infectie die optreedt bovenop een reeds bestaande (virale) infectie. | | Systemische complicaties | Complicaties die het hele lichaam beïnvloeden, in plaats van een specifiek orgaan of gebied. | | Gezondheidswerkers | Personen die werkzaam zijn in de gezondheidszorg. | | Dierenartsen | Personen die zich bezighouden met de geneeskunde van dieren. | | Kippenkwekers | Personen die kippen houden voor commerciële doeleinden. | | Werkende bevolking | Deel van de bevolking dat economisch actief is. | | Nasofarynx monsters | Monsters genomen uit de neus-keelholte, vaak gebruikt voor de diagnostiek van luchtweginfecties. | | RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) | Een laboratoriumtechniek om viraal RNA te detecteren en te kwantificeren. | | Google Flu Trends | Een vroeg voorbeeld van het gebruik van internetzoekgegevens om de verspreiding van influenza te monitoren. | | Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid | Een overheidsinstelling die zich bezighoudt met volksgezondheidsonderzoek en surveillance. | | Peilpraktijken | Huisartsenpraktijken die deel uitmaken van een netwerk voor de surveillance van infectieziekten. | | Paracetamol | Een veelgebruikt pijnstillend en koortswerend medicijn. | | Salicylaten | Een groep medicijnen, waaronder aspirine, met pijnstillende, koortswerende en ontstekingsremmende eigenschappen. | | M2 blokkers | Medicijnen die het M2-ionenkanaal van het influenzavirus blokkeren, essentieel voor de virusontsnapping uit endosomen. | | WHO (World Health Organization) | De Wereldgezondheidsorganisatie, een gespecialiseerd agentschap van de Verenigde Naties dat verantwoordelijk is voor internationale volksgezondheid. | | Antigenische drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in het genetisch materiaal van een virus die leiden tot veranderingen in de oppervlakte-eiwitten. | | Antigenische shift | Een abrupte, ingrijpende verandering in de oppervlakte-eiwitten van een influenzavirus, vaak veroorzaakt door genetische recombinatie, wat kan leiden tot pandemieën. | | RNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit RNA. | | Immuunevasie | Het vermogen van een virus om het immuunsysteem van de gastheer te ontwijken. | | Immuunselectie | Het proces waarbij selectiedruk van het immuunsysteem leidt tot de evolutie van virale varianten die beter bestand zijn tegen immuunafweer. | | DNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit DNA. | | HBV (Hepatitis B virus) | Een virus dat hepatitis B veroorzaakt, een infectie van de lever. | | Herpesvirussen | Een familie van virussen die verschillende infecties kunnen veroorzaken, zoals waterpokken en gordelroos. | | Genetische variabiliteit | De mate van genetische diversiteit binnen een populatie of soort. | | Epitheliale cellen | Cellen die de epitheliale weefsels bekleden. | | Luchtwegen | De delen van het ademhalingssysteem die lucht naar de longen leiden. | | H (Hemagglutinine) | Een subtype van het hemagglutinine-eiwit op het oppervlak van influenzavirussen. | | N (Neuraminidase) | Een subtype van het neuraminidase-enzym op het oppervlak van influenzavirussen. | | H1N1 | Een subtype van influenza A virus. | | HCV (Hepatitis C virus) | Een virus dat hepatitis C veroorzaakt, een infectie van de lever. | | HIV | Human Immunodeficiency Virus, het virus dat AIDS veroorzaakt. | | Gentische recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende DNA-moleculen of genomen. | | Epitoop | Een specifiek deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. | | Griep | Een veelvoorkomende virale infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door influenzavirussen. | | Biologisch wapen | Een biologisch agens, zoals een virus of bacterie, dat wordt gebruikt voor destructieve doeleinden. | | Bio-terrorisme | Het gebruik van biologische agentia om terreur te zaaien of schade toe te brengen. | | Indonesië | Een land in Zuidoost-Azië waar vogelgriepuitbraken met hoge mortaliteit hebben plaatsgevonden. | | Thailand | Een land in Zuidoost-Azië waar vogelgriepuitbraken met hoge mortaliteit hebben plaatsgevonden. | | Highly mutable viruses | Virussen die snel veranderen door mutaties, zoals influenza. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere infecties te onthouden en sneller en effectiever te reageren bij hernieuwde blootstelling. | | Compensatoire immuunrespons | Een immuunrespons die helpt om de effecten van een pathogen aan te pakken. | | Gastheercel | Een cel van de gastheer die wordt geïnfecteerd door een virus. | | Antigeen | Een molecuul dat in het lichaam een immuunrespons kan opwekken, vaak een deel van een ziekteverwekker. | | Viraal partikel | Een compleet, infectieus virusdeeltje. | | Segmenten | De afzonderlijke RNA-moleculen die het genoom van het influenzavirus vormen. | | Primair respons | De eerste immuunrespons die optreedt na blootstelling aan een nieuw antigeen. | | Secundair respons | Een snellere en sterkere immuunrespons die optreedt na herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | Vaccinatie | Het proces van het toedienen van een vaccin om immuniteit tegen een ziekte op te wekken. | | Virusneutraliserende antilichamen | Antilichamen die de infectiviteit van een virus kunnen blokkeren. | | Cytotoxische T-cellen | Immuuncellen die geïnfecteerde cellen kunnen doden. | | Intermediaire gastheer | Een organisme dat een virus draagt en kan bijdragen aan de genetische recombinatie van virussen. | | Vogel griep | Influenza veroorzaakt door vogelgriepvirussen. | | Humaan | Betrekking hebbend op mensen. | | Sialering receptor | Een receptor op het celoppervlak die sialzuurgroepen bevat en door virussen wordt gebruikt voor binding. | | Darm vogel | Het spijsverteringsstelsel van vogels. | | Lucht weg mens | Het ademhalingsstelsel van mensen. | | FBI (Federal Bureau of Investigation) | Een federale opsporingsdienst in de Verenigde Staten, die betrokken was bij de controle van potentieel gevaarlijke wetenschappelijke publicaties. | | Publicatie | Het proces van het beschikbaar maken van wetenschappelijke bevindingen aan het publiek. | | Aanpassingen | Wijzigingen die aan een virus worden aangebracht om het aan te passen aan een nieuwe gastheer of omgeving. | | Infectie | Het binnendringen en vermenigvuldigen van een ziekteverwekker in het lichaam. | | Recombinatie | Het uitwisselen van genetisch materiaal tussen verschillende genomen. | | Pandemisch effect | Het wereldwijde verspreidingspatroon van een ziekte. | | Genetische uitwisseling | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen organismen of virussen. | | Siaalzuurgroepen | Specifieke suikerstructuren op celoppervlakken. | | Commerciële doeleinden | Activiteiten gericht op het genereren van winst. | | Genetisch materiaal | De moleculen die erfelijke informatie dragen, zoals DNA en RNA. | | Vaccin | Een biologisch preparaat dat het immuunsysteem stimuleert om immuniteit tegen een specifieke ziekte op te wekken. | | Vector | Een organisme dat een ziekteverwekker overbrengt van de ene gastheer naar de andere. | | Genetische sulfonamiden | Een klasse van antibiotica. | | Cellulaire motieven | Specifieke structuren of patronen in cellen. | | Virale patronen | Moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor virussen. | | Keuterboertjes | Kleine boeren die kleinschalige landbouw beoefenen, vaak voor eigen consumptie. | | Bron van de uitbraak | De oorsprong of bron van de verspreiding van een infectieziekte. | | Menselijke besmetting | Infectie van een mens met een pathogeen. | | Vogelgriepvirus | Een type influenza A-virus dat oorspronkelijk vogels infecteert. | | Serotype | Een classificatie van virussen of bacteriën op basis van hun antigenische kenmerken. | | Perscensuur | De controle of beperking van informatie die door de media wordt gepubliceerd. | | Neutraal | Niet betrokken bij een conflict of oorlog. | | WOI (Eerste Wereldoorlog) | Een wereldwijde oorlog die duurde van 1914 tot 1918. | | Covid-19 | Een ziekte veroorzaakt door het SARS-CoV-2 virus, die wereldwijd een pandemie heeft veroorzaakt. | | SARS-CoV-2 | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, het virus dat Covid-19 veroorzaakt. | | Indonesië | Een land in Zuidoost-Azië waar vogelgriepuitbraken met hoge mortaliteit hebben plaatsgevonden. | | Thailand | Een land in Zuidoost-Azië waar vogelgriepuitbraken met hoge mortaliteit hebben plaatsgevonden. | | Sterftecijfer | Het percentage van de bevolking dat overlijdt aan een bepaalde ziekte. | | Mortaliteit | Het aantal sterfgevallen in een populatie, meestal uitgedrukt als een percentage. | | Vaccineren | Het toedienen van een vaccin. | | Risicofactoren | Omstandigheden of blootstellingen die de kans op het ontwikkelen van een ziekte vergroten. | | Landbouwer | Een persoon die landbouw beoefent. | | Dierenarts | Een medische professional die zich bezighoudt met de gezondheid van dieren. | | Varken | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Vector | Een organisme dat een ziekteverwekker overbrengt van de ene gastheer naar de andere. | | Genetische recombinatie | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen verschillende genomen. | | Genetische uitwisseling | Het proces waarbij genetisch materiaal wordt uitgewisseld tussen organismen of virussen. | | Pandemisch effect | Het wereldwijde verspreidingspatroon van een ziekte. | | Griepvirus | Een type influenza virus dat griep veroorzaakt. | | Eiwitten | Moleculen die essentiële functies uitvoeren in levende organismen. | | Voorgevormde antistoffen | Antilichamen die al aanwezig zijn in het lichaam, bijvoorbeeld door eerdere infecties of vaccinatie. | | Primaire respons | De eerste immuunrespons die optreedt na blootstelling aan een nieuw antigeen. | | Verhindert | Tegenhoudt of verhindert. | | Weinig immuniteit bij | Een verminderde of beperkte immuunrespons. | | Antigene zonde (Original antigenic sin) | Het fenomeen waarbij eerdere blootstelling aan een influenza-stam de immuunrespons tegen latere, gerelateerde stammen kan beïnvloeden, soms ten gunste van de oorspronkelijke antigenen. | | Epitoop | Een specifiek deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. | | Repetitieve | Herhalende. | | Overweldigd | Overweldigd of gedomineerd. | | Totaal nieuw epitoop | Een compleet ander antigeen-bindend gebied. | | Genetisch materiaal | De moleculen die erfelijke informatie dragen, zoals DNA en RNA. | | Vogelgriep A virussen | Influenza A-virussen die oorspronkelijk vogels infecteren. | | Varkens | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Paarden | Zoogdieren die ook geïnfecteerd kunnen worden door influenzavirussen. | | Zeehonden | Zeezoogdieren die ook geïnfecteerd kunnen worden door influenzavirussen. | | Vogelsoorten | Verschillende soorten vogels. | | Mens | De soort Homo sapiens. | | Subtypes | Verschillende varianten van een virus, gebaseerd op specifieke antigenen. | | Watervogels | Vogels die leven in en rond water, en die een belangrijke reservoirfunctie hebben voor influenza A-virussen. | | Vermenging | Het mengen of recombineren van genetisch materiaal. | | Gesegmenteerd genoom | Een genoom dat is opgedeeld in meerdere moleculen, zoals bij influenza virussen. | | Pandemische humane stammen | Virale stammen die pandemieën bij mensen kunnen veroorzaken. | | Humane virussen | Virussen die mensen infecteren. | | Vogel virussen | Virussen die vogels infecteren. | | Varken | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Mengvat | Een situatie waarin verschillende virussen tegelijkertijd een gastheer infecteren, wat kan leiden tot genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe virale stammen. | | Spaanse Griep (1918) | Een wereldwijde pandemie van influenza veroorzaakt door een H1N1-stam, die naar schatting 50-100 miljoen doden eiste. | | Dodelijkste pandemie | De pandemie met het hoogste aantal dodelijke slachtoffers. | | Amerikanen | Inwoners van de Verenigde Staten. | | Oorlogen 20ste eeuw | Militaire conflicten die plaatsvonden in de 20e eeuw. | | Miljoen | Een getal gelijk aan 1.000.000. | | Humaan besmetting door vogelgriepvirussen | Infectie van mensen met influenzavirussen die oorspronkelijk vogels infecteren. | | Hong Kong | Een stad en regio in China. | | Kippen | Gedomesticeerde vogels. | | Bron | De oorsprong of bron van een probleem of gebeurtenis. | | Gemanipuleerd | Veranderd of aangepast door wetenschappelijke of technologische middelen. | | Transmissie | De overdracht van een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere. | | Zoogdieren | Een klasse van warmbloedige gewervelde dieren die hun jongen zogen. | | Fretten | Kleine carnivoren die vaak worden gebruikt als laboratoriumdieren voor het bestuderen van influenza, omdat hun luchtwegen vergelijkbaar zijn met die van mensen. | | HA | Hemagglutinine, een oppervlakte-eiwit van influenza virussen. | | Sialering receptor | Een receptor op het celoppervlak die sialzuurgroepen bevat en door virussen wordt gebruikt voor binding. | | PB2 | Een van de eiwitten van het polymerasecomplex van influenza. | | Temperatuur | Een maat voor de mate van warmte of koude. | | Darm vogel | Het spijsverteringsstelsel van vogels. | | Lucht weg mens | Het ademhalingsstelsel van mensen. | | Laboratoria | Faciliteiten waar wetenschappelijk onderzoek en experimenten worden uitgevoerd. | | Publiceren | Het proces van het beschikbaar maken van wetenschappelijke bevindingen aan het publiek. | | Adaptatie | Het proces waarbij een organisme of virus zich aanpast aan nieuwe omstandigheden. | | Transmissie in zoogdieren | Overdracht van virussen tussen zoogdieren. | | FBI (Federal Bureau of Investigation) | Een federale opsporingsdienst in de Verenigde Staten, die betrokken was bij de controle van potentieel gevaarlijke wetenschappelijke publicaties. | | Publiekelijk | Beschikbaar voor het algemeen publiek. | | Bio-terrorisme | Het gebruik van biologische agentia om terreur te zaaien of schade toe te brengen. | | Publieke gezondheid | De wetenschap en kunst van het voorkomen van ziekten, het verlengen van het leven en het bevorderen van de gezondheid door middel van georganiseerde inspanningen van de samenleving. | | Virussen | Microscopische infectieuze agentia die zich alleen binnen levende cellen kunnen vermenigvuldigen. | | Griep | Een veelvoorkomende virale infectie van de luchtwegen, veroorzaakt door influenzavirussen. | | Eiwitten | Moleculen die essentiële functies uitvoeren in levende organismen. | | Geheugen | Het vermogen om informatie op te slaan en later terug te halen. | | Immunologisch geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere infecties te onthouden en sneller en effectiever te reageren bij hernieuwde blootstelling. | | Compensatoire immuunrespons | Een immuunrespons die helpt om de effecten van een pathogen aan te pakken. | | Gastheercel | Een cel van de gastheer die wordt geïnfecteerd door een virus. | | Antigeen | Een molecuul dat in het lichaam een immuunrespons kan opwekken, vaak een deel van een ziekteverwekker. | | Virale partikel | Een compleet, infectieus virusdeeltje. | | Segmenten | De afzonderlijke RNA-moleculen die het genoom van het influenzavirus vormen. | | Voorgevormde antistoffen | Antilichamen die al aanwezig zijn in het lichaam, bijvoorbeeld door eerdere infecties of vaccinatie. | | Primaire respons | De eerste immuunrespons die optreedt na blootstelling aan een nieuw antigeen. | | Verhindert | Tegenhoudt of verhindert. | | Weinig immuniteit bij | Een verminderde of beperkte immuunrespons. | | Antigenische zonde (Original antigenic sin) | Het fenomeen waarbij eerdere blootstelling aan een influenza-stam de immuunrespons tegen latere, gerelateerde stammen kan beïnvloeden, soms ten gunste van de oorspronkelijke antigenen. | | Epitoop | Een specifiek deel van een antigeen waaraan een antilichaam of T-celreceptor bindt. | | Repetitieve | Herhalende. | | Overweldigd | Overweldigd of gedomineerd. | | Totaal nieuw epitoop | Een compleet ander antigeen-bindend gebied. | | Genetisch materiaal | De moleculen die erfelijke informatie dragen, zoals DNA en RNA. | | Vogelgriep A virussen | Influenza A-virussen die oorspronkelijk vogels infecteren. | | Varkens | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Paarden | Zoogdieren die ook geïnfecteerd kunnen worden door influenzavirussen. | | Zeehonden | Zeezoogdieren die ook geïnfecteerd kunnen worden door influenzavirussen. | | Vogelsoorten | Verschillende soorten vogels. | | Mens | De soort Homo sapiens. | | Subtypes | Verschillende varianten van een virus, gebaseerd op specifieke antigenen. | | Watervogels | Vogels die leven in en rond water, en die een belangrijke reservoirfunctie hebben voor influenza A-virussen. | | Vermenging | Het mengen of recombineren van genetisch materiaal. | | Gesegmenteerd genoom | Een genoom dat is opgedeeld in meerdere moleculen, zoals bij influenza virussen. | | Pandemische humane stammen | Virale stammen die pandemieën bij mensen kunnen veroorzaken. | | Humane virussen | Virussen die mensen infecteren. | | Vogel virussen | Virussen die vogels infecteren. | | Varken | Zoogdieren die vaak dienen als intermediaire gastheer voor influenzavirussen, waardoor genetische uitwisseling tussen vogel- en menselijke stammen kan plaatsvinden. | | Mengvat | Een situatie waarin verschillende virussen tegelijkertijd een gastheer infecteren, wat kan leiden tot genetische uitwisseling en de vorming van nieuwe virale stammen. |

# Inleiding tot hoofdpijn Hoofdpijn is een universele ervaring die de meeste mensen treft [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Prevalentie en impact De prevalentie van hoofdpijn is zeer hoog, met 90 procent van de mensen die het op jaarlijkse basis ervaren en bijna 99 procent gedurende hun leven. Een aanzienlijk deel van de bevolking, tot wel 4 procent, lijdt aan chronische dagelijkse hoofdpijn, gedefinieerd als hoofdpijn die meer dan 15 dagen per maand optreedt [2](#page=2). ### 1.2 Oorzaken en classificatie Er zijn meer dan 300 mogelijke oorzaken van hoofdpijn. Om deze diversiteit te structureren en te diagnosticeren, wordt de classificatie International Classification of Headache Disorders, 3e editie (ICHD-III) gebruikt. De ICHD-III biedt een gestandaardiseerd systeem voor de classificatie en diagnostiek van hoofdpijnaandoeningen [2](#page=2). > **Tip:** Het is cruciaal om de ICHD-III classificatie te begrijpen, aangezien deze de basis vormt voor de diagnose en behandeling van verschillende soorten hoofdpijn [2](#page=2). --- # Epidemiologie en kosten van hoofdpijn Dit gedeelte behandelt de prevalentie van verschillende hoofdpijntypes en de economische impact van hersenaandoeningen in België. ### 2.1 Epidemiologie van hoofdpijntypes De prevalentie van hoofdpijntypes varieert aanzienlijk: * **Spanningshoofdpijn:** * Episodische spanningshoofdpijn komt voor bij 30% tot 80% van de bevolking [3](#page=3). * Chronische spanningshoofdpijn heeft een prevalentie van ongeveer 3% [3](#page=3). * **Migraine:** * Episodische migraine treft 4% tot 6% van de bevolking [3](#page=3). * Een hogere prevalentie, namelijk 12% tot 18%, wordt waargenomen voor migraine in bredere zin [3](#page=3). * **Medicatie-overgebruikshoofdpijn:** De prevalentie hiervan wordt geschat op 1% [3](#page=3). * **Clusterhoofdpijn:** Dit type hoofdpijn is zeldzamer met een prevalentie van ongeveer 0,1% [3](#page=3). > **Tip:** Noteer de percentages en de bijbehorende hoofdpijntypes zorgvuldig, aangezien deze vaak gevraagd worden in examens. ### 2.2 Economische kosten van hersenaandoeningen in België De economische last van hersenaandoeningen in België is aanzienlijk, zoals geïllustreerd door de totale kosten in 2004 [4](#page=4). * **Migraine:** Migraine vertegenwoordigde een significante economische kost. De exacte totale kost in miljoenen euro's voor migraine wordt niet gespecificeerd in de grafiek, maar het is duidelijk een van de vermelde aandoeningen [4](#page=4). * **Vergelijking met andere hersenaandoeningen:** De grafiek toont de totale kosten in miljoenen euro's voor 2004 van diverse hersenaandoeningen, waaronder hersentumoren, angststoornissen, verslaving, dementie, epilepsie, de ziekte van Parkinson, beroerte, trauma, psychotische stoornissen, multiple sclerose en affectieve stoornissen [4](#page=4). > **Tip:** Probeer de relatieve kosten van de verschillende aandoeningen te onthouden. Hoewel specifieke cijfers voor migraine ontbreken in de tekstuele weergave van de grafiek, is de visuele representatie op pagina 4 cruciaal voor het begrijpen van de economische impact. Let op dat de kosten uitgedrukt zijn in miljoenen euro's (EUR) [4](#page=4). --- # Pathofysiologie en classificatie van hoofdpijn Dit gedeelte behandelt de pijngevoelige structuren in het hoofd, het trigeminovasculaire systeem en de classificatie van hoofdpijn volgens de ICHD-II, met een focus op primaire en secundaire hoofdpijnen. ### 3.1 Pijngevoelige structuren in het hoofd Niet alle structuren in het hoofd zijn pijnlijk. De hersenen zelf, de dura aan de convexiteit van de hersenen en het schedelbot zijn niet pijngevoelig. Daarentegen zijn de dura aan de basis van de hersenen, grote bloedvaten, en sinussen wel pijngevoelig. Sensorische input van deze structuren wordt voornamelijk geleid via de nervus trigeminus (V), de glossopharyngeus (IX) en de vagus (X). De distributie van deze zenuwen kan zowel oppervlakkig als diep in het hoofd zijn [7](#page=7) [9](#page=9). ### 3.2 Het trigeminovasculaire systeem Het trigeminovasculaire systeem speelt een centrale rol in de pathogenese van hoofdpijn, met name bij migraine. Dit systeem omvat de dilatatie van de bloedvaten in de dura mater. Sensorische input vanuit deze vaten, verzameld door de nervus trigeminus, gaat naar de trigeminale nucleus caudalis (TNC) in de hersenstam. Vanaf de TNC wordt de pijnsignaal doorgestuurd naar de thalamus en vervolgens naar de cerebrale cortex, waar de uiteindelijke perceptie van hoofdpijn plaatsvindt [8](#page=8). > **Tip:** Begrijpen welke structuren wel en niet pijnlijk zijn, en hoe de signalen via het trigeminovasculaire systeem lopen, is cruciaal voor het begrijpen van de verschillende typen hoofdpijn. ### 3.3 Classificatie van hoofdpijn volgens ICHD-II De International Headache Society (IHS) hanteert de International Classification of Headache Disorders, 2nd edition (ICHD-II) voor de classificatie van hoofdpijnen. Deze classificatie verdeelt hoofdpijnen in primaire en secundaire hoofdpijnen [11](#page=11). #### 3.3.1 Primaire hoofdpijnen Primaire hoofdpijnen zijn hoofdpijnsoorten die niet het gevolg zijn van een andere onderliggende ziekte of aandoening. De belangrijkste categorieën binnen de primaire hoofdpijnen zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * Migraine * Spanningshoofdpijn * Trigeminale autonome cephalalgieën (zoals clusterhoofdpijn) #### 3.3.2 Secundaire hoofdpijnen Secundaire hoofdpijnen zijn hoofdpijnen die worden veroorzaakt door een onderliggende pathologie. Voorbeelden hiervan zijn [11](#page=11): * Medicatie-overgebruik hoofdpijn [11](#page=11). * Hoofdpijn door oorzaken zoals acute bloedingen of langzaam groeiende tumoren [10](#page=10). > **Tip:** Het onderscheid tussen primaire en secundaire hoofdpijn is fundamenteel. Bij secundaire hoofdpijn is het essentieel om de onderliggende oorzaak te identificeren en te behandelen. Het concept van een "vals alarm" kan worden toegepast op situaties waarbij hoofdpijn wordt ervaren ondanks afwezigheid van schade, in tegenstelling tot wanneer schade wel aanwezig is en alarm slaat [10](#page=10). --- # Migraine: kenmerken, diagnose en behandeling Migraine is een veelvoorkomende, vaak familiair voorkomende neurologische aandoening die gekenmerkt wordt door paroxismale hemicraniële hoofdpijn, vaak geassocieerd met specifieke symptomen en soms voorafgegaan door een aura [15](#page=15) [17](#page=17). ### 4.1 Klinische kenmerken Migraine wordt gekenmerkt door paroxismale hemicraniële hoofdpijn. Kenmerken van deze hoofdpijn zijn [17](#page=17): * Hevig en kloppend van aard [17](#page=17). * Vaak unilateraal gelokaliseerd [17](#page=17). * Begeleidende symptomen omvatten foto- en/of sonofobie (overgevoeligheid voor licht en geluid) [17](#page=17). * Misselijkheid en/of braken zijn veelvoorkomend [17](#page=17) [21](#page=21). * Er is sprake van mechanosensitiviteit [17](#page=17). Soms kan migraine gepaard gaan met een aura. Aura's manifesteren zich als visuele symptomen, paresthesieën, fatische stoornissen, en in zeldzame gevallen hemiplegie [17](#page=17). Het tijdverloop van een migraineaanval omvat verschillende fasen: prodromi, aura (indien aanwezig), de hoofdpijnfase met geassocieerde symptomen, en postdromi. De intensiteit van de hoofdpijn varieert [18](#page=18). > **Tip:** Migraine komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen [15](#page=15). ### 4.2 Epidemiologie Migraine komt zeer frequent voor. De prevalentie van episodische migraine ligt rond de 4-6% bij mannen en 12-18% bij vrouwen. De aandoening wordt vaak familiair waargenomen [15](#page=15). > **Tip:** Er wordt wel eens gesproken over de "migraine ijsberg" omdat een aanzienlijk deel van de migraine patiënten niet gediagnosticeerd is [25](#page=25). ### 4.3 Diagnostische criteria #### 4.3.1 Migraine zonder aura Om de diagnose migraine zonder aura te stellen, moet aan de volgende criteria voldaan worden [21](#page=21): 1. Minstens twee van de volgende kenmerken van de hoofdpijn: * Eenzijdig * Kloppend * Matig tot ernstig van intensiteit * Verergerd door of leidend tot vermijding van routinematige lichamelijke activiteit (bv. lopen of traplopen) [21](#page=21). 2. Minstens één van de volgende begeleidende verschijnselen: * Misselijkheid en/of braken * Foto- en/of sonofobie [21](#page=21). 3. De hoofdpijn is niet beter verklaard door een andere diagnose [21](#page=21). 4. Aanvallen duren 4 tot 72 uur indien onbehandeld [21](#page=21). #### 4.3.2 Migraine met aura Voor migraine met aura zijn de criteria: 1. Minstens twee aanvallen met aura [22](#page=22) [23](#page=23). 2. Aura met tenminste één van de volgende, volledig reversibele symptomen: * Visuele symptomen (bv. knipperende lichten, zigzaglijnen, blinde vlekken) * Sensorische symptomen (bv. tintelingen of gevoelloosheid) * Spraak- of taalstoornissen (dysfasie) [23](#page=23). 3. Aura met tenminste één van de volgende kenmerken: * Geleidelijk toenemen over meer dan 5 minuten, of twee of meer symptomen komen na elkaar voor. * Elk individueel symptoom duurt 5 tot 60 minuten [23](#page=23). * Tenminste één aura symptoom is unilateraal. * De aura wordt gevolgd door hoofdpijn binnen 60 minuten [23](#page=23). 4. Niet beter verklaard door een andere diagnose [23](#page=23). #### 4.3.3 Chronische migraine Chronische migraine wordt gedefinieerd als: * Meer dan 15 dagen hoofdpijn per maand [24](#page=24). * Meer dan 8 dagen per maand hoofdpijn die voldoet aan de criteria voor migraine [24](#page=24). #### 4.3.4 Menstruele migraine Menstruele migraine is een subgroep van migraine die geassocieerd is met de menstruatiecyclus [20](#page=20). ### 4.4 Behandeling De behandeling van migraine kan worden onderverdeeld in niet-farmacologische en farmacologische aanpak, gericht op zowel de aanval als preventie [26](#page=26). #### 4.4.1 Aanvalsbehandeling De aanvalsbehandeling van migraine omvat: * **Niet-farmacologische aanpak:** * Rustige omgeving creëren [29](#page=29). * Slaap [29](#page=29). * **Farmacologische behandeling:** * Pijnstillers zoals paracetamol, NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire drugs) [29](#page=29). * Triptanen, specifieke medicatie voor migraine [29](#page=29). * Middelen tegen braken, bijvoorbeeld domperidon (Motilium instant) [29](#page=29). #### 4.4.2 Preventieve behandeling Preventieve behandeling wordt overwogen vanaf 2 of meer invaliderende aanvallen per maand [30](#page=30). * **Medicatie:** * Bèta-blokkers (bv. propranolol, metoprolol) [30](#page=30). * Antidepressiva zoals amitriptyline [30](#page=30). * Antihypertensiva zoals candesartan [30](#page=30). * Anticonvulsiva zoals natriumvalproaat (in Nederland minder vaak gebruikt voor migraine preventie vanwege bijwerkingen) en topiramaat (Topamax) [30](#page=30). * **Specifieke antimigraine preventieve behandelingen:** * **CGRP-antagonisten:** * Monoklonale antilichamen (antilichamen gericht tegen CGRP of CGRP-receptor): erenumab, eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab [30](#page=30). * Oraal werkende CGRP-receptor antagonisten: atogepant en rimegepant [30](#page=30). * **Botuline toxine:** Dit kan ook ingezet worden voor preventieve behandeling [30](#page=30). > **Tip:** Een hoofdpijnagenda is een belangrijk hulpmiddel voor zowel diagnose als monitoring van de behandeling van migraine [27](#page=27). > **Tip:** Het vermijden van specifieke triggers is cruciaal, maar het is belangrijk te onthouden dat triggers individueel bepaald zijn [28](#page=28). Het is opvallend dat, hoewel 53% van de migrainepatiënten in aanmerking komt voor preventieve therapie op basis van invaliditeit en frequentie, minder dan 5% deze behandeling daadwerkelijk ontvangt [30](#page=30). --- # Spanningshoofdpijn en clusterhoofdpijn Dit gedeelte behandelt het klinisch beeld en de behandeling van spanningshoofdpijn, gevolgd door een beschrijving van het klinisch beeld en de behandelingsstrategieën voor clusterhoofdpijn [31](#page=31) [35](#page=35). ### 5.1 Spanningshoofdpijn Spanningshoofdpijn wordt gekenmerkt door een mild tot matige, drukkende, vaak dagelijks aanwezige hoofdpijn die beschreven wordt als bandvormig. Het kan gerelateerd zijn aan stress [32](#page=32). #### 5.1.1 Klinisch beeld De hoofdpijn is vaak chronisch en kan dagelijks aanwezig zijn. De intensiteit wordt beschreven als mild tot matig. Patiënten ervaren een drukkend gevoel, vaak omschreven als bandvormig rond het hoofd. Stress wordt vaak als uitlokkende factor genoemd [32](#page=32). #### 5.1.2 Behandeling De behandeling van spanningshoofdpijn omvat het vermijden van uitlokkende factoren. Voor pijnstilling kan paracetamol of een NSAID worden overwogen, met de kanttekening van medicatie-overgebruikshoofdpijn (MOH). Preventieve medicatie kan bestaan uit amitriptylline of topiramaat. Tevens worden ontspanningstechnieken aanbevolen [34](#page=34). > **Tip:** Wees alert op medicatie-overgebruikshoofdpijn (MOH) bij de behandeling van spanningshoofdpijn [34](#page=34). ### 5.2 Clusterhoofdpijn Clusterhoofdpijn is een zeer hevige, aanvalsgewijze optredende, eenzijdige hoofdpijn, typisch gelokaliseerd rond het oog of temporaal [36](#page=36). #### 5.2.1 Klinisch beeld De aanvallen van clusterhoofdpijn zijn extreem pijnlijk en treden eenzijdig op, meestal rond het oog of in het slaapgebied (temporaal). De duur van een aanval varieert van 15 minuten tot 3 uur. De frequentie kan variëren van één aanval per twee dagen tot wel 8 aanvallen per dag. Kenmerkend zijn de autonome verschijnselen aan de aangedane zijde, zoals roodheid van het oog, injectie van het bindvlies, tranenvloed, neusverstopping of een loopneus. Patiënten ervaren vaak rusteloosheid of agitatie tijdens een aanval. De grafiek toont een typisch patroon van pijnintensiteit over een etmaal, met pieken die overeenkomen met de aanvallen [36](#page=36) [37](#page=37). > **Example:** Een patiënt beschrijft een stekende, ondragelijke pijn aan de rechterzijde van het hoofd, die zich concentreert achter het oog, met gepaard gaande roodheid en tranenvloed van datzelfde oog. De aanval duurt ongeveer twee uur [36](#page=36). #### 5.2.2 Behandeling De behandeling van clusterhoofdpijn kent twee strategieën: aanvalsbehandeling en preventieve behandeling. * **Aanvalsbehandeling:** Tijdens een acute aanval kunnen zuurstoftherapie en subcutane triptanen effectief zijn [38](#page=38). * **Preventieve behandeling:** Langdurige preventieve medicatie omvat verapamil en lithium. Tevens is het belangrijk om bekende triggers te vermijden, zoals alcohol en dutten overdag [38](#page=38). --- # Secundaire hoofdpijnen en medicatie-overgebruik hoofdpijn Dit deel van de studiehandleiding behandelt secundaire hoofdpijn, de bijbehorende alarmsymptomen, en gaat dieper in op medicatie-overgebruik hoofdpijn (MOH), inclusief het klinisch beeld en de behandelingsaanpak. ### 6.1 Secundaire hoofdpijn Secundaire hoofdpijn is hoofdpijn die veroorzaakt wordt door een onderliggende aandoening, in tegenstelling tot primaire hoofdpijn. Er is een lange lijst van mogelijke oorzaken voor secundaire hoofdpijn [39](#page=39) [40](#page=40). #### 6.1.1 Oorzaken van secundaire hoofdpijn De oorzaken van secundaire hoofdpijn kunnen worden onderverdeeld in verschillende categorieën [40](#page=40): * Trauma * Infectie * Vasculaire oorzaken (bijv. bloeding, arteritis) * Niet-vasculaire intracraniële oorzaken (bijv. tumor, intracraniële hypertensie) * Medicamenteuze of toxische oorzaken * Verstoorde homeostase (bijv. hoogteziekte, vasten, hypertensie) * Psychiatrische diagnoses * Aandoeningen van de nek, tanden, ogen, sinussen, etc. #### 6.1.2 Alarmsymptomen bij hoofdpijn Het herkennen van alarmsymptomen is cruciaal voor het identificeren van secundaire hoofdpijn die potentieel ernstige onderliggende oorzaken heeft. Deze alarmsymptomen omvatten [41](#page=41): * Acuut ontstaan van maximale hoofdpijn ("thunderclap" hoofdpijn) * Neurologische symptomen * Bewustzijnsstoornissen * Koorts en/of meningisme * Progressieve toename van hoofdpijn over weken * Druk- of houdingsgebonden hoofdpijn * Visusstoornissen * Ochtendlijk braken * Bradycardie * Nieuw ontstane hoofdpijn bij een oudere persoon ### 6.2 Medicatie-overgebruik hoofdpijn (MOH) Medicatie-overgebruik hoofdpijn, ook wel bekend als "medication overuse headache" (MOH), ontstaat door het dagelijks gebruik van pijnstillende medicatie. Dit komt frequent voor bij patiënten met chronische migraine en spanningshoofdpijn [42](#page=42). #### 6.2.1 Definitie en frequentie van medicatiegebruik bij MOH De diagnose MOH wordt gesteld op basis van de frequentie van medicatiegebruik [43](#page=43): * **Eenvoudige analgetica (paracetamol, ASA, NSAID's):** Gemiddeld 15 of meer dagen per maand [43](#page=43). * **Combinatieanalgetica, opioïden, ergotamine, triptanen:** Gemiddeld 10 of meer dagen per maand [43](#page=43). > **Tip:** Het is essentieel om de frequentie van medicijngebruik nauwkeurig te registreren, bijvoorbeeld met een hoofdpijndagboek, om MOH te diagnosticeren. #### 6.2.2 Klinisch beeld van MOH Het klinisch beeld van MOH is vaak een combinatie van symptomen die lijken op chronische spanningshoofdpijn of chronische migraine. Typische kenmerken zijn [44](#page=44): * (Bijna) dagelijkse hoofdpijn. * Ochtendlijke hoofdpijn. * Hoofdpijn die resistent is aan preventieve behandelingen. * Ontwenningsverschijnselen bij pogingen om te stoppen met de pijnstilling. > **Belangrijk:** Medicatie-overgebruik hoofdpijn is niet hetzelfde als toxicomanie; het betreft een hoofdpijnstoornis die is ontstaan door het overmatig gebruik van medicatie [44](#page=44). * Er is vaak sprake van comorbiditeit met psychische aandoeningen zoals depressie en angst [44](#page=44). #### 6.2.3 Behandeling van MOH De behandeling van MOH richt zich primair op preventie en het doorbreken van de vicieuze cirkel van medicatiegebruik. De belangrijkste stappen zijn [45](#page=45): * **Stoppen met pijnstillers:** Dit is de hoeksteen van de behandeling. * **Evt. starten van onderhoudsbehandeling:** Tijdens het stoppen met de acuutwerkende pijnstillers kan een preventieve medicatie worden gestart. * **Beperken van pijnstilling:** In de toekomst moet pijnstilling beperkt worden tot maximaal 2 dagen per week [45](#page=45). > **Preventie:** Het voorkomen van MOH is altijd beter dan de behandeling ervan. Het is daarom cruciaal om patiënten te informeren over de risico's van frequent pijnstillergebruik [45](#page=45). --- # Chronische hoofdpijn en craniale neuralgieën Deze sectie bespreekt de risicofactoren die leiden tot chronische hoofdpijn en gaat dieper in op craniale neuralgieën, met specifieke aandacht voor trigeminus neuralgie, de oorzaken en behandelingsmogelijkheden ervan. ### 7.1 Chronische hoofdpijn: risicofactoren voor chronificatie Het chronisch worden van hoofdpijn wordt beïnvloed door verschillende factoren die de overgang van acute naar langdurige pijnklachten kunnen bevorderen [47](#page=47). #### 7.1.1 Identificatie van risicofactoren De volgende factoren worden geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische hoofdpijn: * **Overgebruik van pijnstillers:** Frequent en/of langdurig gebruik van analgetica kan leiden tot medicatie-overgebruikshoofdpijn, waarbij de pijnstillers paradoxaal genoeg de hoofdpijn in stand houden of verergeren [47](#page=47). * **Slaapapneu:** Slaapstoornissen, met name obstructieve slaapapneu, kunnen de frequentie en intensiteit van hoofdpijn aanvallen beïnvloeden [47](#page=47). * **Depressie:** Psychische aandoeningen zoals depressie zijn sterk gecorreleerd met chronische hoofdpijn, waarbij de onderliggende stemmingsstoornis de pijnperceptie kan verhogen [47](#page=47). * **Overgebruik van cafeïne:** Net als bij pijnstillers kan excessief cafeïnegebruik leiden tot afkickhoofdpijn of de aard van bestaande hoofdpijn veranderen [47](#page=47). * **Andere chronische pijnproblematiek:** De aanwezigheid van andere chronische pijnsyndromen kan de gevoeligheid voor pijn verhogen en bijdragen aan de chronificatie van hoofdpijn [47](#page=47). ### 7.2 Craniale neuralgieën Craniale neuralgieën zijn aandoeningen die gekenmerkt worden door pijn langs de banen van de hersenzenuwen die het hoofd en gezicht innerveren [48](#page=48). #### 7.2.1 Trigeminus neuralgie Trigeminus neuralgie is een specifieke vorm van craniale neuralgie die de nervus trigeminus (vijfde hersenzenuw) aantast, een zenuw die verantwoordelijk is voor het gevoel in het gezicht en de aansturing van kauwspieren [48](#page=48). ##### 7.2.1.1 Klinisch beeld van trigeminus neuralgie De typische presentatie van trigeminus neuralgie omvat: * **Leeftijd:** De aandoening treft meestal patiënten ouder dan 50 jaar [49](#page=49). * **Pijnkarakteristieken:** Patiënten ervaren plotselinge, kortdurende (1-2 seconden durende) pijnscheuten die aanvoelen als een 'elektrische schok' [49](#page=49). * **Lokalisatie:** De pijn is typisch gelokaliseerd aan één zijde van het aangezicht, binnen het verzorgingsgebied van de nervus trigeminus (takken V(a), V(b), V(c)) [49](#page=49). * **Triggers:** De pijnscheuten kunnen worden uitgelokt door specifieke prikkels, zogenaamde 'triggerpoints', en door bewegingen van het aangezicht, zoals praten, kauwen, poetsen of aanraken [49](#page=49). ##### 7.2.1.2 Oorzaken van trigeminus neuralgie In de meeste gevallen is de specifieke oorzaak van trigeminus neuralgie onduidelijk (idiopathisch). Echter, bij jongere patiënten kan trigeminus neuralgie een vroeg symptoom zijn van onderliggende neurologische aandoeningen, zoals multiple sclerose (MS). In de context van MS kan de demyelinisatie van de nervus trigeminus leiden tot de karakteristieke pijnsyndromen [50](#page=50). ##### 7.2.1.3 Behandeling van trigeminus neuralgie De behandeling van trigeminus neuralgie richt zich op het beheersen van de pijn en kan bestaan uit: * **Medicatie:** * **Anti-epileptica:** Medicijnen die oorspronkelijk voor epilepsie zijn ontwikkeld, zoals carbamazepine en gabapentine, zijn zeer effectief gebleken bij de behandeling van trigeminus neuralgie. Ze werken door het stabiliseren van de prikkelbaarheid van zenuwcellen [51](#page=51). * **Chirurgische interventie:** In gevallen waarin medicamenteuze behandeling onvoldoende effectief is of bijwerkingen veroorzaakt, kan een chirurgische ingreep overwogen worden. Diverse technieken zijn beschikbaar om de druk op de zenuw te verlichten of de zenuwgeleiding te moduleren [51](#page=51). > **Tip:** Het is cruciaal om een zorgvuldige differentiaaldiagnose te overwegen bij patiënten met aangezichtspijn, met name om onderliggende ernstige aandoeningen zoals MS uit te sluiten, zeker bij jongere patiënten [50](#page=50). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Prevalentie | De prevalentie van een ziekte of aandoening verwijst naar het percentage van de bevolking dat op een bepaald moment of gedurende een bepaalde periode aan die ziekte of aandoening lijdt. | | Chronische dagelijkse hoofdpijn | Dit is een type hoofdpijn dat gedurende ten minste 15 dagen per maand gedurende meer dan drie maanden optreedt, wat de dagelijkse functionaliteit aanzienlijk kan belemmeren. | | ICHD-III | De International Classification of Headache Disorders, derde editie, is een gestandaardiseerd systeem voor de classificatie en diagnose van hoofdpijnaandoeningen, opgesteld door de International Headache Society. | | Spanningshoofdpijn | Een veelvoorkomende vorm van hoofdpijn die gekenmerkt wordt door milde tot matige pijn, vaak beschreven als een drukkend of bandvormig gevoel rond het hoofd, en die niet verergert bij fysieke activiteit. | | Migraine | Een neurologische aandoening die zich kenmerkt door terugkerende, matige tot ernstige hoofdpijnaanvallen, vaak aan één kant van het hoofd, vergezeld van symptomen zoals misselijkheid, braken en gevoeligheid voor licht en geluid. | | Medication-overuse headache (MOH) | Hoofdpijn die ontstaat door frequent gebruik van medicijnen voor de behandeling van hoofdpijn, wat leidt tot een vicieuze cirkel van hoofdpijn en medicatiegebruik. | | Cluster hoofdpijn | Een zeer hevige, eenzijdige hoofdpijn die aanvalsgewijs optreedt, meestal rond het oog of de slaap, en gepaard gaat met autonome symptomen zoals tranenvloed en neusverstopping. | | Dura | Een van de vliezen die de hersenen en het ruggenmerg omhullen; het is een taai, vezelig bindweefsel dat bescherming biedt. | | Trigeminovasculair systeem | Een complex neuraal netwerk dat betrokken is bij de waarneming van pijn in het hoofd en gezicht, met name via de nervus trigeminus en de bloedvaten in de hersenvliezen. | | Nervus trigeminus | De vijfde hersenzenuw, die verantwoordelijk is voor de gevoelsinput van het gezicht en de aansturing van de kauwspieren. | | Trigeminale nucleus caudalis (TNC) | Het onderste deel van de nucleus trigeminus in de hersenstam, dat cruciale informatie over pijn en temperatuur uit het gezicht en de hoofdhuid verwerkt. | | Thalamus | Een belangrijk relaisstation in de hersenen dat sensorische informatie verwerkt en doorstuurt naar de cerebrale cortex voor verdere interpretatie. | | Cerebrale cortex | Het buitenste, geplooide deel van de hersenen dat verantwoordelijk is voor hogere cognitieve functies zoals waarneming, denken en taal. | | Aura (bij migraine) | Een groep neurologische symptomen, meestal visueel, die migraineaanvallen kunnen voorafgaan of vergezellen, zoals flitsen van licht, zigzaglijnen of gezichtsvelduitval. | | Foto- en sonofobie | Overgevoeligheid voor licht (fotofobie) en geluid (sonofobie), veelvoorkomende symptomen tijdens een migraineaanval. | | Nausea/braken | Misselijkheid en braken zijn veelvoorkomende symptomen die gepaard gaan met migraineaanvallen. | | Mechanosensitiviteit | Verhoogde gevoeligheid voor pijn als gevolg van fysieke druk of beweging, wat bij migrainepatiënten kan optreden. | | Epilepsie | Een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door terugkerende, onvoorspelbare epileptische aanvallen, veroorzaakt door abnormale elektrische activiteit in de hersenen. | | Parkinson | Een chronische, progressieve neurodegeneratieve aandoening die voornamelijk de motorische functies beïnvloedt, gekenmerkt door tremor, rigiditeit en langzame bewegingen. | | Alzheimer | Een neurodegeneratieve ziekte die leidt tot progressief geheugenverlies en cognitieve achteruitgang, en de meest voorkomende oorzaak is van dementie. | | CGRP antagonisten | Een klasse medicijnen die de werking blokkeren van CGRP (calcitonine gen-related peptide), een molecuul dat een rol speelt bij migraine; deze worden gebruikt voor preventieve behandeling. | | Monoklonale antistoffen (monoklonale Ab) | Een type eiwit dat specifiek is ontworpen om zich te binden aan bepaalde doelmoleculen in het lichaam, zoals CGRP, en wordt gebruikt in de preventieve behandeling van migraine. | | Anti-epileptica | Medicijnen die worden gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te verminderen, maar die ook effectief kunnen zijn bij de behandeling van bepaalde soorten hoofdpijn, zoals trigeminus neuralgie. | | Trigeminus neuralgie | Een ernstige zenuwpijn die het gezicht treft, veroorzaakt door irritatie of schade aan de nervus trigeminus, gekenmerkt door scherpe, elektrische schok-achtige pijn. |

# Extracellulaire infecties met pathogenen zoals E. coli Dit onderwerp behandelt de mechanismen achter infecties veroorzaakt door extracellulaire bacteriën, met een focus op E. coli, inclusief hun overdracht, incubatie, immuniteit, virulentie, symptomen, diagnose, verloop, complicaties en behandeling [1](#page=1). ### 1.1 E. coli en zijn niche *Escherichia coli* (E. coli) is een bacterie die voornamelijk voorkomt in het darmkanaal van mensen en warmbloedige dieren, waar het deel uitmaakt van de normale commensale flora. Vanwege deze prevalentie fungeert E. coli als een indicator van fecale contaminatie in drinkwater. Hoewel E. coli overal aanwezig is, koloniseert het normaal gesproken alleen de dunne en dikke darm vanwege de daar heersende geschikte omstandigheden. Veranderingen in de lichaamseigen barrières, zoals na antibiotica-inname of bij chronisch zieke personen, kunnen leiden tot abnormale kolonisatie van andere locaties zoals de keel, vochtige huidplooien, of chronische wonden zoals decubitus [3](#page=3). Een aanzienlijk deel van het E. coli-genoom is variabel, met de aanwezigheid van extra genen en 'pathogenicity islands' (PAI's). Deze PAI's bevatten genetische elementen die de bacterie pathogeniciteit verlenen, waardoor sommige stammen urineweginfecties en gastro-intestinale infecties kunnen veroorzaken. Naast deze specifieke pathogene stammen kunnen commensale E. coli-stammen conditionele infecties veroorzaken wanneer de barrières van het lichaam of het immuunsysteem verzwakt zijn [3](#page=3). #### 1.1.1 Conditionele infecties met 'commensale' E. coli Conditionele infecties door commensale E. coli treden vaak op als gevolg van een verminderde barrièrefunctie van het lichaam. Afwijkingen in de urinewegen of verzwakte weerstand kunnen leiden tot infecties van de galblaas en galwegen (cholecystitis) of urinewegen. Bij abnormale kolonisatie van de huid, bijvoorbeeld door maceratie, kunnen oppervlakkige ontstekingen ontstaan, zoals intertrigo in de liezen of otitis externa in de gehoorgang [4](#page=4). E. coli kan diepere weefsels bereiken en inflammatie veroorzaken, zoals peritonitis en buikabcessen, of wondinfecties na een operatie. Deze infecties zijn vaak menginfecties waarbij de virulentiefactoren van verschillende soorten bacteriën elkaar aanvullen. Wanneer cellen in de bloedbaan terechtkomen, kunnen ze worden meegevoerd naar andere locaties, wat leidt tot metastatische infecties zoals meningitis of artritis. De aanwezigheid van specifieke O- en K-antigenen kan de kans op deze metastasering vergroten. Hoewel er door blootstelling aan verschillende stammen geleidelijk immuniteit wordt opgebouwd, zorgt de grote variatie aan stammen ervoor dat er altijd nieuwe stammen opduiken waarvoor nog geen beschermende immuniteit bestaat [4](#page=4). ### 1.2 Virulentiefactoren van E. coli De virulentiefactoren van E. coli kunnen worden onderverdeeld in die welke aanwezig zijn bij alle stammen en die welke specifiek zijn voor uro- en enteropathogenen [13](#page=13). #### 1.2.1 Virulentiefactoren aanwezig bij alle stammen * **Adhesines:** Moleculen die de bacterie helpen zich te hechten aan lichaamscellen [13](#page=13). * **Hemolysine:** Een toxine dat cytotoxisch werkt en rode bloedcellen kan beschadigen [13](#page=13). * **Kapsels:** Structuren die de bacterie beschermen tegen fagocytose door immuuncellen [13](#page=13). * **Sideroforen:** Moleculen die ijzer binden, wat essentieel is voor bacteriële groei [13](#page=13). * **O-antigenen:** Sommige O-antigenen (somatische antigenen) kunnen het complementsysteem remmen, wat de bacterie helpt te overleven [13](#page=13). * **Endotoxine:** Aanwezig in de celwand van gramnegatieve bacteriën, wat een belangrijke rol speelt bij het ontketenen van ontstekingsreacties [13](#page=13). #### 1.2.2 Virulentiefactoren aanwezig bij uro- en enteropathogenen Naast de algemene virulentiefactoren beschikken pathogene stammen over extra adhesines en toxines die specifiek gericht zijn op het veroorzaken van infecties in de urinewegen en het maag-darmkanaal [13](#page=13). ### 1.3 Infecties met pathogene E. coli stammen #### 1.3.1 Uropathogene E. coli (UPEC) E. coli is de meest voorkomende verwekker van urineweginfecties (UWI's). Dit wordt deels verklaard doordat de bacterie altijd aanwezig is in de darm, nabij de urinewegen. Hoewel bevorderende factoren zoals problemen met blaaslediging, veranderingen in de darmflora, het gebruik van blaassondes, en ziekenhuisomgevingen UWI's kunnen veroorzaken met diverse gramnegatieve staven, is E. coli hierin dominant. E. coli veroorzaakt ook 'spontane' UWI's, met name bij vrouwen, door de aanwezigheid van meer virulente stammen die gespecialiseerde adhesines (vooral Type 1 pili) bezitten om zich aan het blaas- en nierepitheel te hechten. De aanwezigheid van specifieke receptoren op deze epitheelcellen en genetische factoren bepalen of een stam cystitis of pyelonefritis veroorzaakt [14](#page=14). #### 1.3.2 Gastro-intestinale infecties door E. coli Diarree is wereldwijd een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte, vooral in armere landen waar feco-orale overdracht frequent voorkomt. Naast virale en andere bacteriële verwekkers, is ook enteropathogene E. coli een oorzaak van diarree. Er zijn verschillende klinische manifestaties van E. coli-geïnduceerde diarree, variërend van milde gastroenteritis tot ernstige dysenterie (met etter en bloed in de ontlasting) en complicaties op afstand zoals het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) [15](#page=15). #### 1.3.3 Overzicht van mogelijke reservoirs en transmissieroutes van pathogene E. coli Pathogene E. coli-stammen kunnen in diverse dierlijke reservoirs worden aangetroffen en zich tussen dieren verspreiden. Fecale materie kan voedsel, irrigatiewater, recreatief of drinkwater besmetten. Mensen kunnen besmet raken na het consumeren van besmet voedsel of water, of via direct contact met gekoloniseerde dieren. Secundaire transmissie tussen mensen kan plaatsvinden, met name in kinderdagverblijven of verpleeghuizen. Voedsel kan besmet raken door onjuiste bereidingspraktijken, zoals contact van rauw vlees met ander voedsel, of door besmette voedselbereiders bij onvoldoende handhygiëne. Besmetting van recreatief of drinkwater kan optreden via menselijk rioolwater. Dit schema beschrijft voornamelijk de faeco-orale transmissie van E. coli als veroorzaker van diarree, een patroon dat vergelijkbaar is voor veel andere gastro-intestinale infectieverwekkers [16](#page=16). #### 1.3.4 Overzicht van verschillende enteropathogene E. coli's E. coli-stammen kunnen diarree op diverse manieren veroorzaken, wat resulteert in verschillende ziektebeelden en complicaties [18](#page=18). * **Enteropathogene E. coli (EPEC):** Hechten zich aan het darmepitheel en vervlakken de microvilli [18](#page=18). * **Shiga toxin-producing E. coli (STEC):** Produceren Shiga-toxine en worden verder besproken [18](#page=18). * **Enterotoxigene E. coli (ETEC):** Bezitten 'colonization factors' (CFs) voor aanhechting en produceren enterotoxines die vergelijkbaar zijn met choleratoxine, leidend tot water- en elektrolytenverlies [18](#page=18). * **Enteroaggregative E. coli (EAEC):** Vormen biofilms op de mucosa en vertonen 'aggregative adherence' (AA) patronen, ook wel beschreven als 'gestapelde bakstenen' [18](#page=18). * **Diffusely adherent E. coli (DAEC):** Hechten zich los over het oppervlak van de darmwand en vormen een 'diffuse adherence' (DA) patroon [18](#page=18). * **Adherent invasive E. coli (AIEC):** Koloniseert de intestinale mucosa, kan epitheelcellen binnendringen en repliceren in macrofagen. AIEC gebruikt type I pili voor adhesie aan darmcellen [18](#page=18). * **Enteroinvasieve E. coli (EIEC):** Net als *Shigella* sp., zijn EIEC intracellulaire pathogenen die de mucosale cellen penetreren via M-cellen, de submucosa bereiken, submucosale macrofagen doden en zich verder verspreiden door laterale invasie van colonocyten [18](#page=18). #### 1.3.5 STEC shiga toxin producerende E. coli STEC-stammen bezitten naast specifieke adhesines ook Shiga-toxine en andere genen of PAI's die via bacteriofagen of plasmiden worden overgedragen. Enterohemorragische E. coli (EHEC) en verotoxine producerende E. coli (VTEC) zijn (bijna) synoniemen van STEC. Het ziektebeeld varieert van gewone diarree tot bloederige diarree, al dan niet gecompliceerd door Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS). De eerste fase kenmerkt zich door diarree, vaak bloederig, als gevolg van lokale celschade door het toxine. De tweede fase, die 7 tot 10 dagen later kan optreden, is een complicatie van de toxine-werking op diverse cellen, waaronder niercellen, wat leidt tot trombocytopenie, hemolytische anemie en acute nierinsufficiëntie. Op de locaties van deze letsels zijn doorgaans geen bacteriën meer aanwezig; het toxine werkt dus op afstand van de infectiehaard [19](#page=19). Een bekende STEC is *E. coli* O157:H7, hoewel niet alle stammen van dit serotype pathogeen zijn en omgekeerd verschillende andere stammen dezelfde ziekte kunnen veroorzaken. Deze O157 E. coli-stam is sterk geassocieerd met rundvee en rundvlees, wat grote gevolgen heeft gehad voor het beheer van voedselveiligheid, met name in fastfoodketens waar onvoldoende doorbakken vlees een risico vormt. De laboratoriumdiagnostiek richt zich minder op het opzoeken van typische serotypes en meer op het aantonen van de toxines in ontlasting of in gekweekte E. coli-stammen met moleculaire technieken, meestal uitgevoerd in referentielaboratoria [19](#page=19). **Intermezzo: De 'HUS' epidemie in Duitsland in 2011** Een nieuwe stam van *Escherichia coli* O104:H4 veroorzaakte in mei-juni 2011 een ernstige uitbraak van voedselgerelateerde ziekte in Noord-Duitsland. De ziekte werd gekenmerkt door bloederige diarree met een hoge frequentie van ernstige complicaties, waaronder HUS. Aanvankelijk werd gedacht dat een enterohemorragische (EHEC) stam van E. coli de oorzaak was, maar later bleek het een enteroaggregatieve E. coli (EAEC) stam te zijn die de genen voor Shiga-toxineproductie had verworven. HUS ontstaat door de binding van Shiga-toxine aan de globotriaosylceramide (Gb3) receptor op het oppervlak van het glomerulaire endotheel. De beschadiging van de nierfunctie leidt tot nierinsufficiëntie, wat tijdelijk of definitief nierdialyse (of niertransplantatie) kan vereisen [20](#page=20). Tijdens de epidemie in Duitsland in 2011 waren er 4075 gevallen in 16 landen, met 908 gevallen van HUS die hemodialyse vereisten, en 50 doden. De bacterie was onbekend, wat de identificatie ervan aanvankelijk bemoeilijkte. De bron van de infectie werd aanvankelijk toegeschreven aan komkommers en tomaten, wat leidde tot een instorting van de Europese groentemarkt met aanzienlijke economische schade. Later bleek dat de bron fenegriek-zaadjes was, afkomstig uit Egypte, die mogelijk waren besproeid met water dat besmet was met fecale materie van vee [21](#page=21) [22](#page=22). ### 1.4 Diagnose van E. coli infecties De diagnostiek van E. coli-infecties verschilt afhankelijk van de locatie en het type infectie. * **E. coli en urineweginfecties (UWI's):** Urine is een type II-staal, wat betekent dat contaminatie door bacteriën uit de omgeving (urethra, vulva) altijd mogelijk is. Daarom wordt bij de afname van urine zorg besteed, en wordt de urine kwantitatief gekweekt om alleen uropathogene bacteriën te identificeren. De drempelwaarde voor een positieve kweek hangt af van de afname, het geslacht van de patiënt en de aanwezigheid van symptomen [23](#page=23). * **E. coli en diarree:** Ontlasting is een type III-staal met altijd aanwezige bacteriën; het laboratorium moet de verwekkers van diarree herkennen (meestal met selectieve media). Enteropathogene E. coli-stammen (in brede zin) kunnen alleen met moleculaire technieken van commensale stammen worden onderscheiden, wat in de praktijk zelden gebeurt, waardoor de diagnose van diarree door E. coli moeilijker is dan die door andere verwekkers [23](#page=23). * **E. coli en diepe infecties (abcessen, cholecystitis):** Voor infecties van de buikholte of galwegen is vaak geen staal beschikbaar, tenzij er een operatie plaatsvindt. Bij meningitis of artritis kan materiaal verkregen worden door punctie. Hemoculturen kunnen de verwekker soms detecteren, maar zijn kwetsbaar voor contaminatie [23](#page=23). * **E. coli in chronische wonden:** Chronische wonden zijn vaak gecontamineerd met E. coli en andere bacteriën, maar dit betekent niet per definitie dat er een infectie is die behandeld moet worden [23](#page=23). #### 1.4.1 Typering van E. coli Historisch gezien werd serotypering, gebaseerd op O- (somatisch), H- (flagellair) en K- (kapsel) antigenen, gebruikt om E. coli-stammen te onderscheiden. Deze serotypes waren vaak geassocieerd met specifieke pathotypes. Hoewel de duidelijkheid van het verband tussen serotypes en enteropathogene eigenschappen minder sterk is gebleken dan eerder gedacht, wordt serotypering nog steeds deels gebruikt. Tegenwoordig zijn er ook diverse nieuwe moleculaire technieken beschikbaar voor stamtypering [24](#page=24). ### 1.5 Behandeling van E. coli infecties De behandeling van E. coli-infecties omvat antibiotherapie, chirurgische interventies en supportieve zorg. #### 1.5.1 Antibiotherapie * **Algemeenheden:** De gevoeligheid van E. coli voor antibiotica is in de loop der tijd afgenomen door toenemende resistentie. De mate van resistentie varieert per individu en wordt beïnvloed door antibioticadruk en overdracht, vooral in ziekenhuisomgevingen [25](#page=25). * **Niet behandelen met antibiotica:** In sommige gevallen, zoals bij asymptomatische bacteriurie, is antibiotica-behandeling niet geïndiceerd. Bij de meeste gevallen van diarree, en met name bij STEC-infecties, kan antibiotica-toediening zelfs leiden tot meer complicaties [25](#page=25). * **Antibiotica bij menginfecties:** Bij infecties zoals buikabcessen of peritonitis, die vaak veroorzaakt worden door een mengsel van bacteriën, wordt de keuze van het antibioticum gebaseerd op richtlijnen zoals de BAPCOC-richtlijnen [25](#page=25). #### 1.5.2 Chirurgische behandeling Chirurgische ingrepen zijn essentieel voor de behandeling van abcessen, waarbij pus en necrotisch weefsel worden verwijderd. Ook het herstellen van de anatomie kan nodig zijn om onderliggende afwijkingen te corrigeren en de bron van de ontsteking te elimineren [25](#page=25). #### 1.5.3 Supportieve behandeling Bij zeer ernstige infecties die de bloeddruk en orgaanfuncties beïnvloeden, is supportieve therapie noodzakelijk, waaronder ondersteuning van de bloeddruk, ventilatie en nierdialyse [25](#page=25). #### 1.5.4 Gevoeligheid van E. coli voor antibiotica De tabel toont de veranderende gevoeligheid van E. coli voor verschillende antibiotica over een periode van ongeveer 20 jaar, zowel in de huisartsenpraktijk als in het ziekenhuis. Een vergelijking tussen urine-isolaten uit 1995 en 2014 bij vrouwen met cystitis laat een significante toename in resistentie zien voor antibiotica zoals amoxicilline, cotrimoxazol en ofloxacine. Stammen uit het UZ Gent, zowel van patiënten die korter dan 5 dagen opgenomen waren als van patiënten die langer dan 5 dagen opgenomen waren, tonen eveneens hogere resistentieniveaus vergeleken met 1995 [26](#page=26). > **Tip:** Let op de toenemende resistentie van E. coli tegen gangbare antibiotica, vooral bij infecties opgelopen in de ziekenhuisomgeving. Dit onderstreept het belang van rationeel antibioticagebruik en het belang van resistentiebewaking. --- # Afweer tegen pyogene bacteriën Dit gedeelte beschrijft de immuunrespons tegen pyogene bacteriën, inclusief de inflammatoire reactie, de rol van cytokines, het bloedbeeld tijdens infectie, en de effector mechanismen zoals fagocyten, antilichamen en complement. ### 2.1 De inflammatoire respons op een bacteriële infectie De lokale aanwezigheid van bacteriën wordt gedetecteerd door weefselmacrofagen, die pathogen recognition receptoren (PRRs) bezitten, zoals Toll-like receptors (TLRs). Deze receptoren kunnen pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) detecteren, bijvoorbeeld de lipopolysaccharide (LPS) uit de celwand van gramnegatieve bacteriën via het TLR4/CD14 complex [7](#page=7). Geactiveerde macrofagen fagocyteren bacteriën en scheiden cytokines (zoals IL-1, IL-6, IL-8, TNF) en prostaglandines uit, die de inflammatoire respons induceren. Deze mediatoren, samen met geactiveerd complement en histamine uit mestcellen, leiden tot de klassieke symptomen van inflammatie [7](#page=7): 1. **Verhoogde vasculaire permeabiliteit**: Dit veroorzaakt lokale accumulatie van plasmafactoren en vocht, resulterend in zwelling (tumor) [7](#page=7). 2. **Verhoogde bloeddoorstroming**: Vasodilatatie leidt tot verhoogde bloedtoevoer, wat zich manifesteert als roodheid (rubor) en warmte (calor). Dit faciliteert de instroom van rekruterende cellen, zoals neutrofielen, die door IL-8 worden aangetrokken om bacteriën op te ruimen [7](#page=7). 3. **Pijn en functieverlies**: Zwelling en inflammatoire mediatoren stimuleren pijnzenuwen (dolor) en kunnen het functioneren van het aangedane orgaan of de regio belemmeren (functio laesa) [7](#page=7). Deze reactie, die de vijf kardinale symptomen van inflammatie (tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa) omvat, is gericht op het snel opruimen van bacteriën door middel van fagocytose, mede ondersteund door opsonisatie en directe lyse door complement. Naast lokale reacties kunnen systemische effecten optreden, zoals koorts, die mogelijk nuttig is voor het versnellen van het metabolisme en het immuunsysteem, en de inductie van acute fase eiwitten in de lever (bv. CRP) gemedieerd door IL-6 [7](#page=7). > **Tip:** Pyogene bacteriën zijn bacteriën die pus produceren [2](#page=2). #### 2.1.1 Cytokines en hun rol Cytokines zijn kleine eiwitten (~ 25 kDa) die door specifieke cellen worden afgescheiden en door binding aan specifieke receptoren responsen induceren. Chemokines zijn chemoattractie-cytokines, terwijl interleukines (IL) cytokines zijn die door en op leukocyten inwerken. Verschillende pathogenen kunnen verschillende receptoren en dus verschillende cytokines induceren [5](#page=5). ### 2.2 Effector arm De afweer tegen extracellulaire, pyogene bacteriën berust op verschillende elementen: * **Neutrofielen**: Cruciale fagocyten in de initiële respons [9](#page=9). * **Antilichamen**: Mede verantwoordelijk voor opsonisatie en complementactivatie [8](#page=8) [9](#page=9). * **Complement**: Een systeem van eiwitten dat pathogenen kan lyseren en de fagocytose kan bevorderen [7](#page=7) [9](#page=9). * **Oxidatieve burst**: Productie van reactieve zuurstofspecies door fagocyten om bacteriën te doden [9](#page=9). * **NETosis**: Ejectie van kernmateriaal door neutrofielen, waarbij DNA en andere componenten een netwerk vormen dat bacteriën vangt [9](#page=9). > **Tip:** Antilichamen kunnen zowel IgG (systemisch) als IgA (mucosaal) zijn. Interferon speelt ook een rol in de afweer [8](#page=8). ### 2.3 Inflammatoire respons op een bacteriële infectie: bloedbeeld De mediatoren die vrijkomen tijdens een inflammatoire respons hebben systemische effecten die diagnostisch relevant zijn. Typische veranderingen in het bloedbeeld omvatten [10](#page=10): * **Verhoging van neutrofielen**: Vaak met een toename van immatuurere vormen ('linksverschuiving', zoals staven en metamyelocyten) [10](#page=10). * **Trombocytose**: Een verhoogd aantal bloedplaatjes [10](#page=10). * **Acute fase eiwitten**: Positieve acute fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP), serum amyloid A, haptoglobine en fibrinogeen nemen toe in concentratie [10](#page=10). * **Afname van negatieve acute fase eiwitten**: Proteïnen zoals transferrine, serumijzer en spiegels van andere metalen dalen in concentratie. Deze ionen zijn essentieel voor bacteriële metabolisme en worden lager aangeboden om replicatie af te remmen [10](#page=10). Deze chemische veranderingen in het bloed beïnvloeden de sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (bloedbezinking, ESR), een aspecifieke indicator van inflammatie [10](#page=10). ### 2.4 Complicaties van pyogene bacteriële infecties #### 2.4.1 Abces Een abces is een gelokaliseerde ophoping van pus, die ontstaat wanneer de inflammatoire respons onvoldoende is om de infectie volledig te klaren, of wanneer de pathogenen structuren creëren die fagocytose bemoeilijken [2](#page=2). #### 2.4.2 Septische shock Septische shock is een levensbedreigende toestand die wordt veroorzaakt door een gegeneraliseerde inflammatoire respons op een infectie, waarbij de bloeddruk gevaarlijk daalt en orgaandysfunctie kan optreden. Dit kan het gevolg zijn van de massale vrijzetting van inflammatoire mediatoren zoals TNF [2](#page=2) [5](#page=5). --- # Complicaties van bacteriële infecties Dit onderwerp behandelt de complicaties die kunnen ontstaan uit bacteriële infecties, met een focus op abcessen en septische shock, inclusief hun oorzaken, kenmerken en risicofactoren. ### 3.1 Abces Een abces is een complicatie die ontstaat wanneer de inflammatoire respons op een bacteriële infectie niet snel genoeg de bacteriën kan klaren. Dit kan gebeuren wanneer de afweer van de gastheer verminderd is, de bacteriën massaler aanwezig zijn, of moeilijk te elimineren zijn. Het resulteert in collecties van bacteriën en granulocyten, die samen dode afweercellen en bacteriën vormen, leidend tot ettercollecties [11](#page=11). * **Ontstaan:** Een abces wijst op een reactie van de gastheer, wat op zich een positief teken is ("pus bonum et laudabile") [11](#page=11). * **Kenmerken:** Het abces is een afgekapselde collectie vocht die moeilijk penetreerbaar is voor immuuncellen en antibiotica [11](#page=11). * **Gevolgen:** Deze collecties kunnen lichaamsholten vullen (empyeem, bijvoorbeeld door *E. coli* in de buikholte na darmperforatie) of zich in het weefsel afkapselen [11](#page=11). * **Behandeling:** Een abces wordt beschouwd als een "zwaard van Damocles" en moet zo snel mogelijk worden aangepakt, indien nodig door incisie en chirurgie ("ubi pus, ibi evacua") [11](#page=11). ### 3.2 Septische shock Septische shock is een levensbedreigende complicatie van infecties, gekenmerkt door massieve systemische inflammatoire reacties. Dit kan ontstaan bij massale invasie van bacteriën, waardoor veel macrofagen tegelijkertijd mediatoren vrijgeven [12](#page=12). * **Oorzaak:** Systemische inflammatoire reacties bij infecties, vaak door massale bacteriële invasie en de daaruit voortvloeiende mediëtorvrijgave door macrofagen [12](#page=12). * **Kenmerken:** * Systemische vasodilatatie (bloeddrukval: shock) [12](#page=12). * Diffuse intravasculaire stolling [12](#page=12). * Capillaire lekkage [12](#page=12). * Multiorgaanfalen [12](#page=12). * **Experimentele uitlokking:** Septische shock kan experimenteel worden uitgelokt door intraveneuze injectie van Lipopolysaccharide (LPS) [12](#page=12). * **Risicogroepen:** Patiënten met gereduceerde klaringscapaciteit zijn bijzonder kwetsbaar voor sepsis. Dit omvat patiënten met [12](#page=12): * Asplenie (verhoogd risico op infecties met gekapselde bacteriën zoals pneumokokken) [12](#page=12). * Neutropenie [12](#page=12). * Deficiënties in het complementsysteem of antilichamen [12](#page=12). * **Behandeling:** Interventies zoals anti-TNF, anti-IL6 en anti-HMGB antistoffen hebben onvoldoende effect laten zien. Combinaties van anti-cytokines worden onderzocht [12](#page=12). ### 3.3 Factoren die bijdragen aan complicaties Complicaties van bacteriële infecties, zoals abcessen en septische shock, zijn vaak het gevolg van een verminderde barrière functie van het lichaam [4](#page=4). * **Afwijkingen van afvoerwegen:** Infecties van de galblaas, galwegen (cholecystitis) of urinewegen kunnen optreden bij afwijkingen van afvoerwegen of weerstandsdalingen, wat duidt op een beschadigde barrière [4](#page=4). * **Huidcolonisatie:** Bij abnormale kolonisatie van de huid, bijvoorbeeld door maceratie, kunnen oppervlakkige ontstekingen ontstaan zoals intertrigo (liezen) of otitis externa (gehoorgang), wat wijst op gewijzigde omstandigheden bij de barrières [4](#page=4). * **Diepere weefselinfecties:** *E. coli* kan diepere weefsels bereiken en inflammatie (diffuse ontsteking en/of abces) veroorzaken, zoals peritonitis, buikabcessen en postoperatieve wondinfecties. Deze infecties zijn vaak menginfecties waarbij de virulentiefactoren van verschillende bacteriële soorten elkaar aanvullen, wat duidt op massief beschadigde barrières [4](#page=4). * **Metastatische infecties:** Cellen die in de bloedbaan terechtkomen, kunnen via metastase leiden tot infecties op andere plaatsen, zoals meningitis of artritis. De aanwezigheid van specifieke O- en K-antigenen bevordert dit [4](#page=4). * **Immuniteit:** Hoewel contact met bacteriën leidt tot opbouw van immuniteit, zorgt de grote variëteit aan stammen ervoor dat er altijd nieuwe stammen opduiken waarvoor beschermende immuniteit ontbreekt [4](#page=4). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire pathogenen | Micro-organismen die buiten de gastheercellen infecties en ziekten veroorzaken, zoals veel bacteriën. Deze pathogenen leven en vermenigvuldigen zich voornamelijk in lichaamsvloeistoffen en weefsels. | | Pyogene bacteriën | Bacteriën die etter (pus) veroorzaken, gekenmerkt door een ontstekingsreactie met ophoping van neutrofielen en celresten. Ze leiden vaak tot abcessen en andere weefselschade. | | Primo-infectie | De eerste blootstelling aan een pathogeen, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke immuniteit heeft opgebouwd. Dit kan leiden tot een manifeste infectie. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. Dit omvat eigenschappen zoals infectie, weefselschade, en ontwijking van het immuunsysteem. | | Incubatieperiode | De tijd tussen de blootstelling aan een pathogeen en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. Deze periode varieert sterk per ziekteverwekker. | | Aangeboren immuniteit | De natuurlijke, niet-specifieke afweer van het lichaam tegen pathogenen. Dit omvat fysieke barrières, fagocyterende cellen en inflammatoire reacties. | | Symptomatologie | De studie en beschrijving van de symptomen die geassocieerd zijn met een bepaalde ziekte of aandoening. Het omvat de manifestaties van ziekte zoals waargenomen door de patiënt of clinicus. | | Laboratoriumdiagnostiek | Het gebruik van laboratoriumtests, zoals bloedonderzoek, kweken en moleculaire methoden, om ziekten te diagnosticeren, de oorzaak ervan te identificeren en de effectiviteit van behandelingen te volgen. | | Complicaties | Ongewenste en vaak ernstige gevolgen die optreden als gevolg van een primaire ziekte, behandeling of medische aandoening. Ze kunnen de prognose negatief beïnvloeden. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening waarbij een ernstige infectie leidt tot een wijdverbreide ontsteking, vasodilatatie, lage bloeddruk en orgaanfalen. Het is een stadium van sepsis. | | Cytokines | Kleine eiwitten die signaleringsmoleculen zijn en een cruciale rol spelen in de communicatie tussen cellen, met name in het immuunsysteem. Ze reguleren ontsteking, celgroei en differentiatie. | | Chemokines | Een subgroep van cytokines die verantwoordelijk zijn voor de chemoattractie van cellen, met name immuuncellen, naar specifieke locaties in het lichaam, zoals een infectiehaard. | | Interleukines | Een belangrijke groep cytokines die voornamelijk worden uitgescheiden door leukocyten en een breed scala aan effecten hebben op immuunrespons, celgroei en differentiatie. | | Inflammatoire respons | Een complexe biologische reactie van het lichaam op schadelijke prikkels, zoals infecties of weefselbeschadiging. Kenmerkende symptomen zijn roodheid, warmte, zwelling en pijn. | | Macrophagen | Grote fagocyterende cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem. Ze ruimen celresten, vreemde stoffen en pathogenen op en presenteren antigenen aan T-cellen. | | Pathogen Recognition Receptors (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die moleculaire patronen herkennen die geassocieerd zijn met pathogenen (PAMPs), zoals lipopolysaccharide (LPS) of viraal RNA. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die algemeen voorkomen op micro-organismen en die door PRRs van het immuunsysteem worden herkend, wat een immuunrespons activeert. | | LPS (Lipopolysaccharide) | Een belangrijk bestanddeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën. Het is een krachtig immuunstimulerend middel dat een sterke ontstekingsreactie kan uitlokken. | | TLRs (Toll-Like Receptors) | Een familie van PRRs die op het oppervlak van of in endosomen van immuuncellen voorkomen en specifieke PAMPs herkennen om immuunreacties te activeren. | | Fagocyteren | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, ziekteverwekkers, celresten of andere deeltjes "opeten" en afbreken. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door cellen worden gesecreteerd en fungeren als signaalmoleculen in de celcommunicatie, met name in het immuunsysteem. | | Prostaglandines | Lipideverbindingen die betrokken zijn bij verschillende fysiologische processen, waaronder ontsteking, pijn en koorts. Ze worden gevormd in reactie op weefselschade. | | Vasodilatatie | Het verwijden van bloedvaten, wat leidt tot een verhoogde bloeddoorstroming naar het getroffen gebied. Dit is een belangrijk onderdeel van de inflammatoire respons. | | Tumor (zwelling) | De ophoping van vloeistof en ontstekingscellen in een weefsel, resulterend in lokale zwelling. Een van de klassieke tekenen van ontsteking. | | Calor (warmte) | Een toename van de lokale temperatuur in het ontstoken weefsel, veroorzaakt door een verhoogde bloeddoorstroming. | | Rubor (roodheid) | Roodheid van de huid of het slijmvlies op de plaats van ontsteking, veroorzaakt door een verhoogde bloedtoevoer naar het gebied. | | Dolor (pijn) | Pijn op de plaats van ontsteking, veroorzaakt door de stimulatie van pijnreceptoren door inflammatoire mediatoren. | | Functio laesa (functieverlies) | Beperking of verlies van de normale functie van het aangedane weefsel of orgaan als gevolg van ontsteking en zwelling. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met moleculen zoals antilichamen of complementcomponenten, waardoor ze beter herkenbaar en fagocyteerbaar worden voor immuuncellen. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed dat helpt bij de afweer tegen infecties door pathogenen te lyseren, ontsteking te bevorderen en opsonisatie te vergemakkelijken. | | Antilichamen | Y-vormige eiwitten geproduceerd door B-cellen die specifieke antigenen binden op pathogenen, waardoor deze geneutraliseerd of gemarkeerd worden voor vernietiging. | | Koorts | Een verhoogde lichaamstemperatuur, vaak als reactie op infectie. Het kan helpen de metabolisme te versnellen en de replicatie van sommige pathogenen te remmen. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten die in concentratie veranderen tijdens een ontstekingsreactie. Positieve acute fase eiwitten (bv. CRP) stijgen, negatieve (bv. transferrine) dalen. | | CRP (C-reactief proteïne) | Een eiwit dat geproduceerd wordt door de lever als reactie op ontsteking. Het is een marker voor acute fase eiwitten en wordt gebruikt om de ernst van ontsteking te meten. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel (granulocyt) dat een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuunrespons, met name in de fagocytose van bacteriën en schimmels. | | Linksverschuiving | Een toename van immature witte bloedcellen (zoals staven en metamyelocyten) in het bloedbeeld, wat duidt op een verhoogde productie van deze cellen als reactie op infectie of ontsteking. | | Thrombocytose | Een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, wat kan optreden bij ontstekingsreacties. | | Transferrine | Een eiwit dat ijzer transporteert in het bloed. De concentratie ervan daalt tijdens acute fase reacties om ijzer beschikbaarheid voor bacteriën te verminderen. | | Bloedbezinking (ESR) | Een meting van hoe snel rode bloedcellen naar de bodem van een testbuis bezinken. Een verhoogde ESR duidt op de aanwezigheid van ontsteking in het lichaam. | | Abces | Een gelokaliseerde ophoping van etter (pus) in een weefsel, die ontstaat als gevolg van een infectie en een immuunrespons. | | Empyeem | Een ophoping van pus in een bestaande lichaamsholte, zoals de pleuraholte of de buikholte. | | UBI PUS IBI EVACUA | Een Latijnse uitdrukking die betekent "waar pus is, daar moet het geëvacueerd worden". Dit principe wordt toegepast bij de behandeling van abcessen door drainage. | | Diffuse intravasculaire stolling (DIC) | Een ernstige stoornis waarbij abnormale stolling in kleine bloedvaten optreedt, wat leidt tot bloedingen en orgaanfalen. Vaak geassocieerd met sepsis. | | Capillaire lek | Verhoogde doorlaatbaarheid van de haarvaten, wat leidt tot het lekken van vocht en eiwitten uit de bloedbaan naar de omringende weefsels. Kan bijdragen aan shock. | | Multiple orgaan falen (MOF) | Het falen van meerdere organen als gevolg van een ernstige ziekte of letsel, vaak gezien bij ernstige infecties zoals septische shock. | | Pathogenicity Islands (PAI) | Segmenten van het genoom van bacteriën die genetisch materiaal bevatten dat geassocieerd is met virulentie, zoals toxines of adhesines. Ze kunnen horizontaal worden overgedragen. | | Uro-pathogene E. coli | Stammen van E. coli die specifiek urineweginfecties veroorzaken, zoals cystitis en pyelonefritis. Ze beschikken over adhesines die zich binden aan epitheelcellen in de urinewegen. | | Enteropathogene E. coli | Stammen van E. coli die gastro-intestinale infecties veroorzaken, zoals diarree. Ze zijn onderverdeeld in verschillende types op basis van hun pathogeniteitsmechanismen. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die ervoor zorgen dat ze zich hechten aan gastheercellen of weefsels. Essentieel voor kolonisatie en infectie. | | Type 1 pili | Specifieke adhesieve structuren (fimbriae) op het oppervlak van E. coli die helpen bij de hechting aan uro-epitheliale cellen. | | Cystitis | Een ontsteking van de blaas, vaak veroorzaakt door bacteriële infectie, met name E. coli. | | Pyelonefritis | Een infectie van het nierbekken en het nierweefsel, vaak veroorzaakt door opstijgende urineweginfectie. | | Gastro-intestinale infecties | Infecties van het spijsverteringskanaal, die symptomen zoals diarree, braken en buikpijn veroorzaken. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree gekenmerkt door bloed en slijm in de ontlasting, vaak geassocieerd met infecties door Shigella of invasieve E. coli stammen. | | Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) | Een ernstige complicatie van sommige bacteriële infecties, met name door STEC E. coli, gekenmerkt door hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie. | | STEC (Shiga Toxin-Producing E. coli) | Stammen van E. coli die shiga toxines produceren, die ernstige gastro-intestinale ziekte en HUS kunnen veroorzaken. | | Shiga toxine | Een krachtig toxine geproduceerd door STEC E. coli en Shigella dysenteriae, dat schade veroorzaakt aan epitheelcellen en bloedvaten, wat leidt tot HUS. | | EHEC (Enterohemorrhagic E. coli) | Synoniem voor STEC, benadrukt de bloederige diarree die deze infecties kunnen veroorzaken. | | VTEC (Verotoxin-Producing E. coli) | Een andere term voor STEC, verwijzend naar de "verotoxine" (een ander woord voor shiga toxine) die ze produceren. | | Trombocytopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, wat kan leiden tot bloedingsproblemen. | | Hemolytische anemie | Een aandoening waarbij rode bloedcellen sneller worden afgebroken dan aangemaakt, wat resulteert in bloedarmoede. | | Acute nierinsufficiëntie | Een plotseling verlies van nierfunctie, waarbij de nieren niet langer afvalstoffen uit het bloed kunnen filteren. | | Globotriaosylceramide (Gb3) | Een receptor op de oppervlakte van cellen, met name endotheelcellen in de nieren, waaraan shiga toxine zich bindt om schade te veroorzaken. | | Faeco-orale transmissie | De overdracht van pathogenen via contact met besmette ontlasting, meestal door besmet voedsel, water of direct contact. | | EPEC (Enteropathogenic E. coli) | Stammen van E. coli die gastro-intestinale infecties veroorzaken door hechting aan de darmwand en vernietiging van microvili. | | ETEC (Enterotoxigenic E. coli) | Stammen van E. coli die enterotoxines produceren, die waterige diarree veroorzaken, vergelijkbaar met cholera. | | EAEC (Enteroaggregative E. coli) | Stammen van E. coli die biofilms vormen op de darmmucosa, wat leidt tot chronische of waterige diarree. | | DAEC (Diffusely Adherent E. coli) | Stammen van E. coli die zich diffuus hechten aan de darmepitheelcellen, wat kan bijdragen aan diarree. | | AIEC (Adherent Invasive E. coli) | Stammen van E. coli die de darmmucosa kunnen binnendringen en overleven in macrofagen, geassocieerd met de ziekte van Crohn. | | EIEC (Enteroinvasive E. coli) | Stammen van E. coli die lijken op Shigella en de darmmucosa kunnen binnendringen en invasieve diarree, waaronder dysenterie, veroorzaken. | | Serotypering | Een methode om bacteriële stammen te classificeren op basis van hun oppervlakte-antigenen, zoals de O-, H- en K-antigenen van E. coli. | | O-antigen | Het lipopolysaccharide (LPS) deel van het lipopolysaccharide-lipoproteïne-complex in de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. | | H-antigen | Het flagellair antigen van bacteriën, gelegen in de flagellen (zweepharen). | | K-antigen | Het kapselantigen van bacteriën, een polysaccharidelaag die de celwand omgeeft. | | Pathotypes | Subtypen van een bacteriesoort die worden gedefinieerd door specifieke ziekteverwekkende eigenschappen of de ziekten die ze veroorzaken. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt. | | Asymptomatische bacteriurie | De aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder dat er symptomen van een urineweginfectie optreden. Meestal hoeft dit niet behandeld te worden. | | Nosocomiale infectie | Een infectie die wordt opgelopen in een ziekenhuis of een andere zorginstelling. | | MIC (Minimum Inhibitory Concentration) | De laagste concentratie van een antibioticum die nodig is om de zichtbare groei van een bacterie in vitro te remmen. | | BAPCOC richtlijnen | Richtlijnen opgesteld door het Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee voor het rationeel gebruik van antibiotica. | | Heelkundige behandeling | Chirurgische ingrepen, zoals drainage van abcessen of herstellen van anatomische afwijkingen, om een infectie te behandelen. | | Supportieve behandeling | Behandelingen die gericht zijn op het ondersteunen van vitale lichaamsfuncties, zoals bloeddrukregulatie, ademhalingsondersteuning en nierdialyse, bij ernstige ziekte. |

# Infecties met extracellulaire pathogenen en E. coli Dit onderwerp beschrijft de mechanismen achter primo-infecties veroorzaakt door extracellulaire pathogenen, met een focus op *E. coli*, inclusief overdracht, incubatie, immuniteit, virulentie, symptomen en diagnostiek. ## 16. Infecties met extracellulaire pathogenen ### 16.1. E. coli en zijn niche *Escherichia coli* (*E. coli*) is een bacterie die reeds uitgebreid aan bod is gekomen in eerdere lessen, met name in de context van normale flora, urineweginfecties, diarree en pathogenese. *E. coli* is aanwezig in de darm van zowel mensen als vele soorten warmbloedige dieren, wat het een indicator maakt van fecale contaminatie van leidingwater [3](#page=3). Het menselijk lichaam beschikt over natuurlijke barrières die infectie door *E. coli* grotendeels voorkomen. Normaal gesproken koloniseert *E. coli* succesvol de dunne en dikke darm, waar de omstandigheden optimaal zijn voor zijn groei. Buiten deze ecosystemen, zoals in de keel, slaagt *E. coli* er niet in zich te vestigen. Echter, bij kwalitatieve veranderingen van deze barrières, bijvoorbeeld na antibiotica-inname of bij chronisch zieke personen, kan *E. coli* zich ook elders in het lichaam vestigen, zoals in de keel. Ook vochtige en gemacereerde huidplooien en chronische wonden zoals decubitusletsels kunnen leiden tot abnormale kolonisatie [3](#page=3). Een aanzienlijk deel van het *E. coli* genoom is variabel en bevat extra genen en zogenoemde 'pathogenicity islands' (PAI's). Hoewel *E. coli* op basis van zijn basisgenoom commensale eigenschappen heeft, kunnen bepaalde stammen pathogeen zijn en infecties veroorzaken, met name urineweginfecties en gastro-intestinale infecties (uropathogene en enteropathogene stammen). Daarnaast kunnen commensale stammen, bij een defect van de barrières en/of het immuunsysteem, conditionele infecties veroorzaken [3](#page=3). #### 16.1.1. Conditionele infecties door commensale E. coli Conditionele infecties door *E. coli* ontstaan grotendeels als gevolg van een verminderde barrièrefunctie [4](#page=4). * **Afwijkingen van afvoerwegen en weerstandsdalingen:** Bij afwijkingen in de afvoerwegen, zoals de galblaas en galwegen, of bij algemene weerstandsdalingen, kan een infectie optreden (cholecystitis) of kunnen de urinewegen geïnfecteerd raken, omdat de barrière daar functioneel beschadigd is [4](#page=4). * **Abnormale huidkolonisatie:** Bij abnormale kolonisatie van de huid, met name bij maceratie, kan een oppervlakkige ontsteking ontstaan, zoals intertrigo in de liezen of otitis externa in de gehoorgang. Dit gebeurt wanneer de barrières zich in gewijzigde omstandigheden bevinden [4](#page=4). * **Diepere weefselinfecties:** *E. coli* kan diepere weefsels bereiken en inflammatie (diffuse ontsteking en/of abces) veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn peritonitis, buikabcessen en postoperatieve wondinfecties. Deze infecties zijn vaak menginfecties, waarbij de virulentiefactoren van andere species complementair werken wanneer de barrières massaal beschadigd zijn [4](#page=4). * **Metastatische infecties:** Bij de bovengenoemde infecties kunnen cellen in de bloedbaan terechtkomen en naar andere plaatsen worden getransporteerd, wat kan leiden tot meningitis en andere metastatische infecties, zoals artritis. De aanwezigheid van specifieke O- en K-antigenen bevordert dit proces [4](#page=4). #### 16.1.2. Belang van immuniteit Door herhaaldelijk contact met diverse *E. coli* stammen wordt geleidelijk aan immuniteit opgebouwd. Echter, door de grote variatie aan stammen duiken er steeds nieuwe stammen op waarvoor nog geen beschermende immuniteit bestaat [4](#page=4). ### 16.4. Infecties met pathogene E. coli stammen #### 16.4.1. Virulentiefactoren van E. coli De virulentiefactoren van *E. coli* kunnen worden onderverdeeld in factoren die bij alle stammen aanwezig zijn en factoren die specifiek aanwezig zijn bij uro- en enteropathogene stammen. * **Aanwezig bij alle stammen:** * Adhesines [13](#page=13). * Hemolysine (cytotoxisch) [13](#page=13). * Kapsels (antifagocytair) [13](#page=13). * Sideroforen [13](#page=13). * Sommige O-antigenen die anti-complementair werken [13](#page=13). * Endotoxine in de celwand (zoals bij alle gramnegatieve bacteriën), wat belangrijk is bij inflammatie [13](#page=13). * **Aanwezig bij uro- en enteropathogenen:** * Extra adhesines [13](#page=13). * Extra 'toxines' (worden nader besproken) [13](#page=13). De buitenste cirkel van de illustratie toont het basisgenoom (groen) en pathogene eilandjes (PAI's) (rood, blauw, oranje) [13](#page=13). > **Tip:** Het onderscheid tussen commensale en pathogene *E. coli* stammen is cruciaal. Commensale stammen kunnen onder bepaalde omstandigheden (defecte barrières, verzwakt immuunsysteem) opportunistische infecties veroorzaken, terwijl pathogene stammen intrinsieke virulentiefactoren hebben die infectie bevorderen. > **Tip:** De complexiteit van *E. coli* infecties wordt versterkt door het feit dat immuniteit opgebouwd wordt tegen specifieke stammen, maar de enorme genetische diversiteit ervoor zorgt dat er voortdurend nieuwe stammen opduiken waarvoor nog geen afweer bestaat. Dit illustreert het belang van een robuust en flexibel immuunsysteem. --- # Afweer tegen pyogene bacteriën Dit deel behandelt de immuunrespons tegen pyogene bacteriën, met focus op de inflammatoire reactie, cytokinen, bloedbeeldveranderingen, en specifieke afweermechanismen zoals neutrofielen, antilichamen en complement. ### 16.3.1. Inflammatoire respons op een bacteriële infectie De lokale aanwezigheid van bacteriën wordt gedetecteerd door weefselmacrofagen, die pathogen recognition receptoren (PRR's), zoals Toll-like receptoren (TLR's), bezitten om Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMP's) te herkennen. Een typisch voorbeeld is de detectie van lipopolysaccharide (LPS) uit de celwand van gramnegatieve bacteriën door het TLR4/CD14-complex [7](#page=7). Macrofagen fagocyteren bacteriën en scheiden cytokinen vrij (o.a. IL-1, IL-6, IL-8, TNF) en prostaglandines. Deze mediatoren, samen met geactiveerd complement en histamine uit mestcellen, leiden tot de klassieke tekenen van inflammatie [7](#page=7): * **Verhoogde vasculaire permeabiliteit:** Dit resulteert in lokale accumulatie van plasmafactoren en vocht, wat zwelling (tumor) veroorzaakt [7](#page=7). * **Verhoogde bloeddoorstroming:** Vasodilatatie zorgt voor roodheid en warmte (rubor, calor) en faciliteert de instroom van immuuncellen. IL-8 is bijvoorbeeld chemotactisch voor neutrofielen [7](#page=7). * **Pijn en functieverlies:** Zwelling en inflammatoire mediatoren stimuleren pijnzenuwen (dolor) en kunnen het functioneren van het aangetaste gebied belemmeren (functio laesa) [7](#page=7). Deze reactie is gericht op het snel opruimen van bacteriën door fagocytose, mede dankzij opsonisatie, en directe lyse door complement. Bij systemische infecties kunnen ook algemene reacties optreden, zoals koorts (door IL-1/TNF effect op het centrale zenuwstelsel) en verhoogde synthese van acute-fase eiwitten (IL-6 gemedieerd in de lever, bv. CRP). Cytokinen zijn kleine eiwitten die door specifieke cellen worden uitgescheiden en werken door binding aan receptoren. Chemokines zijn chemoattractie-cytokines en interleukines (IL) zijn cytokinen die op leukocyten inwerken [5](#page=5) [7](#page=7). ### 16.3.2. Effector arm De bescherming tegen extracellulaire, pyogene bacteriën omvat de volgende elementen [9](#page=9): * Neutrofielen * Antilichamen * Complement * Oxidatieve burst * NETose: de ejectie van kernmateriaal door neutrofielen, waardoor DNA vrijkomt en een netwerk vormt dat pathogenen vangt [9](#page=9). Antilichamen, waaronder IgG en IgA, spelen een rol in de afweer tegen pathogenen in verschillende lichaamscompartimenten [8](#page=8). ### 16.3.3. Inflammatoire respons op een bacteriële infectie: bloedbeeld Systemische effecten van vrijgekomen mediatoren zijn diagnostisch relevant voor het bloedbeeld. Kenmerkend is een toename van het aantal neutrofielen, inclusief meer immature vormen (een 'linksverschuiving') en een verhoogd aantal trombocyten (thrombocytose) [10](#page=10). Daarnaast worden acute-fase eiwitten gevormd (positieve acute-fase eiwitten zoals CRP, serum amyloid A, haptoglobine, fibrinogeen nemen toe). Negatieve acute-fase eiwitten, zoals transferrine, nemen af, evenals serumijzer en spiegels van andere metalen, wat de bacteriële replicatie remt omdat deze ionen essentieel zijn voor hun metabolisme [10](#page=10). Deze veranderingen in de chemische samenstelling van het bloed beïnvloeden de sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (bloedbezinking, ESR), een aspecifieke maar waardevolle parameter van inflammatie. ESR staat voor erythrocyte sedimentation rate [10](#page=10). > **Tip:** Begrijp de link tussen de lokale inflammatoire reactie (tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa) en de systemische effecten, zoals de veranderingen in het bloedbeeld, voor een compleet beeld van de immuunrespons. > **Tip:** Houd de specifieke rollen van de verschillende cytokinen, zoals IL-1, IL-6 en IL-8, in gedachten bij het analyseren van de inflammatoire respons. --- # Complicaties van bacteriële infecties Bacteriële infecties kunnen, naast de directe schade veroorzaakt door pathogenen, leiden tot ernstige complicaties zoals abcessen en septische shock, die de algehele prognose aanzienlijk beïnvloeden [11](#page=11) [12](#page=12). ### 3.1 Abcesvorming #### 3.1.1 Pathogenese van een abces Een abces ontstaat wanneer de inflammatoire respons van het lichaam de bacteriële invasie niet volledig kan klaren. Dit gebeurt met name wanneer de balans tussen de gastheerrespons en de bacterie verschoven is in het voordeel van de kiem, bijvoorbeeld door een verminderde afweer of een massale bacteriële aanwezigheid die moeilijk te elimineren is. In zo'n scenario kan het ontstekingsproces aanslepen, wat leidt tot de vorming van collecties bestaande uit bacteriën en granulocyten. Deze collecties, gevormd uit dode afweercellen en bacteriën, accumuleren en vormen pus. Afhankelijk van de locatie kan een abces lichaamsholten vullen (empyeem, zoals bij E. coli in de buikholte na een darmperforatie) of zich afkapselen in het weefsel [11](#page=11). > **Tip:** De vorming van een abces is paradoxaal genoeg een teken van een actieve gastheerrespons, wat wordt aangeduid met de oude wijsheid "pus bonum et laudabile" (goed en prijzenswaardig pus) [11](#page=11). #### 3.1.2 Behandeling en belang van evacuatie Een abces wordt beschouwd als een collectie vocht die moeilijk te penetreren is voor immuuncellen en antibiotica, mede door de afgekapselde aard. Dit maakt het een potentieel risico voor de patiënt, waardoor tijdige verwijdering essentieel is. De principebehandeling, samengevat in de uitspraak "ubi pus, ibi evacua" (waar pus is, moet het geëvacueerd worden), is chirurgische incisie en drainage [11](#page=11). ### 3.2 Septische shock #### 3.2.1 Mechanisme van septische shock Systemische inflammatoire reacties die optreden bij infecties kunnen extreem heftig zijn. Dit treedt op wanneer bijvoorbeeld een massale invasie van bacteriën leidt tot de simultane vrijlating van mediatoren door een grote hoeveelheid macrofagen. De gevolgen hiervan zijn ernstig en kunnen leiden tot systemische vasodilatatie met een bloeddrukval (shock), diffuse intravasculaire stolling, capillaire lekkage en multi-orgaanfalen. Experimenteel kan septische shock worden uitgelokt door intraveneuze injectie van LPS (lipopolysaccharide) [12](#page=12). #### 3.2.2 Risicogroepen en interventie Bepaalde patiëntengroepen lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van sepsis. Dit zijn onder andere patiënten met een verminderde klaring van pathogenen, zoals die met asplenie (miltverwijdering), waardoor vaccinatie tegen gekapselde bacteriën (zoals pneumokokken) belangrijk is. Ook patiënten met neutropenie (een tekort aan neutrofielen) of deficiënties in het complementsysteem of antilichamen behoren tot de risicogroepen. De interventie bij septische shock is complex; behandelingen gericht op anti-TNF, anti-IL6 en anti-HMGB antistoffen hebben onvoldoende effect getoond. De effectiviteit van combinaties van anti-cytokine therapieën wordt nog onderzocht [12](#page=12). --- # Specifieke E. coli infecties en hun typen Dit onderwerp behandelt specifieke infecties veroorzaakt door pathogene stammen van Escherichia coli (E. coli), met een focus op hun epidemiologie, overdracht, en de verschillende typen die gastro-intestinale en urineweginfecties kunnen veroorzaken, inclusief de rol van virulentiefactoren [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15). ### 4.1 Virulentiefactoren van E. coli Pathogene E. coli stammen bezitten diverse virulentiefactoren die bijdragen aan hun vermogen om infecties te veroorzaken. Deze kunnen onderverdeeld worden in factoren die aanwezig zijn bij alle stammen en factoren die specifiek zijn voor uro- en enteropathogenen [13](#page=13). #### 4.1.1 Factoren aanwezig bij alle stammen * **Adhesines:** Moleculen die bacteriën helpen zich aan gastheercellen te hechten [13](#page=13). * **Hemolysine:** Een toxine dat cytotoxisch werkt [13](#page=13). * **Kapsels:** Een beschermende laag die fagocytose door immuuncellen kan tegengaan [13](#page=13). * **Sideroforen:** Moleculen die ijzer kunnen binden, wat essentieel is voor bacteriële groei [13](#page=13). * **O-antigenen:** Sommige somatische antigenen kunnen complement-remmend werken [13](#page=13). * **Endotoxine:** Gelegen in de celwand, zoals bij alle gramnegatieve bacteriën, speelt dit een rol in ontstekingsreacties [13](#page=13). #### 4.1.2 Factoren aanwezig bij uro- en enteropathogenen * **Extra adhesines en toxines:** Deze zijn specifiek voor stammen die urinewegen of het maagdarmkanaal infecteren en worden nader besproken onder de specifieke infectietypen [13](#page=13). Pathogene E. coli stammen kunnen worden gekenmerkt door de aanwezigheid van specifieke pathogene eilandjes (PAI) die genen bevatten voor virulentiefactoren [13](#page=13). ### 4.2 Infecties met pathogene E. coli stammen #### 4.2.1 Uropathogene E. coli (UPEC) E. coli is de meest voorkomende verwekker van urineweginfecties (UWI). Dit komt deels doordat de bacterie asymptomatisch in de darm aanwezig is, wat dicht bij de urinewegen ligt [14](#page=14). * **Risicofactoren voor UWI:** * Factoren die de blaaslediging belemmeren [14](#page=14). * Veranderde darmflora [14](#page=14). * Manipulatie met blaassondes [14](#page=14). * Ziekenhuisomgeving en overdracht tussen patiënten, waarbij ook andere gramnegatieve staven verwekkers kunnen zijn [14](#page=14). * **Spontane UWI:** Vooral bij vrouwen kunnen UWI ontstaan zonder duidelijke predisponerende factoren. In deze gevallen zijn de E. coli stammen doorgaans virulenter [14](#page=14). * **Virulentie van UPEC:** Deze stammen kunnen het blaas- en nierepitheel koloniseren door middel van specifieke adhesines, met name Type 1 pili. Deze adhesines binden aan specifieke receptoren op epitheelcellen, wat een genetische component in de vatbaarheid verklaart. Verschillen in blaas- en nierepitheelcellen kunnen verklaren waarom sommige stammen cystitis veroorzaken en andere pyelonefritis [14](#page=14). #### 4.2.2 Gastro-intestinale infecties door E. coli Diarree is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, met name in armere, tropische landen waar feco-orale overdracht frequent is. E. coli is, naast andere pathogenen, een verwekker van diarree via 'enteropathogene E. coli' (EPEC) stammen [15](#page=15). * **Klinische beelden van E. coli diarree:** * **Gastro-enteritis:** Variërend van banaal tot ernstig door vochtverlies [15](#page=15). * **Dysenterie:** Ernstigere klachten met bloed en etter in de ontlasting, koorts en algemeen ziek zijn, lijkend op een Shigella infectie [15](#page=15). * **Effecten op afstand:** Zoals het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) [15](#page=15). Diarreïsche ziekten zijn een grote oorzaak van ziekte en sterfte bij kinderen in economisch zwakke landen [15](#page=15). > **Tip:** Het begrijpen van de verschillende typen enteropathogene E. coli is cruciaal, omdat zij verschillende mechanismen van infectie en klinische presentaties hebben [18](#page=18). #### 4.2.3 Epidemiologie en overdracht van pathogene E. coli Pathogene E. coli stammen kunnen in diverse dierlijke reservoirs voorkomen en zich verspreiden tussen dieren. Faeces kunnen voedsel, irrigatiewater of recreatief/drinkwater contamineren. Mensen kunnen blootgesteld worden door de inname van gecontamineerd voedsel of water, of door direct contact met gekoloniseerde dieren. Secundaire overdracht kan plaatsvinden tussen mensen, vaak in kinderdagverblijven of verpleeghuizen. Voedsel kan besmet raken door slechte kookpraktijken, zoals kruisbesmetting van rauw vlees met ander voedsel. Symptomatische of asymptomatische voedselbereiders kunnen voedsel besmetten, vooral bij onvoldoende handhygiëne. Besmetting van recreatief of drinkwater kan plaatsvinden via menselijk rioolwater [16](#page=16). Het schema beschrijft faeco-orale transmissie van E. coli als verwekker van diarree, wat voor de meeste andere verwekkers van gastro-intestinale infecties een vergelijkbaar patroon vertoont [16](#page=16). #### 4.2.4 Overzicht van de verschillende enteropathogene E. coli's E. coli stammen kunnen op verschillende manieren diarree veroorzaken, elk met een eigen biologie, pathogene eigenschappen en klinische beelden [18](#page=18). * **Enteropathogene E. coli (EPEC):** Hechten zich aan het darmepitheel en veroorzaken vervlakking van de microvilli [18](#page=18). * **Shiga toxin-producing E. coli (STEC):** Produceren Shiga toxine en worden verderop gedetailleerd besproken [18](#page=18). * **Enterotoxigene E. coli (ETEC):** Bezitten 'colonization factors' (CFs) voor aanhechting en produceren enterotoxines die water- en elektrolytenverlies veroorzaken, vergelijkbaar met choleratoxine [18](#page=18). * **Enteroaggregative E. coli (EAEC):** Vormen biofilms op de mucosa door aggregatie aan elkaar en aan het celoppervlak, resulterend in 'aggregative adherence' (AA) patronen, ook wel beschreven als "gestapelde bakstenen" [18](#page=18). * **Diffusely adherent E. coli (DAEC):** De bacteriën zijn los over het oppervlak verspreid, wat resulteert in een 'diffuse adherence' (DA) patroon [18](#page=18). * **Adherent invasive E. coli (AIEC):** Koloniseren de intestinale mucosa, kunnen epitheelcellen binnendringen en zich repliceren in macrofagen. AIEC gebruikt type I pili voor adhesie aan intestinale cellen [18](#page=18). * **Enteroinvasieve E. coli (EIEC):** Zijn intracellulaire pathogenen die de mucosale cellen penetreren via M-cellen tot in de submucosa. EIEC en Shigella doden submucosale macrofagen en verspreiden zich via laterale invasie van colonocyten [18](#page=18). #### 4.2.5 STEC: Shiga toxine producerende E. coli STEC stammen beschikken over Shiga toxine en vaak ook over andere genen of pathogenicity islands die via bacteriofagen of plasmiden worden overgebracht. Enterohemorragische E. coli (EHEC) en verotoxine producerende E. coli (VTEC) zijn nagenoeg synoniemen voor STEC [19](#page=19). * **Klinisch beeld:** Varieert van gewone diarree tot bloederige diarree, met mogelijke complicaties zoals het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) [19](#page=19). * **Eerste fase:** Diarree, vaak bloederig, veroorzaakt door lokale celschade door het toxine [19](#page=19). * **Tweede fase (7-10 dagen later):** Complicaties door de werking van het toxine op diverse cellen, waaronder niercellen. Dit kan leiden tot trombocytopenie, hemolytische anemie en acute nierinsufficiëntie. Er zijn dan geen bacteriën meer aanwezig op de plaats van de letsels; het toxine werkt op afstand [19](#page=19). * **Voorbeeld STEC:** E. coli O157:H7 is een bekende STEC. Niet alle serotypes met deze O- of H-combinatie zijn pathogeen, en omgekeerd veroorzaken andere stammen dezelfde ziekte. Deze stammen werden sterk geassocieerd met rundvee en -vlees, met significante implicaties voor voedselveiligheid, bijvoorbeeld in hamburgerketens waar onvoldoende doorbakken voedsel kleine aantallen bacteriën kan laten overleven [19](#page=19). * **Laboratoriumdiagnostiek:** De diagnose wordt voornamelijk gesteld door het aantonen van de toxines in stoelgang of in gekweekte E. coli stammen met moleculaire technieken, meestal uitgevoerd in referentielaboratoria, in plaats van het opzoeken van typische serotypes [19](#page=19). #### 4.2.6 Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) HUS is een ernstige complicatie die kan optreden bij infecties met STEC [20](#page=20). * **Mechanisme:** Het Shiga-toxine bindt aan de globotriaosylceramide (Gb3) receptor op het oppervlak van het glomerulaire endotheel [20](#page=20). * **Gevolgen:** Beschadiging van de nierfunctie leidt tot nierinsufficiëntie. Dit kan tijdelijk of in sommige gevallen definitief leiden tot de noodzaak van nierdialyse of niertransplantatie. Personen met reeds chronische ziekten kunnen hieraan overlijden [20](#page=20). #### 4.2.7 De HUS-epidemie in Duitsland . Een uitbraak in Duitsland en 16 andere landen in mei-juni 2011 veroorzaakte 4075 gevallen, waarvan 908 gevallen van HUS die hemodialyse vereisten, en resulteerde in 50 doden. De bacterie was een nieuw, nog onbekend type, wat de identificatie door onderzoekslaboratoria bemoeilijkte [21](#page=21). * **Bron van de uitbraak:** Aanvankelijk werden komkommers en tomaten als bron aangewezen, wat leidde tot enorme economische schade in de Europese groentenmarkt. Later bleek de bron fenegriek-zaadjes te zijn, afkomstig uit Egypte. Deze zaadjes werden na kieming geserveerd in rauwkostschotels en waren waarschijnlijk besproeid met water dat besmet was met fecale materie van vee of een andere bron [22](#page=22). * **Pathogeen:** De bacterie bleek een enteroaggregatieve E. coli (EAEC) stam te zijn die genen voor de productie van Shiga toxine had verworven [20](#page=20). #### 4.2.8 Typering van E. coli Historisch gezien werd serotypering op basis van O-, H- en K-antigenen gebruikt om E. coli stammen te onderscheiden [24](#page=24). * **Serotypering:** * **O-antigen:** Somatisch antigen [24](#page=24). * **H-antigen:** Flagellair antigen [24](#page=24). * **K-antigen:** Kapsel antigen [24](#page=24). Vroeger werd aangenomen dat specifieke serotypes sterk geassocieerd waren met pathotypes, maar dit verband is ondertussen minder duidelijk geworden dan men eerder dacht. Tegenwoordig worden ook moleculaire technieken gebruikt voor stamtypering [24](#page=24). > **Tip:** Hoewel serotypering nog steeds enigszins gebruikt wordt, zijn moleculaire technieken steeds belangrijker geworden voor de precieze identificatie en classificatie van E. coli stammen [24](#page=24). --- # Diagnostiek en behandeling van E. coli infecties De diagnostiek en behandeling van E. coli infecties omvat diverse methoden afhankelijk van het type monster, de locatie van de infectie en de complexiteit van de bacterie-gastheer interactie, met een belangrijke rol voor antibiotherapie, chirurgische interventie en ondersteunende zorg, waarbij antibioticaresistentie een steeds grotere uitdaging vormt [23](#page=23) [25](#page=25) [26](#page=26). ### 5.1 Diagnostiek van E. coli infecties De diagnostiek van E. coli infecties is sterk afhankelijk van het type lichaamsvloeistof of weefsel dat wordt onderzocht, waarbij onderscheid wordt gemaakt in verschillende monster types gebaseerd op hun contaminatiegevoeligheid [23](#page=23). #### 5.1.1 Monster types en hun implicaties * **Type II staal (bv. urine):** Urine wordt beschouwd als een type II staal, wat betekent dat er een potentieel is voor contaminatie met bacteriën die normaal aanwezig zijn in de omgeving van de urethra, vulva of glans. Bij de afname van urine is daarom zorgvuldige aandacht vereist om contaminatie te minimaliseren. De interpretatie van een urinekweek als positief is kwantitatief en afhankelijk van verschillende factoren, waaronder de afnameprocedure, het geslacht van de patiënt (minder contaminatie bij mannen) en de aanwezigheid van symptomen (hogere drempel bij asymptomatische patiënten) [23](#page=23). * **Type III staal (bv. feces, chronische wonden):** Feces wordt geclassificeerd als een type III staal, wat impliceert dat er altijd bacteriën aanwezig zijn. Het laboratorium moet specifiek weten welke bacteriën diarree veroorzaken en hoe deze te herkennen, vaak door gebruik te maken van selectieve media. Enteropathogene E. coli stammen kunnen in brede zin alleen onderscheiden worden van commensale stammen middels moleculaire technieken, wat in de praktijk zelden gebeurt, waardoor de diagnose van E. coli gerelateerde diarree complexer is dan bij andere pathogenen. Chronische wonden zijn eveneens gecontamineerd door diverse bacteriën, waaronder E. coli, maar de aanwezigheid van deze bacteriën duidt niet per definitie op een infectie die behandeling vereist [23](#page=23). * **Type I staal (bv. bloed, pus, liquor):** Bij diepe infecties zoals abcessen, cholecystitis, meningitis of artritis, is het verkrijgen van een monster essentieel. Bij buikholte- of galweginfecties is er vaak geen monster beschikbaar tenzij er een chirurgische ingreep plaatsvindt. Puncties kunnen materiaal voor kweek opleveren bij meningitis of artritis. Hemoculturen kunnen de verwekker in sommige gevallen identificeren, hoewel dit een type I staal is en gevoelig voor contaminatie door huidbacteriën tijdens afname [23](#page=23). ### 5.2 Behandeling van E. coli infecties De behandeling van E. coli infecties is een multidisciplinaire aanpak die bestaat uit antibiotherapie, chirurgische ingrepen en ondersteunende zorg, met een cruciale focus op de gevoeligheid van E. coli voor antibiotica [25](#page=25). #### 5.2.1 Antibiotherapie De keuze en effectiviteit van antibiotherapie bij E. coli infecties zijn sterk beïnvloed door de evoluerende antibioticaresistentiepatronen [25](#page=25) [26](#page=26). * **Algemeenheden en resistentie:** Oorspronkelijk was E. coli gevoelig voor een breed scala aan antibiotica, maar er is een geleidelijke toename van resistentie waargenomen. Deze resistentie kan individueel variëren, met een hogere kans op resistentie bij een grotere antibiotische druk en een hogere kans op overdracht (bv. nosocomiale infecties) [25](#page=25). > **Tip:** Raadpleeg altijd de meest recente lokale resistentiecijfers voor de empirische behandeling van E. coli infecties, aangezien deze aanzienlijk kunnen verschillen per regio en setting (bv. huisartspraktijk versus ziekenhuis) [26](#page=26). * **Situaties waarin antibiotica niet geïndiceerd zijn:** * Bij asymptomatische bacteriurie wordt geen antibiotische behandeling geadviseerd [25](#page=25). * De meeste gevallen van diarree door E. coli behoeven geen antibiotica. Sterker nog, bij STEC-infecties (Shiga toxin-producing *E. coli*) kan het toedienen van antibiotica zelfs leiden tot meer complicaties [25](#page=25). > **Opmerking:** In uitzonderlijke gevallen van ernstige Salmonella gastro-enteritis, waar antibiotica noodzakelijk zijn, kunnen neomacroliden een optie zijn. Hoewel klinisch minder bruikbaar voor gram-negatieven met hoge MIC's, bereiken ze effectieve concentraties in de darm en kunnen ze intracellulaire Salmonella bereiken, in tegenstelling tot bijvoorbeeld β-lactams [25](#page=25). * **Antibiotherapie bij menginfecties:** Bij infecties van de buikholte of peritonitis is er vaak sprake van een menginfectie met meerdere bacteriën. De keuze van antibiotica dient in dergelijke gevallen rekening te houden met de BAPCOC-richtlijnen (Belgian Antibiotic Policy Co-ordination Committee) [25](#page=25). * **Voorbeeld van resistentietrends:** Een vergelijking van de gevoeligheid van E. coli voor antibiotica in urinestalen toont een stijgende resistentie over tijd. Zo is de gevoeligheid voor amoxycilline bij cystitis bij vrouwen in de huisartspraktijk gedaald van 73% in 1995 naar 56% in 2014. Ook bij patiënten opgenomen in het UZ-Gent is een trend naar hogere resistentie zichtbaar, met name bij patiënten die langer dan 5 dagen opgenomen zijn [26](#page=26). | Antibiotica | Urine vrouwen huisartspraktijk cystitis | Urine vrouwen huisartspraktijk cystitis | Stammen UZ-Gent patiënten < 5 dagen opgenomen | Alle stammen UZGent patiënten > 5 dagen opgenomen | . | :------------------------ | :-------------------------------------------- | :-------------------------------------------- | :-------------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Amoxycilline | 73 | 56 | 35 | 26 | | Cotrimoxazol | 83 | 77 | 57 | 56 | | Ofloxacine | 99 | 86 | 72 | 64 | | Furadantine\* | 100 | 100 | 97 | 97 | | Fosfomycine\* | - | 100 | 98 | 98 | | Gentamycine | - | 90 | 93 | 89 | | Temocilline \[S | 100 | 97 | 91 | - | | Amoxycilline-clavulaanzuur [S | 93 | 82 | 71 | - | | Ceftriaxone [s | 97 | 83 | 82 | - | | Piperacilline-tazobactam [S | 98 | 98 | 98 | - | | Meropenem [S | 100 | 99.8 | 99.8 | - | \* alleen voor cystitis [26](#page=26). \[S: niet getest, als gevoelig beschouwd [26](#page=26). #### 5.2.2 Heelkundige behandeling Chirurgische ingrepen zijn essentieel bij de behandeling van bepaalde E. coli infecties, met name bij abcessen. Het doel is het draineren van pus, het verwijderen van necrotisch weefsel en het herstellen van de anatomie om de onderliggende oorzaak van de inflammatie aan te pakken en te stoppen [25](#page=25). #### 5.2.3 Supportieve behandeling Bij ernstige infecties kan E. coli leiden tot systemische complicaties, zoals instabiliteit van de bloeddruk en orgaanfunctiestoornissen. In deze gevallen is intensieve ondersteunende zorg vereist, waaronder therapieën ter verhoging van de bloeddruk, beademing en zo nodig nierdialyse om de vitale functies te stabiliseren [25](#page=25). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire pathogenen | Micro-organismen die zich buiten de gastheercellen vermenigvuldigen, zoals de meeste bacteriën, en die infecties kunnen veroorzaken door toxines te produceren of weefselschade aan te richten. | | Pyogene bacteriën | Bacteriën die ontstekingen veroorzaken die worden gekenmerkt door de vorming van pus, een vloeistof die bestaat uit dode witte bloedcellen, bacteriën en weefselresten. | | Primo-infectie | De eerste blootstelling aan een ziekteverwekker, waarbij het immuunsysteem nog geen specifieke antistoffen heeft opgebouwd. | | Pathologie | De studie van ziekten, inclusief hun oorzaken, mechanismen, symptomen en effecten op het lichaam. | | E. Coli | Een veelvoorkomende bacteriesoort die zowel in de darmen van warmbloedige dieren voorkomt als eenindicator kan zijn van fecale contaminatie, en die onder bepaalde omstandigheden pathogeen kan worden. | | Overdracht | Het proces waardoor een ziekteverwekker van de ene gastheer naar de andere wordt overgedragen. | | Ingangspoort | De locatie waar een ziekteverwekker het lichaam van de gastheer binnenkomt, zoals de luchtwegen, de huid of het maag-darmkanaal. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat niet-specifiek is en onmiddellijk reageert op ziekteverwekkers, in tegenstelling tot de adaptieve immuniteit die zich specifiek aanpast aan nieuwe pathogenen. | | Virulentie | De mate waarin een ziekteverwekker in staat is om ziekte te veroorzaken; een maat voor de agressiviteit van een pathogeen. | | Symptomatologie | De studie van de symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte. | | Laboratoriumdiagnostiek | Het gebruik van laboratoriumtests om ziekten te diagnosticeren, zoals bloedonderzoek, kweken en moleculaire tests. | | Acute bacteriële infectie | Een infectie veroorzaakt door bacteriën die plotseling optreedt en vaak ernstige symptomen veroorzaakt binnen een korte periode. | | Natuurlijk verloop | De progressie van een ziekte zonder interventie, inclusief de ontwikkeling van symptomen en de uiteindelijke uitkomst. | | Complicaties | Ongewenste gebeurtenissen of aandoeningen die optreden als gevolg van een reeds bestaande ziekte of behandeling. | | Commensaal | Een organisme dat samenleeft met een andere soort en daar voordeel van ondervindt, zonder de andere soort te schaden. | | Conditionele infecties | Infecties die alleen optreden onder specifieke omstandigheden, zoals een verzwakt immuunsysteem of beschadigde barrières. | | Barrières | Fysieke, chemische of biologische structuren die het lichaam beschermen tegen indringing van ziekteverwekkers. | | Pathogenicity islands (PAI) | Specifieke genetische sequenties in het genoom van een bacterie die virulentiefactoren bevatten en die door horizontale genoverdracht zijn verkregen. | | Uropathogene E. coli | Stammen van Escherichia coli die specifiek infecties van de urinewegen kunnen veroorzaken. | | Enteropathogene E. coli | Stammen van Escherichia coli die infecties van het maag-darmkanaal, zoals diarree, kunnen veroorzaken. | | Cytokinen | Kleine eiwitten die worden uitgescheiden door immuuncellen en die signalen doorgeven aan andere cellen, wat leidt tot verschillende reacties zoals inflammatie en celgroei. | | Chemokines | Een type cytokine dat betrokken is bij de chemoattractie van immuuncellen naar een plaats van ontsteking of infectie. | | Interleukines (IL) | Een klasse van cytokines die voornamelijk worden afgescheiden door leukocyten en die een rol spelen bij de regulatie van de immuunrespons. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op letsel of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Granulocytose | Een verhoging van het aantal granulocyten (een type witte bloedcel) in het bloed, wat vaak duidt op een infectie of ontsteking. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed verandert als reactie op inflammatie, zoals C-reactief proteïne (CRP). | | Inflammatoire respons | Het complexe biologische proces dat optreedt als reactie op een schadelijke stimulus, zoals pathogenen of beschadigde cellen, en dat gericht is op het verwijderen van de oorzaak van het letsel, het opruimen van necrotische cellen en weefsels, en het initiëren van weefselherstel. | | Macrophages | Grote fagocyterende cellen van het immuunsysteem die een rol spelen bij het opruimen van ziekteverwekkers, debris en lichaamsvreemd materiaal, en die ook betrokken zijn bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | Pathogen Recognition Receptors (PRR) | Receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen op pathogenen herkennen (PAMPs), wat leidt tot activatie van de immuunrespons. | | PAMP | Pathogen-Associated Molecular Patterns; moleculaire structuren die voorkomen op micro-organismen, maar niet op gastheercellen, en die worden herkend door PRRs. | | LPS | Lipopolysaccharide; een bestanddeel van de celwand van gramnegatieve bacteriën dat een krachtige immuunstimulator is. | | TLRs | Toll-Like Receptors; een klasse van PRRs die een cruciale rol spelen bij de herkenning van PAMPs en de initiatie van immuunresponsen. | | Fagocyteren | Het proces waarbij een cel, zoals een macrofaag of neutrofiel, ziekteverwekkers of debris omringt en opneemt in de cel. | | Th1 hulp | Hulp van T-helpercellen van type 1, die voornamelijk de celgemedieerde immuniteit ondersteunen en essentieel zijn voor de activatie van macrofagen en cytotoxische T-cellen. | | Cytokines | Zie definitie hierboven. | | Prostaglandines | Lipide mediatoren die een rol spelen bij diverse fysiologische processen, waaronder inflammatie, pijn en koorts. | | Vasculaire permeabiliteit | De mate waarin bloedvaten doorlaatbaar zijn voor vloeistoffen en moleculen; verhoogd tijdens inflammatie. | | Vasodilatatie | Verwijding van bloedvaten, wat leidt tot verhoogde bloeddoorstroming en warmte. | | Rubor | Roodheid, een van de kardinale tekenen van inflammatie, veroorzaakt door verhoogde bloeddoorstroming. | | Calor | Warmte, een ander kardinaal teken van inflammatie, eveneens gerelateerd aan verhoogde bloeddoorstroming. | | Dolor | Pijn, een symptoom van inflammatie, veroorzaakt door irritatie van zenuwuiteinden. | | Functio laesa | Verlies van functie van een orgaan of weefsel, een kardinaal teken van inflammatie. | | Opsonisatie | Het proces waarbij ziekteverwekkers worden bedekt met eiwitten (zoals antilichamen of complementfactoren) die fagocytose vergemakkelijken. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons, inclusief de bestrijding van infecties en het opruimen van beschadigde cellen. | | Antilichamen | Eiwitten die door B-cellen worden geproduceerd en die specifiek binden aan antigenen op ziekteverwekkers, wat leidt tot hun neutralisatie of eliminatie. | | Acute fase eiwitsynthese | De productie van acute fase eiwitten door de lever als reactie op inflammatie, vaak gemedieerd door IL-6. | | CRP | C-reactief proteïne; een acutefase-eiwit waarvan de concentratie stijgt bij ontsteking en infectie. | | Effector Arm | Deel van het immuunsysteem dat direct verantwoordelijk is voor het elimineren van pathogenen of geïnfecteerde cellen. | | Interferon | Een groep eiwitten die door het lichaam worden geproduceerd als reactie op virale infecties en die de replicatie van virussen remmen. | | IgG antilichamen | Immunoglobuline G; het meest voorkomende type antilichaam in het bloed, dat een cruciale rol speelt bij de humorale immuniteit en de bescherming tegen bacteriële en virale infecties. | | IgA antilichamen | Immunoglobuline A; antilichamen die voornamelijk worden gevonden in slijmvliezen, zoals in de darmen en luchtwegen, en die een belangrijke rol spelen bij de bescherming tegen pathogenen op deze locaties. | | Neutrofielen | Een type witte bloedcel dat een belangrijke rol speelt bij de fagocytose van bacteriën en andere ziekteverwekkers. | | NETosis | Een proces waarbij neutrofielen hun DNA en andere componenten vrijgeven om een netwerk te vormen dat ziekteverwekkers kan vangen. | | Linksverschuiving | Een toename van onrijpe neutrofielen (zoals staven en metamyelocyten) in het bloed, wat duidt op een actieve immuunrespons tegen een infectie. | | Trombocytose | Een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed, wat kan voorkomen bij inflammatie en infecties. | | Acute fase eiwitten | Zie definitie hierboven. | | Transferrine | Een eiwit in het bloed dat ijzer transporteert; de concentratie ervan kan dalen tijdens acute infecties om ijzerbeschikbaarheid voor bacteriën te verminderen. | | Serumijzer | De hoeveelheid ijzer die aanwezig is in het bloedserum; kan afnemen tijdens infecties. | | Bloedbezinking (ESR) | Erythrocyte Sedimentation Rate; een maat voor de snelheid waarmee rode bloedcellen bezinken in een bloedmonster, wat een aspecifieke indicator is van inflammatie. | | Abces | Een gelokaliseerde ophoping van pus in een weefsel of orgaan, meestal veroorzaakt door een bacteriële infectie. | | Empyeem | Een ophoping van pus in een bestaande lichaamsholte, zoals de buikholte of het borstvlies. | | Pus bonum et laudabile | Latijn voor "goed en prijzenswaardig pus", een oude medische uitspraak die suggereert dat de vorming van pus een teken is van een effectieve gastheerreactie. | | Ubi pus, ibi evacua | Latijn voor "waar pus is, daar evacueer het", een chirurgische principe dat het belang benadrukt van het draineren van abcessen. | | Septische shock | Een levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een systemische ontstekingsreactie op een ernstige infectie, leidend tot een gevaarlijke daling van de bloeddruk. | | Diffuse intravasculaire stolling (DIC) | Een ernstige stoornis waarbij de bloedstolling zowel geactiveerd als uitgeput raakt, wat kan leiden tot bloedingen en orgaanfalen. | | Capillaire lek | Verhoogde doorlaatbaarheid van de haarvaten, waardoor vocht en eiwitten uit de bloedbaan in de omringende weefsels lekken. | | Multiple orgaan falen | Het falen van meerdere organen in het lichaam om hun normale functies uit te voeren, vaak als gevolg van ernstige infecties of shock. | | Asplenie | Het ontbreken of verminderd functioneren van de milt, wat de vatbaarheid voor infecties vergroot. | | Neutropenie | Een tekort aan neutrofielen in het bloed, waardoor het lichaam kwetsbaarder wordt voor bacteriële infecties. | | Complement- of antilichaamdeficiënties | Aandoeningen waarbij het immuunsysteem niet goed werkt vanwege een tekort aan of defect in complementfactoren of antilichamen. | | Virulentiefactoren | Moleculen of structuren die door een pathogeen worden geproduceerd en die bijdragen aan zijn vermogen om infectie te veroorzaken, zich te vermenigvuldigen en schade aan te richten. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die helpen bij de aanhechting aan gastheercellen. | | Hemolysine | Een toxine dat de rode bloedcellen kan afbreken. | | Kapsels | Een beschermende laag rond de celwand van sommige bacteriën die hen helpt te ontsnappen aan fagocytose. | | Sideroforen | Moleculen die bacteriën produceren om ijzer uit de omgeving op te nemen, wat essentieel is voor hun groei. | | O-antigenen | Lipopolysacchariden in de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën die kunnen bijdragen aan de virulentie en immuunrespons. | | Endotoxine | Een toxine dat deel uitmaakt van de celwand van gramnegatieve bacteriën en dat ontstekingsreacties kan veroorzaken. | | Uro-enteropathogenen | Bacteriën die zowel urineweginfecties als gastro-intestinale infecties kunnen veroorzaken. | | Colonization factors (CFs) | Factoren die bacteriën helpen zich te hechten aan gastheercellen. | | Enterotoxines | Toxines die door bacteriën worden geproduceerd en die de darmwand beïnvloeden, wat leidt tot diarree. | | Choleratoxine | Een toxine geproduceerd door Vibrio cholerae dat massaal water- en zoutverlies in de darmen veroorzaakt, leidend tot ernstige diarree. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree die gepaard gaat met bloed en slijm in de ontlasting, vaak veroorzaakt door bacteriële infecties zoals Shigella. | | Hemolytisch uremisch syndroom (HUS) | Een ernstige complicatie van bepaalde bacteriële infecties, met name die door Shiga-toxine-producerende E. coli, gekenmerkt door hemolytische anemie, trombocytopenie en nierfalen. | | Enteropathogene E. coli (EPEC) | Stammen van E. coli die diarree veroorzaken door zich aan de darmwand te hechten en de microvilli te beschadigen. | | Shiga toxin-producing E. coli (STEC) | Stammen van E. coli die Shiga-toxines produceren, die ernstige darminfecties en HUS kunnen veroorzaken. | | Enterotoxigene E. coli (ETEC) | Stammen van E. coli die enterotoxines produceren, wat leidt tot waterige diarree. | | Enteroaggregative E. coli (EAEC) | Stammen van E. coli die zich aggregeren op de darmmucosa en diarree kunnen veroorzaken. | | Diffusely adherent E. coli (DAEC) | Stammen van E. coli die zich diffuus aanhechten aan de darmwand. | | Adherent invasive E. coli (AIEC) | Stammen van E. coli die de darmmucosa kunnen binnendringen en zich in macrofagen kunnen vermenigvuldigen. | | Enteroinvasieve E. coli (EIEC) | Stammen van E. coli die vergelijkbaar zijn met Shigella en invasief gedrag vertonen in de darmmucosa. | | Bacteriofaag | Een virus dat bacteriën infecteert. | | Plasmid | Een klein, cirkelvormig stuk DNA dat losstaat van het chromosoom en zich kan vermenigvuldigen binnen een bacterie; kan genetisch materiaal overdragen. | | EHEC | Enterohemorragische E. coli; een type STEC dat bloederige diarree veroorzaakt. | | VTEC | Verotoxine-producerende E. coli; synoniem voor STEC. | | Trombocytopenie | Een tekort aan bloedplaatjes (trombocyten) in het bloed. | | Hemolytische anemie | Een aandoening waarbij rode bloedcellen sneller worden afgebroken dan ze kunnen worden aangemaakt. | | Acute nierinsufficiëntie | Een plotseling verlies van nierfunctie. | | Globotriaosylceramide (Gb3) | Een receptor op de oppervlakte van cellen, met name glomerulaire endotheelcellen, waaraan Shiga-toxine zich bindt. | | Nierdialyse | Een medische behandeling die de functie van de nieren vervangt wanneer deze falen. | | Ureumcyclus | Een reeks biochemische reacties die betrokken zijn bij de omzetting van ammoniak naar ureum, een proces dat plaatsvindt in de lever. | | Urine is een type II staal | Urine wordt beschouwd als een "type II" monster, wat betekent dat er bij de afname verontreiniging kan optreden met bacteriën die normaal op de huid of in de urethra aanwezig zijn. | | Feces is een type III staal | Ontlasting wordt beschouwd als een "type III" monster, wat betekent dat het inherent veel bacteriën bevat, en dat de diagnose afhankelijk is van het identificeren van de specifieke pathogene bacteriën. | | Hemoculturen | Een bloedkweek om de aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan te detecteren. | | Serotypering | Een methode om bacteriële stammen te classificeren op basis van hun antigenen, zoals O, H en K antigenen. | | O, H, K antigenen | O-antigen: somatisch antigen (deel van de celwand); H-antigen: flagellair antigen (eiwit in de zweepjes); K-antigen: kapselantigeen (suikerlaag rond de cel). | | Pathotypes | Verschillende groepen bacteriën die specifieke ziektebeelden veroorzaken. | | Antibiotherapie | Behandeling van infecties met antibiotica. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om te overleven en zich te vermenigvuldigen in aanwezigheid van antibiotica die normaal gesproken hun groei zouden remmen. | | Nosocomiale overdracht | Overdracht van infecties binnen een zorginstelling, zoals een ziekenhuis. | | Asymptomatische bacteriurie | De aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder dat er symptomen van een urineweginfectie optreden. | | Nosocomiale infecties | Infecties die worden opgelopen in een zorginstelling. | | MIC | Minimum Inhibitory Concentration; de laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie remt. | | BAPCOC richtlijnen | Richtlijnen opgesteld door het Belgian Antibiotic Policy Coordination Committee, die aanbevelingen geven voor het rationele gebruik van antibiotica. | | Heelkundige behandeling | Chirurgische ingrepen, zoals het draineren van abcessen of het herstellen van beschadigde weefsels. | | Supportieve behandeling | Behandelingen die gericht zijn op het ondersteunen van de vitale functies van de patiënt, zoals het handhaven van de bloeddruk en orgaanfuncties. | | Cystitis | Ontsteking van de blaas. | | Uropathogenen | Bacteriën die infecties van de urinewegen veroorzaken. | | Amoxycilline | Een breed-spectrum penicilline-antibioticum. | | Cotrimoxazol | Een combinatie van sulfamethoxazol en trimethoprim, gebruikt om diverse bacteriële infecties te behandelen. | | Ofloxacine | Een fluoroquinolon-antibioticum. | | Furadantine | Nitrofurantoïne; een antibioticum gebruikt voor de behandeling van urineweginfecties. | | Fosfomycine | Een antibioticum met een breed werkingsspectrum, vaak gebruikt voor urineweginfecties. | | Gentamycine | Een aminoglycoside-antibioticum. | | Temocilline | Een semi-synthetisch penicilline-antibioticum. | | Amoxycilline-clavulaanzuur | Een combinatie van amoxycilline en clavulaanzuur, waarbij clavulaanzuur een bèta-lactamase-remmer is die de werkzaamheid van amoxycilline tegen bepaalde resistente bacteriën verhoogt. | | Ceftriaxone | Een derde-generatie cefalosporine-antibioticum. | | Piperacilline-tazobactam | Een combinatie van piperacilline (een breed-spectrum penicilline) en tazobactam (een bèta-lactamase-remmer). | | Meropenem | Een carbapenem-antibioticum, met een zeer breed werkingsspectrum. |

# Infecties met extracellulaire pathogenen, met focus op E. coli Dit onderwerp beschrijft de mechanismen waarmee extracellulaire bacteriën, met E. coli als centraal voorbeeld, infecties veroorzaken, inclusief overdracht, immuniteit, virulentie en behandeling. ## 1. Infecties met extracellulaire pathogenen ### 1.1 E. coli en zijn niche * Escherichia coli (E. coli) is een bacterie die normaal gesproken voorkomt in de darm van mensen en warmbloedige dieren, waar het deel uitmaakt van de commensale flora. * De kolonisatie van de darm door E. coli is succesvol dankzij specifieke omstandigheden in deze omgeving. * Abnormale kolonisatie kan optreden wanneer de barrières van het lichaam verzwakt zijn, bijvoorbeeld na antibioticagebruik (keelkolonisatie), bij vochtige en gemacereerde huidplooien (huidsinfecties), of in chronische wonden zoals decubitus. * Het genoom van E. coli bevat variabele elementen, waaronder 'pathogenicity islands', die sommige stammen extra pathogeniteit verlenen. * Naast commensale stammen zijn er pathogene stammen die urineweginfecties en gastro-intestinale infecties kunnen veroorzaken. * Commensale stammen kunnen onder bepaalde omstandigheden (defecte barrières of immuunsysteem) conditionele infecties veroorzaken. * Reservoirs van E. coli zijn divers en omvatten zowel mens als dier. * Infecties ontstaan vaak door verminderde barrièrefuncties, zoals afwijkingen in de afvoerwegen (galwegen, urinewegen) of beschadigde huid. * E. coli kan diepere weefsels bereiken en ontstekingen of abcessen veroorzaken, vaak als onderdeel van menginfecties. * Verspreiding naar andere plaatsen via de bloedbaan kan leiden tot metastatische infecties zoals meningitis en artritis, waarbij specifieke antigenen een rol spelen. * Immuniteit tegen E. coli wordt opgebouwd door blootstelling, maar de grote variatie in stammen zorgt ervoor dat er continu nieuwe stammen opduiken waarvoor nog geen beschermende immuniteit bestaat. ### 1.2 Conditionele infecties met ‘commensale’ E. coli * Commensale E. coli kan infecties veroorzaken wanneer fysieke of immunologische barrières van de gastheer worden gecompromitteerd. * Voorbeelden zijn infecties van de urinewegen bij verminderde urinestroom of obstructie, oppervlakkige infecties van vochtige huidzones (lies, anusomgeving, gehoorgang), en diepere infecties bij huiddefecten, operaties of bij ernstig zieke patiënten. ### 1.3 Afweer tegen pyogene bacteriën #### 1.3.1 Inflammatoire response op een bacteriële infectie: de inflammatoire respons * De aanwezigheid van bacteriën wordt gedetecteerd door weefselmacrofagen via pathogen recognition receptors (PRRs), zoals Toll-like receptors (TLRs), die pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) herkennen (bv. LPS bij gramnegatieven via TLR4/CD14). * Geactiveerde macrofagen fagocyteren bacteriën en scheiden cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) en prostaglandines af, die een inflammatoire respons uitlokken. * Deze mediatoren, samen met geactiveerd complement en histamine, leiden tot: * Verhoogde vasculaire permeabiliteit: zwelling (tumor). * Vasodilatatie en verhoogde bloeddoorstroming: roodheid (rubor) en warmte (calor). * Recrutering van immuuncellen, met name neutrofielen, door chemotactische signalen zoals IL-8. * Stimulatie van pijnzenuwen (dolor) en aantasting van de normale functie (functio laesa). * Deze vijf kenmerken vormen het klassieke syndroom van inflammatie: tumor, calor, rubor, dolor, functio laesa. * Systemische reacties kunnen optreden door cytokines zoals IL-1 en TNF-α, wat leidt tot koorts (verhoging metabolisme immuuncellen, remming bacteriële replicatie) en acute fase eiwitsynthese (IL-6 gemedieerd) in de lever (bv. C-reactief proteïne, CRP). #### 1.3.2 Effector Arm * Bij extracellulaire infecties, die zich buiten de cellen in de weefsels afspelen, zijn de belangrijkste afweermechanismen: * **Neutrofielen:** Fagocyteren bacteriën, mede geholpen door opsonisatie via antilichamen en complement. Ze kunnen ook NETosis ondergaan, waarbij ze hun DNA en antimicrobiële peptiden vrijgeven in een netwerk om bacteriën te vangen. * **Antilichamen:** Vooral IgA is belangrijk voor oppervlakte-infecties, terwijl IgG en IgM helpen bij opsonisatie en complementactivatie. * **Complement:** Een systeem van eiwitten dat bacteriën kan lyseren en de fagocytose kan bevorderen. * **Antimicrobiële eiwitten.** #### 1.3.3 Inflammatoire response op een bacteriële infectie: bloedbeeld * Systemische effecten van inflammatoire mediatoren zijn diagnostisch relevant: * **Celveranderingen:** Verhoogd aantal neutrofielen (neutrofilie), met meer immature vormen ('linksverschuiving'). Thrombocytose kan ook optreden. * **Acute fase eiwitten:** Verhoogde concentraties van positieve acute fase eiwitten zoals CRP, serum amyloid A, haptoglobine, en fibrinogeen. * **Negatieve acute fase eiwitten:** Verlaagde concentraties van eiwitten zoals transferrine, wat de beschikbaarheid van ijzer vermindert en bacteriële replicatie remt. * Deze veranderingen beïnvloeden de sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (bloedbezinking, ESR), die omhoog gaat als een aspecifieke indicator van inflammatie. #### 1.3.4 Complicaties: abces * Indien de inflammatoire respons een infectie niet snel kan klaren, kan dit leiden tot de vorming van een abces. * Een abces is een afgekapselde collectie van pus (dode immuuncellen, bacteriën en weefselresten) in het weefsel of in lichaamsholten (empyeem). * Abcessen zijn moeilijk te penetreren door immuuncellen en antibiotica, en vereisen chirurgische drainage of excisie. De uitspraak 'ubi pus, ibi evacua' (waar etter is, evacueer het) benadrukt dit. #### 1.3.5 Complicaties: septische shock * Massale systemische inflammatoire reacties, vaak door een grote bacteriële invasie, kunnen leiden tot septische shock. * Dit wordt gekenmerkt door systemische vasodilatatie (bloeddrukdaling), diffuse intravasculaire stolling (DIC), capillaire lekkage (oedeem) en multi-orgaanfalen (MOF). * Risicogroepen voor sepsis zijn patiënten met verminderde klaringscapaciteit (bv. asplenie, neutropenie) of immuundeficiënties (complement-, antilichaamdeficiënties). * Behandeling is complex en vereist ondersteunende therapie (bv. bloeddrukverhoging, ventilatie) en antibiotica. Pogingen met anti-cytokine antistoffen zijn tot op heden onvoldoende gebleken. ### 1.4 Infecties met pathogene E. coli stammen #### 1.4.1 Uropathogene E. coli * E. coli is de meest voorkomende verwekker van urineweginfecties (UWI). * UWI kunnen ontstaan door bevorderende factoren die de blaaslediging belemmeren, maar ook spontaan, vooral bij vrouwen. * Uropathogene E. coli (UPEC) stammen zijn aangepast om het blaas- en nierepitheel te koloniseren dankzij specifieke adhesines, met name type 1 pili, die binden aan receptoren op de urotheelcellen. * Genetische verschillen in receptoren op de urotheelcellen verklaren waarom sommige personen gevoeliger zijn voor infectie. #### 1.4.2 Gastro-intestinale infecties door E. coli * Enteropathogene E. coli (EPEC) stammen veroorzaken diarree wereldwijd, met name in gebieden met slechte hygiëne. * Er zijn diverse typen enteropathogene E. coli die verschillende klinische beelden veroorzaken: * **Gastro-enteritis:** Waterige diarree, misselijkheid en braken. * **Dysenterie:** Bloederige diarree, koorts en algemene ziekte, vergelijkbaar met Shigella infecties. * **Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS):** Een ernstige complicatie, vaak geassocieerd met STEC, waarbij nierfuncties worden aangetast. #### 1.4.3 General overview of potential reservoirs and modes of transmission for pathogenic E. coli * Pathogene E. coli stammen kunnen in diverse dierlijke reservoirs voorkomen en zich verspreiden tussen dieren en mensen. * Faeco-orale transmissie is het belangrijkste overdrachtsmechanisme. Fecale materie kan voedsel, irrigatiewater en recreatie-/drinkwater contamineren. * Mensen worden blootgesteld na inname van gecontamineerd voedsel of water, of door direct contact met gekoloniseerde dieren. * Secundaire transmissie tussen mensen kan optreden, vooral in kinderdagverblijven of verpleeghuizen. * Voedsel kan gecontamineerd raken door onvoldoende garing of door asymptomatische of symptomatische voedselbereiders met inadequate handhygiëne. * Watercontaminatie kan optreden via riolering. * Verschillende typen enteropathogene E. coli veroorzaken diarree op diverse manieren: * **EPEC (Enteropathogenic E. coli):** Hechten zich aan het darmepitheel en vervlakken de microvili. * **ETEC (Enterotoxigenic E. coli):** Produceren enterotoxines die water- en elektrolytenverlies veroorzaken, vergelijkbaar met choleratoxine. * **EAEC (Enteroaggregative E. coli):** Vormen biofilms op de mucosa en hechten zich aan elkaar en aan het celoppervlak (aggregatieve adhesie). * **DAEC (Diffusely adherent E. coli):** Verspreiden zich diffuus over het oppervlak (diffuse adhesie). * **AIEC (Adherent invasive E. coli):** Koloniseren de intestinale mucosa, kunnen epitheelcellen binnendringen en repliceren in macrofagen. * **EIEC (Enteroinvasive E. coli):** Vergelijkbaar met Shigella, penetreren ze de mucosale cellen via M-cellen, doden submucosale macrofagen en verspreiden zich via laterale invasie van colonocyten. #### 1.4.4 STEC shigatoxin producerende E. coli * Shigatoxin-producerende E. coli (STEC), ook bekend als enterohemorragische E. coli (EHEC) of verotoxine-producerende E. coli (VTEC), produceren shigatoxinen en andere virulentiefactoren. * De ziektebeelden variëren van milde diarree tot ernstige bloederige diarree, met risico op HUS. * HUS treedt op 7-10 dagen na de infectie en wordt veroorzaakt door de systemische werking van het toxine op cellen, met name in de nieren. Kenmerken zijn trombocytopenie, hemolytische anemie en acute nierinsufficiëntie. * De toxinewerking kan ook voorkomen op afstand van de oorspronkelijke infectiehaard. * Een bekende STEC is E. coli O157:H7, die geassocieerd is met rundvee en rundvlees. Goede voedselveiligheidspraktijken, zoals volledige doorbakken van vlees, zijn cruciaal. * Diagnose van STEC-infecties gebeurt via detectie van de toxines in feces of gekweekte stammen met moleculaire technieken. ### 1.5 Diagnose van E. coli infecties * **Urineweginfecties:** Urine is een type II staal (kontaminatie mogelijk door normale flora). Kwantitatieve urinekweek is noodzakelijk, waarbij de drempelwaarde voor een positieve kweek afhangt van afname, geslacht en symptomen. * **Diarree:** Feces is een type III staal. Routinematige E. coli-kweken zijn minder zinvol omdat commensale stammen ook aanwezig zijn. Moleculaire technieken zijn nodig om pathogene van commensale stammen te onderscheiden, wat in de praktijk zelden gebeurt. Specifieke detectie van STEC vereist specialistische laboratoria. * **Diepe infecties (abcessen, peritonitis, meningitis, artritis):** Dit zijn type I stalen, waarbij geen of weinig bacteriën worden verwacht. Materiaal wordt verkregen via punctie of operatie. Hemoculturen zijn ook nuttig, maar kwetsbaar voor huidcontaminatie. * **Chronische wonden:** Wonden zijn vaak gecontamineerd met E. coli, wat niet per se een infectie betekent. Behandeling is alleen geïndiceerd bij bewezen infectie. * **Typering:** Oude methoden omvatten serotypering (O, H, K antigenen), die vroeger geassocieerd werden met pathotypen, hoewel dit verband minder duidelijk is geworden. Moleculaire technieken bieden nieuwe mogelijkheden. ### 1.6 Behandeling van E. coli infecties * **Antibiotherapie:** * E. coli was oorspronkelijk gevoelig voor veel antibiotica, maar resistentie neemt geleidelijk toe, vooral door antibioticadruk en overdracht in ziekenhuizen. * Niet alle E. coli-infecties behoeven antibiotische behandeling. Bij asymptomatische bacteriurie of de meeste gevallen van diarree (vooral STEC, waar antibiotica complicaties kunnen verergeren door vrijkomen van toxine) wordt vaak afgezien van antibiotica. * Bij menginfecties in abcessen of peritonitis wordt rekening gehouden met richtlijnen zoals BAPCOC. * Bij diepe infecties (bv. meningitis) is antibiotica essentieel. * Voor urineweginfecties zijn er specifieke urinaire antiseptica (bv. furadantine, fosfomycine) die hoge concentraties in de urine bereiken met minimale systemische effecten. * De gevoeligheid van E. coli voor antibiotica kan sterk variëren tussen gemeenschapsstammen en ziekenhuisstammen. * **Heelkundige behandeling:** Abcessen moeten worden gedraineerd en anatomische afwijkingen hersteld om de ontsteking te stoppen. * **Supportieve behandeling:** Bij ernstige infecties met impact op bloeddruk en orgaanfuncties is ondersteunende therapie (bv. bloeddrukverhoging, ventilatie, nierdialyse) noodzakelijk. --- # De inflammatoire respons op bacteriële infecties De inflammatoire respons op bacteriële infecties is een complexe reeks lokale en systemische reacties van het lichaam die gericht zijn op het bestrijden van de indringer en het herstellen van weefselbeschadiging. ### 2.1 Lokale inflammatoire respons Bij een bacteriële infectie worden pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), zoals lipopolysaccharide (LPS) uit de celwand van gramnegatieve bacteriën, gedetecteerd door pathogen recognition receptors (PRRs), met name Toll-like receptors (TLRs) zoals TLR4/CD14 complex op weefselmacrofagen. Dit activeert de macrofagen om inflammatoire cytokines (o.a. IL-1, IL-6, IL-8, TNF) en prostaglandines vrij te geven. Deze mediatoren, samen met geactiveerd complement en histamine uit mestcellen, leiden tot de klassieke symptomen van ontsteking: * **Vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit:** Dit resulteert in verhoogde bloedtoevoer naar het getroffen gebied, wat leidt tot roodheid (rubor) en warmte (calor). De verhoogde permeabiliteit zorgt voor de accumulatie van plasmafactoren en vocht in de weefsels, wat zwelling (tumor of tumor) veroorzaakt. * **Chemotaxis van neutrofielen:** IL-8 en andere chemokines trekken neutrofielen aan vanuit de bloedbaan naar de infectiehaard. Neutrofielen hechten zich aan de endotheelcellen van de bloedvaten, passeren de vaatwand en dringen het weefsel binnen om bacteriën te fagocyteren en te bestrijden. * **Pijn (dolor) en functieverlies (functio laesa):** De zwelling en de inflammatoire mediatoren stimuleren pijnsensibele zenuwen. De ontsteking kan ook de normale functie van het aangetaste orgaan of de regio belemmeren. > **Tip:** De combinatie van tumor, calor, rubor, dolor en functio laesa vormt de klassieke klinische presentatie van lokale ontsteking, reeds lang bekend bij medici. #### 2.1.1 Effector mechanisme: de 'effector arm' De afweer tegen extracellulaire, pyogene bacteriën omvat verschillende componenten: * **Neutrofielen:** Deze fagocyteren bacteriën, vaak geholpen door opsonisatie (coating met antilichamen of complementcomponenten) en Fc-receptoren. Ze kunnen ook NETosis ondergaan, waarbij ze hun DNA en antimicrobiële eiwitten in een netwerk (NET) vrijgeven om bacteriën te vangen en te neutraliseren. * **Antilichamen:** Met name IgG en IgA (typisch voor oppervlakkige infecties) helpen bij opsonisatie en activeren het complementsysteem. * **Complement:** Dit systeem kan bacteriën direct lyseren of helpen bij opsonisatie. * **Antimicrobiële eiwitten:** Vrijgegeven door immuuncellen. ### 2.2 Systemische inflammatoire respons Bij een significante infectie kunnen systemische reacties optreden, gemedieerd door cytokines die het centrale zenuwstelsel en de lever beïnvloeden: * **Koorts:** Cytokines zoals IL-1 en TNF kunnen de lichaamstemperatuur verhogen, wat gunstig kan zijn voor het metabolisme van immuuncellen en het remmen van bacteriële replicatie. * **Acute fase eiwitten:** IL-6 stimuleert de lever tot de synthese van acute fase eiwitten zoals C-reactief proteïne (CRP), serum amyloid A en haptoglobine. Deze eiwitten spelen diverse rollen in de afweer, zoals het binden van pathogenen en het activeren van complement. Sommige eiwitten, zoals transferrine en serumijzer, dalen juist in concentratie om de beschikbaarheid van essentiële ionen voor bacteriële groei te beperken. #### 2.2.1 Veranderingen in het bloedbeeld De inflammatoire respons gaat gepaard met specifieke veranderingen in het bloedbeeld: * **Verhoogd aantal neutrofielen (neutrofilie):** Vaak met een toename van immature vormen, zoals staafjes en metamyelocyten, wat wordt aangeduid als een 'linksverschuiving'. Dit duidt op een verhoogde productie van neutrofielen door het beenmerg onder invloed van het alarm dat de ontsteking veroorzaakt. * **Verhoogde sedimentatiesnelheid van rode bloedcellen (ESR):** De aanwezigheid van acute fase eiwitten beïnvloedt de aggregatie van rode bloedcellen, waardoor deze sneller bezinken in een staal bloed. * **Andere celveranderingen:** Soms wordt ook trombocytose waargenomen. > **Tip:** Veranderingen in het bloedbeeld, zoals neutrofilie met linksverschuiving en verhoogde CRP-waarden, zijn belangrijke diagnostische markers die kunnen wijzen op een bacteriële infectie. Een hoge CRP-waarde is vaak indicatief voor een bacteriële infectie, terwijl een lage waarde eerder wijst op een virale oorzaak. ### 2.3 Complicaties van bacteriële infecties Wanneer de balans tussen pathogeen en immuunsysteem verschuift in het nadeel van de gastheer, kunnen complicaties optreden: #### 2.3.1 Abcesvorming Een abces is een gelokaliseerde ophoping van etter (necrotisch weefsel, dode immuuncellen en bacteriën) in een afgekapselde holte in het weefsel. Dit ontstaat wanneer het lichaam de infectie niet volledig kan opruimen en de ontsteking zich afkapselt. Abcessen zijn moeilijk te bestrijden door immuuncellen en antibiotica, waardoor chirurgische drainage vaak noodzakelijk is ("ubi pus, ibi evacua"). #### 2.3.2 Septische shock Systemische ontstekingsreacties kunnen leiden tot massale vasodilatatie, met een bloeddrukdaling tot gevolg (shock). Dit kan gepaard gaan met diffuse intravasculaire stolling (DIC), capillaire lek (leidend tot oedeem) en multi-orgaanfalen. Septische shock is een levensbedreigende toestand die ontstaat door een overmatige immuunrespons op een brede bacteriële invasie, en niet zozeer door de directe effecten van de bacterie. Risicogroepen omvatten patiënten met een verminderde klaring (bv. asplenie), neutropenie of immuundeficiënties. ### 2.4 Voorbeeld: Infecties met E. coli *Escherichia coli* (E. coli) is een veelvoorkomende bacterie in de darmflora, maar bepaalde stammen kunnen infecties veroorzaken. * **Commensale E. coli:** Deze kunnen conditionele infecties veroorzaken wanneer de barrières van het lichaam verzwakt zijn (bv. urinewegen, huidplooien) of het immuunsysteem is aangetast. * **Pathogene E. coli stammen:** * **Uropathogene E. coli (UPEC):** Frequentste verwekker van urineweginfecties, met specifieke adhesines die kolonisatie van het blaas- en nier-epitheel mogelijk maken. * **Enteropathogene E. coli (EPEC) en Enterotoxigene E. coli (ETEC):** Veroorzaken gastro-intestinale infecties, variërend van waterige diarree tot dysenterie. ETEC produceert enterotoxines die elektrolyten- en waterverlies veroorzaken. * **Shiga-toxine producerende E. coli (STEC), waaronder EHEC/VTEC:** Produceren Shiga-toxine, wat kan leiden tot bloederige diarree en het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS), een ernstige complicatie die nierfalen, hemolytische anemie en trombocytopenie veroorzaakt. De effecten van het toxine werken op afstand van de infectiehaard. * **Andere types (EAEC, DAEC, AIEC, EIEC):** Deze stammen hebben specifieke adherentiepatronen, kunnen biofilms vormen, epitheelcellen binnendringen of zelfs intracellulair repliceren. EIEC gedraagt zich vergelijkbaar met *Shigella* en is invasief. > **Example:** Een uitbraak van HUS in Duitsland in 2011 werd veroorzaakt door een STEC-stam (*E. coli* O104:H4) die via fenegriekzaadjes verspreid werd. Dit illustreert het belang van voedselveiligheid, met name bij rauwe consumptie van producten die besmet kunnen zijn met fecale bacteriën. #### 2.4.1 Diagnose van E. coli infecties De diagnostiek hangt af van het type infectie: * **Urineweginfecties:** Urinekweek met kwantificatie en identificatie van uropathogenen, waarbij de afnameprocedure cruciaal is (type II staal). * **Gastro-intestinale infecties:** Fecesonderzoek (type III staal). De diagnose van E. coli diarree kan complex zijn omdat commensale stammen ook aanwezig zijn. Moleculaire technieken zijn vaak nodig om pathogene van commensale stammen te onderscheiden. * **Diepe infecties (abcessen, meningitis, etc.):** Kweek van gepuncteerd materiaal (type I staal) of hemoculturen. #### 2.4.2 Behandeling van E. coli infecties * **Antibiotica:** De keuze van antibiotica is afhankelijk van de gevoeligheid van de stam, die in de loop der tijd toeneemt (resistentie). In sommige gevallen, zoals asymptomatische bacteriurie of de meeste diarreegevallen (met name bij STEC-infecties), wordt afgezien van antibiotica om resistentieontwikkeling en verslechtering van de symptomen te voorkomen. Bij ernstige of diepe infecties is antibiotica essentieel. * **Chirurgische behandeling:** Draineren van abcessen en herstellen van anatomische defecten zijn cruciale chirurgische ingrepen. * **Supportieve behandeling:** Bij ernstige infecties met orgaanfalen is ondersteuning van vitale functies, zoals bloeddrukregulatie, ventilatie en nierdialyse, noodzakelijk. --- # Complicaties van bacteriële infecties Bacteriële infecties kunnen, naast de initiële ontsteking, leiden tot een reeks complicaties die variëren van lokale weefselbeschadiging tot levensbedreigende systemische aandoeningen. ### 3.1 Abcesvorming Een abces is een gelokaliseerde ophoping van pus, bestaande uit dode immuuncellen (vooral neutrofielen), bacteriën en celresten, ingekapseld in ontstoken weefsel. * **Ontstaan:** Wanneer de afweer van het lichaam de bacteriële invasie onvoldoende kan opruimen, of wanneer de bacteriële belasting te hoog is, ontstaat een chronische ontsteking. Dit leidt tot de vorming van een met etter gevuld reservoir. * **Oude wijsheden:** Traditioneel werd de vorming van pus ("pus bonum et laudabile") als een goed teken beschouwd, aangezien het de aanwezigheid van een vechtende immuunrespons indiceerde. Echter, de ingekapselde aard van een abces maakt het moeilijk voor immuuncellen en antibiotica om de infectie volledig te bestrijden. * **Behandeling:** De oude spreuk "ubi pus, ibi evacua" (waar pus is, moet het geëvacueerd worden) benadrukt het belang van chirurgische drainage van abcessen om verdere verspreiding te voorkomen en effectieve behandeling mogelijk te maken. ### 3.2 Septische shock Septische shock is een levensbedreigende complicatie die optreedt wanneer de systemische inflammatoire respons op een bacteriële infectie uit de hand loopt. * **Mechanisme:** Een massale bacteriële invasie kan leiden tot de gelijktijdige vrijlating van grote hoeveelheden inflammatoire mediatoren door macrofagen. Dit kan leiden tot: * **Systemische vasodilatatie:** Dit veroorzaakt een gevaarlijke daling van de bloeddruk (shock). * **Diffuse intravasculaire stolling (DIC):** Er treedt abnormale stolling op in de bloedvaten. * **Capillaire lekkage:** Verhoogde permeabiliteit van de capillairen leidt tot vochtverlies uit de bloedbaan naar de weefsels (oedeem). * **Multiorgaanfalen (MOF):** De verminderde bloedtoevoer en de systemische ontstekingsreactie kunnen leiden tot het falen van vitale organen. * **Experimentele uitlokking:** Septische shock kan experimenteel worden uitgelokt door intraveneuze injectie van lipopolysaccharide (LPS), een component van de celwand van gramnegatieve bacteriën. * **Risicogroepen:** Patiënten met een verminderde klaring van pathogenen, zoals asplenie (afwezigheid van de milt), neutropenie (laag aantal neutrofielen) of deficiënties in het complement- of antilichamsysteem, lopen een verhoogd risico op sepsis. * **Behandeling:** Pogingen om septische shock te behandelen met anti-cytokine antistoffen (zoals anti-TNF of anti-IL-6) zijn tot op heden onvoldoende effectief gebleken. Naast antibiotica is ondersteunende behandeling (bloeddrukverhogende middelen, ventilatie, nierdialyse) cruciaal. ### 3.3 Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) door STEC-infecties Shigatoxine-producerende *Escherichia coli* (STEC) stammen kunnen, naast gastro-intestinale klachten, ernstige complicaties op afstand veroorzaken, met name het Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS). * **STEC-infectie:** STEC-stammen produceren een krachtig shigatoxine. Infectie met deze stammen kan variëren van milde diarree tot bloederige diarree, afhankelijk van lokale celschade door het toxine. * **Mechanisme van HUS:** Ongeveer 7 tot 10 dagen na de initiële infectie kan het shigatoxine systemische effecten veroorzaken. Het toxine bindt aan de globotriaosylceramide (Gb3) receptor op endotheelcellen, met name in de nieren. * **Klinische manifestaties van HUS:** * **Trombocytopenie:** Een daling van het aantal bloedplaatjes. * **Hemolytische anemie:** Afbraak van rode bloedcellen. * **Acute nierinsufficiëntie:** Schade aan de niercellen leidt tot verminderde nierfunctie, wat in ernstige gevallen nierdialyse of zelfs niertransplantatie vereist. * **Afstandswerking:** Het is belangrijk te benadrukken dat de toxiciteit en de orgaanschade bij HUS optreden op afstand van de initiële infectiehaard in de darm. Er zijn dan geen bacteriën meer aanwezig op de plaats van de letsels. * **Diagnose:** De diagnose van STEC-infecties wordt niet primair gesteld op basis van serotypering, maar door het aantonen van de shigatoxines in feces of in gekweekte *E. coli* stammen met behulp van moleculaire technieken, vaak in referentielaboratoria. * **Voedselveiligheid:** STEC-infecties worden vaak geassocieerd met gecontamineerd voedsel, zoals onvoldoende verhit rundvlees of rauw geconsumeerde groenten en zaden. Een bekend voorbeeld is de ernstige uitbraak in Duitsland in 2011, waarbij een nieuw type STEC-stam betrokken was. ### 3.4 Overige complicaties en gevolgen Bacteriële infecties, waaronder *E. coli* infecties, kunnen op verschillende manieren complicaties veroorzaken: * **Metastatische infecties:** Wanneer bacteriën de bloedbaan bereiken, kunnen ze zich verspreiden naar andere organen, wat kan leiden tot infecties zoals meningitis (hersenontsteking) of artritis (gewrichtsontsteking). De aanwezigheid van specifieke antigenen (zoals O en K antigenen bij *E. coli*) kan hierbij een rol spelen. * **Conditionele infecties:** Commensale bacteriën, zoals *E. coli*, kunnen infecties veroorzaken wanneer de natuurlijke barrières van het lichaam verzwakt zijn (bv. door antibiotica, chronische wonden of vochtige huidplooien) of wanneer het immuunsysteem is verzwakt. Dit kan leiden tot oppervlakkige infecties (zoals intertrigo) of diepere weefselinfecties (zoals buikabcessen). * **Ontregeling van afweer:** Hoewel de inflammatoire respons cruciaal is voor de bestrijding van bacteriële infecties, kan een overmatige of ongecontroleerde immuunrespons, zoals bij septische shock, zelf schadelijk zijn. > **Tip:** Het is belangrijk om te beseffen dat de virulentie van bacteriële stammen sterk kan variëren. Zelfs commensale bacteriën kunnen pathogeen worden onder bepaalde omstandigheden. De interactie tussen de kiem en de afweer van de gastheer is complex en bepaalt het uiteindelijke beloop van de infectie en de kans op complicaties. --- # Diagnostiek en behandeling van E. coli infecties Dit onderdeel behandelt de methoden voor het diagnosticeren van E. coli-infecties, afhankelijk van het type infectie, en de principes van de behandeling, inclusief antibioticaresistentie en chirurgische interventies. ### 4.1 Diagnostiek van E. coli infecties De diagnostiek van E. coli infecties is afhankelijk van het type infectie en het type staal dat wordt afgenomen. #### 4.1.1 Diagnostiek bij urineweginfecties Urine is een type II staal, wat betekent dat contaminatie door bacteriën uit de urethra, vulva of glans mogelijk is bij de afname. Daarom is zorgvuldige afname van essentieel belang. De urine wordt kwantitatief gekweekt en er wordt specifiek gezocht naar uropathogene bacteriën. De drempel voor een positieve kweek is afhankelijk van de afnameprocedure, het geslacht van de patiënt en de aanwezigheid van symptomen. #### 4.1.2 Diagnostiek bij gastro-intestinale infecties Feces is een type III staal. Het laboratorium moet weten welke bacteriën diarree kunnen veroorzaken en hoe deze te herkennen, meestal met behulp van selectieve media. Enteropathogene E. coli stammen kunnen alleen met moleculaire technieken worden onderscheiden van commensale stammen, wat in de praktijk zelden gebeurt, waardoor de diagnose van E. coli diarree complexer is dan bij andere verwekkers. Voor het aantonen van shigatoxine-producerende E. coli is een gespecialiseerd laboratorium nodig om de toxines in feces of gekweekte stammen te detecteren met moleculaire technieken. #### 4.1.3 Diagnostiek bij diepe infecties Bij infecties van de buikholte of galwegen is er vaak geen staal beschikbaar, tenzij er een chirurgische interventie plaatsvindt. Bij meningitis of artritis kan materiaal verkregen worden door punctie. Hemoculturen kunnen de verwekker identificeren, maar zijn kwetsbaar voor contaminatie door huidbacteriën. #### 4.1.4 Diagnostiek bij chronische wonden Chronische wonden zijn vaak gecontamineerd met diverse bacteriën, waaronder E. coli. De aanwezigheid van E. coli betekent op zich niet noodzakelijk een infectie die behandeling vereist. #### 4.1.5 Typering van E. coli stammen Een traditionele methode om E. coli stammen te onderscheiden is serotypering op basis van O, H en K antigenen. Tegenwoordig worden ook moleculaire technieken gebruikt. Hoewel serotypering lange tijd werd geassocieerd met pathotypen, is het verband tussen bepaalde serotypes en enteropathogene eigenschappen minder duidelijk geworden. * **O-antigeen:** Somatisch antigeen (celwand). * **H-antigeen:** Flagellair antigen (flagellen). * **K-antigeen:** Kapselantigeen. ### 4.2 Behandeling van E. coli infecties De behandeling van E. coli infecties omvat antibiotica, chirurgische interventies en ondersteunende zorg. #### 4.2.1 Antibiotherapie De gevoeligheid van E. coli voor antibiotica is in de loop der tijd afgenomen door toenemende resistentie, met name in ziekenhuisomgevingen waar de antibioticadruk hoger is. * **Algemene principes:** E. coli was oorspronkelijk gevoelig voor veel antibiotica, maar resistentie neemt toe. Individuele variatie in gevoeligheid bestaat. * **Niet behandelen met antibiotica:** * Asymptomatische bacteriurie. * Bij de meeste gevallen van diarree. Bij STEC-infecties kan antibiotica toediening leiden tot meer complicaties door vrijkomen van toxines. * **Antibiotica bij specifieke infecties:** * Menginfecties in abcessen en bij peritonitis vereisen een antibioticumkeuze die rekening houdt met de aanwezige bacteriën (volgens richtlijnen zoals BAPCOC). * Bij ernstige Salmonella gastro-enteritis kunnen neomacroliden een optie zijn, ondanks dat ze doorgaans minder effectief zijn tegen gramnegatieven, vanwege de goede concentraties in de darm en effectiviteit tegen intracellulaire bacteriën. * Bij diepe infecties zoals meningitis wordt direct gestart met antibiotica. #### 4.2.2 Gevoeligheid van E. coli voor antibiotica (cystitis) De gevoeligheid van E. coli geïsoleerd uit urinestalen kan variëren afhankelijk van de antibioticadruk in de gemeenschap versus het ziekenhuis. Urinaire antiseptica zoals furadantine en fosfomycine blijven effectief vanwege hun specifieke werking in de urine. Stammen die circuleren bij patiënten die recent opgenomen zijn geweest of langer in het ziekenhuis verblijven, vertonen vaak hogere resistentiecijfers. #### 4.2.3 Heelkundige behandeling * **Abcessen:** Drainage van pus en verwijderen van necrotisch weefsel is essentieel. * **Chirurgische correctie:** Herstellen van anatomische afwijkingen die de motor van inflammatie vormen. #### 4.2.4 Ondersteunende behandeling Bij zeer ernstige infecties met systemische effecten op bloeddruk en orgaanfuncties is ondersteunende therapie zoals infuus van bloeddrukverhogende middelen, mechanische ventilatie en nierdialyse noodzakelijk. ### 4.3 Complicaties van E. coli infecties #### 4.3.1 Abcesvorming Als de inflammatoire respons de bacteriële eliminatie niet kan volbrengen, kan dit leiden tot accumulatie van pus en granulocyten, resulterend in een afgekapseld abces. Dit abces is moeilijk penetreerbaar voor immuuncellen en antibiotica. Chirurgische evacuatie ("ubi pus, ibi evacua") is vaak noodzakelijk. #### 4.3.2 Septische shock Massale bacteriële invasie kan leiden tot systemische ontstekingsreacties met gegeneraliseerde vasodilatatie (bloeddrukdaling), diffuse intravasculaire stolling, capillaire lekkage en multipel orgaanfalen. Dit is een levensbedreigende situatie die ondersteunende therapie vereist. Risicogroepen omvatten patiënten met verminderde klaring (bv. asplenie), neutropenie of immuundeficiënties. Behandeling met antistoffen gericht tegen cytokines is momenteel nog onvoldoende effectief. #### 4.3.3 Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) Shiga-toxine producerende E. coli (STEC) kunnen, naast diarree, HUS veroorzaken. Dit syndroom kenmerkt zich door trombocytopenie, hemolytische anemie en acute nierinsufficiëntie, veroorzaakt door de werking van het toxine op cellen op afstand van de infectiehaard, met name in de nieren. De diagnose vereist moleculaire detectie van de toxines. ### 4.4 Pathogene E. coli stammen Verschillende E. coli stammen hebben specifieke virulentiefactoren die hen pathogeen maken. * **Uropathogene E. coli (UPEC):** Frequent veroorzaker van urineweginfecties, dankzij specifieke adhesines (met name type 1 pili) die hechting aan het uro-epitheel bevorderen. * **Enteropathogene E. coli (EPEC):** Veroorzaken gastro-intestinale infecties door hechting aan het darmepitheel en vervlakking van microvilli. * **Enterotoxigene E. coli (ETEC):** Produceren enterotoxines die leiden tot water- en elektrolytenverlies. * **Enteroaggregatieve E. coli (EAEC):** Vormen biofilms op de mucosa met "aggregatieve adherence" patronen. * **Diffusely Adherent E. coli (DAEC):** Vertonen "diffuse adherence" over het oppervlak. * **Adherent Invasive E. coli (AIEC):** Koloniseren de intestinale mucosa, kunnen epitheelcellen binnendringen en repliceren in macrofagen. * **Enteroinvasieve E. coli (EIEC):** Net als Shigella, penetreren ze de mucosale cellen en verspreiden zich door laterale invasie. * **Shiga-toxin producerende E. coli (STEC):** Productie van shiga-toxine, wat leidt tot bloederige diarree en potentieel HUS. Een bekend voorbeeld is E. coli O157:H7, geassocieerd met rundvee. ### 4.5 Reservoirs en transmissie Pathogene E. coli stammen komen voor in diverse dierlijke reservoirs en kunnen worden overgedragen via fecaal materiaal dat voedsel, irrigatiewater of recreatief/drinkwater contaminateert. Mensen kunnen blootgesteld worden via ingestie van gecontamineerd voedsel of water, of door direct contact met gekoloniseerde dieren. Secundaire transmissie tussen mensen vindt plaats in dagverblijven of verpleeghuizen. Voedselcontaminatie kan gebeuren door onvoldoende bereiding of via asymptomatische voedselverwerkers. Contaminatie van water vindt plaats via menselijke rioolwaterlozingen. ### 4.6 Virulentiefactoren Veel E. coli stammen beschikken over virulentiefactoren zoals adhesines voor hechting aan epithelia, hemolysines (cytotoxisch), kapsels (antifagocytair), sideroforen voor ijzerbinding, en endotoxine in de celwand dat belangrijk is voor inflammatie. Pathogeniteitseilanden (PAI) bevatten extra genen die de pathogeniteit verhogen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Extracellulaire pathogenen | Micro-organismen die buiten de gastheercellen infecties veroorzaken, zoals bacteriën en schimmels. Deze pathogenen leven en vermenigvuldigen zich in de lichaamsvloeistoffen en weefsels buiten de cellen. | | Primo-infectie | De eerste keer dat een gastheer wordt blootgesteld aan en geïnfecteerd wordt door een specifiek pathogeen. De immuunrespons tijdens een primo-infectie kan anders zijn dan bij latere blootstellingen. | | Pathologie | De studie van de oorzaken en effecten van ziekten. Het beschrijft de structurele en functionele veranderingen in cellen, weefsels en organen die leiden tot ziekteverschijnselen. | | Overdracht | Het proces waarmee een pathogeen van de ene gastheer naar de andere wordt overgedragen. Dit kan direct gebeuren door contact, of indirect via vectoren, lucht of besmette voorwerpen. | | Ingangspoort | De specifieke locatie op of in het lichaam waar een pathogeen het lichaam binnenkomt om een infectie te veroorzaken. Dit kan via de huid, luchtwegen, spijsverteringskanaal of slijmvliezen zijn. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen de blootstelling aan een pathogeen en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. Gedurende deze periode vermenigvuldigt het pathogeen zich in het lichaam. | | Aangeboren immuniteit | De eerste verdedigingslinie van het lichaam tegen ziekteverwekkers. Het omvat niet-specifieke afweermechanismen zoals huidbarrières, fagocyterende cellen en ontstekingsreacties, die onmiddellijk actief zijn bij detectie van een vreemd agens. | | Virulentie | De mate waarin een pathogeen in staat is om ziekte te veroorzaken. Het wordt bepaald door specifieke factoren van het micro-organisme, zoals toxineproductie, adhesie en invasie. | | Symptomatologie | Het geheel van symptomen en tekenen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. Het beschrijft de uitingen van de ziekte op het lichaam van de patiënt. | | Laboratorium | Een faciliteit waar monsters worden geanalyseerd met behulp van wetenschappelijke technieken om diagnoses te stellen, de voortgang van ziekten te volgen of de effectiviteit van behandelingen te evalueren. | | Natuurlijk verloop | De typische progressie van een ziekte zonder tussenkomst van medische behandeling. Dit omvat de ontwikkeling van symptomen, eventuele complicaties en het uiteindelijke herstel of de uitkomst. | | Complicaties | Ongewenste of secundaire gebeurtenissen die optreden als gevolg van een primaire ziekte of aandoening. Deze kunnen de ernst van de ziekte vergroten en het herstel bemoeilijken. | | Behandeling | De medische interventie die wordt toegepast om een ziekte te genezen, de symptomen te verlichten of de progressie ervan te vertragen. Dit kan medicatie, chirurgie, therapie of levensstijlaanpassingen omvatten. | | Commensale flora | Micro-organismen die van nature voorkomen op of in een gastheer en er geen schade aanrichten, maar er mogelijk voordeel van ondervinden. Ze spelen vaak een rol bij de bescherming tegen pathogenen. | | Conditionele infecties | Infecties die optreden wanneer een normaal commensale micro-organisme onder veranderde omstandigheden (bv. verzwakt immuunsysteem, beschadigde barrières) pathogeen wordt en ziekte veroorzaakt. | | Barrières (immuun) | Fysieke, chemische of biologische structuren die de toegang van pathogenen tot het lichaam belemmeren. Voorbeelden zijn de huid, slijmvliezen, maagzuur en de commensale flora. | | Pathogenicity islands (PAI) | Specifieke gebieden op het genoom van een bacterie die genen bevatten die bijdragen aan de virulentie en pathogene eigenschappen. Deze eilanden kunnen horizontale genoverdracht ondergaan. | | Uropathogene E. coli | Stammen van Escherichia coli die specifiek urineweginfecties kunnen veroorzaken, vaak door adhesines die aan de urinewegen binden. | | Enteropathogene E. coli | Stammen van Escherichia coli die infecties van het spijsverteringskanaal veroorzaken, leidend tot diarree en andere gastro-intestinale symptomen. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen en andere cellen worden afgescheiden en fungeren als signaalmoleculen in de immuunrespons. Ze reguleren ontsteking, celgroei en differentiatie. | | Chemokines | Een subgroep van cytokines die specifieke aantrekkingskracht uitoefenen op bepaalde soorten witte bloedcellen, waardoor deze naar de plaats van infectie of ontsteking worden geleid (chemotaxis). | | Interleukines (IL) | Een klasse van cytokines die een belangrijke rol spelen bij de communicatie tussen leukocyten en de regulatie van immuunreacties, zoals proliferatie en differentiatie van T-cellen. | | Inflammatie | Een complexe biologische respons van het lichaam op schadelijke stimuli zoals pathogenen, beschadigde cellen of irriterende stoffen. Het wordt gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Cardiovasculaire shock | Een levensbedreigende aandoening waarbij de bloeddruk plotseling en gevaarlijk laag wordt, wat leidt tot onvoldoende bloedtoevoer naar vitale organen. | | Granulocytose | Een verhoging van het aantal granulocyten (een type witte bloedcel) in het bloed. Dit kan wijzen op een infectie of ontsteking. | | Acute fase eiwitten | Eiwitten waarvan de concentratie in het bloed stijgt tijdens ontstekingsreacties. Voorbeelden zijn C-reactief proteïne (CRP) en serumamyloid A. | | Macrophages | Grote fagocyterende cellen die deel uitmaken van het immuunsysteem. Ze ruimen pathogenen, celresten en vreemde deeltjes op en spelen een rol bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. | | TLRs (Toll-like Receptors) | Een klasse van receptoren op immuuncellen die specifieke moleculaire patronen van pathogenen (PAMPs) herkennen, wat leidt tot activering van de immuunrespons. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die voorkomen op pathogenen maar niet op gastheercellen, zoals lipopolysachariden (LPS) in de celwand van gramnegatieve bacteriën. | | Fagocyteren | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, pathogenen, celresten of andere deeltjes "opeten" en elimineren. | | Prostaglandines | Lipide-moleculen die een rol spelen bij ontsteking, pijn en koorts. Ze worden geproduceerd als reactie op weefselbeschadiging of infectie. | | Vasodilatatie | Het verwijden van bloedvaten, wat leidt tot een verhoogde bloedtoevoer naar een bepaald gebied. Dit is een kenmerk van ontsteking en helpt immuuncellen ter plaatse te brengen. | | Vasculaire permeabiliteit | De mate waarin bloedvatwanden doorlaatbaar zijn voor vloeistoffen en cellen. Verhoogde permeabiliteit is een belangrijk onderdeel van de ontstekingsreactie, waardoor plasma en immuuncellen naar het weefsel kunnen lekken. | | Opsonisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met eiwitten (zoals antilichamen of complementcomponenten) die de fagocytose door immuuncellen vergemakkelijken. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die deel uitmaken van de aangeboren immuunrespons. Het kan helpen bij het doden van pathogenen, het opsoniseren ervan en het veroorzaken van ontsteking. | | Tumor (zwelling) | Zwelling van een lichaamsdeel, wat een van de klassieke tekenen van ontsteking is. Het wordt veroorzaakt door de ophoping van vloeistof in het weefsel als gevolg van verhoogde vasculaire permeabiliteit. | | Calor (warmte) | Verhoogde temperatuur in een ontstoken gebied, veroorzaakt door de verhoogde bloedtoevoer (vasodilatatie). | | Rubor (roodheid) | Roodheid van een ontstoken gebied, veroorzaakt door de verhoogde bloedtoevoer naar het weefsel. | | Dolor (pijn) | Pijn die optreedt bij ontsteking, veroorzaakt door de stimulatie van pijnreceptoren door inflammatoire mediatoren en de mechanische druk van zwelling. | | Functio laesa (functieverlies) | Verminderde of verloren functie van een aangetast orgaan of lichaamsdeel als gevolg van ontsteking, pijn of weefselbeschadiging. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen (bv. macrofagen, neutrofielen) pathogenen, celresten of vreemde deeltjes omvatten en in zich opnemen om ze te vernietigen. | | Opsomaisatie | Het proces waarbij pathogenen worden bedekt met specifieke eiwitten (zoals antilichamen of complementfactoren) die de herkenning en fagocytose door immuuncellen vergemakkelijken. | | Metaastatische infecties | Infecties die zich verspreiden van een oorspronkelijke infectiehaard naar andere delen van het lichaam via de bloedbaan of het lymfestelsel. | | Serotypering | Een methode om bacteriën te classificeren op basis van hun antigenen, met name de O-antigenen op de celwand en K-antigenen van de capsule. Dit is nuttig voor epidemiologisch onderzoek en het identificeren van specifieke stammen. | | Abces | Een lokale ophoping van pus in een weefsel, veroorzaakt door een bacteriële infectie. Abcessen worden gekenmerkt door ontsteking en weefselnecrose. | | Empyeem | Een ophoping van pus in een reeds bestaande lichaamsholte, zoals de pleuraholte of de buikholte. | | Septische shock | Een ernstige en levensbedreigende complicatie van infecties waarbij een wijdverspreide ontstekingsreactie leidt tot een gevaarlijke daling van de bloeddruk en orgaanfalen. | | Diffuse intravasculaire stolling (DIC) | Een ernstige aandoening waarbij het stollingssysteem van het lichaam abnormaal wordt geactiveerd, wat leidt tot bloedingen en orgaanschade. | | Capillaire lek | Verhoogde doorlaatbaarheid van de haarvaten, wat leidt tot lekkage van vocht en eiwitten uit de bloedbaan naar de omliggende weefsels, met oedeemvorming tot gevolg. | | Sepsis | Een levensbedreigende orgaan-disfunctie veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons op infectie. | | Asplenie | Afwezigheid of verwijdering van de milt, wat leidt tot een verhoogd risico op ernstige infecties, met name door gekapselde bacteriën. | | Neutropenie | Een abnormaal laag aantal neutrofielen in het bloed, wat het vermogen van het lichaam om bacteriële infecties te bestrijden vermindert. | | Complementdeficiënties | Genetische aandoeningen waarbij één of meer componenten van het complementsysteem ontbreken of niet goed functioneren, wat leidt tot een verhoogde vatbaarheid voor infecties. | | Antilichaamdeficiënties | Aandoeningen waarbij het immuunsysteem onvoldoende antilichamen produceert, wat de bescherming tegen bacteriële en virale infecties vermindert. | | Virulentiefactoren | Moleculen of structuren die door pathogenen worden geproduceerd en die bijdragen aan hun vermogen om invasie, schade aan de gastheer en ontduiking van het immuunsysteem te veroorzaken. | | Adhesines | Moleculen op het oppervlak van bacteriën die het hechten aan gastheercellen of oppervlakken mogelijk maken, wat essentieel is voor kolonisatie en infectie. | | Hemolysine | Enzymen of toxines geproduceerd door bacteriën die rode bloedcellen kunnen afbreken (hemolyse). | | Kapsels | Een slijmlaag rondom de celwand van sommige bacteriën die bescherming biedt tegen fagocytose en het immuunsysteem. | | Sideroforen | Moleculen die door bacteriën worden geproduceerd om ijzer uit de omgeving te binden en op te nemen, aangezien ijzer essentieel is voor hun groei. | | Endotoxine | Een toxine dat deel uitmaakt van de celwand van gramnegatieve bacteriën (lipopolysacharide of LPS) en bij vrijkomen een krachtige immuunrespons kan uitlokken. | | Enterotoxines | Toxines geproduceerd door bacteriën die specifiek het spijsverteringskanaal aantasten, vaak leidend tot diarree door verstoring van water- en elektrolytentransport. | | Gastro-intestinale infecties | Infecties van het spijsverteringskanaal, die zich manifesteren als diarree, braken, buikpijn en soms koorts. | | Dysenterie | Een ernstige vorm van diarree gekenmerkt door frequente, kleine hoeveelheden ontlasting, bloed en slijm, buikpijn en koorts, vaak veroorzaakt door invasieve bacteriën. | | Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS) | Een ernstige complicatie van bepaalde bacteriële infecties, met name door Shiga-toxine producerende E. coli (STEC), gekenmerkt door hemolytische anemie, trombocytopenie en acute nierinsufficiëntie. | | Diarree | Een aandoening die gekenmerkt wordt door frequente, waterige ontlasting, vaak gepaard gaand met buikkrampen. | | Feco-orale overdracht | De overdracht van pathogenen via de orale inname van ontlasting die besmet is met ziekteverwekkers. Dit is een veelvoorkomende route voor gastro-intestinale infecties. | | Reservoirs | Natuurlijke gastheren of omgevingen waar pathogenen kunnen overleven en zich vermenigvuldigen voordat ze worden overgedragen op nieuwe gastheren. | | Transmissieroutes | De verschillende manieren waarop een pathogeen zich kan verspreiden van de ene gastheer naar de andere, zoals directe contact, druppelinfectie, of via water en voedsel. | | Enteropathogene E. coli (EPEC) | Stammen van E. coli die specifiek diarree veroorzaken door zich te hechten aan de darmwand en de microvilli te beschadigen. | | Shiga-toxine producerende E. coli (STEC) | Stammen van E. coli die het Shiga-toxine produceren, wat kan leiden tot ernstige gastro-intestinale ziekte, waaronder bloederige diarree en Hemolytisch Uremisch Syndroom (HUS). | | Enterotoxigene E. coli (ETEC) | Stammen van E. coli die enterotoxines produceren die leiden tot waterige diarree, vergelijkbaar met de effecten van cholera. | | Enteroaggregatieve E. coli (EAEC) | Stammen van E. coli die zich aggregeren in een biofilm op de darmwand en diarree kunnen veroorzaken, vooral bij kinderen. | | Diffuus adherente E. coli (DAEC) | Stammen van E. coli die zich diffuus over het darmoppervlak verspreiden en diarree kunnen veroorzaken. | | Adherent invasieve E. coli (AIEC) | Stammen van E. coli die zich hechten aan en de darmwandcellen kunnen binnendringen, en in macrofagen kunnen repliceren. | | Enteroinvasieve E. coli (EIEC) | Stammen van E. coli die invasief zijn en de darmmucosa kunnen penetreren, vergelijkbaar met Shigella, en dysenterie kunnen veroorzaken. | | Bacteriofaag | Een virus dat bacteriën infecteert. Bacteriofagen kunnen genetisch materiaal overdragen tussen bacteriën, inclusief genen voor virulentiefactoren. | | Plasmid | Een klein, circulair DNA-molecuul dat los staat van het bacteriële chromosoom en genen kan bevatten die bijdragen aan resistentie tegen antibiotica of andere eigenschappen. | | Enterohemorragische E. coli (EHEC) | Een type STEC dat bloederige diarree veroorzaakt en vaak geassocieerd wordt met HUS. | | Verotoxine producerende E. coli (VTEC) | Een ander synoniem voor STEC of EHEC, verwijzend naar het toxine dat cellulaire schade kan veroorzaken. | | Urineweginfecties (UTI) | Infecties van de nieren, urineleiders, blaas of urinebuis. E. coli is de meest voorkomende verwekker. | | Blaassondes | Slangen die in de blaas worden ingebracht om urine af te voeren, vaak gebruikt bij patiënten die niet zelfstandig kunnen urineren. Kan een risicofactor zijn voor urineweginfecties. | | Cystitis | Ontsteking van de blaas, een veelvoorkomende vorm van urineweginfectie. | | Pyelonefritis | Nierbekkenontsteking, een ernstigere vorm van urineweginfectie die de nieren aantast. | | Type II staal | Een type biologisch monster dat van nature besmet kan zijn met micro-organismen uit de omgeving, zoals urine. Speciale aandacht is nodig bij de afname en analyse om contaminatie te minimaliseren. | | Type III staal | Een type biologisch monster dat altijd micro-organismen bevat, zoals ontlasting. De analyse richt zich op het identificeren van de specifieke pathogenen die ziekte veroorzaken. | | Type I staal | Een type biologisch monster waarvan men verwacht dat het steriel is, zoals bloed of hersenvocht. De aanwezigheid van micro-organismen duidt op een infectie. | | Serotypering | Een methode om bacteriële stammen te onderscheiden op basis van hun antigenen (bv. O, H, K antigenen). | | O-antigen | Het somatische antigeen op de celwand van gramnegatieve bacteriën, dat deel uitmaakt van het lipopolysacharide (LPS). | | H-antigeen | Het flagellaire antigeen, aanwezig op de flagellen van bacteriën. | | K-antigeen | Het kapselantigeen, aanwezig op de capsule van bacteriën. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om te overleven en te groeien ondanks blootstelling aan antibiotica. | | Nosocomiale overdracht | De overdracht van infecties binnen een gezondheidszorginstelling, zoals een ziekenhuis. | | Asymptomatische bacteriurie | De aanwezigheid van bacteriën in de urine zonder dat er symptomen van een urineweginfectie optreden. Behandeling is niet altijd nodig. | | Menginfecties | Infecties veroorzaakt door meerdere soorten micro-organismen die samenwerken om de infectie te veroorzaken of te onderhouden. | | Drainage | Het chirurgisch verwijderen van vocht, zoals pus uit een abces, om de genezing te bevorderen. | | Supportieve behandeling | Behandelingen die gericht zijn op het ondersteunen van vitale lichaamsfuncties tijdens een ernstige ziekte, zoals het handhaven van de bloeddruk of het ondersteunen van de ademhaling. | | Urinaire antiseptica | Stoffen die worden gebruikt om urineweginfecties te voorkomen of te behandelen, die zich voornamelijk in de urine ophopen en lokaal werken. |