B10_aanmaak van B en T cellen 2024 .pptx

# Ontwikkeling van B cellen Hieronder vind je een gedetailleerd overzicht van de ontwikkeling van B-cellen, opgesteld om je voor te bereiden op je examen. ## 1. Ontwikkeling van B cellen De ontwikkeling van B-cellen is een complex proces dat begint met stamcellen in het beenmerg en eindigt met volwassen B-cellen die antistoffen kunnen produceren. ### 1.1 Fasen van B cel ontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden opgedeeld in zes functioneel verschillende fasen: 1. **Centrale ontwikkeling in het beenmerg:** Stamcellen differentiëren tot B cel precursors. Hier vinden de herschikkingen van de immunoglobuline (Ig) genen plaats, onafhankelijk van antigeen. 2. **Negatieve selectie in het beenmerg:** Immature B-cellen die zelf-antigenen herkennen, worden geëlimineerd via apoptose of inductie van anergie. 3. **Positieve selectie en rijping tot naïeve B cellen in perifere lymfoïde organen:** Na succesvolle negatieve selectie rijpen de cellen uit tot mature, naïeve B-cellen. 4. **Recirculatie van B-cellen:** Mature, naïeve B-cellen circuleren tussen bloed en secundaire lymfoïde organen op zoek naar hun specifieke antigeen. 5. **Antigeen-gedreven activatie en secretie van antistoffen:** Bij herkenning van antigeen activeren de B-cellen, ondergaan ze isotype switch en affiniteitsmaturatie, en produceren ze antistoffen. 6. **Immuniteit en geheugen:** Gevormde plasmacellen produceren gedurende lange tijd antistoffen, terwijl geheugen B-cellen zorgen voor een snellere respons bij herhaalde blootstelling aan het antigeen. ### 1.2 Fase 1: Samenstellen van het repertoire (beenmerg) Dit stadium focust op de genherschikkingen die leiden tot de vorming van functionele B cel receptoren (BCR). * **Startpunt:** CD34+ hematopoëtische stamcellen differentiëren tot B cel precursors. Vroege precursors ondergaan nog geen DNA-herschikkingen. * **Pro-B cel stadium:** De herschikking van de zware keten van het Ig-gen vindt plaats. Dit gebeurt sequentieel: eerst D/J segmenten, daarna V/DJ segmenten. Op dit niveau zijn er nog geen functionele µ-ketens op eiwitniveau. Vanaf het vroege pro-B cel stadium is de cel "committed" tot B cel differentiatie. * **Pre-B cel stadium:** * De zware keten is succesvol herschikt. Dit leidt tot de productie van de µ-keten, die in het cytoplasma aantoonbaar is. * Vervolgens vindt de herschikking van de lichte keten plaats. * Indien de herschikking van zowel de zware als de lichte keten productief is, wordt een functioneel BCR gevormd en de cel wordt een immuun B cel. * **Productieve herschikking en allelische exclusie:** * Hoge efficiëntie in het vormen van B-cellen met slechts één specificiteit en één BCR per cel is cruciaal. * Er zijn twee kansen voor de herschikking van de zware keten (één per chromosoom) en vier kansen voor de lichte keten (twee voor de κ-keten en twee voor de λ-keten). * Een niet-productieve herschikking (die het leesraam niet respecteert) leidt tot apoptose. * Een productieve herschikking resulteert in de stopzetting van verdere herschikkingen voor die specifieke keten, wat bekend staat als allelische exclusie. Dit voorkomt de vorming van een BCR met twee verschillende zware of lichte ketens, wat de aviditeit zou verminderen. * **Essentiële moleculen voor Ig genherschikking:** * **RAG1 en RAG2:** Enzymen essentieel voor de herschikking van Ig (en TCR) genen. Hun expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering. * **Transcriptiefactoren:** Pax-5 is een sleutelfactor die Ig herschikkingen en de expressie van B cel-specifieke eiwitten (zoals l5 en VpreB) aanstuurt. Zonder Pax-5 dedifferentiëren B-cellen. * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Nodig voor junctionele diversiteit door het toevoegen van N-nucleotiden. Dit is essentieel voor diversiteit maar niet voor de herschikking zelf. * **De pre-BCR:** * Bestaat uit de succesvol herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten (l5 en VpreB). * Blijft voornamelijk intracellulair en is niet variabel. * De pre-BCR speelt een cruciale rol: * Het geeft een overlevingssignaal, wat voorkomt dat de pro-B cel in apoptose gaat. * Het stopt verdere herschikkingen van de zware keten (allelische exclusie). * Het induceert celdeling, wat resulteert in de proliferatie van ongeveer 100 cellen die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen, wat de efficiëntie verhoogt. * Een vergelijkbaar mechanisme bestaat bij T-cellen met de pre-TCR. * **Andere celoppervlaktemoleculen:** * **CD19:** Wordt gedurende de gehele levensduur van de B-cel tot expressie gebracht (ook op pro- en pre-B-cellen). * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in de periferie. Antistoffen tegen CD20 worden gebruikt bij de behandeling van B cel leukemie. * **Igα (CD79a) en Igβ (CD79b):** Essentieel voor zowel de expressie als de signalering van de pre-BCR en de BCR. > **Tip:** De nauwgezette sequentie van genherschikkingen en de allelische exclusie mechanismen zorgen ervoor dat elke B-cel een unieke specificiteit heeft voor een antigeen, wat cruciaal is voor een effectief immuunsysteem. ### 1.3 Fase 2: Negatieve selectie (beenmerg) Deze fase is essentieel om auto-reactiviteit te voorkomen door B-cellen te elimineren die zelf-antigenen herkennen. * **Centrale tolerantie:** Vindt plaats in de primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen). * **Mechanismen:** * **Apoptose (Klonale deletie):** B-cellen die na herschikking een receptor hebben die multivalent zelf-antigeen (bijvoorbeeld zelf-MHC) met hoge affiniteit herkennen, ondergaan geprogrammeerde celdood. * **Anergie:** B-cellen die oplosbaar zelf-antigeen herkennen, kunnen in een staat van anergie raken. Dit leidt tot een verlies van functionaliteit en een verkorte levensduur (ongeveer 1-5 dagen). Anergische B-cellen krijgen geen toegang tot primaire lymfoïde follikels. * **Beperkingen van tolerantie:** B-cellen zijn niet volledig tolerant tegen intracellulaire stoffen (zoals DNA, RNA) of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen. Dit kan leiden tot auto-immuniteit. * **Niet-productieve herschikkingen:** Ongeveer 50% van de nieuw gevormde immuun B-cellen in het beenmerg sterft door niet-productieve herschikkingen of door negatieve selectie. > **Tip:** Hoewel negatieve selectie essentieel is, is deze niet 100% sluitend. Dit verklaart waarom auto-immuniteit bij B-cellen kan optreden. ### 1.4 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie (periferie) Na succesvolle ontwikkeling in het beenmerg, worden de B-cellen voorbereid op hun functie in de periferie. * **Migratie naar perifere lymfoïde organen:** Immature B-cellen verlaten het beenmerg en migreren naar secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren en de milt. * **Primaire lymfoïde follikel:** * Mature B-cellen moeten toegang krijgen tot de primaire lymfoïde follikels, die bestaan uit naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC's). * **Chemische signalen:** Stromale cellen en dendritische cellen in de lymfeklier scheiden chemokines (CCL21, CCL19) af die binden aan CCR7 receptoren op naïeve B-cellen, waardoor ze naar de T-celgebieden worden geleid. * FDC's scheiden CXCL13 af, wat de B-cellen naar de primaire lymfoïde follikel trekt. Anergische B-cellen reageren niet op CXCL13. * **Overleving en rijping:** FDC's scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat de immigratie van B-cellen tot rijping tot mature B-cellen stimuleert. * **Expressie van IgD:** Mature, naïeve B-cellen hebben zowel celmembraan-gebonden IgM als IgD op hun oppervlak. Immature B-cellen hebben alleen oppervlakte-gebonden IgM. * **Recirculatie:** B-cellen recirculeren continu via het bloed en de lymfe om het lichaam te screenen op de aanwezigheid van hun specifieke antigeen. Slechts een klein deel van de mature B-cellen overleeft in de secundaire lymfoïde organen tenzij ze antigeen ontmoeten. > **Tip:** De interactie met FDC's en de juiste chemokines is cruciaal voor de overleving en rijping van B-cellen in de periferie. B-cellen die deze interacties missen, sterven na enkele dagen. ### 1.5 Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (periferie) Dit stadium markeert het begin van de antigeen-specifieke respons van de B-cel. * **Locatie:** Secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt). * **Activatie:** Wanneer een B-cel haar specifieke antigeen herkent, begint de activatie. * **Interactie met T-helpercellen:** De B-cel migreert naar het T-celgebied waar ze in contact komt met geactiveerde CD4+ T-helpercellen. Deze T-helpercellen geven signalen die essentieel zijn voor de verdere differentiatie en activatie van de B-cel. * **Gevolgen van activatie:** * **Proliferatie:** De geactiveerde B-cel ondergaat klonale expansie. * **Differentiatie:** * **Centroblasten:** Prolifererende cellen in de primaire follikel. * **Centrocyten:** Niet-prolifererende cellen die zich ontwikkelen in de secundaire follikel met een kiemcentrum. Hier ondergaan ze: * **Isotype switch:** Verandering van de constante regio van de zware keten, wat resulteert in de productie van IgG, IgA, IgE in plaats van IgM. * **Affiniteitsmaturatie:** Somatische hypermutatie van de variabele regio's van de Ig-genen, gevolgd door selectie van B-cellen met een hogere affiniteit voor het antigeen. * **Differentiatie tot plasmacellen en geheugen B-cellen:** * **Plasmacellen:** Cellen die grote hoeveelheden antistoffen secreteren gedurende een lange periode. Ze keren vaak terug naar het beenmerg. * **Geheugen B-cellen:** Circulerende cellen die een snellere en sterkere respons mogelijk maken bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. > **Tip:** De vorming van een kiemcentrum in de secundaire lymfoïde organen is een kenmerk van de antigeen-respons en is cruciaal voor affiniteitsmaturatie en het genereren van langdurige immuniteit. ### 1.6 Fase 6: Immuniteit Dit stadium beschrijft de uiteindelijke functies en het lot van de ontwikkelde B-cellen. * **Plasmacellen:** Verantwoordelijk voor de productie van oplosbare antistoffen die circuleren in het bloed en de weefsels. Deze antistoffen neutraliseren pathogenen, activeren het complementsysteem en markeren pathogenen voor fagocytose. * **Geheugen B-cellen:** Zorgen voor immunologisch geheugen. Bij een nieuwe blootstelling aan het antigeen kunnen ze snel activeren, prolifereren en differentiëren tot plasmacellen, wat resulteert in een snellere en sterkere immuunrespons (secundaire respons). * **Populatie dynamiek:** De meeste B-cellen die het beenmerg verlaten, zijn kortlevend omdat ze niet kunnen migreren naar de follikels in de secundaire lymfoïde organen en daardoor geen overlevingssignalen ontvangen. Dit kan komen door anergie, competitie voor follikelniches, of simpelweg omdat ze geen antigeen ontmoeten. Slechts een klein percentage van de mature B-cellen overleeft langdurig in de periferie. > **Tip:** De overleving van B-cellen in de periferie is sterk afhankelijk van de interactie met antigeen en de beschikbaarheid van niches in secundaire lymfoïde organen. Dit verklaart de efficiëntie van het immuunsysteem in het handhaven van een constant aantal lymfocyten. --- # Ontwikkeling van T cellen Hier is een gedetailleerde samenvatting over de ontwikkeling van T-cellen, bedoeld als studiegids voor een examen. ## 2. Ontwikkeling van T cellen De ontwikkeling van T-cellen is een complex proces dat plaatsvindt in de thymus, waarbij de selectie van een functioneel en tolerant T-celrepertoire centraal staat. ### 2.1 Fase 1: samenstellen van het repertoire * **Oorsprong:** T-cel precursor cellen, afkomstig van CD34+ hematopoëtische stamcellen in het beenmerg, migreren naar de thymus. De thymus is een primair lymfoïd orgaan waar T-cellen rijpen, onafhankelijk van antigeen, maar wel afhankelijk van interacties met het thymusepitheel. * **T-cel commitment:** Bij binnenkomst in de thymus binden precursorcellen aan Delta-ligand 4 (DL4) op thymusepitheelcellen, wat leidt tot expressie van Notch-1. Interactie met DL4 zet de differentiatie richting T-cel lineage aan. Dit proces sluit de B-cel lineage uit. * **Genherschikking:** * **TCR γδ T-cellen:** Als de γ en δ ketens van de T-celreceptor (TCR) productief herschikken vóór de β keten, ontwikkelen de cellen zich tot γδ T-cellen. Deze blijven meestal CD4- en CD8-negatief (dubbel-negatief, DN) en hebben een CD3 co-expressie. * **TCR αβ T-cellen:** Als eerst de β keten productief herschikt, vormen deze cellen een pre-TCR complex met een surrogaat α keten (pTα). Dit complex stopt verdere β ketenherschikking, induceert celproliferatie en differentiatie naar het CD4/CD8 dubbel-positieve (DP) fenotype. Daarna vindt herschikking van de α keten plaats. Net als bij B-cellen treedt allelische exclusie op, wat ervoor zorgt dat elke T-cel slechts één type TCR tot expressie brengt. * **Surrogaat receptoren:** * **Pre-TCR:** Bestaat uit een succesvol herschikte β keten en een surrogaat α keten (pTα). Het signaleert proliferatie, stopt verdere β ketenherschikking en initieert differentiatie naar het DP stadium. * **Pre-BCR (vergelijking):** Bestaat uit een succesvol herschikte zware keten en een surrogaat lichte keten. Dit induceert ook proliferatie en stopt verdere zware ketenherschikking (allelische exclusie). * **Cel markers:** * **CD34:** Aanwezig op vroege stamcellen. * **CD7:** T-cel precursor marker. * **CD4/CD8:** * Dubbel-negatief (DN): Geen CD4 of CD8 expressie. * Dubbel-positief (DP): Zowel CD4 als CD8 expressie (80% van de thymocyten). * Enkel-positief (SP): Expressie van alleen CD4 of alleen CD8 (ongeveer 10% van de thymocyten). * **CD3:** Een component van het TCR-signaleringscomplex, pas op het celmembraan na succesvolle α ketenherschikking en positieve selectie. > **Tip:** De vorming van een functioneel TCR-repertoire is cruciaal. Productieve genherschikking en de expressie van surrogaat receptoren (pre-TCR) spelen een sleutelrol in dit proces. ### 2.2 Fase 2: positieve selectie * **Doel:** Thymocyten die een functionele TCR (αβ) tot expressie brengen, worden gescreend op hun vermogen om zelf-MHC moleculen te herkennen. Dit proces is essentieel voor MHC-restrictie, wat betekent dat T-cellen antigeen alleen herkennen in de context van de eigen MHC moleculen. * **Locatie:** Vindt plaats in de cortex van de thymus. * **Mechanisme:** * DP thymocyten met een functionele TCR interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen die worden gepresenteerd door thymusepitheelcellen. * Een **zwakke interactie** (lage affiniteit) tussen de TCR en het MHC/peptide complex induceert een "tonisch" signaal. Dit signaal is essentieel voor overleving en bepaalt de differentiatie naar een CD4+ (herkent MHC klasse II) of CD8+ (herkent MHC klasse I) cel. * **CD4+ differentiatie:** Thymocyten die MHC klasse II herkennen, behouden CD4 expressie en verliezen CD8. Ze worden helper T-cel precursors. * **CD8+ differentiatie:** Thymocyten die MHC klasse I herkennen, behouden CD8 expressie en verliezen CD4. Ze worden cytotoxische T-cel precursors. * **Mislukking:** Als een DP cel geen enkele zelf-MHC/peptide interactie kan aangaan binnen 3-4 dagen, ondergaat deze apoptose. * **Bare lymphocyte syndrome:** Patiënten met afwezigheid van MHC klasse I hebben geen CD8+ T-cellen, en patiënten met afwezigheid van MHC klasse II hebben geen CD4+ T-cellen, wat het belang van positieve selectie demonstreert. > **Tip:** Positieve selectie zorgt ervoor dat T-cellen "MHC-gelimiteerd" zijn. Dit is een cruciale stap om ervoor te zorgen dat T-cellen alleen reageren op antigenen die op de eigen MHC moleculen worden gepresenteerd. ### 2.3 Fase 3: negatieve selectie * **Doel:** Het elimineren van T-cellen die autoreactief zijn, dat wil zeggen, T-cellen die met hoge affiniteit zelf-antigenen herkennen. * **Locatie:** Kan plaatsvinden in de cortex, corticomedullaire junctie en vooral in de medulla van de thymus. * **Mechanisme:** * Thymocyten (met name DP en SP cellen) die met **hoge affiniteit** interageren met zelf-peptide/zelf-MHC complexen worden geïdentificeerd en ondergaan apoptose. * **AIRE (Autoimmune Regulator):** Dit transcriptiefactor speelt een sleutelrol, vooral in medullaire thymusepitheelcellen (mTECs). AIRE zorgt voor de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen (bijv. insuline, albumine) in de thymus. Deze antigenen worden gepresenteerd door dendritische cellen (DCs) en mTECs aan de thymocyten. * De mate van interactie bepaalt het lot: een zwakke interactie leidt tot positieve selectie, een sterke interactie leidt tot negatieve selectie. * **Resultaat:** Een T-celrepertoire dat in staat is om zelf-MHC te herkennen (positieve selectie) maar niet met te hoge affiniteit op eigen antigenen reageert (negatieve selectie). * **Tolerantie:** Mechanismen ter preventie van autoreactiviteit bij T-cellen zijn robuuster dan bij B-cellen. T-cel autoreactiviteit kan echter ontstaan door een verlaging van de activatiedrempel (bijvoorbeeld door checkpoint inhibitors). * **Regulatoire T-cellen (Treg):** Sommige cellen die sterk stimuleren, kunnen ook differentiëren tot immuunsuppressieve natuurlijke T-regulatorische cellen (nTreg) in de medulla. > **Tip:** Negatieve selectie is essentieel om auto-immuniteit te voorkomen. Het AIRE-mechanisme is een belangrijk onderdeel van dit proces, waardoor een breed spectrum aan zelf-antigenen in de thymus wordt geëxpresseerd. ### 2.4 Fase 4-6: recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit * **Maturatie en uittreding:** Alleen T-cellen die de positieve selectie doorstaan en niet negatief worden geselecteerd, verlaten de thymus als mature, naïeve T-cellen. Slechts ongeveer 2% van de ontwikkelende thymocyten overleeft dit selectieproces. * **Recirculatie:** Na de thymus migreren naïeve T-cellen via het bloed naar de secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt, MALT). Ze komen de lymfeklier binnen via "high endothelial venules" (HEVs) en circuleren tussen bloed en lymfoïde weefsels. * **Overleving en Homeostase:** * Naïeve T-cellen hebben een laag metabolisme en wachten op antigene stimulatie. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op DCs. * Homeostatische mechanismen zorgen voor een constante populatie T-cellen, onafhankelijk van thymusproductie. Dit gebeurt via "homeostatische expansie", waarbij bestaande T-cellen prolifereren als reactie op beschikbare niches en groeifactoren. Dit handhaaft het repertoire maar kan leiden tot een oligoklonaal repertoire. * **Antigeenherkenning en activatie:** * In de T-celgebieden van de secundaire lymfoïde organen kunnen naïeve T-cellen door DCs worden gepresenteerd met peptiden. * Als een T-cel zijn specifieke antigeen herkent, wordt het geactiveerd, wat leidt tot proliferatie (klonale expansie) en differentiatie tot effectorcellen. * **Differentiatie:** * **CD8+ T-cellen:** Differentiëren tot cytotoxische T-lymfocyten (CTLs) die geïnfecteerde cellen doden. * **CD4+ T-cellen:** Differentiëren tot verschillende helper T-cel subtypes (Th1, Th2, Th17, Tfh, Treg) afhankelijk van de context en de gepresenteerde cytokines. Deze differentiëren niet verder met TCR-affiniteitsmaturatie zoals bij B-cellen. * **Geheugenvorming:** Een deel van de geactiveerde T-cellen wordt geheugen T-cellen, die langdurige immuniteit bieden. * **Levensduur:** Na maturatie kunnen T-cellen jaren overleven, zelfs zonder constante antigene stimulatie. > **Tip:** De thymus is essentieel voor de productie van functionele en tolerante T-cellen. Zonder een functionele thymus is er een ernstig immuundeficiëntie (zoals bij DiGeorge syndroom). Het proces van positieve en negatieve selectie zorgt voor een divers maar veilig T-celrepertoire. --- # Intermezzo: HLA polymorfisme en ziekteassociaties Dit deel bespreekt de oorzaken en gevolgen van het aanzienlijke polymorfisme van het humane leukocytenantigeen (HLA) systeem en de associatie daarvan met ziekten, met name auto-immuun- en infectieziekten. ### 3.1 HLA polymorfisme: oorzaken en evolutionaire voordelen Het HLA-systeem vertoont een uitzonderlijk hoog polymorfisme, met duizenden allelen voor bepaalde genen. Dit is ongebruikelijk in vergelijking met de meeste andere genen, waar doorgaans één allel optimaal functioneert. #### 3.1.1 Vragen rondom HLA polymorfisme * **Waarom bestaan er duizenden allelen van één gen?** Normaal functioneert één allel het beste, maar voor HLA zijn er mogelijk duizenden "speciale omstandigheden" die het overleven van verschillende allelen bevoordelen. * **Muteren HLA-genen sneller?** Hoewel niet expliciet vermeld dat ze sneller muteren, suggereert de diversiteit een sterke selectieve druk. * **Waarom drie genen met overlappende functies?** De aanwezigheid van meerdere HLA-genen met vergelijkbare functies vergroot de capaciteit om een breder scala aan peptiden te presenteren. #### 3.1.2 Evolutionaire voordelen van HLA-polymorfisme Het hoge polymorfisme van het HLA-systeem biedt significante evolutionaire voordelen, voornamelijk op het gebied van ziekteresistentie: * **Breder peptide-bindingsprofiel:** Elk individueel HLA-molecuul kan naar schatting 10.000 verschillende peptiden binden. Door de aanwezigheid van meerdere allelen (en dus verschillende HLA-moleculen) kan een individu een veel breder spectrum aan peptiden presenteren aan het immuunsysteem. * Stel je de set van alle peptide-bindende allelen voor als een grote grijze cirkel. De peptiden die gebonden kunnen worden door één specifiek haplotype (een set allelen van vader of moeder) wordt voorgesteld door een kleinere gele cirkel. Als de haplotypes van beide ouders verschillend zijn, kan een individu een groter aantal peptiden presenteren, wat leidt tot een betere bescherming tegen pathogenen. * **Behoud van genetische diversiteit binnen populaties:** In populaties die zichzelf in stand houden, blijft het aantal HLA-allelen, hoewel mogelijk beperkt (ongeveer 6), voldoende om heterozygotie te bevorderen. Heterozygotie zorgt ervoor dat alle verschillende allelen binnen een populatie blijven bestaan. Dit is cruciaal voor het overleven van de populatie als geheel bij de opkomst van nieuwe, potentieel dodelijke pathogenen. Als een nieuw virus bijvoorbeeld iedereen treft behalve personen met een specifiek allel, dan overleven dragers van dat allel. Door de inherente heterozygotie binnen de populatie blijven de andere allelen ook vertegenwoordigd. * **Vertraging van ziekteprogressie (bv. HIV):** Bij HIV-1 infectie blijkt dat individuen die polymorf zijn voor alle HLA-loci (rode lijn in de figuur) een langzamere progressie naar AIDS vertonen dan individuen die homozygoot zijn voor bepaalde (gele lijn) of alle loci (blauwe lijn). Dit suggereert dat een breder scala aan peptidepresentatie de immuunrespons tegen het virus effectiever kan handhaven. #### 3.1.3 Implicaties van MHC (HLA) heterozygotie Heterozygotie bij het MHC (Major Histocompatibility Complex, waarvan HLA een deel is) biedt een duidelijke voordeel. Het breidt het repertoire van peptiden dat door het immuunsysteem kan worden gepresenteerd aanzienlijk uit, wat cruciaal is voor de herkenning van diverse pathogenen. ### 3.2 Ziekteassociaties met HLA Het polymorfisme van HLA is direct gerelateerd aan verschillende ziektebeelden, met name auto-immuunziekten en infectieziekten. #### 3.2.1 Auto-immuunziekten * **Beperkt antigeen en HLA-afhankelijkheid:** Auto-immuunziekten zijn vaak HLA-afhankelijk. Dit suggereert dat de auto-immuniteit wordt uitgelokt door een zeer beperkt antigeen. Als het aantal peptiden dat na verwerking van een antigeen wordt gevormd klein is, kunnen de HLA-eiwitten van bepaalde individuen geen van deze peptiden goed binden. Omgekeerd kan een gemodificeerd zelf-peptide een sterke affiniteit hebben voor een specifiek HLA-antigeen, wat leidt tot auto-immuniteit. #### 3.2.2 Infectieziekten * **Rol bij pathogenen:** Zoals eerder genoemd, bepaalt het HLA-type in belangrijke mate de respons van een individu tegen een pathogeen. Dit komt doordat het vermogen om een pathogeenpeptiden te presenteren cruciaal is voor de activatie van T-cellen. Als het peptide van een pathogeen niet goed bindt aan de aanwezige HLA-moleculen, zal de immuunrespons inadequaat zijn. #### 3.2.3 Impact op T-cel repertoire en alloreactiviteit * **Negatieve selectie en T-cel repertoire:** Elke MHC-molecule is geassocieerd met de negatieve selectie van ongeveer 1% van het T-cel repertoire. Dit getal is afgeleid uit gemengde lymfocytenkuren, waarbij de interactie tussen T-cellen van verschillende individuen leidt tot proliferatie. De aanwezigheid van verschillende MHC-isoformen (allelen) kan leiden tot een significante depleting van het T-cel repertoire door excessieve negatieve selectie. * **Balans in MHC-isoformen:** Er is een natuurlijk evenwicht gevonden in het aantal MHC klasse I en klasse II moleculen. Een te hoog aantal verschillende MHC-isoformen zou het T-cel repertoire te veel kunnen uitputten. > **Tip:** Het hoge polymorfisme van HLA is een evolutionair voordeel dat zorgt voor een robuuste immuunrespons tegen een breed scala aan pathogenen. Echter, dit polymorfisme verklaart ook de gevoeligheid voor bepaalde auto-immuunziekten, waarbij de interactie tussen specifieke HLA-moleculen en zelf-antigenen kan leiden tot autoreactiviteit. > **Voorbeeld:** Het "Bare lymphocyte syndrome" illustreert de cruciale rol van HLA in T-celdifferentiatie. Bij afwezigheid van HLA klasse I moleculen worden er geen CD8+ T-cellen gevormd. Bij afwezigheid van HLA klasse II moleculen worden er geen CD4+ T-cellen gevormd. Dit onderstreept dat de selectie en differentiatie van T-cellen sterk afhankelijk is van de herkenning van peptiden gebonden aan MHC-moleculen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Een weefsel dat zich in de holtes van botten bevindt en een cruciale rol speelt bij de productie van bloedcellen, waaronder lymfocyten zoals B-cellen. | | Thymus | Een primair lymfoïd orgaan, gelegen in de borstkas, waar T-cellen rijpen en gescreend worden op hun reactiviteit tegen zelf-antigenen. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen weefsels of cellen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat essentieel is voor het immuunsysteem, met name B-cellen (productie van antistoffen) en T-cellen (celgemedieerde immuniteit). | | Beenmergstamcel | Een pluripotente stamcel in het beenmerg die zich kan differentiëren tot alle typen bloedcellen, inclusief de voorlopers van B- en T-cellen. | | Lymfoïde progenitor | Een cel die zich nog verder kan differentiëren tot lymfocyten, maar al specifiek is voor deze cel-lijn. | | Ig genherschikking | Het proces waarbij gensegmenten voor immunoglobulinen (antilichamen) gecombineerd worden om een unieke antigeenreceptor op B-cellen te creëren. | | Immature B cel | Een B-cel die wel immunoglobulinen (IgM) op het oppervlak heeft, maar nog niet volledig is gerijpt en nog onderworpen moet worden aan selectieprocessen. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces in de ontwikkeling van het immuunsysteem om ongewenste of autoreactieve cellen te elimineren. | | Negatieve selectie | Een proces waarbij lymfocyten die sterk reageren op lichaamseigen antigenen worden geëlimineerd door middel van apoptose, om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Een proces waarbij lymfocyten die zwak reageren op lichaamseigen moleculen, in het bijzonder in combinatie met MHC-moleculen, worden behouden en gestimuleerd om te rijpen. | | Mature, naïeve B cel | Een volledig ontwikkelde B-cel die nog geen antigeen is tegengekomen en klaar is om te recirculeren naar secundaire lymfoïde organen om antigeen te ontmoeten. | | Perifere lymfoïde organen | Secundaire lymfoïde organen zoals lymfeklieren, milt en slijmvliesgeassocieerd lymfoïd weefsel (MALT), waar volwassen lymfocyten antigeen ontmoeten. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een lichaamsvreemde stof zoals een bacterie- of viruscomponent, dat een immuunrespons kan opwekken. | | Secretie Ab | Het proces waarbij B-cellen, na activatie, antistoffen (antilichamen) produceren en uitscheiden die circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen. | | Isotype switch | Een proces waarbij de constante regio van een immunoglobuline-molecuul verandert, wat resulteert in antistoffen van een ander isotype (bv. van IgM naar IgG), met verschillende functionele eigenschappen. | | Affiniteitsmaturatie | Een proces tijdens de immuunrespons waarbij de bindingsaffiniteit van antistoffen voor hun doelantigeen wordt verhoogd door middel van somatische hypermutatie en selectie. | | Plasmacel | Een gedifferentieerde B-cel die grote hoeveelheden antistoffen produceert en uitscheidt. | | Geheugen B cel | Een lang levende B-cel die na een eerdere infectie of vaccinatie in het lichaam achterblijft en zorgt voor een snellere en sterkere immuunrespons bij herhaalde blootstelling aan hetzelfde antigeen. | | TCR genherschikking | Het proces waarbij gensegmenten voor T-celreceptoren (TCR) worden gecombineerd om een unieke antigeenbindingsplek op T-cellen te creëren. | | Pre-TCR | Een intermediair T-celreceptorcomplex dat op pre-T-cellen wordt gevormd en een signaal geeft dat essentieel is voor de verdere ontwikkeling en proliferatie van T-cellen. | | Allelische exclusie | Een mechanisme dat ervoor zorgt dat van een bepaald gen (zoals de immunoglobuline- of T-celreceptor-genen) slechts één allel per cel productief wordt herschikt en tot expressie komt. | | Pax-5 | Een transcriptiefactor die specifiek is voor B-cellen en cruciaal is voor de herschikking en expressie van immunoglobuline-genen, en voor het behoud van de B-celidentiteit. | | Surrogaat lichte keten | Een eiwit dat tijdelijk de functie van een lichte keten van een immunoglobuline of T-celreceptor vervult tijdens de vroege ontwikkelingsfasen van B- en T-cellen. | | Proliferatie | Het proces van snelle celdeling, wat essentieel is voor de opbouw van een effectieve immuunrespons door het vermenigvuldigen van antigeenspecifieke lymfocyten. | | CD19, CD20 | Celmembraan-eiwitten die dienen als markers voor de identificatie en ontwikkeling van B-cellen, en die ook therapeutische doelen kunnen zijn. | | RAG1 en RAG2 | Enzymen die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie, het proces van genherschikking dat plaatsvindt bij de ontwikkeling van B- en T-cellen. | | TdT | Terminal deoxynucleotidyl transferase, een enzym dat N-nucleotiden toevoegt tijdens de genherschikking van immunoglobuline- en TCR-genen, wat bijdraagt aan de diversiteit van het immuunrepertoire. | | l5 en VpreB | Componenten van de surrogaat lichte keten die essentieel zijn voor de vorming en expressie van de pre-B-celreceptor. | | Igα en Igβ | Signaaltransductie-eiwitten die geassocieerd zijn met zowel de pre-B-celreceptor als de B-celreceptor (BCR) en noodzakelijk zijn voor de signaaloverdracht na antigeenbinding. | | Klonale deletie | Het proces van eliminatie van lymfocyten die autoreactieve receptoren dragen, meestal via apoptose, tijdens negatieve selectie in de primaire lymfoïde organen. | | Anergie | Een staat van immunologische inertie of niet-reactiviteit van een lymfocyt, vaak veroorzaakt door blootstelling aan een antigeen onder omstandigheden die geen volledige activatie toestaan. | | Centrale tolerantie | Mechanismen die plaatsvinden in de primaire lymfoïde organen (beenmerg voor B-cellen, thymus voor T-cellen) om autoreactieve lymfocyten te elimineren. | | Perifere tolerantie | Mechanismen die buiten de primaire lymfoïde organen plaatsvinden om autoreactieve lymfocyten die door centrale tolerantie zijn ontsnapt, te controleren of te inactiveren. | | Primaire lymfoïde follikel | Een structuur in secundaire lymfoïde organen die voornamelijk bestaat uit naïeve B-cellen en folliculaire dendritische cellen (FDC), waar B-cellen recirculeren. | | Mature B cel | Een B-cel die het beenmerg en de thymus (voor T-cellen) heeft verlaten en zich in de periferie bevindt, klaar om een immuunrespons te initiëren bij contact met een antigeen. | | Secundaire lymfoïde organen | Organen zoals lymfeklieren, milt en MALT, waar lymfocyten antigeen ontmoeten en immuunresponsen worden georganiseerd. | | Chemokine | Een klasse van kleine eiwitten die de migratie van cellen, met name immuuncellen, reguleert door te binden aan specifieke receptoren op het celoppervlak. | | FDC (Folliculaire Dendritische Cellen) | Cellen in lymfoïde follikels die antigenen presenteren aan B-cellen, essentieel voor hun activatie en rijping, en niet tot de bloedcel-lijn behoren. | | BAFF | B-cell activating factor, een cytokine dat de overleving en rijping van B-cellen bevordert. | | Kiemcentrum | Een structuur die zich vormt in secundaire lymfoïde organen na de activatie van B-cellen door een antigeen, waar affiniteitsmaturatie en isotype switch plaatsvinden. | | Centroblasten | Prolifererende voorlopers van centrocyten in een kiemcentrum, die zich differentiëren tot plasmacellen of geheugen B-cellen. | | Centrocyten | Niet-prolifererende B-cellen in een kiemcentrum die geëvolueerde receptoren hebben en die kunnen differentiëren tot plasmacellen of geheugen B-cellen. | | Extravasatie | Het proces waarbij bloedcellen, zoals lymfocyten, vanuit de bloedbaan de weefsels binnendringen. | | T helper cel | Een type T-cel (CD4+) dat andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, helpt te activeren en te functioneren. | | Grote bloedvat-wand (HEV) | Gespecialiseerde bloedvaten in lymfoïde organen die de instroom van lymfocyten uit het bloed mogelijk maken. | | Klonale expansie | De snelle vermenigvuldiging van specifieke lymfocyten die een bepaald antigeen herkennen, om een effectieve immuunrespons op te bouwen. | | Dendritische cellen (DC) | Antigeen-presenterende cellen (APC) die antigenen kunnen opvangen en presenteren aan T-cellen, wat een cruciale rol speelt in het initiëren van immuunresponsen. | | TCR | T-celreceptor, het eiwitcomplex op het oppervlak van T-cellen dat specifieke antigenen herkent, meestal gepresenteerd door MHC-moleculen. | | CD34+ | Een celoppervlaktemarker die gebruikt wordt om hematopoëtische stamcellen en progenitorcellen aan te duiden. | | Thymus-afhankelijk | Aangeeft dat een immuunrespons of celontwikkeling mede afhankelijk is van de aanwezigheid en functie van de thymus. | | MHC restrictie | Het principe dat T-cellen alleen reageren op antigenen die worden gepresenteerd in de context van specifieke MHC-moleculen. | | Autoreactieve cellen | Lymfocyten die specifiek zijn voor lichaamseigen antigenen en potentieel auto-immuunziekten kunnen veroorzaken. | | DiGeorge syndroom | Een genetische aandoening veroorzaakt door een deletie op chromosoom 22, die vaak leidt tot afwijkingen in de thymus, het hart en de bijschildklieren. | | FOXN1 deficiëntie | Een genetische aandoening die leidt tot de ontwikkeling van een ernstig immuundeficiëntie ("naakt" fenotype) door een defect in de thymusontwikkeling. | | Notch-1 | Een transmembraanreceptor die een cruciale rol speelt in cel-differentiatie, inclusief de T-celontwikkeling in de thymus. | | IL7 Receptor (IL7R) | Een receptor op de celmembraan die reageert op het cytokine IL-7, essentieel voor de proliferatie en overleving van B- en T-cel precursors. | | TCR γδ | Een type T-celreceptor dat wordt gevormd door de γ- en δ-ketens, een subpopulatie van T-cellen die vaak immuunbewaking uitvoeren in epitheelweefsels. | | Dubbel negatief (DN) | T-cell precursors die geen expressie vertonen van de CD4 of CD8 co-receptoren. | | Dubbel positief (DP) | T-cell precursors die zowel CD4 als CD8 co-receptoren tot expressie brengen, een stadium in de ontwikkeling van TCR αβ T-cellen. | | TCR α keten | Een van de twee ketens die samen met de β-keten de αβ T-celreceptor vormen. | | Spectratyping | Een techniek die wordt gebruikt om de diversiteit van het T-celreceptor (TCR) repertoire te analyseren, vaak gebruikt om te beoordelen of een T-celpopulatie monoklonaal, oligoklonaal of polykclonaal is. | | Oligoklonaal | Verwijst naar een populatie van cellen die afkomstig is van een klein aantal klonen, wat kan duiden op een selectieve expansie van bepaalde cellen. | | Polykclonaal | Verwijst naar een populatie van cellen die afkomstig is van een groot aantal verschillende klonen, wat duidt op een brede diversiteit. | | AIRE (Autoimmune Regulator) | Een transcriptiefactor die in epitheelcellen van de thymus tot expressie komt en verantwoordelijk is voor de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen, cruciaal voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | mTEC (medullary thymic epithelial cells) | Medullaire thymusepitheelcellen, die een rol spelen in de expressie van auto-antigenen en de negatieve selectie van T-cellen. | | Homeostatische expansie | Het proces waarbij lymfocyten zich vermenigvuldigen om een constant aantal te handhaven, vooral wanneer het repertoire klein is of er een tekort aan bepaalde cellen is. | | Cytotoxische T cel | Een type T-cel (CD8+) dat geïnfecteerde of tumorcellen kan doden. | | Helper T cel (Th) | Een type T-cel (CD4+) dat de activiteit van andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, reguleert door middel van cytokines. | | nTreg | Natuurlijke regulatoire T-cellen, een populatie van T-cellen die al in de thymus wordt gevormd en een rol speelt bij het onderdrukken van overmatige immuunreacties. | | HLA | Human Leukocyte Antigen, een groep genen die coderen voor MHC-moleculen, die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en bij weefselcompatibiliteit. | | Polymorfisme | Het voorkomen van meerdere varianten (allelen) van een gen in een populatie, wat leidt tot genetische diversiteit. | | Haplotype | Een set van genen of DNA-sequenties die op hetzelfde chromosoom liggen en samen worden overgeërfd. | | Heterozygoot | Het bezitten van twee verschillende allelen voor een bepaald gen. | | Homozygoot | Het bezitten van twee identieke allelen voor een bepaald gen. | | Ziekteassociatie | Een statistisch verband tussen de aanwezigheid van specifieke genetische varianten (zoals HLA-allelen) en de kans op het ontwikkelen van bepaalde ziekten. | | Alloreactiviteit | De immuunreactie tegen vreemde MHC-moleculen, zoals die optreedt bij orgaantransplantaties. | | Lymfocytenkweek | Een laboratoriumtechniek waarbij lymfocyten worden gekweekt om hun reactie op verschillende stimuli, zoals antigenen of andere lymfocyten, te bestuderen. |