Diareeks Hoofdstuk 4 2024-2025.pdf

# Eiwit-eiwit- en eiwit-ligandinteracties Dit hoofdstuk behandelt de eigenschappen, sterkte en mechanismen van eiwit-eiwit- en eiwit-ligandinteracties, waaronder de rol van moleculaire herkenning en conformationele veranderingen. ### 1.1 Eigenschappen van eiwit-eiwit- en eiwit-ligandcomplexen Eiwitcomplexen worden gevormd door de niet-covalente associatie van twee tot honderden eiwitten, die gelijk of verschillend kunnen zijn. De tijdsduur van deze complexvorming kan variëren van stabiel tot tijdelijk (transient) en dynamisch. De sterkte van de associatie wordt bepaald door de grootte van het contactoppervlak tussen de partners en de aard en het aantal niet-covalente bindingen. Dit proces wordt gedreven door moleculaire herkenning [10](#page=10) [17](#page=17) [8](#page=8). > **Tip:** Het concept van het "humaan interactoom" verwijst naar de complete set van eiwit-eiwitinteracties in een cel of organisme [12](#page=12). ### 1.2 Induced fit en allosterie Induced fit en allosterie zijn twee concepten die nauw verbonden zijn met eiwitcomplexvorming en draaien om conformationele veranderingen. Dit houdt in dat de vorm van een eiwit of eiwitcomplex kan veranderen als reactie op de binding van een ander molecuul. Deze conformationele veranderingen zijn vooral belangrijk bij de regulatie van multi-eiwitcomplexen en multimeren enzymen met meerdere subeenheden (quaternaire structuren). Dit kan leiden tot veranderingen in de bindingsaffiniteit voor andere moleculen, bijvoorbeeld door de aanwezigheid van zowel katalytische (K) als regulatorische (R) sites op een eiwit. Hemoglobine en biochemische metabolische routes zijn voorbeelden waar deze mechanismen een rol spelen [13](#page=13) [14](#page=14). > **Tip:** Het is belangrijk te onthouden dat eiwitten geen starre structuren zijn, maar dynamische moleculen die van vorm kunnen veranderen [13](#page=13). ### 1.3 Sterkte van eiwit-eiwit- en eiwit-ligandcomplexen De sterkte van de binding, ook wel affiniteit genoemd, is een cruciale eigenschap van eiwitcomplexen en wordt bepaald door verschillende factoren. Deze factoren omvatten de grootte van het contactoppervlak (de "interface") tussen de interagerende moleculen, de complementariteit van hun geometrie en fysisch-chemische eigenschappen, en het aantal en type niet-covalente bindingen. Een sterkere binding resulteert in een hogere affiniteit en een permanenter karakter van het complex [17](#page=17) [18](#page=18). #### 1.3.1 Associatie- en dissociatiesnelheden De vorming en het uiteenvallen van eiwitcomplexen worden beschreven door associatie- en dissociatiesnelheden. Voor een interactie tussen eiwit A en eiwit B, waarbij een complex AB wordt gevormd [19](#page=19): * Snelheid van complexvorming: $v_{cass} = k_{ass}[A][B]$ [19](#page=19). * Snelheid van dissociatie van het complex: $v_{cdis} = k_{dis}[AB]$ [19](#page=19). Hierbij staan $[A]$ en $[B]$ voor de concentraties van eiwit A en B, en $[AB]$ voor de concentratie van het eiwit-eiwitcomplex [19](#page=19). #### 1.3.2 Evenwichtsdissociatieconstante ($K_D$) Op het niveau van een dynamisch evenwicht, waarbij de snelheid van associatie gelijk is aan de snelheid van dissociatie ($k_{ass}[A][B = k_{dis}[AB]$), wordt de sterkte van de binding gekwantificeerd door de evenwichtsdissociatieconstante ($K_D$). De $K_D$ is een inverse maat voor de sterkte van de binding: een lagere $K_D$ waarde indiceert een hogere affiniteit tussen de partners [19](#page=19) [20](#page=20). #### 1.3.3 Fractionele bezetting ($Y$) De fractionele bezetting ($Y$) van een eiwit A met partner B wordt gedefinieerd als de verhouding van de concentratie van het complex AB tot de totale concentratie van A (vrij en gebonden) [22](#page=22) [23](#page=23). $$Y = \frac{[AB]}{[A]_{totaal}}$$ [22](#page=22) [23](#page=23). De fractionele bezetting varieert van 0 (geen bezetting) tot 1 (volledige bezetting). De formule kan worden herschreven om de $K_D$ te relateren aan de fractionele bezetting [22](#page=22): $$Y = \frac{[B]}{K_D + [B]}$$ [23](#page=23) [24](#page=24). Uit deze formule volgt dat de $K_D$ de concentratie van ligand B is waarbij 50% van de bindingsplaatsen op eiwit A bezet is (dus $Y = 0.5$) [25](#page=25). > **Toepassing:** De $K_D$ waarde is van groot belang in de farmacologie. Het stelt ons in staat om de mate van complexvorming tussen een toegediend medicijn (ligand B) en een doeleiwit (eiwit A) in het lichaam te voorspellen, zonder dat de concentratie van het doeleiwit zelf bekend hoeft te zijn [26](#page=26). ### 1.4 Showcase: skelet- en hartspiercontractie Skelet- en hartspiercontractie dienen als een uitstekend voorbeeld van eiwit-eiwitcomplexen, ligand-geïnduceerde conformatieveranderingen, coöperatieve werking en competitie [28](#page=28) [32](#page=32). #### 1.4.1 Myosine en ATP interactie Tijdens spiercontractie interageert het eiwit myosine met liganden zoals ATP of ADP-Pi. Deze interacties, die plaatsvinden via niet-covalente bindingen tussen het ligand en aminozuurzijketens in de bindingspocket van myosine, leiden tot "powerstrokes" [30](#page=30). * De hydrolyse van ATP tot ADP en fosfaat (Pi) veroorzaakt lokale structurele veranderingen in de bindingspocket en nabijgelegen secundaire structuurelementen [30](#page=30). * Deze lokale effecten leiden vervolgens tot grotere reorganisaties in het myosine-eiwit, wat resulteert in de trekkracht op het actinefilament en uiteindelijk spiercontractie [30](#page=30). > **Tip:** Bestudeer de mechanismen van spiercontractie om te zien hoe ligandbinding direct leidt tot conformationele veranderingen die functionele output genereren [28](#page=28) [30](#page=30). --- # Eigenschappen en rol van myoglobine en hemoglobine Myoglobine en hemoglobine zijn essentiële eiwitten die betrokken zijn bij het transport en de opslag van zuurstof in het lichaam, waarbij hun specifieke structuren en bindingsmechanismen cruciaal zijn voor hun functie [34](#page=34). ### 2.1 Structuur van myoglobine en hemoglobine #### 2.1.1 De heemgroep: het centrum van zuurstofbinding Zowel myoglobine als hemoglobine binden zuurstof via een heemgroep. De heemgroep, ook wel bekend als Fe(II)-protoporfyrine IX, is een prothetische groep. Deze groep bestaat uit protoporfyrine IX en een ijzer-ion in de Fe(II) oxidatietoestand (#page=38,page=39). Protoporfyrine IX is een vlakke structuur opgebouwd uit pyrroolringen die met methyleenbruggen aan elkaar zijn verbonden, met diverse substituenten zoals propionaat-, vinyl- en methylgroepen. Het ijzer-kation in de heemgroep heeft zes bindingsplaatsen. Vier van deze plaatsen zijn gebonden aan de stikstofatomen van de pyrroolringen in een tetra-pyrroolstructuur (#page=39,page=42). De overige twee bindingsplaatsen zijn beschikbaar voor interactie met andere moleculen. De heemgroep is ingebed in een hydrofobe bindingspocket binnen de eiwitstructuur, wat de stabiliteit en specifieke interactie met zuurstof bevordert [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40) [42](#page=42). #### 2.1.2 Myoglobine: structuur en rol Myoglobine (Myob) is een eiwit dat voornamelijk voorkomt in hart- en skeletspiercellen. Het bestaat uit 153 aminozuren en wordt gekenmerkt door acht alfa-helices (a-helices), aangeduid als A tot H. De holte voor de heemgroep bevindt zich tussen de E- en F-helix [41](#page=41) [45](#page=45). De primaire rol van myoglobine is het opslaan en overdragen van zuurstof naar de mitochondriën binnen spiercellen (#page=45,page=50). Dit wordt weergegeven door de reactie [45](#page=45) [50](#page=50): $Myob + O_2 \leftrightarrow Myob-O_2$ [45](#page=45). De affiniteit van myoglobine voor zuurstof wordt uitgedrukt met de dissociatieconstante $K_D$, waarbij $K_D = \frac{[Myob][O_2]}{[Myob-O_2]}$. De zuurstofconcentratie wordt weergegeven door de partiële druk van zuurstof ($pO_2$) (#page=45,page=46). De $K_D$ van het myoglobine-O2 complex is relatief laag, rond $10^{-14}$ molair wat duidt op een hoge affiniteit. Dit maakt myoglobine geschikt om zuurstof te binden en op te slaan, zelfs bij lage partiële zuurstofdrukken die in spieren voorkomen [41](#page=41) [45](#page=45) [46](#page=46) [50](#page=50). #### 2.1.3 Hemoglobine: structuur en rol Hemoglobine (Hb) is een transportmolecule voor zuurstofgas in rode bloedcellen. In tegenstelling tot myoglobine heeft hemoglobine een meer complexe tetramere structuur (#page=2,page=27,page=33,page=51,page=54,page=83). Het bestaat uit vier polypeptideketens die vergelijkbaar zijn met myoglobine. Deze ketens omvatten doorgaans twee alfa-ketens ($\alpha_1, \alpha_2$) en twee bèta-ketens ($\beta_1, \beta_2$), wat resulteert in een tetrameer met quaternaire structuur. Elke subeenheid van hemoglobine bevat een heemgroep en kan daardoor zuurstof binden [27](#page=27) [2](#page=2) [33](#page=33) [51](#page=51) [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55) [83](#page=83). De interactie tussen de subeenheden is sterk, met name tussen $\alpha_1-\beta_1$ en $\alpha_2-\beta_2$. Deze samenwerking tussen de subeenheden leidt tot coöperativiteit in de zuurstofbinding. Hemoglobine bindt zuurstof in de longen, waar de $pO_2$ hoog is (ongeveer 100 torr), en geeft zuurstof vrij in de perifere weefsels, waar de $pO_2$ lager is (ongeveer 20 torr) (#page=46,page=56) [46](#page=46) [55](#page=55) [56](#page=56). ### 2.2 Zuurstofbindings- en afgifte-eigenschappen #### 2.2.1 Zuurstofbindingscurve van myoglobine De fractionele saturatie (Y) van myoglobine met zuurstof kan worden weergegeven als een functie van de $pO_2$: $Y = \frac{pO_2}{pO_2 + K_D}$ [48](#page=48). Hierbij is $Y$ de fractie van myoglobine gebonden aan zuurstof, en $K_D$ de dissociatieconstante. Wanneer $Y = 0.5$ (50% complexvorming), is $K_D$ gelijk aan de $pO_2$, dit punt wordt de $P_{50}$ genoemd. Voor myoglobine is de $P_{50}$ ongeveer 2,8 torr. De grafische weergave van de zuurstofbinding van myoglobine resulteert in een hyperbolische curve, wat wijst op een hoge affiniteit voor zuurstof, ongeacht de partiële zuurstofdruk (#page=49,page=50) [48](#page=48) [49](#page=49) [50](#page=50) [58](#page=58). #### 2.2.2 Coöperativiteit van zuurstofbinding aan hemoglobine De zuurstofbinding aan hemoglobine is coöperatief, wat betekent dat de binding van één zuurstofmolecuul de affiniteit voor volgende zuurstofmoleculen beïnvloedt (#page=55,page=65). Dit proces kan worden beschreven met sequentiële bindingsstappen [55](#page=55) [65](#page=65): $Hb + O_2 \leftrightarrow Hb-(O_2)$ ($K_{D1}$) [56](#page=56). $Hb-(O_2) + O_2 \leftrightarrow Hb-(O_2)_2$ ($K_{D2}$) [56](#page=56). $Hb-(O_2)_2 + O_2 \leftrightarrow Hb-(O_2)_3$ ($K_{D3}$) [56](#page=56). $Hb-(O_2)_3 + O_2 \leftrightarrow Hb-(O_2)_4$ ($K_{D4}$) [56](#page=56). De coöperatieve binding leidt tot een sigmoïdale zuurstofdissociatiecurve voor hemoglobine (#page=56,page=65). In de longen, bij een hoge $pO_2$ (ca. 100 torr), bindt hemoglobine zuurstof maximaal. In de perifere weefsels, bij een lage $pO_2$ (ca. 20 torr), wordt het gebonden zuurstof efficiënt vrijgegeven (#page=56,page=57,page=60). De $P_{50}$ voor hemoglobine is aanzienlijk hoger dan die van myoglobine, ongeveer 26 torr [56](#page=56) [57](#page=57) [58](#page=58) [60](#page=60) [65](#page=65). #### 2.2.3 Structurele basis van coöperativiteit De coöperatieve binding van zuurstof aan hemoglobine is gebaseerd op structurele veranderingen binnen het tetrameer (#page=61,page=63,page=64). Wanneer zuurstof bindt aan de heemgroep in een subeenheid, ondergaat het ijzer-ion een beweging. Deze beweging beïnvloedt de proximale histidine (His-93) en de F-helix, wat op zijn beurt het contactoppervlak tussen de subeenheden verandert. Deze structurele verschuivingen propageren door het hele tetrameer en veranderen de affiniteit van de andere subeenheden voor zuurstof (#page=63,page=65). Er zijn twee conformationele toestanden: de deoxyvorm (lage affiniteit) en de oxyvorm (hoge affiniteit) [61](#page=61) [63](#page=63) [64](#page=64) [65](#page=65) [66](#page=66). #### 2.2.4 Additionele effectoren: 2,3-bifosfoglyceraat (2,3-BPG) 2,3-bifosfoglyceraat (2,3-BPG) is een belangrijke allosterische effector die de zuurstofaffiniteit van hemoglobine beïnvloedt (#page=67,page=69). Het wordt geproduceerd als een bijproduct van glycolyse in rode bloedcellen en komt daar in hoge concentratie voor, vergelijkbaar met hemoglobine. 2,3-BPG bindt sterk aan de deoxyvorm van hemoglobine, met name via de bèta-ketens, en stabiliseert deze toestand (#page=67,page=68,page=69). Hierdoor verlaagt 2,3-BPG de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof, wat de zuurstofafgifte aan de weefsels bevordert. Een verhoogde concentratie van 2,3-BPG wordt bijvoorbeeld waargenomen bij mensen die op grote hoogte verblijven, wat adaptatie aan de lagere zuurstofconcentraties mogelijk maakt [67](#page=67) [68](#page=68) [69](#page=69) [86](#page=86). #### 2.2.5 Foetaal hemoglobine (HbF) Foetaal hemoglobine (HbF) verschilt van volwassen hemoglobine (HbA) in zijn subeenheidssamenstelling. HbF bestaat uit twee alfa-ketens en twee gamma-ketens ($\alpha_1\alpha_2\gamma_1\gamma_2$), terwijl HbA twee alfa- en twee bèta-ketens heeft ($\alpha_1\alpha_2\beta_1\beta_2$). Een belangrijke verandering in de gamma-ketens is de substitutie van histidine op positie 143 door serine. Deze structurele aanpassing vermindert de affiniteit van HbF voor 2,3-BPG, waardoor de affiniteit van foetaal hemoglobine voor zuurstof hoger is dan die van materieel hemoglobine (#page=71,page=72). Dit zorgt voor een optimaal zuurstoftransport van de moeder naar de foetus [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72). ### 2.3 Fysiologische betekenis Myoglobine functioneert als een zuurstofreservoir in spiercellen, wat essentieel is voor langdurige inspanning en het voorzien van mitochondriën van zuurstof (#page=45,page=50). Hemoglobine daarentegen is cruciaal voor het efficiënte transport van zuurstof van de longen naar de weefsels, waarbij de sigmoïdale dissociatiecurve en de invloed van effectoren zoals 2,3-BPG zorgen voor een gereguleerde zuurstoftoevoer (#page=53,page=60,page=65,page=69). Deze mechanismen zijn van vitaal belang voor het behoud van aerobisch metabolisme en de algehele zuurstofcapaciteit van het lichaam. Adaptaties zoals verhoogde myoglobine- en hemoglobineconcentraties, meer capillaire dichtheid en hogere 2,3-BPG niveaus spelen een rol bij duurtraining en acclimatiseren aan grote hoogte [37](#page=37) [45](#page=45) [50](#page=50) [53](#page=53) [60](#page=60) [65](#page=65) [69](#page=69) [86](#page=86). --- # Factoren die zuurstoftransport beïnvloeden Dit onderwerp onderzoekt de invloed van diverse effectoren, zoals 2,3-bifosfoglyceraat (2,3-BPG), waterstofionen (H+) en koolstofdioxide (CO2), op de zuurstofbinding en -afgifte door hemoglobine, en bespreekt tevens ziektebeelden gerelateerd aan hemoglobine. ### 3.1 Coöperativiteit van de zuurstofbinding aan hemoglobine De zuurstofbindingscurve van hemoglobine vertoont een sigmoïdale vorm. Dit komt door coöperativiteit, wat betekent dat de binding van het ene zuurstofmolecuul de binding van volgende zuurstofmoleculen vergemakkelijkt [56](#page=56). #### 3.1.1 De sigmoïdale O2-dissociatiecurve van hemoglobine Hemoglobine (Hb) bindt zuurstof (O2) in een reeks stappen: * Hb + O2 $\rightleftharpoons$ Hb-(O2) met dissociatieconstante $K_{D1}$ [56](#page=56). * Hb-(O2) + O2 $\rightleftharpoons$ Hb-(O2)₂ met dissociatieconstante $K_{D2}$ [56](#page=56). * Hb-(O2)₂ + O2 $\rightleftharpoons$ Hb-(O2)₃ met dissociatieconstante $K_{D3}$ [56](#page=56). * Hb-(O2)₃ + O2 $\rightleftharpoons$ Hb-(O2)₄ met dissociatieconstante $K_{D4}$ [56](#page=56). Het doel van hemoglobine is om in de longblaasjes, waar de partiële zuurstofdruk ($p\text{O}_2$) hoog is (~100 torr), zuurstof maximaal te binden. In de perifere weefsels, waar de $p\text{O}_2$ lager is (~20 torr), moet het gebonden zuurstof zo efficiënt mogelijk worden vrijgesteld. De sigmoïdale curve visualiseert dit efficiënte transport; bij hoge $p\text{O}_2$ wordt veel zuurstof gebonden, en bij lage $p\text{O}_2$ wordt gemakkelijk zuurstof afgegeven. In de longen is de $p\text{O}_2$ hoog, wat leidt tot het binden van zuurstof aan deoxyhemoglobine, waarbij elke opeenvolgende binding de affiniteit verhoogt. In de weefsels, bij lage $p\text{O}_2$, wordt de vrijgave van zuurstof gefaciliteerd; het loslaten van het eerste zuurstofmolecuul maakt het loslaten van de volgende gunstiger. De Hb-curve zoals getoond, geldt in rode bloedcellen (RBC's) waar specifieke factoren op Hb gebonden zijn [56](#page=56) [57](#page=57) [59](#page=59) [65](#page=65) [66](#page=66). > **Tip:** De sigmoïdale vorm van de zuurstofdissociatiecurve van hemoglobine is cruciaal voor de efficiënte opname van zuurstof in de longen en de effectieve afgifte ervan in de weefsels. #### 3.1.2 Fysiologische betekenis van coöperatieve zuurstofbinding De coöperatieve binding van zuurstof door hemoglobine zorgt voor een zeer efficiënte zuurstoftransport. In de longen, bij een hoge $p\text{O}_2$, wordt hemoglobine volledig verzadigd. In de weefsels, waar de $p\text{O}_2$ lager is, zorgt de coöperatieve aard ervoor dat een aanzienlijk percentage van het gebonden zuurstof wordt vrijgegeven (ongeveer 66% bij de overgang van long naar weefsel $p\text{O}_2$). Dit mechanisme is essentieel om aan de metabole eisen van de weefsels te voldoen, zelfs bij schommelingen in de zuurstoftoevoer [57](#page=57) [60](#page=60). ### 3.2 Additionele effectoren die zuurstoftransport bevorderen Naast de partiële zuurstofdruk zijn er specifieke moleculen die de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof beïnvloeden, waardoor het zuurstoftransport naar de weefsels wordt geoptimaliseerd. #### 3.2.1 2,3-Bifosfoglyceraat (2,3-BPG) 2,3-Bifosfoglyceraat (2,3-BPG) is een bijproduct van de glycolyse dat in hoge concentraties voorkomt in rode bloedcellen (RBC's), vergelijkbaar met de concentratie van hemoglobine (tot 4 mM) [67](#page=67). * **Binding:** 2,3-BPG bindt sterk aan de deoxyvorm van hemoglobine, waarbij één molecuul 2,3-BPG per tetrameer bindt aan de beta-ketens. Deze binding vindt plaats via elektrostatische interacties tussen de negatief geladen fosfaatgroepen van 2,3-BPG en positief geladen residuen in het hemoglobine-eiwit [67](#page=67) [68](#page=68). * **Effect op affiniteit:** 2,3-BPG verlaagt de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof. Door de deoxyvorm van hemoglobine te stabiliseren, bevordert 2,3-BPG de afgifte van zuurstof in de weefsels. Dit allosterische effect is van vitaal belang voor de zuurstoftoevoer naar de weefsels waar de zuurstofconcentratie lager is [67](#page=67) [69](#page=69). #### 3.2.2 Foetaal hemoglobine (HbF) Foetaal hemoglobine (HbF) verschilt van volwassen hemoglobine (HbA). HbF bestaat uit twee $\alpha$-ketens en twee $\gamma$-ketens, terwijl HbA twee $\alpha$-ketens en twee $\beta$-ketens heeft. De $\gamma$-ketens van HbF hebben een Ser143 in plaats van His143 zoals in de $\beta$-ketens van HbA. Deze structurele aanpassing leidt tot een lagere affiniteit voor 2,3-BPG [70](#page=70) [71](#page=71). * **Effect op O2-affiniteit:** Door de verminderde interactie met 2,3-BPG heeft foetaal hemoglobine een hogere affiniteit voor zuurstof dan volwassen hemoglobine. Dit hogere affiniteit is cruciaal voor een optimaal zuurstoftransport van de moeder naar de foetus [71](#page=71) [72](#page=72). #### 3.2.3 Het Bohr-effect: H+ ionen en CO2 Het Bohr-effect beschrijft hoe veranderingen in de pH en de concentratie van koolstofdioxide (CO2) de zuurstofafgifte door hemoglobine beïnvloeden. Bij verhoogde activiteit in weefsels, zoals spierwerking, is er een hoog zuurstofverbruik, wat leidt tot een zuurstoftekort, een daling van de pH en een toename van CO2 [73](#page=73) [76](#page=76). * **Effect van H+ ionen:** Een toename van waterstofionen ([H+]) en dus een daling van de pH (van ongeveer 7.4 naar 7.2) leidt tot een verhoging van de P50-waarde van hemoglobine. De P50 is de partiële zuurstofdruk waarbij hemoglobine 50% verzadigd is. Een hogere P50 betekent een lagere affiniteit voor zuurstof en dus een grotere neiging tot afgifte. De stabilisatie van de deoxyvorm van hemoglobine door de zoutbrug tussen Asp94 en His146 bij lagere pH draagt hieraan bij [74](#page=74) [75](#page=75). * **Effect van CO2:** 1. **pH-daling:** CO2 diffundeert vanuit de weefsels naar de RBC's, waar het door het enzym koolzuuranhydrase wordt omgezet in bicarbonaationen en waterstofionen. Dit verlaagt de pH binnen de RBC's, wat leidt tot verhoogde zuurstofafgifte [77](#page=77). 2. **Directe binding aan Hb:** CO2 kan ook rechtstreeks binden aan de amino-termini van hemoglobine, wat een negatieve lading introduceert [78](#page=78). Samenvattend leidt een lagere pH en een hogere CO2-concentratie tot een hogere P50 en dus tot een verhoogde zuurstofafgifte. Dit is effectief in de weefsels waar deze omstandigheden heersen. In de longen zijn de omstandigheden omgekeerd (hogere pH, lagere CO2), wat de zuurstofbinding bevordert [79](#page=79) [80](#page=80) [81](#page=81). > **Tip:** Het Bohr-effect is een adaptief mechanisme dat ervoor zorgt dat de zuurstoftoevoer naar weefsels wordt verhoogd wanneer de metabole activiteit toeneemt en de zuurstofbehoefte stijgt. #### 3.2.4 Zuurstof-saturatiemeters (Pulse Oximeter) Apparaten zoals de 'Pulse Oximeter' meten de zuurstofsaturatie door gebruik te maken van de verschillende absorptie-eigenschappen van deoxyhemoglobine en oxyhemoglobine voor verschillende golflengtes licht (bijvoorbeeld 650 nm en 950 nm). Het verschil in structuur tussen deoxy- en oxyhemoglobine zorgt ervoor dat rood licht (650 nm) anders wordt tegengehouden. Deze technologie is ook relevant voor het begrijpen van de effecten van hoogte op zuurstofregulatie [84](#page=84) [85](#page=85). ### 3.3 Ziektebeelden gekoppeld aan hemoglobinewerking #### 3.3.1 Koolstofmonoxidevergiftiging Koolstofmonoxide (CO) is bijzonder giftig, zelfs bij lage concentraties, omdat het concurreert met zuurstof voor dezelfde bindingsplaats op hemoglobine en myoglobine. CO en O2 zijn vergelijkbaar van grootte en vorm [87](#page=87) [88](#page=88). * **Affiniteit:** De affiniteit van CO voor hemoglobine is ongeveer 200 keer groter dan die van O2 voor hemoglobine. Dit wordt weerspiegeld in de dissociatieconstantes: $K_D(\text{CO}) \ll K_D(\text{O}_2)$ [89](#page=89). * **Effect:** Dit betekent dat zelfs bij lage CO-concentraties, een significant deel van het hemoglobine verzadigd zal raken met CO, waardoor de zuurstoftransportcapaciteit van het bloed drastisch afneemt. Het gevormde carboxyhemoglobine (COHb) verschuift de zuurstofdissociatiecurve naar links, wat de afgifte van reeds gebonden zuurstof aan de weefsels verder belemmert [89](#page=89). #### 3.3.2 Sikkelcelanemie en Thalassemië * **Sikkelcelanemie:** Dit is een erfelijke bloedaandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in de $\beta$-keten van hemoglobine, waarbij glutaminezuur (Glu) op positie 6 wordt vervangen door valine (Val). Deze verandering leidt tot de vorming van abnormaal hemoglobine (HbS) dat onder zuurstofarme omstandigheden aggregeert en sikkelvormige rode bloedcellen veroorzaakt [90](#page=90). * **Thalassemië:** Dit zijn een groep genetische aandoeningen die worden gekenmerkt door een verminderde of afwezige synthese van de $\alpha$- of $\beta$-ketens van hemoglobine. Dit resulteert in een tekort aan functioneel hemoglobine en anemische symptomen. Gentherapie wordt onderzocht als mogelijke behandeling [90](#page=90). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Eiwit-eiwitinteractie | De interactie tussen twee of meer eiwitmoleculen, die kan leiden tot de vorming van stabiele of tijdelijke eiwitcomplexen met specifieke functies. Deze interacties zijn essentieel voor bijna alle cellulaire processen. | | Eiwit-ligandinteractie | De interactie tussen een eiwit en een kleiner molecuul, een ligand genaamd, zoals een metaboliet, ion, medicijn of gas. Deze interactie resulteert vaak in een functionele verandering van het eiwit, zoals activatie, inhibitie of transport. | | Tetramerestructuur | Een structuur die is opgebouwd uit vier afzonderlijke subeenheden of moleculen. Hemoglobine is een voorbeeld van een eiwit met een tetramere structuur, bestaande uit vier polypeptideketens. | | Heemgroep | Een prosthetische groep bestaande uit een protoporfyrine IX-ring en een centraal ijzerion (Fe). De heemgroep is cruciaal voor de zuurstofbinding in eiwitten zoals myoglobine en hemoglobine. | | KD (Evenwichtsdissociatieconstante) | Een maat voor de sterkte van de binding tussen twee moleculen, zoals een eiwit en een ligand. Een lagere KD-waarde duidt op een hogere affiniteit of sterkere binding. | | Fractionele bezetting (Y) | Het deel van de bindingsplaatsen op een eiwitmolecuul dat bezet is door een ligand. Y varieert van 0 (geen bezetting) tot 1 (volledige bezetting). | | Induced fit | Een model van enzym-substraatbinding waarbij het actieve centrum van het enzym enigszins van vorm verandert om beter aan te sluiten bij het substraat na binding. Dit impliceert een dynamische interactie waarbij zowel het eiwit als het substraat kunnen vervormen. | | Allosterie | Een proces waarbij de binding van een molecuul op één plaats van een eiwit de affiniteit of activiteit van een andere plaats op hetzelfde eiwit beïnvloedt. Dit is cruciaal voor de regulatie van enzymen en eiwitcomplexen. | | Conformationele verandering | Een verandering in de driedimensionale structuur van een eiwit. Dit kan worden veroorzaakt door de binding van liganden, veranderingen in de omgeving, of andere factoren en is vaak essentieel voor de functie van het eiwit. | | Coöperativiteit | Een fenomeen waarbij de binding van het eerste ligand aan een multimeer eiwit de affiniteit voor volgende liganden beïnvloedt. Bij hemoglobine leidt de binding van zuurstof tot een verhoogde affiniteit voor verdere zuurstofmoleculen. | | Sigmoïdale curve | Een S-vormige curve, vaak gebruikt om de coöperatieve binding van liganden aan eiwitten zoals hemoglobine te beschrijven. Deze curve weerspiegelt de geleidelijke toename van de bezetting bij stijgende ligandconcentratie. | | Additionele effectoren | Moleculen die, door interactie met een eiwitcomplex, de affiniteit voor een primair ligand (zoals zuurstof bij hemoglobine) beïnvloeden zonder zelf direct aan de bindingsplaats te binden. | | Bohr-effect | Het fenomeen waarbij de zuurstofaffiniteit van hemoglobine wordt beïnvloed door de pH en de concentratie van koolstofdioxide (CO2). Een lagere pH en hogere CO2-concentratie leiden tot een verminderde zuurstofaffiniteit, wat de zuurstofafgifte aan weefsels bevordert. | | 2,3-Bifosfoglyceraat (2,3-BPG) | Een metaboliet in rode bloedcellen die bindt aan deoxyhemoglobine en de zuurstofaffiniteit van hemoglobine verlaagt, waardoor zuurstof efficiënter aan weefsels kan worden afgegeven. | | Koolzuuranhydrase | Een enzym dat de snelle reversibele omzetting van kooldioxide (CO2) en water (H2O) naar koolzuur (H2CO3) katalyseert, wat essentieel is voor de CO2-transport en het Bohr-effect in rode bloedcellen. | | Sikkelcelanemie | Een genetische bloedaandoening veroorzaakt door een mutatie in het gen voor de bètaketen van hemoglobine, wat leidt tot de vorming van abnormaal hemoglobine (HbS) dat de rode bloedcellen een sikkelvorm geeft. |