Biochemistry

# Energy sources in livestock rations Carbohydrates and lipids are the principal sources of energy in livestock diets, with protein also contributing some energy. ### 1.1 Primary energy sources * **Carbohydrates:** These are the most significant energy providers in livestock feed due to their abundance, ready availability, and high digestibility in most feedstuffs [2](#page=2). * **Lipids:** Fats and oils represent the second most important source of energy for livestock [2](#page=2). * **Protein:** While not a primary energy source, protein can also supply energy to livestock rations [2](#page=2). --- # Carbohydrate classification and composition Carbohydrates are fundamental organic compounds primarily composed of carbon (C), hydrogen (H), and oxygen (O), serving as major constituents within plant tissues. They are a diverse group of compounds that can be classified based on their molecular size and structure, ranging from simple sugars to complex polymers [3](#page=3) [4](#page=4). ### 2.1 Chemical composition and occurrence Carbohydrates are defined by their elemental makeup, consisting of carbon, hydrogen, and oxygen atoms. In plant tissues, they are particularly abundant, often constituting up to 70% or more of the dry matter, especially in forages. The specific ratio of hydrogen to oxygen is frequently 2:1, mirroring that of water, which is a characteristic seen in many simple sugars [3](#page=3). ### 2.2 Classification of carbohydrates Carbohydrates are systematically classified into several main categories based on the number of sugar units they contain: #### 2.2.1 Monosaccharides Monosaccharides are the simplest forms of carbohydrates, often referred to as simple sugars. They cannot be hydrolyzed into simpler units. The general formula for monosaccharides is often represented as $C_n H_{2n} O_n$. They are further categorized by the number of carbon atoms they possess [4](#page=4): * **Pentoses (5-carbon sugars):** These have the molecular formula $C_5 H_{10} O_5$. Common examples include [4](#page=4): * Arabinose [4](#page=4). * Xylose [4](#page=4). * Ribose [4](#page=4). * Occurrence: Found in corn cobs and wood. Ribose is a component of nucleic acids [4](#page=4). * **Hexoses (6-carbon sugars):** These have the molecular formula $C_6 H_{12} O_6$. Common examples include [4](#page=4): * Glucose [4](#page=4). * Fructose [4](#page=4). * Galactose [4](#page=4). * Mannose [4](#page=4). * Occurrence: Glucose and fructose are found in sugar cane. Glucose is also a primary component of starch [4](#page=4). #### 2.2.2 Disaccharides Disaccharides are formed when two monosaccharide units are linked together by a glycosidic bond, with the release of one molecule of water. Their general formula is $C_{12} H_{22} O_{11}$. Common disaccharides include [4](#page=4): * Sucrose (Glucose + Fructose) [4](#page=4). * Maltose (Glucose + Glucose) [4](#page=4). * Lactose (Glucose + Galactose) [4](#page=4). * Cellobiose (Glucose + Glucose) [4](#page=4). * Occurrence: Lactose is found in milk [4](#page=4). > **Tip:** Disaccharides are the simplest carbohydrates that can be hydrolyzed into their constituent monosaccharides. #### 2.2.3 Trisaccharides Trisaccharides are composed of three monosaccharide units linked together. Their general formula is $C_{18} H_{32} O_{16}$ [4](#page=4). * Raffinose (Glucose + Fructose + Galactose) [4](#page=4). #### 2.2.4 Polysaccharides Polysaccharides are complex carbohydrates formed by the polymerization of many monosaccharide units. They can be further classified based on the type of monosaccharide unit they contain and their structure: * **Pentosanes:** These are polysaccharides made up of pentose units (5-carbon sugars). Their general formula is $(C_5 H_8 O_4)_n$ [4](#page=4). * Araban [4](#page=4). * Xylan [4](#page=4). * Occurrence: Found in corn cobs and wood [4](#page=4). * **Hexosans:** These are polysaccharides made up of hexose units (6-carbon sugars). Their general formula is $(C_6 H_{10} O_5)_n$ [4](#page=4). * Starch [4](#page=4). * Dextrin [4](#page=4). * Cellulose [4](#page=4). * Glycogen [4](#page=4). * Occurrence: Starch is found in starchy plants. Cellulose is a primary component of the cell wall in plants and is found in fibrous plants. Glycogen is found in the liver and muscles [4](#page=4). * **Mixed polysaccharides:** These polysaccharides are composed of a mixture of pentose and hexose units, or they can be composed of pentoses and hexoses along with salts of complex acids [4](#page=4). * Hemicellulose [4](#page=4). * Pectin [4](#page=4). * Gums [4](#page=4). * Occurrence: Hemicellulose and pectin are found in fibrous plants. Gums, such as those from Acacia trees, are also included in this category. Pectin is also referred to as a type of polysaccharide [4](#page=4). ### 2.3 Carbohydrate compounds found in plants The document lists several specific carbohydrate compounds that are present in plants, categorized by their classification: * **Monosaccharides:** Glucose, fructose, galactose, mannose, arabinose, xylose [4](#page=4). * **Disaccharides:** Sucrose, maltose, lactose, cellobiose [4](#page=4). * **Trisaccharides:** Raffinose [4](#page=4). * **Polysaccharides:** Starch, dextrin, cellulose, glycogen, pentosanes (araban, xylan), hemicellulose, pectin, gums. Lignin is also mentioned as a carbohydrate compound found in plants, though not explicitly classified within the sugar unit structure [3](#page=3) [4](#page=4). > **Example:** Cellulose, a major structural component of plant cell walls, is a polysaccharide made up of repeating glucose units. Starch, a storage carbohydrate in plants, is also a polymer of glucose [4](#page=4). --- # Nutritional partitioning and functions of carbohydrates Carbohydrates are nutritionally partitioned into fibrous and readily available components, serving crucial roles in energy provision, regulation, and synthesis within the body [5](#page=5) [6](#page=6) [7](#page=7). ### 3.1 Partitioning of carbohydrates for nutritional purposes For nutritional assessment, carbohydrates are broadly categorized into two main fractions: crude fiber and nitrogen-free extract [5](#page=5) [6](#page=6). #### 3.1.1 Fibrous carbohydrates or crude fibre (CF) Crude fibre represents the insoluble portion of carbohydrates in feedstuffs. It primarily consists of [5](#page=5): * **Cellulose:** A fundamental structural component of plant cell walls [5](#page=5). * **Hemicelluloses:** A variable proportion of these polysaccharides are included in CF [5](#page=5). * **Lignin:** A significant amount of lignin is present, forming lignocelluloses [5](#page=5). #### 3.1.2 Readily available carbohydrates or nitrogen-free extract (NFE) Nitrogen-free extract encompasses the soluble and more digestible carbohydrate fractions, including: * **Starches:** The primary storage form of carbohydrates in plants [6](#page=6). * **Sugars:** All simple sugars are part of this fraction [6](#page=6). * **Cellulose:** A portion of cellulose, depending on its solubility and digestibility, can be classified under NFE [6](#page=6). * **Soluble minerals and vitamins:** These are also included in the NFE fraction [6](#page=6). ### 3.2 Functions of carbohydrates Carbohydrates perform several vital functions within the organism [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 3.2.1 Source of energy * The primary role of carbohydrates is to provide energy for basic life processes [7](#page=7). * They are an economical, common, and readily accessible energy source [7](#page=7). * The energy derived from carbohydrates is utilized for maintaining body temperature (heat production), performing physical activities (mechanical work), and for the storage of energy in the form of fat [7](#page=7). #### 3.2.2 Formation of body regulators * Metabolic byproducts of carbohydrates can act as catalysts or promoters of oxidation, aiding in the breakdown of various feed components [8](#page=8). #### 3.2.3 Synthesis of other compounds * Carbohydrates serve as precursors for the biological synthesis of other essential molecules in the body, including: * Fatty acids [8](#page=8). * Certain amino acids [8](#page=8). #### 3.2.4 Synthesis of structural materials * Fat derived from carbohydrate metabolism contributes to cellular growth and structure [9](#page=9). * Carbohydrates are integral to the structure of several biologically significant compounds: * Glycolipids [9](#page=9). * Glycoproteins [9](#page=9). * Heparin [9](#page=9). * Nucleic acids [9](#page=9). --- # Crude fiber in animal nutrition Crude fiber plays a multifaceted and crucial role in animal nutrition, contributing to digestive health, function, and energy provision [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12). ### 4.1 Roles of crude fiber in animal diets #### 4.1.1 Providing bulk and meeting dry matter requirements Crude fiber content is a significant determinant of the bulk of an animal's ration. This bulk is essential for ensuring that the animal meets its dry matter requirements, which is fundamental for overall nutritional intake and health [10](#page=10). #### 4.1.2 Preventing digestive disturbances A high crude fiber content helps prevent the formation of a dough-like mass within the stomach. Such a mass can resist the action of digestive juices, leading to significant digestive disturbances and related health issues [10](#page=10). #### 4.1.3 Increasing digesta surface area Crude fiber contributes to the formation of channels or spaces within the digesta mass. This structural alteration significantly increases the surface area of the digesta that is exposed to both microbial and enzymatic digestion. A larger exposed surface area enhances the efficiency of nutrient breakdown and absorption [11](#page=11). #### 4.1.4 Maintaining digestive tract function The presence of crude fiber is vital for providing normal distention of the digestive tract. This distention is a key factor for the most effective functioning of the tract. Regular peristaltic movements, the muscular contractions that propel food through the intestines, depend heavily on adequate internal distention provided by the digesta, including its fiber component. Furthermore, feeds high in crude fiber are recognized for their laxative effect, which facilitates the passage of fecal matter through the large intestine [11](#page=11) [12](#page=12). #### 4.1.5 Serving as an energy source through microbial fermentation Crude fiber, particularly cellulose, acts as an energy source for certain animal digestive systems, primarily through microbial fermentation [12](#page=12). * **Ruminants:** Rumen microorganisms are capable of breaking down cellulose to meet their own energy needs. This process yields volatile fatty acids (VFAs) and gases as byproducts [12](#page=12). * **Hindgut Fermenters:** Microbial digestion of cellulose also occurs in the cecum of animals like horses and rabbits, similarly producing VFAs and gases [12](#page=12). > **Tip:** While crude fiber is crucial, the optimal level varies significantly by species and physiological state. Understanding these differences is key to formulating balanced diets. > > **Example:** In ruminants, a certain level of forage (high in crude fiber) is essential for maintaining rumen health and function, whereas for monogastric animals like pigs, excessive crude fiber can dilute the energy density of the diet. --- # Carbohydrate digestion and fermentation in ruminants Carbohydrate digestion in ruminants relies heavily on microbial fermentation in the reticulo-rumen, a process that significantly differs from that in non-ruminants [17](#page=17). ### 5.1 Carbohydrate digestion in non-ruminants In simple-stomached animals (non-ruminants), carbohydrate digestion begins in the mouth with salivary amylase and continues in the small intestine with pancreatic amylase. Disaccharides like maltose, sucrose, and lactose are then broken down into monosaccharides by specific enzymes: maltase, sucrase, and lactase, respectively. Maltose yields glucose and glucose, sucrose yields glucose and fructose, and lactose yields glucose and galactose. The digestibility of starch is influenced by its source and the animal species [13](#page=13) [16](#page=16). ### 5.2 Carbohydrate digestion in ruminants The primary distinction in ruminant digestion is the extensive fermentative or microbial digestion occurring in the reticulo-rumen, where ingesta resides for an extended period. This environment, characterized by moisture, warmth, and a specific pH, is conducive to microbial survival and activity. Rumen microorganisms, comprising bacteria, fungi, and protozoa, play a crucial role in breaking down carbohydrates [17](#page=17) [19](#page=19) [20](#page=20). #### 5.2.1 Microbial fermentation of carbohydrates All plant carbohydrates, including fibrous components, are subjected to digestion by rumen microbes. Ruminants possess a superior ability to utilize fibrous carbohydrates compared to other herbivores like horses or rabbits, which rely more on microbial digestion in the cecum and large intestine [23](#page=23). ##### 5.2.1.1 End products of carbohydrate fermentation The fermentation of carbohydrates by rumen microbes yields two main categories of products: volatile fatty acids (VFAs) and gases [24](#page=24). **Volatile Fatty Acids (VFAs):** The major VFAs produced are: * Acetic acid: Constituting approximately 65% of the VFAs [24](#page=24). * Propionic acid: Making up 15-20% of the VFAs [24](#page=24). * Butyric acid: Comprising 10-15% of the VFAs [24](#page=24). * Isobutyric and valeric acids: Produced in small quantities [24](#page=24). The concentration of these primary VFAs in the rumen is influenced by several factors: * **Ration composition:** The ratio of roughages to concentrates [25](#page=25). * **Microbial population:** The types of organisms present [25](#page=25). * **Feed intake level:** The amount of food consumed [25](#page=25). * **Feeding frequency:** How often the animal is fed [25](#page=25). Mature fibrous forages tend to increase VFA production, with a higher proportion of acetic acid (around 70%). Conversely, increasing the concentrate proportion in the diet leads to a higher proportion of propionic acid [25](#page=25). **Gases:** Significant amounts of gases are also produced during rumen fermentation, primarily: * Carbon dioxide: Accounts for approximately 40% [24](#page=24) [28](#page=28). * Methane: Constitutes 30-40% [24](#page=24) [28](#page=28). * Hydrogen: Makes up about 5% [24](#page=24) [28](#page=28). Other gases like nitrogen, oxygen, and hydrogen sulfide can also be present [28](#page=28). > **Tip:** The production of methane is a significant concern in ruminant agriculture due to its contribution to greenhouse gas emissions. ##### 5.2.1.2 Absorption and utilization of volatile fatty acids (VFAs) VFAs produced in the rumen are absorbed directly from the rumen, reticulum, omasum, and the large intestine [26](#page=26). * **Acetic acid:** Absorbed acetic acid enters the systemic circulation and is distributed to various organs and tissues. It serves as a primary source of energy and is utilized for fatty acid synthesis. Mammary glands specifically use acetate for the synthesis of milk fatty acids. Each molecule of acetic acid yields approximately 10 ATP [26](#page=26). * **Propionic acid:** In the liver, propionic acid is converted into glucose. This process of gluconeogenesis from propionic acid is critical for ruminants to prevent ketosis, a metabolic disorder. Each molecule of propionic acid provides around 17 ATP [26](#page=26) [27](#page=27). * **Butyric acid:** This VFA is metabolized within the rumen wall and then enters the portal blood circulation as $\beta$-hydroxybutyric acid (BHBA). Each molecule of butyric acid yields approximately 25 ATP [27](#page=27). #### 5.2.2 Fate of gases The gases produced during fermentation are primarily expelled from the rumen through eructation, commonly known as belching. If gas accumulates and cannot be expelled, it leads to a serious condition called bloat [28](#page=28). --- # Factors affecting crude fiber digestion and carbohydrate metabolism This section examines the various factors influencing the microbial digestion of crude fiber and outlines the metabolic fate of absorbed carbohydrates [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41) [42](#page=42). ### 6.1 Factors affecting crude fiber digestion The ability of an animal to digest crude fiber is influenced by several key factors [38](#page=38): #### 6.1.1 Species * **Ruminants and herbivorous animals** possess a high capacity for crude fiber digestion, able to break down at least 50% of the crude fiber in most feeds [38](#page=38). * **Omnivorous animals** have a limited ability to digest complex polysaccharides [38](#page=38). #### 6.1.2 Age of animal * Young animals generally exhibit a greater capacity for cellulose digestion compared to adult animals [38](#page=38). #### 6.1.3 Nutritional habits of the animal * The digestibility of crude fiber increases with the duration for which crude fiber has been a consistent component of the diet [39](#page=39). * This suggests the development of a specialized microflora within the digestive tract that is capable of breaking down cellulose and hemicellulose due to the sustained ingestion of these materials [39](#page=39). #### 6.1.4 Nutrient makeup of the diet * **Easily digestible carbohydrates:** The addition of readily digestible carbohydrates, such as starch, cane sugar, or molasses, to the diet of cattle can decrease the digestibility of fiber [40](#page=40). * **Protein-rich feeds:** Conversely, feeds high in protein tend to promote the microbiological breakdown of fiber [40](#page=40). * **Microflora composition:** The digestive tract microflora comprises various species, which explains the differential effects of diet composition [40](#page=40). * **Deficiencies:** Diets lacking essential minerals, vitamins, or nitrogen can lead to a reduction in the growth and multiplication of cellulose-splitting bacteria, thereby impairing cellulose digestion [40](#page=40). #### 6.1.5 Nature of fibre * **Maturity of plants:** The complex polysaccharides found in mature plants are less digestible than those in young, actively growing plants [41](#page=41). * **Forage type:** Crude fiber in growing pasture grass is more digestible than that found in hay [41](#page=41). * **Harvesting time:** Hay cut early in the growing season is more digestible than hay harvested during late bloom or seed formation stages [41](#page=41). ### 6.2 Carbohydrate metabolism Following absorption, carbohydrates primarily in the form of glucose, galactose, and fructose, undergo metabolism through three main pathways [42](#page=42): 1. **Energy source:** They serve as an intermediate source of energy for the body's metabolic processes [42](#page=42). 2. **Glycogen synthesis:** They are utilized as precursors for the synthesis of glycogen, which is stored in the liver and muscles [42](#page=42). 3. **Triglyceride synthesis:** They can also be converted into triglycerides, a form of stored fat [42](#page=42). --- # Bloat in cattle and sheep Bloat is a significant gastrointestinal issue in ruminants characterized by the excessive accumulation of gases within the rumen, hindering normal eructation [43](#page=43). ### 7.1 Definition and cause Bloat is defined as a problem of gas accumulation in the rumen of cattle and sheep. This condition most commonly arises when these animals graze on pastures rich in legumes such as alfalfa or clover. The fundamental cause is the formation of stable foam and excessive frothing during rumen fermentation, which obstructs the animal's ability to eliminate gases through belching (eructation) [43](#page=43). Several factors contribute to this foam formation: * Soluble proteins present in fresh legumes [44](#page=44). * Saponins, which are naturally occurring compounds found in some plants [44](#page=44). * Salivary mucoproteins, components of the animal's saliva [44](#page=44). * Specific slime-producing bacteria within the rumen environment [44](#page=44). Bloat can also be induced by: * Cattle grazing on young, lush legumes [44](#page=44). * Feeding large quantities of concentrates [44](#page=44). > **Tip:** Understanding the role of dietary components and rumen microbes is crucial for comprehending bloat pathogenesis. ### 7.2 Symptoms The primary symptom of bloat is a noticeable inflation and swelling of the rumen, typically observed on the animal's left flank. This distention occurs when gases accumulate in the rumen in excessive amounts, or when the animal's capacity to expel these gases is compromised [45](#page=45). ### 7.3 Prevention and control Management strategies for bloat focus on preventing gas accumulation and foam formation: * **Antifoaming agents:** The administration of antifoaming agents, such as mineral oils, has proven effective in preventing bloat [45](#page=45). * **Pasture management:** Spraying pastures with an antifoaming agent before grazing has also been utilized as a control measure [45](#page=45). * **Antibiotics:** Certain antibiotics can aid in controlling bloat, likely by modulating the rumen microbial population involved in fermentation and foam production [45](#page=45). > **Example:** Administering a drench of mineral oil to cattle before they are turned onto a high-risk legume pasture can help reduce the incidence of bloat by breaking down the foam in the rumen. --- ## Common mistakes to avoid - Review all topics thoroughly before exams - Pay attention to formulas and key definitions - Practice with examples provided in each section - Don't memorize without understanding the underlying concepts

| Term | Definition | |------|------------| | Carbohydrates | Organic compounds primarily composed of carbon, hydrogen, and oxygen, serving as essential energy sources in livestock diets and major components of plant tissues. | | Lipids | Fats and oils that are a secondary source of energy in livestock rations, contributing to energy supply but are generally less abundant and digestible than carbohydrates. | | Protein | A nutrient that can be utilized for energy, though its primary role is in building and repairing tissues; it contributes to the energy content of livestock rations. | | Monosaccharides | Simple sugars with the general formula $C_nH_{2n}O_n$, such as pentoses (5-carbon sugars like arabinose, xylose) and hexoses (6-carbon sugars like glucose, fructose). | | Disaccharides | Sugars formed from the combination of two monosaccharide units, including sucrose, maltose, and lactose, which are broken down into simple sugars during digestion. | | Polysaccharides | Complex carbohydrates made up of many monosaccharide units linked together, such as starch, cellulose, hemicellulose, and glycogen, serving as energy storage or structural components. | | Starch | A principal reserve carbohydrate in plants, composed of glucose units, which is readily digestible and a significant source of energy for livestock. | | Cellulose | A structural polysaccharide forming the plant cell wall, classified as a fibrous carbohydrate, which can be digested by microbial fermentation in the rumen and cecum. | | Hemicellulose | A component of plant cell walls, often found alongside cellulose, that is a fibrous carbohydrate and can be partially digested by microbial action. | | Lignin | A complex phenolic polymer found in plant cell walls, forming lignocelluloses with cellulose and hemicellulose; it is largely indigestible by most animals. | | Crude fibre (CF) | The insoluble portion of carbohydrates in feeds, primarily consisting of cellulose, a variable proportion of hemicelluloses, and a high proportion of lignin, playing a crucial role in digestive tract function. | | Nitrogen-free extract (NFE) | Readily available carbohydrates that include all starches and sugars, and a large part of cellulose, representing the more digestible carbohydrate fraction in feeds. | | Volatile fatty acids (VFA) | Short-chain fatty acids such as acetic acid, propionic acid, and butyric acid, produced by microbial fermentation of carbohydrates in the rumen; they are the primary energy source for ruminant animals. | | Acetic acid | A major volatile fatty acid produced during rumen fermentation (approx. 65%), absorbed and used systemically as an energy source and by mammary glands for milk fat synthesis. | | Propionic acid | A volatile fatty acid produced during rumen fermentation (15-20%), which is converted to glucose in the liver, crucial for preventing ketosis in ruminants. | | Butyric acid | A volatile fatty acid produced during rumen fermentation (10-15%), which is converted to B-hydroxy butyric acid in the rumen wall and absorbed as an energy source. | | Rumen | The largest compartment of the ruminant stomach, characterized by microbial fermentation of ingested feed, where most carbohydrate digestion occurs before enzymatic digestion. | | Microbial digestion | The breakdown of feed components, particularly carbohydrates, by microorganisms (bacteria, protozoa, fungi) residing in the digestive tract, especially prominent in ruminants and hindgut fermenters. | | Bloat | A serious condition in ruminants characterized by the accumulation of gases in the rumen, often caused by excessive frothing and stable foam formation that prevents normal gas elimination by belching. | | Eructation | The act of belching or expelling gas from the stomach, which is the normal process for eliminating gases produced during rumen fermentation. |

# Propriétés chimiques liées aux fonctions du carbone alpha et de la chaîne latérale Ce sujet explore les propriétés chimiques fondamentales des acides aminés, qu'elles découlent de leurs fonctions sur le carbone alpha ou de la nature de leur chaîne latérale, ainsi que leurs dérivés. ### 1.1 Les acides aminés : structure et propriétés générales #### 1.1.1 Définition et structure Les acides aminés (AA) sont des molécules organiques caractérisées par la présence simultanée de deux fonctions: une fonction amine (–NH₂) et une fonction carboxylique (–COOH). Ces fonctions sont généralement attachées au même atome de carbone, appelé carbone alpha (Cα). Quatre éléments sont liés au Cα: la fonction amine, la fonction carboxylique, un atome d'hydrogène (H), et un groupement organique radicalaire (R) qui distingue chaque acide aminé [12](#page=12). Il existe plus de 300 acides aminés découverts, mais seulement 20 sont standards et codés par l'ADN pour être incorporés dans les protéines lors de la traduction de l'ARNm. Les autres sont présents à l'état libre et ne sont pas protéinogènes [12](#page=12). Les 20 acides aminés communs se répartissent en : * **Acides aminés indispensables ou essentiels**: Le corps ne peut pas les synthétiser et ils doivent être apportés par l'alimentation (valine, leucine, isoleucine, méthionine, thréonine, lysine, phénylalanine, tryptophane) [13](#page=13) [8](#page=8). * **Acides aminés non indispensables**: L'organisme peut les produire à partir d'intermédiaires métaboliques [12](#page=12) [13](#page=13). #### 1.1.2 Rôles des acides aminés Les acides aminés possèdent des rôles multiples : * **Structurels**: Ils sont les monomères constitutifs des protéines [13](#page=13). * **Énergétiques**: Ils peuvent servir de substrats énergétiques, tout comme le glucose ou les acides gras [13](#page=13). * **Métaboliques**: Ils sont des précurseurs de molécules biologiques importantes, comme les hormones thyroïdiennes à partir de la tyrosine [13](#page=13). #### 1.1.3 Classification des acides aminés Les acides aminés sont classifiés selon deux critères principaux : 1. **La structure de la chaîne latérale R** [15](#page=15). 2. **La polarité de la chaîne latérale R** [15](#page=15). ##### 1.1.3.1 Classification selon la structure de la chaîne latérale R Cette classification regroupe les acides aminés en sept groupes [15](#page=15) [17](#page=17) [19](#page=19) [21](#page=21): * **Groupe 1: Acides aminés aliphatiques** [17](#page=17). * **Linéaires**: Glycine (R=H, le plus petit, unique AA sans C asymétrique, confère flexibilité) Alanine (R=CH₃) [18](#page=18) [19](#page=19). * **Ramifiés**: Valine, Leucine, Isoleucine [21](#page=21). * **Groupe 2: Acides aminés hydroxylés** [22](#page=22). * Sérine (R= alcool primaire) [22](#page=22). * Thréonine (R= alcool secondaire) [22](#page=22). Leur groupement hydroxyle peut former des liaisons hydrogène, jouer un rôle dans la catalyse enzymatique et servir de sites privilégiés pour les modifications post-traductionnelles comme la phosphorylation, régulant ainsi l'activité protéique [23](#page=23). * **Groupe 3: Acides aminés soufrés** [25](#page=25). * Cystéine (R= groupement thiol –SH très réactif). Le groupement thiol est impliqué dans la catalyse enzymatique et la formation de ponts disulfure (cystine) entre deux résidus cystéine, stabilisant la structure tridimensionnelle des protéines [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27) . * Méthionine (R= groupement thioéther). Sous forme activée (S-adénosylméthionine), elle est un donneur de groupement méthyle et est impliquée dans l'initiation de la synthèse protéique [29](#page=29) . * **Groupe 4: Acides aminés dicarboxyliques et leurs amides** [31](#page=31) [33](#page=33). * Acide aspartique (R= groupement β-carboxyle). C'est le plus acide des AA, donneur de –NH₂ pour la synthèse de l'urée et des acides nucléiques, et impliqué dans les réactions de transamination [31](#page=31). * Acide glutamique (R= groupement γ-carboxyle). Également important dans les réactions de transamination [32](#page=32). * Asparagine (Asn) et Glutamine (Gln): Ce sont les amides correspondants, où –OH du carboxyle est remplacé par –NH₂. Ils sont impliqués dans le transport et la mise en réserve de l'azote [33](#page=33). * **Groupe 5: Acides aminés dibasiques** [34](#page=34) . * Lysine (R= groupement ε-amino). Son hydroxylation post-traductionnelle donne la 5-hydroxylysine, présente dans le collagène et stabilisant ses structures par liaisons hydrogène supplémentaires [34](#page=34) . * Histidine (R= groupement imidazole). Indispensable pendant la croissance . * Arginine (R= groupement guanidine). Le plus basique des AA, précurseur de l'urée . * **Groupe 6: Acides aminés aromatiques** . * Phénylalanine (R= groupement phényle). Indispensable. Son hydroxylation donne la tyrosine . * Tyrosine (R= groupement phénol). Dérive de la phénylalanine. Un déficit en phénylalanine hydroxylase cause la phénylcétonurie. La tyrosine est précurseur des hormones thyroïdiennes et des catécholamines (dopamine, adrénaline) . * Tryptophane (R= groupement indole). Indispensable. Possède un noyau aromatique bicyclique . * **Groupe 7: Iminoacide** . * Proline (R= chaîne latérale cyclique incluant le Cα et l'azote de la fonction amine). Le groupement α-amino est engagé dans une structure cyclique, formant une amine secondaire (imine). Son hydroxylation post-traductionnelle donne l'hydroxyproline, présente dans le collagène . ##### 1.1.3.2 Classification selon la polarité de la chaîne latérale R Les acides aminés sont regroupés en trois catégories principales en fonction de la polarité de leur chaîne latérale R : * **R non-polaire ou hydrophobe** (9 AA) : * Aliphatiques: Alanine, Valine, Leucine, Isoleucine, Proline . * Soufré: Méthionine . * Aromatiques: Phénylalanine, Tryptophane . Ces chaînes sont insolubles ou très peu solubles dans l'eau . * **R polaire non ionisable** (6 AA) : * Sérine, Thréonine, Tyrosine (fonctions alcool) . * Cystéine (fonction thiol) . * Asparagine, Glutamine (fonctions amide) . Ces chaînes peuvent former des liaisons hydrogène avec l'eau (sauf la glycine) . * **R polaire ionisable** (5 AA) : * **Acides aminés acides**: Acide aspartique, Acide glutamique (portent une charge négative à pH physiologique) . * **Acides aminés basiques**: Lysine, Arginine, Histidine (portent une charge positive à pH physiologique) . ### 1.2 Propriétés chimiques des acides aminés Les propriétés chimiques des acides aminés sont diverses et découlent de la présence de leurs fonctions sur le carbone alpha ainsi que de la nature de leur chaîne latérale R . #### 1.2.1 Propriétés physiques * **Solubilité** : * Dans l'eau: Elle dépend de la nature du radical R (taille, charge, polarité), du pH de la solution et de la concentration des ions. Généralement solubles dans l'eau, leur solubilité diminue avec l'augmentation de la taille du radical R et augmente avec la présence de groupes polaires (NH₂, COOH, OH) dans R. La variabilité de solubilité permet leur séparation par techniques chromatographiques . * Dans les solvants organiques: Solubilité variable et faible . * **Séries D et L**: Le carbone alpha est un carbone asymétrique (C*) chez tous les acides aminés sauf la glycine. Cela implique l'existence de deux énantiomères: D et L. Tous les acides aminés naturels appartiennent à la série L . * **Propriétés optiques** : * **Pouvoir rotatoire**: Les énantiomères D et L dévient le plan de polarisation de la lumière polarisée dans des directions opposées (dextrogyre (+) et lévogyre (-)). La plupart des AA naturels sont lévogyres (-) . * **Absorption de la lumière ultra-violette**: Les acides aminés aromatiques (Tyrosine, Tryptophane, Phénylalanine) absorbent dans l'UV entre 260 et 280 nm grâce à leur noyau aromatique. Cette propriété est utile pour le dosage des peptides et protéines par spectrophotométrie . #### 1.2.2 Propriétés ioniques : Caractère amphotère et zwitterion Les acides aminés sont **amphotères**, c'est-à-dire qu'ils peuvent agir comme un acide (par leur fonction COOH) et comme une base (par leur fonction NH₂). En milieu aqueux neutre, ils existent sous forme d'**ion mixte dipolaire** ou **zwitterion**, où la fonction carboxylique est déprotonée (-COO⁻) et la fonction amine est protonée (-NH₃⁺) . ##### 1.2.2.1 Dissociation des protons et pK Au fur et à mesure que le pH passe d'acide à alcalin, un acide aminé perd successivement deux protons : * **pK₁ (ou K₁) :** Entre pH 2 et 3, correspond à la dissociation de la fonction –COOH. * **pK₂ (ou K₂) :** Entre pH 9 et 10, correspond à l'ionisation de la fonction –NH₂. Le pK d'une fonction est le pH auquel 50% de cette fonction est dissociée . ##### 1.2.2.2 Point isoélectrique (pHi) Le **point isoélectrique (pHi)**, ou **pH isoélectrique**, est le pH du milieu pour lequel la charge globale de l'acide aminé est nulle (somme des charges positives égale à la somme des charges négatives). Il est calculé comme la moyenne des deux pK: $pHi = \frac{1}{2} (pK_1 + pK_2)$. Le pHi est caractéristique de chaque acide α-aminé . * Si $pH = pHi$, la charge de l'AA est nulle . * Si $pH < pHi$, l'AA est chargé positivement et migre vers la cathode . * Si $pH > pHi$, l'AA est chargé négativement et migre vers l'anode . L'électrophorèse utilise cette propriété pour séparer les AA ou les protéines d'un mélange . #### 1.2.3 Propriétés liées à la fonction carboxyle (COOH) du carbone α * **Décarboxylation**: Les décarboxylases éliminent le groupe carboxyle sous forme de CO₂, formant une amine. Ces amines formées ont souvent une activité physiologique importante (ex: décarboxylation de l'histidine donne l'histamine) . * **Amidation**: Formation d'amides par réaction avec une fonction amine, base de la liaison peptidique . * **Estérification**: Réaction avec un alcool en présence d'un acide fort (estérification de Fischer) . #### 1.2.4 Propriétés liées à la fonction amine (NH₂) du carbone α * **Désamination oxydative**: Catalysée par une déshydrogénase, transforme un acide aminé en acide α-cétonique correspondant, nécessitant des coenzymes d'oxydo-réduction (NAD ou NADP) et passant par un intermédiaire acide α-iminé. Les acides α-cétoniques sont des sources d'énergie et peuvent être convertis en d'autres biomolécules essentielles . * **Transamination**: Transfert réversible de la fonction amine entre un acide aminé et un acide α-cétonique, catalysé par des transaminases ou amino-transférases nécessitant le phosphate de pyridoxal (coenzyme). Ces réactions sont impliquées dans la synthèse et la dégradation des acides aminés . * **Réactions avec les aldéhydes**: La réaction avec un aldéhyde aromatique forme une Base de Schiff, souvent un intermédiaire dans des réactions enzymatiques . #### 1.2.5 Propriétés liées à la présence simultanée en carbone α des fonctions « COOH » et « NH₂ » * **Réaction avec la Ninhydrine**: Réaction colorée (pourpre de Ruhemann, violet) permettant la détection de la présence d'acides aminés, sauf pour la proline et l'hydroxyproline qui donnent une couleur jaune. L'acide aminé est complètement dégradé par désamination et décarboxylation lors de cette réaction . #### 1.2.6 Propriétés chimiques liées aux chaînes latérales R * **Groupement carboxyle de R**: Les AA acides (aspartate, glutamate) peuvent être transformés en amides (asparagine, glutamine) par fixation de NH₃ sur le COOH de la chaîne latérale . * **Groupement hydroxyle de R** : * **Phosphorylation**: Phosphorylation réversible des protéines jouant un rôle majeur dans la régulation de leur activité . * **O-glycosylation**: Le groupement hydroxyle de la sérine et de la thréonine est un point de branchement pour l'O-glycosylation des protéines . * **Groupement thiol (SH) de la cystéine** : * **Oxydo-réduction**: Les groupements thiols de deux molécules de cystéine s'oxydent facilement pour former un pont disulfure, donnant la cystine. Ces ponts disulfures établissent des liaisons covalentes intra et interchaînes, stabilisant la structure tridimensionnelle des protéines . ### 1.3 Dérivés des acides aminés #### 1.3.1 La créatine et la créatinine * **Créatine**: Association de trois AA (glycine, arginine, méthionine), synthétisée dans le foie et transportée vers les muscles où elle sert de réserve d'énergie sous forme de phosphocréatine . * **Créatinine**: Dérive de la créatine par déshydratation interne et cyclisation. C'est un déchet métabolique éliminé dans les urines; sa concentration sanguine reflète la fonction rénale . #### 1.3.2 Les catécholamines et analogues Dérivent de la phénylalanine et de la tyrosine . * **Dopamine**: Neurotransmetteur . * **Noradrénaline**: Neurotransmetteur . * **Adrénaline**: Hormone de réponse au stress . * **Tyramine**: Provient de la décarboxylation de la tyrosine, a une action vasoconstrictrice mimant les effets de l'adrénaline . * **Tryptamine**: Provient de la décarboxylation du tryptophane, est un puissant vasoconstricteur . * **Sérotonine**: Intervient dans les mécanismes nerveux du sommeil et est libérée lors des processus inflammatoires . #### 1.3.3 La S-Adénosyl-Méthionine (SAM) Coenzyme donneur de radicaux méthyl pour la plupart des transméthylases, jouant un rôle crucial dans les réactions de méthylation, comme la synthèse de la créatine . #### 1.3.4 Les iodotyrosines Dérivés iodés de la tyrosine, précurseurs des hormones thyroïdiennes . #### 1.3.5 L'urée Forme d'élimination de l'ammoniac toxique issu de la dégradation des acides aminés. Elle est formée dans le foie et éliminée par les urines . ### 1.4 Méthodes d'identification et de dosage des acides aminés #### 1.4.1 Méthodes d'identification (qualitatives) Ces méthodes visent à reconnaître quels acides aminés sont présents dans un échantillon . * **Électrophorèse**: Technique de séparation basée sur la migration de molécules chargées sous l'effet d'un courant électrique, exploitant les différents pH isoélectriques des AA. Les AA chargés positivement migrent vers la cathode, et les chargés négativement vers l'anode. La révélation se fait par réaction colorimétrique (ninhydrine) . * **Chromatographie**: Méthode d'analyse physico-chimique qui sépare les constituants d'un mélange par entraînement le long d'une phase stationnaire par une phase mobile. Les facteurs de séparation incluent la polarité, la taille, la solubilité et la charge électrique . * **Chromatographie sur Papier** . * **Chromatographie sur Couche Mince (CCM)**: Après élution, révélation par la ninhydrine. Le rapport frontal (Rf = h/H) est caractéristique de chaque AA . * **Chromatographie Échangeuse d'Ions**: Basée sur les charges électriques des composés à un pH donné. Une résine échangeuse de cations est généralement utilisée pour séparer les AA . #### 1.4.2 Méthodes de dosage (quantitatives) Ces méthodes servent à mesurer la quantité d'acides aminés dans un échantillon : * **Méthodes photométriques**: Pour les acides aminés aromatiques qui absorbent dans l'UV . * **Méthodes colorimétriques**: Après réaction colorée, notamment avec la ninhydrine . ### 1.5 Détermination de la structure d'un peptide #### 1.5.1 Définition et nomenclature des peptides Un peptide est une molécule formée par l'enchaînement d'acides aminés reliés par des liaisons peptidiques (liaison amide). La liaison peptidique se forme entre la fonction –COOH du premier AA et la fonction –NH₂ du second, avec élimination d'eau. Les AA engagés dans deux liaisons peptidiques sont appelés résidus aminoacyle, et leur nom est modifié avec le suffixe "-yl" (ex: alanyl, aspartyl). Le résidu C-terminal conserve son identité d'AA . * **Dipeptide**: 2 AA . * **Tripeptide**: 3 AA . * **Oligopeptide**: Moins de 10 AA . * **Polypeptide**: Entre 50 et 100 AA (ex: Insuline, 51 AA) . * **Protéine**: Plus de 100 AA . Les peptides ont un intérêt biologique comme hormones (insuline, vasopressine), neurotransmetteurs, ou antibiotiques . #### 1.5.2 Détermination de la composition en AA Il faut d'abord éliminer les ponts disulfure (oxydation ou réduction). Ensuite, le peptide est hydrolysé en acides aminés individuels par hydrolyse acide (HCl 6 mol.L⁻¹, 18-24h à 110°C) . * **Problèmes**: Le tryptophane est détruit par hydrolyse acide. Une hydrolyse alcaline (NaOH à 100°C pendant 4-8h) est nécessaire pour le détecter . Les AA séparés sont ensuite identifiés et quantifiés par chromatographie échangeuse d'ions et détection par ninhydrine . #### 1.5.3 Détermination de la séquence des AA Cela consiste à déterminer l'ordre d'enchaînement des AA. Les étapes incluent : * **Détermination de l'AA N-terminal** : * **Méthode de Sanger**: Utilise le 1-fluoro-2,4-dinitrobenzène (DNFB) pour marquer le N-terminal. Après hydrolyse acide, le DNP-AA est identifié par chromatographie . * **Méthode au chlorure de Dansyl**: Similaire à Sanger mais le Dansyl-AA libéré est fluorescent, rendant la méthode plus sensible . * **Méthode d'Edman**: Utilise le phénylisothiocyanate (PITC) qui se lie à l'amine N-terminale, formant un phénylthiocarbamyl-peptide (PTC-peptide). Une hydrolyse en milieu acide faible libère la phénylthiohydantoïne (PTH-AA₁) et un peptide raccourci d'un AA (n-1). Ce procédé est automatisable et permet de séquencer jusqu'à 50 acides aminés . * **Détermination de l'AA C-terminal** : Non détaillé dans les pages fournies. * **Fragmentation des peptides**: Permet d'analyser de plus grands peptides en les coupant en fragments plus petits, dont la séquence est ensuite déterminée . --- Ce chapitre explore les propriétés chimiques fondamentales des acides aminés et des protéines, en se concentrant sur les fonctions du carbone alpha et des chaînes latérales, ainsi que sur les propriétés physico-chimiques globales des protéines. ### 1.1 Fonctions du carbone alpha et de la chaîne latérale Le carbone alpha (Cα) est le carbone central de chaque acide aminé. Il est lié à quatre groupes distincts : * Un groupement amine ($\text{-NH}_2$) . * Un groupement carboxyle ($\text{-COOH}$) . * Un atome d'hydrogène . * Une chaîne latérale ($\text{R}$), qui est spécifique à chaque acide aminé . La nature de la chaîne latérale ($\text{R}$) détermine la classification et les propriétés chimiques spécifiques de chaque acide aminé. Les chaînes latérales peuvent être aliphatiques, aromatiques, polaires, chargées positivement (basiques) ou chargées négativement (acides) . #### 1.1.1 Réactivité des acides aminés dans les protéines Une protéine possède la réactivité de ses acides aminés constitutifs. La présence prédominante d'acides aminés basiques ou acides confère à la protéine une tendance basique ou acide respectivement . > **Tip:** La composition en acides aminés, et donc la nature des chaînes latérales, est le déterminant principal des propriétés chimiques et de la réactivité d'une protéine. ### 1.2 Propriétés physico-chimiques des protéines Les protéines sont des macromolécules complexes dont la structure et la fonction sont intrinsèquement liées à leurs propriétés physico-chimiques. Ces propriétés sont influencées par la séquence d'acides aminés (structure primaire) et la conformation tridimensionnelle qu'elles adoptent . Plusieurs propriétés physiques sont caractéristiques des protéines : * **Solubilité:** La plupart des protéines globulaires sont solubles dans l'eau en raison de l'orientation des chaînes latérales hydrophobes à l'intérieur de la molécule. Les protéines insolubles dans l'eau sont appelées scléroprotéines ou protéines fibreuses . * **Cristallisation:** Il est possible de cristalliser les protéines à partir de leurs solutions en ajustant le $\text{pH}$, la concentration saline et en utilisant des solvants organiques . * **Propriétés optiques :** * Les protéines sont optiquement actives . * La majorité des protéines absorbent la lumière $\text{UV}$ à 280 nm, ce qui est lié à la présence de résidus aromatiques . * En milieu alcalin, les protéines forment un complexe coloré violet avec les ions cuivriques (réaction du biuret), possédant un maximum d'absorption à 540 nm ($$\text{DO} = \varepsilon \text{LC}$$). Cette propriété est utilisée pour le dosage des protéines sanguines . * **Réactif biuret:** Il comprend le sulfate de cuivre ($\text{CuSO}_4$) comme source d'ions $\text{Cu}^{2+}$ et du $\text{NaOH}$ pour alcaliniser le milieu ($\text{pH} > 7$) . * **Masse moléculaire ($\text{MM}$):** Chaque protéine possède une masse moléculaire caractéristique supérieure à 6 000 daltons ($\text{Da}$) . * **Méthode par chromatographie par gel-filtration:** Cette méthode sépare les protéines selon leur masse moléculaire sur des gels de dextranes. Les grosses molécules traversent rapidement la colonne, tandis que les plus petites sont retardées par leur pénétration dans le gel . #### 1.2.2 Propriétés chimiques Les propriétés chimiques des protéines sont notamment déterminées par le caractère amphotère des acides aminés qui les composent . * **Composition élémentaire:** Les protéines contiennent principalement du carbone ($\text{C}$), de l'hydrogène ($\text{H}$), de l'oxygène ($\text{O}$) et de l'azote ($\text{N}$), et souvent du soufre ($\text{S}$). Les 20 acides aminés standards sont généralement présents, bien que l'hydroxyproline et l'hydroxylysine proviennent de l'hydroxylation de la proline et de la lysine dans les protéines . * **Caractère amphotère :** L'ionisation des protéines est due : * Aux groupements amine et carboxyle terminaux ($\text{-COOH}/\text{COO}^{-}$ et $\text{-NH}_2/\text{NH}_3^{+}$) . * Aux groupements ionisables des chaînes $\text{R}$ des acides aminés (tels que $\text{-COOH}$, $\text{-NH}_2$, $\text{-OH}$, $\text{-SH}$) . Le $\text{pI}$ (point isoélectrique) d'une protéine est le $\text{pH}$ auquel les charges positives et négatives portées par les chaînes $\text{R}$ polaires des acides aminés sont en équilibre, résultant en une charge nette nulle . * À un $\text{pH} < \text{pI}$, la protéine porte une charge positive et migre vers la cathode . * À un $\text{pH} > \text{pI}$, la protéine porte une charge négative et migre vers l'anode . Ce caractère amphotère est exploité pour la séparation des protéines par électrophorèse. La révélation des protéines après électrophorèse fait appel à des réactions colorées, comme la coloration au bleu de Coomassie . #### 1.2.3 Propriétés biologiques Les protéines jouent des rôles biologiques essentiels, souvent liés à leurs fonctions spécifiques : * **Propriétés antigéniques:** Les protéines sont des antigènes qui induisent la synthèse d'anticorps . * **Activités biologiques spécifiques :** * **Catalyse enzymatique:** De nombreuses protéines sont des enzymes qui catalysent des réactions biochimiques . * **Hormones:** Certaines protéines agissent comme hormones, telles que l'hormone de croissance ($\text{GH}$) ou l'érythropoïétine ($\text{EPO}$) . * **Toxines:** Certaines protéines, comme les exotoxines bactériennes, ont une activité toxique . * **Activité antibiotique:** Il existe des protéines possédant une activité antibiotique, par exemple, VanX est une hydrolase avec une activité antibactérienne directe . ### 1.3 Classification des protéines Les protéines peuvent être classées en deux grandes catégories: les holoprotéines et les hétéroprotéines . #### 1.3.1 Les holoprotéines Les holoprotéines sont constituées uniquement d'acides aminés. Elles se subdivisent en : * **Holoprotéines globulaires:** Ces protéines sont sphéroïdes et généralement solubles dans l'eau. Elles incluent les enzymes, les hormones et les anticorps . * **Albumines:** Représentent environ 60% des protéines sériques et jouent un rôle majeur dans le maintien de la pression oncotique ainsi que dans le transport de diverses substances (acides gras, médicaments, hormones). Elles sont les plus mobiles en électrophorèse . * **Globulines:** Représentent 40% des protéines sériques et sont classées en $\alpha1$, $\alpha2$, $\beta$, et $\gamma$ globulines selon leur mobilité électrophorétique. L'électrophorèse sur gel d'agarose permet de séparer les protéines sériques en cinq fractions . * **Holoprotéines fibrillaires:** Ces protéines sont filiformes, solubles ou insolubles dans l'eau, et remplissent des fonctions structurales ou protectrices . * **Holoprotéines fibrillaires solubles:** Par exemple, la fibrine, l'actine et la myosine . * **Holoprotéines fibrillaires insolubles:** Ce sont les protéines structurales des tissus, comme le collagène et les kératines . #### 1.3.2 Les hétéroprotéines Les hétéroprotéines sont constituées d'une partie protéique (une succession d'acides aminés) et d'une partie non protéique appelée groupement prosthétique . * **Phosphoprotéines:** Protéine liée à un groupe phosphate, souvent par une liaison ester entre la sérine/thréonine et l'acide phosphorique. Exemple: la caséine du lait . * **Nucléoprotéines:** Composées d'une protéine et d'un acide nucléique. Exemple: la télomérase, qui assure l'élongation des télomères . * **Glycoprotéines:** Protéines liées de manière covalente à une séquence glucidique. La glycosylation peut se faire sur l'azote d'un résidu d'asparagine (N-glycosylation) ou sur l'oxygène d'un résidu de sérine ou de thréonine (O-glycosylation). Elles sont localisées dans les membranes cellulaires, le plasma et les tissus conjonctifs . * **Mucines:** Protègent les épithéliums contre les enzymes protéolytiques . * **Immunoglobulines (anticorps):** Participent à la défense de l'organisme contre les agents infectieux . * **Glycoprotéines des groupes sanguins:** Situées à la surface des hématies, leur spécificité détermine les groupes sanguins ($\text{A, B, O}$) . * **Lipoprotéines:** Complexes protéines-lipides qui transportent les lipides insolubles dans le plasma sanguin et les distribuent aux tissus . * **Chromoprotéines:** Protéines colorées contenant un groupement prosthétique avec un ion métallique . * **Hémoglobine:** Composée d'une protéine incolore ("globine") et d'un groupement "hème" contenant du fer. Sa fonction est le transfert de $\text{O}_2$ et de $\text{CO}_2$ entre les poumons et les tissus . --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Acide aminé | Molécule organique constituée d'une fonction amine (-NH2), d'une fonction carboxylique (-COOH), d'un atome d'hydrogène (H) et d'un groupement organique (R) attaché à un carbone central (carbone alpha). Les acides aminés sont les unités de base des protéines. | | Carbone alpha ($\alpha$) | Le carbone central d'un acide aminé auquel sont attachés le groupement amine, le groupement carboxylique, un atome d'hydrogène et la chaîne latérale (R). C'est un carbone asymétrique pour tous les acides aminés sauf la glycine. | | Chaîne latérale (R) | Le groupement variable d'un acide aminé qui le différencie des autres. La nature de la chaîne latérale détermine les propriétés chimiques et physiques spécifiques de chaque acide aminé. | | Liaison peptidique | Liaison covalente formée entre la fonction carboxylique (-COOH) d'un acide aminé et la fonction amine (-NH2) d'un autre acide aminé, avec élimination d'une molécule d'eau. C'est le lien qui unit les acides aminés dans les peptides et les protéines. | | Zwitterion | Forme ionique d'un acide aminé en solution aqueuse neutre, où le groupement carboxylique est déprotoné (-COO-) et le groupement amine est protoné (-NH3+), résultant en une charge nette nulle. Également appelé ion mixte dipolaire. | | Point isoélectrique (pHi) | Le pH d'une solution auquel un acide aminé ou une protéine porte une charge nette nulle. À ce pH, la somme des charges positives est égale à la somme des charges négatives. | | Décarboxylation | Réaction chimique qui enlève un groupement carboxyle (-COOH) d'une molécule, généralement sous forme de dioxyde de carbone ($CO_2$). Dans le contexte des acides aminés, elle conduit à la formation d'amines. | | Désamination oxydative | Réaction enzymatique qui retire le groupement amine d'un acide aminé, le transformant en un acide $\alpha$-cétonique et produisant de l'ammoniac. Cette réaction est importante pour le métabolisme énergétique et azoté. | | Transamination | Réaction enzymatique réversible de transfert d'un groupement amine d'un acide aminé vers un acide $\alpha$-cétonique, catalysée par des transaminases. Ces réactions sont cruciales pour la synthèse et la dégradation des acides aminés. | | Pont disulfure | Liaison covalente formée entre les groupements thiol (-SH) de deux résidus de cystéine. Ces ponts sont importants pour stabiliser la structure tridimensionnelle des protéines. | | Hydrophobe | Se dit d'une chaîne latérale d'acide aminé qui n'a pas d'affinité pour l'eau et tend à s'agréger à l'intérieur des protéines pour minimiser le contact avec le solvant aqueux. | | Hydrophile | Se dit d'une chaîne latérale d'acide aminé qui a une affinité pour l'eau et tend à interagir avec le solvant aqueux, souvent en formant des liaisons hydrogène. |

# Functies van lipiden Lipiden vervullen diverse cruciale rollen in biologische systemen, variërend van energieopslag en structurele ondersteuning tot signaaltransductie en het vormen van fysieke barrières. ## 1. Energiebron en energiereserve Lipiden, met name triacylglycerolen (triglyceriden), zijn een zeer efficiënte vorm van energieopslag in het lichaam. In vergelijking met glycogeen kunnen triacylglycerolen vrijwel watervrij worden opgeslagen, waardoor ze een hogere energiedichtheid hebben (9 kcal per gram vet versus 4 kcal per gram glycogeen). Dit verklaart waarom vetweefsel, bestaande uit vetcellen gevuld met triacylglycerolen, aanzienlijk meer energie kan opslaan dan bijvoorbeeld spierweefsel dat glycogeen opslaat. ### 1.1 Triacylglycerolen als opslagvorm van vet Triacylglycerolen zijn esters gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze worden hoofdzakelijk opgeslagen in adipocyten (vetcellen), die zich bevinden in subcutaan en visceraal vetweefsel. * **Wit vetweefsel:** Dit type vetweefsel dient voornamelijk voor energieopslag. Abdominaal of visceraal vet wordt geassocieerd met een verhoogd risico op bepaalde ziekten, terwijl subcutaan vet een beschermende functie kan hebben. * **Bruin vetweefsel:** Dit type vetweefsel is gespecialiseerd in warmteproductie (thermogenese), mede door de hoge concentratie aan mitochondriën, cytochroomen en thermogenines. De activiteit van bruin vetweefsel kan worden gestimuleerd door blootstelling aan koude. ### 1.2 Oorsprong van vetzuren Vetzuren in het lichaam komen voornamelijk uit twee bronnen: * **Opname uit de voeding:** Vetzuren worden via de darm opgenomen, getransporteerd via het lymfesysteem en de bloedbaan, en direct geïncorporeerd in weefsels. De voeding bepaalt mede de eigen vetzuursamenstelling. Chilomicronen zijn belangrijke lipoproteïnen die vet uit de voeding transporteren. * **Neosynthese (synthese van nieuwe vetzuren):** Vetzuren kunnen ook *de novo* worden gesynthetiseerd, met name uit koolhydraten. Het proces begint met glucose, dat wordt omgezet in pyruvaat en vervolgens in acetyl-CoA. Acetyl-CoA is de directe precursor voor vetzuursynthese. #### 1.2.1 Van suiker naar vet De omzetting van suikers naar vetzuren is een belangrijk anabool proces. Glucose wordt via glycolyse omgezet in pyruvaat, dat vervolgens door het pyruvaatdehydrogenase complex wordt omgezet in acetyl-CoA. Dit acetyl-CoA kan dan worden gebruikt voor de synthese van vetzuren. > **Tip:** De omzetting van acetyl-CoA naar pyruvaat is bij mensen en dieren *niet* reversibel, wat betekent dat vetzuren die uit suikers zijn gevormd, niet direct weer kunnen worden omgezet in glucose. #### 1.2.2 Vetzuursynthese Vetzuursynthese vindt plaats in het cytoplasma en is een complex proces dat de polymerisatie van acetyl-CoA eenheden behelst. * **Acetyl-CoA transport:** Omdat vetzuursynthese in het cytoplasma plaatsvindt en acetyl-CoA in de mitochondriën wordt gevormd, moet acetyl-CoA de mitochondriale membraan passeren. Dit gebeurt via een "citraat bypass": acetyl-CoA condenseert met oxaloacetaat tot citraat, dat naar het cytoplasma wordt getransporteerd. Daar wordt citraat weer gesplitst in acetyl-CoA en oxaloacetaat. * **Malonyl-CoA vorming:** De belangrijkste stap in de vetzuursynthese is de carboxylering van acetyl-CoA tot malonyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym acetyl-CoA carboxylase. Dit is een sterk gereguleerde stap. $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \rightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi} $$ * **Vetzuursynthase complex:** Dit is een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat alle benodigde enzymatische activiteiten voor de ketenverlenging bevat. Het acyl carrier proteïne (ACP) component, met zijn fosfopantetheïne cofactor, is essentieel voor het transporteren van de groeiende vetzuurketen. * **Ketenverlenging:** Het proces van ketenverlenging omvat herhaaldelijke condensatie van een acetyl-CoA of verlengde acylketen met malonyl-CoA, gevolgd door reductie- en dehydratiestappen. Elke cyclus voegt twee koolstofatomen toe aan de keten. * **Eindproduct:** De synthese eindigt typisch met palmitinezuur (16 koolstofatomen). Kortere vetzuren kunnen worden geproduceerd door een oplosbaar thioesterase dat de keten van ACP afknipt voordat deze 16 koolstofatomen bereikt. * **Verlenging en onverzadiging:** Langere verzadigde vetzuren worden gevormd door de verlenging van palmitinezuur, met name aan het endoplasmatisch reticulum (ER). Onverzadigde vetzuren worden gevormd door desaturatie-enzymen (desaturases) die dubbele bindingen introduceren, ook voornamelijk aan het ER. Het stearoyl-CoA desaturase complex is verantwoordelijk voor de vorming van mono-onverzadigde vetzuren zoals oleïnezuur uit verzadigde vetzuren zoals stearinezuur. > **Regulatie van vetzuursynthese:** > * **Citraat:** Allosterische activator van acetyl-CoA carboxylase, wat de vetzuursynthese stimuleert wanneer er voldoende acetyl-CoA en energierijke precursors aanwezig zijn. > * **Palmitoyl-CoA:** Allosterische inhibitor van acetyl-CoA carboxylase, wat negatieve feedback geeft wanneer er voldoende vetzuren zijn gesynthetiseerd. > * **Hormonale regulatie:** Insuline stimuleert vetzuursynthese door de expressie van acetyl-CoA carboxylase en vetzuursynthase te verhogen, terwijl glucagon (bij lage bloedsuikerspiegel) de synthese remt door fosforylering van acetyl-CoA carboxylase. ## 2. Structurele functie Lipiden zijn essentiële bouwstenen voor celmembranen en weefsels. ### 2.1 Celmembranen Fosfolipiden en glycolipiden vormen de dubbele lipidenlaag van celmembranen. Deze structuren scheiden de celinhoud van de buitenomgeving en reguleren de doorgang van stoffen. Cholesterol speelt ook een belangrijke rol in membraanfluiditeit en stabiliteit. ### 2.2 Weefsels Verschillende lipiden dragen bij aan de structurele integriteit van weefsels. Galactocerebrosiden en andere lipiden komen bijvoorbeeld voor in zenuwweefsel en dragen bij aan de isolatie van axonen. ## 3. Signaalmoleculen Lipiden fungeren als belangrijke signaalmoleculen, zowel intracellulair als extracellulair. ### 3.1 Steroïden Steroïden, zoals hormonen (bv. oestrogeen, testosteron, cortisol) en cholesterol, zijn afgeleid van een karakteristieke steroïde kernstructuur. Ze spelen een cruciale rol in de regulatie van tal van fysiologische processen, waaronder groei, metabolisme en voortplanting. ### 3.2 Eicosanoïden Eicosanoïden zijn lipide signaalmoleculen die worden afgeleid van arachidonzuur (een 20-koolstof onverzadigd vetzuur). Voorbeelden zijn prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen. Deze moleculen zijn betrokken bij ontstekingsreacties, bloedstolling, pijnperceptie en andere lokale fysiologische processen. ### 3.3 Fosfoinositiden Fosfoinositiden zijn lipiden die een rol spelen in intracellulaire signaaltransductie, onder andere bij de regulatie van celgroei en differentiatie. ## 4. Fysische barrière Lipiden vormen natuurlijke barrières die bescherming bieden en het lichaam helpen de homeostase te handhaven. ### 4.1 Huidbarrière Lipiden in de huid, zoals ceramiden en vrije vetzuren, vormen een essentiële barrière tegen uitdroging en de penetratie van schadelijke stoffen. ### 4.2 Thermische isolatie De opeenhoping van vetweefsel onder de huid fungeert als een isolerende laag, die helpt de lichaamstemperatuur te reguleren en warmteverlies te minimaliseren. ### 4.3 Schokabsorptie Vetweefsel rond organen en in de huid dient ook als een beschermende laag die schokken en fysieke impact kan absorberen. --- # Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren Dit gedeelte behandelt de moleculaire opbouw van vetzuren, hun classificatie, naamgeving en de kenmerken van essentiële vetzuren. ### 2.1 Algemene structuur van vetzuren Vetzuren zijn biologische moleculen die oplosbaar zijn in apolaire solventen en overwegend hydrofoob van aard zijn. Ze zijn meestal afgeleid van het concept van een vetzuurgroep, ook wel een acylgroep genoemd. Dit onderscheidt ze van de acetylgroep, die afkomstig is van azijnzuur. Een vetzuur bestaat uit een lange koolwaterstofketen (de apolaire staart) en een carboxylgroep (-COOH) aan het uiteinde (de polaire kop). Deze structuur maakt vetzuren amfipatisch, hoewel de lange koolwaterstofketen overheerst, wat resulteert in een overwegend hydrofoob karakter. ### 2.2 Classificatie van vetzuren Vetzuren kunnen worden geclassificeerd op basis van de aanwezigheid van dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen: #### 2.2.1 Verzadigde vetzuren Verzadigde vetzuren hebben een koolwaterstofketen die volledig is verzadigd met waterstofatomen, wat betekent dat er geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in de keten aanwezig zijn. De algemene formule voor een verzadigd vetzuur is $C_nH_{2n+1}COOH$. Enkele veelvoorkomende verzadigde vetzuren, met hun triviale namen en aantal koolstofatomen ($n$), zijn: * $n=2$: azijnzuur (acetaat) * $n=3$: propionzuur (propionaat) * $n=4$: boterzuur (butyraat) * $n=6$: capronzuur (capronaat) * $n=8$: caprilinezuur (caprylaat) * $n=10$: caprinezuur (capraat) * $n=12$: laurinezuur (lauraat) * $n=14$: myristinezuur (myristaat) * $n=16$: palmitinezuur (palmitaat) * $n=18$: stearinezuur (stearaat) * $n=20$: arachidezuur (arachidaat) * $n=22$: beheenzuur (beheenaat) #### 2.2.2 Onverzadigde vetzuren Onverzadigde vetzuren bevatten één of meer dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in hun koolwaterstofketen. De aanwezigheid van dubbele bindingen introduceert knikken in de keten, wat invloed heeft op de fysische eigenschappen zoals vloeibaarheid. * **Enkelvoudig onverzadigde vetzuren:** Bevatten één dubbele binding. * **Meervoudig onverzadigde vetzuren:** Bevatten twee of meer dubbele bindingen. De dubbele bindingen in natuurlijke, biologisch voorkomende onverzadigde vetzuren zijn vrijwel altijd in de **cis**-configuratie. Dit in tegenstelling tot transvetzuren, die minder voorkomend zijn in de natuur en een andere ruimtelijke structuur hebben. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren (te kennen): * linoleenzuur: $[18:3(9,12,15)]$ (C18, 3 dubbele bindingen op positie 9, 12 en 15) * arachidonzuur: $[20:4(5,8,11,14)]$ (C20, 4 dubbele bindingen op positie 5, 8, 11 en 14) > **Tip:** De notatie $[ \text{a} : \text{b} ( \text{c}_1, \text{c}_2, \dots ) ]$ geeft het aantal koolstofatomen (a), het aantal dubbele bindingen (b) en de posities van de dubbele bindingen (c) aan. ### 2.3 Naamgeving van vetzuren De naamgeving van vetzuren kan op verschillende manieren gebeuren, waaronder triviale namen en systematische namen. Systematische namen worden vaak gebruikt in de wetenschappelijke literatuur. Een veelgebruikte manier om onverzadigde vetzuren aan te duiden, is door gebruik te maken van de omega ($\omega$) notatie. Hierbij wordt geteld vanaf het methy-uiteinde (het eind van de koolwaterstofketen dat geen carboxylgroep bevat). * **$\omega$-3 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op het derde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde. Voorbeelden zijn $\alpha$-linoleenzuur. * **$\omega$-6 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op het zesde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde. Voorbeelden zijn linolzuur. ### 2.4 Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en die daarom via de voeding moeten worden verkregen. Deze vetzuren zijn cruciaal voor diverse fysiologische processen. * $\alpha$-linoleenzuur en linolzuur zijn voorbeelden van essentiële vetzuren. * Ze dienen als startpunt voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die nodig zijn in onder andere de retina en de hersenen. * Er is een gunstig effect van $\omega$-3 vetzuren op hart- en vaatziekten. Dit heeft te maken met de omzetting van deze vetzuren in eicosanoïden, zoals prostaglandines, die een rol spelen in ontstekings- en bloedstollingprocessen. ### 2.5 Eigenschappen van vetzuren en lipiden #### 2.5.1 Energieopslag Lipiden, in het bijzonder triacylglycerolen (triglyceriden), zijn een zeer efficiënte manier voor het lichaam om energie op te slaan. * Vetten zijn beter oxideerbaar dan koolhydraten zoals glucose. De lange koolwaterstofketens van vetzuren kunnen volledig worden geoxideerd, wat leidt tot de vrijgave van veel energie. * Eén gram vet levert ongeveer 9 kcal energie op, terwijl één gram glycogeen ongeveer 4 kcal levert. * Triacylglycerolen kunnen nagenoeg watervrij worden opgeslagen, in tegenstelling tot glycogeen, waarbij elke gram glycogeen 2-3 gram water bindt. Dit maakt vetopslag veel compacter. * Vetweefsel is de primaire opslagplaats voor energie in de vorm van triacylglycerolen. #### 2.5.2 Structurele rol Lipiden spelen een cruciale structurele rol in celmembranen en weefsels. Fosfolipiden zijn bijvoorbeeld belangrijke componenten van celmembranen. #### 2.5.3 Signaalmoleculen Sommige lipiden fungeren als signaalmoleculen, zoals fosfoinositiden en steroïden. Eicosanoïden, zoals prostaglandines, thromboxanen en leukotriënen, zijn afgeleid van vetzuren en spelen een rol in diverse cellulaire processen, waaronder ontsteking en bloedstolling. #### 2.5.4 Fysische barrière Lipiden vormen een fysische barrière en bieden bescherming. * Vetten absorberen schokken, bijvoorbeeld rond organen en in de huid. * Ze fungeren als thermische isolatie, waardoor lichaamswarmte wordt vastgehouden. ### 2.6 Synthese en Afbraak van Vetzuren #### 2.6.1 Van Suiker naar Vet De omzetting van koolhydraten naar vetzuren is mogelijk in het lichaam. * **Glucose** wordt via glycolyse omgezet in **pyruvaat**. * Pyruvaat wordt vervolgens omgezet in **acetyl-CoA**. * Acetyl-CoA is het startpunt voor de vetzuursynthese. #### 2.6.2 Irreversibiliteit van Pyruvaat Dehydrogenase De omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA, gekatalyseerd door het pyruvaat dehydrogenase complex, is een irreversibele reactie in mensen en dieren. $$ \text{Pyruvaat} + \text{NAD}^+ + \text{CoA-SH} \rightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ Deze irreversibiliteit betekent dat acetyl-CoA niet direct kan worden omgezet in pyruvaat, en daarmee ook niet direct terug kan worden omgezet naar glucose via gluconeogenese. #### 2.6.3 Vetzuursynthese: De rol van Acetyl-CoA en Malonyl-CoA Vetzuursynthese vindt plaats in het cytoplasma, terwijl acetyl-CoA wordt gevormd in de mitochondriën. Acetyl-CoA kan de mitochondriale membraan niet zomaar passeren. De transport van acetyl-CoA naar het cytoplasma gebeurt via de **citraat-bypass**: 1. Acetyl-CoA condenseert met oxaloacetaat in de mitochondriale matrix tot citraat. 2. Citraat wordt getransporteerd naar het cytoplasma. 3. In het cytoplasma wordt citraat gesplitst door citraat lyase tot acetyl-CoA en oxaloacetaat. De synthetische route van vetzuren berust op de polymerisatie van "azijnzuurgroepen". Echter, de directe condensatie van twee acetyl-CoA moleculen is energetisch ongunstig. De essentiële stap in vetzuursynthese is de vorming van **malonyl-CoA** uit acetyl-CoA: $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \rightarrow \text{Malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{P}_i $$ Deze reactie wordt gekatalyseerd door het **acetyl-CoA carboxylase**, het eerste en sterk gereguleerde enzym van de vetzuursynthese. #### 2.6.4 Het Vetzuur Synthase Complex Vetzuren worden gesynthetiseerd door het **vetzuur synthase complex**, een multifunctioneel enzymcomplex dat bestaat uit meerdere enzymatische domeinen. Dit complex is een homodimeer en de intermediairen van de reacties blijven gebonden op het complex, wat de efficiëntie maximaliseert. Belangrijke domeinen van het vetzuur synthase complex zijn: * **Acyl Carrier Protein (ACP):** Bevat de cofactor fosfopantetheïne, die een thiolgroep (-SH) levert voor het binden van acylketens. * **Ketoacyl Synthase (KS):** Katalyseert de condensatiereactie waarbij een acylketen wordt verlengd. Het syntheseproces omvat meerdere cycli van: 1. **Condensatie:** Acetyl-CoA (of een verlengde acylketen) condenseert met malonyl-CoA. 2. **Reductie:** De gevormde $\beta$-keto-groep wordt gereduceerd tot een $\beta$-hydroxy-groep. 3. **Dehydratatie:** Water wordt verwijderd, wat resulteert in een dubbele binding. 4. **Reductie:** De dubbele binding wordt gereduceerd, wat leidt tot een verlengde, verzadigde acylketen gebonden aan ACP. Het vetzuur wordt uiteindelijk vrijgegeven van het complex door het thioesterase domein, meestal als palmitinezuur (16 koolstofatomen). De totale reactie voor de vorming van palmitaat is: $$ 8 \text{ Acetyl-CoA} + 7 \text{ ATP} + 14 \text{ NADPH} + 14 \text{ H}^+ \rightarrow \text{Palmitaat} + 8 \text{ CoA-SH} + 7 \text{ ADP} + 7 \text{ P}_i + 6 \text{ H}_2\text{O} + 14 \text{ NADP}^+ $$ #### 2.6.5 Regulatie van de Vetz Synthesis De regulatie van vetzuursynthese is cruciaal voor het energiebalans van de cel: * **Acetyl-CoA carboxylase:** Dit enzym is sterk gereguleerd. * **Citraat:** Een allosterische activator, wat aangeeft dat er voldoende bouwstenen en energie aanwezig zijn. * **Palmitoyl-CoA:** Een negatieve regulator, wat aangeeft dat er voldoende vetzuur aanwezig is. * **Fosforylering:** Gereguleerd door hormonen en energieniveaus (bv. AMP-kinase kan inhiberen). * **Hormonale regulatie:** * **Insuline (hoge bloedsuikerspiegel):** Stimuleert de expressie van acetyl-CoA carboxylase en vetzuur synthase, bevordert vetzuursynthese. * **Glucagon (lage bloedsuikerspiegel):** Verhoogt cAMP, wat leidt tot fosforylering en inhibitie van acetyl-CoA carboxylase, remt vetzuursynthese. #### 2.6.6 Synthese van langere en onverzadigde vetzuren * **Verlenging van vetzuurketens:** Nadat palmitaat is gevormd, kan het worden verlengd tot langere verzadigde vetzuren door elongatie-enzymen, voornamelijk in het endoplasmatisch reticulum (ER). Dit proces is vergelijkbaar met de vetzuursynthese, waarbij opnieuw acetyl-CoA of malonyl-CoA wordt gebruikt. * **Synthese van onverzadigde vetzuren:** Het introduceren van dubbele bindingen gebeurt door desaturase-enzymen, voornamelijk op het ER. * **Stearoyl-CoA desaturase-complex:** Zet verzadigde vetzuren om in enkelvoudig onverzadigde vetzuren. Een voorbeeld is de omzetting van stearinezuur naar oliezuur. Deze reactie vereist een waterstofdonor (NADH of NADPH) en zuurstof, waarbij water wordt gevormd. * **Verdere desaturatie en verlenging:** Enzymen zoals $\Delta^6$ en $\Delta^5$ desaturases, samen met elongatiestappen, zijn nodig voor de synthese van meervoudig onverzadigde vetzuren zoals arachidonzuur. > **Tip:** De mens kan niet alle dubbele bindingen introduceren. Vetzuurketens met dubbele bindingen op de posities 3 en 6 vanaf het $\omega$-uiteinde (zoals $\alpha$-linoleenzuur en linolzuur) kunnen niet door het menselijk lichaam worden gesynthetiseerd en zijn daarom essentieel. --- # Biosynthese van vetzuren Dit hoofdstuk beschrijft het proces van vetzuursynthese, beginnend bij de omzetting van glucose naar acetyl-CoA, de mechanismen van het vetzuursynthasecomplex en de regulering van dit proces. ## 3.1 Functies van lipiden Lipiden vervullen diverse cruciale functies in het lichaam: * **Energiebron/reserve:** Vetten zijn een efficiënte manier om energie op te slaan, voornamelijk als triacylglycerolen (TAG's) in vetweefsel. De energieopslagcapaciteit in vet is aanzienlijk groter dan die in glycogeen. * **Structurele functie:** Lipiden vormen structurele componenten van celmembranen en weefsels. * **Signaalmoleculen:** Verschillende lipiden, zoals fosfoinositiden en steroïden, fungeren als signaalmoleculen. Eicosanoïden (prostaglandines, thromboxanen, leukotriënen) zijn ook belangrijke signaalmoleculen, afgeleid van arachidonzuur. * **Fysische barrière:** Lipiden dragen bij aan het vormen van een fysieke barrière, onder andere in de huid, en bieden bescherming tegen schokken en thermische isolatie. ## 3.2 Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren Vetzuren zijn alifatische koolwaterstofketens met een carboxylgroep aan het uiteinde. ### 3.2.1 Classificatie van vetzuren Vetzuren kunnen worden ingedeeld op basis van het aantal koolstofatomen en de aanwezigheid van dubbele bindingen: * **Verzadigde vetzuren:** Bevatten geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen. Bekende voorbeelden zijn: * Azijnzuur (C2) * Propionzuur (C3) * Boterzuur (C4) * Capronzuur (C6) * Caprilinezuur (C8) * Caprinezuur (C10) * Laurinezuur (C12) * Myristinezuur (C14) * Palmitinezuur (C16) * Stearinezuur (C18) * Arachidezuur (C20) * Beheenzuur (C22) * **Onverzadigde vetzuren:** Bevatten één of meer dubbele bindingen. Deze dubbele bindingen zijn altijd in de *cis*-configuratie. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren zijn: * Palmitoleïnezuur (C16:1(9)) * Oleïnezuur (C18:1(9)) * Linolzuur (C18:2(9,12)) * Linoleenzuur (C18:3(9,12,15)) * Arachidonzuur (C20:4(5,8,11,14)) #### Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan aanmaken en via de voeding moeten worden verkregen. Linolzuur en $\alpha$-linoleenzuur zijn voorbeelden van essentiële vetzuren. Ze zijn precursors voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die essentieel zijn voor diverse lichaamsfuncties. ### 3.2.2 Naamgeving De naamgeving van vetzuren kan plaatsvinden op basis van het aantal koolstofatomen en de positie van de dubbele bindingen. De $\omega$ (omega) aanduiding geeft de positie van de dubbele binding aan ten opzichte van het methyl-uiteinde (het niet-carboxyl uiteinde) van de vetzuurketen. * **$\omega$-3 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op de derde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde (bv. $\alpha$-linoleenzuur). * **$\omega$-6 vetzuren:** De eerste dubbele binding bevindt zich op de zesde koolstofatoom vanaf het $\omega$-uiteinde (bv. linolzuur). ## 3.3 Triacylglycerolen (triglyceriden) Triacylglycerolen zijn esters gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze vormen de primaire vorm van energieopslag in het lichaam. * Een triacylglycerol (TAG) bestaat uit een glycerolruggengraat waarbij elke hydroxylgroep is veresterd met een vetzuur. * Afhankelijk van de vetzuren die gebonden zijn, kunnen TAG's variëren in eigenschappen. * TAG's kunnen quasi watervrij worden opgeslagen, wat ze energetisch efficiënter maakt dan glycogeenopslag, waarbij aanzienlijke hoeveelheden water worden meegebonden. ## 3.4 Vetweefsel Vetweefsel is gespecialiseerd in de opslag van energie in de vorm van triacylglycerolen. ### 3.4.1 Wit vetweefsel Wit vetweefsel is het meest voorkomende type vetweefsel en dient voornamelijk voor energieopslag. * **Abdominaal/visceraal vet:** Vetweefsel in de buikholte, geassocieerd met een verhoogd risico op kanker en hart- en vaatziekten. Mannen hebben typisch meer visceraal vet in de buik. * **Subcutaan vet:** Vetweefsel onder de huid, dat ook beschermende functies heeft. Vrouwen slaan doorgaans meer subcutaan vet op in de billen, dijen en heupen. ### 3.4.2 Bruin vetweefsel Bruin vetweefsel is gespecialiseerd in warmteproductie (thermogenese). Het bevat veel mitochondriën, cytochromen en thermogenines, die de protonengradiënt ontkoppelen om warmte te genereren. Activering van bruin vetweefsel kan worden waargenomen bij blootstelling aan koude. ## 3.5 Oorsprong van vetzuren in het lichaam Vetzuren in het lichaam zijn afkomstig uit twee hoofdbronnen: * **Opname uit de voeding:** Vetten uit de voeding worden via het darmstelsel opgenomen, getransporteerd via de lymfe en bloedbaan, en direct geïncorporeerd in weefsels. Dit draagt bij aan de vetzuursamenstelling van het lichaam. Chilomicronen zijn lipoproteïnen die vetten uit de voeding transporteren. * **Neosynthese (de novo synthese):** Het lichaam kan zelf vetzuren synthetiseren, met name uit koolhydraten en aminozuren. ## 3.6 Biosynthese van vetzuren De biosynthese van vetzuren, oftewel *de novo* lipogenese, is het proces waarbij vetzuren worden opgebouwd uit kleinere precursors. ### 3.6.1 Vetzuren uit suikers: van glucose naar acetyl-CoA Glucose kan worden omgezet in vetzuren via de volgende stappen: 1. **Glycolyse:** Glucose wordt afgebroken tot pyruvaat. 2. **Vorming van acetyl-CoA:** Pyruvaat wordt in de mitochondriën door het pyruvaat dehydrogenase complex omgezet in acetyl-CoA. Deze reactie is thermodynamisch irreversibel: $$ \text{Pyruvaat} + \text{NAD}^+ + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{CO}_2 + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ De $\Delta G^\circ'$ waarde van deze reactie is ongeveer -8 kcal/mol, wat de irreversibiliteit verklaart. **Belangrijke opmerking:** De omzetting van vetzuren naar pyruvaat is bij mensen en dieren niet mogelijk via dit pad, aangezien de reactie van pyruvaat dehydrogenase irreversibel is. ### 3.6.2 Transport van acetyl-CoA naar het cytosol Acetyl-CoA wordt gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix, terwijl vetzuursynthese plaatsvindt in het cytosol. Omdat acetyl-CoA de mitochondriale membraan niet direct kan passeren, wordt de "citraat bypass" gebruikt: 1. In de mitochondriën condenseert acetyl-CoA met oxaloacetaat tot citraat (katalyse door citraat synthase). 2. Citraat wordt via een specifieke transporter uit de mitochondriën naar het cytosol getransporteerd. 3. In het cytosol wordt citraat door citraat lyase gesplitst in acetyl-CoA en oxaloacetaat: $$ \text{Citraat} + \text{ATP} + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{acetyl-CoA} + \text{oxaloacetaat} + \text{ADP} + \text{Pi} $$ Dit proces vereist ATP. Het gevormde acetyl-CoA in het cytosol is nu beschikbaar voor vetzuursynthese. ### 3.6.3 Het vetzuursynthasecomplex De kern van de vetzuursynthese is het vetzuursynthasecomplex (FAS). Dit is een groot, multifunctioneel eiwitcomplex dat bestaat uit meerdere domeinen die de verschillende enzymatische reacties katalyseren. Het vetzuursynthase is typisch een homodimeer complex, waarbij de monomeren coöperatief werken. Belangrijke domeinen van het vetzuursynthasecomplex zijn: * **Acyl Carrier Protein (ACP):** Bevat een prosthetische groep, fosfopantetheïne (afgeleid van vitamine B5), die een flexibele "arm" vormt om substraten naar de verschillende actieve centra te transporteren. * **Ketoacyl synthase (KS):** Katalyseert de condensatiereactie. * **Malonyl/acetyltransferase (MAT):** Transfereert acetyl-CoA en malonyl-CoA naar de ACP-arm. * **Ketoacyl reductase (KR):** Reduceert de $\beta$-keto groep. * **Dehydratase (DH):** Verwijdert water. * **Enoyl reductase (ER):** Reduceert de $\alpha$,$\beta$-onverzadigde carbonylgroep. * **Thioesterase (TE):** Maakt het voltooide vetzuur vrij van het complex. ### 3.6.4 Synthese van vetzuren: de cyclische elongatie De synthese van vetzuren is een cyclisch proces waarbij koolstofeenheden worden toegevoegd aan een groeiende vetzuurketen. Het meest voorkomende product van de vetzuursynthese is palmitinezuur (C16:0). Het proces omvat de volgende stappen, die zeven keer herhaald worden voor de synthese van palmitinezuur: 1. **Initiatie:** * Acetyl-CoA wordt overgedragen op de ACP-arm via MAT. * Malonyl-CoA wordt gevormd uit acetyl-CoA en $\text{CO}_2$ door het enzym **acetyl-CoA carboxylase (ACC)**. Deze reactie vereist ATP en biotine (vitamine B7) als cofactor. Dit is de snelheidsbepalende stap in de vetzuursynthese. $$ \text{acetyl-CoA} + \text{ATP} + \text{HCO}_3^- \longrightarrow \text{malonyl-CoA} + \text{ADP} + \text{Pi} + \text{H}_2\text{O} $$ * Het acetylgroep wordt getransfereerd van ACP naar een thiolgroep op het KS-domein. * De malonylgroep wordt overgedragen van het MAT-domein naar de ACP-arm. 2. **Elongatiecycli (7x):** Elke cyclus bestaat uit drie reacties: * **Condensatie:** De acetyl- of groeiende vetzuurketen (gebonden aan KS) condenseert met de malonylgroep (gebonden aan ACP). Dit resulteert in de vorming van een $\beta$-ketoacyl-ACP en de afsplitsing van $\text{CO}_2$. $$ \text{Acyl-ACP} + \text{malonyl-ACP} \longrightarrow \beta\text{-ketoacyl-ACP} + \text{ACP} + \text{CO}_2 $$ (Hier wordt de 2-koolstofeenheid van malonyl-CoA in feite de 3e, 4e, etc. koolstof van de groeiende keten.) * **Reductie:** De $\beta$-keto groep wordt gereduceerd tot een $\beta$-hydroxy acyl-ACP met behulp van NADPH als reductans. $$ \beta\text{-ketoacyl-ACP} + \text{NADPH} + \text{H}^+ \longrightarrow \beta\text{-hydroxyacyl-ACP} + \text{NADP}^+ $$ * **Dehydratatie:** Water wordt afgesplitst, wat resulteert in een $\alpha$,$\beta$-onverzadigd acyl-ACP. $$ \beta\text{-hydroxyacyl-ACP} \longrightarrow \alpha,\beta\text{-enoyl-ACP} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Reductie:** De dubbele binding wordt gereduceerd met NADPH als reductans, wat resulteert in een verzadigd acyl-ACP met twee koolstofatomen meer dan het startsubstraat voor de cyclus. $$ \alpha,\beta\text{-enoyl-ACP} + \text{NADPH} + \text{H}^+ \longrightarrow \text{acyl-ACP} + \text{NADP}^+ $$ De gevormde acylketen wordt vervolgens getransfereerd naar het KS-domein, en een nieuwe malonylgroep wordt gebonden aan de ACP-arm om de volgende cyclus te starten. 3. **Terminatie:** Na zeven cycli is palmitoyl-ACP gevormd (C16:0). Het thioesterase (TE) domein hydrolyseert de esterbinding tussen palmitoyl en ACP, waardoor vrij palmitinezuur ontstaat. $$ \text{Palmitoyl-ACP} + \text{H}_2\text{O} \xrightarrow{\text{thioesterase}} \text{palmitinezuur} + \text{ACP} $$ **Totaalreactie voor palmitinezuurvorming:** $$ \text{acetyl-CoA} + 7 \text{malonyl-CoA} + 14 \text{NADPH} + 14 \text{H}^+ \longrightarrow \text{palmitinezuur} + 7 \text{CO}_2 + 8 \text{CoA-SH} + 14 \text{NADP}^+ + 6 \text{H}_2\text{O} $$ De vorming van malonyl-CoA vereist ATP: $$ 7 \text{acetyl-CoA} + 7 \text{ATP} + 7 \text{CO}_2 \longrightarrow 7 \text{malonyl-CoA} + 7 \text{ADP} + 7 \text{Pi} + 7 \text{H}_2\text{O} $$ De netto reactie, inclusief de vorming van malonyl-CoA, is: $$ 8 \text{acetyl-CoA} + 7 \text{ATP} + 14 \text{NADPH} + 14 \text{H}^+ \longrightarrow \text{palmitinezuur} + 8 \text{CoA-SH} + 7 \text{ADP} + 7 \text{Pi} + 14 \text{NADP}^+ + 6 \text{H}_2\text{O} $$ De energie-equivalente kosten van de synthese van één molecuul palmitinezuur worden geschat op ongeveer 35 ATP. ### 3.6.5 Synthese van kortere of vertakte vetzuren * **Kortere vetzuren:** Kortere vetzuren (minder dan 16 koolstofatomen) kunnen worden gevormd wanneer een oplosbaar thioesterase-enzym tussenkomt en de vetzuurketen van ACP afknipt voordat de volledige 16 koolstofatomen zijn opgebouwd. * **Vertakte vetzuren:** De synthese van vertakte vetzuren kan plaatsvinden wanneer precursor moleculen zoals methylmalonyl-CoA worden gebruikt. ### 3.6.6 Elongatie en desaturatie van vetzuren Na de initiële synthese kunnen vetzuren worden aangepast: * **Verlenging (elongatie):** Vetzuurketens, zoals palmitinezuur, kunnen worden verlengd door de toevoeging van acetyl-CoA eenheden. Dit proces vindt plaats aan het cytoplasmatische uiteinde van het endoplasmatisch reticulum (ER) en vereist NADPH als reductans. * **Desaturatie:** Het introduceren van dubbele bindingen in verzadigde vetzuren wordt desaturatie genoemd. Dit proces vindt ook plaats in het ER, gekatalyseerd door desaturase-enzymen. Bijvoorbeeld, stearoyl-CoA desaturase zet stearinezuur (C18:0) om in oleïnezuur (C18:1(9)). Dit proces vereist zuurstof en NADH of NADPH als waterstofdonor. Voorbeeld: Synthese van onverzadigde vetzuren * Palmitinezuur (16:0) $\rightarrow$ Palmitoleïnezuur (16:1(9)) * Stearinezuur (18:0) $\rightarrow$ Oleïnezuur (18:1(9)) Essentiële vetzuren zoals linolzuur en $\alpha$-linoleenzuur kunnen niet door het lichaam worden gesynthetiseerd en moeten uit de voeding komen. Deze kunnen vervolgens door elongatie en desaturatie worden omgezet in andere belangrijke vetzuren, zoals arachidonzuur. ## 3.7 Regulering van de vetzuursynthese De vetzuursynthese wordt strak gereguleerd om te voldoen aan de energiebehoeften van het lichaam. De belangrijkste regulatiestappen vinden plaats op het acetyl-CoA carboxylase (ACC) en het vetzuursynthasecomplex. ### 3.7.1 Allostere regulatie * **Citraat:** Een hoge concentratie citraat in het cytosol (wat aangeeft dat er voldoende acetyl-CoA en energiereserves zijn) allostere activeert ACC, en stimuleert zo de vetzuursynthese. * **Palmitoyl-CoA:** Een hoge concentratie palmitoyl-CoA (het eindproduct van de synthese) remt ACC allostere, wat negatieve feedback uitoefent op de synthese. ### 3.7.2 Covalente modificatie (fosforylering) * **AMP-kinase:** In tijden van energiegebrek (hoge AMP-niveaus) fosforyleert AMP-kinase ACC, wat leidt tot inhibitie van de vetzuursynthese. * **Insuline:** Een hoge bloedsuikerspiegel leidt tot insulinesecretie. Insuline bevordert de synthese van ACC en vetzuursynthase en activeert fosfatases die ACC demethyleren, waardoor de vetzuursynthese wordt gestimuleerd. * **Glucagon:** Een lage bloedsuikerspiegel leidt tot glucagonsecretie. Glucagon verhoogt de cAMP-niveaus, wat via cAMP-afhankelijk kinase leidt tot fosforylering en inhibitie van ACC. ### 3.7.3 Hormonale regulatie * **Insuline:** Bevordert de vetzuursynthese door het stimuleren van de expressie van genen voor ACC en vetzuursynthase, en door het deactiveren van ACC via demethylering. * **Glucagon/Adrenaline:** Remmen de vetzuursynthese door het activeren van de fosforylering van ACC. **Tip:** De regulering van de vetzuursynthese weerspiegelt de energetische status van de cel. In omstandigheden van hoge energielading (veel ATP, citraat) wordt vetzuursynthese gestimuleerd, terwijl bij lage energielading de afbraak van vetzuren (vetzuuroxidatie) wordt bevorderd. > **Tip:** Onthoud dat vetzuursynthese een anabolisch proces is dat NADPH en ATP verbruikt, terwijl vetzuuroxidatie katabolisch is en NADH en FADH$_2$ produceert. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lipiden | Biologische moleculen die oplosbaar zijn in apolaire solventen en overwegend hydrofoob zijn. Ze zijn meestal afgeleid van vetzuren en spelen diverse rollen in het lichaam zoals energieopslag, structurele functies en signaaloverdracht. | | Triacylglycerol | Ook wel triglyceride genoemd; dit is de vorm waarin vetten hoofdzakelijk worden gestockeerd in het lichaam. Het is een ester van glycerol met drie vetzuren. | | Vetzuren | Lange koolwaterstofketens met aan het ene uiteinde een carboxylgroep. Ze kunnen verzadigd (geen dubbele bindingen) of onverzadigd (met één of meerdere dubbele bindingen) zijn. | | Cholesterol | Een type sterol dat een belangrijke component is van celmembranen en dient als precursor voor de synthese van steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. | | Energiebron/reserve | Lipiden, met name triacylglycerolen, zijn een zeer efficiënte manier om energie op te slaan in het lichaam, veel efficiënter dan glycogeen. | | Structurele functie in de cel en in weefsels | Lipiden vormen de basiscomponenten van celmembranen (fosfolipiden en cholesterol) en dragen bij aan de structuur en integriteit van weefsels. | | Signaalmoleculen | Bepaalde lipiden, zoals fosfoinositiden en steroïden, fungeren als signaalmoleculen die betrokken zijn bij celcommunicatie en regulatie van fysiologische processen. | | Fysische barrière | Lipiden, opgeslagen als vet, bieden bescherming door schokken te absorberen en dienen als thermische isolatie, wat helpt bij het handhaven van de lichaamstemperatuur. | | Verzadigde vetzuren | Vetzuren die geen dubbele bindingen tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten bevatten. Ze zijn vaak vast bij kamertemperatuur. | | Onverzadigde vetzuren | Vetzuren die één of meer dubbele bindingen bevatten in hun alifatische keten. Ze zijn vaak vloeibaar bij kamertemperatuur en komen vaak voor in cis-configuratie. | | Essentiële vetzuren | Vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en die via de voeding moeten worden verkregen. Voorbeelden zijn alfa-linoleenzuur (een omega-3 vetzuur) en linolzuur (een omega-6 vetzuur). | | Omega-3 vetzuur | Een type meervoudig onverzadigd vetzuur waarbij de eerste dubbele binding zich op de derde koolstofatoom vanaf de methyl-terminus bevindt. Wordt geassocieerd met gunstige effecten op hart- en vaatziekten. | | Omega-6 vetzuur | Een type meervoudig onverzadigd vetzuur waarbij de eerste dubbele binding zich op de zesde koolstofatoom vanaf de methyl-terminus bevindt. | | Arachidonzuur | Een omega-6 meervoudig onverzadigd vetzuur met 20 koolstofatomen en vier dubbele bindingen. Het is een precursor voor eicosanoïden. | | Eicosanoïden | Een groep signaalmoleculen afgeleid van arachidonzuur, waaronder prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen. Ze spelen een rol bij inflammatie, bloedstolling en andere fysiologische processen. | | Neosynthese | Het proces van biochemische synthese van verbindingen in het lichaam, in deze context verwijzend naar de aanmaak van vetzuren uit niet-vetbronnen zoals suikers. | | Acetyl-CoA | Een molecuul dat een centrale rol speelt in het metabolisme. Het wordt gevormd uit de afbraak van koolhydraten, vetten en eiwitten, en is een belangrijke precursor voor vetzuursynthese en de citroenzuurcyclus. | | Pyruvaat dehydrogenase complex | Een enzymcomplex dat de irreversibele omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA katalyseert, een sleutelstap in de aerobe energiemetabolisme. | | Vetzuur synthase complex | Een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat alle enzymatische stappen van de vetzuursynthese katalyseert, beginnend bij acetyl-CoA en malonyl-CoA tot langere vetzuurketens. | | Acyl carrier protein (ACP) | Een onderdeel van het vetzuur synthase complex dat een fosfopantetheïne-cofactor bevat en verantwoordelijk is voor het transporteren van de groeiende vetzuurketen tijdens de synthese. | | Fosfopantetheïne | Een derivaat van pantotheenzuur (vitamine B5) dat fungeert als een essentiële component van co-enzym A en acyl carrier protein (ACP) in vetzuurmetabolisme. | | Malonyl-CoA | Een 3-koolstof molecuul dat gevormd wordt uit acetyl-CoA door acetyl-CoA carboxylase. Het is de primaire C2-donor in de vetzuursynthese. | | Ketoacyl synthase (KS) | Een domein binnen het vetzuur synthase complex dat de eerste condensatiestap katalyseert, waarbij acetyl-CoA of een groeiende vetzuurketen wordt overgedragen aan malonyl-CoA. | | Thioesterase | Een enzym dat betrokken is bij het loskoppelen van de voltooide vetzuurketen van het acyl carrier protein (ACP) aan het einde van de vetzuursynthese. | | Palmitinezuur | Een verzadigd vetzuur met 16 koolstofatomen, het primaire product van de de novo vetzuursynthese bij de mens. | | Stearinezuur | Een verzadigd vetzuur met 18 koolstofatomen. | | Oleïnezuur | Een enkelvoudig onverzadigd vetzuur met 18 koolstofatomen en een dubbele binding op positie 9 (cis). | | Vetcel | Een cel die gespecialiseerd is in de opslag van vet (lipiden) in de vorm van lipidedruppels. Vetweefsel bestaat uit vetcellen. | | Wit vetweefsel | Het meest voorkomende type vetweefsel, dat voornamelijk dient voor energieopslag. Abdominaal vet wordt geassocieerd met verhoogde gezondheidsrisico's. | | Bruin vetweefsel | Een type vetweefsel dat gespecialiseerd is in het genereren van warmte door de oxidatie van vetzuren, een proces dat thermogenese wordt genoemd. | | Glucagon | Een hormoon dat wordt afgescheiden door de alvleesklier, dat de bloedsuikerspiegel verhoogt door de afbraak van glycogeen en gluconeogenese te stimuleren. Het remt vetzuursynthese. | | Insuline | Een hormoon dat wordt afgescheiden door de alvleesklier, dat de bloedsuikerspiegel verlaagt door de opname van glucose door cellen te bevorderen en de opslag van glucose als glycogeen te stimuleren. Het stimuleert vetzuursynthese. | | Stearoyl-CoA desaturase | Een enzymcomplex op het endoplasmatisch reticulum dat een verzadigd vetzuur (zoals stearinezuur) omzet in een enkelvoudig onverzadigd vetzuur (zoals oleïnezuur) door een dubbele binding te introduceren. |

# Algemene introductie tot lipiden Lipiden zijn een diverse groep moleculen die voornamelijk vetten en hun derivaten omvatten en essentiële rollen spelen in biologische systemen [4](#page=4). ### 1.1 Definitie en bouwstenen van lipiden Lipiden vormen een brede categorie van moleculen die in de biologische context hoofdzakelijk de algemene naam voor vetten dragen. De fundamentele bouwstenen van lipiden zijn vetzuren. Diverse lipidenklassen worden gedefinieerd door hun specifieke structurele kenmerken [4](#page=4): * **Triglyceriden (triacylglycerol):** Bestaan uit drie vetzuren gebonden aan een glycerol kern [4](#page=4). * **Fosfolipiden:** Kenmerken zich door twee vetzuren die gebonden zijn aan een fosfaatkern [4](#page=4). * **Lipiden met een steroïde kern:** Voorbeelden hiervan zijn cholesterol en zijn afgeleiden [4](#page=4). * **Complexe lipiden:** Dit zijn lipiden waarbij vetzuren gebonden zijn aan een koolhydraat- of proteïnekern [4](#page=4). ### 1.2 Functies van lipiden in het lichaam Lipiden vervullen een breed scala aan vitale functies binnen organismen [5](#page=5): * **Celmembraanstructuur:** Lipiden vormen de basisstructuur van celmembranen. Fosfolipiden, met hun hydrofiele koppen en hydrofobe staarten, organiseren zich in een dubbellaag, wat essentieel is voor de integriteit en functionaliteit van celmembranen [16](#page=16) [5](#page=5). * **Energieopslag:** Triglyceriden zijn de belangrijkste vorm van energieopslag in het lichaam. Vetcellen bestaan voor wel 95% uit triglyceriden. Ze bieden een geconcentreerde energiebron die indien nodig gemobiliseerd kan worden [14](#page=14) [5](#page=5). * **Thermische isolatie:** Opgeslagen vetten bieden ook thermische isolatie, waardoor de lichaamstemperatuur wordt gereguleerd [5](#page=5). * **Signaalfuncties:** Bepaalde lipiden fungeren als signaalmoleculen die betrokken zijn bij diverse cellulaire processen. Voorbeelden hiervan zijn plasmalogenen, polyisoprenoiden en eicosanoiden [5](#page=5). * **Metabole precursors:** Cholesterol is een precursor voor de synthese van belangrijke biomoleculen zoals vitamine D, steroïde hormonen en galzouten [5](#page=5). * **Myeline:** Lipiden vormen de basisstructuur van myeline, een isolerende laag rond zenuwcellen die zorgt voor snelle geleiding van zenuwimpulsen [5](#page=5). * **Elektrische isolatoren:** Naast de rol in myeline, fungeren lipiden als algemene elektrische isolatoren in het lichaam [5](#page=5). ### 1.3 Transport en opslag Lipiden worden in het bloed getransporteerd, voornamelijk gebonden aan lipoproteïnen, hoewel vrije vetzuren ook een beperkte rol spelen in dit transport. Triglyceriden zelf zijn niet amfifatisch, wat betekent dat ze geen micellen kunnen vormen, maar in plaats daarvan vetdruppels vormen voor opslag [14](#page=14) [5](#page=5). > **Tip:** Begrijp de relatie tussen de structurele kenmerken van verschillende lipidenklassen en hun specifieke functies. Bijvoorbeeld, de amfifatische aard van fosfolipiden verklaart hun rol in celmembranen, terwijl de hydrofobe aard van triglyceriden ze geschikt maakt voor energieopslag. --- # Classificatie en eigenschappen van vetzuren Vetzuren zijn organische verbindingen met een lange hydrofobe koolstofketen en een hydrofiele carboxylgroep, wiens structuur hun fysische eigenschappen bepaalt [6](#page=6). ### 2.1 Classificatie van vetzuren De classificatie van vetzuren is gebaseerd op vier hoofdkenmerken: de lengte van de koolstofketen, de aanwezigheid van enkele of meervoudige dubbele bindingen, de positie van deze dubbele bindingen, en of het essentiële vetzuren zijn [7](#page=7). #### 2.1.1 Classificatie op basis van ketenlengte Vetzuren worden ingedeeld op basis van de lengte van hun koolstofketen, variërend van zeer kort tot zeer lang [8](#page=8). * **Zeer korte keten en korte keten vetzuren:** * C2: acetaat (azijnzuur) [8](#page=8). * C3: propionaat (propionzuur) [8](#page=8). * C4: butyraat (boterzuur) [8](#page=8). * C5: isovaleriaat (valeriaanzuur) [8](#page=8). * C6: hexanoylaat [8](#page=8). * C8: octanoylaat [8](#page=8). * **Middellange keten en lange keten vetzuren:** * C10: decanoaat (caproaat) [8](#page=8). * C12: dodecanoaat (lauraat) [8](#page=8). * C14: tetradecanoaat (myristaat) [8](#page=8). * C16: hexadecanoaat (palmitaat) [8](#page=8). * C18: octadecanoaat (stearaat) [8](#page=8). * C20: eicosanoaat (arachidaat) [8](#page=8). * **Zeer lange keten vetzuren:** * C22: docosanoaat (behenaat) [8](#page=8). * C24: tetracosanoaat (lignoceraat) [8](#page=8). * C26: hexacosanoaat (cerotaat) [8](#page=8). #### 2.1.2 Classificatie op basis van verzadiging De aanwezigheid van dubbele bindingen tussen koolstofatomen in de keten bepaalt of een vetzuur verzadigd of onverzadigd is [9](#page=9). * **Verzadigde vetzuren:** Bevatten geen dubbele bindingen tussen koolstofatomen. Ze eindigen op "-aanzuur" of "-aat" [10](#page=10). * **Onverzadigde vetzuren:** Bevatten één of meerdere dubbele koolstof-koolstof bindingen (C=C). Ze krijgen de uitgang "-eenzuur", "-dieenzuur", of "-trieenzuur" [10](#page=10). * **Mono-onverzadigd:** Bevat één dubbele binding [9](#page=9). * **Poly-onverzadigd:** Bevat meerdere dubbele bindingen [9](#page=9). #### 2.1.3 Classificatie op basis van de plaats van dubbele bindingen De positie van de dubbele bindingen, geteld vanaf de carboxylgroep (COOH) of de methylgroep (ω), is een belangrijk classificatiekenmerk [10](#page=10). * **Δ-notatie (Delta-notatie):** * De carboxylgroep (COOH) wordt beschouwd als C1 [10](#page=10). * De Δ-notatie geeft de positie van de dubbele binding aan, bijvoorbeeld Δ9, wat betekent dat de dubbele binding begint bij het 9e koolstofatoom vanaf de COOH-kant [10](#page=10). * **ω-notatie (Omega-notatie):** * Deze notatie telt vanaf de methylgroep, het uiteinde tegenovergesteld aan de COOH-groep [10](#page=10). * De eerste koolstof aan deze kant wordt de omega-koolstof (ω) genoemd [10](#page=10). * Dit bepaalt de omega-classificatie, zoals ω-3, ω-6, of ω-9 [10](#page=10). #### 2.1.4 Verkorte notaties en benamingen Vetzuren kunnen op verschillende manieren worden aangeduid: 1. **Δ-notatie:** Geeft de startpositie van de dubbele binding aan vanaf de COOH-kant. Bijvoorbeeld, Δ9 betekent dat de dubbele binding begint op koolstof 9 [10](#page=10). 2. **ω-notatie:** Geeft de positie van de eerste dubbele binding aan vanaf het methyl-uiteinde. Bijvoorbeeld, ω6 betekent dat de eerste dubbele binding op C6 vanaf het methyl-uiteinde ligt [10](#page=10). 3. **Verkorte notatie (bv. C18:3):** Beschrijft het aantal koolstofatomen gevolgd door het aantal dubbele bindingen. C18:3 geeft dus een vetzuur aan met 18 koolstofatomen en 3 dubbele bindingen [10](#page=10). **Voorbeeld van benamingen:** | C-atomen | Naam (Systeemnaam) | Triviale naam | Verkorte Notatie | | :------- | :----------------- | :------------- | :--------------- | | 16 | Hexadecaanzuur | Palmitinezuur | | | 18 | Octadecaanzuur | Stearinezuur | | | 18:1 | Octadeceenzuur | Oleïnezuur | 18:1 (Δ9) | | 18:2 | Octadecadieenzuur | Linolzuur | | Oleïnezuur, bijvoorbeeld, heeft 18 koolstofatomen en een dubbele binding op C9. De IUPAC-naam is 9-octadeceenzuur, en de triviale naam is oleïnezuur [11](#page=11). ### 2.2 Fysische eigenschappen van vetzuren De structuur van vetzuren, met name de lengte en verzadiging van de koolstofketen, heeft een directe invloed op hun fysische eigenschappen. Hydrofobe structuren in een waterig milieu vormen een exergonisch proces. Hoewel een gedetailleerde tabel van fysische eigenschappen niet geleerd hoeft te worden, zijn de algemene principes essentieel [12](#page=12) [13](#page=13). ### 2.3 Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren kunnen niet door het menselijk lichaam worden aangemaakt en moeten via de voeding worden opgenomen. Het menselijk lichaam kan geen dubbele bindingen (desaturatie) aanbrengen voorbij koolstof 9, geteld vanaf het COO-uiteinde [48](#page=48). * **Linolzuur:** Een ω-6 vetzuur met de structuur C-18:2, Δ9,12 [48](#page=48). * **Linoleenzuur:** Een ω-3 vetzuur met de structuur C-18:3, Δ9,12,15 [48](#page=48). Deze vetzuren worden voornamelijk verkregen uit plantaardige oliën en sommige vleessoorten [48](#page=48). Verdere metabolisatie via elongatie en desaturatie van linolzuur leidt tot arachidonzuur (AA; C-20:4, Δ5,8,11,14). Elongatie en desaturatie van linoleenzuur produceren eicosapentaeenzuur (EPA; C-20:5, Δ5,8,11,14,17). Zowel AA als EPA zijn precursors voor eicosanoïden, waaronder prostaglandines, tromborenen en leukotriënen. Visconsumptie is een belangrijke directe bron van EPA [48](#page=48). --- # Biosynthese en regulatie van vetzuren (lipogenese) Dit hoofdstuk beschrijft de *de novo* synthese van vetzuren, de sleutelrol van acetyl-CoA carboxylase (ACC), en de regulatiemechanismen op korte en lange termijn, beïnvloed door hormonen en metabolieten [23](#page=23) [24](#page=24). ### 3.1 De novo vetzuursynthese Lipogenese, of de *de novo* aanmaak van vetzuren, vindt voornamelijk plaats in de lever en vetcellen, maar kan in principe in veel celtypen voorkomen. Een overmaat aan koolhydraten triggert deze synthese. De nieuw gevormde vetzuren worden tijdelijk opgeslagen in intracellulaire vetdepots en vervolgens naar vetcellen getransporteerd. Vetzuursynthese is geen simpel omgekeerd proces van lipolyse; het omvat een multifunctioneel enzymcomplex (vetzuursynthase, FASN), vindt plaats in het cytosol tot palmitoyl-CoA (C16), en wordt gevolgd door elongatie of reductie in het gladde endoplasmatisch reticulum (ER). Dit proces vereist energie in de vorm van NADPH en de groeiende vetzuurketen blijft gekoppeld aan het Acyl Carrier Proteïne. De regulatie van dit proces wordt sterk beïnvloed door sterol regulatory element-binding proteins-1 (SREBP-1 en 1α) [25](#page=25). #### 3.1.1 Algemene stappen van vetzuursynthese Het algemene schema van vetzuursynthese dient gekend te zijn [26](#page=26). #### 3.1.2 Stap 1: Vorming van malonyl-CoA door Acetyl-CoA carboxylase (ACC) De eerste en een cruciale stap in de vetzuursynthese is de vorming van malonyl-CoA door Acetyl-CoA carboxylase (ACC). Er zijn twee isovormen van ACC: ACC1 in het cytoplasma, betrokken bij vetzuursynthese, en ACC2 in de mitochondriën, betrokken bij vetzuuroxidatie. De carboxylatie van acetyl-CoA tot malonyl-CoA vereist biotine (vitamine B7) als cofactor en verbruikt twee ATP-moleculen [27](#page=27) [28](#page=28). Acetyl-CoA, het substraat voor ACC, kan afkomstig zijn van verschillende bronnen, waaronder glucose via glycolyse, β-oxidatie van vetzuren, ketogene aminozuren, ketonen via ketolyse, en ethanol [28](#page=28). De aanvoer van substraat acetyl-CoA naar het cytosol, waar de vetzuursynthese plaatsvindt, gebeurt via de pyruvaat-citraat shuttle [29](#page=29). > **Tip:** De vorming van malonyl-CoA door ACC is de snelheidsbeperkende stap in de vetzuursynthese en een belangrijk regulatiepunt [27](#page=27). #### 3.1.3 Regulatie van ACC op korte termijn De regulatie van ACC vindt plaats op korte termijn via allosterische mechanismen en fosforylatie/defosforylatie [30](#page=30) [31](#page=31). 1. **Allosterische regulatie:** ACC1 wordt gesynthetiseerd als inactieve protomeren die door citraat worden omgezet in actieve polymeren. Citraat, een metaboliet uit de Krebs-cyclus, stimuleert dus ACC. Palmitoyl-CoA, het eindproduct van vetzuursynthese, remt ACC allosterisch [30](#page=30) [33](#page=33). 2. **Regulatie via fosforylatie/defosforylatie:** * **Hormonale regulatie:** Insuline stimuleert de defosforylatie en daarmee activering van ACC1, terwijl glucagon en adrenaline (epinefrine) fosforylatie en inhibitie van ACC1 induceren [31](#page=31) [33](#page=33). * **AMP-activated protein kinase (AMPK):** Bij een cellulair tekort aan ATP, wanneer de [AMP/ATP]-ratio stijgt, wordt AMPK geactiveerd. AMPK activeert malonyl-CoA decarboxylase en remt CPT-1, wat de mitochondriale vetzuuroxidatie activeert en de vetzuursynthese remt door fosforylatie van ACC1 [31](#page=31). * **Samenvatting regulatie ACC:** | Manier | Stimulatie | Inhibitie | | :-------------------- | :--------------------------------------- | :----------------------------------------- | | Allosterisch | Acetyl-CoA | Palmitoyl-CoA (vetzuren) | | Via fosforylatie | Insuline | Glucagon, Adrenaline, Hoog ATP cell (via AMPK) | | Inductie genexpressie | Hoog koolhydraatdieet | Hoog vetgehalte dieet, Vasten | #### 3.1.4 Regulatie van ACC op lange termijn Op lange termijn wordt de lipogenese gereguleerd door de inductie of repressie van de synthese van ACC1 en andere enzymen die betrokken zijn bij vetzuursynthese [32](#page=32). * De synthese van ACC1 wordt verhoogd bij een dieet met veel koolhydraten en weinig vet [32](#page=32) [33](#page=33). * De synthese van ACC1 wordt verlaagd bij een dieet met veel vet en weinig koolhydraten, en tijdens vasten [32](#page=32) [33](#page=33). * Insuline stimuleert de genexpressie van enzymen die betrokken zijn bij vetzuursynthese, terwijl glucagon deze genexpressie remt [32](#page=32). #### 3.1.5 Verdere stappen van vetzuursynthese Na de vorming van malonyl-CoA, worden verdere stappen uitgevoerd door het enzymcomplex vetzuursynthase (FASN). Het algemene principe van dit proces dient gekend te zijn [35](#page=35). * **Eerste cyclus:** Acetyl-CoA condenseert met malonyl-CoA om een C4-keten te vormen [35](#page=35). * **Volgende cycli:** Bij elke volgende stap worden er twee koolstofatomen aan de keten toegevoegd [35](#page=35). * Totaal zijn er zeven stappen nodig voor de productie van palmitaat (C16). Specifieke tussenstappen en enzymnamen zijn niet vereist [35](#page=35). > **Tip:** Vetzuursynthase wordt geactiveerd bij een hypercalorische voeding, met name bij een hoog koolhydraat-laag vetdieet. Het wordt geremd bij vasten of een hypocalorisch dieet, en ook bij een hoog vetdieet (mits niet hypercalorisch) [36](#page=36). ### 3.2 Regulatie van de lipogenese De regulatie van lipogenese is een complex samenspel van hormonale en metabolische signalen [39](#page=39). #### 3.2.1 Regeling door insuline Insuline, een anabool hormoon, stimuleert lipogenese op verschillende manieren. Het induceert de defosforylatie van acetyl-CoA carboxylase, waardoor dit enzym geactiveerd wordt. Insuline verhoogt de intracellulaire glucoseconcentratie, wat leidt tot meer pyruvaat via glycolyse, en daarmee meer ACC-activiteit. Het bevordert ook de synthese van glycerol-3-fosfaat, een essentieel substraat voor triacylglycerol (TG) synthese. In vetcellen activeert insuline pyruvaat dehydrogenase (PDH), wat de omzetting van pyruvaat naar acetyl-CoA bevordert, maar dit gebeurt niet in de lever. Bovendien inhibeert insuline lipolyse, wat leidt tot een afname van vrije vetzuren. Dit heeft een indirect effect doordat vrije vetzuren een remmende factor voor lipogenese zijn [40](#page=40) [41](#page=41). #### 3.2.2 Transport van acetyl-CoA naar cytosol Acetyl-CoA wordt gevormd in de mitochondriën, maar de vetzuursynthese vindt plaats in het cytosol. De malaatshuttle is een belangrijk mechanisme om acetyl-CoA over de mitochondriale membraan te transporteren. Algemene principes van dit transport dienen gekend te zijn [28](#page=28) [42](#page=42). #### 3.2.3 Interactie tussen substraten en postprandiale stimulatie Lipogenese wordt gestimuleerd in de postprandiale fase. Inhibitie van lipogenese treedt op door de aanwezigheid van palmitoyl-CoA of vrije vetzuren. Algemene principes van de interactie tussen verschillende substraten zijn relevant [41](#page=41) [43](#page=43). ### 3.3 Verdere modulatie van vetzuren Na de *de novo* synthese kunnen vetzuren verder gemoduleerd worden door verlenging (elongatie) en desaturatie [44](#page=44). #### 3.3.1 Vetzuurverlenging (elongatie) Vetzuurverlenging vindt plaats in het gladde ER en, omgekeerd, in de mitochondriën [45](#page=45) [46](#page=46). * **Vetzuur elongase in ER:** Er zijn zeven verschillende elongases (ELOV 1-7) actief in het gladde ER. Het substraat hiervoor zijn verzadigde vetzuurketens van 10 of meer koolstofatomen (C's) en onverzadigde vetzuren (OVVZ). Very-long-chain vetzuren (22-24 C's) worden voornamelijk in de hersenen aangemaakt en vormen de basis voor sfingolipiden [46](#page=46). * **Mitochondriale elongatie:** Dit proces lijkt op een omgekeerde β-oxidatie en is NADH-afhankelijk, met acetyl-CoA als bron van twee C's. Het substraat zijn hier korte en middellange vetzuren (< 16 C's) [46](#page=46). > **Tip:** Algemene principes van vetzuurverlenging dienen gekend te zijn, maar specifieke tussenstappen en enzymnamen zijn niet vereist [46](#page=46). #### 3.3.2 Desaturatie van vetzuren Desaturatie vindt plaats in het ER en introduceert dubbele bindingen in vetzuurketens. Meestal gebeurt dit tussen C9 en C10, wat resulteert in Δ9-desaturaties. Een bekend voorbeeld is de omzetting van stearaat (C18:0) naar oliezuur (C18:1, Δ9) [45](#page=45) [47](#page=47). > **Tip:** Het is belangrijk te weten dat er geen dubbele bindingen verder dan C9 kunnen worden gevormd door menselijke enzymen. Algemene principes van desaturatie zijn relevant, maar specifieke tussenstappen en enzymnamen zijn niet vereist [47](#page=47). ### 3.4 Klinische implicaties en voedingspatronen Humane cellen kunnen vetzuren met een even aantal koolstofatomen *de novo* opbouwen. Vetzuren met een oneven aantal koolstofatomen zijn dus afkomstig uit de voeding, met name uit zuivelproducten, als gevolg van bacteriële metabolisatie en fermentatieprocessen [49](#page=49). * **Insulinedeficiënte toestanden:** Bij een insulinedeficiëntie, zoals bij ontregelde diabetes type 1 (T1DM), treedt inhibitie van lipogenese op en is er een vrijstelling van vrije vetzuren [49](#page=49). * **Vrije vetzuren en hepatische lipogenese:** Er is een omgekeerde relatie tussen vrije vetzuren in plasma en hepatische lipogenese [49](#page=49). * **Koolhydraatarme, vetrijke diëten:** Deze diëten hebben een fysiologische verklaring voor hun effect op lipiden in serum [49](#page=49). * **Effect van sucrose:** Het effect van sucrose-inname op lipogenese, vergeleken met glucose-inname, is ook relevant [49](#page=49). --- # Synthese, stapeling en afbraak van triglyceriden Dit onderwerp behandelt de synthese van triglyceriden en fosfolipiden, hun opslag en mobilisatie in vetcellen, en de rol van lipasen in deze processen, evenals klinische implicaties [51](#page=51). ### 4.1 Synthese van triglyceriden en fosfolipiden Het doel van de synthese van triglyceriden en fosfolipiden is het opslaan van vetzuren voor later gebruik als energiebron, of voor verwerking tot fosfolipiden en andere afgeleide lipidenmoleculen. Triglyceriden worden aangemaakt door een reeks enzymatische stappen, waarbij fosfatidaat (PA) een centrale rol speelt in de vorming van zowel triglyceriden als fosfolipiden. Fosfatidaat ontstaat door de opeenvolgende acylering van glycerol-3-fosfaat [51](#page=51) [53](#page=53). #### 4.1.1 Mechanismen en locaties van triglyceridensynthese Verschillende weefsels hebben specifieke voorkeuren voor de synthese van triglyceriden: 1. **Slijmvliescellen van de dunne darm:** Vetzuren en monacylglycerolen die afkomstig zijn uit de voeding worden veresterd tot triglyceriden. Dit gebeurt via de enzymen MOGAT2 en DGAT2. Vervolgens worden deze triglyceriden verpakt in chylomicronen voor transport [54](#page=54). 2. **De lever:** De lever kan triglyceriden synthetiseren uit *de novo* vetzuursynthese en uit vetzuren die afkomstig zijn van chylomicron-restanten. Deze worden vervolgens ingebouwd in VLDL-deeltjes (Very Low-Density Lipoproteins) [54](#page=54). 3. **Vetcellen:** Na een maaltijd nemen vetcellen grote hoeveelheden monacylglycerolen, vetzuren en glucose op. Vetcellen kunnen ook *de novo* vetzuren synthetiseren om triglyceriden te vormen [54](#page=54). #### 4.1.2 Klinische implicaties van triglyceridensynthese Mutaties in het gen dat codeert voor AGPAT2, een enzym betrokken bij de synthese van fosfatidaat, kunnen leiden tot congenitale volledige lipodystrofie. Dit is een aandoening waarbij er een afwezigheid is van onderhuids vetweefsel [55](#page=55). ### 4.2 Opslag en mobilisatie van triglyceriden in vetcellen Vetcellen (adipocyten) fungeren als een strategische reserve van energie. Triglyceriden worden opgeslagen in deze cellen en kunnen worden gemobiliseerd voor energiegebruik wanneer dat nodig is, zoals tijdens perioden van vasten of verhoogde energiebehoefte [52](#page=52). #### 4.2.1 Rol van lipasen bij de afbraak van triglyceriden De afbraak van triglyceriden in vetcellen wordt gereguleerd door lipasen. Dit proces is cruciaal voor de vrijgave van vetzuren en glycerol in de bloedbaan. * **Nuchtere status:** In een nuchtere toestand en bij stimulatie door adrenaline wordt de afbraak van triglyceriden bevorderd [56](#page=56). * **Postprandiale status:** Na een maaltijd wordt de afbraak van triglyceriden geremd door insuline [56](#page=56). * **Hormoon-sensitief lipase (HSL):** De omzetting van diglyceriden (DG) naar monoglyceriden (MG) door de activatie van HSL is de snelheidsbepalende stap in de afbraak van triglyceriden. HSL is een belangrijk enzym dat betrokken is bij de mobilisatie van opgeslagen vetten [56](#page=56) [57](#page=57). De belangrijkste lipasen die betrokken zijn bij de afbraak van triglyceriden zijn: * **ATGL** (Adipose Triglyceride Lipase): Verantwoordelijk voor de initiële stap van TG naar DG en vrije vetzuren [57](#page=57). * **HSL** (Hormoon-sensitief Lipase): Katalyseert de omzetting van DG naar MG en vrije vetzuren [57](#page=57). * **MGL** (Monoacylglycerol Lipase): Hydrolyseert monoglyceriden tot glycerol en het derde vrije vetzuur [57](#page=57). Perilipinen, zoals PLIN 1, spelen een rol bij het reguleren van de toegang van lipasen tot de vetvacuole waarin triglyceriden zijn opgeslagen. ABHD5 is ook geïdentificeerd als een factor die betrokken is bij de lipolyse [57](#page=57). > **Tip:** Hoewel de namen van de meeste lipasen niet uit het hoofd geleerd hoeven te worden, is het cruciaal om de rol van HSL te kennen en te begrijpen dat de activatie ervan de snelheidsbepalende stap is in de mobilisatie van opgeslagen vetten [56](#page=56) [57](#page=57). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lipiden | Algemene naam voor vetten en vetachtige stoffen. Ze vormen een diverse groep organische verbindingen die onoplosbaar zijn in water maar oplosbaar in organische oplosmiddelen. | | Vetzuren | Basis bouwstenen van lipiden. Dit zijn organische zuren met een lange hydrofobe koolstofketen en een hydrofiele carboxylgroep. | | Triglyceriden | Ook wel triacylglycerol genoemd. Dit zijn esters van glycerol met drie vetzuren. Ze zijn de belangrijkste vorm van energieopslag in het lichaam. | | Fosfolipiden | Lipiden die een fosfaatgroep bevatten, naast twee vetzuren gebonden aan een kern (meestal glycerol). Ze zijn een essentiële component van celmembranen. | | Cholesterol | Een type steroïde lipide dat essentieel is voor celmembranen en een precursor is voor steroïde hormonen, vitamine D en galzuren. | | Hydrofobe | Een eigenschap die aangeeft dat een stof water afstoot, vaak vanwege de apolaire aard van de moleculen. | | Apolaire | Een molecuul zonder significante dipoolmoment, wat betekent dat de elektrische ladingen gelijkmatig verdeeld zijn. | | Hydrofiele | Een eigenschap die aangeeft dat een stof water aantrekt, vaak vanwege de polaire aard van de moleculen. | | Polaire | Een molecuul met een dipoolmoment, wat betekent dat er een ongelijke verdeling van elektrische ladingen is, met een positieve en een negatieve pool. | | Verzadigd vetzuur | Een vetzuur dat geen dubbele koolstof-koolstofbindingen in de koolstofketen bevat. De koolstofatomen zijn verzadigd met waterstofatomen. | | Onverzadigd vetzuur | Een vetzuur dat één of meerdere dubbele koolstof-koolstofbindingen in de koolstofketen bevat. | | Mono-onverzadigd vetzuur | Een onverzadigd vetzuur met slechts één dubbele koolstof-koolstofbinding. | | Poly-onverzadigd vetzuur | Een onverzadigd vetzuur met twee of meer dubbele koolstof-koolstofbindingen. | | Carboxylgroep | Een functionele groep in organische chemie, bestaande uit een carbonylgroep (C=O) en een hydroxylgroep (-OH). Wordt vaak weergegeven als -COOH. | | De novo lipogenese | Het proces van de aanmaak van vetzuren vanuit niet-lipide precursors, zoals koolhydraten. | | Acetyl-CoA | Een molecuul dat een centrale rol speelt in het metabolisme, met name in de citroenzuurcyclus en vetzuursynthese. | | Malonyl-CoA | Een intermediair in de vetzuursynthese, gevormd uit acetyl-CoA door het enzym acetyl-CoA carboxylase. | | Lipolyse | Het afbreken van triglyceriden tot glycerol en vrije vetzuren. | | Elongatie | Het proces waarbij de koolstofketen van een vetzuur wordt verlengd. | | Desaturatie | Het proces waarbij dubbele bindingen in de koolstofketen van een vetzuur worden geïntroduceerd. | | Essentiële vetzuren | Vetzuren die het lichaam niet zelf kan aanmaken en daarom via de voeding moeten worden opgenomen. | | Triglyceriden synthase | Een enzym dat betrokken is bij de synthese van triglyceriden. | | Lipasen | Enzymen die vetten (triglyceriden) afbreken tot glycerol en vetzuren. | | Hormoon-sensitief lipase (HSL) | Een belangrijk lipase dat betrokken is bij de afbraak van triglyceriden in vetcellen, gestimuleerd door hormonen zoals adrenaline. | | Adipose triglyceride lipase (ATGL) | Een enzym dat de initiële stap van triglyceridenhydrolyse katalyseert in vetweefsel. | | Monoacylglycerol lipase (MGL) | Een enzym dat de laatste stap in de afbraak van triglyceriden katalyseert, door monoglyceriden af te breken. |

# Triacylglycerolsynthese in de lever Triacylglycerolsynthese (TAG-synthese) in de lever is een cruciaal proces voor de opslag van vetzuren en de regulatie van lipideniveaus in het bloed, waarbij vetzuren geactiveerd worden en glycerol als bouwsteen dient. ### 1.1 Bronnen van vetzuren en glycerol * **Vetzuren:** Vetzuren die beschikbaar zijn voor TAG-synthese zijn afkomstig uit de voeding (via de bloedbaan) of uit het koolhydraatmetabolisme (via acetyl-CoA). * **Glycerol:** De voornaamste bron van glycerol voor TAG-synthese is glycerol-3-fosfaat. Dit kan op twee manieren worden verkregen: 1. **Glycerol kinase:** Glycerol wordt direct gefosforyleerd door glycerol kinase, met gebruik van ATP, tot glycerol-3-fosfaat. `glycerol + ATP \xrightarrow{glycerol \, kinase} glycerol-3-fosfaat + ADP` 2. **Glycerol-3-fosfaat dehydrogenase:** Dihydroxyacetonfosfaat kan worden gereduceerd tot glycerol-3-fosfaat door glycerol-3-fosfaat dehydrogenase, waarbij NADH wordt geoxideerd tot NAD$^+$. `dihydroxyacetonfosfaat + NADH + H^+ \xrightarrow{glycerol-3-fosfaat \, dehydrogenase} glycerol-3-fosfaat + NAD^+` ### 1.2 Activering van vetzuren Vetzuren moeten eerst geactiveerd worden tot acyl-CoA intermediairen alvorens ze kunnen worden ingebouwd in triacylglycerolen. Dit gebeurt met behulp van ATP en CoA-SH. `vetzuur + CoA-SH + ATP \xrightarrow{acyl-CoA \, synthase} acyl-CoA + AMP + pyrofosfaat + H_2O` Het gevormde pyrofosfaat wordt vervolgens gehydrolyseerd tot twee fosfaatmoleculen door pyrofosfatase, wat de reactie energetisch gunstiger maakt. `pyrofosfaat + H_2O \xrightarrow{pyrofosfatase} 2 \, fosfaat` ### 1.3 Stappen van TAG-synthese in het Endoplasmatisch Reticulum TAG-synthese vindt plaats op het Endoplasmatisch Reticulum en verloopt via een reeks acyleringstappen, waarbij glycerol-3-fosfaat als startmolecuul dient. Er worden twee hoofdroutes beschreven: #### 1.3.1 Route 1: Via glycerol-3-fosfaat Deze route begint met glycerol-3-fosfaat: 1. **Eerste acylering:** Glycerol-3-fosfaat wordt geacyleerd met een acyl-CoA molecuul, gevormd door een acyltransferase, tot lysofosfatidinezuur. `glycerol-3-fosfaat + acyl-CoA \rightarrow lysofosfatidinezuur + CoA` 2. **Tweede acylering:** Lysofosfatidinezuur wordt opnieuw geacyleerd met een tweede acyl-CoA molecuul, eveneens door een acyltransferase, tot fosfatidinezuur. `lysofosfatidinezuur + acyl-CoA \rightarrow fosfatidinezuur + CoA` 3. **Dephosphorylering:** Fosfatidinezuur (een fosfolipide) wordt gedephosphoryleerd door een fosfatase tot diacylglycerol. `fosfatidinezuur \xrightarrow{fosfatase} diacylglycerol + fosfaat` 4. **Derde acylering:** Diacylglycerol wordt de derde acylering ondergaan met een derde acyl-CoA molecuul door diacylglycerol acyltransferase (DGAT) tot triacylglycerol. `diacylglycerol + acyl-CoA \xrightarrow{DGAT} triacylglycerol + CoA` #### 1.3.2 Route 2: Via dihydroxyacetonfosfaat Een alternatieve route maakt gebruik van dihydroxyacetonfosfaat als directe bron voor de eerste acylering: 1. **Acylering van dihydroxyacetonfosfaat:** Dihydroxyacetonfosfaat wordt geacyleerd met een acyl-CoA molecuul tot acyldihydroxyacetonfosfaat. `dihydroxyacetonfosfaat + acyl-CoA \rightarrow acyldihydroxyacetonfosfaat + CoA` 2. **Reductie en acylering:** Dit intermediair wordt vervolgens gereduceerd en geacyleerd, wat uiteindelijk leidt tot de vorming van fosfatidinezuur. De precieze stappen na de eerste acylering kunnen variëren, maar resulteren in fosfatidinezuur, waarna de synthese via stap 3 en 4 van Route 1 verdergaat. > **Tip:** Beide routes leiden tot de vorming van fosfatidinezuur, een centraal intermediair in de synthese van fosfolipiden en triacylglycerolen. ### 1.4 Specifieke TAG-synthese en regulatie De acyltransferasen die betrokken zijn bij de eerste twee acyleringstappen hebben een beperkte specificiteit, wat betekent dat de uiteindelijke samenstelling van vetzuren in de TAG-molecuul niet strikt gecontroleerd wordt op dit niveau. Voor de synthese van specifieke TAG's met een bepaalde vetzuursamenstelling is gerichte hersynthese nodig, bijvoorbeeld in de darm via pancreas lipase en acylCoA-monoacylglycerol acyltransferase. ### 1.5 Energetisch aspect van TAG-synthese De synthese van een triacylglycerolmolecuul is energetisch kostbaar. De energiebehoefte kan worden geanalyseerd door de equivalens van ATP te tellen die nodig is voor de activering van vetzuren en de vorming van glycerol-3-fosfaat. * Vorming van glycerol-3-fosfaat uit glycerol: 1 ATP $\rightarrow$ 1 ADP * Activering van drie vetzuren tot acyl-CoA: $3 \times$ (1 ATP $\rightarrow$ 1 AMP + 2 P$i$). De omzetting van ATP naar AMP vereist twee energiefosfaatbindingen (equivalent met 2 ATP). Dus: $3 \times 2$ ATP equivalens. * De synthese van glycerol-3-fosfaat en de drie acyl-CoA's vereist dus een totaal equivalent van $1 + (3 \times 2) = 7$ ATP-equivalens. > **Tip:** Het proces van energiewinst uit TAG's is het omgekeerde: eerst worden TAG's afgebroken door lipasen tot glycerol en vetzuren, waarna glycerol via gluconeogenese of glycolyse energie kan leveren, en vetzuren via $\beta$-oxidatie worden afgebroken tot acetyl-CoA. ### 1.6 Rol van de lever in TAG-metabolisme De lever is een belangrijke site voor de synthese van triacylglycerolen. De lever produceert TAG's die vervolgens worden verpakt in Very Low-Density Lipoproteins (VLDL) en de bloedbaan in worden gestuurd om vetweefsel te voorzien van energieopslag. Hypertriglyceridemie, een teveel aan TAG's in het bloed, kan leiden tot cardiovasculaire aandoeningen. ### 1.7 Vergelijking met opslag in vetweefsel Wit vetweefsel kan tot 90% van zijn gewicht aan TAG's opslaan. Echter, deze opslag is niet voor onbepaalde tijd; de TAG-moleculen worden continu opgebouwd en afgebroken, met een halfwaardetijd van enkele dagen. De lever dient dus als een centrale fabriek voor de productie van TAG's voor algemeen gebruik in het lichaam. --- # Opslag en mobilisatie van vetzuren Dit onderwerp onderzoekt de opslag van vetzuren als triacylglycerolen (TAGs) en hun daaropvolgende mobilisatie voor energieproductie. ### 2.1 Opslag van vetzuren als triacylglycerolen (TAGs) Vetzuren worden opgeslagen in de vorm van triacylglycerolen, voornamelijk in vetweefsel. Verschillende weefsels, zoals hart en skeletspieren, hebben eigen reserves aan TAGs voor direct gebruik. De voornaamste synthese van TAGs vindt echter plaats in de lever en vetweefsel, met behulp van enzymen op het endoplasmatisch reticulum. Wit vetweefsel kan tot negentig procent van zijn gewicht aan TAGs opslaan. Het is belangrijk te realiseren dat dit vet continu wordt opgebouwd en afgebroken, met een halfwaardetijd van een TAG-molecuul in wit vetweefsel van enkele dagen. #### 2.1.1 TAG-synthese in de lever De aanvoer van vetzuren voor TAG-synthese kan afkomstig zijn uit de voeding via de bloedbaan of uit koolhydraatmetabolisme. Vetzuren worden eerst geactiveerd tot acyl-CoA intermediairen met behulp van ATP en CoA-SH, gekatalyseerd door acyl-CoA synthetase. De reactie hiervoor is: $$ \text{Vetzuren} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{pyrofosfaat} + \text{H}_2\text{O} $$ Het pyrofosfaat wordt vervolgens gehydrolyseerd door pyrofosfatase. De bron van glycerol voor TAG-synthese is glycerol-3-fosfaat. Dit kan op twee manieren worden verkregen: 1. Via glycerol kinase: $$ \text{Glycerol} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Glycerol-3-fosfaat} + \text{ADP} $$ 2. Via glycerol-3-fosfaat dehydrogenase: $$ \text{Dihydroxyaceton-fosfaat} + \text{NADH} + \text{H}^+ \rightleftharpoons \text{Glycerol-3-fosfaat} + \text{NAD}^+ $$ De synthese van TAGs verloopt vervolgens via de volgende stappen: * Glycerol-3-fosfaat reageert met acyl-CoA tot lysofosfatidinezuur. * Lysofosfatidinezuur reageert met een tweede acyl-CoA tot fosfatidinezuur. * Fosfatidinezuur wordt gedefosforyleerd tot diacylglycerol. * Diacylglycerol reageert met een derde acyl-CoA tot triacylglycerol. Dit laatste wordt gekatalyseerd door diglyceride acyltransferase (DGAT). Een alternatieve route is de directe synthese van lysofosfatidinezuur vanuit dihydroxyaceton-fosfaat. #### 2.1.2 Energetisch aspect van TAG-synthese De synthese van TAGs vereist energie. De omzetting van glycerol naar glycerol-3-fosfaat kost één ATP. De activatie van elk vetzuur tot acyl-CoA kost equivalent aan twee ATP (via ATP -> AMP + 2P$_i$). Voor de vorming van één TAG-molecuul uit glycerol-3-fosfaat en drie acyl-CoA-moleculen is dus energie nodig die equivalent is aan 7 ATP. $$ \text{Totale energie nodig voor 1 TAG} \approx \text{equivalent van 7 ATP} $$ #### 2.1.3 Specificiteit van vetzuurverestering De acyltransferasen die betrokken zijn bij de synthese van TAGs hebben een zeer beperkte specificiteit, wat betekent dat er weinig controle is op de specifieke vetzuren die in een TAG-molecuul worden ingebouwd. Voor de synthese van specifieke TAGs is gerichte hersynthese nodig. #### 2.1.4 TAG-synthese in de darm (exogene pathway) In de darm worden ingenomen TAGs door pancreaslipase afgebroken tot glycerol en vetzuren. Deze vetzuren worden vervolgens opgenomen door enterocyten en geheresterificeerd tot TAGs. De opname van vetzuren in vrije vorm is niet mogelijk; ze worden getransporteerd, vaak gebonden aan albumine, voordat ze de cel kunnen binnengaan. De heresterificatie in enterocyten gebeurt via acyl-CoA:monoacylglycerol acyltransferase en diacylglycerol acyltransferase. > **Tip:** TAG's worden in de bloedbaan getransporteerd als onderdeel van lipoproteïnen zoals chylomicronen. ### 2.2 Mobilisatie van vetzuren uit triacylglycerolen De belangrijkste functie van vetweefsel is het opslaan van energie in de vorm van TAGs. Bij behoefte aan energie worden deze TAGs gemobiliseerd via lipolyse. #### 2.2.1 Lipolyse: afbraak van TAGs De eerste stap in de mobilisatie van vetzuren uit TAGs is de hydrolyse van de esterbindingen door lipasen. Dit proces levert glycerol en drie vrije vetzuren op. $$ \text{TAG} \xrightarrow{\text{Lipasen}} \text{Glycerol} + 3 \text{ Vetzuren} $$ De vrijgestelde vetzuren worden in het bloed gebonden aan albumine en getransporteerd naar weefsels die ze voor energieproductie kunnen gebruiken via $\beta$-oxidatie. Glycerol wordt door de lever omgezet tot dihydroxyaceton-fosfaat, dat kan worden gebruikt in de glycolyse of gluconeogenese. #### 2.2.2 Regulatie van lipolyse De lipolyse wordt strikt gereguleerd. De snelheidsbepalende stap is de activiteit van het hormoongevoelig lipase (HSL). De afbraak van TAGs vindt sequentieel plaats: 1. TAG wordt door triglyceride lipase (ook wel desnutrin/ATGL genoemd) afgebroken tot diacylglycerol (DAG) en een vetzuur. 2. DAG wordt door hormoongevoelig lipase (HSL) afgebroken tot monoacylglycerol (MAG) en een vetzuur. 3. MAG wordt door monoacylglycerol lipase afgebroken tot glycerol en een vetzuur. Dit laatste enzym is zeer snel en niet hormonaal gereguleerd. De activiteit van HSL staat onder controle van hormonen. Hormonen zoals adrenaline en noradrenaline stimuleren lipolyse door de intracellulaire concentratie van cyclisch AMP (cAMP) te verhogen. Dit activeert proteïne kinase A (PKA), die op zijn beurt HSL fosforyleert en activeert. Ook perilipine, een eiwit dat de lipidendruppels in vetcellen omhult, wordt gefosforyleerd door PKA. Gefosforyleerd perilipine trekt geactiveerd HSL aan naar de vetdruppel, wat de lipolyse faciliteert. Insuline daarentegen remt lipolyse. Het activeert fosfodiësterase 3B (PDE3B), dat cAMP afbreekt, waardoor PKA minder actief is. Daarnaast activeert insuline fosfatasen (zoals PP1) die HSL kunnen defosforyleren en deactiveren. > **Voorbeeld:** Glucagon wordt vrijgegeven bij lage bloedsuikerspiegels, wat een signaal is voor een lage energiebalans. Glucagon stimuleert lipolyse, waardoor vetzuren als brandstof vrijkomen. Insuline, dat vrijkomt bij hoge bloedsuikerspiegels, heeft het tegenovergestelde effect en remt lipolyse. > **Tip:** De regulatie van lipolyse is cruciaal voor het handhaven van de energietoevoer naar weefsels tijdens periodes van vasten of verhoogde energiebehoefte. Te veel TAGs in het bloed (hyperlipidemieën) kunnen gezondheidsproblemen veroorzaken. --- # Energetische aspecten van triacylglycerolsynthese De synthese van triacylglycerolen (TAGs) uit vetzuren en glycerol vereist een specifieke energie-investering, voornamelijk uitgedrukt in de verbruik van ATP. ### Energiebehoefte per vetzuuractivatie Voor de incorporatie van een vetzuur in een TAG-molecuul moeten vetzuren eerst geactiveerd worden tot acyl-CoA intermediairen. Deze activatie vindt plaats op het endoplasmatisch reticulum en vereist de hydrolyse van één ATP-molecuul tot AMP en twee pyrofosfaatgroepen ($2P_i$). De reactie is als volgt: $$ \text{vetzuur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \rightarrow \text{acyl-CoA} + \text{AMP} + 2P_i + H_2O $$ Dit proces wordt gekatalyseerd door het enzym acyl-CoA synthase. De vorming van AMP uit ATP kan worden gezien als equivalent aan het verbruik van twee ATP-moleculen, aangezien de omzetting van AMP naar ADP ook energie vereist ($ \text{AMP} + \text{ATP} \rightarrow 2 \text{ADP} $). ### Energiebehoefte voor glycerol-3-fosfaat De glycerolcomponent van TAGs wordt ook geactiveerd alvorens te worden ingebouwd. Glycerol wordt omgezet naar glycerol-3-fosfaat. Er zijn twee belangrijke wegen die daartoe leiden: 1. **Via glycerol kinase:** Glycerol wordt met behulp van ATP gefosforyleerd tot glycerol-3-fosfaat. $$ \text{glycerol} + \text{ATP} \rightarrow \text{glycerol-3-fosfaat} + \text{ADP} $$ Dit kost één ATP-molecuul. 2. **Via dihydroxyacetonfosfaat:** Dihydroxyacetonfosfaat, een intermediair uit de glycolyse, kan worden gereduceerd tot glycerol-3-fosfaat. $$ \text{dihydroxyacetonfosfaat} + \text{NADH} + H^+ \rightleftharpoons \text{glycerol-3-fosfaat} + \text{NAD}^+ $$ Deze weg is energetisch neutraal wat betreft directe ATP-verbruik of -productie voor de omzetting zelf, maar vereist de beschikbaarheid van NADH. ### Totaal energieverbruik per TAG-molecuul Om één triacylglycerolmolecuul te synthetiseren, zijn er dus drie geactiveerde vetzuren (acyl-CoA) en één glycerol-3-fosfaat nodig. Rekening houdend met de activatie van de vetzuren en de fosforylering van glycerol, bedraagt de totale energiebehoefte: * Activatie van 3 vetzuren: $3 \times (\text{equivalent van 2 ATP}) = 6 \text{ ATP}$ * Fosforylering van glycerol: $1 \times \text{ATP} = 1 \text{ ATP}$ Het totale energieverbruik voor de synthese van één TAG-molecuul, uitgedrukt in ATP-equivalenten, is dus **7 ATP-moleculen**. > **Tip:** De berekening van 7 ATP gaat ervan uit dat glycerol wordt gefosforyleerd met glycerol kinase. Als dihydroxyacetonfosfaat de bron is, kan de directe ATP-investering lager zijn, afhankelijk van de metabolische route die leidt tot dihydroxyacetonfosfaat. ### Voorbeeld: Synthese van tri-palmitoylglycerol Wanneer we de synthese van een specifiek TAG, zoals tri-palmitoylglycerol (gevormd uit glycerol en drie moleculen palmitinezuur), beschouwen, kan het totale energieverbruik aanzienlijk zijn. De synthese van 24 moleculen acetyl-CoA kan leiden tot de productie van drie moleculen palmitinezuur, wat op zijn beurt een energie-investering van ongeveer 35 ATP per palmitinezuurmolecuul vereist via bèta-oxidatie en citroenzuurcyclus. De daaropvolgende TAG-synthese vereist dan de reeds berekende 7 ATP. Het totale energieverbruik om 24 moleculen acetyl-CoA om te zetten naar drie moleculen palmitinezuur en vervolgens te integreren in een TAG-molecuul met glycerol, zou theoretisch rond de 112 ATP-moleculen kunnen liggen. Dit illustreert de aanzienlijke energie die nodig is voor de opslag van vet. ### Energiewinst bij afbraak Het omgekeerde proces, de afbraak van triacylglycerolen (lipolyse), stelt deze vetzuren en glycerol vrij om als energiebron te dienen, voornamelijk via bèta-oxidatie van de vetzuren en de glycolyse of gluconeogenese van glycerol. Dit benadrukt de rol van TAGs als een efficiënte energiereserve. --- # Regulatie van lipolyse Regulatie van lipolyse Deze sectie behandelt de enzymen en hormonen die de afbraak van triacylglycerolen (TAGs), oftewel lipolyse, reguleren, met een focus op hormoongevoelig lipase (HSL). ## 4. Regulatie van lipolyse Lipolyse is het proces waarbij triacylglycerolen (TAGs) worden afgebroken tot glycerol en vrije vetzuren. Dit proces is cruciaal voor de energievoorziening van het lichaam, met name in periodes van energiebehoefte, zoals vasten of fysieke inspanning. De vrijgekomen vetzuren worden getransporteerd naar verschillende weefsels voor oxidatie, terwijl glycerol kan worden gebruikt voor gluconeogenese of glycolyse. ### 4.1 Enzymen die TAG-afbraak reguleren De afbraak van TAGs vindt plaats in een stapsgewijs proces waarbij drie verschillende lipasen betrokken zijn: 1. **Triglyceride lipase (ATGL of desnutrin)**: Dit enzym katalyseert de eerste stap, de hydrolyse van TAGs tot diacylglycerolen (DAGs) en een vrij vetzuur. ATGL is de belangrijkste regulator van de lipolyse in vetweefsel. 2. **Hormoongevoelig lipase (HSL)**: Dit enzym is verantwoordelijk voor de verdere afbraak van DAGs tot monoacylglycerolen (MAGs) en een vrij vetzuur. HSL is zeer belangrijk voor de regulatie van lipolyse door hormonen. 3. **Monoacylglycerol lipase (MGL)**: Dit enzym zet MAGs om in glycerol en een laatste vrij vetzuur. De activiteit van MGL is relatief hoog en wordt niet sterk gereguleerd door hormonen. De sequentie van de enzymatische afbraak is als volgt: $$ \text{TAG} \xrightarrow{\text{ATGL}} \text{DAG} + \text{vetzuur} $$ $$ \text{DAG} \xrightarrow{\text{HSL}} \text{MAG} + \text{vetzuur} $$ $$ \text{MAG} \xrightarrow{\text{MGL}} \text{glycerol} + \text{vetzuur} $$ ### 4.2 Regulatie door hormonen De activiteit van de lipasen, met name ATGL en HSL, wordt sterk gereguleerd door hormonen, die signalen afgeven over de energiebalans van het lichaam. #### 4.2.1 Adrenaline en glucagon Hormonen zoals adrenaline (via $\beta$-adrenerge receptoren) en glucagon (vooral in de lever) signaleren een lage energiebalans of een behoefte aan energie. Dit leidt tot een verhoging van de intracellulaire concentratie van cyclisch AMP (cAMP). * **cAMP-afhankelijke proteïne kinase (PKA)**: Verhoogde cAMP-niveaus activeren PKA. PKA fosforyleert vervolgens zowel HSL als perilipine, een eiwit dat de lipide-druppels in vetcellen omgeeft. #### 4.2.2 Perilipine en zijn rol Perilipine speelt een cruciale rol bij de regulatie van lipolyse in vetcellen. * **Gefosforyleerd perilipine**: Wanneer perilipine wordt gefosforyleerd door PKA, verandert het van structuur en trekt het de geactiveerde (gefosforyleerde) vorm van HSL aan naar het oppervlak van de lipide-druppel. Dit faciliteert de toegang van HSL tot de TAGs, waardoor de lipolyse versneld wordt. #### 4.2.3 Insuline Insuline daarentegen, dat wordt afgegeven bij hoge bloedglucosewaarden (teken van een overvloedige energiebalans), remt de lipolyse. * **Fosfodiësterase 3B (PDE3B)**: Insuline activeert PDE3B, een enzym dat cAMP afbreekt tot AMP. Hierdoor dalen de intracellulaire cAMP-niveaus. * **Proteïne fosfatase 1 (PP1)**: Een lagere cAMP-concentratie leidt tot verminderde activiteit van PKA, waardoor de fosforylering van HSL en perilipine afneemt. Bovendien activeert insuline ook PP1, dat fosforyleringen ongedaan maakt. Dit leidt tot deactivering van HSL en een verminderde interactie met lipide-druppels, wat de lipolyse sterk remt. > **Tip:** Begrijp de cascade van signalering: hormonen (adrenaline/glucagon vs. insuline) leiden tot veranderingen in cAMP, die op hun beurt PKA of PDE3B activeren, wat resulteert in de fosforylering/defosforylering van HSL en perilipine, en daarmee de lipolyse reguleert. ### 4.3 Vrijstelling en transport van vetzuren Na de hydrolyse van TAGs worden de vrijgekomen vetzuren en glycerol uit de vetcellen vrijgegeven in de bloedbaan. * **Transport van vetzuren**: Vrije vetzuren zijn hydrofoob en kunnen niet vrijelijk in het bloed circuleren. Ze binden daarom aan albumine, het meest voorkomende eiwit in het bloed. Albumine transporteert de vetzuren naar de weefsels die energie nodig hebben, waar ze worden opgenomen en afgebroken via $\beta$-oxidatie. * **Transport van glycerol**: Glycerol is hydrofiel en wordt vrij in het bloed getransporteerd. Het wordt voornamelijk opgenomen door de lever en kan daar worden omgezet in dihydroxyacetonfosfaat, een intermediair in de glycolyse en gluconeogenese. > **Voorbeeld:** Tijdens een marathon zal de concentratie van adrenaline in het bloed stijgen. Dit stimuleert de lipolyse in vetweefsel door de fosforylering van HSL en perilipine via de cAMP-PKA-route. Hierdoor worden veel vetzuren vrijgegeven, gebonden aan albumine getransporteerd naar de spieren en gebruikt als energiebron. Tegen het einde van de marathon, na de maaltijd, zal de insulinespiegel stijgen, wat de lipolyse remt en de opslag van vet bevordert. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Triacylglycerolen (TAGs) | Vetmoleculen die bestaan uit een glycerolruggengraat waaraan drie vetzuurmoleculen zijn gebonden via esterbindingen. Ze dienen als belangrijke energiereserve in het lichaam. | | Vetzuren | Lange koolwaterstofketens met een carboxylgroep aan het ene uiteinde. Ze zijn de bouwstenen voor vetten en worden gebruikt voor energieopslag en -productie. | | Glycerol | Een eenvoudige alcohol met drie hydroxylgroepen. Het is een bouwsteen voor triacylglycerolen en kan ook worden omgezet in glucose. | | Endoplasmatisch Reticulum (ER) | Een netwerk van membranen binnen eukaryote cellen, betrokken bij de synthese van eiwitten en lipiden. Het ER speelt een cruciale rol bij de synthese van TAGs. | | Wit vetweefsel | Een type vetweefsel dat hoofdzakelijk dient voor de opslag van energie in de vorm van triacylglycerolen. Het is verantwoordelijk voor ongeveer 90% van het gewicht van vetcellen. | | Acyl-CoA | Een geactiveerde vorm van een vetzuur, waarbij het vetzuur is gekoppeld aan Co-enzym A. Acyl-CoA is de directe precursor voor de inbouw van vetzuren in triacylglycerolen. | | Glycerol-3-fosfaat | Een gefosforyleerde vorm van glycerol, essentieel als glycerolbron voor de synthese van triacylglycerolen. Het wordt gevormd door de activiteit van glycerolkinase. | | Fosfatidinezuur (PA) | Een fosfolipide dat een intermediair is in de biosynthese van triacylglycerolen en fosfolipiden. Het ontstaat door de opeenvolgende acylering van glycerol-3-fosfaat. | | Diacylglycerol acyltransferase (DGAT) | Een enzym dat de laatste stap in de synthese van triacylglycerolen katalyseert, waarbij diacylglycerol wordt geacyeeerd met een derde vetzuur. | | Hyperlipidemieën | Een medische aandoening gekenmerkt door abnormaal hoge concentraties lipiden (vetten), zoals triacylglycerolen en cholesterol, in het bloed. | | Lipase | Een enzym dat de hydrolyse van vetten (lipiden), zoals triacylglycerolen, katalyseert. Verschillende lipasen zijn betrokken bij de afbraak van TAGs. | | Lipolyse | Het proces van de afbraak van triacylglycerolen tot glycerol en vrije vetzuren. Dit proces vindt plaats in vetweefsel en levert energie. | | Hormoongevoelig lipase (HSL) | Een belangrijk enzym dat de afbraak van triacylglycerolen in vetcellen reguleert. Het wordt geactiveerd door hormonen zoals adrenaline en glucagon. | | Perilipine | Een eiwit dat zich rond de lipidendruppels in vetcellen bevindt en de toegang van hormoongevoelig lipase tot de triacylglycerolen reguleert. |

# Vetzuren als energiebron en hun transport Dit onderwerp bespreekt de oorsprong en het transport van vetzuren als energiebron in het lichaam, met specifieke aandacht voor de rol van lipoproteïnen en de biochemische processen van vetzuurafbraak. ## 1. Vetzuren als energiebron en hun transport Vetzuren zijn een belangrijke energiebron voor diverse celtypen, hoewel hun relatieve belang verschilt. Het hart en de skeletspieren maken in grote mate gebruik van vetzuuroxidatie voor energie, terwijl de hersenen voornamelijk glucose verbruiken. De metabole status van het organisme bepaalt de voorkeur voor energiebronnen; bij kortdurende inspanning wordt glycogeen gebruikt, terwijl bij vasten en langdurige intensieve inspanning vetzuren en ketolichamen de voornaamste energiebronnen zijn. ### 1.1 Oorsprong van vrije vetzuren Vrije vetzuren kunnen afkomstig zijn uit verschillende bronnen in het lichaam: * **Lever:** De lever kan vetzuren produceren en deze afgeven in de circulatie, vaak verpakt in lipoproteïnen zoals VLDL (very low-density lipoprotein). * **Vetcellen:** Vetcellen (adipocyten) kunnen hun opgeslagen triglyceriden (TAGs) afbreken via lipolyse, waarbij vetzuren vrijkomen. Deze vetzuren worden op transporteiwit albumine gebonden en in de circulatie gebracht. * **Darm:** Na de vertering van lipiden uit de voeding, worden deze geassembleerd tot chylomicronen in de darm en via het lymfestelsel en de bloedbaan getransporteerd. #### 1.1.1 Rol van lipoproteïnen VLDL en chylomicronen zijn lipoproteïnen die een cruciale rol spelen bij het transport van lipiden in het bloed. Ze bestaan uit een kern van lipiden (voornamelijk triglyceriden en cholesterol esters) en een omhulling van fosfolipiden, vrije cholesterol en specifieke eiwitten genaamd apolipoproteïnen. Deze apolipoproteïnen zijn essentieel voor de herkenning door receptoren en de activatie van enzymen. * **VLDL:** Wordt gesecerneerd door de lever en transporteert endogeen gesynthetiseerde triglyceriden naar perifere weefsels. * **Chylomicronen:** Worden gevormd in de darm en transporteren exogene lipiden uit de voeding. ### 1.2 Vetzuren in de cel: voorbereiding op oxidatie Voordat vetzuren kunnen worden geoxideerd voor energieproductie in de mitochondriën, moeten ze verschillende stappen doorlopen: 1. **Activatie tot Acyl-CoA:** Vetzuren worden aan hun carboxylzijde geactiveerd tot een acyl-CoA derivaat door het enzym acyl-CoA synthetase. Deze reactie vereist ATP en CoA-SH: $$ \text{vetzuur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \rightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{pyrofosfaat} + \text{H}_2\text{O} $$ Deze activatie vindt plaats op de mitochondriale membraan of het endoplasmatisch reticulum (ER). 2. **Import in de mitochondriën via de Carnitine Shuttle:** Lange en middellange acyl-CoA-derivaten kunnen de binnenste mitochondriale membraan niet direct passeren. Hiervoor is de carnitine shuttle nodig: * Acyl-CoA reageert met carnitine tot acylcarnitine, waarbij CoA vrijkomt. Dit gebeurt aan de buitenkant van de binnenste mitochondriale membraan, gekatalyseerd door carnitine palmitoyltransferase I (CPT I). * Acylcarnitine wordt vervolgens getransporteerd naar de matrix van het mitochondrion door een specifieke transporter. * In de mitochondriale matrix wordt acylcarnitine weer omgezet naar acyl-CoA en carnitine, gekatalyseerd door carnitine palmitoyltransferase II (CPT II). De omkeerbare reactie van de carnitine shuttle is: $$ \text{Acyl-CoA} + \text{carnitine} \rightleftharpoons \text{acylcarnitine} + \text{CoA} $$ Korte vetzuren (C12 en korter) hebben de carnitine shuttle niet nodig en kunnen vermoedelijk direct als vrij vetzuur de mitochondriën binnendringen, waarna ze in de matrix worden omgezet naar hun acyl-CoA derivaat. ### 1.3 Beta-oxidatie van vetzuren De beta-oxidatie is het proces waarbij vetzuren in de mitochondriën worden afgebroken tot acetyl-CoA, dat vervolgens de citroenzuurcyclus (Krebs cyclus) kan binnengaan voor verdere energieproductie. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën. * **Verzadigde vetzuren:** Vetzuurketens van 16 koolstofatomen of korter, zoals palmitinezuur (C16), worden direct via beta-oxidatie afgebroken. * **Onverzadigde en langere vetzuren:** Langere vetzuurketens worden eerst in de peroxisomen ingekort tot palmitaat, waarna ze via beta-oxidatie in de mitochondriën verder worden afgebroken. De beta-oxidatie van vetzuren verloopt stapsgewijs, waarbij per cyclus twee koolstofatomen van de carboxylzijde worden verwijderd in de vorm van acetyl-CoA. Dit proces is in zekere zin de omgekeerde weg van vetzuursynthese, maar vindt plaats in de mitochondriën en maakt gebruik van andere cofactoren (NAD+ en FAD in plaats van NADPH). De kern van de beta-oxidatie bestaat uit vier opeenvolgende enzymatische reacties: 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van het vetzuur derivaat tot een $\alpha,\beta$-onverzadigde acyl-CoA. Dit vereist FAD als cofactor en produceert FADH$_2$. Er zijn verschillende dehydrogenases met specificiteit voor vetzuren van verschillende ketenlengtes. $$ \text{Acyl-CoA} + \text{FAD} \rightarrow \text{enoyl-CoA} + \text{FADH}_2 $$ 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Hydratatie van de dubbele binding, wat leidt tot een $\beta$-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek en produceert de L-isomeer. $$ \text{enoyl-CoA} + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \beta\text{-hydroxyacyl-CoA} $$ 3. **$\beta$-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van de hydroxylgroep tot een $\beta$-ketoacyl-CoA. Dit vereist NAD$^+$ als cofactor en produceert NADH. $$ \beta\text{-hydroxyacyl-CoA} + \text{NAD}^+ \rightarrow \beta\text{-ketoacyl-CoA} + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ 4. **$\beta$-keto thiolase:** Klieving van de $\beta$-ketoacyl-CoA door CoA-SH, wat resulteert in de vorming van acetyl-CoA en een verkort acyl-CoA (waarbij twee koolstofatomen zijn verwijderd). Het verkorte acyl-CoA kan opnieuw de beta-oxidatie cyclus ingaan. $$ \beta\text{-ketoacyl-CoA} + \text{CoA-SH} \rightarrow \text{korter acyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} $$ ### 1.4 Energierendement van de beta-oxidatie De energieopbrengst van de beta-oxidatie is aanzienlijk. Laten we als voorbeeld palmitinezuur (C16) nemen: * Omzetting van palmitinezuur naar palmitoyl-CoA kost de equivalent van 2 ATP ($\text{ATP} \rightarrow \text{AMP} + 2\text{P}_\text{i}$). * Palmitinezuur (C16) ondergaat 7 rondes van beta-oxidatie om 8 moleculen acetyl-CoA te produceren. * Elke ronde van beta-oxidatie produceert 1 FADH$_2$ (goed voor ~2 ATP) en 1 NADH (goed voor ~3 ATP). Dus 1 ronde levert ~5 ATP op. * De 7 rondes leveren $7 \times 5 \text{ ATP} = 35 \text{ ATP}$ op. * De 8 moleculen acetyl-CoA die vrijkomen, gaan de citroenzuurcyclus in. De oxidatie van één molecuul acetyl-CoA in de citroenzuurcyclus levert ongeveer 12 ATP op (inclusief de productie van NADH en FADH$_2$ die via oxidatieve fosforylering worden omgezet). Dus $8 \times 12 \text{ ATP} = 96 \text{ ATP}$. Het totale netto energierendement voor de volledige afbraak van palmitinezuur tot CO$_2$ en H$_2$O is dus de som van de energie uit beta-oxidatie en de citroenzuurcyclus, minus de initiële kosten voor activatie: Totale ATP-opbrengst: (35 ATP uit 7 beta-oxidaties) + (96 ATP uit 8 acetyl-CoA in Krebs cyclus) - (2 ATP initiële kosten) = 129 ATP. Echter, als de NADH geproduceerd in de matrix door $\beta$-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase direct door de binnenste membraan kan transporteren zonder extra ATP te verbruiken, levert dit 3 ATP per NADH op. Als er echter een ATP-kost is voor transport (wat niet het geval is in de matrix zelf), is de opbrengst 2 ATP. De meest gangbare berekening resulteert in ongeveer 33 ATP voor de beta-oxidatie zelf, en de totale energie uit acetyl-CoA in de Krebs cyclus brengt het totaal op ongeveer 106 ATP. > **Tip:** Houd er rekening mee dat de ATP-opbrengst van NADH en FADH$_2$ een benadering is en kan variëren afhankelijk van de efficiëntie van de oxidatieve fosforylering. De netto ATP-opbrengst voor palmitinezuur wordt vaak geschat op rond de 106 ATP. ### 1.5 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuuroxidatie vindt niet primair plaats op de individuele enzymen van de beta-oxidatie zelf, maar eerder door de beschikbaarheid van vetzuren en cofactoren: * **Beschikbaarheid van vetzuren:** * **Op organisme niveau:** Hormoon-gevoelige lipasen in vetweefsel reguleren de vrijzetting van vetzuren in de circulatie. * **Op cel niveau:** De toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën wordt gereguleerd. Malonyl-CoA, een intermediair in vetzuursynthese, inhibeert het CPT I-enzym van de carnitine shuttle. Dit zorgt ervoor dat vetzuursynthese en vetzuurafbraak niet tegelijkertijd plaatsvinden: hoge niveaus van malonyl-CoA remmen de import van vetzuren in de mitochondriën, wat de beta-oxidatie voorkomt wanneer vetzuren juist worden gesynthetiseerd. $$ \text{Malonyl-CoA} \xrightarrow{\text{inhibeert}} \text{CPT I} $$ Dit mechanisme voorkomt dat er tegelijkertijd vetzuren worden opgeslagen en verbrand. Insuline bevordert de vetzuursynthese en remt lipolyse, terwijl glucagon lipolyse stimuleert. * **Beschikbaarheid van cofactoren:** * De beschikbaarheid van FAD en NAD$^+$ wordt in stand gehouden door hun snelle regeneratie via de terminale oxidatie. * CoA-SH wordt op peil gehouden door een snelle verwerking van het gevormde acetyl-CoA via de citroenzuurcyclus. * **Allostere inhibitie:** Hoewel minder dominant, kunnen de enzymen van de beta-oxidatie allosterisch worden geïnhibeerd door hun eigen producten bij accumulatie. Een hoge ratio van NADH/NAD$^+$ en Acetyl-CoA/vrij HSCoA kan ook remmend werken. ### 1.6 Energiebalans van vetopslag De opslag van vet als triglyceriden (TAGs) is energie-efficiënt. Om bijvoorbeeld tripalmitoylglycerol te vormen uit glycerol en 24 moleculen acetyl-CoA (wat overeenkomt met 3 moleculen palmitaat), is er een netto energie-investering van ongeveer 13 ATP nodig. Echter, de opslagcapaciteit van vet is enorm, en de vrijgekomen energie bij afbraak is zeer hoog. De beta-oxidatie en de verwerking van acetyl-CoA in de citroenzuurcyclus leveren een aanzienlijke hoeveelheid ATP op (ongeveer 106 ATP per molecuul palmitinezuur). Dit maakt vetzuren een zeer efficiënte opslagvorm van energie. > **Belangrijk:** De sleutel tot het begrijpen van de regulatie ligt in het principe dat vetzuursynthese en vetzuurafbraak in de cel zelden tegelijkertijd plaatsvinden om metabole efficiëntie te maximaliseren. Malonyl-CoA speelt hierbij een centrale rol als regulator via de inhibitie van CPT I. --- # Bèta-oxidatie van vetzuren Hier is een uitgebreide studiegids over de bèta-oxidatie van vetzuren. ## 2. Bèta-oxidatie van vetzuren Bèta-oxidatie is het proces waarbij vetzuren in de mitochondriën worden afgebroken tot acetyl-CoA, wat vervolgens kan worden gebruikt voor energieproductie. ### 2.1 De rol van vetzuren in energieproductie Vetzuren zijn een belangrijke energiebron, met name voor spierweefsels zoals het hart en de skeletspieren. In tijden van vasten of langdurige, intense inspanning worden vetzuren en ketolichamen (later besproken) in grotere mate gebruikt voor energie, terwijl de hersenen voornamelijk glucose verbruiken. ### 2.2 Het proces van bèta-oxidatie De bèta-oxidatie van verzadigde vetzuren vindt plaats in de mitochondriën. Het proces is een soort omgekeerde weg van vetzuursynthese, maar met belangrijke verschillen: * **Locatie:** Mitochondriën (in plaats van cytosol voor synthese). * **Cofactoren:** Gebruikt NAD$^+$ en FAD (in plaats van NADPH). * **Afbraakrichting:** Gebeurt per twee koolstofatomen vanaf de carboxylzijde. #### 2.2.1 Voorbereidende stappen voor bèta-oxidatie Voordat de eigenlijke bèta-oxidatie kan plaatsvinden, zijn er twee cruciale stappen: 1. **Activatie van vetzuren:** Vetzuren worden geactiveerd tot een acyl-CoA intermediair met behulp van ATP en co-enzym A (CoA-SH). Deze reactie wordt gekatalyseerd door een acyl-CoA synthetase en produceert AMP en pyrofosfaat (PP$_i$). $$ \text{Vetz uur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PP}_i + \text{H}_2\text{O} $$ Deze stap verbruikt de equivalent van twee ATP-moleculen (ATP $\rightarrow$ AMP is twee energie-eenheden). 2. **Import in de mitochondriën: De Carnitine Shuttle** Acyl-CoA kan de binnenste mitochondriale membraan niet direct passeren. Voor acyl-CoA ketens langer dan twaalf koolstofatomen is de carnitine shuttle noodzakelijk: * Acyl-CoA wordt in het intermembraanruimte omgezet naar acylcarnitine door carnitine acyltransferase I (CPT I). * Acylcarnitine wordt getransporteerd over de binnenste membraan door een specifieke transporter. * Binnenin de mitochondriale matrix wordt acylcarnitine weer omgezet naar acyl-CoA en carnitine door carnitine acyltransferase II (CPT II). De omkeerbare reactie is: $$ \text{Acyl-CoA} + \text{Carnitine} \rightleftharpoons \text{Acylcarnitine} + \text{CoA} $$ Korte vetzuren (C12 en korter) kunnen mogelijk direct als vrij vetzuur de mitochondriën binnendringen en daar worden omgezet naar het acyl-CoA derivaat. #### 2.2.2 De bèta-oxidatie reactie-sequentie De bèta-oxidatiecyclus bestaat uit vier opeenvolgende enzymatische reacties die telkens twee koolstofatomen van het vetzuur afsplitsen in de vorm van acetyl-CoA: 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Dit enzym verwijdert twee waterstofatomen van het acyl-CoA, wat resulteert in een dubbele binding tussen de alfa- en bèta-koolstofatomen (een enoyl-CoA). Deze reactie gebruikt FAD als cofactor, die wordt gereduceerd tot FADH$_2$. Dit levert direct energie op die later kan worden omgezet in ongeveer twee ATP-moleculen. Er zijn verschillende acyl-CoA dehydrogenases met specificiteit voor vetzuren van verschillende lengtes. $$ \text{Acyl-CoA} + \text{FAD} \longrightarrow \text{Enoyl-CoA} + \text{FADH}_2 $$ 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Dit enzym voegt een watermolecuul toe aan de dubbele binding van de enoyl-CoA, wat resulteert in een 3-L-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek. $$ \text{Enoyl-CoA} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{3-L-hydroxyacyl-CoA} $$ 3. **3-L-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Dit enzym oxideert de hydroxylgroep op het derde koolstofatoom (de bèta-koolstof) tot een ketongroep, wat een 3-ketoacyl-CoA oplevert. Hierbij wordt NAD$^+$ gereduceerd tot NADH. De oxidatie van NADH levert later ongeveer drie ATP-moleculen op via oxidatieve fosforylering. $$ \text{3-L-hydroxyacyl-CoA} + \text{NAD}^+ \longrightarrow \text{3-ketoacyl-CoA} + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ 4. **3-keto thiolase:** Dit enzym katalyseert de splitsing van de 3-ketoacyl-CoA door een molecuul co-enzym A (CoA-SH). Hierbij worden de laatste twee koolstofatomen als acetyl-CoA afgesplitst, terwijl de resterende keten (verkort met twee koolstofatomen) weer als acyl-CoA klaar is voor een nieuwe cyclus van bèta-oxidatie. $$ \text{3-ketoacyl-CoA} + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{Acetyl-CoA} + \text{Acyl-CoA (verkort met 2 C-atomen)} $$ ### 2.3 Energieopbrengst van bèta-oxidatie De energieopbrengst van de bèta-oxidatie van een vetzuur is aanzienlijk. Laten we als voorbeeld palmitinezuur (een vetzuur met 16 koolstofatomen) nemen: * **Activatie:** Palmitinezuur wordt omgezet naar palmitoyl-CoA. Dit kost de equivalent van 2 ATP (ATP $\rightarrow$ AMP + 2 P$_i$). * **Bèta-oxidatie cycli:** Palmitoyl-CoA (C16) ondergaat 7 cycli van bèta-oxidatie om 8 moleculen acetyl-CoA (C2) te produceren. * Elke cyclus levert 1 FADH$_2$ (goed voor ~2 ATP) en 1 NADH (goed voor ~3 ATP), totaal 5 ATP per cyclus. * Voor 7 cycli: $7 \times 5 \text{ ATP} = 35 \text{ ATP}$. * **Acetyl-CoA verbruik:** De 8 moleculen acetyl-CoA die geproduceerd worden, gaan de Krebscyclus in. Elk molecuul acetyl-CoA levert in de Krebscyclus en de daaropvolgende oxidatieve fosforylering ongeveer 12 ATP-moleculen op. * Voor 8 moleculen acetyl-CoA: $8 \times 12 \text{ ATP} = 96 \text{ ATP}$. * **Totale opbrengst voor palmitinezuur:** * Energiewinst uit bèta-oxidatie en acetyl-CoA afbraak: 35 ATP + 96 ATP = 131 ATP. * Energieverbruik voor activatie: - 2 ATP. * **Netto energiewinst: 131 ATP - 2 ATP = 129 ATP.** *De documentatie vermeldt 33 ATP als netto resultaat voor de bèta-oxidatie van een vetzuur van 16 koolstofatomen (wat wijst op een andere toewijzing van ATP per NADH/FADH$_2$ of een focus op een specifieke context). De Krebscyclus opbrengst wordt hierbij niet meegerekend.* Als we uitgaan van de specificatie in de documentatie: * Palmitinezuur omzetten naar palmitoyl-CoA: - 2 ATP. * 7 bèta-oxidaties met vorming van 8 Acetyl-CoA: $7 \times 5 \text{ ATP} = 35 \text{ ATP}$. * **Netto voor bèta-oxidatie (exclusief Krebscyclus): 35 ATP - 2 ATP = 33 ATP.** Dit is de energie die vrijkomt *tijdens* de bèta-oxidatie zelf, tot aan de vorming van acetyl-CoA. ### 2.4 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuur-oxidatie vindt niet primair plaats op de enzymen van de bèta-oxidatie zelf, maar voornamelijk op: * **Beschikbaarheid van vetzuren voor verbranding:** * **Op organismeniveau:** Hormoongevoelige lipasen in vetweefsel reguleren de vrijgave van vetzuren door lipolyse te initiëren. * **Op celniveau:** De toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën wordt gereguleerd. * **Beschikbaarheid van cofactoren:** De beschikbaarheid van FAD, NAD$^+$ en CoA-SH is cruciaal. CoA-SH wordt op peil gehouden door een snelle verwerking van acetyl-CoA via de Krebscyclus. De beschikbaarheid van FAD en NAD$^+$ wordt gereguleerd via oxidatieve fosforylering. #### 2.4.1 Regulatie van vetzuurimport in mitochondriën Een belangrijk regulatiemechanisme is de inhibitie van de carnitine shuttle. **Malonyl-CoA**, een intermediair in de vetzuursynthese, is een krachtige inhibitor van carnitine acyltransferase I (CPT I). Dit zorgt ervoor dat vetzuursynthese en vetzuurafbraak niet tegelijkertijd plaatsvinden. Wanneer de concentratie van malonyl-CoA hoog is (wat aangeeft dat er veel vetzuursynthese gaande is), worden vetzuren minder afgebroken. * Citraat stimuleert de vetzuursynthese en ook insuline. Glucagon en een hoge AMP-concentratie (indicatie van laag cel-energiepeil) stimuleren juist de vetzuurafbraak. #### 2.4.2 Allostere inhibitie De enzymen van de bèta-oxidatie kunnen ook allosterisch worden geïnhibeerd door hun eigen product als dit zich ophoopt. Een verhoogde ratio van NADH/NAD$^+$ en acetyl-CoA/vrij HSCoA kan ook remmend werken, maar dit effect is vaak beperkter omdat NAD$^+$ en vrij HSCoA doorgaans niet limiterend zijn. ### 2.5 Vergelijking met vetzuursynthese | Kenmerk | Vetzuursynthese | Bèta-oxidatie | | :---------------- | :---------------------------------- | :--------------------------------------------- | | **Locatie** | Cytosol | Mitochondriën | | **Cofactoren** | NADPH | NAD$^+$ en FAD | | **Proces** | Opbouw van vetzuren (elongatie) | Afbraak van vetzuren tot acetyl-CoA | | **Product** | Lange vetzuurketens (bv. Palmitaat) | Acetyl-CoA | | **Regulatie** | Hormonaal, allosterisch | Beschikbaarheid vetzuren, cofactoren, malonyl-CoA | | **Centraal Molecuul** | Malonyl-CoA | Acyl-CoA | De bèta-oxidatie van vetzuren is een essentieel proces voor energievoorziening, met een complexe regulatie die zorgt voor een efficiënte balans tussen vetzuursynthese en -afbraak. --- # Regulatie van vetzuurmetabolisme Dit onderwerp behandelt de mechanismen die de afbraak van vetzuren reguleren, met specifieke aandacht voor de rol van malonyl-CoA, de carnitine shuttle en allosterische inhibitie. ## 3.1 Rol van vetzuurmetabolisme in de energieproductie Vrije vetzuren vormen een belangrijke energiebron voor verschillende celtypen, met name het hart en de skeletspieren. De hersenen gebruiken daarentegen nauwelijks vetzuren als energiebron en zijn primair afhankelijk van glucose. De behoefte aan vetzuuroxidatie varieert met de metabole status; tijdens vasten en langdurige, intense inspanning worden vetzuren en ketolichamen significant gebruikt voor energieproductie. ## 3.2 -Oxidatie van vetzuren De -oxidatie is het proces waarbij vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, wat vervolgens via de citroenzuurcyclus (Krebs-cyclus) verder gemetaboliseerd wordt. ### 3.2.1 Voorbereidende stappen voor -Oxidatie 1. **Activatie van vetzuren:** Vetzuren worden geactiveerd tot acyl-CoA door het enzym acyl-CoA synthetase, waarbij ATP wordt verbruikt. Dit proces vindt plaats op de mitochondriale membraan of het ER. $$ \text{Vetzuur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \longrightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{pyrofosfaat} + \text{H}_2\text{O} $$ De omzetting van vetzuur naar acyl-CoA met behulp van ATP verbruikt de equivalent van twee ATP-moleculen (ATP $\rightarrow$ AMP is een verbruik van twee fosfaatgroepen). 2. **Import van acyl-CoA in de mitochondriën:** Korte vetzuren (korter dan 12 koolstofatomen) kunnen de mitochondriale membraan direct passeren. Langere vetzuurketens vereisen de carnitine shuttle voor transport naar het mitochondriale matrix. ### 3.2.2 De Carnitine Shuttle De carnitine shuttle is essentieel voor de import van acyl-CoA-derivaten met een middellange tot lange keten in de mitochondriën. * **Functie:** Het faciliteert de passage van acyl-CoA door de impermeabele binnenste mitochondriale membraan. * **Mechanisme:** Het proces omvat een omkeerbare reactie waarbij acyl-CoA reageert met carnitine, gevormd door het enzym carnitinepalmitoyltransferase I (CPT I). $$ \text{Acyl-CoA} + \text{carnitine} \rightleftharpoons \text{Acylcarnitine} + \text{CoA} $$ Het gevormde acylcarnitine wordt getransporteerd over de binnenste membraan door een specifieke transporter. Binnenin de mitochondriën wordt het acylcarnitine weer omgezet naar acyl-CoA en carnitine door carnitinepalmitoyltransferase II (CPT II). ### 3.2.3 De -Oxidatie Reactie-sequentie De -oxidatie verloopt in vier cyclische stappen die plaatsvinden in de mitochondriën en vergelijkbaar zijn met de omgekeerde reacties van vetzuursynthese: 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Dit enzym verwijdert twee waterstofatomen van het acyl-CoA, wat resulteert in een enoyl-CoA en FADH$_2$. Er bestaan verschillende acyl-CoA dehydrogenases met specificiteit voor verschillende vetzuurketenlengtes (lang, middelmatig, kort). $$ \text{Acyl-CoA} + \text{FAD} \longrightarrow \text{Enoyl-CoA} + \text{FADH}_2 $$ De gevormde FADH$_2$ levert 2 ATP op via oxidatieve fosforylering. 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Dit enzym voegt een watermolecuul toe aan de dubbele binding van enoyl-CoA, wat leidt tot de vorming van 3-L-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek. $$ \text{Enoyl-CoA} + \text{H}_2\text{O} \longrightarrow \text{3-L-hydroxyacyl-CoA} $$ 3. **3-L-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Dit enzym oxideert de hydroxylgroep van 3-L-hydroxyacyl-CoA tot een ketogroep, wat resulteert in -ketoacyl-CoA. Hierbij wordt NAD$^+$ gereduceerd tot NADH. $$ \text{3-L-hydroxyacyl-CoA} + \text{NAD}^+ \longrightarrow \beta\text{-ketoacyl-CoA} + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ De gevormde NADH levert 3 ATP op via oxidatieve fosforylering. 4. **-keto thiolase:** Dit enzym splitst -ketoacyl-CoA in twee delen: een acetyl-CoA en een verkort acyl-CoA (twee koolstofatomen korter). Dit verkorte acyl-CoA kan vervolgens opnieuw de -oxidatiecyclus ingaan. $$ \beta\text{-ketoacyl-CoA} + \text{CoA-SH} \longrightarrow \text{Acetyl-CoA} + \text{Acyl-CoA (verkort)} $$ ### 3.2.4 Energierendement van -Oxidatie De volledige afbraak van palmitinezuur (een C16 vetzuur) levert een aanzienlijke hoeveelheid ATP op: * **Activatie van palmitinezuur:** Kost 2 ATP-equivalenten (ATP $\rightarrow$ AMP + 2P$_i$). * **7 -oxidatie cycli:** * Elke cyclus genereert 1 FADH$_2$ (2 ATP) en 1 NADH (3 ATP), wat neerkomt op 5 ATP per cyclus. * Totaal voor 7 cycli: $7 \times 5 \text{ ATP} = 35 \text{ ATP}$. * **Vorming van 8 Acetyl-CoA:** Deze worden verder gemetaboliseerd via de citroenzuurcyclus, wat circa 12 ATP per Acetyl-CoA oplevert ($8 \times 12 \text{ ATP} = 96 \text{ ATP}$). Het netto energierendement voor de -oxidatie van palmitinezuur is dus $35 \text{ ATP} + 96 \text{ ATP} - 2 \text{ ATP (activatie)} = 129 \text{ ATP}$. > **Tip:** Hoewel de berekening van het totale ATP-rendement nuttig is, is het belangrijker om de individuele stappen en hun opbrengst te begrijpen, evenals de rol van de cofactoren NAD$^+$ en FAD. De intermediairen zoals enoyl-CoA en -ketoacyl-CoA hoeven niet uit het hoofd geleerd te worden, maar de logica achter de reacties is cruciaal. ## 3.3 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuur-oxidatie vindt niet plaats via de individuele enzymen van de -oxidatie, maar voornamelijk door de beschikbaarheid van substraten en de regulatie van de import van vetzuren in de mitochondriën. ### 3.3.1 Beschikbaarheid van vetzuren voor verbranding Op organisme-niveau wordt de vrijzetting van vetzuren uit vetweefsel gereguleerd door hormoon-gevoelige lipasen. Op cellulair niveau wordt de toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën gereguleerd. ### 3.3.2 Regulering van vetzuurimport in mitochondriën: de rol van Malonyl-CoA Malonyl-CoA, een intermediair in de synthese van vetzuren, speelt een cruciale rol in de regulatie van de vetzuur-oxidatie door het CPT I enzym van de carnitine shuttle te inhiberen. * **Mechanisme:** Wanneer de concentratie van malonyl-CoA hoog is (wat wijst op actieve vetzuursynthese), blokkeert het de carnitine shuttle. Hierdoor kunnen vetzuren niet de mitochondriën binnen om geoxideerd te worden. Dit voorkomt dat vetzuursynthese en vetzuur-oxidatie tegelijkertijd plaatsvinden, wat inefficiënt zou zijn. * **Signaalwegen:** De concentratie van malonyl-CoA wordt beïnvloed door factoren zoals insuline (stimuleert synthese) en glucagon (stimuleert afbraak), evenals door het cellulaire energieniveau (AMP). > **Tip:** Malonyl-CoA is een sleutelregulator die het "pendelen" van vetzuren tussen synthese en afbraak controleert. Het zorgt ervoor dat de cel niet tegelijkertijd vetzuren opbouwt en afbreekt. > **Example:** Stel je voor dat de cel voldoende energie heeft en vetzuren begint op te slaan. De vetzuursynthese neemt toe, wat leidt tot een hogere concentratie malonyl-CoA. Deze hoge malonyl-CoA concentratie remt CPT I, waardoor vetzuren die net zijn aangemaakt niet direct de mitochondriën in gaan voor verbranding, maar beschikbaar blijven voor opslag als triglyceriden. ### 3.3.3 Allosterische Inhibitieveffecten De enzymen van de -oxidatie kunnen allosterisch geïnhibeerd worden door hun eigen product wanneer dit zich ophoopt. Daarnaast kunnen verhoogde ratio's van NADH/NAD$^+$ en Acetyl-CoA/vrij HSCoA ook een remmend effect hebben, hoewel dit effect over het algemeen beperkter is omdat NAD$^+$ en vrij HSCoA meestal niet limiterend zijn. ### 3.3.4 Beschikbaarheid van co-factoren De efficiënte werking van de -oxidatie is ook afhankelijk van de beschikbaarheid van co-factoren zoals FAD, NAD$^+$ en CoA-SH. * **FAD en NAD$^+$:** De regeneratie van FAD en NAD$^+$ wordt verzekerd door de snelle oxidatie van FADH$_2$ en NADH in de terminale oxidatie (elektronentransportsysteem). * **CoA-SH:** De concentratie van vrij CoA-SH wordt op peil gehouden door een snelle verwerking van het gevormde acetyl-CoA via de citroenzuurcyclus. **Samenvatting Regulatiemechanismen:** * **Malonyl-CoA:** Allosterische inhibitie van CPT I (belangrijkste regulatie). * **Productinhibitie:** Allosterische inhibitie door eindproducten van de -oxidatie. * **Substraatbeschikbaarheid:** Hormonale controle van lipolyse en dus vetzuurtoevoer. * **Cofactorbeschikbaarheid:** Dynamische regulatie via de citroenzuurcyclus en oxidatieve fosforylering. --- # Energieopslag en -verbruik van vetten Dit onderwerp behandelt de mechanismen van vetzuuroxidatie voor energieproductie, de voorbereidende stappen voor deze oxidatie, de rol van de carnitine shuttle, de opeenvolgende reacties van bèta-oxidatie, het energierendement en de regulatie van vetzuuroxidatie. ### 4.1 Bronnen van vrije vetzuren Vrije vetzuren die voor energieproductie worden gebruikt, kunnen afkomstig zijn uit verschillende bronnen: * **Lever:** Produceert en secreteert VLDL (Very Low-Density Lipoprotein) lipoproteïne, dat na hydrolyse door lipoproteïne lipase (LPL) op het endotheel van bloedvaten, vrije vetzuren vrijgeeft. * **Vetcellen:** Vetzuren kunnen worden vrijgemaakt uit de eigen triglyceridenreserve via lipolyse. Deze vetzuren worden getransporteerd in het bloed gebonden aan albumine. * **Darm:** Vetzuren worden opgenomen en verpakt in chylomicronen voor transport. VLDL en chylomicronen zijn lipoproteïnen die lipiden transporteren. ### 4.2 Vetzuren als energiebron Vetzuren worden voornamelijk geoxideerd in de mitochondriën voor energieproductie. De mate waarin vetzuuroxidatie bijdraagt aan de energievoorziening verschilt per celtype: * **Hart en skeletspieren:** Vetzuren zijn een zeer belangrijke energiebron. * **Hersenen:** Gebruiken nauwelijks vetzuren als energiebron en zijn sterk afhankelijk van suikers. De belangrijkste energiebronnen zijn afhankelijk van de metabole status: * **Korte arbeid:** Glycogeen is de primaire energiebron. * **Vasten en langdurige intense arbeid:** Vetzuur en ketolichamen worden voornamelijk gebruikt voor energie. ### 4.3 Bèta-oxidatie van verzadigde vetzuren De bèta-oxidatie is het proces waarbij vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA. Dit proces vindt plaats in de mitochondriën. * **Ketenlengte:** Vetzuurketens van 16 koolstofatomen (zoals palmitinezuur) of korter worden direct afgebroken via bèta-oxidatie in de mitochondriën. Langere vetzuurketens worden eerst omgezet tot palmitaat in de peroxisomen, waarna ze via bèta-oxidatie in de mitochondriën worden gebruikt. ### 4.4 Voorbereidende stappen voor bèta-oxidatie Voordat vetzuren kunnen worden geoxideerd, moeten er twee belangrijke stappen plaatsvinden: 1. **Activatie van vetzuren:** Vetzuren worden op de mitochondriale membraan of het ER geactiveerd tot een acyl-CoA intermediair door middel van een acyl-CoA synthetase. Dit proces vereist ATP en levert AMP en pyrofosfaat op. $$ \text{Vetz uur} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \rightarrow \text{Acyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PP}_i + \text{H}_2\text{O} $$ Het gevormde acyl-CoA kan de mitochondriale membraan niet direct passeren. 2. **Import van acyl-CoA in de mitochondriën via de Carnitine Shuttle:** Korte vetzuren (12 koolstofatomen en korter) kunnen mogelijk direct als vrij vetzuur de mitochondriën binnendringen en worden daar omgezet in acyl-CoA. Langere ketens vereisen de carnitine shuttle voor transport over de binnenste mitochondriale membraan. De carnitine shuttle werkt via een omkeerbare reactie: $$ \text{Acyl-CoA} + \text{Carnitine} \rightleftharpoons \text{Acylcarnitine} + \text{CoA} $$ Deze reactie wordt gefaciliteerd door specifieke enzymen (carnitine palmitoyltransferases, CPT I en CPT II) op de mitochondriale membraan. ### 4.5 Parallel met vetzuursynthese De bèta-oxidatie is in veel opzichten de omgekeerde weg van vetzuursynthese, maar er zijn belangrijke verschillen: * **Locatie:** Bèta-oxidatie vindt plaats in de mitochondriën, terwijl vetzuursynthese in het cytoplasma plaatsvindt. * **Cofactoren:** Bèta-oxidatie gebruikt $\text{NAD}^+$ en $\text{FAD}$, terwijl vetzuursynthese $\text{NADPH}$ gebruikt. * **Afbraak per 2 C-atomen:** Bèta-oxidatie breekt vetzuren af per twee koolstofatomen vanaf de carboxylzijde, via de stappen dehydrering, hydrering, bèta-oxidatie en thiolyse. ### 4.6 De bèta-oxidatie reactie-sequentie De bèta-oxidatie van een vetzuurketen verloopt in vier cyclische stappen: 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Het acyl-CoA wordt geoxideerd waarbij $\text{FAD}$ wordt gereduceerd tot $\text{FADH}_2$. Dit enzym heeft specificiteit voor vetzuren van verschillende ketenlengtes. De vorming van $\text{FADH}_2$ levert netto 2 ATP op via de oxidatieve fosforylering. $$ \text{Acyl-CoA} + \text{FAD} \rightarrow \text{Enoyl-CoA} + \text{FADH}_2 $$ 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Een watermolecuul wordt toegevoegd aan het enoyl-CoA, wat leidt tot de vorming van 3-L-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek. $$ \text{Enoyl-CoA} + \text{H}_2\text{O} \rightarrow \text{3-L-Hydroxyacyl-CoA} $$ 3. **3-L-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Het 3-L-hydroxyacyl-CoA wordt geoxideerd, waarbij $\text{NAD}^+$ wordt gereduceerd tot $\text{NADH}$. De vorming van $\text{NADH}$ levert netto 3 ATP op via de oxidatieve fosforylering. $$ \text{3-L-Hydroxyacyl-CoA} + \text{NAD}^+ \rightarrow \beta\text{-Ketoacyl-CoA} + \text{NADH} + \text{H}^+ $$ 4. **$\beta$-Keto thiolase:** Het $\beta$-ketoacyl-CoA wordt gesplitst door co-enzym A (CoA-SH), wat resulteert in de vorming van een acetyl-CoA en een verkort acyl-CoA (met twee koolstofatomen minder dan het oorspronkelijke acyl-CoA). Dit laatste acyl-CoA gaat de volgende cyclus van bèta-oxidatie in. $$ \beta\text{-Ketoacyl-CoA} + \text{CoA-SH} \rightarrow \text{Acetyl-CoA} + \text{Acyl-CoA} \text{ (met 2 C-atomen korter)} $$ De gevormde acetyl-CoA's worden vervolgens via de Krebscyclus verder geoxideerd voor ATP-productie. ### 4.7 Energierendement van de bèta-oxidatie van palmitinezuur De afbraak van palmitinezuur (een C16 vetzuur) tot acetyl-CoA levert een aanzienlijke hoeveelheid energie op: * **Activatie van palmitinezuur:** De omzetting van palmitinezuur naar palmitoyl-CoA kost de equivalent van 2 ATP. $$ \text{Palmitinezuur} + \text{CoA} + \text{ATP} \rightarrow \text{Palmitoyl-CoA} + \text{AMP} + 2\text{P}_i + \text{H}_2\text{O} $$ (ATP $\rightarrow$ AMP is equivalent aan het verbruik van 2 ATP). * **Bèta-oxidatie cycli:** Palmitinezuur ondergaat 7 bèta-oxidatie cycli om 8 moleculen acetyl-CoA te produceren. * Elke cyclus genereert 1 $\text{FADH}_2$ (levert 2 ATP) en 1 $\text{NADH}$ (levert 3 ATP). Totale opbrengst per cyclus is dus 5 ATP. * Totaal voor 7 cycli: $7 \times 5 \text{ ATP} = 35 \text{ ATP}$. * **Oxidatie van acetyl-CoA:** De 8 moleculen acetyl-CoA worden verder geoxideerd in de Krebscyclus, wat elk ongeveer 12 ATP oplevert ($8 \times 12 \text{ ATP} = 96 \text{ ATP}$). * **Netto energieopbrengst:** De totale energieopbrengst voor de bèta-oxidatie van palmitinezuur is ongeveer 131 ATP (35 ATP uit de cycli + 96 ATP uit de Krebscyclus), na aftrek van de 2 ATP die nodig waren voor de activatie. $$ \text{Netto ATP} = (7 \times \text{ATP uit FADH}_2) + (7 \times \text{ATP uit NADH}) + (8 \times \text{ATP uit Acetyl-CoA via Krebscyclus}) - 2 \text{ ATP (activatie)} $$ $$ \text{Netto ATP} = (7 \times 2) + (7 \times 3) + (8 \times 12) - 2 = 14 + 21 + 96 - 2 = 129 \text{ ATP} $$ (Opmerking: De documentatie vermeldt hier verschillende cijfers, zoals 33 ATP. Dit kan te wijten zijn aan verschillende aannames over ATP-opbrengst of de focus op een specifiek deel van het proces.) De energie vrijgesteld via de bèta-oxidatie van palmitinezuur resulteert in ongeveer 131 ATP. ### 4.8 Energieverbruik voor opslag als TAG De opslag van vetten in de vorm van triacylglycerolen (TAG) vereist energie. Voor de opslag van 1 molecuul glycerol en 24 moleculen acetyl-CoA als tripalmitoylglycerol wordt een netto energieverbruik van ongeveer 13 ATP geschat. Dit is een relatief efficiënte opslagvorm, waarbij de energiekost voor opslag slechts ongeveer 3% van de opgeslagen energie bedraagt. ### 4.9 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuur-oxidatie verloopt niet primair via de enzymen van de bèta-oxidatie zelf, maar voornamelijk via: 1. **Beschikbaarheid van vetzuren voor verbranding:** * **Op organisme-niveau:** Hormoon-gevoelige lipasen in vetweefsel reguleren de vrijgave van vetzuren via lipolyse. * **Op cel-niveau:** De regulatie van de toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën is cruciaal. Dit gebeurt via de **Carnitine Shuttle**: * **Malonyl-CoA inhibitie:** Malonyl-CoA, een intermediair in vetzuursynthese, inhibeert het enzym carnitine palmitoyltransferase I (CPT I). Dit voorkomt dat vetzuren de mitochondriën binnendringen wanneer er voldoende vetzuursynthese plaatsvindt en er dus geen nood is aan extra energie uit vetzuuroxidatie. Dit is een belangrijke regulator om te voorkomen dat synthese en afbraak tegelijkertijd verlopen. * **Citraat en insuline:** Citraat (dat ook vetzuursynthese stimuleert) en insuline stimuleren de vetzuursynthese, wat indirect de bèta-oxidatie kan remmen via de malonyl-CoA route. * **Glucagon en AMP:** Glucagon en een hoog AMP-niveau (indicatie van lage cellulaire energie) stimuleren de vetzuurvrijgave en dus de beschikbaarheid voor oxidatie. 2. **Beschikbaarheid van co-enzymen:** * De beschikbaarheid van $\text{FAD}$ en $\text{NAD}^+$ wordt op peil gehouden door hun snelle oxidatie in de terminale oxidatie. * Co-enzym A (CoA-SH) wordt gereguleerd door een snelle verwerking van het gevormde acetyl-CoA via de Krebscyclus. * **Allosterische inhibitie:** De enzymen van de bèta-oxidatie kunnen allosterisch geïnhibeerd worden door hun eigen product als dit accumuleert. Verhoogde ratio's $\text{NADH}/\text{NAD}^+$ en acetyl-CoA/vrij HSCoA werken ook remmend, maar dit effect is doorgaans beperkter omdat $\text{NAD}^+$ en vrij HSCoA meestal niet limiterend zijn. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Vetzuren | Lange ketens van koolwaterstoffen met een carboxylgroep aan het einde, die worden gebruikt als energiebron door cellen. | | VLDL | Very Low-Density Lipoprotein, een lipoproteïne dat voornamelijk triglyceriden van de lever naar andere weefsels transporteert. | | Chylomicronen | Lipoproteïnen die vetten uit de darm transporteren naar de rest van het lichaam. | | Lipolyse | Het proces waarbij triglyceriden worden afgebroken tot glycerol en vrije vetzuren. | | Triglyceriden (TAG) | Een ester gevormd uit glycerol en drie vetzuren; de belangrijkste vorm van vetopslag in het lichaam. | | Mitochondriën | Celorganellen die verantwoordelijk zijn voor de cellulaire ademhaling en de productie van ATP (energie). | | Bèta-oxidatie | Het metabole proces waarbij vetzuren worden afgebroken in de mitochondriën om acetyl-CoA te produceren, dat vervolgens de citroenzuurcyclus ingaat. | | Acetyl-CoA | Een molecuul dat een centrale rol speelt in het metabolisme, gevormd uit de afbraak van koolhydraten, vetten en eiwitten, en dat de citroenzuurcyclus binnenkomt. | | Carnitine Shuttle | Een mechanisme dat lange-keten acyl-CoA-moleculen de mitochondriale binnenmembraan laat passeren, wat essentieel is voor hun bèta-oxidatie. | | Malonyl-CoA | Een intermediair in de synthese van vetzuren dat ook een belangrijke regulator is van de bèta-oxidatie door de carnitine palmitoyltransferase I (CPT I) te remmen. | | ATP | Adenosinetrifosfaat, de belangrijkste energiedrager in cellen. | | Citraat | Een intermediair in de citroenzuurcyclus dat ook de acetyl-CoA carboxylase, het sleutelenzym voor vetzuursynthese, kan activeren. | | Hormoon-gevoelige lipasen | Enzymen in vetweefsel die triglyceriden afbreken en zo vetzuren vrijgeven in de bloedbaan als reactie op hormonale signalen. | | Acyl-CoA synthetase | Een enzym dat vetzuren activeert door ze te koppelen aan Co-enzym A, waarbij ATP wordt verbruikt. | | FAD en NAD+ | Co-enzymen die fungeren als elektronendragers in redoxreacties, essentieel voor de energiemetabolisme, waaronder de bèta-oxidatie en de citroenzuurcyclus. |

# Ketogenese en het metabolisme van ketonlichamen Dit onderwerp beschrijft de synthese van ketonlichamen uit acetyl-CoA, hun functie als energiebron, de gevaren bij overmatige productie en hun afbraak in perifere weefsels. ### 1.1 Vorming van ketonlichamen (ketogenese) Ketogenese vindt plaats in de mitochondriën van hepatocyten (levercellen). Het proces is een reactie op een verlaagde glucoseconcentratie in het bloed, waardoor de vetzuurverbranding wordt verhoogd en de concentratie van ketonlichamen in het bloed stijgt. Deze ketonlichamen dienen als een alternatieve energiebron voor weefsels zoals spieren en het hart, waardoor glucose wordt gereserveerd voor weefsels die afhankelijk zijn van glucose, zoals het zenuwweefsel en rode bloedcellen. #### 1.1.1 Het proces van ketogenese De vorming van ketonlichamen begint met acetyl-CoA, een product van de $\beta$-oxidatie van vetzuren. * **Stap 1: Vorming van acetoacetyl-CoA** Twee moleculen acetyl-CoA condenseren tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ 2 \times \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ * **Stap 2: Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA)** Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecuul acetyl-CoA tot HMG-CoA, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ * **Stap 3: Vorming van $\beta$-hydroxybutyraat** HMG-CoA wordt door het enzym HMG-CoA lyase gesplitst, waarbij $\beta$-hydroxy-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) en een molecule acetyl-CoA gevormd worden. Het HMG-CoA wordt vervolgens gereduceerd tot $\beta$-hydroxybutyraat, een van de belangrijkste ketonlichamen. $$ \text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA lyase}} \beta\text{-hydroxybutyraat} + \text{Acetyl-CoA} $$ * **Vorming van aceton** Aceton, een ander ketonlichaam, wordt niet enzymatisch gevormd, maar ontstaat spontaan uit acetoacetaat door decarboxylering, vooral bij hoge concentraties acetoacetaat. $$ \text{Acetoacetaat} \rightarrow \text{Aceton} + \text{CO}_2 $$ #### 1.1.2 Typen ketonlichamen De belangrijkste ketonlichamen zijn: * $\beta$-hydroxybutyraat (ook wel $\beta$-hydroxyboterzuur genoemd) * Acetoacetaat (ook wel acetoazijnzuur genoemd) * Aceton $\beta$-hydroxybutyraat is de gereduceerde vorm van acetoacetaat. Aceton is strikt genomen geen ketonlichaam in de biochemische zin, maar wordt wel zo beschouwd vanwege zijn oorsprong en rol. Ketonlichamen zijn goed wateroplosbaar, wat hun transport in het bloed vergemakkelijkt vergeleken met vrije vetzuren. > **Tip:** Ketonlichamen zijn de meest wateroplosbare vorm van "lipide-energie". ### 1.2 Metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels Acetoacetaat en $\beta$-hydroxybutyraat, voornamelijk geproduceerd door de lever, dienen als brandstof voor perifere weefsels zoals het hart en de skeletspieren. #### 1.2.1 Activatie van ketonlichamen Om gebruikt te kunnen worden als energiebron, moeten ketonlichamen in de perifere weefsels eerst worden omgezet in acetyl-CoA. * **Omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA** Acetoacetaat wordt omgezet in acetoacetyl-CoA door het enzym CoA-transferase. Dit is een cruciale stap omdat de lever dit enzym mist, waardoor ketonlichamen niet in de lever zelf kunnen worden afgebroken. De reactie gebruikt succinyl-CoA als CoA-donor: $$ \text{Acetoacetaat} + \text{Succinyl-CoA} \xrightarrow{\text{CoA-transferase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Succinaat} $$ Een alternatieve route, waarbij thiokinase betrokken is, kan ook plaatsvinden: $$ \text{Acetoacetaat} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \rightarrow \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PPi} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Verwerking van $\beta$-hydroxybutyraat** $\beta$-hydroxybutyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat, dat vervolgens via de hierboven beschreven mechanismen wordt omgezet in acetoacetyl-CoA. $$ \beta\text{-hydroxybutyraat} \rightarrow \text{Acetoacetaat} $$ #### 1.2.2 Afbraak van acetoacetyl-CoA Acetoacetyl-CoA wordt in de perifere weefsels gesplitst tot twee moleculen acetyl-CoA, die vervolgens de Krebs-cyclus ingaan voor verdere energieproductie. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} \rightarrow 2 \times \text{Acetyl-CoA} $$ ### 1.3 Gevaren van ketonlichamen: ketoacidose Bij abnormaal hoge concentraties ketonlichamen in het bloed kunnen deze een gevaar vormen voor de gezondheid. $\beta$-hydroxybutyraat en acetoacetaat zijn relatief sterke zuren. Een overmatige productie van deze zuren kan leiden tot een daling van de pH in het bloed, een aandoening die bekend staat als ketoacidose. > **Tip:** Ketoacidose is een ernstige complicatie die kan optreden bij aandoeningen zoals ongecontroleerde diabetes mellitus type 1, langdurige vasten, of ketogeen dieet onder bepaalde omstandigheden. ### 1.4 Regulatie van ketogenese De ketogenese wordt gereguleerd op verschillende niveaus: #### 1.4.1 Regulatie door oxaalazijnzuur De concentratie oxaalazijnzuur in de mitochondriën van de lever speelt een sleutelrol. * **Veel oxaalazijnzuur:** Als er voldoende oxaalazijnzuur beschikbaar is, zal acetyl-CoA (afkomstig van $\beta$-oxidatie) primair de Krebs-cyclus ingaan. * **Weinig oxaalazijnzuur:** Bij lage glucoseconcentraties wordt oxaalazijnzuur gebruikt voor gluconeogenese, waardoor de beschikbaarheid voor de Krebs-cyclus afneemt. Overmatig acetyl-CoA wordt dan omgeleid naar ketogenese. #### 1.4.2 Hormonale regulatie * **Insuline:** Insuline remt lipolyse (afbraak van vetten), wat leidt tot minder vetzuren beschikbaar voor $\beta$-oxidatie en dus tot verminderde ketogenese. Het stimuleert ook glycolyse, waardoor glucose beschikbaar blijft als energiebron. * **Glucagon:** Glucagon stimuleert lipolyse en remt glycolyse in de lever. Het blokkeert ook vetzuursynthese op het niveau van acetyl-CoA carboxylase. Dit leidt tot meer $\beta$-oxidatie en daardoor tot verhoogde ketogenese. > **Tip:** Ketogenese vindt plaats wanneer er een overvloed aan vetzuren is om te verbranden en een tekort aan glucose, wat de lever stimuleert om deze alternatieve energiebronnen te produceren. ### 1.5 Samenvatting van de levering van acetyl-CoA en ketonlichamen De lever speelt een centrale rol in de productie van ketonlichamen uit de $\beta$-oxidatie van vetzuren. Deze ketonlichamen worden vervolgens afgegeven aan de bloedbaan en dienen als energiebron voor perifere weefsels. In deze weefsels worden de ketonlichamen weer omgezet in acetyl-CoA voor gebruik in de Krebs-cyclus. | Organisme | Proces | Producten | | :-------- | :-------------------------------------- | :------------------------------ | | Lever | Afbraak vetzuren ($\beta$-oxidatie) | Acetyl-CoA | | Lever | Ketogenese (uit Acetyl-CoA) | Ketonlichamen | | Lever | Secretie van ketonlichamen naar bloedbaan | Ketonlichamen | | Perifere | Metabolisme van ketonlichamen | Acetyl-CoA | | Perifere | Energieproductie (Krebs-cyclus) | ATP | ### 1.6 Vergelijking met cholesterol synthese De aanmaak van HMG-CoA, een intermediair in de ketogenese, is identiek aan de eerste stappen in de cholesterol synthese. Echter, in de lever vindt, afhankelijk van de celcompartiment en de enzymatische activiteit, de verdere omzetting van HMG-CoA plaats naar ofwel ketonlichamen (in de mitochondriën) ofwel naar cholesterol (in het cytosol/ER). Dit benadrukt de flexibiliteit van acetyl-CoA als bouwsteen in het metabolisme. > **Example:** Statines, medicijnen die cholesterol verlagen, werken door het enzym HMG-CoA reductase te remmen. Dit enzym is een sleutelstap in de cholesterol synthese. De accumulatie van HMG-CoA als gevolg van deze inhibitie kan potentieel bijdragen aan de vorming van ketonlichamen. --- # Cholesterolsynthese en regulatie Dit onderwerp behandelt de biosynthese van cholesterol, de rol van HMG-CoA reductase als primair regulatiemechanisme en doelwit van statines, en de diverse cellulaire mechanismen die de cholesterolconcentratie in stand houden. ### 2.1 De synthese van cholesterol Cholesterol is een essentiële molecule voor de opbouw van celmembranen, waardoor deze rigider worden en de beweging van vetzuurketens gereguleerd wordt. Bovendien is cholesterol de precursor voor steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. De synthese van cholesterol vindt voornamelijk plaats in het cytoplasma en het endoplasmatisch reticulum van perifere cellen, hoewel de lever een centrale rol speelt in de cholesterolhomeostase. **Stap 1: Vorming van acetoacetyl-CoA** Dit proces begint met de condensatie van twee moleculen acetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ \text{2 Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ **Stap 2: Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA)** Acetoacetyl-CoA condenseert vervolgens met een derde molecuul acetyl-CoA, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase, om HMG-CoA te vormen. Dit enzym en de reactie zijn identiek aan de eerste stappen van de ketogenese. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ **Stap 3: Vorming van mevalonaat** De sleutelreactie en het belangrijkste regulatiemechanisme in de cholesterolsynthese is de reductie van HMG-CoA tot mevalonaat, gekatalyseerd door HMG-CoA reductase. Dit is een anabole reactie die NADPH als cofactor gebruikt. Mevalonaat is een unieke precursor uitsluitend voor de synthese van cholesterol. $$ \text{HMG-CoA} + 2\text{NADPH} + 2\text{H}^+ \xrightarrow{\text{HMG-CoA reductase}} \text{Mevalonaat} + 2\text{NADP}^+ + \text{CoA-SH} $$ > **Tip:** HMG-CoA reductase is het primaire doelwit van statines, een klasse medicijnen die gebruikt wordt om het cholesterolniveau te verlagen. Door dit enzym te remmen, wordt de aanmaak van cholesterol beperkt. **Verdere stappen tot cholesterol** Vanaf mevalonaat worden via een reeks fosforyleringen en condensaties verschillende isoprenoïde intermediairen gevormd, waaronder geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat. Twee moleculen farnesylpyrofosfaat dimeriseren om squaleen te vormen. Na cyclisatie van squaleen wordt lanosterol gevormd, dat uiteindelijk wordt omgezet in cholesterol. De specifieke structuren van de intermediairen tussen mevalonaat en lanosterol zijn niet van belang, maar het principe van de omzetting via isopreen-eenheden wel. * **Mevalonaat $\rightarrow$ Farnesylpyrofosfaat** (via C5 subeenheden, isoprenoïden) * **2 Farnesylpyrofosfaat $\rightarrow$ Squaleen** * **Squaleen $\rightarrow$ Lanosterol** * **Lanosterol $\rightarrow$ Cholesterol** (finale omzetting) ### 2.2 Regulatie van de cholesterolconcentratie De homeostase van cholesterol wordt op verschillende niveaus gereguleerd om accumulatie en tekorten te voorkomen. **1. Regulatie op niveau van de LDL-receptor** Wanneer de intracellulaire cholesterolconcentratie hoog is, wordt de opname van cholesterol uit het bloed gemoduleerd door de hoeveelheid LDL-receptoren op het celoppervlak te verminderen. LDL (Low-Density Lipoprotein)-deeltjes, die cholesterol transporteren, worden via deze receptoren de cel in gebracht (endocytose). **2. Regulatie op niveau van de synthese (HMG-CoA reductase)** Dit is een belangrijke feedbackmechanisme. Een hoge intracellulaire cholesterolconcentratie remt de activiteit en de synthese van HMG-CoA reductase, het enzym dat de snelheidsbepalende stap in de cholesterolsynthese katalyseert. Omgekeerd stimuleert een laag cholesterolniveau de activiteit van dit enzym. **3. Cholesterolverestering in de cel** Het enzym Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT), ook wel bekend als Acylcholesterolestertransferproteïne, verestert vrij cholesterol met een vetzuur. Dit vormt cholesterol-esters, die hydrofobe eigenschappen hebben en worden opgeslagen in lipidedruppels. Dit verlaagt de concentratie vrij cholesterol in de cel, waardoor meer cholesterol kan worden opgenomen of gesynthetiseerd. $$ \text{Cholesterol} + \text{Acyl-CoA} \xrightarrow{\text{ACAT}} \text{Cholesterol-ester} + \text{CoA-SH} $$ **4. Cholesterol efflux naar HDL** High-Density Lipoprotein (HDL) speelt een cruciale rol in het "reverse cholesterol transport". HDL neemt overtollig cholesterol op uit perifere weefsels en transporteert dit terug naar de lever. In de lever kan cholesterol worden omgezet in galzuren voor uitscheiding. Dit effluxproces van cholesterol uit de cel naar HDL is een belangrijke regulator van de intracellulaire cholesterolconcentratie. ### 2.3 Bronnen van cholesterol Cholesterol is afkomstig uit twee hoofdbronnen: * **Voeding:** Cholesterol dat wordt opgenomen uit de voeding. * **Neosynthese:** Cholesterol dat de lever en andere weefsels zelf aanmaken via de hierboven beschreven biosyntheseweg. > **Tip:** De balans tussen inname, synthese, gebruik en uitscheiding van cholesterol is essentieel voor de gezondheid. Verstoringen in deze regulatie kunnen leiden tot aandoeningen zoals atherosclerose. ### 2.4 Cholesterol transport en lipoproteïnen Vanwege de hydrofobe aard van cholesterol, kan het niet vrij circuleren in het bloed. Het wordt getransporteerd in de vorm van lipoproteïnen. * **LDL (Low-Density Lipoprotein):** Wordt vaak "slecht" cholesterol genoemd. Levert cholesterol aan perifere weefsels. * **HDL (High-Density Lipoprotein):** Wordt vaak "goed" cholesterol genoemd. Neemt cholesterol op uit perifere weefsels en transporteert het naar de lever voor uitscheiding. ### 2.5 Galzuren als eindproducten van cholesterolmetabolisme Galzuren zijn afgeleiden van cholesterol en worden in de lever gesynthetiseerd uit cholesterol. Primaire galzuren worden in de lever gevormd via het enzym cholesterol 7-$\alpha$-hydroxylase. In de darm kunnen bacteriën deze verder omzetten in secundaire galzuren. Galzuren zijn amfifiel en spelen een cruciale rol bij de emulsificatie van vetten, wat de vertering en absorptie van vetten bevordert. De carboxylgroep van galzuren kan geconjugeerd worden met aminozuren zoals glycine of taurine om de wateroplosbaarheid te verhogen. --- # Galzuren en hun functie Galzuren zijn eindproducten van het cholesterolmetabolisme die een cruciale rol spelen bij de vertering en opname van vetten. ## 3 Galzuren en hun functie Galzuren zijn de belangrijkste eindproducten van het cholesterolmetabolisme. Ze worden gesynthetiseerd in de lever en spelen een essentiële rol bij de emulsificatie en vertering van vetten in de darm. ### 3.1 Vorming van galzuren uit cholesterol De synthese van galzuren start in de lever met cholesterol. Dit proces omvat meerdere stappen, waarbij cholesterol wordt omgezet tot primaire galzuren. #### 3.1.1 Primaire galzuren Primaire galzuren worden direct in de lever uit cholesterol gevormd. Het sleutelenzym in dit proces is cholesterol 7-alfa-hydroxylase, een cytochroom P450-enzym. Deze reactie introduceert een hydroxylgroep op de 7-alfa-positie van het cholesterolmolecuul. #### 3.1.2 Secundaire galzuren In de darm worden primaire galzuren gemodificeerd door bacteriële enzymen. Een veelvoorkomende modificatie is het verwijderen van de 7-hydroxylgroep, wat resulteert in secundaire galzuren. #### 3.1.3 Conjugatie van galzuren Voordat galzuren worden uitgescheiden, kunnen ze worden geconjugeerd met aminozuren zoals glycine of taurine. Deze conjugatie maakt de galzuren amfipathisch en verhoogt hun wateroplosbaarheid, wat essentieel is voor hun functie in de darm. Het koppelen aan glycine of taurine verbetert de wateroplosbaarheid van de galzuurmolecule. ### 3.2 De rol van galzuren in de vetvertering Galzuren fungeren als emulgerende agentia, wat betekent dat ze helpen bij het verkleinen van grote vetdruppels tot kleinere druppeltjes. Dit vergroot het oppervlak waarop spijsverteringsenzymen, zoals lipasen, kunnen inwerken. #### 3.2.1 Emulsificatie van vetten Grote vetdruppels worden door galzouten geëmulgeerd tot kleinere micellen. Dit proces vergroot het contactoppervlak voor lipasen, waardoor de afbraak van triglyceriden tot vetzuren en monoglyceriden efficiënter verloopt. > **Tip:** Het emulgerende effect van galzouten is te danken aan hun amfipathische karakter; ze hebben zowel hydrofiele als hydrofobe delen. #### 3.2.2 Opname van vetzuren De geëmulgeerde vetzuren en monoglyceriden vormen samen met galzouten en andere lipiden gemengde micellen. Deze micellen transporteren de producten van de vetvertering naar het oppervlak van de darmepitheelcellen, waar ze worden opgenomen. ### 3.3 Kenmerken van galzuren Galzuren zijn structureel verwant aan cholesterol, maar bezitten extra functionele groepen, zoals hydroxylgroepen, die hun oplosbaarheid en functionaliteit beïnvloeden. #### 3.3.1 Structuur en oplosbaarheid Galzuren behouden de karakteristieke vier ringstructuur van cholesterol, maar bevatten extra hydroxylgroepen en een zijdelingse keten met een carboxylgroep. Deze modificaties maken ze amfipathisch, met zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen. #### 3.3.2 Cholesterol als precursor Cholesterol is de directe precursor voor de synthese van galzuren. Galzuren zijn dan ook de primaire route voor de excretie van overtollig cholesterol uit het lichaam. ### 3.4 Regulatie van cholesterolconcentratie Galzuren dragen bij aan de regulatie van de cholesterolconcentratie door de belangrijkste route te vormen voor de uitscheiding van cholesterol uit het lichaam. De omzetting van cholesterol in galzuren en de excretie daarvan via de gal helpen de totale cholesterolbalans te handhaven. #### 3.4.1 Cholesterol efflux naar HDL Overtollig cholesterol uit perifere weefsels kan worden getransporteerd naar de lever door lipoproteïne deeltjes, met name HDL (high-density lipoprotein). In de lever wordt dit cholesterol vervolgens omgezet in galzuren. #### 3.4.2 Uitscheiding van galzuren De galzuren worden uitgescheiden in de darm om te assisteren bij de vetvertering. Een deel van deze galzuren wordt gerecycled via de enterohepatische circulatie, terwijl een ander deel met de feces wordt uitgescheiden, wat bijdraagt aan cholesterolverlies. > **Tip:** De enterohepatische circulatie van galzuren is een belangrijk mechanisme dat de efficiëntie van de vetvertering verhoogt, maar ook betekent dat de lever voortdurend nieuwe galzuren moet synthetiseren om de verliezen te compenseren. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acetyl-CoA | Een cruciaal molecuul in het metabolisme dat wordt gevormd uit de afbraak van koolhydraten, vetten en eiwitten, en dient als bouwsteen voor diverse biosynthetische routes, waaronder de citroenzuurcyclus en de synthese van vetzuren en cholesterol. | | Krebs cyclus | Ook bekend als de citroenzuurcyclus, is een reeks chemische reacties die plaatsvindt in de mitochondriën van aerobe organismen, waarbij acetyl-CoA wordt geoxideerd om energie in de vorm van ATP, NADH en FADH2 te produceren. | | Ketonlichamen | Een groep van drie moleculen – acetoacetaat, bèta-hydroxybutyraat en aceton – die door de lever worden geproduceerd uit acetyl-CoA, met name tijdens periodes van vasten of lage koolhydraatinname, en dienen als alternatieve energiebron voor weefsels zoals de hersenen en spieren. | | Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | Een sleutelintermediair in de biosynthese van cholesterol en ketonlichamen. Het enzym HMG-CoA reductase, dat dit molecuul omzet in mevalonaat, is het primaire doelwit van statine-cholesterolverlagers. | | Bèta-oxidatie | Het metabole proces waarbij vetzuren worden afgebroken in de mitochondriën om acetyl-CoA te produceren, dat vervolgens de Krebs cyclus kan ingaan voor energieproductie. Dit proces is essentieel voor het vrijmaken van energie uit vetweefsel. | | Ketogenese | Het proces waarbij de lever ketonlichamen synthetiseert uit acetyl-CoA. Dit gebeurt voornamelijk wanneer de beschikbaarheid van glucose laag is en de vetzuuroxidatie toeneemt, waardoor de lever overschakelt op de productie van deze alternatieve brandstof. | | Ketoacidose | Een potentieel levensbedreigende medische aandoening die wordt gekenmerkt door extreem hoge concentraties ketonlichamen in het bloed, wat leidt tot een verzuring van het bloed (lage pH). Dit komt vaak voor bij ongecontroleerde diabetes mellitus. | | Bèta-ketothiolase | Een enzym dat betrokken is bij de eerste stap van de ketogenese, waarbij twee moleculen acetyl-CoA worden gecondenseerd om acetoacetyl-CoA te vormen. Dit is een cruciale reactie voor de aanmaak van ketonlichamen. | | HMG-CoA synthase | Een enzym dat de tweede stap in de ketogenese katalyseert door acetoacetyl-CoA te condenseren met een derde acetyl-CoA molecuul om HMG-CoA te vormen. Dit molecuul is essentieel voor zowel ketogenese als cholesterolsynthese. | | HMG-CoA lyase | Een enzym dat de omzetting van HMG-CoA naar acetoacetaat en acetyl-CoA faciliteert, wat een belangrijke stap is in de afbraak van HMG-CoA tijdens de ketogenese. | | Aceton | Een van de drie ketonlichamen, geproduceerd door de spontane decarboxylering van acetoacetaat. Aceton is zeer vluchtig en wordt voornamelijk via de adem en urine uitgescheiden. | | CoA-transferase | Een enzym dat betrokken is bij het metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels. Het katalyseert de omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA door de overdracht van een CoA-groep van succinyl-CoA. | | Thiokinase | Een klasse van enzymen die een essentiële rol spelen bij de activeringsenergie-afhankelijke koppeling van een CoA-molecuul aan een substraat, zoals bij de omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA met behulp van ATP. | | Oxaalazijnzuur | Een vier-koolstofdicarboxylzuur dat een belangrijke rol speelt in de Krebs cyclus en gluconeogenese. De concentratie ervan in de mitochondriën kan de balans tussen de Krebs cyclus en ketogenese reguleren. | | Insuline | Een hormoon geproduceerd door de pancreas dat de bloedsuikerspiegel verlaagt. Het remt lipolyse, wat leidt tot minder vetzuurproductie en daardoor minder ketogenese. | | Glucagon | Een hormoon geproduceerd door de pancreas dat de bloedsuikerspiegel verhoogt. Het stimuleert de afbraak van glycogeen en vetten, wat indirect de ketogenese kan bevorderen door de beschikbaarheid van vetzuren te verhogen. | | Cholesterol | Een essentieel lipide dat een cruciale component is van celmembranen en een precursor is voor steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. Het wordt deels via de voeding opgenomen en deels in de lever gesynthetiseerd. | | Steroïde hormonen | Een klasse van lipidehormonen die afgeleid zijn van cholesterol. Voorbeelden zijn geslachtshormonen (oestrogenen, testosteron) en bijnierhormonen (cortisol, aldosteron). | | Statines | Een klasse van medicijnen die worden gebruikt om het cholesterolgehalte in het bloed te verlagen. Ze werken door selectieve remming van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym in de cholesterolsynthese. | | Mevalonzuur | Een sleutelintermediair in de cholesterolsynthese dat wordt gevormd uit HMG-CoA door het enzym HMG-CoA reductase. Het is de voorloper van isoprenoïden, die essentieel zijn voor de verdere opbouw van cholesterol. | | Farnesylpyrofosfaat | Een twintig-koolstof intermediate molecule in de isoprenoïde biosynthese pathway, essentieel voor de vorming van squaleen, de directe precursor van cholesterol. | | Squaleen | Een lineaire C30 precursor molecule gevormd uit de combinatie van twee farnesylpyrofosfaat moleculen. Het is de directe precursor van lanosterol in de biosynthese van cholesterol. | | Lanosterol | Een tetracyclisch triterpeen dat de eerste cyclische steroid is die wordt gevormd in de biosynthese van cholesterol uit squaleen. Het is een directe precursor van cholesterol. | | LDL receptor | Een membraangebonden receptor op het oppervlak van cellen die LDL (low-density lipoprotein) deeltjes bindt en opneemt, waardoor cholesterol uit het bloed wordt verwijderd en in de cel wordt afgeleverd. | | ACAT (Acylcholesterolestertransferase) | Een enzym dat betrokken is bij de verestering van cholesterol in de cel. Het katalyseert de overdracht van een vetzuur van fosfolipiden of cholesterolesters naar de hydroxylgroep van cholesterol, waardoor cholesterol beter kan worden opgeslagen. | | HDL (High-density lipoprotein) | Een type lipoproteïne dat wordt beschouwd als 'goed' cholesterol. Het transporteert overtollig cholesterol van perifere weefsels terug naar de lever voor afbraak of uitscheiding. | | Galzuren | Amfipathische moleculen die in de lever worden gesynthetiseerd uit cholesterol. Ze spelen een cruciale rol bij de emulsificatie van vetten in de dunne darm, waardoor de vertering en absorptie van vetten wordt vergemakkelijkt. | | Cholesterol 7-alpha hydroxylase | Het sleutelenzym dat de eerste en snelheidsbepalende stap in de synthese van galzuren uit cholesterol katalyseert, door een hydroxylgroep op koolstofatoom 7 te introduceren. | | Secundaire galzuren | Galzuren die worden gevormd in de darm door bacteriële modificatie van primaire galzuren. De meest voorkomende secundaire galzuren zijn deoxycholzuur en lithocholzuur. | | Emulsificerend agens | Een stof die helpt bij het mengen van twee vloeistoffen die normaal niet mengbaar zijn, zoals olie en water. Galzouten fungeren als emulsificerend agens voor vetten in de darm. | | Amfipathisch | Een molecuul met zowel hydrofiele (waterminnende) als hydrofobe (waterafstotende) delen. Galzouten en fosfolipiden zijn amfipathisch, wat hun rol in de emulsificatie van vetten verklaart. |

# Functies en structuur van lipiden Dit onderwerp biedt een overzicht van lipiden, hun diverse functies in biologische systemen en de fundamentele chemische structuur van vetzuren. ## 1\. Functies en structuur van lipiden ### 1.1 Algemene definitie van lipiden Lipiden zijn biologische moleculen die voornamelijk oplosbaar zijn in apolaire solventen en daardoor overwegend hydrofoob van aard zijn. Ze zijn meestal afgeleid van vetzuren [2](#page=2). ### 1.2 Diverse functies van lipiden Lipiden vervullen een breed scala aan essentiële functies in biologische organismen [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [5](#page=5): * **Energiebron en reserve:** Vetzuren zijn zeer goed oxideerbaar, vergelijkbaar met brandstof zoals octaan, wat hen tot een efficiënte energiebron maakt. Vetweefsel slaat energie zeer efficiënt op in de vorm van triacylglycerolen, waarbij de energieopslag als vet aanzienlijk groter is dan die als glycogeen [7](#page=7) [9](#page=9). Leptine is een hormoon dat door vetcellen wordt aangemaakt en een belangrijke rol speelt bij het reguleren van eetlust en energiehuishouding. * **Structurele functie:** Lipiden spelen een rol als structurele componenten in cellen en weefsels [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [5](#page=5). * **Signaalmoleculen:** Diverse lipiden fungeren als signaalmoleculen. Voorbeelden hiervan zijn fosfoinositiden en steroïden. Eicosanoïden, waaronder prostaglandines (veroorzaakt koorts), thromboxanen en leukotriënen, zijn ook belangrijke signaalmoleculen [10](#page=10) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13) [5](#page=5). * **Fysische barrière:** Lipiden vormen een fysieke barrière. Ze fungeren als een schokdemper, bijvoorbeeld in de huid en rond organen. Daarnaast bieden ze thermische isolatie, wat bijdraagt aan het warm houden van het lichaam [10](#page=10) [11](#page=11) [13](#page=13) [14](#page=14) [15](#page=15) [5](#page=5). ### 1.3 Chemische structuur en eigenschappen van vetzuren #### 1.3.1 Vetzuren en acylgroepen Vetzuurgroepen worden ook wel "acylglycerolen" genoemd. Het is belangrijk om "acyl" niet te verwarren met "acetyl", wat een azijnzuurgroep aanduidt [16](#page=16) [17](#page=17). #### 1.3.2 Structuur van een vetzuur Een typisch vetzuur bestaat uit een lange alifatische koolwaterstofketen met een carboxylgroep (-COOH) aan het ene uiteinde. De lengte van deze keten kan variëren; voorbeelden zijn palmitinezuur met 16 koolstofatomen. Kortere vetzuren zoals mierenzuur (1 C-atoom), azijnzuur (2 C-atomen), propionzuur (3 C-atomen) en boterzuur (4 C-atomen) komen ook voor, evenals nog langere ketens [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.3.3 Verzadigde vetzuren Verzadigde vetzuren bevatten geen dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen. Enkele veelvoorkomende verzadigde vetzuren met hun triviale namen en aantal koolstofatomen zijn: * C2: azijnzuur/acetaat * C3: propionzuur/propionaat * C4: boterzuur/butyraat * C14: myristinezuur/myristaat * C16: palmitinezuur/palmitaat * C18: stearinezuur/stearaat * C20: arachidezuur/arachidaat #### 1.3.4 Onverzadigde vetzuren Onverzadigde vetzuren bevatten één of meer dubbele bindingen in hun koolwaterstofketen. Deze dubbele bindingen zijn in biologische systemen vrijwel altijd in de \_cis-configuratie. Enkele belangrijke onverzadigde vetzuren zijn [21](#page=21): * Linolzuur [21](#page=21). * Arachidonzuur [21](#page=21). Ze worden vaak aangeduid met een notatie die het aantal koolstofatomen en de posities van de dubbele bindingen aangeeft, bijvoorbeeld \[18:3(9,12,15)\] voor linolzuur en \[20:4(5,8,11,14)\] voor arachidonzuur [21](#page=21). #### 1.3.5 Naamgeving van vetzuren De naamgeving van vetzuren kan plaatsvinden vanaf de carboxylkant of vanaf de methylkant (omega-stand). De omega-notatie, aangeduid met het Griekse symbool $\\omega$ (omega), specificeert de positie van de dubbele bindingen ten opzichte van de methylgroep aan het einde van de keten [22](#page=22) [23](#page=23). #### 1.3.6 Essentiële vetzuren Essentiële vetzuren zijn vetzuren die het lichaam niet zelf kan aanmaken en daarom via de voeding moeten worden verkregen. Twee belangrijke essentiële vetzuren zijn [24](#page=24): * **$\\alpha$\-linolzuur:** Dit is een $\\omega$\-3 vetzuur, wat gunstig geacht wordt voor hart- en vaatziekten. Het dient als essentieel startpunt voor de aanmaak van langere, complexere vetzuren die onder andere nodig zijn in de retina en hersenen [24](#page=24). * **Linolzuur:** Dit is een $\\omega$\-6 vetzuur [24](#page=24). Linolzuur kan worden omgezet in arachidonzuur, dat op zijn beurt de precursor is voor eicosanoïden (vetzuren met 20 koolstofatomen) [25](#page=25). * * * # Synthese van vetzuren en triacylglycerolen Dit deel van het document behandelt de biosynthese van vetzuren uit suikers, de mechanismen achter vetzuursynthese op het vetzuur synthase complex, en de opslag van vetzuren als triacylglycerolen. ### 2.1 Biosynthese van vetzuren Vetzuren in het lichaam kunnen afkomstig zijn uit de voeding, waarbij ze via de darm in de bloedbaan terechtkomen en geïncorporeerd worden in weefsels, of ze kunnen \_de novo gesynthetiseerd worden. De \_de novo synthese van vetzuren is een proces waarbij suikers worden omgezet naar vetzuren via de intermediairen glucose, pyruvaat en acetyl-CoA [32](#page=32) [33](#page=33) [34](#page=34). #### 2.1.1 Van suiker naar vet: de irreversibiliteit De omzetting van suikers naar vetzuren is een sleutelproces in energieopslag, maar de route van vetzuren terug naar suikers is niet mogelijk. Dit komt doordat de vorming van acetyl-CoA uit pyruvaat door het pyruvaat dehydrogenase complex een irreversibele reactie is met een significante negatieve vrije energieverandering van $-8$ kcal mol$^{-1}$. Hoewel glycolyse naar pyruvaat en vervolgens naar acetyl-CoA wel mogelijk is, kan vetzuurafbraak via acetyl-CoA niet direct worden omgezet naar pyruvaat voor gluconeogenese [36](#page=36) [37](#page=37). #### 2.1.2 De locatie van vetzuursynthese en de acetyl-CoA shuttle Acetyl-CoA wordt gevormd in de mitochondriale matrix, terwijl vetzuursynthese plaatsvindt in het cytosol. Omdat acetyl-CoA de mitochondriale membraan niet direct kan passeren, wordt de "citraat shuttle" gebruikt om acetyl-CoA equivalenten naar het cytosol te transporteren. In de mitochondriën condenseert acetyl-CoA met oxaloacetaat tot citraat. Citraat wordt vervolgens via een translocase naar het cytosol getransporteerd. Daar wordt het door citraat lyase gesplitst in oxaloacetaat en acetyl-CoA, met verbruik van ATP [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40). #### 2.1.3 Het vetzuur synthase complex De kern van de vetzuursynthese is de polymerisatie van "azijnzuurgroepen" afkomstig van acetyl-CoA. Directe condensatie van acetyl-CoA is energetisch ongunstig. De oplossing hiervoor is de vorming van malonyl-CoA, een geactiveerd intermediair dat ontstaat door de carboxylering van acetyl-CoA met behulp van acetyl-CoA carboxylase, ATP en bicarbonaat. Dit enzym is sterk gereguleerd. Daarna zal de CH2 van malonyl-CoA een nucleofiele aanval doen op de carbonyl van acetyl-CoA. Het vetzuur synthase complex is een multifunctioneel eiwitcomplex dat zeer efficiënt werkt, doordat intermediairen gebonden blijven aan het complex, wat verdunning en oplosbaarheidsproblemen voorkomt. Het complex is een homodimeer waarbij de monomeren coöperatief samenwerken [44](#page=44). Het vetzuur synthase complex heeft een multidomein structuur met verschillende functionele eenheden [45](#page=45): * **N-terminus:** met oa ketoacyl synthase (KS) * **C-terminus:** met oa acyl carrier protein (ACP) Het Acyl Carrier Protein (ACP) bevat de coenzym fosfopantetheïne, die covalent gebonden is via een fosfodiesterbinding aan een serine van het ACP-domein. Deze fosfopantetheïne is identiek aan de structuur in co-enzym A. Er zijn twee belangrijke thiolgroepen in het vetzuur synthase complex: één in het cysteïne van het actieve centrum van Ketoacyl synthase (KS) en één in de fosfopantetheïne van het ACP [46](#page=46) [47](#page=47) [48](#page=48) [49](#page=49). Het syntheseproces verloopt cyclisch: 1. **Overdracht van acetyl-CoA en vorming van malonyl-CoA:** Acetyl-CoA wordt overgedragen naar de MAT-domein van het andere monomeer, en vervolgens naar de SH-groep van de pantetheïne-arm van het ACP. Acetyl-CoA carboxylase vormt malonyl-CoA uit acetyl-CoA, ATP en CO$\_{2}$ [43](#page=43) [51](#page=51). 2. **Condensatie (Ketoacyl synthase reactie):** Het acetyl-CoA op het ACP wordt gecondenseerd met het CO$\_{2}$\-carbanion van malonyl-CoA. Hierbij komt CO${2}$ vrij en ontstaat acetoacetyl-ACP. Dit is de initiële koppelingsreactie [52](#page=52) [54](#page=54). 3. **Reductie 1 (Ketoacyl reductase):** De β-keto-groep wordt gereduceerd met NADPH tot een β-hydroxy-groep, resulterend in β-hydroxy-butyryl-ACP [54](#page=54). 4. **Dehydratatie (Hydroxy-acyl dehydratase):** Water wordt geëlimineerd, wat leidt tot de vorming van een trans-enoyl-ACP [54](#page=54). 5. **Reductie 2 (Enoyl reductase):** De dubbele binding in de enoyl-groep wordt gereduceerd met NADPH, wat resulteert in een verzadigde acylketen gebonden aan ACP [54](#page=54). Dit blok van drie stappen (reductie, dehydratatie, reductie) wordt zeven keer herhaald om de vetzuurketen te verlengen tot palmitinezuur (16 koolstofatomen). De opeenvolgende producten zijn acetyl-ACP (2 C), butyryl-ACP (4 C), hexanoyl-ACP (6 C), octanoyl-ACP (8 C), decanoyl-ACP (10 C), lauryl-ACP (12 C), myristoyl-ACP (14 C), en ten slotte palmitoyl-ACP (16 C) [56](#page=56) [57](#page=57). De laatste stap is het losmaken van het gevormde vetzuur van het ACP door het thioesterase-domein. Dit leidt tot de vorming van palmitinezuur (16:0) [58](#page=58). **Totaalreactie voor palmitaatvorming:** De vorming van één molecule palmitaat vereist 7 cycli van ketenverlenging. Elke cyclus verbruikt 1 molecuul acetyl-CoA, 2 moleculen NADPH, en produceert 1 molecuul CO$\_{2}$ en 1 molecuul water. De vorming van 7 malonyl-CoA uit acetyl-CoA verbruikt 7 ATP en 7 CO${2}$. De globale reactie is: $$ \\text{Acetyl-CoA} + 7 \\text{Malonyl-CoA} + 14 \\text{NADPH} + 14 \\text{H}^+ \\longrightarrow \\text{Palmitate} + 7 \\text{CO}\_2 + 8 \\text{CoA} + 14 \\text{NADP}^+ + 6 \\text{H}\_2\\text{O} $$ Dit staat equivalent aan het verbruik van ongeveer 35 ATP's: $$ \\text{Palmitate synthese} \\approx 35 \\text{ ATP equivalenten} $$ #### 2.1.4 Regulatie van vetzuursynthese De regulatie van vetzuursynthese vindt voornamelijk plaats op het niveau van acetyl-CoA carboxylase, het enzym dat malonyl-CoA vormt [61](#page=61). * **Allostere regulatie:** Citraat is een positieve regulator, het activeert het enzym allosterisch. Palmitoyl-CoA remt daarentegen de allosterische activering [61](#page=61). * **Hormonale regulatie:** * Bij een lage bloedsuikerspiegel wordt glucagon uitgescheiden. Glucagon verhoogt cAMP, wat via cAMP-afhankelijke kinases leidt tot fosforylering en inhibitie van acetyl-CoA carboxylase [62](#page=62). * Bij een hoge bloedsuikerspiegel wordt insuline uitgescheiden. Insuline stimuleert de synthese van acetyl-CoA carboxylase en vetzuur synthase [62](#page=62). * **Energetische status:** Vasten en zware arbeid verhogen de vetzuuroxidatie. Een adaptief systeem, zoals een koolhydraatrijk dieet, bevordert vetzuursynthese. Fosforylering door AMP-kinase kan het enzym ook inhiberen [61](#page=61) [63](#page=63). #### 2.1.5 Synthese van diverse vetzuren Hoewel palmitinezuur het belangrijkste product is van de vetzuursynthese, zijn ook andere vetzuren nodig [64](#page=64). * **Korte vetzuurketens:** Voor kortere vetzuren dan 16 koolstofatomen is er een oplosbaar thioesterase dat het vetzuur van ACP afknipt voordat 16 koolstofatomen zijn ingebouwd [65](#page=65). * **Vertakte vetzuren:** De synthese van vertakte vetzuren kan plaatsvinden met methylmalonyl-CoA als precursor [66](#page=66) [67](#page=67). * **Verzadigde vetzuren met meer dan 16 C-atomen:** Deze worden gevormd door verlenging van palmitaat, voornamelijk op de cytoplasmatische zijde van het endoplasmatisch reticulum, met behulp van elongases en desaturases [68](#page=68). * **Onverzadigde vetzuren:** De synthese van onverzadigde vetzuren vindt plaats via desaturase-complexen, zoals het stearoyl-CoA desaturase-complex, dat verzadigde vetzuren omzet naar mono-onverzadigde vetzuren. Verdere desaturatie en elongatiestappen leiden tot meer complexe onverzadigde vetzuren zoals arachidonzuur [69](#page=69) [70](#page=70) [71](#page=71). ### 2.2 Opslag van vetzuren als triacylglycerolen Vetzuren worden voornamelijk opgeslagen in de vorm van triacylglycerolen (TAGs). Dit gebeurt in alle weefsels, maar de voornaamste synthese vindt plaats in de lever en het vetweefsel, op het endoplasmatisch reticulum. Wit vetweefsel kan tot 90% van zijn gewicht aan TAGs opslaan, maar deze worden continu opgebouwd en afgebroken met een halveringstijd van enkele dagen [72](#page=72) [73](#page=73). #### 2.2.1 Structuur en componenten van triacylglycerolen Een triacylglycerolmolecuul bestaat uit één glycerolmolecule gebonden aan drie vetzuren [75](#page=75). #### 2.2.2 De bronnen van vetzuren en glycerol voor TAG synthese * **Vetzuren:** Vetzuren moeten eerst geactiveerd worden tot acyl-CoA intermediairen met behulp van ATP en CoA-SH door acyl-CoA synthase. Hierbij wordt AMP en pyrofosfaat (PPi) gevormd, dat verder wordt gehydrolyseerd tot fosfaat (Pi) [76](#page=76). $$ \\text{Vetzuur} + \\text{CoA-SH} + \\text{ATP} \\longrightarrow \\text{Acyl-CoA} + \\text{AMP} + \\text{PPi} + \\text{H}\_2\\text{O} $$ * **Glycerol:** Glycerol-3-fosfaat is de bron van glycerol voor TAG-synthese. Dit kan op twee manieren worden verkregen [77](#page=77): 1. Via glycerol kinase: glycerol + ATP $\\rightarrow$ glycerol-3-fosfaat + ADP [77](#page=77). 2. Via glycerol-fosfaat dehydrogenase: dihydroxyaceton-fosfaat + NADH + H$^{+}$ $\\leftrightarrow$ glycerol-3-fosfaat + NAD$^{+}$ [77](#page=77). Dihydroxyacetonfosfaat kan ook direct worden gebruikt voor LPA synthese via acylering [82](#page=82). #### 2.2.3 Het synthesepad van triacylglycerolen De synthese van TAGs verloopt via fosfatidinezuur. Er zijn twee hoofdroutes die leiden tot fosfatidinezuur, waarbij glycerol-3-fosfaat of dihydroxyaceton-fosfaat als uitgangspunt dienen [78](#page=78): **Weg 1 (via glycerol-3-fosfaat):** 1. Glycerol-3-fosfaat + acyl-CoA $\\rightarrow$ lysosfatidinezuur (LPA) [79](#page=79) [80](#page=80). 2. Lysosfatidinezuur + acyl-CoA $\\rightarrow$ fosfatidinezuur (PA). Fosfatidinezuur is een fosfolipide [79](#page=79) [80](#page=80) [81](#page=81). 3. Fosfatidinezuur wordt gedefosforyleerd door fosfatase tot diacylglycerol (DAG) [79](#page=79). 4. Diacylglycerol + acyl-CoA $\\rightarrow$ triacylglycerol (TAG). Deze laatste stap wordt gekatalyseerd door diglyceride acyltransferase (DGAT) [79](#page=79) [83](#page=83). **Weg 2 (via dihydroxyaceton-fosfaat):** 1. Dihydroxyaceton-fosfaat wordt geacyleerd met acyl-CoA tot acyldihydroxyaceton-fosfaat [82](#page=82). 2. Dit intermediair wordt gereduceerd tot lysosfatidinezuur (LPA). Vervolgens verloopt het pad zoals in Weg 1 [82](#page=82). #### 2.2.4 Specificiteit en energetica van TAG synthese De specificiteit van de acyltransferasen is beperkt, wat betekent dat er weinig controle is op de exacte vetzuren die in TAGs worden ingebouwd via dit pad. Voor de synthese van specifieke TAGs is gerichte hersynthese nodig [84](#page=84). De energetica van TAG-synthese vereist de activering van glycerol en vetzuren. De vorming van 1 molecuul TAG uit 1 glycerol-3-fosfaat en 3 acyl-CoA moleculen vereist een equivalent van 7 ATP-ADP omzettingen. De opslag van 24 moleculen acetyl-CoA (gelijk aan 3 moleculen palmitaat) met glycerol als TAG vereist ongeveer 112 moleculen ATP [86](#page=86) [87](#page=87). TAG her-synthese vindt ook plaats in de darm, waarbij pancreaslipase een rol speelt, en acyl-CoA-monoacylglycerol acyltransferase betrokken is [85](#page=85). * * * # Afbraak en metabolisme van vetzuren en lipiden Dit onderwerp behandelt de afbraak van vetzuren, beginnend bij de mobilisatie van triacylglycerolen (TAGs), de daaropvolgende bèta-oxidatie van vetzuren voor energieproductie, en de vorming en functie van ketonlichamen. ### 3.1 Mobilisatie van vetzuren uit triacylglycerolen Triacylglycerolen (TAGs) fungeren als een belangrijke energieopslagvorm in vetcellen. De afbraak van TAGs tot glycerol en vrije vetzuren is een cruciaal eerste proces om deze energie beschikbaar te maken. Dit proces wordt gemedieerd door lipasen [88](#page=88) [89](#page=89). #### 3.1.1 Het proces van lipolyse Lipolyse is het proces waarbij TAGs worden afgebroken. De stappen zijn als volgt [88](#page=88) [89](#page=89): 1. **TAG hydrolyse:** Triacylglycerolen worden door lipasen gesplitst in glycerol en drie vetzuren [89](#page=89). 2. **Vrijzetting en transport:** De vrijgekomen vetzuren worden door vetcellen in de bloedbaan afgegeven, waar ze gebonden aan albumine worden getransporteerd. Glycerol wordt naar de lever getransporteerd en daar omgezet in dihydroxyacetonfosfaat, wat kan worden gebruikt voor glycolyse of gluconeogenese. De vetzuren worden opgenomen door weefsels voor verdere afbraak via bèta-oxidatie [89](#page=89). #### 3.1.2 Regulatie van lipolyse De vrijzetting van vetzuren uit TAGs is strikt gereguleerd en de hormoongevoelige lipase (HSL) speelt hierin de snelheidsbepalende rol [90](#page=90). * **Enzymen betrokken bij lipolyse:** * Triglyceride lipase (ook bekend als desnutrin of ATGL) is de primaire lipase die onder hormonale controle staat [90](#page=90). * Diglyceride lipase is de hormoongevoelige lipase (HSL) [90](#page=90). * Monoglyceride lipase is zeer snel en niet hormonaal gereguleerd [90](#page=90). * **Hormonale regulatie van HSL:** * Hormonen zoals adrenaline en noradrenaline, evenals het adrenocorticotroop hormoon, stimuleren lipolyse door fosforylatie van HSL en perilipine via een cAMP-afhankelijke proteïne kinase A (PKA) [91](#page=91). * Insuline remt lipolyse door de activiteit van fosfodiësterase 3B (PDE3B) te stimuleren, wat leidt tot de-fosforylatie van HSL via een fosfatase (PP1) [91](#page=91). #### 3.1.3 De rol van perilipine Perilipine is een eiwit dat zich rond de lipidendruppels in vetcellen bevindt. Gefosforyleerd perilipine trekt het geactiveerde (gefosforyleerde) hormoongevoelige lipase naar de vetdruppel, waardoor de lipolyse wordt vergemakkelijkt [92](#page=92) [93](#page=93). ### 3.2 Gebruik van vetzuren voor energieproductie Vetzuren kunnen uit verschillende bronnen worden verkregen voor energieproductie [95](#page=95). * **Bronnen van vrije vetzuren:** * **Lever:** Produceert VLDL (very-low-density lipoprotein) voor lipide transport, waarbij lipoproteïnelipase (LPL) op het endotheel van bloedvaten vetzuren vrijmaakt [95](#page=95). * **Vetcellen:** Voeren lipolyse uit op hun eigen TAG-reserves, wat leidt tot secretie van vetzuren die op albumine worden getransporteerd [95](#page=95). * **Darm:** Produceert chylomicronen voor lipide transport [95](#page=95). > **Tip:** VLDL en chylomicronen zijn lipoproteïnen die essentieel zijn voor het transport van lipiden in de bloedbaan [96](#page=96). ### 3.3 Vetzuuroxidatie (bèta-oxidatie) Vetzuuroxidatie vindt plaats in de mitochondriën. Het belang ervan als energiebron varieert per celtype: hart- en skeletspieren zijn sterk afhankelijk van vetzuuroxidatie, terwijl de hersenen er nauwelijks gebruik van maken. De mate van vetzuuroxidatie hangt af van de metabole status; bij korte inspanning is glycogeen de primaire energiebron, terwijl bij vasten en langdurige, intense arbeid vetzuren en ketonlichamen prevaleren [97](#page=97). #### 3.3.1 De bèta-oxidatie van verzadigde vetzuren Palmitinezuur (een C16 vetzuur) is centraal in de bèta-oxidatie. Vetzuurketens van 16 koolstofatomen of korter worden afgebroken via bèta-oxidatie in de mitochondriën. Langere vetzuurketens worden eerst in peroxisomen omgezet tot palmitaat, waarna ze via bèta-oxidatie in de mitochondriën worden gebruikt [98](#page=98). #### 3.3.2 Voorbereidende stappen voor bèta-oxidatie Voordat bèta-oxidatie kan plaatsvinden, zijn er twee belangrijke voorbereidende stappen [99](#page=99): 1. **Activatie tot acyl-CoA:** Vetzuren worden geactiveerd tot een acyl-CoA intermediair door een acyl-CoA synthetase, dat zich bevindt op de mitochondriale membraan of het ER. Deze reactie vereist ATP en verbruikt ATP tot AMP en pyrofosfaat [100](#page=100) [99](#page=99). $$ \\text{vetzuur} + \\text{CoA-SH} + \\text{ATP} \\xrightarrow{\\text{Acyl-CoA synthase}} \\text{acyl-CoA} + \\text{AMP} + \\text{pyrofosfaat} + \\text{H}\_2\\text{O} $$ De AMP wordt vervolgens met ATP omgezet in 2 ADP, wat een energieverlies van 2 ATP-equivalenten betekent . 2. **Import in de mitochondriën via de Carnitine Shuttle:** Acyl-CoA kan de mitochondriale membraan niet passeren en vereist transport via de carnitine shuttle . #### 3.3.3 De Carnitine Shuttle De carnitine shuttle is essentieel voor het transport van acyl-CoA met een lange keten in de mitochondriën. Dit proces omvat de omkeerbare reactie waarbij acyl-CoA met carnitine wordt omgezet in acylcarnitine en CoA . * **Stappen van de Carnitine Shuttle:** 1. Acyl-CoA reageert met carnitine, gekatalyseerd door carnitine palmitoyltransferase I (CPT I), om acylcarnitine en CoA te vormen . 2. Acylcarnitine wordt getransporteerd over de binnenste mitochondriale membraan door carnitine-acylcarnitine translocase . 3. Binnenin de mitochondriën wordt acylcarnitine weer omgezet in acyl-CoA en carnitine door carnitine palmitoyltransferase II (CPT II) . > **Tip:** Korte vetzuren (C12 en korter) hebben de carnitineshuttle niet nodig en kunnen waarschijnlijk direct de mitochondriën binnendringen als vrij vetzuur . #### 3.3.4 De bèta-oxidatie reactie-sequentie De bèta-oxidatie is een cyclus die vetzuren in stappen van twee koolstofatomen afbreekt, beginnend bij de carboxylzijde. De cyclus bestaat uit vier opeenvolgende reacties : 1. **Acyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van acyl-CoA tot enoyl-CoA met gebruik van FAD, wat FADH$\_2$ oplevert. Deze stap levert ongeveer 2 ATP-equivalenten op via de elektronentransportketen. Er bestaat een familie van deze enzymen met specificiteit voor vetzuren van verschillende ketenlengtes . 2. **Enoyl-CoA hydratase:** Hydratatie van enoyl-CoA tot 3-L-hydroxyacyl-CoA. Deze reactie is stereospecifiek . 3. **3-L-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase:** Oxidatie van 3-L-hydroxyacyl-CoA tot 3-ketoacyl-CoA met gebruik van NAD$^+$, wat NADH oplevert. De vorming van NADH levert ongeveer 3 ATP-equivalenten op via de elektronentransportketen . 4. **3-keto thiolase:** Splitsing van 3-ketoacyl-CoA door CoA-SH om acetyl-CoA en een verkort acyl-CoA te vormen. Het gevormde acetyl-CoA gaat verder de Krebs cyclus in . #### 3.3.5 Energierendement van bèta-oxidatie De bèta-oxidatie van palmitinezuur (C16) levert significant veel ATP op . * **Stappen voor palmitinezuur:** Palmitinezuur wordt eerst omgezet in palmitoyl-CoA, wat 2 ATP-equivalenten kost. Vervolgens ondergaat palmitoyl-CoA 7 cycli van bèta-oxidatie, waarbij 8 moleculen acetyl-CoA worden gevormd . * **Totale ATP-opbrengst:** De totale energieopbrengst van de bèta-oxidatie van palmitinezuur is ongeveer 131 ATP-moleculen : * Palmitoyl-CoA vorming: -2 ATP-equivalenten . * 7 bèta-oxidatie cycli: 7 x (2 ATP van FADH$\_2$ + 3 ATP van NADH) = 35 ATP-equivalenten . * 8 moleculen acetyl-CoA gaan de Krebs cyclus in en leveren elk ongeveer 12 ATP op (rekening houdend met NADH, FADH$\_2$, en GTP): 8 x 12 ATP = 96 ATP . * **Netto opbrengst (zonder verdere oxidatie acetyl-CoA):** 35 ATP-equivalenten . * **Netto opbrengst (inclusief Krebs cyclus):** 131 ATP-equivalenten. > **Tip:** De energie die nodig is voor de opslag van vet (TAG) is slechts ongeveer 3% van de opgeslagen energie, wat het een zeer efficiënte opslagvorm maakt . #### 3.3.6 Vergelijking met vetzuursynthese Er is een duidelijk parallel tussen vetzuursynthese en bèta-oxidatie . * **Vetzuursynthese:** Bouwt vetzuren op, bijvoorbeeld 8 acetyl-CoA worden omgezet in palmitinezuur via de malonyl-CoA tussenstap . * **Bèta-oxidatie:** Breekt vetzuren af, bijvoorbeeld palmitoyl-CoA wordt afgebroken tot 8 acetyl-CoA . De bèta-oxidatie is qua proces de omgekeerde weg van vetzuursynthese. Belangrijke verschillen zijn de locatie (mitochondriën versus cytosol) en de gebruikte cofactoren (NAD$^+$ en FAD in plaats van NADPH) . ### 3.4 Regulatie van vetzuur-oxidatie De regulatie van vetzuur-oxidatie vindt niet zozeer plaats op de enzymen van de bèta-oxidatie zelf, maar eerder door de beschikbaarheid van vetzuren en cofactoren . #### 3.4.1 Beschikbaarheid van vetzuren voor verbranding * **Op organisme niveau:** De hormoongevoelige lipasen in vetweefsel reguleren de vrijzetting van vetzuren uit TAGs . * **Op cel niveau:** De toegang van geactiveerde vetzuren tot de mitochondriën wordt gereguleerd . #### 3.4.2 Regulering van vetzuurimport in mitochondriën * **Malonyl-CoA inhibitie:** Malonyl-CoA, een intermediair in vetzuursynthese, remt het CPT I enzym van de carnitine shuttle. Dit mechanisme voorkomt dat vetzuurafbraak plaatsvindt wanneer vetzuursynthese actief is. Dit is een belangrijk cross-talk mechanisme tussen vetzuursynthese en -oxidatie . > **Tip:** Wanneer er veel malonyl-CoA aanwezig is (wat wijst op een hoge energievoorraad en actieve vetzuursynthese), wordt de carnitine shuttle geremd, waardoor vetzuren niet de mitochondriën in kunnen voor afbraak . #### 3.4.3 Allostere inhibitie * De enzymen van de bèta-oxidatie kunnen allosterisch worden geremd door hun eigen producten als deze zich ophopen . * Verhoogde ratio's van NADH/NAD$^+$ en acetyl-CoA/vrij HSCoA werken ook remmend, maar dit effect is doorgaans beperkt omdat NAD$^+$ en vrij HSCoA zelden limiterend zijn . #### 3.4.4 Beschikbaarheid van co-factoren * De beschikbaarheid van FAD en NAD$^+$ wordt gereguleerd via de terminale oxidatie (elektronentransportketen), waarbij FADH$\_2$ en NADH snel worden geoxideerd en FAD en NAD$^+$ worden geregenereerd . * CoA-SH wordt op peil gehouden door de snelle verwerking van gevormd acetyl-CoA via de Krebs cyclus . ### 3.5 Vorming en metabolisme van ketonlichamen Acetyl-CoA, het product van bèta-oxidatie, kan de Krebs cyclus ingaan of worden omgezet in ketonlichamen, met name in de lever . #### 3.5.1 Ketonlichamen Ketonlichamen zijn een wateroplosbare vorm van lipide-energie en omvatten acetoacetaat, 3-bèta-hydroxybutyraat en aceton. Ze worden gevormd uit acetyl-CoA wanneer vetten in de lever worden verbrand . * **Nut van ketonlichamen:** * Bij lage glucoseconcentraties schakelt het lichaam over op vetverbranding, wat leidt tot een stijging van ketonlichamen in het bloed . * Deze ketonlichamen dienen als energiebron voor perifere weefsels zoals spieren en het hart . * Dit mechanisme reserveert glucose voor weefsels die sterk afhankelijk zijn van glucose, zoals het zenuwweefsel en rode bloedcellen . * **Gevaar van ketonlichamen:** * Bij te hoge concentraties kunnen 3-bèta-hydroxybutyraat en acetoacetaat, die sterk zuur zijn, de pH van het bloed verlagen, wat leidt tot ketoacidose . #### 3.5.2 Ketogenese (vorming van ketonlichamen) Ketogenese vindt plaats in de mitochondriën van de lever en omvat een reeks enzymatische reacties : 1. **Stap 1:** Acetoacetyl-CoA wordt door 3-bèta-ketothiolase omgezet in acetoacetyl-CoA . 2. **Stap 2:** Acetoacetyl-CoA wordt door HMG-CoA synthase omgezet in bèta-hydroxy-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA). 3. **Stap 3:** HMG-CoA wordt door HMG-CoA lyase gesplitst om acetoacetaat en acetyl-CoA te vormen . Verdere omzettingen leiden tot 3-bèta-hydroxybutyraat (carbonylgroep wordt gereduceerd) en aceton (door spontane decarboxylatie van acetoacetaat) . #### 3.5.3 Metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels Acetoacetaat en 3-bèta-hydroxybutyraat, voornamelijk geproduceerd door de lever, zijn belangrijke brandstof voor perifere weefsels . * **Omzetting naar acetoacetyl-CoA:** In perifere weefsels wordt acetoacetaat eerst omgezet in acetoacetyl-CoA. Dit kan op twee manieren : 1. **Via CoA transferase:** Acetoacetaat + succinyl-CoA $\\rightleftharpoons$ acetoacetyl-CoA + succinaat. De lever mist dit enzym, waardoor ketonlichamen niet in de lever zelf kunnen worden afgebroken . 2. **Via thiokinase:** Acetoacetaat + CoA-SH + ATP $\\rightarrow$ acetoacetyl-CoA + AMP + PPi + H$\_2$O. Hier wordt CoA niet geleverd door succinyl-CoA . * **Omzetting van 3-bèta-hydroxybutyraat:** 3-bèta-hydroxybutyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat . * **Finale stap:** Acetoacetyl-CoA wordt vervolgens gesplitst tot twee moleculen acetyl-CoA, die de Krebs cyclus in kunnen gaan voor energieproductie . > **Samenvatting:** De lever produceert ketonlichamen uit de afbraak van vetzuren. Deze ketonlichamen worden via de bloedbaan naar perifere weefsels getransporteerd, waar ze worden omgezet in acetyl-CoA voor energieproductie . #### 3.5.4 Regulatie van ketogenese De ketogenese in de lever wordt gereguleerd door de beschikbaarheid van oxaalazijnzuur en door hormonen . * **Regulatie door oxaalazijnzuur:** * Wanneer de vetzuurconcentratie hoog is en glucose laag is, treedt ketogenese op . * De concentratie oxaalazijnzuur in de mitochondriën bepaalt of acetyl-CoA de Krebs cyclus ingaat (veel oxaalazijnzuur) of dat ketogenese plaatsvindt (weinig oxaalazijnzuur) . * Tijdens gluconeogenese (indien glucose laag is) wordt oxaalazijnzuur gebruikt om glucose te produceren, waardoor het niet beschikbaar is voor de Krebs cyclus. Hierdoor kan acetyl-CoA uit bèta-oxidatie niet efficiënt worden omgezet in citraat en wordt het voor ketogenese gebruikt . * **Regulatie door hormonen:** * **Insuline:** Remt lipolyse en stimuleert glycolyse, wat leidt tot minder ketogenese . * **Glucagon:** Remt glycolyse in de lever en blokkeert vetzuursynthese door acetyl-CoA carboxylase te remmen. Dit bevordert bèta-oxidatie en dus meer ketogenese . * * * # Cholesterol: synthese, transport en regulatie Dit onderdeel behandelt de structuur, het belang en de bronnen van cholesterol, de syntheseweg inclusief de rol van HMG-CoA reductase, het transport via lipoproteïnen en de regulatie van cholesterolconcentraties in het lichaam, evenals de vorming en functie van galzuren. ### 4.1 Structuur en belang van cholesterol Cholesterol is een lipide met 27 koolstofatomen. Het kenmerkt zich door een hydroxylgroep, vier ringen (drie zesringen en één vijffring), een dubbele binding en een vertakte alifatische staart . Het belang van cholesterol voor het lichaam is tweeledig : * Het is een precursor voor de synthese van galzuren, steroïdhormonen en vitamine D . * Het is een essentieel component van zowel de plasmamembraan als intracellulaire membranen. In membranen draagt cholesterol bij aan de rigiditeit . ### 4.2 Bronnen van cholesterol Cholesterol in het lichaam is afkomstig uit twee bronnen: de voeding en endogene neosynthese . ### 4.3 Transport van cholesterol via lipoproteïnen Cholesterol wordt in het bloed getransporteerd gebonden aan lipoproteïnen, zoals chylomicronen, VLDL, LDL en HDL. In de buitenlaag van deze lipoproteïnen bevindt zich vrij cholesterol, dat amfipatisch is en tussen de fosfolipiden ligt. Cholesterolvetzuuresters bevinden zich in de hydrofobe kern, tussen de triglyceriden . > **Tip:** Lipoproteïnen spelen een cruciale rol in het homeostase van cholesterol en zijn gerelateerd aan cardiovasculaire gezondheid. De LDL receptor (LDLR) speelt hierin een belangrijke rol . ### 4.4 Cholesterol synthese De synthese van cholesterol vindt plaats in het cytosol en het endoplasmatisch reticulum (ER) van perifere cellen. Het proces begint met acetyl-CoA . De syntheseweg kan in verschillende stappen worden onderverdeeld: #### 4.4.1 Vorming van HMG-CoA * **Stap 1:** Vorming van acetoacetyl-CoA uit acetyl-CoA. Dit wordt gekatalyseerd door een -ketothiolase . `Acetyl-CoA` $\\xrightarrow{\\beta\\text{-ketothiolase}}$ `Acetoacetyl-CoA` * **Stap 2:** De vorming van $\\beta$\-hydroxy-$\\beta$\-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) uit acetoacetyl-CoA. Dit enzymatische proces wordt gekatalyseerd door HMG-CoA synthase . `Acetoacetyl-CoA` $\\xrightarrow{\\text{HMG-CoA synthase}}$ `HMG-CoA` #### 4.4.2 Vorming van mevalonzuur * **Stap 3:** De reductie van HMG-CoA tot mevalonzuur. Dit is de snelheidsbepalende en gereguleerde stap in de cholesterol synthese en wordt gekatalyseerd door HMG-CoA reductase . `HMG-CoA` $\\xrightarrow{\\text{HMG-CoA reductase}}$ `Mevalonaat` #### 4.4.3 Verdere stappen en isoprenoïden Mevalonzuur wordt vervolgens verder omgezet via meerdere stappen, waaronder fosforylering en decarboxylering, tot isopentenyl pyrofosfaat en 3,3-dimethylallyl pyrofosfaat. Deze C5-eenheden zijn isoprenoïden en worden gecondenseerd tot geranylpyrofosfaat (C10) en farnesylpyrofosfaat (C15) . > **Tip:** Hoewel de structuren van geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat niet gekend hoeven te worden, is het belangrijk om hun namen te kennen als tussenproducten . #### 4.4.4 Vorming van lanosterol en cholesterol Farnesylpyrofosfaat speelt een rol in de verdere synthese die leidt tot squaleen (C30) en dan uiteindelijk leidt tot lanosterol. Lanosterol is een directe precursor van cholesterol. ### 4.5 Regulatie van cholesterolconcentratie De regulatie van de cholesterolconcentratie in het lichaam vindt plaats op meerdere niveaus : 1. **Op niveau van de LDL receptor:** Wanneer er te veel cholesterol in de cel accumuleert, wordt de endocytose van LDL via de LDL receptor verminderd . 2. **Op niveau van synthese:** De activiteit van HMG-CoA reductase, het snelheidsbepalende enzym van de cholesterol synthese, wordt gereguleerd door de hoeveelheid intracellulair cholesterol . 3. **Cholesterolverestering:** Intracellulair cholesterol kan worden veresterd door het enzym ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase) om cholesterolesters te vormen, wat de vrije cholesterolconcentratie in de cel verlaagt. Deze worden opgeslagen in lipide druppels . 4. **Cholesterol efflux naar HDL:** Cholesterol kan vanuit de cel naar het HDL lipoproteïne worden geëffluxd (getransporteerd). Dit is een onderdeel van het "forward cholesterol transport". Vrij cholesterol wordt door het HDL opgenomen en vervolgens getransporteerd naar de lever . ### 4.6 Galzuren Galzuren zijn eindproducten van het cholesterolmetabolisme . * **Primaire galzuren:** Deze worden gevormd in de lever uit cholesterol via cytochroom P450 en cholesterol 7-alpha hydroxylase . * **Secundaire galzuren:** In de darm worden primaire galzuren door bacteriën vaak gedehydroxyleerd, resulterend in secundaire galzuren . Hoewel de structuren van galzuren niet gekend hoeven te worden is het belangrijk om de rol van conjugatie met glycine of taurine te kennen. Er bestaan twaalf verschillende galzuren . #### 4.6.1 Functie van galzouten Galzouten (geconjugeerde galzuren) hebben een amfifiele aard, wat betekent dat ze zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen hebben. Dit stelt hen in staat om vetten te emulgeren, waardoor de oppervlakte van vetdruppels wordt vergroot en pancreas lipase effectiever kan werken bij de vertering van vetten. Dit emulsifiërend effect is cruciaal voor de opname van vetten en vetoplosbare vitamines uit de voeding . > **Tip:** Medicijnen die de cholesterol synthese remmen, zogenaamde "cholesterolremmers" of statines, richten zich op HMG-CoA reductase. Lipitor (Atorvastatine) was in 2006 een van de best verkopende medicijnen ter wereld en is een voorbeeld van een statine . * * * ## Veelgemaakte fouten om te vermijden * Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens * Let op formules en belangrijke definities * Oefen met de voorbeelden in elke sectie * Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Lipiden | Biologische moleculen die over het algemeen oplosbaar zijn in apolaire solventen en voornamelijk hydrofoob van aard zijn. Ze zijn vaak afgeleid van vetzuren en vervullen diverse functies in het lichaam. | | Hydrofoob | Een eigenschap van moleculen die water afstoten. Deze moleculen lossen beter op in vetachtige of apolaire omgevingen. | | Vetzuren | Carbonzuren met lange alifatische ketens. Ze zijn de bouwstenen van veel lipiden en kunnen verzadigd of onverzadigd zijn, afhankelijk van het al dan niet voorkomen van dubbele bindingen in de keten. | | Cholesterol | Een belangrijk type steroïde lipide dat een essentiële rol speelt in celmembranen en dient als precursor voor de synthese van galzuren, steroïde hormonen en vitamine D. | | Triacylglycerol (Triglyceride) | Een triglyceride is een ester gevormd uit glycerol en drie vetzuurmoleculen. Ze vormen de belangrijkste vorm van energieopslag in vetweefsel. | | Energiebron/reserve | Een functie van lipiden waarbij ze dienen als opslagplaats voor energie die het lichaam kan gebruiken wanneer nodig. Vetweefsel is een zeer efficiënte opslagmethode. | | Structurele functie | De rol van lipiden in het opbouwen en onderhouden van celmembranen en weefsels, wat essentieel is voor de integriteit en functionaliteit van cellen en organismen. | | Signaalmoleculen | Lipiden die betrokken zijn bij cellulaire communicatie en regulatie. Voorbeelden zijn fosfoinositiden en steroïden, die specifieke signaalroutes kunnen activeren. | | Fysische barrière | De functie van lipiden, zoals vet, om het lichaam te beschermen tegen fysieke schokken en te dienen als thermische isolatie, waardoor de interne temperatuur gereguleerd wordt. | | Verzadigde vetzuren | Vetzuren die geen dubbele bindingen bevatten tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten. Alle koolstofatomen zijn verzadigd met waterstofatomen. | | Onverzadigde vetzuren | Vetzuren die één of meer dubbele bindingen bevatten tussen de koolstofatomen in hun alifatische keten. Deze dubbele bindingen zijn meestal in de *cis*-configuratie. | | Essentiële vetzuren | Vetzuren die het lichaam niet zelf kan synthetiseren en via de voeding moet opnemen. Voorbeelden zijn linolzuur en alfa-linoleenzuur, die nodig zijn voor de aanmaak van andere belangrijke moleculen. | | Biosynthese van vetzuren | Het proces waarbij het lichaam vetzuren aanmaakt, meestal vanuit acetyl-CoA. Dit proces vindt plaats in het cytosol en is energetisch complex, waarbij NADPH als reductiemiddel wordt gebruikt. | | Vetzuur synthase complex | Een groot, multifunctioneel enzymcomplex dat betrokken is bij de synthese van vetzuren. Het bevat verschillende enzymatische domeinen die gecoördineerd werken om de vetzuurketen te verlengen. | | Acyl Carier Protein (ACP) | Een onderdeel van het vetzuur synthase complex. Het draagt de groeiende vetzuurketen tijdens de synthese via een fosfopantetheïne cofactor. | | Triacylglycerol (TAG) synthese | Het proces waarbij drie vetzuren worden geesterificeerd aan een glycerolmolecuul om een triacylglycerol te vormen. Dit vindt voornamelijk plaats in de lever en het vetweefsel voor energieopslag. | | Lipolyse | Het afbreken van triacylglycerolen in vetweefsel tot glycerol en vrije vetzuren. Deze vrije vetzuren worden vervolgens in het bloed getransporteerd voor energiegebruik. | | Hormoon-gevoelig lipase (HSL) | Een sleutelenzym dat de snelheid van lipolyse reguleert. Het wordt geactiveerd door hormonen zoals adrenaline en glucagon, en speelt een cruciale rol bij de mobilisatie van vetzuren. | | Beta-oxidatie | Het metabole pad dat vetzuren afbreekt in de mitochondria om acetyl-CoA te produceren, dat vervolgens de citroenzuurcyclus in kan gaan voor energieproductie. Dit proces genereert ook NADH en FADH2. | | Carnitine shuttle | Een mechanisme dat lange-keten acyl-CoA-moleculen transporteert van het cytosol naar de mitochondriale matrix, waar beta-oxidatie plaatsvindt. Dit vereist carnitine als drager. | | Ketonlichamen | Moleculen (acetoacetaat, beta-hydroxybutyraat, aceton) die in de lever worden gevormd uit acetyl-CoA tijdens periodes van vasten of wanneer koolhydraten beperkt zijn. Ze dienen als alternatieve energiebron voor weefsels zoals het hart en de hersenen. | | Ketogenese | Het proces van de vorming van ketonlichamen in de lever uit acetyl-CoA. Dit vindt plaats wanneer de aanvoer van acetyl-CoA door vetzuurafbraak de capaciteit van de citroenzuurcyclus overschrijdt. | | Ketoacidose | Een gevaarlijke toestand waarbij de concentratie van ketonlichamen in het bloed sterk verhoogd is, wat leidt tot een daling van de pH van het bloed. Dit kan voorkomen bij onbehandelde diabetes mellitus. | | Cholesterol synthese | Het proces waarbij het lichaam cholesterol aanmaakt, voornamelijk in de lever. De synthese begint met acetyl-CoA en verloopt via mevalonaat, gemedieerd door het enzym HMG-CoA reductase. | | HMG-CoA reductase | Het snelheidsbepalende enzym in de cholesterol biosynthese. Statines, een klasse van cholesterolverlagende medicijnen, remmen dit enzym. | | Lipoproteïnen | Complexe deeltjes die lipiden (cholesterol, triglyceriden) transporteren in het bloed. Voorbeelden zijn chylomicronen, VLDL, LDL en HDL, elk met een specifieke rol in lipidentransport. | | Atherosclerose | Een ziekte waarbij plaque zich ophoopt in de slagaderwanden, wat kan leiden tot vernauwing of blokkade van de bloedvaten en resulterende ischemie, hartaanvallen of beroertes. | | Galzuren | Afgeleiden van cholesterol die in de lever worden gesynthetiseerd en in de darm worden uitgescheiden om vetten te emulgeren en de spijsvertering te vergemakkelijken. Ze zijn amfifiel van aard. |

# Vorming en functie van ketonlichamen Ketonlichamen zijn wateroplosbare energiebronnen die in de lever worden gevormd uit acetyl-CoA, voornamelijk wanneer glucoseconcentraties laag zijn, en kunnen in perifere weefsels worden gebruikt als alternatieve brandstof, hoewel te hoge concentraties leiden tot verzuring van het bloed. ### 1.1 Wat zijn ketonlichamen? Ketonlichamen, bestaande uit acetoacetaat, $\beta$-hydroxybutyraat en aceton, zijn kleine, goed wateroplosbare moleculen die dienen als een alternatieve energiebron voor de cel wanneer glucose schaars is. Ze worden voornamelijk gevormd in de lever uit acetyl-CoA, dat afkomstig is van de $\beta$-oxidatie van vetzuren. * **Acetoacetaat:** Een van de primaire ketonlichamen. * **$\beta$-hydroxybutyraat:** De gereduceerde vorm van acetoacetaat. * **Aceton:** Ontstaat spontaan uit acetoacetaat en wordt voornamelijk uitgeademd of uitgescheiden. Hoewel het structureel een keton is, wordt het soms strikt genomen niet als een functioneel ketonlichaam beschouwd omdat het geen direct substraat is voor energieproductie in perifere weefsels. ### 1.2 Vorming van ketonlichamen (Ketogenese) Ketogenese vindt plaats in de mitochondriën van hepatocyten (levercellen). Het proces begint met de condensatie van acetyl-CoA-moleculen. #### 1.2.1 Stap 1: Vorming van acetoacetyl-CoA Twee moleculen acetyl-CoA condenseren tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ \text{Acetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ #### 1.2.2 Stap 2: Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecule acetyl-CoA om HMG-CoA te vormen, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ #### 1.2.3 Stap 3: Vorming van $\beta$-hydroxybutyraat en acetoacetaat HMG-CoA wordt gesplitst door HMG-CoA lyase. Dit leidt tot de vorming van acetoacetaat en acetyl-CoA. Acetoacetaat kan vervolgens, door reductie, worden omgezet in $\beta$-hydroxybutyraat. $$ \text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA lyase}} \text{Acetoacetaat} + \text{Acetyl-CoA} $$ $$ \text{Acetoacetaat} \xrightarrow{\text{}} \beta\text{-hydroxybutyraat} $$ #### 1.2.4 Vorming van aceton Aceton wordt gevormd door de spontane decarboxylering van acetoacetaat, vooral wanneer de concentratie van acetoacetaat hoog is. $$ \text{Acetoacetaat} \rightarrow \text{Aceton} + \text{CO}_2 $$ ### 1.3 Functie van ketonlichamen Ketonlichamen dienen als een essentiële energiebron voor perifere weefsels, waaronder het hart en de skeletspieren, wanneer glucose onvoldoende beschikbaar is. Dit is met name belangrijk tijdens periodes van vasten, langdurige inspanning, of bij lage koolhydraatinname. Het gebruik van ketonlichamen door deze weefsels spaart glucose, waardoor het beschikbaar blijft voor organen die daar sterker van afhankelijk zijn, zoals de hersenen en rode bloedcellen. ### 1.4 Metabolisme van ketonlichamen in perifere weefsels In perifere weefsels worden acetoacetaat en $\beta$-hydroxybutyraat omgezet in acetyl-CoA om energie te leveren via de citroenzuurcyclus. * **Omzetting van acetoacetaat naar acetoacetyl-CoA:** Dit proces vereist het enzym succinyl-CoA:acetoacetaat CoA-transferase (ook wel acetoacetaat CoA-transferase genoemd). Dit enzym is afwezig in de lever, wat voorkomt dat de lever de ketonlichamen die zij zelf produceert, direct afbreekt. $$ \text{Acetoacetaat} + \text{Succinyl-CoA} \xrightarrow{\text{CoA transferase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Succinaat} $$ Alternatief kan ook gebruik gemaakt worden van een thiokinase. $$ \text{Acetoacetaat} + \text{CoA-SH} + \text{ATP} \xrightarrow{\text{thiokinase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{AMP} + \text{PPi} + \text{H}_2\text{O} $$ * **Omzetting van $\beta$-hydroxybutyraat naar acetoacetaat:** $\beta$-hydroxybutyraat wordt eerst geoxideerd tot acetoacetaat. $$ \beta\text{-hydroxybutyraat} \rightarrow \text{Acetoacetaat} $$ * **Afbraak van acetoacetyl-CoA:** Acetoacetyl-CoA wordt vervolgens gesplitst in twee moleculen acetyl-CoA, die de citroenzuurcyclus kunnen binnengaan voor energieproductie. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} \rightarrow \text{Acetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} $$ ### 1.5 Gevaren van te hoge ketonlichaamconcentraties (Ketoacidose) Bij zeer hoge concentraties van ketonlichamen, met name $\beta$-hydroxybutyraat en acetoacetaat, kunnen deze zuren de pH van het bloed doen dalen. Dit fenomeen staat bekend als ketoacidose en kan ernstige gezondheidsproblemen veroorzaken. Ketoacidose treedt op wanneer de productie van ketonlichamen de bufferingscapaciteit van het lichaam overstijgt. ### 1.6 Regulatie van ketogenese De regulatie van de ketogenese is complex en wordt beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de beschikbaarheid van oxaalazijnzuur en hormonen. #### 1.6.1 Regulatie door oxaalazijnzuur De concentratie van oxaalazijnzuur in de mitochondriën van de lever speelt een cruciale rol. * **Veel oxaalazijnzuur:** Wanneer er voldoende oxaalazijnzuur aanwezig is, kan acetyl-CoA uit de $\beta$-oxidatie van vetzuren efficiënt worden opgenomen in de citroenzuurcyclus. Dit vermindert de beschikbaarheid van acetyl-CoA voor ketogenese. * **Weinig oxaalazijnzuur:** Bij lage glucoseconcentraties wordt oxaalazijnzuur gebruikt voor gluconeogenese. Hierdoor is er minder oxaalazijnzuur beschikbaar voor de citroenzuurcyclus, waardoor acetyl-CoA zich ophoopt en wordt omgeleid naar ketogenese. #### 1.6.2 Regulatie door hormonen * **Insuline:** Insuline remt lipolyse (de afbraak van vetten), wat leidt tot een verminderde aanvoer van vetzuren naar de lever en dus minder ketogenese. Het stimuleert ook glycolyse, waardoor glucose beschikbaar is als energiebron. * **Glucagon:** Glucagon stimuleert lipolyse, waardoor de vetzuurconcentratie in het bloed stijgt en de lever meer acetyl-CoA produceert. Het remt ook de acetyl-CoA carboxylase, wat de vetzuursynthese blokkeert en de $\beta$-oxidatie bevordert, wat leidt tot meer ketogenese. > **Tip:** Denk aan de rol van de lever als centrale speler in de metabole regulatie. In tijden van energiebehoefte (lage glucose) faciliteert de lever de productie van alternatieve brandstoffen zoals ketonlichamen uit vetten. > > **Tip:** Ketonlichamen zijn "vet-energie" die goed oplosbaar is in water, wat hun transport via de bloedbaan vergemakkelijkt, zelfs naar de hersenen via de bloed-hersenbarrière. --- # Cholesterol synthese en regulatie Dit deel beschrijft het synthesepad van cholesterol, beginnend bij acetyl-CoA, inclusief de rol van HMG-CoA reductase als medicijndoelwit voor statines en de verschillende mechanismen van cholesterolregulatie. ### 2.1 Het synthesepad van cholesterol Cholesterolsynthese is een essentieel proces in het lichaam, waarbij het molecule een rol speelt als precursor voor steroïde hormonen, vitamine D, galzuren en als een cruciaal onderdeel van celmembranen, waar het de rigiditeit en vloeibaarheid reguleert. Cholesterol is een zeer hydrofobe molecule en slecht wateroplosbaar. #### 2.1.1 Startpunt: acetyl-CoA De synthese van cholesterol begint met acetyl-CoA. Dit kan afkomstig zijn uit de afbraak van vetzuren (β-oxidatie) of uit koolhydraatmetabolisme. #### 2.1.2 Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) De eerste stappen van de cholosterol synthese zijn vergelijkbaar met die van de ketogenese: 1. **Vorming van acetoacetyl-CoA:** Twee moleculen acetyl-CoA condenseren tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym $\beta$-ketothiolase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} \xleftarrow{\beta\text{-ketothiolase}} 2 \times \text{Acetyl-CoA} $$ 2. **Vorming van HMG-CoA:** Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecuul acetyl-CoA, gekatalyseerd door HMG-CoA synthase, om HMG-CoA te vormen. $$ \text{HMG-CoA} \xleftarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} $$ #### 2.1.3 Vorming van mevalonaat HMG-CoA wordt vervolgens gereduceerd tot mevalonaat door het enzym HMG-CoA reductase. Deze reductiereactie vereist NADPH als co-enzym en is een sleutelstap in de cholosterol synthese. Mevalonaat is een unieke molecule die exclusief voor de aanmaak van cholesterol wordt gebruikt. $$ \text{Mevalonaat} \xleftarrow{\text{HMG-CoA reductase, NADPH}} \text{HMG-CoA} $$ **Tip:** Het enzym HMG-CoA reductase is het primaire doelwit van statines, een klasse van medicijnen die de cholosterolconcentratie in het bloed verlagen. Door de activiteit van dit enzym te remmen, wordt de cholosterol synthese significant vertraagd. #### 2.1.4 Verdere omzettingen tot farnesyl-pyrofosfaat Mevalonaat ondergaat vervolgens een reeks fosforylerings- en decarboxylatiestappen, die leiden tot de vorming van isopentenyl pyrofosfaat (een C5 eenheid). Twee van deze C5 eenheden vormen geranylpyrofosfaat (C10), en twee geranylpyrofosfaat eenheden vormen farnesyl-pyrofosfaat (C15). Deze C5 eenheden zijn isoprenoïden. * Mevalonaat $\rightarrow$ Fosfomevalonaat $\rightarrow$ 5-Pyrofosfomevalonaat $\rightarrow$ Isopentenyl pyrofosfaat (C5) * 2 $\times$ Isopentenyl pyrofosfaat $\rightarrow$ Geranylpyrofosfaat (C10) * Geranylpyrofosfaat + Isopentenyl pyrofosfaat $\rightarrow$ Farnesyl-pyrofosfaat (C15) **Tip:** Farnesylatie, het koppelen van een farnesyl-groep aan andere moleculen, is een belangrijk proces in de cel, waaronder voor de modificatie van eiwitten. #### 2.1.5 Vorming van squaleen Twee moleculen farnesyl-pyrofosfaat (C15) condenseren om squaleen te vormen, een C30 precursor molecule. $$ \text{Squaleen} \leftarrow 2 \times \text{Farnesyl-pyrofosfaat} $$ #### 2.1.6 Vorming van lanosterol Squaleen wordt vervolgens omgevormd tot lanosterol, wat de laatste stap is vóór de vorming van cholesterol zelf. Dit omzettingsproces omvat de cyclisatie van squaleen. #### 2.1.7 Omzetting naar cholesterol Lanosterol wordt uiteindelijk omgezet in cholesterol door een reeks enzymatische reacties die ongeveer 19 stappen omvatten. Cholesterol bestaat uit 27 koolstofatomen, een hydroxylgroep, vier ringstructuren (drie zesringen en één vijfring) en een vertakte alifatische staart. ### 2.2 Regulatie van cholesterolconcentratie De homeostase van cholesterol wordt nauwkeurig gereguleerd door verschillende mechanismen: #### 2.2.1 Regulatie op niveau van de LDL-receptor * Wanneer de intracellulaire cholosterolconcentratie hoog is, wordt de expressie van LDL-receptoren op het celoppervlak verminderd. Dit resulteert in minder opname van LDL-cholesterol uit het bloed. * Omgekeerd, bij lage intracellulaire cholosterolconcentraties, neemt de expressie van LDL-receptoren toe, waardoor meer LDL-cholesterol uit de bloedbaan kan worden opgenomen. #### 2.2.2 Regulatie op niveau van de synthese * **Feedbackremming:** De synthese van cholesterol wordt gereguleerd door de eindproducten van het pad zelf. Een hoge intracellulaire cholosterolconcentratie remt de activiteit van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym in de cholosterol synthese. * Hoge concentraties cholesterol leiden dus tot een verminderde aanmaak van nieuw cholesterol. #### 2.2.3 Cholesterolverestering in de cel * Cholesterol kan worden geesterificeerd tot cholesterolesters door het enzym acylcholesterolestertransferase (ACAT). Dit proces maakt de molecule hydrofober en slaat het op in lipidedruppels in de cel. * Deze cholesterolesters zijn minder beschikbaar voor de synthese in de bloedcirculatie en worden opgeslagen voor later gebruik. #### 2.2.4 Cholesterol efflux naar HDL * Cellen kunnen overtollig cholesterol exporteren naar HDL (High-Density Lipoprotein) deeltjes in het bloedplasma. * HDL transporteert dit cholesterol vervolgens naar de lever. #### 2.2.5 Verwerking van cholesterol in de lever * In de lever kan cholesterol worden omgezet in galzuren. Dit is de belangrijkste route voor de uitscheiding van cholesterol uit het lichaam. * Galzuren worden vervolgens met de gal uitgescheiden in de darm en verlaten het lichaam via de faeces. ### 2.3 Galzuren Galzuren zijn afgeleiden van cholesterol en spelen een cruciale rol bij de emulsificatie van vetten in de darm, waardoor vetzuren toegankelijker worden voor vertering door lipasen. * **Primaire galzuren:** Worden direct in de lever uit cholesterol gesynthetiseerd door enzymen zoals cholesterol 7-alfa-hydroxylase. * **Secundaire galzuren:** Worden gevormd in de darm door bacteriële modificatie van primaire galzuren. * De carboxylgroep van galzuren kan geesterificeerd worden met glycine of taurine, wat de wateroplosbaarheid verhoogt en hun functie als emulgator verbetert. Galzouten zijn amfifiel, wat betekent dat ze zowel hydrofiele als hydrofobe eigenschappen hebben, waardoor ze vetten kunnen emulgeren. **Tip:** De amfifiele aard van galzouten is vergelijkbaar met die van apoproteïnen in lipoproteïnen, die ook een rol spelen in het transport van lipiden. ### 2.4 Cholesteroltransport via lipoproteïnen Hoewel cholesterol slecht wateroplosbaar is, wordt het in het bloed getransporteerd in de vorm van lipoproteïnen, zoals chylomicronen, VLDL (Very Low-Density Lipoprotein), LDL (Low-Density Lipoprotein) en HDL (High-Density Lipoprotein). Vrij cholesterol bevindt zich in de buitenlaag van deze deeltjes, terwijl cholesterolesters zich in de hydrofobe kern bevinden. **Tip:** Veranderingen in de concentraties van LDL en HDL in het bloed worden vaak geassocieerd met het risico op cardiovasculaire aandoeningen zoals atherosclerose. LDL wordt vaak 'slecht' cholesterol genoemd, terwijl HDL 'goed' cholesterol. ### 2.5 Medicatie gericht op cholesterol Statines zijn een belangrijke klasse van medicijnen die de cholosterolconcentratie verlagen door HMG-CoA reductase te remmen, het sleutelenzym in de cholosterol synthese. Dit vermindert het risico op aandoeningen zoals beroertes (CVA) en hartaanvallen. Andere medicijnen kunnen ook gericht zijn op de regulatie van lipoproteïne receptoren of de opname van cholesterol uit de voeding. --- # Metabolisme en transport van cholesterol Cholesterol is een essentiële lipide die een cruciale rol speelt in de celmembraanstructuur en als precursor voor steroïde hormonen en vitamine D, wat een nauwkeurige regulatie van het metabolisme en transport ervan vereist. ### 3.1 Synthese van cholesterol De synthese van cholesterol is een complex proces dat begint met acetyl-CoA en plaatsvindt in het cytosol en het endoplasmatisch reticulum van perifere cellen. #### 3.1.1 Vorming van hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) De eerste stappen in de cholesterolsynthese zijn identiek aan die van de ketogenese: 1. **Acetoacetyl-CoA vorming:** Twee moleculen acetyl-CoA worden gecondenseerd tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door $\beta$-ketothiolase. $$ 2 \text{ Acetyl-CoA} \xrightarrow{\beta\text{-ketothiolase}} \text{Acetoacetyl-CoA} $$ 2. **HMG-CoA vorming:** Acetoacetyl-CoA condenseert met een derde molecuul acetyl-CoA tot hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA), gekatalyseerd door HMG-CoA synthase. $$ \text{Acetoacetyl-CoA} + \text{Acetyl-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA synthase}} \text{HMG-CoA} $$ #### 3.1.2 Vorming van mevalonzuur HMG-CoA wordt vervolgens gereduceerd tot mevalonzuur, een sleutelmolecuul specifiek voor cholesterolsynthese. Deze stap wordt gekatalyseerd door HMG-CoA reductase en vereist NADPH als cosubstraat. $$ \text{HMG-CoA} \xrightarrow{\text{HMG-CoA reductase, NADPH}} \text{Mevalonzuur} $$ * **Tip:** Het enzym HMG-CoA reductase is het belangrijkste doelwit van statines, cholesterolverlagende medicijnen. Door dit enzym te remmen, wordt de aanmaak van cholesterol beperkt. #### 3.1.3 Verdere stappen in de mevalonaatroute Mevalonzuur ondergaat fosforyleringen en decarboxyleringen om isopreïde eenheden te vormen, die vervolgens worden geassembleerd tot squaleen en uiteindelijk tot cholesterol. 1. **Fosforylering en decarboxylering:** Mevalonzuur wordt sequentieel gefosforyleerd en gedecarboxyleerd om isopentenylpyrofosfaat (een C5-eenheid) te vormen. 2. **Vorming van geranylpyrofosfaat en farnesylpyrofosfaat:** Isopentenylpyrofosfaat wordt geïsomeriseerd tot dimethylallylpyrofosfaat. Twee C5-eenheden (een isopentenylpyrofosfaat en een dimethylallylpyrofosfaat) condenseren tot geranylpyrofosfaat (C10). Twee geranylpyrofosfaat-eenheden condenseren vervolgens tot farnesylpyrofosfaat (C15). 3. **Vorming van squaleen:** Twee farnesylpyrofosfaat-moleculen condenseren om squaleen (C30) te vormen. 4. **Cyclisatie tot lanosterol:** Squaleen ondergaat cyclisatie om lanosterol te vormen, de directe precursor van cholesterol. 5. **Omzetting tot cholesterol:** Lanosterol wordt via meerdere stappen omgezet in cholesterol. * **Tip:** De structuren van de intermediairen na mevalonzuur hoeven niet gekend te zijn, maar het principe van de sequentie van fosforyleringen en condensaties om de isoprenoïde eenheden te vormen, is wel belangrijk. #### 3.1.4 Structuur van cholesterol Cholesterol is een lipide met 27 koolstofatomen, gekenmerkt door een hydrofobe kern bestaande uit vier gefuseerde ringen (drie zesringen en één vijfring), een hydroxylgroep aan koolstofatoom 3 en een vertakte alifatische staart. Het is slecht wateroplosbaar en goed vetoplosbaar. ### 3.2 Transport van cholesterol Vanwege de slechte wateroplosbaarheid van cholesterol is gespecialiseerd transport via lipoproteïnen noodzakelijk. #### 3.2.1 Lipoproteïnen Lipoproteïnen zijn complexen van lipiden en eiwitten die het transport van vetten, waaronder cholesterol, in het bloed mogelijk maken. Ze hebben een hydrofobe kern (triglyceriden, cholesterol-esters) en een hydrofiele buitenlaag (fosfolipiden, vrije cholesterol, apolipoproteïnen). * **Chylomicronen:** Gevormd in de darm om vetten uit de voeding te transporteren. * **VLDL (Very Low-Density Lipoprotein):** Gevormd in de lever om endogeen gesynthetiseerde triglyceriden te transporteren. * **LDL (Low-Density Lipoprotein):** Gevormd uit VLDL, transporteert cholesterol naar perifere weefsels (vaak beschouwd als "slecht cholesterol"). * **HDL (High-Density Lipoprotein):** Gevormd in lever en darm, transporteert overtollig cholesterol terug naar de lever (vaak beschouwd als "goed cholesterol"). Cholesterol kan in vrije vorm voorkomen in de amfipatische buitenlaag of als cholesterol-esters in de hydrofobe kern van lipoproteïnen. #### 3.2.2 Cholesteroltransport routes * **Exogeen transport:** Chylomicronen transporteren opgenomen cholesterol en vetten uit de darm naar de perifere weefsels. * **Endogeen transport:** De lever synthetiseert cholesterol en lipoproteïnen (VLDL) die cholesterol naar perifere weefsels transporteren. LDL brengt dit cholesterol naar de cellen, waar het wordt opgenomen via LDL-receptoren. * **Reverse cholesterol transport:** HDL transporteert overtollig cholesterol uit de perifere weefsels terug naar de lever voor uitscheiding. ### 3.3 Regulatie van cholesterolconcentratie De cholesterolconcentratie in het bloed wordt nauwkeurig gereguleerd door meerdere mechanismen: 1. **LDL-receptor activiteit:** Wanneer de cholesterolconcentratie in de cel stijgt, wordt de aanmaak van LDL-receptoren geremd, waardoor minder LDL uit het bloed wordt opgenomen. 2. **Synthese regulatie:** De activiteit van HMG-CoA reductase, het sleutelenzym in de cholesterolsynthese, wordt geremd door hoge intracellulaire cholesterolniveaus. 3. **Cholesterolverestering:** Het enzym acylcholesterolestertransferase (ACAT) verestert vrij cholesterol in de cel, waardoor het hydrofobe wordt en wordt opgeslagen als cholesterol-esters, waardoor de beschikbaarheid van vrij cholesterol voor synthese en membraanintegratie wordt verminderd. 4. **Cholesterol efflux naar HDL:** Overtollig cholesterol uit cellen kan worden getransporteerd naar HDL-deeltjes. ### 3.4 Cholesterol en galzuren Cholesterol kan worden omgezet in galzuren, die essentieel zijn voor de spijsvertering van vetten. #### 3.4.1 Vorming van galzuren Galzuren zijn de eindproducten van het cholesterolmetabolisme en worden gevormd in de lever uit cholesterol via reacties gekatalyseerd door cytochroom P450 enzymen, met name cholesterol 7-alfa-hydroxylase. * **Primaire galzuren:** Worden direct in de lever gevormd uit cholesterol. * **Secundaire galzuren:** Worden gevormd in de darm door bacteriële modificatie van primaire galzuren (bijvoorbeeld door verwijdering van de 7-hydroxylgroep). De carboxylgroep van galzuren kan geconjugeerd worden met glycine of taurine, wat de wateroplosbaarheid verhoogt. #### 3.4.2 Functie van galzouten Galzouten, de geconjugeerde vorm van galzuren, zijn amfifiel en fungeren als emulgatoren in de spijsvertering. Ze breken grote vetdruppels in de darm af tot kleinere druppeltjes (micellen), waardoor de vetzuren beter toegankelijk worden voor lipasen en efficiënter geabsorbeerd kunnen worden. * **Tip:** De amfipatische aard van galzouten, met zowel hydrofiele als hydrofobe delen, is cruciaal voor hun emulgerende functie, vergelijkbaar met apolipoproteïnen in lipoproteïnen. ### 3.5 Uitscheiding van cholesterol Cholesterol en zijn metabolieten, zoals galzuren, worden uitgescheiden via de gal in de darm, waar ze met de feces worden verwijderd. ### 3.6 Cholesterol en cardiovasculaire gezondheid Cholesterol, met name LDL-cholesterol, kan bijdragen aan de vorming van atherosclerotische plaques in bloedvaten, wat kan leiden tot cardiovasculaire aandoeningen zoals angina pectoris, hartaanvallen en beroertes. Statines zijn medicijnen die de cholesterolsynthese remmen en helpen het risico op deze aandoeningen te verminderen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Acetyl-CoA | Een cruciaal molecuul in de cellulaire metabolisme dat een centrale rol speelt in de citroenzuurcyclus en bij de synthese van vetzuren en cholesterol. Het wordt gevormd door de oxidatie van pyruvaat of vetzuren. | | Krebs cyclus | Een reeks enzymatische reacties die plaatsvindt in de mitochondriale matrix van aerobe organismen, waarbij acetyl-CoA wordt geoxideerd tot kooldioxide en energie wordt geproduceerd in de vorm van ATP, NADH en FADH2. | | Ketonlichamen | Een groep van wateroplosbare moleculen (acetoacetaat, beta-hydroxybutyraat en aceton) die gevormd worden in de lever uit acetyl-CoA, voornamelijk tijdens periodes van lage glucosebeschikbaarheid of hoge vetverbranding, en dienen als alternatieve energiebron voor weefsels zoals hersenen en spieren. | | Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | Een intermediair molecuul in de biosynthese van cholesterol en ketonlichamen. De omzetting van HMG-CoA naar mevalonaat, gekatalyseerd door HMG-CoA reductase, is een sleutelstap in de cholesterolsynthese en het doelwit van statines. | | Cholesterol | Een essentieel lipide dat een belangrijke component is van celmembranen en dient als precursor voor de synthese van steroïde hormonen, galzuren en vitamine D. Het is een slecht wateroplosbare molecule die transport in het bloed vereist via lipoproteïnen. | | -oxidatie | Het metabole proces waarbij vetzuren worden afgebroken tot acetyl-CoA, dat vervolgens de Krebs cyclus kan binnengaan voor energieproductie. Dit proces vindt voornamelijk plaats in de mitochondriën. | | Ketogenese | Het proces van vorming van ketonlichamen in de lever, voornamelijk in de mitochondriën. Dit gebeurt wanneer er een overschot aan acetyl-CoA is, vaak als gevolg van verhoogde vetzuurafbraak en lage koolhydraatinname. | | Ketoacidose | Een potentieel levensbedreigende medische aandoening die wordt gekenmerkt door een abnormaal hoge concentratie van ketonlichamen in het bloed, wat leidt tot een verzuring van het bloed (lage pH). Dit komt vaak voor bij ongecontroleerde diabetes mellitus type 1. | | HMG-CoA reductase | Een enzym dat de reductie van HMG-CoA tot mevalonaat katalyseert. Dit is een cruciale en snelheidbeperkende stap in de biosynthese van cholesterol. Statines zijn remmers van dit enzym. | | Mevalonaat | Een sleutel intermediair in de biosynthese van cholesterol, gevormd uit HMG-CoA door het enzym HMG-CoA reductase. Het is de start van een reeks reacties die leiden tot de vorming van isoprenoïden en uiteindelijk squaleen. | | Farnesyl pyrofosfaat | Een isoprenoïde intermediair dat essentieel is voor de synthese van cholesterol en andere belangrijke biomoleculen zoals ubiquinon en dolichol. Het wordt gevormd door de condensatie van drie mevalonaat-eenheden. | | Squaleen | Een lineaire koolwaterstof die een intermediair is in de biosynthese van cholesterol en andere steroïden. Het wordt gevormd door de koppeling van twee farnesyl pyrofosfaat moleculen. | | Lanosterol | Een steroïde precursor die wordt gevormd uit squaleen en de directe voorloper is van cholesterol in de biosynthetische route. De omzetting van lanosterol naar cholesterol omvat meerdere stappen. | | Lipoproteïnen | Complexen van lipiden en eiwitten die lipiden (zoals cholesterol en triglyceriden) in het bloed transporteren. Voorbeelden zijn chylomicronen, VLDL, LDL en HDL, die verschillen in samenstelling en functie. | | LDL (Low-Density Lipoprotein) | Een type lipoproteïne dat voornamelijk cholesterol transporteert van de lever naar perifere weefsels. Verhoogde LDL-niveaus worden geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten ("slecht cholesterol"). | | HDL (High-Density Lipoprotein) | Een type lipoproteïne dat overmatig cholesterol uit perifere weefsels terug transporteert naar de lever voor afbraak of uitscheiding. Hogere HDL-niveaus worden geassocieerd met een beschermend effect tegen cardiovasculaire ziekten ("goed cholesterol"). | | Galzuren | Amfipathische moleculen die worden gesynthetiseerd in de lever uit cholesterol. Ze spelen een cruciale rol bij de emulsificatie en absorptie van vetten en vetoplosbare vitaminen in de dunne darm. | | Galzouten | Geconjugeerde vormen van galzuren, waarbij een aminozuur (glycine of taurine) is gebonden aan de carboxylgroep van het galzuur. Galzouten zijn krachtiger emulgatoren dan galzuren zelf en zijn essentieel voor vetvertering en -absorptie. | | Emulsificatie | Het proces waarbij grote vetdruppels worden afgebroken tot kleinere druppeltjes door de toevoeging van emulgatoren zoals galzouten. Dit vergroot het oppervlak voor enzymatische afbraak door lipasen. | | ACAT (Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase) | Een enzym dat de verestering van cholesterol katalyseert door een vetzuur uit acyl-CoA over te dragen op de hydroxylgroep van cholesterol. Dit proces maakt cholesterol beter oplosbaar in lipide druppels en vermindert de intracellulaire concentratie van vrij cholesterol. |

# Le métabolisme des glucides : glycolyse et néoglucogenèse Voici le résumé détaillé sur le métabolisme des glucides : glycolyse et néoglucogenèse. ## 1. Le métabolisme des glucides : glycolyse et néoglucogenèse Le métabolisme des glucides englobe des voies cataboliques comme la glycolyse et des voies anaboliques comme la néoglucogenèse, essentielles au maintien de l'énergie et de la glycémie [1](#page=1). ### 1.1 La digestion et l'absorption des glucides Les glucides alimentaires, principalement sous forme d'amidon, de disaccharides et de monosaccharides, sont digérés par des amylases et des enzymes de la bordure en brosse intestinale. Les oses sont ensuite absorbés par les entérocytes via des transporteurs SGLT (actif) et GLUT (facilitée), puis passent dans la circulation sanguine via GLUT2 [2](#page=2). ### 1.2 La glycolyse La glycolyse est une voie catabolique cytosolique anaérobie qui dégrade le glucose en pyruvate, produisant de l'ATP et du NADH. Elle se déroule dans toutes les cellules, mais est particulièrement active dans les globules rouges, les cellules nerveuses et les cellules cancéreuses. Elle est composée de dix réactions catalysées par dix enzymes, réparties en deux phases [4](#page=4): #### 1.2.1 Phase préparatoire ou d'investissement Cette phase transforme le glucose en deux trioses phosphates avec une consommation d'énergie [4](#page=4). * **Réaction 1 : Phosphorylation du glucose** * Le glucose est phosphorylé en glucose-6-phosphate (G-6-P). * Enzyme : Hexokinase (HK) ou Glucokinase (GK). * Réaction: Glucose + ATP $\rightarrow$ G-6-P + ADP [5](#page=5) [6](#page=6). * **Réaction 2 : Isomérisation du glucose-6-phosphate** * Le G-6-P (un aldose) est isomérisé en fructose-6-phosphate (F-6-P) (une cétose). * Enzyme : Glucose 6-P-isomérase. * Réaction: G-6-P $\rightleftharpoons$ F-6-P [6](#page=6). * **Réaction 3 : Synthèse de fructose-1,6-biphosphate** * Le F-6-P est phosphorylé en fructose-1,6-biphosphate (F-1,6-BP). C'est l'étape limitante de la glycolyse. * Enzyme : Phosphofructokinase 1 (PFK 1). * Réaction: F-6-P + ATP $\rightarrow$ F-1,6-BP + ADP [6](#page=6). * **Réaction 4 : Scission du fructose-1,6-biphosphate** * Le F-1,6-BP est scindé en deux trioses phosphates isomères : le dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et le glycéraldéhyde-3-phosphate (GAP). * Enzyme : Aldolase. * Réaction: F-1,6-BP $\rightleftharpoons$ DHAP + GAP [6](#page=6). * **Réaction 5 : Isomérisation du DHAP en GAP** * Le DHAP est isomérisé en GAP, car seul le GAP peut entrer dans la suite de la glycolyse. * Enzyme : Triose Phosphate Isomérase. * Réaction: DHAP $\rightleftharpoons$ GAP [6](#page=6) [7](#page=7). #### 1.2.2 Phase de remboursement ou retour d'investissement Cette phase transforme les deux molécules de GAP en pyruvate, produisant de l'ATP et du NADH [4](#page=4) [8](#page=8). * **Réaction 6 : Synthèse du 1,3-diphosphoglycérate** * Oxydation et phosphorylation du GAP en 1,3-diphosphoglycérate (1,3-BPG), avec production de NADH. * Enzyme : Glycéraldéhyde 3-phosphate déshydrogénase. * Réaction: GAP + NAD$^+$ + Pi $\rightarrow$ 1,3-BPG + NADH + H$^+$ [7](#page=7). * **Réaction 7 : Synthèse du 3-phosphoglycérate** * Transfert du groupement phosphate du 1,3-BPG à l'ADP, formant la première molécule d'ATP. * Enzyme : Phosphoglycérate kinase. * Réaction: 1,3-BPG + ADP $\rightleftharpoons$ 3-PG + ATP [7](#page=7). * **Réaction 8 : Synthèse du 2-phosphoglycérate** * Le groupement phosphate est déplacé de la position C3 à la position C2. * Enzyme : Phosphoglycérate mutase. * Réaction: 3-PG $\rightleftharpoons$ 2-PG [8](#page=8). * **Réaction 9 : Synthèse du phosphoénolpyruvate (PEP)** * Réaction de déshydratation formant une liaison riche en énergie (PEP). * Enzyme : Énolase. * Réaction: 2-PG $\rightleftharpoons$ PEP + H$_2$O [8](#page=8). * **Réaction 10 : Synthèse du pyruvate** * Transfert du groupement phosphate du PEP à l'ADP, formant la deuxième molécule d'ATP et le pyruvate. C'est une réaction irréversible. * Enzyme : Pyruvate kinase. * Réaction: PEP + ADP $\rightarrow$ Pyruvate + ATP [8](#page=8). #### 1.2.3 Bilan énergétique de la glycolyse Pour une molécule de glucose, le bilan net est de **2 molécules d'ATP** et **2 molécules de NADH, H$^+$** [9](#page=9). * Phase préparatoire : Consommation de 2 ATP. * Phase de remboursement : Production de 4 ATP et 2 NADH, H$^+$. #### 1.2.4 Devenir du pyruvate Le devenir du pyruvate dépend de la présence d'oxygène et de la situation énergétique de la cellule [9](#page=9). * **En conditions aérobies:** Oxydation mitochondriale du pyruvate en CO$_2$ via le cycle de Krebs après sa conversion en acétyl-CoA par la pyruvate déshydrogénase [10](#page=10) [9](#page=9). * **En conditions anaérobies:** Fermentation lactique (réduction en lactate) ou fermentation alcoolique (réduction en éthanol, non vue dans le document de référence) [9](#page=9). **Cycle de Cori (muscle, foie):** Le lactate produit par le muscle en anaérobie est transporté au foie, où il est retransformé en pyruvate, puis en glucose par néoglucogenèse [10](#page=10). #### 1.2.5 Régulation de la glycolyse La régulation vise à adapter la glycolyse aux besoins énergétiques et s'opère principalement sur les réactions irréversibles [10](#page=10). * **Régulation allostérique :** * **Hexokinase (HK):** Inhibée par son produit, le G-6-P (rétroaction négative). La glucokinase hépatique n'est pas inhibée par le G-6-P et a une faible affinité pour le glucose, permettant le stockage du glucose en glycogène après un repas [11](#page=11). * **PFK 1:** Activée par l'AMP et l'ADP (besoins énergétiques élevés) et par le fructose-2,6-bisphosphate. Inhibée par l'ATP et le citrate (énergie abondante) [11](#page=11). * **Pyruvate kinase (PK):** Tous les isoenzymes sont inhibés par l'ATP et activés par le fructose-1,6-bisphosphate. L'isoenzyme hépatique est désactivée par phosphorylation (contrôlée par le glucagon) [12](#page=12). * **Régulation covalente et hormonale :** * **Insuline (hypoglycémiante):** Favorise la glycolyse en activant la transcription des enzymes clés (GK, PFK1, PK) et la déphosphorylation de la PK hépatique [12](#page=12). * **Glucagon (hyperglycémiant):** Inhibe la glycolyse en inhibant la transcription des enzymes clés et en favorisant la phosphorylation et l'inactivation de la PK hépatique [12](#page=12). #### 1.2.6 Principales anomalies de la glycolyse * **Acidose lactique:** Due à une production accrue de lactate en condition d'hypoxie, surtout en cas d'insuffisance hépatique [13](#page=13). * **Anémies hémolytiques héréditaires:** Déficit en enzymes de la glycolyse (ex: pyruvate kinase, hexokinase, glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase) entraînant une chute d'ATP et une rigidité membranaire des érythrocytes [13](#page=13). ### 1.3 La néoglucogenèse La néoglucogenèse est un ensemble de réactions qui synthétisent le glucose à partir de précurseurs non glucidiques comme le pyruvate, le lactate, l'alanine et le glycérol. Elle vise à maintenir une glycémie physiologique, principalement dans le foie (90%) et le rein (10%). Les réactions se déroulent dans le cytosol, sauf la première qui est mitochondriale. La néoglucogenèse n'est pas l'inverse exact de la glycolyse car elle contourne les trois réactions irréversibles de celle-ci via des enzymes spécifiques [14](#page=14) [15](#page=15). #### 1.3.1 Réactions de la néoglucogenèse à partir du pyruvate Elle utilise sept réactions réversibles de la glycolyse et trois réactions spécifiques pour contourner les étapes irréversibles [15](#page=15). 1. **Formation du PEP à partir du pyruvate (2 étapes) :** * **Phase mitochondriale:** Pyruvate + CO$_2$ + ATP $\rightarrow$ Oxaloacétate + ADP + Pi (Pyruvate carboxylase). L'oxaloacétate est ensuite réduit en malate (malate déshydrogénase mitochondriale) pour traverser la membrane mitochondriale via une navette [15](#page=15) [16](#page=16). * **Phase cytosolique:** Malate est reconverti en oxaloacétate (malate déshydrogénase cytosolique). L'oxaloacétate est ensuite converti en PEP en consommant du GTP (PEP carboxykinase) [16](#page=16). * Bilan pour 2 pyruvates: 2 Pyruvate + 2 ATP + 2 GTP $\rightarrow$ 2 PEP + 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi [16](#page=16). 2. **Formation du F-6-P à partir du F-1,6-BP :** * Enzyme : Fructose 1,6-bisphosphatase. * Réaction: F-1,6-BP + H$_2$O $\rightarrow$ F-6-P + Pi [17](#page=17). 3. **Formation du glucose à partir du G-6-P :** * Enzyme : Glucose-6-phosphatase. * Réaction: G-6-P + H$_2$O $\rightarrow$ Glucose + Pi [17](#page=17). #### 1.3.2 Bilan énergétique de la néoglucogenèse La synthèse d'une molécule de glucose à partir de deux molécules de pyruvate consomme **4 ATP, 2 GTP et 2 NADH, H$^+$**, équivalant à environ **11 ATP** [17](#page=17). #### 1.3.3 Néoglucogenèse à partir d'autres précurseurs * **Lactate:** Le lactate (produit par le muscle en anaérobie) est reconverti en pyruvate dans le foie, puis en glucose par néoglucogenèse (Cycle de Cori) [17](#page=17). * **Acides aminés:** Les acides aminés glucoformateurs (sauf la leucine) peuvent être convertis en pyruvate ou en intermédiaires du cycle de Krebs pour la néoglucogenèse. L'alanine musculaire est un exemple clé (Cycle de Felig) [18](#page=18). * **Glycérol:** Issu de la dégradation des triglycérides, le glycérol peut rejoindre la néoglucogenèse via le DHAP, grâce à la glycérol kinase présente dans le foie et le rein [18](#page=18). #### 1.3.4 Régulation de la néoglucogenèse La néoglucogenèse et la glycolyse sont régulées de manière réciproque pour ajuster la production de glucose aux besoins énergétiques [19](#page=19). * **Régulation allostérique :** * La Pyruvate Carboxylase (PC) est activée par l'Acétyl-CoA. * La PEP Carboxykinase (PEPCK) et la Fructose 1,6-bisphosphatase (F1,6BPase) sont inhibées par l'AMP, l'ADP et le fructose-2,6-bisphosphate (F2,6BP) [19](#page=19). * **Régulation covalente et hormonale :** * **Glucagon (à distance d'un repas):** Favorise la néoglucogenèse en induisant la phosphorylation et l'inactivation de la PFK2 (qui produit le F2,6BP, un activateur de la glycolyse et inhibiteur de la néoglucogenèse) [19](#page=19). * **Insuline (postprandiale):** Favorise la glycolyse et inhibe la néoglucogenèse en induisant la déphosphorylation et l'activation de la PFK2, augmentant ainsi le F2,6BP [19](#page=19). #### 1.3.5 Principales anomalies de la néoglucogenèse Ces anomalies se manifestent typiquement par une hypoglycémie et une acidose lactique [20](#page=20). * **Déficit en pyruvate carboxylase:** Entraîne une hypoglycémie et une acidémie lactique, souvent fatale chez les nouveau-nés [20](#page=20). * **Déficit en fructose-1,6-diphosphatase:** Provoque des épisodes récurrents d'hypoglycémie de jeûne avec acidose lactique [20](#page=20). Le glucose-6-phosphate est un carrefour métabolique central, reliant la glycolyse, la néoglucogenèse et la voie des pentoses phosphates [13](#page=13) [20](#page=20). --- # La voie des pentoses phosphates La voie des pentoses phosphates est une voie métabolique alternative à la glycolyse, essentielle à la production de NADPH et de précurseurs pour la biosynthèse de nucléotides. ### 2.1 Introduction et objectifs La voie des pentoses phosphates, également appelée "shunt des hexoses phosphates", est présente dans tous les tissus, notamment le foie et les tissus adipeux, ainsi que dans les globules rouges. Son rôle principal est de nature anabolique, contribuant à la biosynthèse des acides gras, du cholestérol, des stéroïdes, et fournissant des pentoses (en particulier le ribose-5-phosphate) nécessaires à la synthèse des coenzymes nucléotidiques (comme NAD+, NADP+, FAD, FMN), du coenzyme A, et de plusieurs nucléotides et acides nucléiques. Cette voie comprend huit réactions, dont les trois premières sont oxydatives [21](#page=21). ### 2.2 Les réactions de la voie La voie des pentoses phosphates peut être divisée en trois phases distinctes : #### 2.2.1 Phase oxydative Cette phase est irréversible et comprend les trois premières réactions de la voie. Elle procède à l'oxydation du glucose-6-phosphate, à la réduction du NADP+ en NADPH, et aboutit à la formation du ribulose-5-phosphate. Le bilan de cette phase est la production de deux molécules de NADPH et la libération d'une molécule de dioxyde de carbone (CO2) [22](#page=22). **Réactions clés de la phase oxydative :** 1. **Glucose-6-phosphate → 6-phosphoglucono-δ-lactone** * Enzyme : Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) * Réaction : Oxydation du glucose-6-phosphate, réduction du NADP+ en NADPH. 2. **6-phosphoglucono-δ-lactone → 6-phosphogluconate** * Enzyme : Lactonase * Réaction : Hydrolyse de la lactone. 3. **6-phosphogluconate → Ribulose-5-phosphate + CO2** * Enzyme : 6-phosphogluconate déshydrogénase * Réaction : Décarboxylation oxydative, production de CO2 et de NADPH. #### 2.2.2 Phase non oxydative Cette phase comprend les réactions 4 à 8 et est caractérisée par sa réversibilité. Elle implique des réactions d'isomérisation, d'épimérisation, de transcétolisation et de transaldolisation, permettant le recyclage du ribulose-5-phosphate et la conversion de pentoses en hexoses et trioses phosphates [22](#page=22). **Réactions clés de la phase non oxydative :** 1. **Ribulose-5-phosphate → Ribose-5-phosphate** * Enzyme : Pentose-5-phosphate isomérase * Réaction : Isomérisation. 2. **Ribulose-5-phosphate → Xylulose-5-phosphate** * Enzyme : Pentose-5-phosphate épimérase * Réaction : Épimérisation. 3. **Ribose-5-phosphate + Xylulose-5-phosphate → Glycéraldéhyde-3-phosphate + Sedaheptulose-7-phosphate** * Enzyme : Transcétolase * Réaction : Transcétolisation. 4. **Sedaheptulose-7-phosphate + Glycéraldéhyde-3-phosphate → Fructose-6-phosphate + Érythrose-4-phosphate** * Enzyme : Transaldolase * Réaction : Transaldolisation. 5. **Érythrose-4-phosphate + Xylulose-5-phosphate → Fructose-6-phosphate + Glycéraldéhyde-3-phosphate** * Enzyme : Transcétolase * Réaction : Transcétolisation. **Bilan de la conversion des pentoses en hexoses :** La phase non oxydative permet de convertir six pentoses (6 × 5 carbones = 30 carbones) en cinq hexoses (5 × 6 carbones = 30 carbones). Plus spécifiquement, à partir de trois molécules de pentoses (3 × 5C = 15C), la cellule obtient deux molécules d'hexoses (2 × 6C = 12 carbones) et une molécule de triose (1 × 3C = 3 carbones) [24](#page=24). > **Équation générale de conversion des pentoses en hexoses :** > $$3 \times \text{Pentoses-5P} \rightarrow 2 \times \text{Hexoses-6P} + 1 \times \text{Triose-3P}$$ [24](#page=24). ### 2.3 Régulation de la voie La régulation de la voie des pentoses phosphates est principalement assurée par la disponibilité des substrats et par le ratio NADPH/NADP+. Le glucose-6-phosphate est le substrat commun à la voie des pentoses phosphates et à la glycolyse. Le choix entre ces deux voies dépend des besoins cellulaires en énergie (ATP) et en précurseurs biosynthétiques (NADPH et ribose-5-phosphate) [24](#page=24). * **Charge énergétique élevée:** Lorsque la charge énergétique est élevée (ATP abondant), la glycolyse est ralentie. La voie des pentoses phosphates devient alors prédominante pour la production de NADPH et de ribose-5-phosphate [24](#page=24). * **Inhibition par le NADPH:** La glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), enzyme clé de la phase oxydative, est inhibée par des concentrations élevées de NADPH et par les intermédiaires de la biosynthèse des acides gras [24](#page=24). **Scénarios de régulation basés sur les besoins cellulaires :** 1. **Besoin simultané de NADPH et de ribose-5P :** La voie des pentoses phosphates fonctionne dans son intégralité. 2. **Besoin plus important de ribose-5P que de NADPH :** La phase oxydative est ralentie, mais la phase non oxydative continue pour convertir les pentoses en ribose-5P. 3. **Besoin plus important de NADPH que de ribose-5P :** La phase oxydative est active pour produire du NADPH. Les pentoses phosphates excédentaires peuvent être recyclés en intermédiaires glycolytiques via la phase non oxydative. 4. **Besoin de NADPH et d'ATP, mais pas de ribose-5P :** La phase oxydative produit du NADPH. Les pentoses phosphates résultants sont entièrement recyclés en intermédiaires glycolytiques (Fructose-6P et Glycéraldéhyde-3P) par la phase non oxydative, alimentant ainsi la production d'ATP via la glycolyse. ### 2.4 Devenir des produits de la voie et leurs rôles Le bilan global de l'utilisation de trois molécules de glucose-6-phosphate par la voie des pentoses phosphates est la production de 6 NADPH, H+, 2 Fructose-6-phosphate, 1 Glycéraldéhyde-3-phosphate, et 3 CO2 [26](#page=26). * **Ribose-5-phosphate:** Cet intermédiaire est crucial pour la synthèse de nucléotides, composants essentiels des acides nucléiques et de plusieurs coenzymes [26](#page=26). * **Fructose-6-phosphate et Glycéraldéhyde-3-phosphate:** Ces molécules sont des intermédiaires de la glycolyse et de la néoglucogenèse, permettant leur réintégration dans ces voies métaboliques [26](#page=26). * **NADPH, H+:** Ce coenzyme réduit est indispensable pour diverses réactions de synthèse réductrices, telles que la biosynthèse des acides gras, du cholestérol et des hormones stéroïdes. Il joue également un rôle vital dans la protection des cellules contre le stress oxydant [26](#page=26). > **Rôle du NADPH dans la protection contre le stress oxydant :** > Le NADPH est essentiel à la régénération du glutathion réduit (GSH), un antioxydant majeur. Le glutathion peroxydase utilise le GSH pour neutraliser le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et d'autres espèces réactives de l'oxygène (ERO), produisant du glutathion oxydé (GSSG). La glutathion réductase, utilisant le NADPH comme coenzyme, régénère ensuite le GSH à partir du GSSG, assurant ainsi une protection continue, particulièrement dans les globules rouges [26](#page=26). ### 2.5 Principales anomalies : le déficit en Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) Le déficit en G6PD est une maladie héréditaire fréquente, liée au chromosome X, affectant près de 200 millions d'individus dans le monde [26](#page=26). * **Conséquences du déficit:** Une déficience en G6PD entraîne une insuffisance de production de NADPH, et par conséquent une diminution des niveaux de glutathion réduit (GSH) dans les cellules. Ceci compromet la capacité des cellules à neutraliser le stress oxydant [26](#page=26). * **Manifestations dans les globules rouges:** Les globules rouges sont particulièrement sensibles au manque de NADPH. Cette déficience se traduit par une anomalie de leur forme, une fragilité accrue et une hémolyse accélérée [26](#page=26). * **Facteurs déclenchants:** La maladie peut être asymptomatique, mais des crises d'hémolyse peuvent être déclenchées par des infections, ou par l'exposition à certains médicaments tels que des antibiotiques, des antipaludiques ou des antipyrétiques, qui induisent un stress oxydant [26](#page=26). * **Traitement et prévention:** Le traitement peut inclure une diurèse forcée et des transfusions sanguines. La prévention repose sur l'évitement des médicaments oxydants [26](#page=26). --- # Le métabolisme du glycogène Le métabolisme du glycogène englobe les processus de synthèse (glycogénogenèse) et de dégradation (glycogénolyse) du glycogène, un polymère de glucose servant de réserve énergétique rapidement mobilisable, principalement dans le foie et les muscles. Ces voies sont régulées de manière réciproque pour répondre aux besoins énergétiques de l'organisme [28](#page=28) [33](#page=33). ### 3.1 Structure du glycogène Le glycogène est un polymère de glucose où les unités sont reliées par des liaisons osidiques α-1,4 dans les chaînes linéaires et des liaisons α-1,6 aux points de ramification. Cette structure ramifiée permet une libération rapide du glucose lors de la dégradation [28](#page=28) [30](#page=30). ### 3.2 Synthèse du glycogène : glycogénogenèse La glycogénogenèse est la voie de synthèse du glycogène, qui a lieu pendant la période postprandiale, lorsque le glucose est en excès. Elle vise à stocker ce glucose sous forme de glycogène dans le foie pour maintenir la glycémie, et dans les muscles pour leurs besoins énergétiques futurs [28](#page=28) [34](#page=34). #### 3.2.1 Étapes de la glycogénogenèse La synthèse du glycogène nécessite quatre réactions principales à partir du glucose : 1. **Phosphorylation du glucose:** Le glucose est d'abord converti en glucose-6-phosphate (G-6-P) par la glucokinase dans le foie et l'hexokinase dans les muscles [28](#page=28). 2. **Isomérisation du G-6-P en G-1-P:** Le glucose-6-phosphate est isomérisé en glucose-1-phosphate (G-1-P) par la phosphoglucomutase. Cette réaction est réversible [29](#page=29). 3. **Formation de l'UDP-glucose:** Le glucose-1-phosphate réagit avec l'UTP pour former l'UDP-glucose, catalysée par l'UDP-glucose pyrophosphorylase. Cette réaction est irréversible et consomme de l'énergie. La pyrophosphatase hydrolyse le pyrophosphate (PPi) en deux phosphates inorganiques (2Pi), ce qui rend la réaction irréversible [29](#page=29). $$ \text{Glucose-1P} + \text{UTP} \rightleftharpoons \text{UDP-glucose} + \text{PPi} $$ [29](#page=29). $$ \text{PPi} + \text{H}_2\text{O} \rightarrow 2\text{Pi} $$ [29](#page=29). 4. **Élongation et ramification des chaînes:** * **Élongation:** La glycogène synthétase (GS) catalyse le transfert d'une unité glucosyl de l'UDP-glucose sur l'extrémité non réductrice d'une chaîne de glycogène préexistante, formant une liaison α-1,4. Cette enzyme est clé et la réaction est irréversible, constituant un point de régulation majeur. L'UTP est régénéré à partir de l'UDP libéré par la nucléoside diphosphate kinase [30](#page=30) [34](#page=34). $$ \text{UDP-Glucose} + \text{Glycogène}_n \rightarrow \text{Glycogène}_{n+1} + \text{UDP} $$ [30](#page=30). $$ \text{UDP} + \text{ATP} \rightleftharpoons \text{UTP} + \text{ADP} $$ [30](#page=30). * **Ramification:** L'enzyme de ramification (amylo 1,4-1,6 transglycosylase) crée des ramifications en transférant un segment de 6 à 7 résidus glucosyl d'une chaîne α-1,4 vers la position C6 d'un autre résidu de glucose, formant une liaison α-1,6. Cela crée de nouvelles extrémités non réductrices pour l'action ultérieure de la glycogène synthétase. L'amorce de glycogène, la glycogénine, est une protéine qui permet la polymérisation des 8 premiers résidus glucose [28](#page=28) [30](#page=30). > **Tip:** Les deux enzymes, glycogène synthétase et enzyme de ramification, agissent alternativement pour construire le polymère de glycogène [31](#page=31). ### 3.3 Dégradation du glycogène : glycogénolyse La glycogénolyse est la voie de dégradation du glycogène pour libérer du glucose, principalement utilisée lors des périodes de jeûne ou de besoin énergétique. Dans le foie, le glucose libéré sert à maintenir la glycémie sanguine, tandis que dans les muscles, il est utilisé pour la contraction musculaire [33](#page=33) [34](#page=34). #### 3.3.1 Étapes de la glycogénolyse La glycogénolyse implique plusieurs enzymes clés : 1. **Action de la glycogène phosphorylase:** C'est l'enzyme principale du catabolisme du glycogène. Elle catalyse la phosphorolyse des liaisons α-1,4, libérant des unités de glucose sous forme de glucose-1-phosphate (G-1-P). Le co-enzyme est le pyridoxal phosphate (PLP). Cette réaction permet de libérer les molécules de glucose une à une à partir de l'extrémité non réductrice du glycogène [31](#page=31). $$ \text{Glycogène}_{n+1} + \text{Pi} \rightarrow \text{Glycogène}_n + \text{Glucose-1-P} $$ [31](#page=31). 2. **Action de l'enzyme débranchante (amylo α-1,6 glucosidase, 4 α-glucanotransférase):** Cette enzyme intervient lorsque la glycogène phosphorylase atteint les ramifications α-1,6. Elle possède deux activités [32](#page=32): * **Activité transférase:** Elle transfère une chaîne de 3 résidus glucosyl d'une ramification vers une autre chaîne, permettant à la glycogène phosphorylase de continuer son action sur les liaisons α-1,4 [32](#page=32). * **Activité glucosidase:** Elle hydrolyse la liaison α-1,6 restante, libérant ainsi les molécules de glucose situées aux points de ramification sous forme de glucose libre [32](#page=32). 3. **Conversion du G-1-P en G-6-P:** Le glucose-1-phosphate est converti en glucose-6-phosphate par la phosphoglucomutase [32](#page=32). 4. **Déphosphorylation finale (foie et autres tissus spécifiques):** Dans le foie, les reins et l'intestin, la glucose-6-phosphatase catalyse l'hydrolyse du glucose-6-phosphate en glucose libre, qui peut alors être libéré dans la circulation sanguine pour maintenir la glycémie. Les muscles ne possèdent pas cette enzyme et utilisent le glucose-6-phosphate pour leur propre métabolisme énergétique [32](#page=32) [34](#page=34). ### 3.4 Bilan énergétique du métabolisme du glycogène Le bilan énergétique de la glycogénogenèse et de la glycogénolyse est favorable à la synthèse, mais chaque étape consomme de l'énergie sous forme d'ATP ou d'UTP. La glycogénolyse, en produisant majoritairement du glucose-1-phosphate et du glucose, est une source nette d'énergie [33](#page=33) [34](#page=34). ### 3.5 Régulation du métabolisme du glycogène La régulation du métabolisme du glycogène est assurée de manière réciproque pour activer l'une des voies tout en inhibant l'autre. Elle concerne principalement la glycogène phosphorylase (glycogénolyse) et la glycogène synthétase (glycogénogenèse) [33](#page=33). #### 3.5.1 Régulation hormonale * **Hypoglycémie:** En cas de baisse de la glycémie, le glucagon (agit sur le foie) et l'adrénaline (agit sur le muscle) sont libérés. Ils activent la voie de l'AMP cyclique (AMPc), qui phosphoryle et active la glycogène phosphorylase tout en inhibant la glycogène synthétase [33](#page=33). * **Hyperglycémie:** En période postprandiale, l'insuline est libérée. Elle a un effet inverse: elle diminue l'AMPc, ce qui entraîne la déphosphorylation et l'inhibition de la glycogène phosphorylase, et la déphosphorylation et l'activation de la glycogène synthétase [33](#page=33). #### 3.5.2 Régulation allostérique Certains métabolites peuvent moduler l'activité des enzymes clés. Par exemple, le glucose-6-phosphate (G-6-P) est un activateur allostérique de la glycogène synthétase. Le calcium joue un rôle, notamment sur la phosphorylase kinase [33](#page=33). > **Tip:** La régulation hormonale par phosphorylation/déphosphorylation est fondamentale pour coordonner le stockage et la libération du glucose en réponse aux variations de la glycémie [34](#page=34). ### 3.6 Pathologies liées au métabolisme du glycogène Des anomalies génétiques dans le métabolisme du glycogène peuvent entraîner diverses maladies, appelées glycogénoses. Elles peuvent affecter la synthèse, la dégradation, la structure ou le stockage du glycogène [34](#page=34). * **Glycogénoses hépatiques:** Elles se manifestent par une hypoglycémie et une hépatomégalie, car le foie ne peut pas libérer suffisamment de glucose dans le sang. Un exemple est la maladie de Von Gierke, due à un déficit en glucose-6-phosphatase hépatique, empêchant l'hydrolyse du G-6-P en glucose [34](#page=34). * **Glycogénoses musculaires:** Elles provoquent faiblesse musculaire et difficultés à l'exercice. Le syndrome de McArdle, dû à un déficit en glycogène phosphorylase dans les muscles squelettiques, en est un exemple [34](#page=34). ### 3.7 Conclusion Le métabolisme du glycogène est essentiel pour la gestion des réserves de glucose. La glycogénogenèse, sous l'action de la glycogène synthétase, permet le stockage dans le foie et les muscles. La glycogénolyse, initiée par la glycogène phosphorylase, libère du glucose pour le foie et l'énergie musculaire. Ces processus sont finement régulés par des mécanismes hormonaux et allostériques pour assurer l'homéostasie glycémique et les besoins énergétiques de l'organisme [34](#page=34). --- # Le cycle de l'acide citrique et la chaîne respiratoire mitochondriale Le cycle de l'acide citrique et la chaîne respiratoire mitochondriale sont des voies métaboliques centrales pour l'oxydation de l'acétyl-CoA et la production d'ATP, impliquant des réactions enzymatiques complexes, des bilans énergétiques, des mécanismes de régulation et des anomalies potentielles. ### 4.1 Le cycle de l'acide citrique (cycle de Krebs) Le cycle de l'acide citrique est la voie métabolique terminale commune pour l'oxydation des glucides, des acides gras et des acides aminés. Il se déroule dans la mitochondrie. Il est également connu sous le nom de cycle des acides tricarboxyliques en raison de la formation d'acides à trois groupes carboxyliques. Ce cycle est une voie du catabolisme oxydatif qui oxyde l'acétyl-CoA, libérant deux molécules de CO2, produisant quatre réactions d'oxydoréduction (3 NADH,H+ et 1 FADH2) et générant une molécule de GTP par tour [35](#page=35). #### 4.1.1 Origines de l'acétyl-CoA L'acétyl-CoA mitochondrial provient de plusieurs sources [36](#page=36): * Glycolyse, suivie de l'oxydation du pyruvate [36](#page=36). * Catabolisme des acides gras (β-oxydation) [36](#page=36). * Catabolisme des acides aminés [36](#page=36). ##### 4.1.1.1 Formation de l'acétyl-CoA à partir du pyruvate Le pyruvate est transféré dans la mitochondrie par un transporteur spécifique. Il subit ensuite une décarboxylation oxydative irréversible pour former de l'acétyl-CoA. Cette réaction est catalysée par le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), situé dans la mitochondrie [36](#page=36). **Le complexe pyruvate déshydrogénase** est un complexe enzymatique composé de trois enzymes et cinq coenzymes : * **Enzymes:** Pyruvate déshydrogénase, Dihydrolipoyl transacétylase, et Dihydrolipoyl déshydrogénase [37](#page=37). * **Coenzymes:** Thiamine pyrophosphate (Vitamine B1), FAD (Vitamine B2), NAD+ (Vitamine B3), HSCoA (Vitamine B5), et l'acide lipoïque [37](#page=37). La réaction de conversion du pyruvate en acétyl-CoA est la suivante : $$ 2 \text{ pyruvate} + 2 \text{ NAD}^+ + 2 \text{ coenzyme A} \rightarrow 2 \text{ acétyl-CoA} + 2 \text{ NADH} + 2 \text{ H}^+ + 2 \text{ CO}_2 $$ [37](#page=37). #### 4.1.2 Les réactions du cycle de Krebs Le cycle de l'acide citrique comprend un ensemble coordonné de huit réactions enzymatiques. C'est une voie cyclique où la dernière réaction régénère l'oxaloacétate, le substrat de la première réaction [39](#page=39). 1. **Réaction 1 : Formation du citrate** * **Enzyme:** Citrate synthase [37](#page=37). * Condensation de l'acétyl-CoA (2 carbones) avec l'oxaloacétate (4 carbones) pour former du citrate (6 carbones) [37](#page=37). * C'est la première réaction impliquant un acide tricarboxylique [37](#page=37). * Réaction irréversible et site de régulation [37](#page=37). $$ \text{Acétyl-CoA} (2C) + \text{Oxaloacétate} (4C) \rightarrow \text{Citrate} (6C) $$ [37](#page=37). 2. **Réaction 2 : Isomérisation du citrate en isocitrate** * **Enzyme:** Aconitase [38](#page=38). * Isomérisation du citrate en isocitrate, le deuxième acide tricarboxylique du cycle [38](#page=38). * Réaction réversible [38](#page=38). 3. **Réaction 3 : Décarboxylation oxydative de l'isocitrate en α-cétoglutarate** * **Enzyme:** Isocitrate déshydrogénase [38](#page=38). * C'est la première des quatre réactions d'oxydoréduction du cycle [38](#page=38). * Production de CO2 et de NADH,H+ [38](#page=38). * Réaction irréversible [38](#page=38). $$ \text{Isocitrate} (6C) \rightarrow \alpha\text{-cétoglutarate} (5C) + \text{CO}_2 + \text{NADH,H}^+ $$ [38](#page=38). 4. **Réaction 4 : Décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate en succinyl-CoA** * **Enzyme:** Complexe α-cétoglutarate déshydrogénase [38](#page=38). * Formation de succinyl-CoA [38](#page=38). * Complexe multienzymatique avec 3 enzymes et 5 coenzymes (dont Vitamine B1) [38](#page=38). * C'est la deuxième réaction d'oxydoréduction, produisant le deuxième CO2 et le deuxième NADH,H+ [38](#page=38). * Réaction irréversible [38](#page=38). $$ \alpha\text{-cétoglutarate} (5C) + \text{NAD}^+ + \text{HSCoA} \rightarrow \text{Succinyl-CoA} (4C) + \text{CO}_2 + \text{NADH,H}^+ $$ [38](#page=38). Les quatre réactions suivantes transforment le succinyl-CoA en oxaloacétate via quatre réactions enzymatiques successives et réversibles, produisant du FADH2 et du NADH,H+ [38](#page=38). #### 4.1.3 Bilan énergétique du cycle de l'acide citrique Le cycle de l'acide citrique comporte trois réactions irréversibles principales: citrate synthase, isocitrate déshydrogénase et α-cétoglutarate déshydrogénase. Il y a quatre réactions d'oxydation qui produisent 3 NADH,H+ et 1 FADH2. Une réaction produit directement 1 GTP. Deux molécules de CO2 sont éliminées par tour [39](#page=39). Le bilan d'oxydation total d'une molécule d'acétyl-CoA (par un tour du cycle) est l'équivalent de 10 ATP [39](#page=39). * 1 NADH,H+ génère 2,5 ATP [39](#page=39). * 1 FADH2 génère 1,5 ATP [39](#page=39). * 1 GTP équivaut à 1 ATP [39](#page=39). **Réaction globale pour l'oxydation d'une molécule d'Acétyl-CoA :** $$ \text{Acétyl-CoA} + 3 \text{ NAD}^+ + \text{FAD} + \text{GDP} + \text{Pi} + 2 \text{H}_2\text{O} \rightarrow 2 \text{ CO}_2 + 3 (\text{NADH,H}^+) + \text{FADH}_2 + \text{GTP} + \text{HSCoA} $$ [39](#page=39). **Bilan énergétique de l'oxydation complète du glucose :** * Glycolyse: 5 à 7 ATP [39](#page=39). * Décarboxylation oxydative du pyruvate: 5 ATP [39](#page=39). * Cycle de Krebs: 20 ATP [39](#page=39). * Total: 30 à 32 ATP [39](#page=39). #### 4.1.4 Régulation du cycle de Krebs La régulation du cycle de Krebs s'effectue principalement au niveau des étapes irréversibles et de la réaction de transition pyruvate → acétyl-CoA (#page=39, 40) [39](#page=39) [40](#page=40). **Régulation du complexe pyruvate déshydrogénase (PDH) :** * **Régulation covalente :** * Insuline: Active le PDH par déphosphorylation [39](#page=39). * Glucagon: Inhibe le PDH par phosphorylation [39](#page=39). * **Régulation allostérique :** * Activateurs: NAD+, AMP, CoA-SH, et Ca2+ [39](#page=39). * Inhibiteurs: NADH, ATP, acétyl-CoA, et les acides gras [39](#page=39). **Régulation allostérique des enzymes du cycle de Krebs (au niveau des étapes irréversibles) :** * **Citrate synthase :** * Activée par: ADP [40](#page=40). * Inhibée par: NADH, ATP, succinyl-CoA, et le citrate [40](#page=40). * **Isocitrate déshydrogénase :** * Activée par: ADP et Ca2+ [40](#page=40). * Inhibée par: ATP [40](#page=40). * **Complexe α-cétoglutarate déshydrogénase :** * Activé par: Ca2+ [40](#page=40). * Inhibé par: NADH et succinyl-CoA [40](#page=40). #### 4.1.5 Principales anomalies du cycle de l'acide citrique * **Déficit en vitamine B1 (thiamine):** Peut entraîner le béribéri, caractérisé par fatigue, perte de poids et dégénérescence nerveuse. La vitamine B1 est un précurseur du coenzyme TPP, essentiel pour le PDH et le complexe α-cétoglutarate déshydrogénase. Le traitement implique l'administration de vitamine B1 et un régime équilibré [40](#page=40). ### 4.2 La chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) La chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) est le processus par lequel le NADH,H+ et le FADH2, produits lors de l'oxydation des glucides, lipides et acides aminés, réagissent avec l'oxygène pour produire de l'ATP. Ce transport d'électrons génère de l'ATP via la phosphorylation oxydative [41](#page=41). #### 4.2.1 Substrats de la chaîne respiratoire Les substrats principaux de la chaîne respiratoire sont le NADH,H+ et le FADH2 [41](#page=41). ##### 4.2.1.1 Origines mitochondriales de NADH,H+ et FADH2 * **NADH,H+ :** * Décarboxylation du pyruvate en acétyl-CoA (PDH) [42](#page=42). * Cycle de Krebs: isocitrate déshydrogénase, α-cétoglutarate déshydrogénase, et malate déshydrogénase [42](#page=42). * Oxydation des acides gras: β-hydroxyl-acyl-CoA déshydrogénase [42](#page=42). * **FADH2 :** * Cycle de Krebs: succinate déshydrogénase [42](#page=42). * Oxydation des acides gras: Acyl-CoA déshydrogénase (première oxydation de la β-oxydation) [42](#page=42). * Glycérol 3-phosphate déshydrogénase [42](#page=42). ##### 4.2.1.2 Origine cytosolique de NADH,H+ et CRM Le NADH,H+ cytosolique doit traverser la membrane mitochondriale interne via des navettes : * **Navette Malate-Aspartate:** 1 NADH,H+ cytosolique donne 1 NADH,H+ mitochondrial. Elle implique la malate déshydrogénase (cytoplasmique et mitochondriale) et l'aspartate aminotransférase (mitochondriale et cytoplasmique) [42](#page=42). * **Navette Glycérol Phosphate / DHAP:** 1 NADH,H+ cytosolique donne 1 FADH2 mitochondrial. Deux glycérol phosphate déshydrogénases différentes sont impliquées: une cytosolique utilisant NAD+ et une mitochondriale sur la face externe de la membrane interne utilisant FAD. Les équivalents réducteurs du NADH cytosolique sont transférés au FADH2 dans la membrane interne mitochondriale, puis via l'ubiquinone au complexe III de la CRM [42](#page=42). #### 4.2.2 Phosphorylation oxydative La phosphorylation oxydative implique le transport d'électrons via une série de complexes protéiques enchâssés dans la membrane interne mitochondriale [43](#page=43). ##### 4.2.2.1 Complexes de la phosphorylation oxydative Il y a quatre complexes fixes (I, II, III, IV) et un complexe mobile (V) : * **Complexes I, II, III et IV:** Protéines intégrées dans la membrane interne, liées à des groupements d'oxydoréduction (quinones et cytochromes) [43](#page=43). * **Transporteurs mobiles :** * **Coenzyme Q (CoQ ou ubiquinone):** Très hydrophobe, mobilité membranaire [43](#page=43). * **Cytochrome c:** Hydrophile, mobilité entre les complexes III et IV, sur la face cytosolique de la membrane interne [43](#page=43). * **Complexe V:** ATP synthase [43](#page=43). * **Complexe I : NADH-coenzyme Q réductase** * Accepte 2 électrons du NADH,H+ et les transfère au coenzyme Q (formant QH2) [43](#page=43). * Pompe à protons: libère 4 H+ dans l'espace intermembranaire [43](#page=43). $$ \text{NADH,H}^+ + \text{CoQ} \rightarrow \text{NAD}^+ + \text{CoQH}_2 + 4 \text{ H}^+ $$ [43](#page=43). * **Complexe II : Succinate-coenzyme Q réductase** * Accepte 2 électrons du FADH2 et les transfère au coenzyme Q (formant QH2) [43](#page=43). * Aucun proton n'est expulsé dans l'espace intermembranaire [43](#page=43). $$ \text{FADH}_2 + \text{CoQ} \rightarrow \text{FAD} + \text{CoQH}_2 + 0 \text{ H}^+ $$ [43](#page=43). * **Complexe III : Coenzyme Q-cytochrome c réductase** * Reçoit les électrons du coenzyme QH2 et les transfère au cytochrome c [44](#page=44). * Pompe à protons: libère 4 H+ de la matrice vers l'espace intermembranaire [44](#page=44). $$ \text{CoQH}_2 + 2 \text{ cyt.c (Fe}^{+++}) \rightarrow \text{CoQ} + 2 \text{ cyt.c (Fe}^{++}) + 4 \text{ H}^+ $$ [44](#page=44). * **Complexe IV : Cytochrome c oxydase** * Reçoit les électrons du cytochrome c et les transfère à l'oxygène moléculaire, formant de l'eau [44](#page=44). * Pompe à protons: libère 2 H+ de la matrice vers l'espace intermembranaire [44](#page=44). ##### 4.2.2.2 Mécanisme de la synthèse de l'ATP Le passage d'électrons entre les complexes libère de l'énergie, utilisée par les complexes I, III et IV pour pomper des protons de la matrice vers l'espace intermembranaire, créant un gradient électrochimique (force proton motrice, FPM). Le retour des protons vers la matrice se fait via le complexe V (ATP synthase), dont le passage fournit l'énergie pour synthétiser l'ATP à partir d'ADP et de phosphate [44](#page=44). * **Complexe V : ATP synthase** * Composé de deux sous-unités: F0 (canal protonique intramembranaire) et F1 (activité ATP-synthétase dans la matrice) [45](#page=45). * Le passage de 3 H+ entraîne la synthèse d'un ATP dans la matrice [45](#page=45). **Exportation de l'ATP mitochondrial vers le cytosol :** * **Adénine nucléotide translocase:** Export d'ATP en échange d'ADP [45](#page=45). * **Phosphate translocase:** Import de phosphate dans la matrice en même temps qu'1 H+ [45](#page=45). * Pour la synthèse et l'export d'un ATP, 4 protons sont nécessaires (incluant les 3 de la synthèse) [45](#page=45). #### 4.2.3 Bilan énergétique de la CRM * L'oxydation d'1 NADH,H+ génère un flux de 10 protons (4 par le complexe I, 4 par le complexe III, 2 par le complexe IV) [45](#page=45). * L'oxydation d'1 FADH2 génère un flux de 6 protons (4 par le complexe III, 2 par le complexe IV) [45](#page=45). Sachant que 4 protons sont nécessaires pour la synthèse/transport d'un ATP : * L'oxydation d'un FADH2 génère 1,5 ATP ($6/4 = 1,5$) [45](#page=45). * L'oxydation d'un NADH,H+ génère 2,5 ATP ($10/4 = 2,5$) [45](#page=45). #### 4.2.4 Régulation de la CRM Le fonctionnement de la CRM est contrôlé par deux rapports : * **Rapport NADH,H+/NAD+:** Un rapport élevé stimule la CRM; un rapport bas l'inhibe [45](#page=45). * **Rapport ATP/ADP:** Un rapport élevé inhibe la CRM; un rapport bas la stimule [45](#page=45). #### 4.2.5 Anomalies de la CRM Les maladies mitochondriales sont dues à des défauts de la CRM, causés par des mutations de l'ADN mitochondrial ou de l'ADN génomique. Les manifestations cliniques les plus fréquentes touchent les systèmes neurologique, cardiaque et musculaire, en raison de leur forte dépendance à la synthèse mitochondriale d'ATP pour leur fonctionnement [46](#page=46). --- ## Erreurs courantes à éviter - Révisez tous les sujets en profondeur avant les examens - Portez attention aux formules et définitions clés - Pratiquez avec les exemples fournis dans chaque section - Ne mémorisez pas sans comprendre les concepts sous-jacents

| Term | Definition | |------|------------| | Métabolisme | Ensemble des réactions chimiques qui se produisent dans les cellules d'un organisme pour soutenir sa vie, divisé en catabolisme (dégradation) et anabolisme (synthèse). | | Catabolisme | Ensemble des réactions chimiques qui décomposent les molécules, permettant d'extraire de l'énergie ou de produire des molécules simples pour la construction d'autres composés. | | Anabolisme | Ensemble des réactions métaboliques qui construisent ou assemblent des molécules plus complexes à partir de molécules plus simples. | | Glycolyse | Voie métabolique cytosolique, anaérobie, qui dégrade le glucose en pyruvate, produisant de l'ATP et du NADH. Appelée aussi voie d'Embden et Meyerhof. | | Pyruvate | Molécule à trois carbones résultant de la glycolyse, qui peut ensuite être métabolisée différemment selon la présence d'oxygène ou l'état énergétique de la cellule. | | ATP | Adénosine triphosphate, principale molécule porteuse d'énergie dans les cellules, utilisée pour alimenter de nombreuses réactions biochimiques. | | NADH | Nicotinamide adénine dinucléotide sous sa forme réduite, une coenzyme impliquée dans les réactions d'oxydoréduction et la production d'énergie. | | Neoglucogenèse | Ensemble de réactions qui permettent la synthèse du glucose à partir de précurseurs non glucidiques, assurant le maintien de la glycémie. | | Voie des pentoses phosphates | Voie métabolique alternative à la glycolyse, principalement anabolique, produisant du NADPH et des pentoses (notamment le ribose-5-phosphate). | | NADPH | Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate sous sa forme réduite, coenzyme essentiel pour les biosynthèses réductrices et la protection contre le stress oxydant. | | Glycogène | Polymère de glucose servant de réserve d'énergie rapidement mobilisable, principalement stocké dans le foie et les muscles. | | Glycogénogenèse | Voie métabolique de synthèse du glycogène à partir du glucose, ayant lieu en période post-prandiale. | | Glycogénolyse | Voie métabolique de dégradation du glycogène en glucose-1-phosphate et glucose, permettant de libérer du glucose pour répondre aux besoins énergétiques. | | Cycle de l'acide citrique | Voie métabolique cyclique se déroulant dans la mitochondrie, qui oxyde l'acétyl-CoA en libérant du CO2, produisant du GTP, du NADH et du FADH2. Aussi appelé cycle de Krebs ou cycle des acides tricarboxyliques. | | Acétyl-CoA | Molécule issue de la dégradation des glucides, lipides et protéines, qui entre dans le cycle de l'acide citrique pour être oxydée. | | Chaîne respiratoire mitochondriale (CRM) | Ensemble de complexes protéiques situés dans la membrane interne de la mitochondrie, qui transfèrent les électrons du NADH et FADH2 à l'oxygène, générant un gradient de protons utilisé pour la synthèse d'ATP. | | Phosphorylation oxydative | Processus par lequel l'énergie libérée par la chaîne respiratoire mitochondriale est utilisée pour synthétiser de l'ATP. | | ATP synthase | Complexe enzymatique (Complexe V) de la membrane interne mitochondriale qui catalyse la synthèse d'ATP à partir d'ADP et de phosphate, en utilisant le gradient de protons. | | Oxaloacétate | Composé à quatre carbones qui est le dernier intermédiaire du cycle de l'acide citrique et le premier réactif de la condensation avec l'acétyl-CoA. | | Citrate synthase | Enzyme clé du cycle de l'acide citrique qui catalyse la condensation de l'acétyl-CoA avec l'oxaloacétate pour former le citrate. | | Isocitrate déshydrogénase | Enzyme du cycle de l'acide citrique qui catalyse la décarboxylation oxydative de l'isocitrate en α-cétoglutarate, produisant du NADH et du CO2. | | α-cétoglutarate déshydrogénase | Complexe enzymatique du cycle de l'acide citrique qui catalyse la décarboxylation oxydative de l'α-cétoglutarate en succinyl-CoA, produisant du NADH et du CO2. | | Navette Malate-Aspartate | Système de transport permettant le passage des équivalents réducteurs du NADH cytosolique dans la mitochondrie, pour la phosphorylation oxydative. | | Navette Glycérol Phosphate/DHAP | Système de transport des équivalents réducteurs du NADH cytosolique vers la mitochondrie, résultant en la production de FADH2 mitochondrial. | | Complexe I (NADH-coenzyme Q réductase) | Premier complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui accepte les électrons du NADH et les transfère au coenzyme Q, pompant des protons. | | Complexe II (Succinate-coenzyme Q réductase) | Deuxième complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui accepte les électrons du FADH2 et les transfère au coenzyme Q, sans pomper de protons. | | Complexe III (Coenzyme Q cytochrome C réductase) | Troisième complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui transfère les électrons du coenzyme Q au cytochrome C, pompant des protons. | | Complexe IV (Cytochrome C oxydase) | Quatrième complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui transfère les électrons du cytochrome C à l'oxygène, formant de l'eau et pompant des protons. | | Force proton motrice (FPM) | Force résultant du gradient électrochimique de protons à travers la membrane interne mitochondriale, qui entraîne la synthèse d'ATP. | | Glycogène phosphorylase | Enzyme clé de la glycogénolyse, qui catalyse la phosphorolyse du glycogène pour libérer du glucose-1-phosphate. | | Glycogène synthase | Enzyme clé de la glycogénogenèse, qui catalyse l'ajout de résidus glucosyl à la chaîne de glycogène à partir de l'UDP-glucose. | | UDP-glucose | Uridine diphosphate glucose, un précurseur activé du glucose utilisé dans la synthèse du glycogène. | | Acidose lactique | Condition caractérisée par une accumulation excessive d'acide lactique dans le sang, souvent due à une hypoxie cellulaire ou à des anomalies métaboliques. | | Anémie hémolytique | Condition caractérisée par une destruction prématurée des globules rouges, pouvant résulter de déficits enzymatiques liés au métabolisme des glucides. | | Hépatomégalie | Augmentation du volume du foie, souvent observée dans certaines anomalies du métabolisme du glycogène. | | Hypoglycémie | Taux de glucose sanguin anormalement bas. |