15._Acute_virale_infectie.pdf

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Dit onderwerp behandelt de primo-infectie veroorzaakt door het influenzavirus, inclusief de overdracht, incubatie, symptomatologie, natuurlijke beloop en complicaties, alsook de rol van aangeboren en specifieke immuniteit [1](#page=1). ### 1.1 Verloop van een infectie Een infectie kent een algemeen natuurlijk verloop waarbij pathogenen zich aanbieden bij de gastheer, wat een onderscheid maakt tussen het interne en externe milieu. De gastheer controleert het externe milieu, maar bij overschrijding van de grens tussen intern en extern treedt een onmiddellijke, aangeboren respons op via receptoren voor pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Voorbeelden hiervan zijn Toll-like receptoren, complementeiwitten en celtypen zoals granulocyten en NK-cellen. Cytopathogene effecten of schade door virale celdood leiden tot damage-associated molecular patterns (DAMPs), die eveneens de aangeboren immuniteit activeren, vergelijkbaar met adjuvans in vaccins. Deze responsen zijn effectief tegen veel indringers, maar virale infecties zijn vaak asymptomatisch en reflecteren een zwakke of afwezige gastheerrespons wegens uitblijvende schade. Wanneer er wel schade is of afweer optreedt, manifesteert dit zich in symptomen en een acuut ziektebeeld, veroorzaakt door PAMPs en DAMPs. Enkel PAMPs zonder DAMPs kunnen leiden tot een chronisch verloop [4](#page=4). ### 1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties worden gekenmerkt door een "hit and run" principe, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal niet chronisch besmet blijven, deels omdat ze afsterven en deels door de verspreiding van het virus te beperken met de verworven afweer. Als gevolg hiervan herstelt de gastheer (met mogelijke langdurige immuniteit) of overlijdt de patiënt. Deze eigenschap is typisch voor naakte virussen die de gastheercel doden, zoals hepatitis A, maar kan ook voorkomen bij omhulde virussen zoals influenza en coronavirussen [5](#page=5). #### 1.2.1 Influenza virussen Influenza A-virussen infecteren een breed scala aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen, varkens en paarden. Influenza B-virussen infecteren waarschijnlijk uitsluitend mensen, terwijl influenza C-virussen voornamelijk bij mensen voorkomen, maar soms ook bij varkens. Influenza A- en B-virussen bestaan uit 8 verschillende RNA-segmenten, in tegenstelling tot influenza C-virussen die 7 RNA-segmenten hebben. De transcriptie en replicatie van het virus vinden plaats in de celkern. Het virustdelt uit (budding) bij het celmembraan, waarbij zowel gastheer- als virale eiwitten in de envelop terechtkomen, wat resulteert in polymorfe virionen [5](#page=5). ### 1.3 Overdracht en incubatie De overdracht van het influenzavirus gebeurt via druppeltjes, niet via aerosolen. Er is dicht contact nodig, binnen 1,5 meter, via recent gevormde druppeltjes. Besmetting kan plaatsvinden door het aanraken van deurklinken, openbaar vervoer, of door handen te geven en vervolgens het slijmvlies aan te raken (bijvoorbeeld neuspeuteren of wrijven in de ogen). Handhygiëne is daarom cruciaal tijdens influenza-epidemieën [7](#page=7). Op de slijmvliezen stuit het virus op barrières zoals de slijmlaag en IgA-antilichamen. Het virus moet binden aan een levende cel via hemagglutinine (HA), dat sialzuurresiduen herkent [7](#page=7). #### 1.3.1 Hemagglutinine (HA) Hemagglutinine (HA) is een integraal membraaneiwit van het influenzavirus dat bindt aan sialzuurhoudende receptoren op het celoppervlak, wat essentieel is voor de binding van het virusdeeltje aan de cel. HA kan rode bloedcellen laten agglutineren, vandaar de naam. Het eiwit is verantwoordelijk voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door fusie mogelijk te maken tussen de membraan van het geëndocyteerde virusdeeltje en de endosomale membraan, waardoor het virale nucleocapside in het cytoplasma vrijkomt. HA is het voornaamste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en veranderingen in de antigeenstructuur van HA zijn gerelateerd aan influenza-epidemieën. Na endocytose ontsnapt het virus uit het lysosoom dankzij membraanfusie, een proces dat wordt getriggerd door de conformatieverandering van HA bij lage pH, waarna replicatie kan beginnen [7](#page=7). #### 1.3.2 Reactie van de gastheer De gastheer reageert op de influenza-infectie met een aangeboren respons, waarbij PAMP-receptoren leiden tot de vrijgave van interferon, wat naburige cellen beschermt en NK-cellen activeert. Tegelijkertijd wordt een verworven immuniteit opgestart, waarbij mucosale dendritische cellen (DCs) antigenen/virussen opnemen en migreren naar lymfoïd weefsel voor T-celpriming in de drainerende lymfeklieren [7](#page=7). ### 1.4 Influenza A virus: aangeboren immuniteit Het genoom van het influenzavirus repliceert in de kern van geïnfecteerde cellen, waaronder epitheelcellen, monocyten en macrofagen, evenals andere witte bloedcellen. Sensing van het virale RNA vindt plaats door Toll-like receptor 3 (TLR3), die dubbelstrengs RNA (dsRNA) in endosomen herkent, en door cytoplasmatische RNA-sensoren die de afwezigheid van een 5'-cap op de virale RNA-moleculen detecteren. Deze herkenning induceert de activatie van NF-κB, wat leidt tot de productie van cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF, en de activatie van IRF3, wat resulteert in de productie van type-I interferonen (IFN-α en IFN-β) [8](#page=8). ### 1.5 RNA en DNA sensors: Pathogen Recognition Receptor voor virussen en bacteriën (Dit gedeelte is niet expliciet behandeld in de opgegeven pagina's voor dit specifieke onderwerp, maar is wel een subsectie in de inhoudsopgave.) [2](#page=2). ### 1.6 Soluble antiviral factor: interferon (Dit gedeelte is niet expliciet behandeld in de opgegeven pagina's voor dit specifieke onderwerp, maar is wel een subsectie in de inhoudsopgave.) [2](#page=2). ### 1.7 Innate immune effector mechanism: Interferon stimulated genes (ISG) (Dit gedeelte is niet expliciet behandeld in de opgegeven pagina's voor dit specifieke onderwerp, maar is wel een subsectie in de inhoudsopgave.) [2](#page=2). ### 1.8 De balans tussen de respons van de gastheer en de interferentie door het virus Infectie met influenza induceert een antivirale respons (interferon) en een pro-inflammatoire respons (NF-κB). De pro-inflammatoire respons ondersteunt virusreplicatie, maar induceert ook cytokines en chemokines die leiden tot inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit. Excessieve cytokineproductie kan leiden tot een "cytokine storm", met mogelijke capillaire lekkage en multiple organ failure (MOF), wat fataal kan zijn; dit is met name waargenomen bij aviaire influenza infecties bij de mens (vogelgriep) [13](#page=13). De virale polymerasen maken misbruik van de gastheermachinerie en degraderen gastheer mRNA. Het influenza-eiwit NS1 inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma vindt preferentieel translatie van viraal RNA plaats, omdat virale mRNAs minder gevoelig zijn voor inhibitie door PKR-activatie. Dit resulteert in een "shut-off" van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, wat leidt tot een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Hoewel influenza een buddend virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel. Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen), treedt ook verworven immuniteit op, waarbij virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen een belangrijke rol spelen. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op het niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op de aard van de immuunrespons) [13](#page=13). ### 1.9 Respons op infectie: opstarten verworven immuunrespons (Dit gedeelte is niet expliciet behandeld in de opgegeven pagina's voor dit specifieke onderwerp, maar is wel een subsectie in de inhoudsopgave.) [2](#page=2). ### 1.10 Levenscyclus influenza virus De levenscyclus van het influenzavirus omvat verschillende stappen, zoals weergegeven in de illustratie [15](#page=15). #### 1.10.1 Neuraminidase (NA) Neuraminidase (NA) is een integraal membraaneiwit en het tweede subtype-specifieke glycoproteïne van influenza A- en B-virussen. NA katalyseert de klieving van het $\alpha$-ketoside tussen het terminale sialzuur en het nabijgelegen D-galactose. Een functie van NA is het verwijderen van sialzuur van HA, NA zelf, en van het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. NA kan ook het transport van het virus door het slijm in de luchtwegen faciliteren, zodat het virus zijn weg naar de doelwit-epitheelcellen kan vinden [16](#page=16). De enzymatische activiteit van neuraminidase verhindert de zelfaggregatie van dochtervirussen door sialinezuren van de oligosaccharideketens op de receptoren te verwijderen. Wanneer virussen worden gekweekt in aanwezigheid van een NA-inhibitor, ziet men grote aggregaten van dochtervirussen aan het oppervlak van de geïnfecteerde cellen [17](#page=17). ### 1.11 Pathogenese De pathogenese van influenza wordt gekenmerkt door een acute infectie waarbij geïnfecteerde cellen afsterven en lokale inflammatoire reacties optreden, wat leidt tot oedeem en mogelijk pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virale shedding vindt meestal plaats vóór de start van de symptomen (24 uur) tot enkele dagen, met een maximum van ongeveer een week daarna. Dit kan langer duren bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties, zoals bij kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben opgebouwd. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). De intrede van effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van volgende infecties. Het virus probeert dit te omzeilen door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Zonder cellulaire immuniteit, bijvoorbeeld bij patiënten die chemotherapie ondergaan of HIV-patiënten, kan de influenzainfectie wel geklaard worden, maar is er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen. Daarom wordt vaccinatie aanbevolen voor deze groepen [18](#page=18). > **Voorbeeld:** De Spaanse griep trof voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). ### 1.12 Bloedbeeld bij een virale infectie (Dit gedeelte is niet expliciet behandeld in de opgegeven pagina's voor dit specifieke onderwerp, maar is wel een subsectie in de inhoudsopgave.) [2](#page=2). ### 1.13 Kliniek en diagnostiek Een influenzainfectie belet normaal functioneren, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel "ad integrum" (zonder restverschijnselen) is de regel [21](#page=21). #### 1.13.1 Complicaties Mogelijke complicaties van influenza zijn onder andere: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, 60-plussers, 2-jarigen, en zwangere vrouwen [21](#page=21). > **Tip:** Vanwege deze complicaties wordt vaccinatie ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, evenals voor gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers. Vaccinatie heeft ook economische redenen, met name voor de werkende bevolking [21](#page=21). #### 1.13.2 Diagnostiek Snelle diagnostiek kan plaatsvinden middels antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat met name nuttig is bij hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt vaak een klinische diagnose gesteld, ondersteund door epidemiologische gegevens (via peilpraktijken en referentielaboratoria) [21](#page=21). ### 1.14 Behandeling en preventie De basis van de behandeling is "uitzieken". Symptomatische therapie omvat het gebruik van paracetamol als koortswerend middel bij cardiovasculaire belasting. Cave: salicylaten kunnen het syndroom van Reye veroorzaken bij kinderen en adolescenten. Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase-remmers zoals oseltamivir en zanamivir, hoewel deze een beperkt effect kunnen hebben en resistentie tijdens behandeling kan optreden. M2-blokkers (amantadine, rimantadine) worden niet meer gebruikt vanwege snel optredende resistentie [23](#page=23). Preventie is essentieel: jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep is de belangrijkste maatregel. Het vaccin bevat circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling wordt bepaald door de WHO [23](#page=23). > **Tip:** Onderschat influenza nooit; het is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit [23](#page=23). ### 1.15 Rol van specifieke immuniteit en virusvariabiliteit Bescherming tegen influenza, met name in de luchtweg epitheelcellen, is voornamelijk antilichaam-gemedieerd tegen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) in het viruskapsel. Jaarlijkse griepepidemieën zijn mogelijk door "shifts" en "drifts", wat wijst op de genetische variabiliteit van het virus. RNA-virussen zoals influenza zijn over het algemeen minder stabiel en vertonen vaak immuunontwijking door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [25](#page=25). #### 1.15.1 Antigene drift en shift Antigene drift verwijst naar kleine, incrementele veranderingen in de virale antigenen (HA en NA) door puntmutaties. Deze veranderingen kunnen leiden tot epidemieën doordat de verworven immuniteit tegen eerdere stammen minder effectief wordt. Antigene shift daarentegen omvat grotere, abrupte veranderingen in de virale antigenen, vaak als gevolg van genetische reassortment wanneer twee verschillende influenzavirussen tegelijkertijd dezelfde cel infecteren. Dit kan leiden tot de opkomst van nieuwe virusstammen met een potentieel pandemisch karakter [25](#page=25). --- # Mechanismen van aangeboren immuniteit bij virale infecties De aangeboren immuniteit speelt een cruciale rol in de eerste verdediging tegen virale infecties door middel van pathogen recognition receptors (PRRs), interferonen en interferon-gestimuleerde genen (ISGs) [2](#page=2). ### 2.1 Rol van pathogen recognition receptors (PRRs) bij virale infecties Patogen-associated molecular patterns (PAMPs) zijn moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor pathogenen en worden herkend door Pathogen Recognition Receptors (PRRs) van de gastheer. Bij virale infecties zijn dit voornamelijk virale nucleïnezuren (RNA en DNA). PRRs kunnen zich zowel op het celmembraan (bv. Toll-like receptors, TLRs) als in het cytoplasma bevinden [10](#page=10) [4](#page=4). * **Herkenning van viraal RNA:** Viraal RNA, met name dubbelstrengs RNA (dsRNA) of niet-gecapteerd RNA, wordt herkend door specifieke PRRs. Voorbeelden hiervan zijn TLR3, dat zich in endosomen bevindt en dsRNA herkent, en cytoplasmatische RNA sensoren zoals RIG-I. De afwezigheid van een 5' cap op viraal RNA is een belangrijk signaal voor herkenning door cytoplasmatische sensoren [10](#page=10) [8](#page=8). * **Herkenning van viraal DNA:** Membraangebonden (bv. TLR9) en cytoplasmatische DNA receptoren kunnen ook viraal DNA detecteren. Dit is relevant voor DNA-virussen, maar ook voor bacteriële infecties die DNA vrijgeven in het cytoplasma. Het onderscheid tussen endogeen en vreemd DNA door deze receptoren is nog niet volledig opgehelderd. Schade-signalen, zoals de vrijstelling van endogeen DNA door celdood, kunnen ook de aangeboren immuniteit activeren [10](#page=10) [4](#page=4). * **Activering van signaalroutes:** De herkenning van PAMPs door PRRs leidt tot de activering van intracellulaire signaalroutes, zoals NF-κB en IRF3. NF-κB inductie resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF. IRF3 activeert de productie van type-I interferonen (IFN-α en IFN-β) [10](#page=10) [8](#page=8). > **Tip:** De signalering via PAMPs en DAMPs (damage-associated molecular patterns) leidt tot een acute ziektebeeld [4](#page=4). ### 2.2 De rol van interferonen (IFN) Interferonen (IFN) zijn essentiële oplosbare antivirale factoren die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd. Bij virale infecties, met name door RNA-virussen, worden typisch type I interferonen (IFN-α en IFN-β) geïnduceerd [11](#page=11). * **Productie en afgifte:** Viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA), een bijproduct van virale replicatie, is een sterke inductor van type I IFN. De geïnfecteerde cel geeft deze interferonen af aan de omgeving [11](#page=11). * **Signaaltransductie:** Interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige cellen (en de producerende cel zelf), wat de JAK-STAT signaalroute activeert. Dit leidt tot de expressie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) [11](#page=11). * **Antivirale effecten:** Interferonen vormen een belangrijke afweerstrategie tegen virussen door de replicatie ervan te remmen. Virussen hebben echter ook mechanismen ontwikkeld om de interferoneffecten te ontwijken, zoals het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy IFN-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalisatie, of het blokkeren van de expressie van ISGs [11](#page=11). ### 2.3 Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) zijn een set van ongeveer 300 genen waarvan de expressie wordt geïnduceerd door type I en type III interferonen. Deze genen spelen een cruciale rol in de aangeboren immuunrespons tegen virussen, zowel RNA als DNA virussen [12](#page=12). Enkele belangrijke voorbeelden van ISGs en hun functies: * **Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM):** Deze eiwitten blokkeren virusbinding aan de cel en het loslaten van het virus uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Dit is een ubiquitine-achtig eiwit dat zich kan hechten aan andere eiwitten (ISG-ylatie), waardoor hun omlooptijd verkort wordt en hun functie wordt gemoduleerd [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt de loslating van virusdeeltjes van de celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Fungeert als een DNA sensor en blokkeert de replicatie van zowel RNA- als DNA-virussen [12](#page=12). * **RNAse L:** Is een enzym dat zowel viraal als cellulair RNA kan knippen, wat de virale replicatie belemmert [12](#page=12). * **PKR (Protein kinase R):** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatie factor EIF2A, wat leidt tot de stilstand van eiwitsynthese. Dit kan echter ook leiden tot verzwakking van de cellulaire antivirale respons [12](#page=12) [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Influenza virus eiwit NS1 kan de translatie van viraal RNA begunstigen door de inhibitie van PKR-activatie, terwijl de translatie van gastheer-mRNA wordt onderdrukt [13](#page=13). ### 2.4 Balans tussen gastheerrespons en virale interferentie De interactie tussen de gastheer en een virus is een dynamisch proces waarbij virussen mechanismen hebben ontwikkeld om de aangeboren immuunrespons te ontwijken of te manipuleren [13](#page=13). * **Influenza en de aangeboren respons:** Infectie met influenza induceert een antivirale respons via interferonen en een pro-inflammatoire respons via NF-κB. De pro-inflammatoire respons ondersteunt virale replicatie en rekruteert componenten van de verworven immuniteit. Excessieve pro-inflammatoire reacties kunnen leiden tot een cytokine storm, met potentieel fatale gevolgen zoals capillaire lekkage en multi-orgaanfalen [13](#page=13). * **Virale strategieën voor replicatie:** Virale polymerasen kunnen de gastheer machinerie overnemen en gastheer mRNA degraderen. Het influenza eiwit NS1 inhibeert bijvoorbeeld splicing en de nucleaire export van gastheer RNA, en bevordert preferentieel de translatie van viraal RNA. Viraal RNA is minder gevoelig voor de inhibitie van translatie door PKR activatie. Dit leidt tot een stopzetting van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, verminderde antivirale respons en uiteindelijk apoptose [13](#page=13). * **Modulatie van immuunrespons:** Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons op cellulair niveau (zoals de interferonrespons) en op het niveau van het immuunsysteem moduleren. Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op, met virusneutraliserende antilichamen en cytotoxische T-cellen [13](#page=13). > **Tip:** Begrip van de balans tussen de gastheerrespons en virale interferentie is cruciaal voor het begrijpen van de pathologie van virale infecties, zoals de gevaarlijke cytokine storm bij vogelgriep [13](#page=13). --- # Evolutionaire veranderingen en epidemiologie van influenza Dit deel behandelt de manieren waarop influenza virussen veranderen (antigene drift en shift), de epidemiologie van vogelgriep A virussen, historische pandemieën zoals de Spaanse Griep, en humane besmettingen door vogelgriepvirussen. ### 3.1 Genetische variabiliteit van influenza A virussen Influenza A virussen zijn voortdurend in evolutie, wat bijdraagt aan jaarlijkse epidemieën en het ontstaan van pandemieën. Deze genetische variabiliteit is een algemene eigenschap van RNA-virussen, die hierdoor vaak immuunevasie toepassen door middel van mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [25](#page=25). #### 3.1.1 Antigene drift Antigene drift zijn kleine, continue wijzigingen in het virus die voornamelijk ontstaan door puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaald griepvirus, produceert het daar antilichamen tegen. Als er echter een nieuwere stam opduikt door antigene drift, zullen de reeds bestaande antilichamen dit nieuwe virus niet optimaal herkennen, wat opnieuw tot besmetting kan leiden. Dit fenomeen verklaart waarom mensen meerdere keren door griep besmet kunnen worden en waarom de samenstelling van het influenzavaccin jaarlijks aangepast moet worden. De samenstelling van het vaccin voor een bepaald halfrond wordt bepaald op basis van de influenzastammen die in het voorgaande winterseizoen in het andere halfrond circuleerden, aangevuld met gegevens van het jaar daarvoor. Oudere individuen beschikken over een uitgebreider repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat hen relatief beschermt, zoals werd waargenomen bij de H1N1-pandemie waarbij voornamelijk jongeren werden getroffen [18](#page=18) [24](#page=24). > **Tip:** Antigene drift is de belangrijkste oorzaak van seizoensgebonden griepepidemieën en vereist jaarlijkse vaccinatieaanpassingen. #### 3.1.2 Antigene shift Antigene shift is een plotselinge en ingrijpende verandering van influenza A-virussen. Deze shift resulteert in de productie van nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten in de griepvirussen die mensen infecteren. Wanneer een antigene shift plaatsvindt, hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** Antigene shift is verantwoordelijk voor grieppandemieën omdat het menselijke immuunsysteem niet eerder met deze nieuwe virusvarianten in aanraking is gekomen. #### 3.1.3 Evolutie van influenza virussen Influenza virussen infecteren de epitheelcellen van de luchtwegen. Bescherming hiertegen is voornamelijk antilichaam-gemedieerd, gericht tegen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten op het viruskapsel, vandaar de benamingen zoals H1N1. Virussen zoals influenza, die een hoog mutatievermogen hebben, kunnen geleidelijk ontsnappen aan het immunologisch geheugen zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren, een fenomeen dat bekend staat als "original antigenic sin". Het influenzavirus bevat acht eiwitten die kunnen wijzigen [25](#page=25) [33](#page=33). > **Tip:** Het "original antigenic sin" fenomeen verklaart deels waarom herhaalde blootstelling aan vergelijkbare, maar licht afwijkende virusstammen niet leidt tot een optimale opbouw van immuniteit tegen de nieuwste varianten. ### 3.2 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen zijn pantroop, wat betekent dat ze een breed scala aan gastheren kunnen infecteren, waaronder varkens, paarden, zeehonden, diverse vogelsoorten en ook de mens. Alle bekende subtypen van influenza A-virussen (15 HA- en 9 NA-subtypen) zijn geïsoleerd bij watervogels, wat een cruciaal reservoir vormt voor genetische vermenging en de potentiële ontwikkeling van nieuwe pandemische humaan-stammen [26](#page=26). #### 3.2.1 Receptorbinding en transmissie Humane influenzavirussen binden zich aan $\alpha$2-6 gebonden sialzuur-bevattende receptoren, die voornamelijk in de bovenste luchtwegen voorkomen. Vogelgriepvirussen daarentegen binden preferentieel aan $\alpha$2-3 gebonden sialzuur-residuen, die dieper in de luchtwegen van de mens te vinden zijn, wat kan leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza-infecties. Varkens bezitten echter beide receptor-typen, waardoor ze fungeren als een "mengvat" waar genetisch materiaal van verschillende influenzavirussen kan uitwisselen en nieuwe, potentieel gevaarlijke stammen kan ontstaan [26](#page=26). > **Tip:** De aanwezigheid van beide sialzuurreceptoren bij varkens maakt ze tot een belangrijke intermediaire gastheer voor de evolutie van influenza virussen met pandemisch potentieel. ### 3.3 Historische influenza pandemieën #### 3.3.1 De Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was de meest dodelijke pandemie in de geschiedenis. Deze pandemie eiste het leven van naar schatting 675.000 Amerikanen, wat meer slachtoffers eiste dan alle Amerikaanse oorlogen in de 20e eeuw samen. Wereldwijd resulteerde de pandemie in de dood van 40 tot 50 miljoen mensen. Opvallend was dat voornamelijk jongvolwassenen stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren, waarschijnlijk door reeds doorgemaakte infecties met analoge virussen [18](#page=18) [27](#page=27). #### 3.3.2 Pandemieën in de 20e eeuw De 20e eeuw kende meerdere significante influenzapandemieën, naast de Spaanse Griep van 1918 [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep:** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2):** Resulteerde in ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hongkong Griep (H3N2):** Eiste naar schatting 1 miljoen levens [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1):** Had een lager dodental van ongeveer 0,25 miljoen [29](#page=29). > **Example:** De Spaanse Griep van 1918 is een klassiek voorbeeld van hoe een nieuw virus met een hoge pathogeniteit en efficiënte transmissie een wereldwijde catastrofe kan veroorzaken, vooral wanneer de bevolking geen immunologische bescherming heeft [27](#page=27). ### 3.4 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Humane besmettingen door vogelgriepvirussen, hoewel zeldzaam, vormen een potentiële bedreiging voor de volksgezondheid. #### 3.4.1 Recente uitbraken en onderzoek In de tweede helft van 1997 werd een uitbraak van het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, geregistreerd in Hongkong, waarbij 18 personen besmet raakten, afkomstig van besmette kippen. Sinds deze gebeurtenis hebben de tot nu toe ontdekte vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich niet gehandhaafd als blijvende infectie bij de mens en zijn ze ook niet van mens op mens verspreid. Echter, in 2012 publiceerden twee laboratoria de aanpassing van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren, specifiek door veranderingen in het hemagglutinine (HA) gen, waardoor het virus zich kon binden aan een andere sialzuurreceptor, en het PB2-gen, dat invloed heeft op de temperatuurregeling van het virus ($42$ °C in de darm van een vogel versus $36$-$37$ °C in de luchtweg van een mens) [31](#page=31). #### 3.4.2 Gevalideerde humane infecties met aviaire influenza De volgende tabel geeft een overzicht van bevestigde humane gevallen van infectie met aviaire influenzavirussen tot januari 2014 [31](#page=31): | Jaar | Stam | Land | Aantal bevestigde humane gevallen | Aantal bevestigde humane sterfgevallen | |-------------|----------|-------------|-----------------------------------|---------------------------------------| | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Nederland | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-14 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-14 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | > **Example:** De uitbraak van A/H5N1 in Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja en China tussen 2003 en 2013, met 648 gevallen en 384 sterfgevallen, benadrukt het potentieel van vogelgriepvirussen om ernstige ziekte te veroorzaken bij mensen wanneer ze de soortbarrière oversteken [31](#page=31). ### 3.5 Pathogenese en klinische aspecten van influenza infecties Influenza infecties manifesteren zich als acute infecties met lokale inflammatoire reacties en systemische symptomen [18](#page=18). #### 3.5.1 Verloop van de infectie Een acute infectie leidt tot het afsterven van geïnfecteerde cellen en lokale ontstekingsreacties in de luchtwegen (oedeem, pijn). Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. Vrijkomen van cytokines veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virus shedding, de verspreiding van het virus, vindt plaats vanaf 24 uur voor de symptoomontwikkeling tot enkele dagen erna, met een maximum tot een week. Bij kinderen, die nog geen verworven immuniteit hebben, of bij personen met een verminderde immuniteit kan dit langer duren. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). #### 3.5.2 Immuunrespons en preventie De ontwikkeling van een effectieve verworven immuunrespons is cruciaal voor het bestrijden van herhaalde infecties. Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten met chemotherapie of aids, kan de influenza-infectie wel geklaard worden, maar bestaat een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen. Om deze reden wordt vaccinatie aanbevolen [18](#page=18). > **Tip:** Vaccinatie tegen influenza is essentieel, vooral voor immuungecompromitteerde personen, om het risico op ernstige complicaties te verminderen. --- # Kliniek, diagnostiek en preventie van influenza Dit deel behandelt de klinische presentatie, diagnostische methoden, het bloedbeeld bij virale infecties, de behandeling en preventieve maatregelen voor influenza. ### 4.1 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie met celdood van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties, zoals oedeem en pijn in de luchtwegen. Een mogelijke complicatie is bacteriële surinfectie. Vrijkomende cytokines leiden tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Het virus wordt uitgescheiden, doorgaans voor de aanvang van de symptomen (ongeveer 24 uur ervoor) tot enkele dagen erna, met een maximum van een week, hoewel dit langer kan duren bij verminderde immuniteit of bij primaire infecties bij kinderen. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal drie tot vijf dagen. De effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het voorkomen van toekomstige infecties, waarbij het virus probeert te ontsnappen aan immuniteit door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten die chemotherapie ondergaan of aids hebben, bestaat een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van hart en longen, ondanks dat de influenza-infectie mogelijk wel geklaard kan worden. Vaccinatie wordt om deze reden aanbevolen [18](#page=18). De Spaanse griep illustreert dat voornamelijk jongeren stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met vergelijkbare virussen. Interferontherapie, gebruikt voor bijvoorbeeld chronische hepatitis C, kan symptomen veroorzaken die lijken op die van een ernstige virale infectie zoals griep [18](#page=18) [19](#page=19). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie. Dit betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase-eiwitten in het serum worden waargenomen, met een nauwelijks meetbare stijging van CRP. Wel kan er een lymfocytose optreden, gerelateerd aan de verworven immuunreactie. Soms wordt ook neutropenie gezien, mogelijk gerelateerd aan systemisch interferon. Lymfocytose kan niet alleen door een specifieke immuunreactie worden uitgelokt, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). Deze bloedbeeldkenmerken zijn weinig specifiek en dragen diagnostisch weinig bij, behalve bij het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd scherp; lymfocytose kan ook bij bacteriële infecties voorkomen, bijvoorbeeld bij kinkhoest (het pertussis toxine remt de instroom van lymfocyten in lymfeklieren vanuit de bloedbaan) [20](#page=20). Diagnostisch belangrijker is het aantonen van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, toename in specifieke IgG of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus. De diagnostiek bij acute virale infecties is over het algemeen meer klinisch van aard (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) dan gebaseerd op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza beïnvloedt het normale functioneren, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel [21](#page=21). Complicaties kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met een reeds bestaande cardiovasculaire belasting (door koorts, cytokines), diabetici, 60-plussers, kinderen onder de 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Gezien het risico op complicaties wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers en voor de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigen detectie op nasofaryngeale monsters, wat vooral nuttig is bij hoge virusuitscheiding (kort na aanvang van symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk is de klinische diagnose, ondersteund door epidemiologische gegevens (peilpraktijken, referentielaboratoria), vaak leidend [21](#page=21). Influenza monitoring wordt uitgevoerd door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, met wekelijkse rapporten gebaseerd op meldingen en samples van peilpraktijken. Ook sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends, worden ingezet [22](#page=22). ### 4.4 Behandeling en preventie van influenza De standaardbehandeling is uitzieken. Symptomatische therapie omvat het gebruik van paracetamol als koortswerend middel bij cardiovasculaire belasting. Cave salicylaten bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase remmers (oseltamivir, zanamivir), hoewel deze een beperkt effect hebben en resistentie tijdens de behandeling kan optreden. M2 blokkers (amantadine, rimantadine) worden vanwege de snel optredende resistentie niet meer gebruikt [23](#page=23). Preventie is essentieel: jaarlijks vaccineren tegen seizoensgriep is de belangrijkste maatregel. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, en de samenstelling wordt bepaald door de WHO [23](#page=23). > **Tip:** Onderschat influenza nooit; het wordt wel de 'vriend van de begrafenisondernemer' genoemd [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een specifiek pathogeen in een gastheer, wat belangrijk is voor de ontwikkeling van immuniteit. | | Incubatieperiode | De tijdsduur tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Symptomatologie | De verzameling van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Aangeboren immuniteit | Het niet-specifieke immuunsysteem van het lichaam dat onmiddellijk reageert op ziekteverwekkers, nog voordat specifieke antilichamen zijn gevormd. | | Specifieke immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op specifieke ziekteverwekkers, gepaard gaande met de aanmaak van antilichamen en geheugencellen. | | Cytopathogeen effect | Een effect van een virus op een gastheercel dat leidt tot schade of celdood. | | DAMP (Damage-associated molecular pattern) | Moleculaire patronen die vrijkomen uit beschadigde of necrotische lichaamseigen cellen en een ontstekingsreactie kunnen opwekken. | | PAMP (Pathogen-associated molecular pattern) | Moleculaire patronen die kenmerkend zijn voor ziekteverwekkers (virussen, bacteriën) en herkend worden door het immuunsysteem. | | Toll-like receptoren (TLR's) | Een klasse van receptoren op immuuncellen die PAMP's herkennen en zo de aangeboren immuunrespons activeren. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde productie van cytokines door het immuunsysteem, die kan leiden tot ernstige weefselschade en orgaanfalen. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door cellen worden geproduceerd als reactie op virale infecties en die helpen de virusreplicatie te remmen en het immuunsysteem te activeren. | | Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) | Genen die worden geactiveerd door interferonen en die eiwitten produceren met antivirale eigenschappen, zoals het remmen van virusreplicatie of het afbreken van viraal genetisch materiaal. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van het influenzavirus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuur-bevattende receptoren op gastheercellen, wat essentieel is voor de virusinfectie. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van het influenzavirus dat helpt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen door het afbreken van sialzuur op het celoppervlak en slijm, wat ook zelfaggregatie van virusdeeltjes voorkomt. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus door puntmutaties, wat kan leiden tot het omzeilen van de immuniteit die is opgebouwd tegen eerdere stammen en de noodzaak voor jaarlijkse vaccinupdates. | | Antigenische shift | Een plotselinge, ingrijpende verandering in de antigenen van een virus, met name bij influenza virussen, die ontstaat door de uitwisseling van genetisch materiaal tussen verschillende virusstammen. Dit kan leiden tot pandemieën omdat de menselijke populatie weinig of geen immuniteit heeft tegen het nieuwe virus. | | RNA-virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit RNA, in tegenstelling tot DNA-virussen. RNA-virussen hebben vaak een hogere mutatiesnelheid, wat bijdraagt aan hun evolutie en vermogen om immuunrespons te ontwijken. | | Endogene versus vreemd DNA | Een onderscheid dat het immuunsysteem moet maken tussen DNA dat afkomstig is uit het lichaam zelf (endogeen) en DNA dat van buitenaf komt, zoals bij een bacteriële of virale infectie (vreemd). Dit onderscheid is cruciaal om auto-immuunreacties te voorkomen. | | JAK-STAT signalisatie | Een intracellulair signaaltransductiepad dat wordt geactiveerd door verschillende receptoren, waaronder die voor interferonen, en dat leidt tot veranderingen in genexpressie. | | Mucinelaag | Een slijmlaag die de epitheelcellen van de luchtwegen bedekt en die helpt bij het afvangen en verwijderen van pathogenen en deeltjes uit de ademhalingswegen. | | Sialzuur residu"s | Een type suikergroep die voorkomt op de oppervlakte van cellen en glycoproteïnen, en die door het influenzavirus wordt herkend als bindingsplaats voor infectie. | | Cellulaire immuniteit | De immuunrespons die wordt gemedieerd door cellen, zoals T-cellen, in tegenstelling tot humorale immuniteit die door antilichamen in het bloed wordt gemedieerd. | | Surinfectie | Een secundaire infectie die optreedt bovenop een reeds bestaande infectie, vaak veroorzaakt door een ander type pathogeen. Bij virale infecties komt dit vaak voor met bacteriële surinfecties. | | Epidemiologie | De studie van de verspreiding, oorzaken en effecten van ziekten in populaties. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft, en die kan worden uitgelokt door het gebruik van salicylaten (zoals aspirine) tijdens een virale infectie, zoals influenza of waterpokken. | | M2 blokkers | Een klasse van antivirale medicijnen die specifiek werken tegen het M2-kanaalproteïne van het influenzavirus, waardoor de virale replicatie wordt geremd. Deze medicijnen worden echter minder gebruikt vanwege de snelle ontwikkeling van resistentie. | | Neuraminidase remmers | Een groep antivirale medicijnen die de activiteit van het neuraminidase-enzym van het influenzavirus blokkeren, wat helpt de verspreiding van het virus te beperken en de symptomen te verminderen. Voorbeelden zijn oseltamivir en zanamivir. |