AFW13 T cel immuniteit

# T-cel activatie en differentiatie Hier volgt een gedetailleerde studiehandleiding over T-cel activatie en differentiatie. ## 1. T-cel activatie en differentiatie Het proces waarbij naïeve T-cellen worden geactiveerd door antigeenpresenterende cellen (APC's) en differentiëren tot verschillende effector T-cel subtypes, is cruciaal voor een effectieve immuunrespons. ### 1.1 Fase 5: ontmoeten van het antigeen (T-cellen) Naïeve T-cellen zijn volledig gevormd, circuleren door het lichaam en hebben nog geen antigeen ontmoet. De ontmoeting met een specifiek antigeen leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen. Geheugen T-cellen zijn, net als naïeve T-cellen, in een rusttoestand. #### 1.1.1 APC: antigeenpresenterende cellen Antigeenpresenterende cellen (APC's) spelen een centrale rol in de activatie van T-cellen. * **Dendritische cellen (DC's):** * Conventionele DC's (cDC's) worden in het beenmerg gevormd en verspreiden zich via het bloed. Ze zijn kortlevend en de belangrijkste APC's voor naïeve T-cellen. * Immatuur in de weefsels: DC's nemen antigenen op via fagocytose en macropinocytose. MHC-moleculen worden in fagolysosomen beladen met peptiden. * Activatie via Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) en Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) induceert maturatie en migratie via de lymfevaten naar de secundaire lymfoïde organen. * Matuur in lymfoïde weefsels: DC's presenteren het antigeen op hun MHC-moleculen (klasse I en II) in de T-cel regio van de lymfeklier. * DC's kunnen zowel aan CD4 als aan CD8 T-cellen presenteren. Opgenomen pathogenen worden via de klassieke weg op HLA klasse II gepresenteerd aan CD4 T-cellen. Via crosspresentatie kunnen DC's pathogenen ook via HLA klasse I presenteren aan CD8 T-cellen. * **Macrofaag:** * Monocyten migreren uit de bloedbaan en differentiëren tot macrofagen. * M2 macrofagen (weefselherstel) produceren IL-10 en TGF-β, geïnduceerd door IL-4 en IL-10. * M1 macrofagen (inflammatie) produceren IL-1, IL-6 en TNF, geïnduceerd door IFN-γ. Inflammatoire macrofagen zijn APC's met hoge HLA klasse I en II expressie. * Weefselmacrofagen (bijv. Kupffer-cellen, microglia) stammen af van foetale precursors en vernieuwen zichzelf lokaal. Ze zijn immuunsuppressief (IL-10). * Macrofaagagen nemen pathogenen op en presenteren ze ter plaatse, en ruimen apoptotische lymfocyten op in de cortex en medulla van lymfeklieren. * **B-lymfocyten:** B-cellen fungeren ook als APC, met name voor CD4 T-cellen, nadat ze een specifiek antigeen hebben gebonden via hun B-cel receptor (BCR). #### 1.1.2 T-cel activatie De activatie van een naïeve T-cel vereist minimaal twee signalen: 1. **Signaal 1: Antigeen-specifiek signaal:** Herkenning van een vreemd peptide gepresenteerd op een MHC-molecuul door de T-cel receptor (TCR). * De interactie tussen TCR en MHC-peptide is van lage affiniteit. * Na herkenning treedt er een conformationele verandering op in LFA-1 (een integrine) op de T-cel, wat leidt tot een hogere affiniteitsinteractie met ICAM-moleculen op de APC. Dit stabiliseert de interactie tussen T-cel en APC. * De CD4 of CD8 co-receptor op de T-cel versterkt de TCR-signaaltransductie door interactie met het MHC-molecuul. 2. **Signaal 2: Costimulatoir signaal:** Nodig voor volledige activatie, proliferatie en differentiatie. * Wordt geleverd door de interactie tussen B7-moleculen (CD80/B7.1 en CD86/B7.2) op de APC en CD28 op de naïeve T-cel. * Zonder costimulatie kan T-cel anergie optreden (het T-cel wordt niet geactiveerd en kan niet meer reageren). * Een costimulatoir signaal alleen leidt niet tot activatie. * Adjuvantia in vaccins verhogen de costimulatoire activiteit van APC's om signaal 2 te versterken. **Signaaltransductie:** * TCR-triggering activeert intracellulaire proteïne tyrosine kinasen via ITAM-sequenties op de CD3-complex. * Dit leidt tot activatie van fosfolipase Cγ (PLCγ), calciumfluxen, en transcriptie van genen die nodig zijn voor T-cel activatie, zoals interleukine-2 (IL-2). * CD28-signalering versterkt deze pathways. * Cyclosporine en tacrolimus blokkeren deze signalisatiecascade en worden gebruikt als immunosuppressiva. **Proliferatie en differentiatie:** * Na activatie ondergaan T-cellen 2-3 celdelingen per dag gedurende 4-5 dagen, resulterend in ongeveer 10^4 nakomelingen met dezelfde TCR. * IL-2, geproduceerd na activatie, is cruciaal voor de proliferatie en differentiatie van geactiveerde naïeve T-cellen. * Signaal 1 (TCR) induceert IL-2 transcriptie. * Signaal 2 (CD28) stabiliseert IL-2 mRNA, wat leidt tot een 20-30 keer hogere IL-2 synthese. * Anabole signalering via TORC (Target of Rapamycin Complex) verhoogt de IL-2 productie met wel 100 keer. **Negatieve feedback en regulatie:** * Na activatie brengen T-cellen CTLA-4 tot expressie. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen dan CD28 en remt T-cel activatie, wat een negatieve feedbacklus vormt. * Therapeutisch wordt CTLA-4 geblokkeerd met ipilimumab (anti-kanker) om T-cel activatie te bevorderen. * Abatacept (een CTLA-4-Fc fusie-eiwit) bindt B7 en verhindert interactie met CD28, wat leidt tot immuunonderdrukking (bij auto-immuunziekten). #### 1.1.3 Homing naar ontstekingshaarden en lymfeknopen * **Naïeve T-cellen:** Dragen L-selectine en VLA-4, wat homing naar lymfeknopen via high endothelial venules (HEVs) faciliteert. Chemokinen zoals CCL21 activeren LFA-1, wat sterke adhesie aan endotheel (ICAM-1) mogelijk maakt. * **Effector T-cellen:** Dragen VLA-4 en verliezen L-selectine expressie. Dit, samen met de expressie van VCAM-1, P- en E-selectine op geactiveerd endotheel, zorgt voor homing naar ontstoken weefsels. * MadCAM-1 is betrokken bij migratie naar Mucosal Associated Lymphoid Tissue (MALT). ### 1.2 Fase 6: effector functie (T-cellen) Na activatie en proliferatie differentiëren T-cellen tot effectorcellen met specifieke functies. Effectorcellen hebben geen costimulatie meer nodig voor hun effectorfunctie en kunnen worden geactiveerd door alle lichaamscellen met geschikt MHC-peptide. Ze verliezen L-selectine expressie en krijgen CD45RO in plaats van CD45RA. #### 1.2.1 CD4 T-cel fenotypes CD4 T-cellen differentiëren tot verschillende helper T-cel (Th) subtypen, elk met specifieke cytokineprofielen en functies, mede bepaald door de cytokinen die door het aangeboren immuunsysteem worden gesecreteerd. * **Th1 cellen:** * Gevormd onder invloed van IL-12 (van DC's) en IFN-γ (van NK-cellen). * Functie: Versterken macrofaagactiviteit (door IFN-γ en CD40L), NK-cellen en CD8 T-cellen. Stimuleren B-cellen tot productie van neutraliserende IgG. Cruciaal voor de respons tegen intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Toxoplasma gondii*. * Overmatige Th1 activatie kan leiden tot schade aan gezond weefsel (bv. granuloomvorming bij tuberculose). * **Th2 cellen:** * Gevormd onder invloed van IL-4 (van basofielen, eosinofielen, NKT-cellen). * Functie: Gericht tegen meercellige pathogenen (wormen). Sturen eosinofielen aan die de parasiet kunnen vernietigen. Stimuleren B-cellen tot productie van IgE-antilichamen, die mastcellen, basofielen en eosinofielen activeren. Verhogen mucussecretie en darmperistaltiek. * Th2-cytokinen (IL-4, IL-10) kunnen Th1-differentiatie remmen. * **T folliculaire helper (Tfh) cellen:** * Gevormd in de T-cel regio van secundaire lymfoïde organen, mede gestuurd door CXCR5. * Functie: Essentieel voor antistofproductie door B-cellen. Ze bieden antigen-specifieke hulp aan B-cellen via CD40L en produceren IL-21, wat cruciaal is voor B-cel proliferatie, differentiatie en isotype switching. * Belangrijk voor de respons op geconjugeerde vaccins (eiwit-polysaccharide complexen). * **Th17 cellen:** * Gevormd onder invloed van TGF-β en IL-6. * Functie: Bevorderen neutrofielen influx, aanmaak en activatie (via IL-17). Zorgen voor epitheelintegriteit en de productie van defensines (via IL-22). Bescherming tegen gistinfecties en oppervlaktepathogenen. * Overactief bij psoriasis. * **Treg cellen (T regulatorcellen):** * Mechanismen voor suppressie van T-cel activiteit. * Vorming: In de thymus (herkenning van autoantigenen) en in de weefsels (bv. mucosa, in afwezigheid van inflammatie). * Kenmerken: Constitutieve expressie van CD25 (α-keten van IL-2 receptor) en CTLA-4. Produceren TGF-β en IL-10. * Functie: Dempen de immuunrespons, onderdrukken activatie van andere T-cellen, bevorderen tolerantie tegen weefselspecifieke antigenen en darmbacteriën. Induceren B-cellen tot IgA switch. * IL-2 is belangrijk voor het in leven houden van Treg cellen. #### 1.2.2 Negatieve feedback mechanismen Meerdere mechanismen zorgen voor de regulatie van T-cel activatie en het voorkomen van auto-immuniteit: * **Perifere tolerantie:** Anergie door afwezigheid van costimulus op niet-APC's. * **CTLA-4:** Remt T-cel activatie door competitie met CD28 voor B7-moleculen. * **Treg-cellen:** Produceren suppressieve cytokines zoals TGF-β en IL-10. * **AIRE (Autoimmune Regulator):** In de thymus bevordert expressie van weefselspecifieke antigenen voor negatieve selectie van T-cellen. #### 1.2.3 De verkeerde immuunrespons Onjuiste balans tussen Th-fenotypes kan leiden tot ineffectieve immuunresponsen. * **Lepromatous leprosy:** Overheersing van Th2-respons met onvoldoende macrofaagactiviteit tegen intracellulaire mycobacteria, resulterend in wijdverspreide infectie en antistofproductie. * **Tuberculoid leprosy:** Overheersing van Th1-respons met effectieve macrofaagactivatie. #### 1.2.4 Cytotoxische T-cel (CD8) * **Activatie:** * Herkennen peptiden van cytoplasmatische pathogenen via HLA klasse I. * Activatie in lymfoïde organen door APC's (vooral DC's) met antigeen-specifiek signaal en costimulatoir signaal. * CD8 T-cellen kunnen alleen door presentatie op DC's IL-2 productie aanzetten. * CD4-hulp (via IL-2 productie) is vaak nodig voor proliferatie en differentiatie, vooral bij suboptimale costimulatie. * **Functie:** * Lysis van virus-geïnfecteerde cellen en cytoplasmatische bacteriën (celdood via apoptose). * Productie van IFN-γ, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert. * Effector moleculen: perforine en granzymen (geïntegreerd in lytische granules) die apoptose induceren. * Expressie van FasL, belangrijk in de homeostase van lymfocyten. * Effector CD8 T-cellen vereisen geen costimulatie meer voor hun functie en kunnen meerdere doelwitcellen achtereen doden. #### 1.2.5 NK: Natural Killer cel * **Identificatie:** TCR-, CD3-, CD56+ lymfocyten. * **Functie:** Vormen een vroege respons tegen virusinfecties en andere intracellulaire pathogenen. * **Cytotoxiciteit:** Dodentargetcellen die weinig tot geen MHC klasse I moleculen hebben (tumorcellen, virusgeïnfecteerde cellen). Dit is een vorm van "eigen" afwezigheid detectie. * **ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity):** Kunnen IgG-geopsoniseerde cellen doden via FcγR (CD16). * **Cytokineproductie:** Geactiveerde NK-cellen (bv. door IL-12) zijn belangrijke bronnen van IFN-γ, wat de Th1-respons versterkt. * **Regulatie:** * Balans tussen activerende receptoren (bv. NKG2D, CD16) en inhiberende receptoren. * Inhiberende receptoren binden aan MHC klasse I moleculen (bv. HLA-E herkend door CD94:NKG2A). Dit voorkomt aanvallen op gezonde cellen. * Bij virale infectie of tumoren kan het verlies van MHC klasse I de balans doen doorslaan naar activatie. * NK-cel "educatie" zorgt voor calibratie van de receptoren zodat ze inactief zijn in rusttoestand. Acute verstoring in deze balans activeert de NK-cel. * KIR-receptoren binden aan HLA-allelen en kunnen belangrijk zijn bij transplantatie. ### 1.3 Interacties tussen deze cellen * DC's presenteren antigenen aan T-cellen in lymfeknopen, wat leidt tot T-cel activatie en differentiatie. * Geactiveerde CD4 Th-cellen (verschillende subtypes) coördineren de immuunrespons door interactie met andere immuuncellen en het secreren van cytokines. * Cytotoxische CD8 T-cellen elimineren geïnfecteerde cellen. * NK-cellen bieden een initiële controle op virale infecties en tumorcellen, vaak versterkt door IFN-γ geproduceerd door Th1-cellen. * Tfh-cellen zijn essentieel voor de hulp aan B-cellen bij antistofproductie. **Samenvatting T-cel activatie en differentiatie:** Naïeve T-cellen worden geactiveerd door APC's in secundaire lymfoïde organen na herkenning van een peptide-MHC complex en een costimulatoir signaal. Deze activatie leidt tot proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen met specifieke functies, zoals Th1, Th2, Tfh, Th17, Treg en cytotoxische CD8 T-cellen, die cruciaal zijn voor de eliminatie van pathogenen en de regulatie van de immuunrespons. NK-cellen bieden een vroege, niet-TCR-afhankelijke respons. --- # Functies van T-cel subtypes T-cel immuniteit omvat de gespecialiseerde rollen van verschillende T-cel subtypes in adaptieve immuunresponsen, die cruciaal zijn voor het bestrijden van diverse bedreigingen en het handhaven van zelf-tolerantie. ### 2.1 CD4 T-cel differentiatie en functies Na activatie door antigen-presenterende cellen (APC's) in de secundaire lymfoïde organen, differentiëren naïeve CD4 T-cellen tot verschillende gespecialiseerde effectorfenotypes, elk met unieke functies. De polarisatie naar een specifiek fenotype wordt sterk beïnvloed door de door het aangeboren immuunsysteem gesecreteerde cytokines. #### 2.1.1 Th1-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door interleukine-12 (IL-12) geproduceerd door DC's en interferon-gamma (IFN-$\gamma$) geproduceerd door NK-cellen. * **Functie:** * Versterken de activiteit van macrofagen, waardoor deze beter in staat zijn intracellulaire pathogenen (zoals bacteriën in fagosomen) te bestrijden. Dit gebeurt door het bevorderen van de fusie van fagosomen met lysosomen, de productie van reactieve zuurstof- en stikstofverbindingen, en het verhogen van de expressie van CD40L op de macrofagen. * Activeren NK-cellen en CD8-T-cellen. * Induceren een isototype switch bij B-cellen naar de productie van neutraliserend IgG. * **Belangrijk bij:** Infecties met intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Toxoplasma gondii*. Granuloomvorming kan optreden bij onvolledige eliminatie van pathogenen. #### 2.1.2 Th2-cellen * **Activatie:** Gestimuleerd door IL-4, voornamelijk geproduceerd door basofiele granulocyten. * **Functie:** * Belangrijk bij de immuunrespons tegen meercellige pathogenen, zoals wormen. * Sturen eosinofielen aan om parasieten te vernietigen door toxines af te scheiden. * Induceren bij B-cellen een isototype switch naar IgE-productie. IgE-antistoffen binden aan Fc-receptoren op mestcellen, basofielen en eosinofielen, wat leidt tot de afscheiding van stoffen zoals histamine. Dit verhoogt de slijmproductie en peristaltiek in de darmen, wat de uitdrijving van wormen bevordert. * Blokkeren de Th1-differentiatie. * Produceren IL-10, wat macrofaagactivatie remt. * **Klinische relevantie:** Overmatige Th2-activiteit kan leiden tot allergische reacties en astma. #### 2.1.3 Tfh-cellen (T-cellen van folliculaire helper) * **Locatie van activatie:** T-cel regio van secundaire lymfoïde organen. * **Functie:** * Cruciaal voor het activeren van B-cellen en het induceren van antistofproductie. * Na interactie migreren Tfh-cellen naar de B-cel zone van lymfeklieren. * Essentieel voor "linked recognition", waarbij Tfh-cellen die een eiwitcomponent van een antigeen herkennen, specifieke hulp bieden aan B-cellen die een ander deel van hetzelfde antigeen herkennen. Dit is met name belangrijk voor geconjugeerde vaccins. * Produceren IL-21, een groeifactor voor B-cellen, wat essentieel is voor de vorming van secundaire lymfoïde follikels en isotypeswitching. * **Klinische relevantie:** Essentieel voor effectieve vaccinatie tegen kapselpolysacchariden, met name wanneer deze geconjugeerd zijn aan eiwitten. #### 2.1.4 Th17-cellen * **Activatie:** Gevormd onder invloed van transformerende groeifactor-beta (TGF-$\beta$) in combinatie met IL-6. * **Functie:** * Bevorderen de influx en activatie van neutrofiele granulocyten door de productie van IL-17. * Versterken de integriteit van de epitheelbarrière en stimuleren de productie van antimicrobiële peptiden (defensines) door de secretie van IL-22. * Spelen een rol bij de bescherming tegen oppervlakkige gistinfecties. * **Klinische relevantie:** Overactiviteit van IL-22 kan bijdragen aan auto-immuunziekten zoals psoriasis, door hyperproliferatie van keratinocyten en ontsteking. #### 2.1.5 Treg-cellen (T-regulatorische cellen) * **Kenmerken:** Identificeerbaar door expressie van CD25 (de $\alpha$-keten van de IL-2 receptor) en CTLA-4. * **Vorming:** * **Thymus-afkomstig:** Splitsten zich af van CD4 T-cellen in de thymus bij herkenning van autoantigenen. * **Perifeer afkomstig:** Vormen zich in de weefsels, met name in de mucosa, na ontmoeting met antigenen in de afwezigheid van inflammatie, vaak in aanwezigheid van TGF-$\beta$. * **Functie:** * Onderdrukken de immuunrespons, wat essentieel is voor het voorkomen van auto-immuniteit en het handhaven van tolerantie tegen darmbacteriën en weefselspecifieke antigenen. * Secreteren immunosuppressieve cytokines zoals TGF-$\beta$ en IL-10. * Induceren bij B-cellen een isototype switch naar IgA. * Onderhouden hun eigen populatie door middel van IL-2, wat indirect de activatie van andere T-cellen remt. * **Klinische relevantie:** Deficiënties in Treg-functie kunnen leiden tot ernstige auto-immuunziekten zoals IPEX. #### 2.1.6 Negatieve feedback mechanismen * **CTLA-4:** Na T-cel activatie neemt de expressie van CTLA-4 toe. Dit molecuul heeft een hogere affiniteit voor B7-moleculen op APC's dan CD28 en heeft een remmend effect op T-cel activatie, waardoor een negatieve feedbacklus ontstaat. Therapeutisch wordt dit aangegrepen met anti-CTLA-4 antistoffen (zoals ipilimumab) om de immuunrespons te versterken. * **Treg-cellen:** Spelen een centrale rol in de onderdrukking van immuunresponsen door middel van cytokineproductie en directe interacties. * **Andere mechanismen:** Immunosuppressieve medicijnen zoals cyclosporine en tacrolimus blokkeren signaaltransductiecascades die essentieel zijn voor T-cel activatie. Corticosteroïden remmen signaalroutes zoals NF-$\kappa$B. #### 2.1.7 De verkeerde immuunrespons * **Gepolariseerde responsen:** Een immuunrespons waarbij één T-cel fenotype overheerst. Bij lepromateuze melaatsheid (Lepra) domineren Th2-cytokines, wat leidt tot onvoldoende activatie van macrofagen om de intracellulaire mycobacteriën te bestrijden, resulterend in een ineffectieve immuunrespons met systemische verspreiding van het pathogeen. * **Th1 versus Th2 disbalans:** Een disbalans tussen Th1 en Th2 responsen kan leiden tot ineffectieve bestrijding van pathogenen en weefselschade. ### 2.2 Cytotoxische T-cellen (CTL's, CD8 T-cellen) * **Activatie:** Herkennen antigenen gepresenteerd op MHC klasse I moleculen. Activatie kan plaatsvinden op DC's die deze antigenen presenteren. Vaak is hulp van CD4 T-cellen nodig voor optimale IL-2 productie, wat de proliferatie en differentiatie van CD8 T-cellen tot effector CTL's stimuleert. Effector CTL's hebben geen co-stimulatie meer nodig en kunnen door elke lichaamscel met een passend MHC-peptide worden geactiveerd. * **Functie:** * **Cellysis:** Vernietigen van geïnfecteerde cellen (bijvoorbeeld door virussen of intracellulaire bacteriën) en tumorcellen via gerichte celdood (apoptose). Dit gebeurt door de gepolariseerde secretie van cytotoxische moleculen uit lytische granules, waaronder perforine en granzymen. Perforine vormt poriën in de membraan van de doelwitcel, waardoor granzymen de cel kunnen binnendringen en apoptose induceren. * **IFN-$\gamma$ productie:** Secreteren IFN-$\gamma$, wat virale replicatie remt en macrofagen activeert. * **FasL expressie:** Kunnen FasL tot expressie brengen, wat een rol speelt bij de homeostase van lymfocyten. * **Mechanisme van celdood:** CTL's induceren apoptose, waarbij de celmembraan intact blijft en het DNA wordt gefragmenteerd. Dit voorkomt de vrijlating van virussen in de omgeving, waardoor verdere infectie wordt beperkt. * **Klinische relevantie:** Cruciaal voor de bestrijding van virale infecties en intracellulaire bacteriële infecties. Deficiënties in MHC klasse I presentatie verhogen de gevoeligheid voor deze infecties. ### 2.3 Natural Killer (NK) cellen * **Kenmerken:** Lymfocyten zonder TCR of BCR, die constitutief cytotoxisch zijn. Ze bezitten activerende en inhiberende receptoren. * **Functie:** * **Cellysis:** Doden van cellen die weinig of geen MHC klasse I moleculen tot expressie brengen (zoals tumorcellen of virus-geïnfecteerde cellen). Dit is gebaseerd op een balans tussen signalen van inhiberende receptoren (die herkennen MHC klasse I) en activerende receptoren. Als de signalen van de activerende receptoren de overhand krijgen, wordt de cel gedood. * **ADCC (Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity):** Doden van cellen die zijn bedekt met IgG-antistoffen via de Fc$\gamma$receptor (CD16) op de NK-cel. * **IFN-$\gamma$ productie:** Produceren IFN-$\gamma$, wat een belangrijke rol speelt in de vroege respons op virale infecties en de Th1-respons versterkt. * NK-cel activiteit wordt versterkt door cytokines zoals IFN-$\alpha$, IFN-$\beta$ en IL-12. * **Rol in de immuunrespons:** Leveren een vroege respons op virale infecties, maar de volledige virusklaring vereist vaak de inzet van CD8 CTL's. Ze zijn ook belangrijk bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals protozoa en bacteriën. * **NK-cel educatie:** Het proces waarbij NK-cellen worden gekalibreerd om hun eigen cellen niet aan te vallen, door een balans te vinden tussen activerende en inhiberende receptoren en hun liganden. Veranderingen in de expressie van deze liganden kunnen leiden tot NK-cel activatie. > **Tip:** De differentiatie van CD4 T-cellen naar specifieke helperfenotypes (Th1, Th2, Tfh, Th17, Treg) is een cruciaal proces dat bepaalt hoe het immuunsysteem reageert op verschillende soorten pathogenen en hoe auto-immuniteit wordt voorkomen. Het begrijpen van de cytokines die deze differentiatie sturen, is essentieel. > **Tip:** Cytotoxische T-cellen (CTL's) en NK-cellen zijn beide cytotoxische lymfocyten, maar hun mechanismen van herkenning en activatie verschillen. CTL's herkennen antigenen via het TCR-MHC-complex, terwijl NK-cellen functioneren op basis van de balans tussen activerende en inhiberende receptoren, vaak in reactie op de afwezigheid van "zelf" signalen (MHC klasse I). --- # Natuurlijke killercellen (NK-cellen) Natuurlijke killercellen (NK-cellen) spelen een cruciale rol in de vroege immuunrespons door hun cytotoxische activiteit tegen geïnfecteerde of tumorcellen te reguleren via een balans van activerende en inhiberende receptoren. ### 3.1 Rol in de vroege immuunrespons NK-cellen vormen een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit en bieden een eerste verdedigingslinie tegen virale infecties en andere intracellulaire pathogenen, zoals protozoa en bacteriën. Ze zijn constitutief cytotoxisch, maar deze activiteit kan aanzienlijk worden versterkt door cytokines zoals interferon-alfa (IFN-$\alpha$), interferon-beta (IFN-$\beta$) en interleukine-12 (IL-12). * **Belangrijkheid:** NK-cellen zijn essentieel in de controle van virale replicatie en de eliminatie van cellen die geïnfecteerd zijn met virussen of intracellulaire bacteriën, zoals *Listeria monocytogenes* en *Mycobacterium tuberculosis*. Hoewel ze een vroege respons bieden, is de volledige eliminatie van virussen vaak afhankelijk van geactiveerde, virus-specifieke CD8 cytotoxische T-lymfocyten (CTL's). * **Cytokineproductie:** IL-12-geactiveerde NK-cellen zijn een significante bron van interferon-gamma (IFN-$\gamma$), wat de ontwikkeling van de Th1-respons verder versterkt. ### 3.2 Kenmerken en mechanismen NK-cellen zijn lymfocyten die geen T-cel receptor (TCR) of B-cel receptor (BCR) tot expressie brengen. Ze zijn doorgaans groter dan B- en T-cellen en bevatten granules die cytotoxische moleculen bevatten. #### 3.2.1 Receptoren op NK-cellen NK-cellen maken gebruik van een breed scala aan receptoren, waaronder: * **Activerende receptoren:** Deze receptoren, zoals Fc$\gamma$R (CD16) en NKG2D, worden op vrijwel alle NK-cellen tot expressie gebracht. Ze spelen een rol bij de herkenning van gestreste cellen, tumorcellen en cellen gecoat met IgG-antilichamen. * **Inhiberende receptoren:** Deze receptoren herkennen moleculen op lichaamseigen cellen, met name MHC klasse I moleculen. Een prominent voorbeeld is het CD94:NKG2A complex dat HLA-E herkent. De balans tussen signalen van activerende en inhiberende receptoren bepaalt de uiteindelijke activiteit van de NK-cel. > **Tip:** NK-cellen functioneren op basis van een "gebrek aan zelf" mechanisme. Terwijl CD8 T-cellen "vreemd" herkennen (via het MHC-peptide complex), herkennen NK-cellen de *afwezigheid* van "zelf" signalen, zoals de downregulatie van MHC klasse I moleculen op geïnfecteerde of tumorcellen. #### 3.2.2 Regulatie van NK-cel activatie De activatie van NK-cellen wordt gecoördineerd door een complex samenspel van receptoren: * **Basisconditie:** In een basale toestand zorgen de willekeurige expressie van zowel activerende als inhiberende receptoren, en de daaropvolgende binding aan liganden, voor een netto signaal dat de NK-cel inactief houdt. Dit proces wordt soms aangeduid als "NK-cel educatie". * **Activatie:** Wanneer een NK-cel een doelwitcel tegenkomt, kan de balans verschuiven. Dit kan gebeuren door: * Het verdwijnen van de ligand voor een inhiberende receptor (bv. afname van MHC klasse I op een geïnfecteerde cel). * Het tot expressie komen van een ligand voor een activerende receptor (bv. stress-eiwitten op een tumorcel). * Opsonisatie met IgG, waardoor de Fc$\gamma$R (CD16) op de NK-cel wordt geactiveerd voor Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC). * **HLA-E en NK-activiteit:** HLA-E is een MHC klasse I molecuul dat peptiden bevat afkomstig van de leadersequenties van HLA-A, HLA-B en HLA-C moleculen. NK-cellen gebruiken HLA-E herkenning via CD94:NKG2A om te controleren of de cel HLA klasse I moleculen tot expressie brengt. Virale infecties, zoals HIV, kunnen HLA-B en HLA-C downreguleren, terwijl HLA-E en HLA-A intact blijven om NK-activatie te vermijden. Als er echter een afwezigheid van HLA-ABC is, zal een NK-cel met een passende inhiberende receptor (CD94:NKG2A) deze cellen doden. #### 3.2.3 Cytotoxische activiteit NK-cellen induceren celdood via geprogrammeerde celdood (apoptose). Ze kunnen dit bereiken door: * **Lytische granules:** Deze granules bevatten perforine en granzymen, die de doelwitcel programmeren voor apoptose. * **FasL expressie:** NK-cellen kunnen ook FasL tot expressie brengen, wat een rol speelt in de homeostase van lymfocyten. * **IFN-$\gamma$ productie:** NK-cellen secreren IFN-$\gamma$, wat virale replicatie kan remmen en macrofagen kan activeren. NK-cellen kunnen meerdere geïnfecteerde doelwitcellen achtereenvolgend doden. Hun activiteit vereist geen kostimulatie voor hun effectorfunctie, waardoor ze door elke cel met het juiste MHC-peptide complex geactiveerd kunnen worden. Dit zorgt voor een snelle respons op dreigingen. #### 3.2.4 Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC) NK-cellen kunnen ook antilichaam-gecoate doelwitcellen doden via ADCC. Hierbij bindt het Fc-gedeelte van IgG-antilichamen aan de Fc$\gamma$R (CD16) receptor op de NK-cel, wat leidt tot de activatie en de daaropvolgende lysis van de doelwitcel. #### 3.2.5 Verschillen met CD8 T-cellen Hoewel zowel NK-cellen als CD8 T-cellen cytotoxische functies hebben, zijn er belangrijke verschillen: * **Herkenning:** CD8 T-cellen herkennen specifieke peptiden gebonden aan MHC klasse I moleculen. NK-cellen herkennen daarentegen de afwezigheid van normale MHC klasse I expressie of de aanwezigheid van activerende signalen. * **Activatie:** CD8 T-cellen vereisen MHC klasse I presentatie en kostimulatoire signalen voor activatie, terwijl NK-cellen direct, zonder antigen-specifieke herkenning, geactiveerd kunnen worden door veranderingen in celoppervlaktemoleculen. * **Immuniteitstype:** NK-cellen behoren tot de aangeboren immuniteit, terwijl CD8 T-cellen deel uitmaken van de adaptieve immuniteit. > **Voorbeeld:** Een virus-geïnfecteerde cel die de expressie van MHC klasse I moleculen sterk vermindert om detectie door CD8 T-cellen te ontwijken, wordt juist een aantrekkelijk doelwit voor NK-cellen, die de afwezigheid van MHC klasse I herkennen als een signaal voor celdood. --- # Regulatiemechanismen en tolerantie Hieronder volgt een studiehandleiding voor het onderwerp "Regulatiemechanismen en tolerantie", gebaseerd op de verstrekte documentatie. ## 4. Regulatiemechanismen en tolerantie Dit onderwerp behandelt de negatieve feedbackmechanismen op T-celactivatie, de ontwikkeling van immunologische tolerantie en de implicaties van verkeerde immuunresponsen. ### 4.1 Negatieve feedbackmechanismen op T-celactivatie T-celactivatie wordt nauwkeurig gereguleerd om overmatige immuunresponsen te voorkomen en auto-immuniteit te vermijden. Dit gebeurt door middel van verschillende negatieve feedbackmechanismen. #### 4.1.1 CTLA-4 en B7-interactie Na T-celactivatie wordt het molecuul CTLA-4 tot expressie gebracht op naïeve T-cellen. CTLA-4 heeft een hogere affiniteit voor de B7-moleculen (B7.1 of CD80, en B7.2 of CD86) op antigen-presenterende cellen (APC's) dan het activerende CD28 molecuul. Door deze interactie remt CTLA-4 de verdere T-celactivatie, wat dient als een negatieve feedbacklus. > **Tip:** Het blokkeren van CTLA-4 met monoklonale antistoffen, zoals ipilimumab, kan de immuunrespons versterken en wordt gebruikt als antikankermiddel. Daarentegen kan het binden aan B7-moleculen met moleculen zoals abatacept, de T-celactivatie onderdrukken en wordt het gebruikt bij auto-immuunziekten. #### 4.1.2 CD45RO en alternatieve splicing CD45 is een membraangebonden fosfatase dat aanwezig is op alle witte bloedcellen. Naïeve T-cellen drukken de isovorm CD45RA uit, terwijl geactiveerde effector T-cellen de isovorm CD45RO tot expressie brengen. CD45RO speelt een rol in de regulatie van de T-celrespons. #### 4.1.3 FasL-gemedieerde celdood CD8 T-cellen, net als CD4 TH1-cellen, kunnen FasL (Fas ligand) tot expressie brengen. FasL is belangrijk voor de homeostase van lymfocyten en kan celdood induceren in doelcellen die het Fas-receptor tot expressie brengen. #### 4.1.4 Interferon-gamma (IFN-γ) en PD-L1 T-helpercellen en CD8 T-cellen produceren interferon-gamma (IFN-γ). Naast zijn immuunstimulerende werking, zorgt IFN-γ er ook voor dat PD-L1 tot expressie komt op lichaamscellen. Deze interactie kan leiden tot een gematigde immuunrespons, wat bijdraagt aan het voorkomen van auto-immuniteit. > **Tip:** Verstoringen in de balans van deze regulatiemechanismen kunnen leiden tot auto-immuniteit, terwijl therapeutische interventies deze mechanismen kunnen manipuleren voor zowel immuunstimulatie als immunosuppressie. ### 4.2 Ontwikkeling van immunologische tolerantie Immunologische tolerantie is het vermogen van het immuunsysteem om lichaamseigen structuren (zelf-antigenen) te herkennen en er niet op te reageren, om zo auto-immuniteit te voorkomen. Dit wordt bereikt via centrale en perifere tolerantie. #### 4.2.1 Centrale tolerantie * **Thymus:** In de thymus ondergaan CD4 en CD8 T-cellen negatieve selectie. Dendritische cellen (DC's) presenteren hier zelf-antigenen. T-cellen die een te sterke affiniteit hebben voor deze zelf-antigenen worden geëlimineerd. Het AIRE-gen (Autoimmune Regulator) speelt een cruciale rol bij de expressie van een breed scala aan genen in de thymus, waardoor tolerantie voor veel zelf-antigenen kan worden geïnduceerd. * **Uitsluiting:** Sommige lichaamsdelen, zoals het oog en de hersenen, missen lymfevaten. Dit fysieke isolement kan bijdragen aan de tolerantie voor antigenen die zich in deze weefsels bevinden, omdat ze minder gemakkelijk door het immuunsysteem worden bereikt. #### 4.2.2 Perifere tolerantie * **T-regulatorcellen (Treg):** Treg-cellen zijn een subklasse van effector T-cellen die de immuunrespons onderdrukken. Ze worden gevormd in de thymus (door herkenning van auto-antigenen) en in de perifere weefsels, met name in de mucosa, waar hoge concentraties van TGF-β aanwezig zijn. Treg-cellen kunnen zelf TGF-β en IL-10 produceren, die de activatie van andere T-cellen remmen. Ze kunnen ook B-cellen induceren tot IgA-switching. Treg-cellen worden in stand gehouden door interleukine-2 (IL-2), wat ook een rem zet op elke immuunactivatie. Kenmerkende markers voor Treg-cellen zijn CD25 en CTLA-4. * **Anergie door afwezigheid van costimulatie:** Lichaamseigen cellen (niet-APC's) brengen doorgaans geen costimulatoire moleculen zoals CD80/B7 tot expressie. Wanneer een T-cel een zelf-antigeen presenteert zonder deze costimulatoire signalen, kan dit leiden tot anergie, een staat van immunologische stilte. * **Tolerantie-inducerende DC's:** Dendritische cellen die zich in een niet-inflammatoire omgeving bevinden, met de aanwezigheid van retinoïnezuur, kunnen tolerantie-inducerende signalen afgeven. * **Affiniteitsmaturatie:** Tijdens de ontwikkeling van B-cellen kan affiniteitsmaturatie leiden tot de generatie van nieuwe receptoren (BCR/Ig) die potentieel autoreactief zijn. Mechanismen om dit te voorkomen zijn cruciaal voor zelf-tolerantie. > **Voorbeeld:** Muizen met een deficiëntie in het FoxP3-gen (dat essentieel is voor de ontwikkeling van Treg-cellen) ontwikkelen ernstige auto-immuunziekten zoals IPEX (polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome), wat het belang van Treg-cellen in perifere tolerantie benadrukt. ### 4.3 Implicaties van verkeerde immuunresponsen Wanneer de immuunregulatie faalt, kunnen er verschillende afwijkingen in de immuunrespons optreden, met potentieel schadelijke gevolgen. #### 4.3.1 Gepolariseerde immuunresponsen en hun gevolgen De differentiatie van CD4 T-cellen naar specifieke fenotypes (zoals TH1, TH2, TH17) wordt sterk beïnvloed door de cytokinen die worden geproduceerd door cellen van het aangeboren immuunsysteem. Een imbalans tussen deze fenotypes kan leiden tot problematische immuunresponsen. * **TH1 vs. TH2:** De balans tussen TH1 en TH2-responsen is cruciaal. Bij infecties met intracellulaire pathogenen zoals *Mycobacterium leprae*, is een TH1-respons normaal en bevordert de eliminatie van de pathogeen door macrofaagactivatie. Een overwegend TH2-respons leidt echter tot de productie van nutteloze antilichamen, onvoldoende macrofaagactivatie en verdere verspreiding van de infectie, met ernstige weefselschade tot gevolg. Dit is te zien in lepromateuze lepra, waar TH2-cytokinen dominant zijn. Tuberculoïde lepra daarentegen wordt gekenmerkt door een TH1-respons. * **TH17-cellen:** Deze cellen, gestimuleerd door de combinatie van TGF-β en IL-6, bevorderen neutrofiele granulocyteninflux en -activatie (via IL-17) en ondersteunen de integriteit van epithelia en de productie van antimicrobiële peptiden (via IL-22). Overactiviteit van IL-22 wordt gezien bij psoriasis, wat leidt tot hyperproliferatie van keratinocyten en inflammatie. #### 4.3.2 Auto-immuniteit Auto-immuniteit treedt op wanneer het immuunsysteem reactief wordt tegen lichaamseigen antigenen. Dit kan het gevolg zijn van een falen van centrale of perifere tolerantie mechanismen. Voorbeelden zijn: * **CTLA-4 blokkade:** Therapeutische blokkade van CTLA-4 kan leiden tot auto-immuunziekten zoals colitis en hypofysitis, omdat de negatieve feedback op T-celactivatie wordt verminderd. * **Treg-cel disfunctie:** Deficiënties in Treg-cellen of hun functies leiden tot ernstige auto-immuunziekten. #### 4.3.3 Verkeerde inschatting door NK-cellen NK-cellen zijn cruciaal voor de vroege respons tegen virale infecties en tumorcellen. Ze herkennen doelcellen die minder of geen MHC klasse I-moleculen tot expressie brengen, of die geöpsoniseerd zijn met IgG (via ADCC). Een verkeerde balans tussen activerende en inhiberende receptoren op NK-cellen kan leiden tot activatie, terwijl een ontbrekende ligand voor een inhiberende receptor (zoals MHC klasse I) of de expressie van stress-eiwitten de activatie kan induceren. De "educatie" van NK-cellen in de periferie, door calibratie van hun receptoren, zorgt normaal voor een netto signaal van nul, waardoor ze inactief blijven tenzij een acute verstoring optreedt. > **Voorbeeld:** Bij virale infecties downreguleren sommige virussen, zoals HIV, de expressie van HLA-B en C, maar laten HLA-E en HLA-A intact. Dit kan NK-activatie vermijden, aangezien de CD94:NKG2A receptor op NK-cellen, die HLA-E herkent, een inhiberend signaal afgeeft wanneer HLA-E aanwezig is. Dit illustreert hoe virussen proberen te ontsnappen aan immuunherkenning. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Naïeve T-cellen | T-cellen die nog geen specifiek antigeen hebben ontmoet en nog niet zijn geactiveerd tot effectorcellen. Ze recirculeren voortdurend tussen bloed en lymfoïde organen. | | Antigeenpresenterende cellen (APC's) | Cellen die antigenen presenteren aan T-cellen om een immuunrespons te initiëren. Dendritische cellen, macrofagen en B-cellen zijn voorbeelden van APC's. | | Dendritische cellen (DC's) | Gespecialiseerde APC's die antigenen opnemen in perifere weefsels en migreren naar lymfoïde organen om T-cellen te activeren. | | Cytokines | Kleine eiwitten die een cruciale rol spelen in cel-cel communicatie tijdens immuunresponsen, door het reguleren van celgroei, differentiatie en functie. | | Cytotoxische T-cellen (CTL's) | Een subtype van T-cellen (CD8+) die geïnfecteerde cellen of tumorcellen direct kunnen doden door het vrijgeven van toxische moleculen. | | Natuurlijke killercellen (NK-cellen) | Lymfocyten die een vroege, niet-specifieke immuunrespons bieden tegen virus-geïnfecteerde cellen en tumorcellen, zonder eerdere sensibilisatie. | | T-cel activatie | Het proces waarbij een naïeve T-cel wordt gestimuleerd door een antigeen en co-stimulatoire signalen, wat leidt tot proliferatie en differentiatie. | | Effector functie | De specifieke rol die geactiveerde immuuncellen uitvoeren om een infectie te bestrijden, zoals het doden van geïnfecteerde cellen of het produceren van antistoffen. | | Th1 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen die belangrijk zijn voor de bescherming tegen intracellulaire pathogenen, zoals virussen en bacteriën, door de activatie van macrofagen. | | Th2 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij de bescherming tegen extracellulaire pathogenen, zoals wormen, en de inductie van antistofproductie door B-cellen. | | Tfh cellen (T-helpercellen) | Een subtype van CD4+ T-helpercellen die zich bevinden in de B-cel follikels van secundaire lymfoïde organen en cruciaal zijn voor de activatie van B-cellen en antistofproductie. | | Th17 cellen | Een subtype van CD4+ T-helpercellen dat betrokken is bij de bescherming tegen extracellulaire bacteriën en schimmels, en de integriteit van epitheelbarrières ondersteunt. | | Treg cellen (T-regulatorcellen) | Een subtype van CD4+ T-cellen die een immuunsuppressieve functie hebben en helpen bij het handhaven van immunologische tolerantie en het voorkomen van auto-immuniteit. | | Negatieve feedback mechanismen | Processen binnen het immuunsysteem die de activiteit van immuuncellen remmen om overmatige reacties te voorkomen en auto-immuniteit te vermijden. | | Immunologische tolerantie | De staat waarin het immuunsysteem zich niet verzet tegen eigen antigenen, waardoor auto-immuniteit wordt voorkomen. | | Cytotoxiciteit | Het vermogen van cellen, zoals cytotoxische T-cellen en NK-cellen, om andere cellen te doden. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor immuunherkenning, door het presenteren van peptiden aan T-cellen. | | Lymfoïde organen | Organen die een rol spelen in de ontwikkeling en activatie van lymfocyten, zoals beenmerg, thymus, lymfeklieren en milt. | | Inflammatie | Een complexe biologische respons van weefsels op schadelijke stimuli, zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Costimulatie | Een noodzakelijk signaal naast het antigeen-specifieke signaal voor de volledige activatie van T-cellen, geleverd door interactie tussen moleculen op de APC en de T-cel. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een gecontroleerd proces dat essentieel is voor weefselontwikkeling, homeostase en het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. |