Zezi - Labro - Auditief systeem.pptx

# Structuur en functie van de cochlea en het orgaan van Corti Dit onderwerp behandelt de anatomische opbouw van de cochlea, inclusief de scala media, en de rol van het orgaan van Corti met zijn binnenste en buitenste haarcellen in de geluidsdetectie en -versterking. ## 1. Structuur en functie van de cochlea en het orgaan van Corti De cochlea is een essentieel onderdeel van het auditieve systeem, dat verantwoordelijk is voor het omzetten van geluidstrillingen in neurale signalen. Binnenin de cochlea bevinden zich de scala media, het orgaan van Corti, en de binnenste en buitenste haarcellen. Deze structuur is uniek vanwege de aanwezigheid van een door cellen omsloten ruimte die afwijkt van het normale extracellulaire milieu. ### 1.1 Anatomische opbouw van de cochlea De cochlea is opgedeeld in drie hoofdcompartimenten: de scala tympani, de scala vestibuli, en de scala media. * **Scala tympani en scala vestibuli:** Deze twee compartimenten zijn gevuld met perilymfe. De samenstelling van perilymfe is vergelijkbaar met het extracellulaire milieu en kenmerkt zich door een hoge concentratie natrium (Na$^{+}$) en een lage concentratie kalium (K$^{+}$). * **Scala media:** Dit centrale compartiment bevat endolymfe. Endolymfe heeft een significant andere ionensamenstelling dan perilymfe, met een hoge concentratie kalium (K$^{+}$) en een lage concentratie natrium (Na$^{+}$). Deze ionenconcentraties zijn vergelijkbaar met die in het intracellulaire milieu van de haarcellen. ### 1.2 Het orgaan van Corti Het orgaan van Corti is de sensorische structuur binnen de scala media, gelegen op de basilaire membraan, die verantwoordelijk is voor de detectie van geluid. Het orgaan van Corti bevat twee typen haarcellen: de binnenste haarcellen (IHCs) en de buitenste haarcellen (OHCs). #### 1.2.1 Binnenste haarcellen (Inner Hair Cells - IHCs) * **Aantal:** Er is één rij binnenste haarcellen, met naar schatting 3500 cellen in totaal. * **Functie:** De primaire rol van IHCs is het detecteren van het geluidssignaal en het doorgeven hiervan via afferente output naar de hersenen. * **Connectiviteit:** Meerdere IHCs koppelen aan meerdere afferente auditieve neuronen (divergentie). Er is ook enige efferente input naar IHCs, maar deze is minder prominent dan de afferente output. #### 1.2.2 Buitenste haarcellen (Outer Hair Cells - OHCs) * **Aantal:** Er zijn drie rijen buitenste haarcellen, met naar schatting 16.000 cellen in totaal. * **Functie:** OHCs dienen primair als geluidsversterkers (amplificatoren) en bieden bescherming aan de binnenste haarcellen. Ze ontvangen zowel efferente als afferente input. * **Connectiviteit:** Meerdere OHCs convergeren naar één afferent neuron. #### 1.2.3 Mechanisme van geluidsdetectie en -versterking Wanneer geluidsgolven de cochlea bereiken, veroorzaken ze vibraties van de basilaire membraan. De plaats waar deze vibraties het sterkst zijn, is frequentie-afhankelijk (tonotopie). Deze beweging zorgt ervoor dat het orgaan van Corti beweegt ten opzichte van het tectoriale membraan. * **Contact met het tectoriale membraan:** De buitenste haarcellen (OHCs) hebben direct contact met het tectoriale membraan, terwijl de binnenste haarcellen (IHCs) dit niet hebben. * **Beweging van stereocilia:** De beweging van het tectoriale membraan veroorzaakt buiging van de stereocilia op de haarcellen. Wanneer de stereocilia bewegen in de richting van de langste stereocilia, leidt dit tot depolarisatie van het celmembraan. * **Rol van OHCs bij versterking:** De buitenste haarcellen bevatten het eiwit **prestin**. Prestin kan inkrimpen en uitzetten onder invloed van elektrische signalen. Dit mechanische proces versterkt de beweging van de basilaire membraan, waardoor de interactie tussen het tectoriale membraan en de binnenste haarcellen wordt versterkt. Een inkrimpende OHC vergroot het contact met het tectoriale membraan en versterkt zo de signalering in de IHC. #### 1.2.4 Elektrofysiologische respons van haarcellen * **Mechanische activatie:** De beweging van de stereocilia opent mechanisch-geactiveerde kationkanalen. Hierdoor stromen kalium (K$^{+}$) en calcium (Ca$^{2+}$) ionen de haarcel binnen vanuit de endolymfe (rijk aan K$^{+}$). * **Depolarisatie:** De instroom van positieve ionen leidt tot membraandepolarisatie. * **Spanningsgevoelige kanalen:** Depolarisatie opent spanningsgevoelige calciumkanalen, waardoor Ca$^{2+}$ de cel binnenstroomt. * **Neurotransmittervrijstelling:** Een verhoging van de intracellulaire Ca$^{2+}$ concentratie leidt tot de vrijlating van de neurotransmitter **glutamaat** aan de synaptische spleet. * **Stimulatie van afferent neuron:** Glutamaat stimuleert de synapsen met de afferente auditieve neuronen, wat leidt tot het vuren van actiepotentialen. * **Repolarisatie:** Repolarisatie van de haarcel wordt bewerkstelligd door de uitstroom van K$^{+}$ ionen, vaak via spanningsgevoelige kaliumkanalen (Kv) en calcium-geactiveerde kaliumkanalen (KCa). De cytoplasmatische Ca$^{2+}$ niveaus worden verlaagd door pompen. #### 1.2.5 Rol van efferente input en gain control De efferente input, voornamelijk via acetylcholine (ACh), moduleert de activiteit van de buitenste haarcellen. * **Efferente stimulatie van OHCs:** Acetylcholine bindt aan nicotinereceptoren op OHCs, wat leidt tot influx van ionen (waaronder Ca$^{2+}$). Dit kan, ondanks de initiële depolarisatie, resulteren in een netto hyperpolarisatie door activering van Ca$^{2+}$-geactiveerde kaliumkanalen (SK kanalen). * **Functie van hyperpolarisatie:** Hyperpolarisatie van OHCs veroorzaakt uitzetting van de cel. Dit verzwakt het versterkende effect (gain) van de cochlea, wat kan dienen ter bescherming van de binnenste haarcellen tegen te luide geluiden of om specifieke frequenties te filteren. * **Efferenten en gain:** De efferente neuronen spelen een cruciale rol in het bepalen van de "gain" (versterking) van het auditieve signaal. ### 1.3 Endolymfe samenstelling en de endocochleaire potentiaal De specifieke ionensamenstelling van de endolymfe in de scala media is essentieel voor de functie van de haarcellen en het genereren van de endocochleaire potentiaal (EP). * **Samenstelling Endolymfe:** Hoge K$^{+}$, lage Na$^{+}$. * **Samenstelling Perilymfe:** Lage K$^{+}$, hoge Na$^{+}$. * **Endocochleaire Potentiaal (EP):** Het potentiaalverschil tussen de perilymfe en de endolymfe varieert van ongeveer +50 mV aan de apex tot +80 mV aan de basis van de cochlea. Dit potentiaalverschil wordt voornamelijk gegenereerd door de **stria vascularis**, een gevasculariseerd epitheel dat actief K$^{+}$ ionen in de endolymfe pompt. * **Mechanismen van K$^{+}$ secretie in de stria vascularis:** * Marginale cellen: Actief transport via Na$^{+}$-K$^{+}$-2Cl$^{-}$ cotransporters en K$^{+}$ kanalen (zoals Iks, KCNQ1/KCNE1). * Intermediaire en basale cellen: Spelen een rol in K$^{+}$ circulatie via gap junctions, die een netwerk vormen voor ionenuitwisseling. * **K$^{+}$ circulatie:** Kalium wordt gerecycled via gap junction-gekoppelde steuncellen en de stria vascularis, waardoor de hoge concentratie in de endolymfe gehandhaafd blijft. ### 1.4 Geluidsdetectie: van mechanische vibratie naar neurale codering * **Tonotopie:** De basilaire membraan is tonotopisch georganiseerd: stijvere, smallere delen aan de basis resoneren met hoge frequenties, terwijl flexibelere, bredere delen aan de apex resoneren met lage frequenties. * **Mechano-elektrische transductie (MET):** De beweging van de stereocilia opent MET-kanalen (voornamelijk K$^{+}$ en Ca$^{2+}$ influx). * **AC en DC componenten:** Bij sinusoïdale geluidstimulatie resulteren de receptorpotentialen in de IHCs in zowel een alternerende component (AC) als een graduele component (DC). * **AC-component:** Bij lage frequenties is de AC-component dominant en weerspiegelt de frequentie van de geluidsgolf. * **DC-component:** Bij hogere frequenties wordt de AC-component kleiner en de DC-component groter door "clipping" van de hyperpolarisatierespons, wat resulteert in een netto depolarisatie. Boven ongeveer 5000 Hz is er voornamelijk een DC-component. * **Geluidsintensiteit codering:** * **Spike rate:** Hogere geluidsintensiteit leidt tot een grotere amplitude van de receptorpotentiaal en dus tot een hogere vuurfrequentie (spike rate) van de afferente neuronen. * **Populatiecodering:** Bij zeer hoge geluidsintensiteit wordt de basilaire membraan over een breder gebied gestimuleerd, wat leidt tot de activatie van meer afferente neuronen. * **Phase locking:** Bij frequenties boven de maximale spike rate (~600 Hz) kunnen neuronen niet elke golf afzonderlijk coderen. Phase locking treedt op, waarbij neuronen synchroon vuren met een specifieke fase van de geluidsgolf, voornamelijk in het 1-5 kHz gebied. * **Rol van afferente neuronen:** Afferente neuronen variëren in hun drempelwaarde en spontane activiteit. Neuronen met een lage drempelwaarde en hoge spontane activiteit worden gestimuleerd door lagere geluidsintensiteiten en geven relatief weinig neurotransmitter af. Neuronen met een hoge drempelwaarde en lage spontane activiteit vereisen hogere intensiteiten en geven meer neurotransmitter af. Dit systeem, in combinatie met de cellulaire respons, zorgt voor een breed dynamisch bereik van geluidsdetectie. * **Versterking en bescherming door OHCs:** * **Versterkerfunctie:** De mechanische activiteit van OHCs, gedreven door het prestin-eiwit, versterkt de trillingen van de basilaire membraan, wat de gevoeligheid van de IHCs verhoogt. * **Beschermingsfunctie:** Efferente stimulatie kan leiden tot hyperpolarisatie van OHCs, waardoor hun versterkende effect afneemt en de IHCs beschermd worden tegen te sterke geluidssignalen. De lengte van de OHC is gerelateerd aan zijn membraanpotentiaal; depolarisatie leidt tot inkrimping, en hyperpolarisatie tot uitzetting. > **Tip:** De unieke ionensamenstelling van de endolymfe (hoog K$^{+}$, laag Na$^{+}$) is cruciaal voor de membraanpotentiaal van de haarcellen en de mechanotransductie. Begrijpen hoe de stria vascularis dit potentiaalverschil genereert, is essentieel. > **Voorbeeld:** De interactie tussen de stereocilia en de tiplinks opent de MET-kanalen. De mate van buiging, en dus de opening van de kanalen, is proportioneel aan de geluidsdruk. Dit mechanisme ligt ten grondslag aan zowel de toonhoogte- als de intensiteitsdetectie. --- # Elektrofysiologie van haarcellen en signaaltransductie Hieronder volgt een samenvatting over de elektrofysiologie van haarcellen en signaaltransductie, bedoeld als een gedetailleerd en examengericht studiemateriaal. ## 2. Elektrofysiologie van haarcellen en signaaltransductie Dit onderwerp behandelt de ionkanalen, membraanpotentialen en het proces van mechano-elektrische transductie in de binnenste en buitenste haarcellen, inclusief de resulterende AC/DC-componenten in de receptorpotentialen. ### 2.1 De haarcellen in het Orgaan van Corti Het auditieve systeem, met name de cochlea, bevat binnenste en buitenste haarcellen die cruciaal zijn voor de geluidsdetectie en -versterking. Deze cellen bevinden zich in het orgaan van Corti, dat rust op de basilaire membraan. De haarcellen bevinden zich in een ruimte, de scala media, die een uniek extracellulair milieu bevat, de endolymfe, gekenmerkt door een hoge concentratie kaliumionen ($\text{K}^+$) en een lage concentratie natriumionen ($\text{Na}^+$). Dit staat in contrast met de perilymfe in de scala tympani en vestibuli, die vergelijkbaar is met het standaard extracellulaire milieu met een hoge $\text{Na}^+$ en lage $\text{K}^+$ concentratie. #### 2.1.1 Binnenste haarcellen (IHCs) * **Functie:** De binnenste haarcellen (ongeveer 3500 per oor) zijn primair verantwoordelijk voor de detectie van geluidssignalen en genereren de afferente output naar de gehoorzenuw. Er is zelden een efferente input naar de IHCs. * **Connectiviteit:** Eén IHC koppelt met meerdere afferente auditieve neuronen (divergentie). #### 2.1.2 Buitenste haarcellen (OHCs) * **Functie:** De buitenste haarcellen (ongeveer 16000 per oor) fungeren als een amplificator (versterker) van het geluidssignaal. Ze ontvangen veel efferente input en bieden ook bescherming aan de binnenste haarcellen. Ze hebben ook enige afferente output, maar significant minder dan de IHCs. * **Connectiviteit:** Meerdere OHCs convergeren naar één afferent neuron. * **Mechanische Koppeling:** De buitenste haarcellen hebben direct contact met de tectoriale membraan, terwijl de binnenste haarcellen dit contact niet hebben. ### 2.2 Mechano-elektrische Transductie in Haarcellen De transductie van mechanische trillingen naar een elektrisch signaal begint met de beweging van de stereocilia van de haarcellen. #### 2.2.1 Beweging en Kanaalopening * Wanneer de basilaire membraan trilt als gevolg van geluidsgolven, beweegt de tectoriale membraan ten opzichte van de haarcellen. * Deze beweging veroorzaakt een buiging van de stereocilia. Beweging richting de langste stereocilia leidt tot tractie op de "tiplinks" die de stereocilia verbinden. * Deze tractie opent mechanisch-geactiveerde kationkanalen (MET-kanalen) aan de apicale zijde van de haarcel. * **Ionstromen:** Door deze kanalen vindt er een instroom plaats van voornamelijk kaliumionen ($\text{K}^+$) en calciumionen ($\text{Ca}^{2+}$) vanuit de endolymfe naar de cel. Aangezien de endolymfe een hoge $\text{K}^+$ concentratie heeft en de rustmembraanpotentiaal van de haarcel negatief is (ongeveer -70 mV tot -10 mV), stroomt $\text{K}^+$ onder invloed van het elektrische gradiënt de cel in. #### 2.2.2 Depolarisatie en Neurotransmittervrijstelling (IHCs) * De instroom van positieve ionen ($\text{K}^+$ en $\text{Ca}^{2+}$) veroorzaakt een membraandepolarisatie van de binnenste haarcel. * Deze depolarisatie opent spanningsgevoelige calciumkanalen (Cav1.3). * Een stijging van de intracellulaire $\text{Ca}^{2+}$ concentratie leidt tot de exocytose van de neurotransmitter glutamaat uit de haarcel naar het synaptische contact met het afferente neuron. * Het glutamaat bindt aan ionotrope glutamaat (AMPA) receptoren op het afferente neuron, wat leidt tot influx van kationen en verdere depolarisatie van het neuron, wat uiteindelijk actiepotentialen kan genereren. * Repolarisatie van de IHC wordt bereikt door uitstroom van $\text{K}^+$ via spanningsgevoelige kaliumkanalen (Kv) en calcium-geactiveerde kaliumkanalen (KCa, zoals de BK-kanalen). #### 2.2.3 Mechanisme van Buitenste Haarcellen (OHCs) * Ook in de buitenste haarcellen openen mechanisch-geactiveerde kationkanalen, wat leidt tot influx van $\text{K}^+$ en $\text{Ca}^{2+}$ en membraandepolarisatie. * In tegenstelling tot de IHCs leidt depolarisatie van de OHC tot inkrimping van de cel door het eiwit prestine. Prestine gedraagt zich als een chloor/bicarbonaat transporter en ondergaat conformationele veranderingen bij binding van ionen, wat leidt tot celcontractie of -expansie. * Efferente input naar de OHCs, voornamelijk via acetylcholine (ACh), kan leiden tot depolarisatie of hyperpolarisatie van de cel. Depolarisatie van OHCs leidt tot inkrimping, terwijl hyperpolarisatie leidt tot uitzetting. * De lengteverandering van de OHCs (tot wel 5% van hun lengte, met de grootste bewegingen aan de apex) dient als een mechanische versterker. Inkrimping van de OHCs versterkt de beweging van de basilaire membraan en daarmee de stimulatie van de binnenste haarcellen. Dit mechanisme wordt ook wel "cochleaire amplificatie" genoemd. ### 2.3 Endocochleaire Potentiaal en Ionensamenstelling De endolymfe in de scala media heeft een unieke ionensamenstelling (hoog $\text{K}^+$, laag $\text{Na}^+$) die essentieel is voor de functie van de haarcellen. Dit wordt gehandhaafd door actieve ionenpompen in de stria vascularis. * **Endocochleaire Potentiaal (EP):** Er bestaat een aanzienlijk potentiaalverschil tussen de perilymfe en de endolymfe, de endocochleaire potentiaal. Deze potentiaal varieert van ongeveer +50 mV aan de apex tot +80 mV aan de basis van de cochlea. * **Stria Vascularis:** Dit gevasculariseerde epitheel is verantwoordelijk voor het genereren en handhaven van de EP en de ionensamenstelling van de endolymfe. Het bevat marginale, intermediaire en basale cellen met diverse iontransporters en kanalen, waaronder de $\text{Na}^+/\text{K}^+$-ATPase, $\text{Na}^+/\text{K}^+/2\text{Cl}^-$ cotransporters, KCNQ1/KCNE1 (I$\text{K}_\text{S}$) kanalen en $\text{Cl}^-$ kanalen. * **Kaliumcirculatie:** Gap junction-gekoppelde steuncellen en fibrocyten spelen een cruciale rol in het recyclen en circuleren van $\text{K}^+$ naar de endolymfe, waardoor de hoge concentratie gehandhaafd blijft. ### 2.4 Receptorpotentialen van Binnenste Haarcellen (IHCs): AC en DC Componenten De mechanische beweging van de stereocilia van de IHCs leidt tot veranderingen in de membraanpotentiaal die zowel een alternerende (AC) als een graduele (DC) component hebben. #### 2.4.1 Mechano-elektrische Transductie (MET) en Stroom * De MET-kanalen zijn niet constant gesloten; ze hebben een zekere open kans ($p(\text{o})$) in rust, wat snelle reacties mogelijk maakt. * De stroom door de MET-kanalen is afhankelijk van de open kans en de single-channel conductantie, die beide toenemen bij een grotere beweging van de basilaire membraan. * De respons van de MET-stroom is asymmetrisch. De depolarisatie is groter dan de hyperpolarisatie, wat deels te wijten is aan "clipping" op de S-vormige respons curve van de MET-kanalen. Wanneer de beweging van de basilaire membraan leidt tot een hyperpolarisatie die het rustpotentieel passeert, wordt de amplitude van de hyperpolarisatie beperkt, wat resulteert in een verschuiving van de nullijn omhoog. #### 2.4.2 AC en DC Componenten * **Bij lage frequenties (onder 500 Hz):** De depolarisatie en repolarisatie van de haarcel vinden langzaam genoeg plaats om een volledige cyclus van neurotransmittervrijstelling mogelijk te maken. Er is voornamelijk een AC-component aanwezig, en de respons is alternerend. De tijd tussen depolarisatie en repolarisatie is ruim voldoende voor vesikelfusie en neurotransmittervrijstelling. * **Bij hogere frequenties (boven 500 Hz - 1 kHz):** De tijd tussen depolarisatie en repolarisatie wordt te kort voor een volledige vesikelcyclus. Hierdoor accumuleert de depolarisatie, wat leidt tot een significante DC-component. De AC-component neemt af met de frequentie. Boven ongeveer 5000 Hz is er nauwelijks nog een AC-component aanwezig, enkel de DC-component. * **Geluidsintensiteit (SPL):** Bij toenemende geluidsintensiteit (Sound Pressure Level) neemt de amplitude van zowel de AC- als de DC-component toe. De transferfunctie vertoont echter verzadiging bij hogere geluidsintensiteiten, waarbij de respons nauwelijks meer toeneemt. Het dynamisch bereik van een individuele IHC is beperkt (ongeveer 60 dB). #### 2.4.3 Karakteristieke Frequentie (KF) en Iso-input Curves * Elke IHC heeft een karakteristieke frequentie (KF), de frequentie waarvoor de cel het meest gevoelig is. Bij de KF is de respons al meetbaar bij zeer lage geluidsintensiteiten. * Iso-input curves tonen de relatie tussen geluidsintensiteit en receptorpotentiaal amplitude bij verschillende frequenties. Bij de KF is de gevoeligheid het hoogst. ### 2.5 Neurotransmittervrijstelling en Stimulatie van Afferente Neuronen De depolarisatie van de IHC leidt tot een verhoogde intracellulaire $\text{Ca}^{2+}$ concentratie, wat de vrijstelling van glutamaat stimuleert. Dit activeert de afferente neuronen. * **Glutamaatvrijstelling:** Gebeurt via synaptische vesikels die fuseren met het plasmamembraan onder invloed van $\text{Ca}^{2+}$. * **Afferente Neuronen:** Er zijn verschillende typen afferente neuronen die koppelen aan IHCs, onderscheiden door hun drempelpotentiaal en spontane activiteit: * **Hoog-gevoelige neuronen (lage drempelwaarde):** Hebben een hoge spontane activiteit (vuren frequent actiepotentialen, zelfs zonder stimulatie) en vereisen relatief weinig neurotransmitter om geactiveerd te worden. Ze bevinden zich aan de pilaarzijde van de IHC. * **Laag-gevoelige neuronen (hoge drempelwaarde):** Hebben een lage spontane activiteit en vereisen meer neurotransmitter om geactiveerd te worden. Ze bevinden zich aan de modiolaire zijde van de IHC. * **Populatiecodering:** Het brede dynamisch bereik van het gehoor (ongeveer 130 dB) wordt deels verklaard door de activatie van verschillende populaties van afferente neuronen met variërende drempelwaarden. ### 2.6 Functie van Buitenste Haarcellen (OHCs) als Versterker en Beschermer De buitenste haarcellen spelen een cruciale rol als cochleaire versterker en bieden bescherming tegen te luide geluiden. #### 2.6.1 Cochleaire Amplificatie * **Mechanisme:** De mechanische respons van de buitenste haarcellen, veroorzaakt door elektrische signalen, versterkt de beweging van de basilaire membraan. Dit gebeurt via het eiwit **prestine**. * **Relatie Membraanpotentiaal en Lengte:** De lengte van de OHC is sigmoïdaal gerelateerd aan de membraanpotentiaal. Depolarisatie leidt tot inkrimping en hyperpolarisatie tot uitzetting. De steilste helling van deze relatie is rond de rustmembraanpotentiaal van de OHC (-70 mV). * **Positieve Feedback:** De mechanische krachten die door de OHCs worden uitgeoefend, kunnen leiden tot positieve feedback, waardoor de trillingen van de basilaire membraan sterk kunnen toenemen. Dit zorgt voor de hoge gevoeligheid van het gehoor bij lage geluidsintensiteiten. * **Frequentie-afhankelijkheid:** De motiele respons van de OHCs is groter aan de apex (lage frequenties, voornamelijk AC-signaal) dan aan de basis (hoge frequenties, meer DC-signaal). #### 2.6.2 Bescherming van de Binnenste Haarcellen * Bij zeer luide geluiden kan de efferente input naar de OHCs leiden tot hyperpolarisatie. Dit vermindert de amplificatie en kan de binnenste haarcellen beschermen tegen overstimulatie. ### 2.7 Signaaloverdracht naar Afferente Neuronen * **IHCs:** De depolarisatie van de IHC door geluid leidt tot neurotransmittervrijstelling (glutamaat), die afferente neuronen stimuleert. De AC/DC-componenten van de receptorpotentiaal worden omgezet in de vuurfrequentie ("spike rate") van de afferente neuronen. * **OHCs:** Efferente neuronen (cholinergisch) stimuleren de OHCs. Acetylcholine (ACh) bindt aan nicotinacetylcholinereceptoren (AchR), wat leidt tot depolarisatie en influx van $\text{Ca}^{2+}$. Dit $\text{Ca}^{2+}$ activeert vervolgens calcium-geactiveerde kaliumkanalen (SK-kanalen), wat resulteert in een sterke $\text{K}^+$ uitstroom en netto **hyperpolarisatie** van de OHC. Dit mechanisme vermindert de cochleaire amplificatie en dient als bescherming. * **Type II Afferenten:** Deze afferente vezels (ongeveer 5% van alle afferente vezels) worden vermoedelijk geassocieerd met nociceptie (pijn) en reageren voornamelijk bij zeer hoge geluidsintensiteiten. Ze hebben een zwakke respons op geluid en worden geassocieerd met de OHCs. ### 2.8 Codering van Geluidsparameters door Afferente Neuronen * **Geluidsintensiteit (Luidheid):** Wordt gecodeerd door de vuurfrequentie ("spike rate") van de afferente neuronen. Hogere geluidsintensiteiten leiden tot hogere vuurfrequenties. Bij hogere intensiteiten wordt ook een bredere zone van de basilaire membraan gestimuleerd, wat leidt tot populatiecodering. * **Geluidsfrequentie:** Wordt primair gecodeerd door de tonotopische organisatie van de cochlea en de basilaire membraan (plaats-codering). Hoge frequenties worden gedetecteerd nabij de basis, lage frequenties nabij de apex. * **Phase Locking:** Bij frequenties tot ongeveer 5 kHz kunnen de actiepotentialen van de afferente neuronen gesynchroniseerd vuren met de fase van de geluidsgolf. Hoewel de maximale vuurfrequentie van een enkel neuron beperkt is (ongeveer 600 Hz), maakt de synchronisatie met de fase van de geluidsgolf het mogelijk om hogere frequenties waar te nemen. Dit mechanisme is ook belangrijk voor de lokalisatie van geluidsbronnen. > **Tip:** Het onderscheid tussen de functie van binnenste haarcellen (detectie en afferente output) en buitenste haarcellen (amplificatie en bescherming) is cruciaal voor het begrip van de cochleaire verwerking. Let goed op de verschillende ionkanalen en hun rol in depolarisatie/hyperpolarisatie en de daaruit voortvloeiende effecten. > **Tip:** Begrijp de oorzaak van de AC- en DC-componenten in de receptorpotentialen en hoe deze afhankelijk zijn van de geluidsfrequentie en intensiteit. Dit is een veelvoorkomend onderwerp in examens. > **Tip:** De rol van prestine in de OHCs en de relatie tussen membraanpotentiaal en cel-lengte is essentieel voor het verklaren van de cochleaire amplificatie en de functie als actieve versterker. --- # De rol van de stria vascularis en de endolymfe in de cochleaire functie Dit deel behandelt de unieke ionensamenstelling van de endolymfe, de productie van de endocochleaire potentiaal door de stria vascularis, en de cruciale ioncirculatie, met name van kalium, die essentieel is voor de auditieve functie. ### 3.1 Samenstelling van de endolymfe De scala media, waarin het orgaan van Corti zich bevindt, bevat endolymfe. Deze endolymfe heeft een uitzonderlijke ionensamenstelling die significant verschilt van het normale extracellulaire milieu en zelfs vergelijkbaar is met het intracellulaire milieu van veel cellen: * **Hoge concentratie kalium ($\text{K}^{+}$)**: Ongeveer 150 mM. * **Lage concentratie natrium ($\text{Na}^{+}$)**: Vergelijkbaar met intracellulaire concentraties. Dit staat in contrast met de perilymfe in de scala tympani en scala vestibuli, die een samenstelling heeft die lijkt op de extracellulaire vloeistoffen in de rest van het lichaam, met een hoge $\text{Na}^{+}$ en lage $\text{K}^{+}$ concentratie. ### 3.2 De endocochleaire potentiaal (EP) De stria vascularis speelt een centrale rol in het genereren van de endocochleaire potentiaal (EP), een elektrische potentiaal die essentieel is voor de cochleaire functie. * **Definitie:** De EP is het potentiaalverschil tussen de perilymfe (in de scala tympani en vestibuli) en de endolymfe (in de scala media). * **Grootte:** De EP varieert in grootte over de lengte van de cochlea, oplopend van ongeveer $+50$ mV aan de apex tot $+80$ mV aan de basis. Dit betekent dat de endolymfe positiever geladen is ten opzichte van de perilymfe. * **Ontstaan:** De EP is het gevolg van de ionensamenstelling van de endolymfe en de activiteit van de stria vascularis. * **Stria vascularis:** Deze gestructureerde epitheellaag is sterk gevasculariseerd en bestaat uit drie celtypen: marginale, intermediaire en basale cellen. Een zeer hoge activiteit van $\text{Na}^{+}/\text{K}^{+}$-ATPase pompen in de stria vascularis is cruciaal voor het creëren en handhaven van dit potentiaalverschil. ### 3.3 Ioncirculatie, met name kalium, in de stria vascularis De uitzonderlijke ionensamenstelling van de endolymfe, met name de hoge $\text{K}^{+}$ concentratie, wordt actief gehandhaafd door een complex transportmechanisme in de stria vascularis, gekoppeld aan een uitgebreid netwerk van gap junctions. #### 3.3.1 Celtypen en hun rollen in de stria vascularis * **Marginale cellen:** Deze cellen zijn direct betrokken bij de secretie van $\text{K}^{+}$ naar de endolymfe. Ze bevatten diverse transporteiwitten en kanalen: * $\text{Na}^{+}/\text{K}^{+}/\text{2Cl}^{-}$ cotransporter (NKCC1, SLC12A2): Essentieel voor het transporteren van $\text{K}^{+}$ en $\text{Cl}^{-}$ de cel in. Mutaties in dit eiwit zijn geassocieerd met doofheid en het Bartter syndroom. * $\text{Na}^{+}/\text{K}^{+}$-ATPase: Pompt natrium uit de cel en kalium de cel in, wat cruciaal is voor de ionengradiënten. * $\text{Cl}^{-}$ kanalen (CLC-K/Barttin): Faciliteren de export van $\text{Cl}^{-}$ uit de cel. Barttin is de bèta-subeenheid van deze kanalen; mutaties leiden tot het Bartter syndroom (doofheid en nierproblemen). * $\text{I}_{\text{Ks}}$ (slow activating potassium current, KCNQ1/KCNE1): Een kaliumkanaalcomplex dat essentieel is voor de export van $\text{K}^{+}$ naar de endolymfe. Mutaties leiden tot het Jervell en Lange-Nielsen syndroom (lang QT-syndroom en doofheid). * **Intermediaire cellen:** Deze cellen zijn verbonden via gap junctions met basale cellen en transporteren waarschijnlijk kalium. * Inward rectifier kaliumkanalen ($\text{K}_{\text{ir}}$ 4.1, KCNJ10): Deze kanalen zijn aanwezig en spelen een rol in de kaliumcirculatie. Mutaties in $\text{K}_{\text{ir}}$ 4.1 leiden tot het EAST/SeSAME syndroom (epilepsie, ataxie, sensorineurale doofheid, en renale tubulopathie). * **Basale cellen:** Deze cellen zijn deels verantwoordelijk voor de aanvoer van ionen naar de intermediaire cellen en zijn verbonden via gap junctions. #### 3.3.2 Kaliumcirculatie via gap junctions Een cruciaal aspect van de stria vascularis is het uitgebreide netwerk van gap junctions (GJ), bestaande uit connexines zoals Cx26 en Cx30. * **Striaal GJ netwerk:** Verbindt de marginale, intermediaire en basale cellen binnen de stria vascularis. * **Spiraal GJ netwerk:** Verbindt fibrocyten in het spiraal ligament, die ook verbonden zijn met de stria vascularis. * **Functie:** Deze gap junctions maken directe cel-cel communicatie mogelijk en faciliteren de circulatie en recycling van kaliumionen. Kalium wordt via deze netwerken efficiënt getransporteerd, waardoor de hoge concentratie in de endolymfe gehandhaafd blijft. * Kalium wordt vanuit de basale cellen via gap junctions doorgegeven aan de intermediaire cellen. * Vanuit de intermediaire cellen verlaat kalium de cel via $\text{K}_{\text{ir}}$ 4.1 kanalen naar de intrastriale ruimte. * Marginale cellen nemen kalium op via de $\text{Na}^{+}/\text{K}^{+}$-ATPase en de $\text{Na}^{+}/\text{K}^{+}/\text{2Cl}^{-}$ cotransporter. * Kalium verlaat de marginale cellen de cel in de richting van de endolymfe via de $\text{I}_{\text{Ks}}$ kanalen. #### 3.3.3 Intrastriale potentiaal en ionenstromen De celmembraanpotentiaal van de verschillende celtypen in de stria vascularis is cruciaal voor de ionenstromen. * **Evenwichtspotentiaal $\text{K}^{+}$:** Vanwege de hoge intracellulaire en lage extracellulaire concentratie in de intrastriale ruimte (circa 2 mM), is de evenwichtspotentiaal voor $\text{K}^{+}$ ongeveer $-95$ mV. * **Rustmembraanpotentiaal (RMP):** * Basale cellen: RMP van circa $-10$ mV. * Intermediaire cellen: RMP van circa $0$ mV. * Marginale cellen: RMP van circa $0$ mV. * **Intrastriale potentiaal:** De potentiaal in de intrastriale ruimte ten opzichte van de perilymfe kan oplopen tot $+90$ mV. Dit creëert de elektrische gradiënt die nodig is voor de ionenstromen. * **Chloorionen ($\text{Cl}^{-}$) circulatie:** Chloor speelt ook een rol, met een evenwichtspotentiaal van ongeveer $-90$ mV. De concentratieradiënt en de membraanpotentiaal drijven $\text{Cl}^{-}$ stromen, met name via de CLC-K/Barttin kanalen, die essentieel zijn voor de chloorrecycling. De gecoördineerde activiteit van deze transporteiwitten, ionkanalen en gap junctions zorgt voor een continue stroom van kaliumionen naar de endolymfe, waardoor de hoge concentratie en het positieve potentiaalverschil worden gehandhaafd. Dit proces is vitaal voor het goed functioneren van de haarcellen in het orgaan van Corti. #### 3.3.4 Gevolgen van stoornissen Stoornissen in de genen die coderen voor deze transporteiwitten en kanalen kunnen leiden tot aangeboren doofheid en andere syndromen, wat het belang van deze ioncirculatie benadrukt. Voorbeelden zijn mutaties in connexines (veroorzaakt door doofheid), NKCC1, CLC-K/Barttin, KCNQ1/KCNE1 ($\text{I}_{\text{Ks}}$), en $\text{K}_{\text{ir}}$ 4.1. --- # Codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw Hier is een gedetailleerde samenvatting over de codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw. ## 4. Codering van geluidsinformatie in de gehoorzenuw Dit onderwerp beschrijft hoe de intensiteit en frequentie van geluid worden gecodeerd door de actiepotentialen in de afferente neuronen van de gehoorzenuw, met aandacht voor populatiecodering, spike rate codering en fase-locking. ### 4.1 De rol van haarcellen in signaaltransductie De conversie van mechanische geluidsenergie naar een elektrisch signaal vindt plaats in de haarcellen van het orgaan van Corti. Er zijn twee hoofdtypen haarcellen: de binnenste haarcellen (IHCs) en de buitenste haarcellen (OHCs). #### 4.1.1 Binnenste haarcellen (IHCs) * **Functie:** De IHCs zijn primair verantwoordelijk voor het detecteren van geluid en het doorgeven van deze informatie aan de afferente auditieve neuronen. * **Mechanisme:** Mechanische beweging van de stereocilia, veroorzaakt door de beweging van het tectoriale membraan, opent mechanisch-geactiveerde kationkanalen. Dit leidt tot een influx van kalium- ($K^+$) en calciumionen ($Ca^{2+}$) vanuit het endolymfe, wat resulteert in membraandepolarisatie. Deze depolarisatie opent spanningsgevoelige calciumkanalen, waardoor de intracellulaire $Ca^{2+}$ concentratie stijgt en de vrijlating van de neurotransmitter glutamaat wordt gestimuleerd. * **Receptorpotentiaal:** De membraanpotentiaalveranderingen in IHCs vertonen een wisselende (AC) en een graduele (DC) component. * **AC component:** De alternerende component van de receptorpotentiaal ontstaat door de continue mechanische stimulatie. Bij lagere frequenties is de AC-component dominant, aangezien er voldoende tijd is voor neurotransmittervrijlating bij elke golfcyclus. * **DC component:** Bij hogere geluidsintensiteiten of frequenties boven de ongeveer 500 Hz ontstaat een DC-component. Dit komt door "clipping" van de respons: de depolarisatie is groter dan de hyperpolarisatie, waardoor de gemiddelde membraanpotentiaal omhoog verschuift. Dit treedt op omdat de mechanische beweging van de stereocilia sneller verandert dan het kanalencomplex kan reageren, waardoor de respons wordt afgevlakt. Bij frequenties boven ongeveer 5000 Hz is er voornamelijk een DC-component aanwezig. * **Intensiteitsafhankelijkheid:** De amplitude van zowel de AC- als de DC-component neemt toe met de geluidsintensiteit (Sound Pressure Level, SPL). Echter, bij hogere intensiteiten (vanaf ongeveer 60-80 dB) bereikt de receptorpotentiaal saturatie, wat betekent dat de cel niet meer in staat is om een groter signaal te genereren. Het dynamisch bereik van een enkele IHC is beperkt, ongeveer 60 dB. #### 4.1.2 Buitenste haarcellen (OHCs) * **Functie:** De OHCs fungeren als een actieve versterker (cochleaire versterker) en bieden bescherming aan de IHCs. Ze bevatten het eiwit **prestin**, dat verantwoordelijk is voor de mechanische activiteit van de cel (verkorten en uitzetten). * **Mechanisme:** Vergelijkbaar met IHCs leiden mechanische prikkelingen tot depolarisatie en een influx van $K^+$ en $Ca^{2+}$. Depolarisatie van de OHC-membraan veroorzaakt inkrimping door het prestine-eiwit, terwijl hyperpolarisatie uitzetting veroorzaakt. De beweging van OHCs versterkt de beweging van de basilaire membraan, waardoor de gevoeligheid en resolutie van de cochlea worden verbeterd. * **Regulatie:** De OHCs ontvangen significante efferente input, voornamelijk via acetylcholine. Acetylcholine bindt aan nicotinereceptoren, wat leidt tot depolarisatie en een influx van $Ca^{2+}$. Deze $Ca^{2+}$ activeert calcium-geactiveerde kaliumkanalen (SK-kanalen), wat resulteert in een sterke kaliumuitstroom en dus hyperpolarisatie. Deze hyperpolarisatie vermindert de versterkingsfunctie van de OHCs, wat kan dienen als een beschermingsmechanisme tegen te luide geluiden of voor het filteren van specifieke frequenties. ### 4.2 Codering van geluidsinformatie in afferente neuronen De informatie die door de haarcellen wordt gegenereerd, wordt via de afferente auditieve neuronen naar de hersenen gestuurd. Hierbij worden geluidsintensiteit en -frequentie op verschillende manieren gecodeerd. #### 4.2.1 Codering van geluidsintensiteit * **Spike rate codering:** De intensiteit van het geluid wordt voornamelijk gecodeerd door de vuurfrequentie (spike rate) van de actiepotentialen in de afferente neuronen. Bij hogere geluidsintensiteiten vuren de neuronen sneller actiepotentialen. Echter, de vuurfrequentie van een individueel neuron heeft een maximale limiet (ongeveer 600 Hz), wat te wijten is aan de refractaire periode na elk actiepotentiaal. * **Populatiecodering:** Om hogere geluidsintensiteiten (boven de limiet van individuele neuronen) en een breder dynamisch bereik te coderen, wordt populatiecodering gebruikt. Bij hogere geluidsintensiteiten wordt de basilaire membraan over een breder gebied gestimuleerd, waardoor meer afferente neuronen geactiveerd worden. De totale activiteit van een populatie van neuronen weerspiegelt de intensiteit van het geluid. Neuronen met verschillende drempelwaarden (lage, medium, hoge drempel) dragen bij aan het coderen van een breed scala aan intensiteiten. Neuronen met een lage drempel vuren reeds bij lage intensiteiten en hebben een hoge spontane activiteit, terwijl neuronen met een hoge drempel pas bij hogere intensiteiten vuren en een lage spontane activiteit hebben. #### 4.2.2 Codering van geluidsfrequentie * **Tonotopie:** De frequentie van het geluid wordt gecodeerd door de ruimtelijke locatie langs de basilaire membraan die het meest wordt gestimuleerd (place coding). Hoge frequenties stimuleren de basis van de cochlea (smalle, stijve deel van de basilaire membraan), terwijl lage frequenties de apex stimuleren (brede, flexibele deel). Dit principe wordt tonotopie genoemd en wordt gehandhaafd in de hele auditieve baan. * **Fase-locking (Phase locking):** Bij lagere tot gemiddelde geluidsfrequenties (tot ongeveer 4-5 kHz) kunnen de afferente neuronen een synchronisatie vertonen met de golffrequentie van het geluid. Dit fenomeen wordt fase-locking genoemd, waarbij de neuronale actiepotentialen voornamelijk vuren tijdens een specifieke fase van de geluidsgolf (vaak de depolariserende "up-fase"). Hoewel een individueel neuron de frequentie niet direct kan volgen boven de 600 Hz, zorgt de synchronisatie met de golfcyclus ervoor dat frequentie-informatie behouden blijft. Bij hogere frequenties, waar de AC-component van de receptorpotentiaal afneemt en de DC-component toeneemt, speelt fase-locking een minder prominente rol voor de codering van zeer hoge frequenties. ### 4.3 Rol van afferente en efferente innervatie * **Afferente neuronen:** Voornamelijk de IHCs geven informatie door aan de afferente auditieve neuronen (Type I). Deze neuronen hebben een grote divergentie, waarbij één IHC met meerdere afferente neuronen is verbonden. Deze neuronen hebben verschillende drempelwaarden, wat cruciaal is voor populatiecodering. Er zijn ook Type II afferente vezels die verbonden zijn met OHCs, maar deze zijn schaarser en hun functie is minder duidelijk, mogelijk gerelateerd aan pijnperceptie bij zeer hoge geluidsintensiteiten. * **Efferente neuronen:** Deze neuronen innerveren voornamelijk de OHCs en spelen een rol in de modulatie van de cochleaire gevoeligheid (gain control). Ze kunnen de versterkingsfunctie van de OHCs verminderen (bescherming) of de respons aanpassen. Er is ook enige efferente innervatie naar IHCs. **Tip:** Begrijp dat de geleiding van geluid door de cochlea en de uiteindelijke signaaltransductie in de gehoorzenuw een complex samenspel is van mechanische, elektrische en chemische processen. De codering van zowel intensiteit als frequentie is afhankelijk van zowel de activiteit van individuele neuronen (rate coding, phase locking) als de collectieve activiteit van groepen neuronen (population coding). **Voorbeeld:** Bij het horen van een zacht fluistering (lage intensiteit) zal een klein aantal afferente neuronen met een lage drempelwaarde langzaam vuren. Bij het horen van luide muziek (hoge intensiteit) zullen veel meer neuronen, inclusief die met hogere drempelwaarden, snel vuren, wat resulteert in een hogere spike rate en een bredere activatie van neuronenpopulaties. De toonhoogte (frequentie) wordt bepaald door welke delen van de basilaire membraan het meest trillen en dus welke neuronen langs de tonotopische kaart het meest actief zijn. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cochlea | Deel van het binnenoor dat verantwoordelijk is voor het omzetten van geluidstrillingen naar zenuwsignalen. Het bevat de scala media, scala tympani en scala vestibuli. | | Orgaan van Corti | De sensorische structuur binnen de cochlea die haarcellen bevat en essentieel is voor de gehoorwaarneming. Het rust op de basilaire membraan. | | Binnenste haarcellen (IHCs) | De primaire gehoorcellen in het orgaan van Corti die geluidstrillingen detecteren en deze signalen via afferente neuronen naar de hersenen sturen. Ze zijn verantwoordelijk voor de hoofdoutput van het gehoorsignaal. | | Buitenste haarcellen (OHCs) | Cellulaire componenten van het orgaan van Corti die dienen als een actieve versterker (amplifier) van geluidstrillingen. Ze ontvangen ook efferente input en kunnen hun lengte veranderen door middel van het eiwit prestine. | | Perilymfe | Vocht dat de scala tympani en scala vestibuli in de cochlea vult. Het heeft een samenstelling die vergelijkbaar is met het extracellulaire milieu, met een hoge concentratie natrium en een lage concentratie kalium. | | Endolymfe | Vocht dat de scala media in de cochlea vult. Het heeft een unieke samenstelling met een hoge concentratie kalium en een lage concentratie natrium, vergelijkbaar met intracellulair vocht. | | Tectoriaal membraan | Een gelatineuze membraan die boven de haarcellen in het orgaan van Corti ligt. De beweging van de basilaire membraan veroorzaakt wrijving tussen het tectoriaal membraan en de stereocilia van de haarcellen, wat de transductie initieert. | | Stereocilia | Kleine, haarachtige structuren bovenop de haarcellen. Hun beweging, veroorzaakt door de trilling van de basilaire membraan en het tectoriaal membraan, opent ionkanalen en leidt tot de membraandepolarisatie. | | Depolariserende receptorpotentiaal | Een verandering in de membraanpotentiaal van een zenuwcel waarbij het interne potentiaal minder negatief wordt. Dit treedt op wanneer mechanisch geactiveerde kationkanalen openen en positieve ionen de cel instromen. | | Mechano-elektrische transductie (MET) | Het proces waarbij mechanische energie, zoals de beweging van stereocilia, wordt omgezet in een elektrisch signaal (membraanpotentiaalverandering) in de haarcellen. | | Endocochleaire potentiaal (EP) | Het elektrische potentiaalverschil tussen de perilymfe (in de scala vestibuli en tympani) en de endolymfe (in de scala media). Deze potentiaal is aanzienlijk positief in de endolymfe (rond +80 mV bij de basis van de cochlea). | | Stria vascularis | Een gespecialiseerd epitheelweefsel aan de zijkant van de cochlea dat verantwoordelijk is voor de productie van endolymfe en het handhaven van de ionensamenstelling, inclusief de hoge kaliumconcentratie. | | Glutamaat | Een exciterende neurotransmitter die vrijkomt uit de binnenste haarcellen en de afferente auditieve neuronen stimuleert. | | Acetylcholine | Een neurotransmitter die vrijkomt uit efferente neuronen en voornamelijk de buitenste haarcellen beïnvloedt, regulerend hun contractiliteit en dus de cochleaire versterking. | | Prestine | Een transmembraaneiwit in de buitenste haarcellen dat essentieel is voor hun mechanische eigenschappen. Het kan inkrimpen en uitzetten onder invloed van de membraanpotentiaal, wat bijdraagt aan de actieve versterking van geluid. | | Tonotopie | De ruimtelijke organisatie van frequenties langs de basilaire membraan van de cochlea, waarbij hoge frequenties aan de basis en lage frequenties aan de apex worden verwerkt. | | Actiepotentiaal (AP) | Een snelle, tijdelijke verandering in de membraanpotentiaal van een neuron die zich voortplant langs het axon en dient als het primaire signaal voor neuronale communicatie. | | Spontaneous rate (spontane activiteit) | De mate waarin een neuron spontaan actiepotentialen genereert, zelfs in afwezigheid van externe stimulatie. Dit verschilt tussen afferente neuronen en beïnvloedt hun gevoeligheid. | | Drempelwaarde (threshold) | De minimale intensiteit van een stimulus die nodig is om een zenuwcel te activeren en een actiepotentiaal te genereren. | | Populatiecodering | Een methode om informatie te coderen door de gezamenlijke activiteit van een groep neuronen te meten, in plaats van de activiteit van individuele neuronen. | | Spike rate codering | Het coderen van de intensiteit van een stimulus door de frequentie van actiepotentialen (spike rate) in een neuron. Hogere intensiteit leidt tot een hogere spike rate. | | Fase-locking | Het fenomeen waarbij de actiepotentialen van een neuron consistent worden afgevuurd tijdens een specifieke fase van een periodieke stimulus, zoals een geluidsgolf. Dit helpt bij de frequentiedetectie, vooral bij lagere frequenties. | | Cochleaire microfoonpotentialen (CM) | Extracellulair geregistreerde elektrische potentialen in de cochlea, voornamelijk afkomstig van de haarcellen, die de mechanische beweging van de basilaire membraan weerspiegelen. |