2025-26. Klinische Genetica II.pdf

# Chromosomen, DNA en genen: basisprincipes Dit onderwerp beschrijft de fundamentele bouwstenen van erfelijk materiaal, inclusief de structuur van DNA, nucleotiden, de dubbele helix, en de processen van replicatie, transcriptie en translatie [1](#page=1) [3](#page=3). ### 1.1 Nucleotiden: de bouwstenen van DNA DNA (deoxyribonucleïnezuur) is opgebouwd uit nucleotiden. Elk nucleotide bestaat uit drie componenten [4](#page=4): * **Pentose:** een 5-carbon suiker, specifiek deoxyribose [4](#page=4). * **Base:** een cyclische structuur die stikstof bevat. Er zijn twee types bases: purines en pyrimidines [4](#page=4). * **Fosfaatgroep:** [4](#page=4). Volgens de regels van Watson en Crick bindt adenine (A) specifiek met thymine (T), en guanine (G) bindt specifiek met cytosine (C) [4](#page=4). ### 1.2 DNA-structuur: de dubbele helix DNA heeft een dubbele helixstructuur. Deze helix is antiparallel, wat betekent dat de twee strengen in tegengestelde richtingen lopen [5](#page=5). ### 1.3 DNA-replicatie en celdeling #### 1.3.1 Mitose Mitose is een vorm van celdeling waarbij diploïde dochtercellen ontstaan die identiek zijn aan de moedercel. Deze dochtercellen kunnen zich verder delen. Lichaamscellen, ook wel somatische cellen genoemd, zijn diploïde (aangeduid als $2n$) [6](#page=6). #### 1.3.2 Meiose Meiose is een andere vorm van celdeling die leidt tot de productie van gameten (eicellen en zaadcellen). Gameten bevatten de helft van het aantal chromosomen van een lichaamscel en zijn daarom haploïd (aangeduid als $n$) [7](#page=7). ### 1.4 Genen: transcriptie en translatie Genen zijn segmenten van DNA die de instructies bevatten voor de aanmaak van eiwitten. Het proces van eiwitproductie omvat transcriptie en translatie [8](#page=8). #### 1.4.1 Transcriptie Transcriptie is het proces waarbij de genetische informatie van DNA wordt overgeschreven naar messenger-RNA (mRNA) [8](#page=8). #### 1.4.2 Alternatieve splicing Alternatieve splicing is een proces dat de diversiteit in eiwitaanmaak vergroot. Door verschillende combinaties van exonen kan één gen coderen voor meerdere verschillende eiwitten [9](#page=9). #### 1.4.3 Translatie Translatie is het proces waarbij de sequentie van nucleïnezuren in mRNA wordt omgezet naar de sequentie van aminozuren in een eiwit [10](#page=10). * Elke triplet van basen in het DNA, en de corresponderende 3-base sequentie in RNA, wordt een codon genoemd [10](#page=10). * Er zijn 64 mogelijke combinaties van drie nucleotiden, wat resulteert in 64 verschillende codons [10](#page=10). * Aangezien er slechts 20 verschillende aminozuren zijn, worden de meeste aminozuren gecodeerd door meer dan één codon. De genetische code is hierdoor redundant, ook wel 'gedegenereerd' genoemd [10](#page=10). * De codons TAA, TAG en TGA zijn stopcodons. Ze signaleren het einde van een gen en stoppen de transcriptie en translatie [10](#page=10). > **Tip:** Begrijpen hoe codons werken en de redundantie van de genetische code is cruciaal voor het interpreteren van genetische informatie [10](#page=10). --- # Genetica en erfelijke aandoeningen Dit deel van de studiehandleiding behandelt de basisprincipes van genetica met betrekking tot het menselijk genoom en de oorzaken van erfelijke aandoeningen. ### 2.1 Het menselijk genoom Het menselijk genoom bevat ongeveer 20.000 genen. Momenteel zijn meer dan 6500 erfelijke aandoeningen gecatalogiseerd. Ongeveer 20% van alle genen, wat neerkomt op meer dan 4300 genen, is geassocieerd met één of meerdere erfelijke aandoeningen, wat een aanzienlijk potentieel voor verder onderzoek aangeeft [12](#page=12). ### 2.2 Belangrijke genetische termen #### 2.2.1 Basisconcepten * **Locus:** De specifieke fysieke locatie van een gen (of een andere DNA-sequentie) op een chromosoom [13](#page=13). * **Allel:** Eén of meerdere varianten van een specifieke DNA-sequentie/gen op een bepaalde locus [13](#page=13). * **Gen:** De fundamentele, fysische en functionele basiseenheid van erfelijkheid. Genen dragen de informatie die karaktertrekken bepaalt en wordt doorgegeven van ouder op kind. Ze coderen doorgaans voor eiwitten, maar kunnen ook coderen voor RNA (zoals mRNA, rRNA, tRNA, long non-coding RNA, microRNA) [13](#page=13). #### 2.2.2 Termen gerelateerd aan allelen * **Homozygoot:** Een organisme is homozygoot voor een eigenschap als het twee identieke allelen draagt voor dat specifieke gen [13](#page=13). * **Heterozygoot:** Een organisme is heterozygoot voor een eigenschap als het twee verschillende allelen draagt voor dat specifieke gen [13](#page=13). * **Hemizygoot:** Een organisme is hemizygoot als het slechts één exemplaar van een gen (of chromosoom) heeft dat normaal gesproken dubbel aanwezig is. Mannen zijn bijvoorbeeld hemizygoot voor genen op het X-chromosoom [13](#page=13). #### 2.2.3 Genotype en Fenotype * **Genotype:** De combinatie van allelen die een organisme draagt voor een bepaald gen, of de complete set genetisch materiaal van een organisme (de genetische constitutie) [14](#page=14). * **Fenotype:** De reeks waarneembare karaktertrekken van een organisme. Het fenotype is het resultaat van de interactie tussen het genotype, omgevingsfactoren en epigenetische factoren (modificaties in het DNA die de nucleotidensequentie zelf intact laten, zoals DNA-methylatie) [14](#page=14). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te begrijpen tussen genotype (de genetische blauwdruk) en fenotype (de fysieke manifestatie), en hoe beide beïnvloed worden door externe factoren. ### 2.3 Oorzaken van erfelijke aandoeningen Erfelijke aandoeningen ontstaan voornamelijk door afwijkingen in het DNA. Deze afwijkingen kunnen zich op verschillende manieren manifesteren [15](#page=15): * **Chromosomale afwijkingen:** Dit omvat zowel numerieke (bijvoorbeeld te veel of te weinig chromosomen) als structurele afwijkingen (bijvoorbeeld deleties, duplicaties of translocaties van delen van chromosomen) [15](#page=15). * **Genmutaties:** Veranderingen in de DNA-sequentie van een gen. Specifieke typen genmutaties zijn: * **Puntmutaties:** Veranderingen in een enkele nucleotide [15](#page=15). * **Trinucleotide expansies:** Herhaalde sequenties van drie nucleotiden die abnormaal vaak voorkomen [15](#page=15). * **Kleinere deleties en duplicaties:** Verlies of verdubbeling van kleine segmenten DNA [15](#page=15). Deze afwijkingen in het DNA leiden tot een verstoring van de homeostase (het in stand houden van een stabiel intern milieu). Dit kan gebeuren door [15](#page=15): * Een abnormale hoeveelheid van een eiwit (te weinig of te veel) [15](#page=15). * Een verstoorde functie van een eiwit (loss-of-function of gain-of-function) [15](#page=15). * Een verstoord expressiepatroon van een eiwit [15](#page=15). > **Voorbeeld:** Bij cystic fibrosis (taaislijmziekte) veroorzaakt een mutatie in het CFTR-gen een defect eiwit dat de chloride-ionenkanalen beïnvloedt, wat leidt tot abnormale slijmproductie. Dit is een voorbeeld van een 'loss-of-function' mutatie [15](#page=15). --- # Chromosomale afwijkingen en diagnostische technieken Dit onderwerp behandelt de diverse numerieke en structurele chromosoomafwijkingen en de technieken die worden gebruikt om deze te diagnosticeren. ### 3.1 Belang van chromosomale afwijkingen Chromosomale afwijkingen zijn van klinisch belang in verschillende situaties [16](#page=16): * Ze zijn een oorzaak van infertiliteit en herhaalde miskramen [16](#page=16). * Ongeveer 1 op de 200 pasgeborenen heeft multiple congenitale afwijkingen (MCA) als gevolg van een chromosomale afwijking. Prenatale screening kan helpen de meest voorkomende afwijkingen op te sporen, waardoor ouders geïnformeerde keuzes kunnen maken [16](#page=16). * Hoewel de meeste kinderen met een chromosomale afwijking geboren worden uit gezonde ouders, is in ongeveer 1% van de gevallen één van de ouders drager van een chromosomale afwijking die bij hen geen fenotypische gevolgen heeft, maar wel een verhoogd risico op miskramen of abnormale baby's met zich meebrengt [16](#page=16). * Kankercellen accumuleren vaak chromosomale afwijkingen die afwezig zijn in andere lichaamscellen, en deze kunnen diagnostische en/of prognostische waarde hebben [16](#page=16). ### 3.2 Classificatie van chromosomale afwijkingen Chromosomale afwijkingen kunnen grofweg worden onderverdeeld in twee hoofdtypen [17](#page=17): * **Numerieke afwijkingen:** Veranderingen in het aantal chromosomen. * **Structurele afwijkingen:** Veranderingen in de structuur van één of meerdere chromosomen. #### 3.2.1 Numerieke chromosomale afwijkingen Numerieke afwijkingen betreffen veranderingen in het totale aantal chromosomen. ##### 3.2.1.1 Euploïdie en aneuploïdie * **Euploïdie:** Dit verwijst naar een volledig extra set chromosomen. Triploïdie of tetraploïdie leidt meestal tot een miskraam. Triploïdie is letaal, vaak prenataal, soms vroeg neonataal, en is een oorzaak van spontane abortus [18](#page=18) [19](#page=19). * **Aneuploïdie:** Dit is een afwijking in het aantal van één of enkele chromosomen. * **Autosomale aneuploïdie:** * Trisomie 21 → Down syndroom [20](#page=20). * Trisomie 13 → Patau syndroom [20](#page=20). * Trisomie 18 → Edwards syndroom [20](#page=20). * Trisomie 16, 22, etc. leiden vaak tot een miskraam [20](#page=20). * Andere trisomieën of monosomieën leiden meestal tot een arrest in de vroege embryogenese [20](#page=20). * **Gonosomale aneuploïdie (geslachtschromosomen):** * 45, X → Turner syndroom [20](#page=20). * 47, XXY → Klinefelter syndroom [20](#page=20). * 47, XXX [20](#page=20). * 47, XYY [20](#page=20). ##### 3.2.1.2 Trisomie 21 (Down syndroom) * **Incidentie:** 1 op 800 geboorten [23](#page=23). * **Oorzaken:** * **95% losse trisomie 21:** In de meeste gevallen van maternale oorsprong, meestal als gevolg van non-disjunctie tijdens de meiose I. De ouders hebben geen chromosomale afwijking en het herhalingsrisico is kleiner dan 1% [23](#page=23). * **4% Robertsoniaanse translocatie:** Ouders kunnen drager zijn van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie, wat leidt tot een verhoogd herhalingsrisico [31](#page=31). * **1% mozaïcisme:** Ontstaat door postzygotische non-disjunctie of postzygotische anafase lag, wat resulteert in een milder klinisch beeld [31](#page=31). * **Meiotische non-disjunctie:** Dit proces, waarbij homologe chromosomen of zusterchromatiden niet correct scheiden tijdens de meiose, kan leiden tot aneuploïde gameten [24](#page=24). ##### 3.2.1.3 Gonosomale aneuploïdie * **Klinefelter syndroom (47, XXY):** Veroorzaakt infertiliteit (azoöspermie) en is vaak het gevolg van meiotische non-disjunctie [25](#page=25). * **Turner syndroom (45, X):** Veroorzaakt infertiliteit. De oorzaak is vaak paternele meiotische non-disjunctie of postzygotisch verlies van een X-chromosoom, wat kan leiden tot mozaïcisme (46,XX/45,X). Het Turner syndroom wordt vaak veroorzaakt door een 'anaphase lag' tijdens de gametogenese of vroege mitose, waarbij een geslachtschromosoom te langzaam migreert en buiten de celkern belandt. Er is geen verhoogd risico met hogere maternale leeftijd. Veel patiënten met Turner syndroom zijn mozaïek (45,X/46,XX of 45,X/46,XY). Bij aanwezigheid van XY-weefsel in de gonaden is er een verhoogd risico op maligniteit, wat een preventieve gonadectomie vereist [25](#page=25) [42](#page=42). #### 3.2.2 Structurele chromosoomafwijkingen Structurele chromosoomafwijkingen omvatten veranderingen in de architectuur van chromosomen. * **Translocaties:** * **Reciproke translocaties:** Dit treedt op wanneer twee niet-homologe chromosomen regio's uitwisselen. Een gebalanceerde translocatie, waarbij geen genetisch materiaal verloren gaat of gewonnen wordt, resulteert meestal in een normaal fenotype. Dragers van een gebalanceerde translocatie hebben echter een verhoogd risico op het doorgeven van een ongebalanceerde translocatie aan hun kinderen, wat kan leiden tot (herhaalde) miskramen, multiple congenitale afwijkingen of ernstige verstandelijke beperkingen [27](#page=27). > **Voorbeeld:** Een gebalanceerde reciproke translocatie waarbij delen van chromosoom 1 en 22 worden uitgewisseld [28](#page=28). * **Robertsoniaanse translocaties:** Deze komen voor tussen acrocentrische chromosomen (chromosomen 13, 14, 15, 21, 22) waarbij de lange armen samensmelten en de korte armen verloren gaan. Ze zijn verantwoordelijk voor minder dan 5% van de Down syndroom gevallen. Indien een ouder drager is van een gebalanceerde Robertsoniaanse translocatie, is er een verhoogd herhalingsrisico. Een voorbeeld is een Robertsoniaanse translocatie tussen chromosomen 14 en 21 (45, XX, der(14;21)(q10;q10)) [29](#page=29) [30](#page=30). * **Deleties:** Verlies van een deel van een chromosoom. Meestal ernstig, grote deleties zijn letaal [26](#page=26). * **Duplicaties:** Verlies van een deel van een chromosoom. Meestal leiden deze tot mildere fenotypes dan deleties [26](#page=26). * **Inversies:** Een segment van een chromosoom keert 180 graden om. * **Pericentrisch:** Hierbij is het centromeer betrokken [26](#page=26). * **Paracentrisch:** Hierbij is het centromeer niet betrokken [26](#page=26). * **Inserties:** Een segment van het ene chromosoom wordt in het andere ingevoegd [26](#page=26). ### 3.3 Diagnostische technieken voor chromosomale afwijkingen Cytogenetica is de studie van de structuur, locatie en functie van chromosomen [32](#page=32). #### 3.3.1 Karyotypering * **Principe:** Karyotypering, ook wel bekend als een chromosomenkaart, is een techniek om de chromosomen van een individu te visualiseren en te analyseren [33](#page=33). * **Detectielimiet:** De kleinst detecteerbare afwijking is ongeveer 5 megabases (5.000.000 nucleotiden) [33](#page=33). * **Kenmerken:** De techniek is tijdsrovend en vereist grote expertise [33](#page=33). * **Weefsels voor onderzoek:** Karyotypering kan worden uitgevoerd op diverse weefsels, waaronder perifeer bloed (lymfocyten), chorion villi, amnionvocht, huidbiopsie, testisbiopsie (voor mannelijke meiose) en cellen van een tumorbiopsie [34](#page=34). * **Indicaties voor karyotypering:** [35](#page=35). * **Constitutionele aandoeningen (eerstelijns):** Miskraam, mors in utero, perinataal overlijden, sub-/infertilité, vermoeden van Down-, Turner- of Klinefelter syndroom. * **Constitutionele aandoeningen (tweedelijns, na CNV-sequencing en/of WES):** Congenitale anomalieën (kleine gestalte, dysmorfe kenmerken, ambigue genitaliën, multiple malformaties), verstandelijke beperking, vertraagde neuromotorische ontwikkeling. * **Familiale anamnese:** Eerstegraadsverwant met een gekende of vermoede chromosomale afwijking. * **Prenataal:** Afwijkende NIPT (Niet-invasieve prenatale test), echografische afwijkingen. * **Neoplasie:** Vaste tumoren, hematologische tumoren. * **Voorbeelden van karyotypering:** * **Familie Helena:** Een baby met Down syndroom. Haar karyotype toonde een losse trisomie 21, wat geen verhoogd herhalingsrisico inhoudt voor toekomstige kinderen [38](#page=38). * **Familie Una:** Een baby met symptomen die passen bij het Turner syndroom. * **Familie Luna:** Een baby met multiple congenitale afwijkingen. De moeder bleek een gebalanceerde reciproke translocatie te hebben tussen chromosoom 1 en 22 (46, XX, t(1;22)(q25;q13)). De baby had een ongebalanceerde translocatie waarbij ze het normale chromosoom 1 en het getransloceerde chromosoom 22 erfde, wat resulteerde in trisomie voor een deel van chromosoom 1 en monosomie voor een deel van chromosoom 22 [44](#page=44) [45](#page=45). * **Familie Josse:** Een kind met dysmorfe kenmerken en vertraagde ontwikkeling waarvoor de karyotypering geen verklaring bood [46](#page=46). #### 3.3.2 Andere technieken om chromosomale afwijkingen op te sporen De meeste laboratoriumtechnieken voor het onderzoeken van specifieke delen van het genoom maken gebruik van nucleïnezuurhybridisatie of PCR [47](#page=47). ##### 3.3.2.1 Nucleïnezuurhybridisatie * **Principe:** Hybridisatie is het proces waarbij twee enkele, complementaire DNA- of RNA-ketens samengevoegd worden tot een dubbele helix onder specifieke omstandigheden (matige temperatuur en pH). Dit gebeurt na denaturatie, waarbij de waterstofbruggen tussen de DNA-strengen worden verbroken door verhitting of een hoge pH [48](#page=48). * **Toepassingen:** Gericht (FISH, MLPA) en genoombreed (Array-CGH) [48](#page=48). ##### 3.3.2.2 Fluorescent In Situ Hybridization (FISH)** * **Principe:** FISH maakt gebruik van gelabelde DNA-probes die hybridiseren met complementaire DNA-sequenties op chromosomen [48](#page=48). * **Toepassing:** FISH wordt gebruikt om de aanwezigheid of afwezigheid, het aantal kopieën (copy number) en/of de chromosomale locatie van een specifieke DNA-sequentie te bestuderen. De resolutie is groter dan 100 kilobases (kb) [49](#page=49). * **Voorbeeld:** FISH kan worden toegepast om geslachtschromosoom aneuploïdie te detecteren, zoals bij Klinefelter syndroom (XXY) of Turner syndroom (X). Het kan ook worden gebruikt om kleine deleties te detecteren, zoals de 22q11.2 deletie die het Velocardiofaciaal syndroom (VCFS) of DiGeorge syndroom veroorzaakt [50](#page=50) [58](#page=58). ##### 3.3.2.3 Array Comparative Genomic Hybridization (Array CGH / Micro-array)** * **Principe:** Array CGH is een genoombrede techniek die winst of verlies van genetisch materiaal detecteert, zoals deleties of duplicaties. Het kan ongebalanceerde, maar geen gebalanceerde translocaties detecteren [51](#page=51). * **Detectie van Copy Number Variants (CNVs):** Array CGH heeft aangetoond dat het genoom vele CNVs bevat. CNVs zijn structurele varianten die een verandering in het aantal kopieën van specifieke DNA-regio's veroorzaken, hetzij als deletie of duplicatie. Deze variaties omspannen vaak grote delen van het DNA (> 1 kilobase tot meerdere megabases) en kunnen meerdere genen bevatten [52](#page=52). * **Verspreiding en impact van CNVs:** CNVs zijn wijdverspreid in humane populaties en beslaan ongeveer 5–10% van het genoom [52](#page=52). * Iedereen heeft CNVs, die de novo of geërfd kunnen zijn [53](#page=53). * Ze zijn een bron van genetische diversiteit en spelen een rol in de evolutie [53](#page=53). * **Impact op gezondheid:** * **Benigne polymorfe varianten:** Vaak voorkomende varianten zijn meestal kleiner dan 500 kb [53](#page=53). * **Complexe aandoeningen:** CNVs zijn betrokken bij aandoeningen zoals schizofrenie, bipolaire stoornis, autisme, Alzheimer dementie, idiopathische epilepsie, de ziekte van Parkinson, mentale retardatie, pancreatitis, de ziekte van Crohn, psoriasis, systemische lupus erythematosus, HIV-gevoeligheid en obesitas [54](#page=54). * **Mendeliaanse aandoeningen:** Microdeletie/microduplicatie syndromen. * **Autosomaal dominant:** Williams-Beuren syndroom (7q11.2 deletie), Velocardiofaciaal syndroom (22q11.2 deletie), Charcot-Marie-Tooth type 1A (17p12-p11 duplicatie), Smith-Magenis syndroom (17p11.2 deletie), Spinocerebellaire ataxie-20 (11q12.2-12.3 duplicatie) [55](#page=55). * **Autosomaal recessief:** Ziekte van Gaucher (1q21 deletie), Spinale musculaire atrofie (SMA) (5q13 deletie), Familiale juveniele nephronophtysis (2q13 deletie), Alpha-thalassemie (16p13 deletie)/Beta-thalassemie (11p15 deletie) [55](#page=55). * **X-gebonden:** Rood-groen kleurenblindheid (deletie), Hemofilie A (inversie/deletie), Ichthyosis (deletie) [55](#page=55). * **Toepassing van Array CGH:** * **Familie Josse:** Array CGH detecteerde een 22q11.2 deletie van 3 megabases (3.000.000 nucleotiden) op chromosoom 22, wat de diagnose van het Velocardiofaciaal syndroom (DiGeorge syndroom) bevestigde [56](#page=56). * **22q11.2 deletie syndroom (VCFS/DiGeorge syndroom):** Komt voor bij ongeveer 1 op 4000 geboorten. Kenmerken omvatten hartafwijkingen, faciale dysmorfie, thymushypo-/aplasie, gespleten gehemelte en hypocalciëmie (CATCH 22) [57](#page=57). * **7q11.23 deletie syndroom (Williams-Beuren syndroom):** Een deletie van 1.5-1.8 Mb op 7q11.23, met een prevalentie van ongeveer 1 op 10.000. Symptomen omvatten verstandelijke beperking, falen van groei, hypercalciëmie, supravalvulaire aortastenose, typische faciale kenmerken, hypereacusis, iris stellata, en oligo- en/of microdontie [59](#page=59). * **Angelman syndroom en Prader-Willi syndroom:** Deze syndromen worden veroorzaakt door defecten in dezelfde regio op chromosoom 15, maar worden op verschillende manieren gemanifesteerd afhankelijk van de ouderlijke oorsprong van het gemuteerde allel (genomische imprinting). Hoewel niet direct gekoppeld aan een specifieke techniek in de tekst, kunnen kleine deleties in deze regio's via array CGH of FISH worden gedetecteerd [60](#page=60) [61](#page=61) [62](#page=62) [63](#page=63). * **Angelman syndroom:** Kenmerken zijn verstandelijke beperking, quasi afwezige spraak, ataxie, slaapstoornissen, epilepsie, lachbuien, achtergebleven schedelgroei, overmatige tongbewegingen en kwijlen, en bewegingsonrust (#page=61, 63) [61](#page=61) [63](#page=63). * **Prader-Willi syndroom:** Kenmerken omvatten neonatale hypotonie, voedingsproblemen, matige verstandelijke beperking, vreetbuien (afwezigheid van verzadigingsgevoel), gedragsproblemen, achterblijvende groei, scoliose en psychiatrische problemen [63](#page=63). **Tip:** Het is essentieel om het onderscheid te maken tussen numerieke en structurele chromosoomafwijkingen, en de specifieke diagnostische technieken (karyotypering, FISH, array CGH) te associëren met de soorten afwijkingen die ze het best kunnen detecteren. Karyotypering is de gouden standaard voor het detecteren van numerieke afwijkingen en grote structurele afwijkingen, terwijl array CGH uitstekend is voor het detecteren van subtiele deleties en duplicaties (CNVs). FISH is een gerichte techniek voor specifieke chromosomale regio's. --- # Genomische imprinting en specifieke syndromen Dit onderwerp verklaart het fenomeen van genomische imprinting en de syndromen die hieruit voortkomen, zoals het Prader-Willi en Angelman syndroom, evenals de onderliggende genetische mechanismen [64](#page=64). ### 4.1 Genomische imprinting Voor de meeste genen geldt dat hun expressie en het daaruit voortvloeiende fenotype onafhankelijk zijn van of het gen van de moeder of de vader afkomstig is. Geïmprinte genen vormen hierop een uitzondering. Hoewel genen van beide ouders worden doorgegeven, verschilt de expressie van geïmprinte genen afhankelijk van hun parentale oorsprong. Imprinting is het proces waarbij chemische modificaties plaatsvinden op maternale en paternale chromosomen, wat resulteert in een verschillende genexpressie gebaseerd op de ouderlijke herkomst [64](#page=64). ### 4.2 Syndromen gerelateerd aan genomische imprinting #### 4.2.1 Angelman syndroom Het Angelman syndroom wordt gekenmerkt door de volgende symptomen [66](#page=66): * Verstandelijke beperking * Quasi-afwezige spraak * Ataxie met houterige, schokkende bewegingen * Slaapstoornissen * Epilepsie * Lachbuien (ook wel 'Happy puppet' genoemd) * Achterblijvende schedelgroei * Overmatige tongbewegingen en kwijlen * Bewegingsonrust #### 4.2.2 Prader-Willi syndroom Het Prader-Willi syndroom kenmerkt zich door: * Neonatale hypotonie * Neonatale voedingsproblemen * Matige verstandelijke beperking * Vreetbuien (door afwezigheid van een verzadigingsgevoel) * Gedragsproblemen * Achterblijvende groei * Ontwikkeling van scoliose * Psychiatrische problemen #### 4.2.3 Genetische oorzaken van Angelman en Prader-Willi syndromen In 75-80% van de gevallen van het Angelman syndroom (AS) en het Prader-Willi syndroom (PWS) is er sprake van een microdeletie op chromosoom 15q11-q13 [66](#page=66). ##### 4.2.3.1 Chromosoom 15q11-q13 Op chromosoom 15q11-q13 zijn er specifieke regio's die paternale of maternale expressie vertonen [67](#page=67). * **Prader-Willi Syndroom (PWS):** De PWS-regio op het maternale allel is inactief (geïmprint). Dit leidt tot een afwezigheid van de paternale bijdrage van de 15q11-q13 regio. Dit kan veroorzaakt worden door een deletie op het paternale allel [68](#page=68). * **Angelman Syndroom (AS):** De AS-regio op het paternale allel is inactief (geïmprint). Dit resulteert in een afwezigheid van de maternale bijdrage van de 15q11-q13 regio. Dit kan worden veroorzaakt door een deletie op het maternale allel [68](#page=68). > **Tip:** Het is cruciaal om het onderscheid te onthouden: bij PWS is de maternale kopie "uitgeschakeld" en is er een probleem met de paternale kopie, terwijl bij AS de paternale kopie "uitgeschakeld" is en er een probleem is met de maternale kopie. #### 4.2.4 Diagnostische methoden voor deleties op 15q11-q13 Microdeleties op chromosoom 15q11-q13 kunnen worden vastgesteld met behulp van FISH (fluorescente in-situ hybridisatie) en aCGH (array-gebaseerde vergelijkende genomische hybridisatie) [69](#page=69). * **FISH:** Deze techniek toont visueel deleties aan. Een FISH-beeld van een deletie kan laten zien dat het gedeleteerde chromosoom geen rood signaal heeft onder het centromeer (groen). Het PML-signaal fungeert als een extra controle voor het terminale deel van chromosoom 15 [69](#page=69). * **aCGH:** Een gedetailleerde plot van een array-gebaseerde vergelijkende genomische hybridisatie kan het verlies van een segment in 15q11.2–15q13.1 aantonen. Dit verlies wordt weergegeven met groene stippen en beslaat specifieke baseparen. De gedeleteerde segmenten bevinden zich binnen de interval van genen zoals MKRN3, MAGEL2, NDN, PWRN1, C15orf2, SNRPN, SNRPN-SNURF, SNORD115, UBE3A, ATP10A, GABRB3, GABRA5, GABRG3, OCA2 en HERC2 [69](#page=69). > **Tip:** Beide technieken zijn aanvullend en worden gebruikt om genetische afwijkingen op chromosomale locaties te identificeren die ten grondslag liggen aan syndromen zoals Prader-Willi en Angelman. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Nucleotide | De fundamentele bouwsteen van DNA en RNA, bestaande uit een pentose (suiker), een stikstofbase en een fosfaatgroep. | | DNA | Desoxyribonucleïnezuur, een dubbelstrengs molecuul dat de genetische instructies voor de ontwikkeling, functionering, groei en reproductie van alle bekende organismen en veel virussen bevat. | | Dubbele helix | De karakteristieke spiraalvormige structuur van DNA, bestaande uit twee complementaire strengen die met elkaar zijn verbonden door waterstofbruggen tussen de stikstofbasen. | | DNA-replicatie | Het proces waarbij een DNA-molecuul wordt gekopieerd om twee identieke DNA-moleculen te produceren, wat essentieel is voor celdeling. | | Mitose | Een type celdeling waarbij een moedercel zich deelt in twee genetisch identieke dochtercellen. Dit proces is cruciaal voor groei en herstel van weefsels in meercellige organismen. | | Meiose | Een gespecialiseerde vorm van celdeling die leidt tot de productie van gameten (geslachtscellen) met de helft van het aantal chromosomen van de moedercel (haploïd). | | Gen | De basiseenheid van erfelijkheid; een segment van DNA dat codeert voor een specifiek eiwit of RNA-molecuul en zo bijdraagt aan de eigenschappen van een organisme. | | Transcriptie | Het proces waarbij de genetische informatie van een DNA-sequentie wordt overgeschreven naar een messenger-RNA (mRNA) molecuul. | | Translatie | Het proces waarbij de genetische informatie van een mRNA-molecuul wordt gebruikt om een eiwit te synthetiseren, waarbij de sequentie van nucleotiden wordt omgezet in een sequentie van aminozuren. | | Codon | Een triplet van opeenvolgende nucleotiden in DNA of mRNA dat codeert voor een specifiek aminozuur of een stopsignaal tijdens de eiwitsynthese. | | Genoom | De volledige set van genetisch materiaal van een organisme, inclusief al zijn genen en andere DNA-sequenties. | | Locus | De specifieke fysieke locatie van een gen of een ander DNA-segment op een chromosoom. | | Allel | Een van de verschillende varianten van een gen die zich op dezelfde locus bevinden op homologe chromosomen; deze varianten kunnen leiden tot verschillende eigenschappen. | | Homozygoot | De genetische toestand waarbij een organisme twee identieke allelen heeft voor een specifiek gen. | | Heterozygoot | De genetische toestand waarbij een organisme twee verschillende allelen heeft voor een specifiek gen. | | Hemizygoot | De toestand waarbij slechts één kopie van een gen of chromosoom aanwezig is, zoals bij genen op het X-chromosoom bij mannen. | | Genotype | De specifieke combinatie van allelen die een organisme draagt voor een of meer genen, of de volledige genetische samenstelling van een individu. | | Fenotype | De observeerbare fysieke of biochemische eigenschappen van een organisme, die het resultaat zijn van de interactie tussen het genotype en omgevingsfactoren. | | Chromosomale afwijking | Een structurele of numerieke verandering in de chromosomen, die kan leiden tot genetische aandoeningen of gezondheidsproblemen. | | Numerieke chromosomale afwijking | Een afwijking waarbij het aantal chromosomen in een cel niet het normale diploïde (2n) of haploïde (n) aantal is, zoals trisomie of monosomie. | | Structurele chromosomale afwijking | Een verandering in de structuur van een chromosoom, zoals deleties, duplicaties, translocaties of inversies. | | Euploïdie | Een toestand waarbij een cel het normale aantal chromosomensets heeft (bv. diploïd of triploïd). Triploïdie en tetraploïdie zijn voorbeelden die vaak leiden tot miskramen. | | Aneuploïdie | Een toestand waarbij het aantal chromosomen in een cel afwijkt van het normale aantal, meestal door het ontbreken of het hebben van een extra chromosoom (bv. trisomie 21). | | Trisomie | Een vorm van aneuploïdie waarbij drie kopieën van een specifiek chromosoom aanwezig zijn in plaats van de gebruikelijke twee. | | Monosomie | Een vorm van aneuploïdie waarbij slechts één kopie van een specifiek chromosoom aanwezig is in plaats van de gebruikelijke twee. | | Non-disjunctie | Een fout tijdens de celdeling (mitose of meiose) waarbij homologe chromosomen of zusterchromatiden niet correct van elkaar gescheiden worden, wat leidt tot aneuploïdie. | | Karyotypering | Een laboratoriumtechniek waarbij chromosomen van een cel worden geanalyseerd op hun aantal en structuur, vaak gebruikt om chromosomale afwijkingen te diagnosticeren. | | Cytogenetica | De studie van de structuur, functie en locatie van chromosomen, inclusief hun rol in erfelijkheid en afwijkingen. | | Reciproke translocatie | Een chromosomale afwijking waarbij twee niet-homologe chromosomen delen van hun genetisch materiaal uitwisselen. | | Robertsoniaanse translocatie | Een type translocatie waarbij twee acrocentrische chromosomen (chromosomen met het centromeer nabij een uiteinde) samensmelten, meestal bij de centromeren. | | Gebalanceerde translocatie | Een translocatie waarbij de uitwisseling van genetisch materiaal plaatsvindt zonder verlies of winst van genetisch materiaal, wat vaak geen fenotypische gevolgen heeft voor de drager, maar wel risico's met zich meebrengt voor nakomelingen. | | Ongebalanceerde translocatie | Een translocatie waarbij er verlies of winst van genetisch materiaal is, wat leidt tot een abnormaal fenotype bij de drager of nakomelingen. | | Copy Number Variation (CNV) | Een genetische variant die wordt gekenmerkt door een verandering in het aantal kopieën van een specifiek DNA-segment, wat resulteert in deleties of duplicaties. | | Denaturatie | Het proces waarbij de dubbele DNA-helix wordt gesplitst in twee enkele strengen, meestal door verhitting of een verhoogde pH. | | Hybridisatie | Het proces waarbij twee complementaire enkelstrengs DNA- of RNA-moleculen zich aan elkaar binden om een dubbelstrengs structuur te vormen. | | Annealing | De specifieke term voor hybridisatie, waarbij twee complementaire nucleïnezuurstrengen samenkomen om een dubbele helix te vormen. | | FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) | Een techniek die fluorescent gelabelde DNA-sondes gebruikt om de aanwezigheid, locatie en hoeveelheid van specifieke DNA-sequenties op chromosomen of in cellen te detecteren. | | Array CGH (comparative genomic hybridization) | Een moleculaire cytogenetische techniek die genoomwijd deleties en duplicaties (CNVs) detecteert door het DNA van een monster te vergelijken met een referentiedna. | | Genomische imprinting | Een epigenetisch proces waarbij de expressie van bepaalde genen afhankelijk is van of het gen afkomstig is van de moeder of de vader. | | Epigenetisch | Verwijzend naar erfelijke veranderingen in genexpressie die niet het gevolg zijn van veranderingen in de DNA-sequentie zelf, zoals DNA-methylatie. |