AFW10 Aanmaak van B en T cellen

# Ontwikkeling van B-cellen De ontwikkeling van B-cellen is een complex proces dat start bij hematopoëtische stamcellen in het beenmerg en leidt tot de vorming van functionele plasmacellen en geheugen B-cellen, door middel van genherschikking, selectie en differentiatie. ### 1.1 Fasen in de B-celontwikkeling De ontwikkeling van B-cellen kan worden onderverdeeld in zes functioneel onderscheiden fasen: * **Fase 1: Samenstellen van het repertoire (beenmerg):** Hematopoëtische stamcellen differentiëren tot B-celprecursoren. Tijdens deze fase vinden herschikkingen van de immunoglobuline (Ig) genen plaats, te beginnen met de zware keten (V(D)J-herschikking) en vervolgens de lichte keten. Deze genherschikkingen zijn antigeen-onafhankelijk en cruciaal voor het creëren van een divers repertoire aan B-celreceptoren (BCR). * **Fase 2: Negatieve selectie (beenmerg):** Immature B-cellen die autoreactieve receptoren hebben ontwikkeld (die zelf-antigenen herkennen), worden geëlimineerd. Dit gebeurt via apoptose (klonale deletie) voor multivalente zelf-antigenen, of via anergie (verlies van functionaliteit) voor monovalente zelf-antigenen. * **Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie (periferie):** Na succesvolle negatieve selectie migreren B-cellen naar de perifere lymfoïde organen. Hier ondergaan ze positieve selectie door interactie met folliculaire dendritische cellen (FDC), wat leidt tot differentiatie tot mature, naïeve B-cellen die zowel IgM als IgD op hun oppervlak tot expressie brengen. Deze cellen recirculeren vervolgens om antigeen te zoeken. * **Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (secundaire lymfoïde organen):** Wanneer een naïeve B-cel specifiek antigeen ontmoet, wordt deze geactiveerd. Dit leidt tot differentiatie, proliferatie, en de vorming van een kiemcentrum. Tijdens deze fase vinden isotype switch (verandering van de constante regio van de zware keten) en affiniteitsmaturatie (verbetering van de bindingsaffiniteit van de BCR) plaats. * **Fase 6: Immuniteit (plasmacellen en geheugen B-cellen):** Geactiveerde B-cellen differentiëren tot plasmacellen, die grote hoeveelheden antistoffen produceren, of tot langdurige geheugen B-cellen. Deze laatste staan garant voor een snellere en sterkere respons bij een herinfectie. #### 1.1.1 Geneherschikking van immunoglobulinen De herschikking van Ig genen is een essentieel proces voor de vorming van een functionele BCR. * **Vroege B-celstadia:** * **Hematopoëtische stamcel (CD34$^+$):** Multipotent, kan differentiëren tot diverse celtypen. * **B-cel precursor:** Begin van differentiatie naar de B-cel lijn. * **Pro-B cel:** Herschikking van de zware keten genen begint (eerst D/J, daarna V/DJ). De cel is 'committed' tot de B-cel lijn. Hoewel er DNA-herschikkingen plaatsvinden, is er nog geen µ-keten op eiwitniveau. * **Pre-B cel:** De zware keten is succesvol herschikt. De µ-keten kan in het cytoplasma worden gedetecteerd. Hierna volgt de herschikking van de lichte keten genen. * **Productieve versus niet-productieve herschikkingen:** * Herschikkingen moeten het leesraam (codon van 3 nucleotiden) respecteren om productief te zijn. Ongeveer tweederde van de herschikkingen zijn niet-productief en leiden tot apoptose. * Een productieve herschikking van de zware keten stopt verdere herschikking van de zware keten op het andere allel (allelische exclusie) en induceert proliferatie. * De lichte keten heeft vier kansen voor productieve herschikking (twee voor $\kappa$ en twee voor $\lambda$). Succesvolle herschikking leidt tot expressie van de lichte keten en de vorming van de immature B-cel met een functionele BCR. * **Essentiële moleculen voor genherschikking:** * **RAG1 en RAG2 (Recombinase Activating Genes):** Enzymen die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie, ook nodig voor T-cel receptor (TCR) genherschikking. Hun expressie wordt geïnhibeerd door (pre-)BCR signalering. * **TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase):** Voegt N-nucleotiden toe tijdens de junctionele diversiteit, wat bijdraagt aan de diversiteit van de BCR en TCR. * **Pax-5:** Een transcriptiefactor die essentieel is voor Ig-herschikkingen en de expressie van B-cel specifieke eiwitten. Pax-5 zorgt ervoor dat de cel een B-cel blijft. * **l5 en VpreB:** Componenten van de surrogaat lichte keten, noodzakelijk voor de pre-BCR expressie. * **Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ (CD79a en CD79b):** Noodzakelijk voor de expressie en signalering van zowel de pre-BCR als de BCR. #### 1.1.2 De pre-B celreceptor De pre-BCR is een intermediair complex dat een cruciale rol speelt in de B-celontwikkeling: * **Samenstelling:** Bestaat uit een succesvol herschikte zware keten in combinatie met een surrogaat lichte keten (bestaande uit l5 en VpreB eiwitten). * **Functie:** * Induceert een overlevingssignaal, waardoor pro-B-cellen met niet-productieve zware ketenherschikkingen apoptose ondergaan. * Stopt verdere herschikking van de zware keten (allelische exclusie), wat resulteert in cellen die slechts één type zware keten tot expressie brengen. * Induceert proliferatie van pre-B-cellen, wat leidt tot de vorming van een populatie van ongeveer 100 cellen die allemaal dezelfde zware keten tot expressie brengen. * **Vergelijking met T-cellen:** Een vergelijkbaar mechanisme bestaat bij T-cellen met de pre-TCR. #### 1.1.3 Celmembraanmarkers tijdens B-celontwikkeling Verschillende celmembraanmoleculen worden tot expressie gebracht tijdens de B-cel differentiatie, wat helpt bij het identificeren van de verschillende stadia: * **CD19:** Wordt gedurende het hele leven van B-cellen tot expressie gebracht, inclusief pro-B en pre-B cellen. * **CD20:** Wordt tot expressie gebracht op B-cellen in de periferie. Antistoffen gericht tegen CD20 worden gebruikt voor de behandeling van B-cel leukemie. #### 1.1.4 Fase 2: Negatieve selectie in het beenmerg Dit is een kritieke stap om auto-immuniteit te voorkomen. * **Mechanismen:** * **Klonale deletie (apoptose):** B-cellen die receptoren hebben die multivalent zelf-antigeen (bv. zelf MHC) herkennen, worden geëlimineerd. * **Anergie:** B-cellen die receptoren hebben die oplosbaar zelf-antigeen herkennen, worden anergisch. Dit betekent dat ze functioneel worden onderdrukt en snel afsterven in de periferie. * **Tolerantie:** Centrale tolerantie (in het beenmerg) is gebaseerd op apoptose en anergie. Perifere tolerantie is nodig voor antigenen die niet in het beenmerg aanwezig zijn. B-cellen zijn echter niet tolerant tegen intracellulaire stoffen (zoals DNA) of stoffen die in zeer lage concentraties voorkomen. #### 1.1.5 Fase 3/4: Positieve selectie en recirculatie Deze fasen vinden plaats in de perifere lymfoïde organen en leiden tot de vorming van mature, naïeve B-cellen. * **Circulatie:** Na differentiatie in het beenmerg recirculeren B-cellen tussen bloed en secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt). * **Rol van chemokines:** * Stromale cellen in lymfeknopen scheiden chemokines (CCL21) af. * Dendritische cellen scheiden chemokines (CCL19 en CCL21) af die binden aan CCR7 receptoren op naïeve B-cellen. * FDC's (folliculaire dendritische cellen) scheiden CXCL13 af, wat B-cellen naar primaire lymfoïde follikels leidt. Anergische B-cellen reageren niet op CXCL13. * **Rol van FDC's:** * FDC's spelen een cruciale rol in de overleving en differentiatie van B-cellen. Ze scheiden BAFF (B cell activating factor) af, wat immature B-cellen helpt uitrijpen tot mature B-cellen. * B-cellen produceren lymfotoxine (LT) dat de FDC's onderhoudt, wat zorgt voor homeostase van de B-celaantallen. * **Mature B-cellen:** Deze cellen hebben oppervlakte IgM en IgD. Ze hebben een langere levensduur (ongeveer 40 dagen) zolang ze in de primaire follikels blijven, tenzij ze antigeen ontmoeten. B-cellen die geen toegang krijgen tot de primaire follikels sterven na enkele dagen. #### 1.1.6 Fase 5: Antigeen-gedreven activatie en immuniteit Wanneer een B-cel antigeen ontmoet, begint een proces dat leidt tot antistofproductie en immuniteit. * **Activatie:** B-cellen ontmoeten antigeen in de secundaire lymfoïde organen, meestal in het T-celgebied waar ze in contact komen met geactiveerde CD4$^+$ helper T-cellen. * **Differentiatie in kiemcentra:** * Na activatie migreren B-cellen naar de primaire follikel, die transformeert tot een secundair lymfoïde follikel met een kiemcentrum. * **Centroblasts:** Prolifererende cellen in het kiemcentrum. * **Centrocyten:** Niet-prolifererende cellen die isotype switches en hypermutaties hebben ondergaan. Selectie vindt plaats voor B-cellen met een hoog-affiene BCR. * Deze cellen differentiëren verder tot plasmacellen en geheugen B-cellen. * **Plasmacellen:** Secreteren hoge doses antistoffen gedurende lange tijd en migreren vaak naar het beenmerg. * **Geheugen B-cellen:** Cirkuleren in het lichaam en zorgen voor een snellere en effectievere respons bij herinfectie. #### 1.1.7 Populatie dynamiek van B-cellen * Slechts ongeveer 50% van de nieuw gevormde immature B-cellen in het beenmerg overleeft de ontwikkeling. De rest sterft door niet-productieve herschikkingen of negatieve selectie. * In de periferie overleeft slechts een klein deel van de mature B-cellen in de secundaire lymfoïde organen, afhankelijk van de beschikbaarheid van FDC-niches. #### 1.1.8 Rol van FDC's en Dendritische Cellen * **Folliculaire Dendritische Cellen (FDC's):** Ontstaan uit bindweefselcellen en zijn gespecialiseerd in het vangen van antigenen in de vorm van antigeen/antilichaam/complementcomplexen. Deze complexen blijven op het celoppervlak en kunnen door B-cellen worden herkend. FDC's zijn geen bloedcellen en fagocyteren niet. * **Dendritische Cellen (DC's):** Bloedcellen afkomstig van beenmerg stamcellen. Ze capteren antigenen in weefsels en migreren naar lymfeknopen om antigenen te presenteren aan T-cellen. --- # Ontwikkeling van T-cellen Het proces van T-celdifferentiatie in de thymus transformeert progenitorcellen tot een functioneel en divers repertoire aan naïeve T-cellen, waarbij zowel zelf-tolerantie als de capaciteit voor immuunrespons worden gegenereerd. ### 2.1 Fase 1: Samenstellen van het repertoire CD34+ hematopoëtische stamcellen migreren vanuit het beenmerg naar de thymus, een primair lymfoïd orgaan, voor T-celontwikkeling. Hier ondergaan deze progenitorcellen een proces dat wordt gestuurd door Notch-1 signalering, wat hen inzet voor T-cel differentiatie en migratie naar de cortex van de thymus. In de cortex komen ze in contact met Delta-ligand 4 (DL4), wat de differentiatie verder aanstuurt. De T-cel precursors worden "T-cel committed" en differentiëren verder, afhankelijk van de volgorde van genherschikking van de T-celreceptor (TCR) ketens. * **TCR-γδ-cellen:** Ontstaan wanneer de γ- en δ-ketens van de TCR productief herschikken voordat de β-keten dat doet. Deze cellen zijn doorgaans dubbel-negatief (DN) voor CD4 en CD8 en hebben een functionele TCR-γδ receptor. Expressie van de TCR-γδ remt verdere herschikking van de γ, δ en β ketens en leidt tot de vorming van mature, dubbel-negatieve TCR-γδ T-cellen. * **TCR-αβ-cellen:** Ontstaan wanneer de β-keten van de TCR als eerste productief herschikt wordt. Deze cellen worden vervolgens dubbel-positief (DP) voor CD4 en CD8. De β-keten wordt geassocieerd met een surrogaat lichte keten, genaamd pre-Tα, om de pre-TCR te vormen. De expressie van de pre-TCR stopt verdere herschikking van de β-keten (allelische exclusie), induceert celproliferatie en differentiatie naar het DP-fenotype. Vervolgens vindt herschikking van de α-keten plaats. Tijdens deze fase is expressie van RAG1 en RAG2 (en TdT voor junctionele diversiteit) essentieel voor de herschikking van de TCR-genen. De Notch1-signalering verhindert krachtig de ontwikkeling van B-cellen. IL-7 is cruciaal voor de ontwikkeling van zowel B- als T-cellen. > **Tip:** Het onderscheid tussen TCR-γδ en TCR-αβ lineage wordt bepaald door de volgorde van succesvolle TCR-genherschikkingen. ### 2.2 Fase 2: Positieve selectie Positieve selectie vindt plaats in de cortex van de thymus en is een essentiële stap voor de maturatie van TCR-αβ T-cellen. Thymocyten die het pre-TCR stadium hebben doorlopen en nu TCR-αβ tot expressie brengen, worden geïdentificeerd als CD4/CD8 dubbel-positieve (DP) cellen. Tijdens positieve selectie worden deze DP-thymocyten gescreend op hun vermogen om zelf-MHC moleculen te herkennen. * **Mechanisme:** De DP-thymocyten interageren met zelf-peptiden gebonden aan zelf-MHC moleculen op thymus epitheelcellen. Een zwakke interactie (lage affiniteit) tussen de TCR en het MHC-peptidecomplex triggert positieve selectie. Dit signaal, een tonisch signaal, houdt de cel in leven en zet het proces voort. * **Differentiatie:** Afhankelijk van de interactie met MHC klasse I of MHC klasse II moleculen, ondergaan de DP-cellen een differentiatie naar respectievelijk CD8-positieve (cytotoxische T-cel precursor) of CD4-positieve (helper T-cel precursor) enkel-positieve (SP) cellen. Dit proces sluit definitief verdere herschikkingen van de TCR-α keten af. * **Mislukking:** DP-cellen die na 3-4 dagen geen voldoende interactie met zelf-MHC/peptide complexen hebben, ondergaan apoptose. Positieve selectie zorgt voor MHC-restrictie, wat betekent dat de TCR's van de T-cellen alleen effectief kunnen functioneren in de context van de eigen MHC-moleculen van het individu. Dit proces past het primaire T-celrepertoire aan de genetische achtergrond (MHC-locus) van het individu aan. > **Tip:** Positieve selectie is cruciaal voor de ontwikkeling van een functioneel T-celrepertoire dat in staat is om met het eigen MHC-systeem te interageren. ### 2.3 Fase 3: Negatieve selectie Negatieve selectie vindt plaats na positieve selectie en is bedoeld om autoreactieve T-cellen te elimineren. Dit proces kan plaatsvinden in de cortex, de corticomedullaire junctie en met name in de medulla van de thymus. * **Mechanisme:** Thymocyten, die nu enkel-positief zijn (CD4+ of CD8+), worden geconfronteerd met zelf-antigenen gepresenteerd door dendritische cellen (DC's) en epitheelcellen in de medulla. De expressie van een breed scala aan zelf-antigenen, inclusief weefselspecifieke eiwitten, wordt mogelijk gemaakt door het AIRE-eiwit (Autoimmune Regulator) in de medullaire epitheelcellen (mTEC's). * **Selectie:** Thymocyten met een hoge affiniteit voor zelf-MHC/peptide complexen ondergaan negatieve selectie en worden geëlimineerd via apoptose. Een te sterke binding van de TCR aan een zelf-antigeen leidt tot apoptose. * **Mislukking:** Thymocyten die niet negatief geselecteerd worden, hebben een lage affiniteit voor zelf-antigenen en verlaten de thymus als naïeve T-cellen. Negatieve selectie is robuuster dan bij B-cellen. Hoewel de meeste T-cellen die de thymus verlaten de selectieprocessen doorstaan, kan autoreactiviteit bij T-cellen ontstaan door bijvoorbeeld een verlaging van de activatiedrempel (bv. door checkpoint inhibitors). > **Tip:** AIRE-expressie in de thymus is essentieel voor de presentatie van een breed spectrum aan zelf-antigenen, waardoor autoreactieve T-cellen effectief geëlimineerd kunnen worden. ### 2.4 Fase 4-6: Recirculatie, ontmoeten van het antigeen, immuniteit Na succesvolle selectie in de thymus verlaten mature, naïeve T-cellen (CD4+ en CD8+) de medulla via het bloed. Deze cellen zijn nog niet geactiveerd en hebben een laag metabolisme, vergelijkbaar met stamcellen. * **Recirculatie:** Na diverse te hebben doorlopen, recirculeren naïeve T-cellen tussen het bloed en de secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT). Ze komen de lymfeknopen binnen via "high endothelial venules" (HEV's) en bevinden zich in de T-cel gebieden. * **Overleving:** Zonder antigeenherkenning worden naïeve T-cellen in leven gehouden door cytokines zoals IL-7 en de aanwezigheid van autoloog MHC op dendritische cellen. Dit homeostatische mechanisme zorgt ervoor dat het aantal T-cellen constant blijft en dat het repertoire intact blijft. T-cellen leven lang, zelfs zonder constante antigeenstimulatie. * **Activatie:** Wanneer een naïeve T-cel zijn specifieke antigeen tegenkomt op een dendritische cel in een secundair lymfoïd orgaan, wordt het geactiveerd. Dit leidt tot klonale expansie, proliferatie en differentiatie tot effector T-cellen (bv. CD4+ helper T-cellen differentiëren naar Th1, Th2, etc., en CD8+ T-cellen worden cytotoxisch). * **Geheugen:** Sommige geactiveerde T-cellen ontwikkelen zich tot langlevende geheugen T-cellen, die bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen sneller en krachtiger kunnen reageren. > **Tip:** Het overgrote deel van de T-cellen die de thymus verlaten, zal nooit zijn specifieke antigeen ontmoeten. Homeostatische mechanismen en recirculatie zorgen ervoor dat het immuunsysteem continu gescreend wordt. ### 2.5 Intermezzo: HLA polymorfisme Het Human Leukocyte Antigen (HLA) systeem, ook wel Major Histocompatibility Complex (MHC) genoemd, is extreem polymorf. Dit betekent dat er vele verschillende allelen bestaan voor de HLA-genen binnen de menselijke populatie. * **Functie:** HLA-moleculen presenteren peptiden aan T-cellen. De diversiteit van HLA-allelen zorgt ervoor dat een breed scala aan peptiden, afkomstig van zowel pathogenen als lichaamseigen eiwitten, gepresenteerd kan worden aan het T-cel repertoire. * **Voordeel van heterozygotie:** Heterozygotie voor HLA-genen (het bezitten van verschillende allelen van zowel de vader als de moeder) vergroot de kans om een breder spectrum aan peptiden te kunnen binden en presenteren. Dit biedt een evolutionair voordeel tegenover een breed scala aan pathogenen. * **Ziekteassociaties:** HLA-polymorfisme speelt een rol bij zowel infectieziekten als auto-immuunziekten. Een bepaald HLA-allel kan een individu gevoeliger maken voor een specifieke infectie, of juist beter beschermen. Bij auto-immuunziekten kan een efficiënte binding van gemodificeerde zelf-peptiden aan bepaalde HLA-moleculen de auto-immuniteit uitlokken. > **Tip:** Het extreme polymorfisme van het HLA-systeem is een krachtig wapen van het immuunsysteem tegen de constante evolutie van pathogenen. --- # Het HLA-polymorfisme Het humane leukocytenantigeen (HLA) polymorfisme is cruciaal voor de diversiteit van de immuunrespons en de preventie van auto-immuniteit en infectieziekten. ### 3.1 Belang van HLA-polymorfisme Het humane leukocytenantigeen (HLA) systeem is extreem polymorf, met duizenden allelen per gen. Dit is ongebruikelijk omdat genen doorgaans één optimaal functionerend allel hebben. Het uitzonderlijke polymorfisme van HLA-genen heeft een evolutionaire basis, aangezien de meest voorkomende HLA-allelen ouder zijn dan de menselijke soort. Dit wijst op een significant voordeel van genetische variatie in de immuunrespons. #### 3.1.1 Voordelen van heterozygotie Heterozygotie op het niveau van het humane leukocytenantigeen (HLA) biedt aanzienlijke voordelen voor de immuunrespons: * **Breder peptide-bindingsspectrum:** Elk individueel HLA-molecuul kan naar schatting ongeveer tienduizend verschillende peptiden binden. Door heterozygoot te zijn voor de verschillende HLA-genen (met elk hun eigen allelen), kan een individu een veel breder scala aan peptiden presenteren. Dit vergroot de kans dat antigene peptiden van pathogenen herkend worden door T-cellen. Stel dat een haplotype (combinatie van allelen van vader of moeder) een beperkte set peptiden kan presenteren, dan zal een combinatie van vaderlijke en moederlijke haplotypes de totale capaciteit om peptiden te presenteren aanzienlijk vergroten. * **Bescherming tegen pathogenen:** De genetische diversiteit binnen een populatie, gedreven door heterozygotie, zorgt ervoor dat er altijd individuen zullen zijn met HLA-allelen die effectief kunnen reageren op nieuwe of gemuteerde pathogenen. In een scenario waarin een nieuw virus een groot deel van de populatie fataal infecteert, zouden individuen met specifieke HLA-allelen beter beschermd kunnen zijn. Heterozygotie zorgt ervoor dat alle verschillende HLA-allelen in de populatie behouden blijven. * **Vertraging van ziekteprogressie:** Onderzoek heeft aangetoond dat mensen die homozygoot zijn voor HLA-loci sneller progressie naar AIDS vertonen na infectie met HIV-1, vergeleken met individuen die heterozygoot zijn voor deze loci. #### 3.1.2 Associatie met ziekten Het HLA-polymorfisme is sterk geassocieerd met verschillende ziekten, met name auto-immuunziekten. * **Auto-immuniteit:** Auto-immuunziekten worden vaak geassocieerd met specifieke HLA-allelen. Dit suggereert dat de auto-immuniteit in veel gevallen wordt uitgelokt door de presentatie van gemodificeerde zelf-peptiden die goed binden aan een bepaald HLA-molecuul bij individuen met dat specifieke allel. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de presentatie van een beperkt aantal zelf-peptiden die leiden tot auto-immuniteit. * **Interactie met T-cel repertoire:** Hoewel een breed scala aan HLA-moleculen wenselijk is voor pathogenenpresentatie, kan elk uniek HLA-molecuul leiden tot negatieve selectie van een deel van het T-cel repertoire. Schattingen suggereren dat ongeveer één procent van het T-cel repertoire wordt verwijderd door negatieve selectie voor elk aanwezig MHC-molecuul. Een evenwicht lijkt te zijn gevonden met een beperkt aantal MHC klasse I en klasse II moleculen (ongeveer 12 in totaal) om excessieve negatieve selectie te voorkomen. > **Tip:** Het polymorfisme van het HLA-systeem is een klassiek voorbeeld van "balancing selection" in de evolutie, waarbij heterozygotie voordelen biedt die nadelen van homozygotie overtreffen, met name in de context van pathogenen. ### 3.2 HLA en immuunrespons tegen pathogenen De functionaliteit van het immuunsysteem, met name de T-cel respons, is sterk afhankelijk van de interactie met HLA-moleculen. * **Peptide presentatie:** HLA-moleculen (MHC klasse I en klasse II) op de oppervlakte van cellen presenteren peptiden afkomstig van pathogenen of lichaamseigen eiwitten aan T-cellen. Deze presentatie is essentieel voor zowel de actieve immuunrespons tegen infecties als voor de tolerantie tegen lichaamseigen antigenen. * **MHC-restrictie:** T-cellen zijn MHC-geregistreerd, wat betekent dat ze alleen reageren op peptiden die gepresenteerd worden door HLA-moleculen van hetzelfde type (MHC klasse I voor CD8+ T-cellen, MHC klasse II voor CD4+ T-cellen). Dit principe is cruciaal tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus (positieve selectie). #### 3.2.1 Rol van HLA-polymorfisme bij infecties Het polymorfisme van HLA zorgt voor een "gebufferde" immuunrespons op populatieniveau. Als een pathogeen muteert of nieuwe varianten ontwikkelt, zullen er altijd individuen binnen de populatie zijn met HLA-allelen die de nieuwe varianten effectief kunnen presenteren en de immuunrespons kunnen initiëren. Zonder dit polymorfisme zou een populatie kwetsbaarder zijn voor nieuwe pathogenen. > **Voorbeeld:** Als een nieuw virus de wereld beïnvloedt, en individuen met een bepaald HLA-allel beter bestand zijn tegen dit virus, zullen deze individuen de infectie overleven en zich voortplanten. Dit zorgt ervoor dat het gen voor dat specifieke HLA-allel behouden blijft in de populatie. ### 3.3 HLA en auto-immuniteit De link tussen specifieke HLA-allelen en auto-immuunziekten is een belangrijk aspect van het HLA-polymorfisme. * **Onvolkomenheden in centrale tolerantie:** Hoewel de thymus een mechanisme heeft om de meeste autoreactieve T-cellen te elimineren (negatieve selectie), is dit proces niet 100% sluitend. De brede variëteit aan peptiden die door de verschillende HLA-moleculen gepresenteerd kunnen worden, draagt bij aan deze onvolkomenheid. * **Auto-antigeen presentatie:** Bepaalde gemodificeerde zelf-peptiden kunnen zeer efficiënt binden aan specifieke HLA-moleculen. Als deze peptiden vervolgens worden gepresenteerd aan T-cellen die niet adequaat zijn geselecteerd, kan dit leiden tot een immuunreactie tegen lichaamseigen weefsels. De focus op specifieke auto-antigenen bij bepaalde auto-immuunziekten, zoals insuline bij type 1 diabetes of gewrichtseiwitten bij reumatoïde artritis, benadrukt dit mechanisme. > **Tip:** Het vermogen om peptiden te presenteren is cruciaal voor zowel immuunreacties tegen pathogenen als voor het onderdrukken van auto-immuniteit. Het brede spectrum van peptiden dat door de vele HLA-allelen gebonden kan worden, is een dubbelzijdig zwaard: het beschermt tegen een breed scala aan pathogenen, maar kan ook leiden tot auto-reactiviteit indien de selectieprocessen falen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Beenmerg | Centraal of primair lymfoïd orgaan waar B-cellen ontstaan uit stamcel/progenitorcellen door herschikking van Ig-genen, onafhankelijk van antigeen. | | Thymus | Centraal of primair lymfoïd orgaan waar T-cellen ontstaan uit stamcel/progenitorcellen door herschikking van TCR-genen en ondergaan van positieve en negatieve selectie. | | Autoreactiviteit | De reactie van het immuunsysteem tegen eigen lichaamseigen antigenen, wat kan leiden tot auto-immuunziekten. Dit wordt voorkomen door selectieprocessen in de primaire lymfoïde organen. | | Negatieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van lymfocyten (B- en T-cellen) waarbij cellen die autoreactief zijn (reageren op zelf-antigenen) worden geëlimineerd via apoptose of anergie om auto-immuniteit te voorkomen. | | Positieve selectie | Een proces tijdens de ontwikkeling van T-cellen in de thymus waarbij thymocyten die zelf-MHC moleculen kunnen herkennen (MHC-restrictie) worden geselecteerd om te overleven en te differentiëren. Dit proces bepaalt ook de CD4 of CD8 differentiatie. | | Ig genherschikking | Het proces waarbij genfragmenten voor de immuunglobuline (Ig) ketens (zwaar en licht) worden herschikt om een uniek antigeenreceptorgen te creëren voor elke B-cel. Dit is een sleutelmechanisme voor de diversiteit van antilichamen. | | TCR genherschikking | Het proces waarbij genfragmenten voor de T-celreceptor (TCR) ketens worden herschikt om een uniek antigeenreceptorgen te creëren voor elke T-cel. Dit is essentieel voor de antigeenspecificiteit van T-cellen. | | Pro-B cel | Een vroeg stadium in de ontwikkeling van B-cellen, waarin de herschikking van de zware keten van het immunoglobuline (Ig) gen aan de gang is. | | Pre-B cel | Een stadium in de ontwikkeling van B-cellen na succesvolle herschikking van de zware keten van het immunoglobuline (Ig) gen, waarbij de µ-keten in het cytoplasma aantoonbaar is. | | Immature B cel | Een B-cel die op zijn celmembraan Ig M tot expressie brengt en ondergaat negatieve selectie in het beenmerg om autoreactiviteit tegen zelf-antigenen te voorkomen. | | Mature, naïeve B cel | Een B-cel die beide Ig M en Ig D op zijn celmembraan tot expressie brengt. Deze cellen recirculeren in perifere lymfoïde organen en wachten op antigeenstimulatie. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een cruciaal mechanisme tijdens de lymfocytenontwikkeling om ongewenste cellen (bv. autoreactieve cellen of cellen met niet-productieve genherschikkingen) te elimineren. | | Anergie | Een staat van functionele inactiviteit van een lymfocyt, vaak veroorzaakt door binding aan een zelf-antigeen, wat leidt tot verlies van responsiviteit voor toekomstige antigeenstimulatie en een verkorte levensduur. | | Lymfoïde organen | Organen waar lymfocyten ontstaan, rijpen en/of hun functie uitoefenen. Primaire lymfoïde organen (beenmerg en thymus) zijn betrokken bij de productie en rijping, terwijl secundaire lymfoïde organen (lymfeknopen, milt, MALT) betrokken zijn bij de immuunrespons. | | Polypeptide | Een keten van aminozuren die door ribosomen wordt gesynthetiseerd op basis van genetische informatie. In de context van immunologie kunnen dit antigene peptiden zijn die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. | | HLA-polymorfisme | De aanwezigheid van vele verschillende allelen (varianten) voor de genen die coderen voor humane leukocytenantigenen (HLA). Dit grote polymorfisme is cruciaal voor de diversiteit van de immuunrespons en de bescherming tegen diverse pathogenen. | | MHC-restrictie | Het fenomeen waarbij T-cellen alleen een antigeen kunnen herkennen wanneer het wordt gepresenteerd in combinatie met een specifiek Major Histocompatibility Complex (MHC) molecuul. Dit wordt bepaald tijdens de positieve selectie in de thymus. | | TCR | T-celreceptor, een membraangebonden receptor op T-cellen die een specifiek antigeen-MHC complex herkent. Er zijn twee hoofdtypen: TCR-ab en TCR-gd. | | Pre-TCR | Een vroeg stadium van de T-celreceptor die bestaat uit de herschikte T-celreceptor b-keten en een surrogaat a-keten (pT a). De pre-TCR speelt een rol bij celproliferatie en verdere ontwikkeling naar het dubbel-positieve stadium. | | Spectratyping | Een techniek die de poly- of oligoclonaliteit van T-cellen analyseert door de diversiteit van T-celreceptor (TCR) genherschikkingen te bestuderen, vaak gebruikt om het repertoire na transplantatie of bij immuundeficiënties te evalueren. | | Oligoklonaal | Verwijst naar een immuunrespons die wordt gegenereerd door een klein aantal klonen van T- of B-cellen. Dit kan wijzen op een verstoord of beperkt immuunrepertoire. | | Polyklonaal | Verwijst naar een immuunrespons die wordt gegenereerd door een groot aantal verschillende klonen van T- of B-cellen, wat duidt op een breed en divers immuunrepertoire. | | AIRE | Autoimmune Regulator, een transcriptiefactor die de expressie van een breed scala aan weefselspecifieke antigenen in thymusepitheelcellen (mTEC) induceert. Dit is cruciaal voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen in de thymus. | | Naïeve T-cel | Een gematureerde T-cel die de thymus heeft verlaten maar nog geen antigeen heeft ontmoet en geactiveerd. Deze cellen recirculeren in secundaire lymfoïde organen en wachten op hun specifieke antigeen. | | Homeostatische expansie | Het proces waarbij T-cellen prolifereren in afwezigheid van specifieke antigeenstimulatie om het immuunrepertoire te behouden en de populatiegrootte te handhaven, vooral belangrijk bij een verminderde thymusproductie. | | Cytotoxische T-cellen | Een type CD8+ T-cel dat direct cytotoxische effecten uitoefent op geïnfecteerde of tumorcellen door het vrijkomen van toxische moleculen. Ze herkennen antigenen op MHC klasse I moleculen. | | Helper T-cellen (Th) | Een type CD4+ T-cel dat de immuunrespons reguleert door het afscheiden van cytokines. Verschillende subtypen (Th1, Th2, Th17, etc.) hebben specifieke functies in de immuunrespons. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen die zich bevinden in de primaire en secundaire lymfoïde follikels. Ze spelen een rol bij het presenteren van antigenen aan B-cellen en het ondersteunen van hun overleving en rijping, maar zijn geen bloedcellen en presenteren geen MHC-moleculen. | | Dendritische cellen (DC) | Gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen die antigenen capteren, migreren naar lymfoïde organen en deze presenteren aan T-cellen, waardoor ze een cruciale rol spelen in het initiëren van immuunresponsen. | | Notch-1 | Een transmembraanreceptor op T-cel precursors die een cruciale rol speelt bij de differentiatie van T-cellen door interactie met Delta-liganden op thymusepitheelcellen, en die inductie van TCR genherschikking bevordert. | | Surrogaat lichte keten | Een eiwit (bij B-cellen: l-5 en VpreB; bij T-cellen: pT a) dat tijdelijk de rol van een lichte keten van de receptor speelt tijdens de pre-receptor fase om een signaal voor proliferatie en stopzetting van verdere ketenherschikking te induceren. | | Allelische exclusie | Het mechanisme dat ervoor zorgt dat een lymfocyt (B- of T-cel) slechts één type zware en/of lichte keten van zijn receptor tot expressie brengt, door de herschikking op het andere allel te stoppen na een productieve herschikking. Dit garandeert een uniforme receptor specificiteit. | | Antigeen | Een molecuul, meestal een eiwit of polysaccharide, dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antistoffen. | | Antigeen-onafhankelijke screening | De eerste fase van lymfocytenontwikkeling waarbij het repertoire van receptoren wordt samengesteld door genherschikkingen, onafhankelijk van de aanwezigheid van antigeen. | | Antigeen-afhankelijke screening | De tweede fase van lymfocytenontwikkeling waarbij cellen die autoreactieve receptoren hebben worden geëlimineerd, of waarbij cellen die pathogenen herkennen worden geselecteerd en geactiveerd na ontmoeting met antigeen. | | Kiemcentrum | Een structuur die ontstaat in secundaire lymfoïde organen na antigeenstimulatie van B-cellen. Hier vinden affiniteitsmaturatie en isotype switch plaats, leidend tot de vorming van plasmacellen en geheugen B-cellen. | | Affiniteitsmaturatie | Het proces dat plaatsvindt in kiemcentra waarbij de bindingsaffiniteit van B-celreceptoren (en dus antistoffen) voor het antigeen wordt verhoogd door somatische hypermutatie en selectie. | | Isotype switch | Een proces dat plaatsvindt in kiemcentra waarbij de constante regio van de zware keten van een immunoglobuline wordt veranderd, wat resulteert in de productie van verschillende klassen van antistoffen (IgG, IgA, IgE) met vergelijkbare antigenbindingseigenschappen. | | TCR-gd cellen | Een subpopulatie van T-cellen die een T-celreceptor (TCR) tot expressie brengt die is opgebouwd uit gamma- en delta-ketens. Deze cellen spelen een rol in de aangeboren immuniteit en kunnen zich ook in perifere weefsels bevinden. | | TCR-ab cellen | De meest voorkomende subpopulatie van T-cellen die een T-celreceptor (TCR) tot expressie brengt die is opgebouwd uit alfa- en bèta-ketens. Deze cellen zijn cruciaal voor de adaptieve immuniteit en ondergaan uitgebreide selectieprocessen in de thymus. | | RAG1 en RAG2 | Recombinase Activerende Genen 1 en 2, enzymen die essentieel zijn voor de V(D)J-recombinatie, het proces van genherschikking dat leidt tot de vorming van unieke antigenreceptoren op B- en T-cellen. | | TdT | Terminal Deoxynucleotidyl Transferase, een enzym dat N-nucleotiden in de juncties van herschikte immunoglobuline- en T-celreceptor-genen inbrengt. Dit draagt bij aan de diversiteit van de antigeenreceptoren. | | FDC | Folliculaire dendritische cel. Zie Folliculaire dendritische cellen. | | mTEC | Medullaire thymusepitheelcel. Cellen in de medulla van de thymus die, mede dankzij AIRE, een breed scala aan weefselspecifieke antigenen tot expressie brengen, wat essentieel is voor de negatieve selectie van autoreactieve T-cellen. | | Autoloog MHC | Het MHC-molecuul dat afkomstig is van hetzelfde individu. Naïeve T-cellen hebben autoloog MHC nodig op dendritische cellen om te overleven in de periferie. |