1: CEL I PARTIM ORGANISCHE CHEMIE 25-26-pages-1.pdf

# Ruimtelijke structuur van koolwaterstoffen Dit hoofdstuk behandelt de ruimtelijke indeling van atomen binnen koolwaterstofmoleculen, inclusief alkanen, alkenen en alkynen, en hoe dit hun eigenschappen beïnvloedt [9](#page=9). ### 1.1 De invloed van hybridisatie op moleculaire vorm De hybridisatietoestand van een koolstofatoom bepaalt de ruimtelijke verdeling van de eraan gebonden atomen of atoomgroepen, vastgelegd door het aantal en de onderlinge oriëntatie van de $\sigma$-bindingen [9](#page=9). * **sp³ hybridisatie:** Vier $\sigma$-bindingen gericht naar de hoekpunten van een tetraëder, met valentiehoeken van ongeveer 109° [9](#page=9). * **sp² hybridisatie:** Drie $\sigma$-bindingen gelegen in hetzelfde vlak, met valentiehoeken van ongeveer 120° [9](#page=9). * **sp hybridisatie:** Twee $\sigma$-bindingen gelegen langs dezelfde lijn, met valentiehoeken van 180° [9](#page=9). De ruimtelijke vorm van een koolwaterstofskelet wordt bepaald door de som van de ruimtelijke verdeling rondom elke bouwsteen (koolstofatoom) en kan leiden tot verschillende fysicochemische eigenschappen. Een voorbeeld hiervan is het verschil in smeltpunt tussen stearinezuur en oleïnezuur, dat slechts verschilt door de aanwezigheid van een dubbele binding [9](#page=9). ### 1.2 Methaan Methaan, het eenvoudigste alkaan, heeft een tetraëdische structuur waarbij de waterstofatomen zich rond het centrale koolstofatoom bevinden. Moleculen zijn geen statische objecten; bindingsafstanden en valentiehoeken fluctueren rondom evenwichtswaarden door omzetting van kinetische energie naar inwendige energie [11](#page=11). ### 1.3 Ethaan en conformationele isomerie Bij ethaan is de ruimtelijke structuur niet eenduidig, omdat de ene tetraëder ten opzichte van de andere kan worden geplaatst. Dit leidt tot verschillende conformaties (conformeren), die ontstaan door rotatie rond de enkelvoudige C-C binding zonder dat bindingen worden gebroken [12](#page=12). #### 1.3.1 Opbouw van een Newmanprojectie Een Newmanprojectie is een methode om verschillende conformaties van een molecule op papier voor te stellen [12](#page=12). 1. De molecule wordt zo geplaatst dat de waarnemer langs de rotatie-as kijkt [13](#page=13). 2. Het dichtstbijzijnde atoom wordt voorgesteld als het snijpunt van drie bindingen, het achterste atoom door een cirkel [13](#page=13). 3. De overige bindingen worden symmetrisch verdeeld in het vlak van het papier [13](#page=13). Voor ethaan kunnen de geëclipseerde en geschrankte conformeren worden weergegeven [13](#page=13). * **Geëclipseerde vorm:** Elke C-H binding op het ene koolstofatoom staat precies tegenover een C-H binding van het naburige koolstofatoom [12](#page=12). * **Geschrankte vorm:** Elke C-H binding snijdt precies het midden van de hoek gevormd door twee C-H bindingen op het naburige koolstofatoom [12](#page=12). De **torsiehoek** ($\theta$) is de hoek tussen de C-H bindingen op naburige koolstofatomen. In de geschrankte vorm is deze 60°, in de geëclipseerde vorm 0°. Chemische bindingen van het $\sigma$-type vertonen vrije draaibaarheid rond de bindingsas [14](#page=14). De verschillende conformaties hebben een verschillende inwendige energie. De geschrankte vorm is energetisch gunstiger dan de geëclipseerde vorm vanwege de elektrostatische afstoting tussen de $\sigma$-bindings elektronen op naburige koolstofatomen (sterische hinder). De geëclipseerde vorm heeft een energieverhoging van 4 kJ/mol door deze sterische hinder, wat voor ethaan cumuleert tot 12 kJ/mol [14](#page=14) [15](#page=15). Conformationele isomeren verschillen in hun inwendige energie door rotatie rond vrij draaibare bindingen. Het energiediagram van ethaan toont dat de geschrankte vorm een minimum en de geëclipseerde vorm een maximum in energie vertegenwoordigt. Bij kamertemperatuur overwinnen moleculen de energiebarrière van de geëclipseerde vorm meer dan 10⁶ keer per seconde [15](#page=15) [16](#page=16). ### 1.4 Propaan Bij propaan is de situatie vergelijkbaar met ethaan, maar hierbij moet ook rekening gehouden worden met een C-C binding naast de C-H bindingen. De energiebarrière voor overgang tussen twee geschrankte vormen is iets hoger (14 kJ/mol) dan bij ethaan, omdat de repulsie tussen geëclipseerde C-H en C-C bindingen groter is dan tussen twee C-H bindingen. Het energiediagram voor propaan toont maximaal geëclipseerde, geëclipseerde en gauche/anti conformaties [16](#page=16) [17](#page=17). ### 1.5 Butaan Bij butaan worden de Newmanprojecties verkregen door één waterstofatoom op een koolstofatoom te vervangen door een methylgroep. Rotatie rond de centrale C2-C3 binding resulteert in drie geschrankte en drie geëclipseerde conformeren [18](#page=18). * **Anti conformatie:** De laagste energieconformatie waarbij beide methylgroepen 180° van elkaar afstaan ($\theta$ = 180°) [18](#page=18). * **Geëclipseerde vormen:** De hoogste energie, waarbij methylgroepen elkaar (volledig) eclipsen ($\theta$ = 0°) of geëclipseerde zijn ten opzichte van waterstofatomen ($\theta$ = 120° en 240°). De maximaal geëclipseerde vorm ligt 19 kJ/mol hoger dan de anti-conformatie [18](#page=18). * **Gauche conformaties:** Twee andere stabiele conformaties waarbij de methylgroepen 60° of 300° (-60°) van elkaar afstaan. Deze conformaties hebben een hogere energie (ongeveer 3.5 kJ/mol) dan de anti-conformatie door sterische hinder tussen de methylgroepen [18](#page=18). Bij kamertemperatuur bestaat butaan voor ongeveer 64% uit anti-conformeren en 18% uit elk van de gauche-conformeren [19](#page=19). De conclusies van de conformationele analyse van butaan kunnen worden geëxtrapoleerd naar alle andere niet-cyclische alkanen: * De meest stabiele conformatie heeft de C-C bindingen in alle fragmenten anti [19](#page=19). * Er zal echter ook altijd een significant deel van de torsiehoeken overeenkomen met gauche-conformeren [19](#page=19). * Organische moleculen zijn zeer flexibel en nemen snel een groot aantal verschillende conformaties aan [19](#page=19). De vrije draaibaarheid van $\sigma$-bindingen in het koolwaterstofskelet zorgt voor een grote variabiliteit in de ruimtelijke organisatie van koolwaterstofketens [19](#page=19). ### 1.6 De ruimtelijke structuur van alkenen en alkynen #### 1.6.1 Etheen en buteen als representatieve voorbeelden van alkenen De sp² hybridisatie en de aanwezigheid van een $\pi$-binding in alkenen leiden tot een andere moleculaire vorm dan bij alkanen [20](#page=20). * **Etheen:** Alle atomen liggen in hetzelfde vlak, waardoor etheen een planair molecuul is [20](#page=20). * **Geen vrije draaibaarheid:** Rotatie rond een dubbele binding zou de $\pi$-binding verbreken, wat aanzienlijke energie kost (240 kJ/mol) en alleen bij hoge temperaturen of onder invloed van licht optreedt [20](#page=20). Bij normale temperaturen behouden de substituenten rond dubbele bindingen hun positie, wat kan leiden tot **cis-trans isomerie** (geometrische isomerie) indien de sp²-koolstofatomen verschillende substituenten dragen [20](#page=20). * **cis-isomeer:** Beide (dezelfde) substituenten staan aan dezelfde zijde van de dubbele binding [21](#page=21). * **trans-isomeer:** De substituenten staan aan tegenovergestelde zijden van de dubbele binding [21](#page=21). Cis- en trans-isomeren hebben een verschillende energie-inhoud; het trans-isomeer is stabieler dan het cis-isomeer vanwege minder ongunstige sterische interacties [21](#page=21). **Tip:** Cis-trans isomerie speelt een belangrijke rol in biologische processen, zoals het zicht, waar de omzetting van 11-cis-retinal naar trans-retinal een signaal doorgeeft in het netvlies [22](#page=22). #### 1.6.2 Alkynen In alkynen leidt de sp hybridisatie ertoe dat alle bindingen waarin de sp-koolstofatomen betrokken zijn, op één lijn liggen. Ethyn (acetyleen) is een voorbeeld van een lineair alkyn [22](#page=22). ### 1.7 De ruimtelijke structuur van cyclische verbindingen #### 1.7.1 De conformatie van cyclopropaan: Bayer- en Pitzerspanning Cyclopropaan heeft een driehoekige structuur met hoekspanning, waarbij de valentiehoeken significant afwijken van de ideale 109° van sp³-hybridisatie. Dit veroorzaakt **Bayer-spanning** (hoekspanning). De C-C bindingen in cyclopropaan zijn zo georiënteerd dat de overlappende $\sigma$-orbitalen slechts gedeeltelijk overlappen, wat resulteert in **Pitzer-spanning** (torsie-spanning) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 1.7.2 Cyclobutaan en cyclopentaan Cyclobutaan is niet planair om de hoekspanning te verminderen en neemt een gevouwen vorm aan. Cyclopentaan is ook niet planair; het neemt een "envelop"- of "balschoen"-conformatie aan om torsie-spanning te minimaliseren [19](#page=19). #### 1.7.3 Cyclohexaan: het cyclisch basismotief voor de meeste biochemisch relevante cyclische verbindingen Cyclohexaan kan verschillende conformaties aannemen, waarvan de stoelconformatie de meest stabiele is [21](#page=21). #### 1.7.4 Conformationele inversie van de stoelvorm van cyclohexaan De stoelvorm van cyclohexaan kan via een "kruisvorm"-tussenconformatie overgaan in een andere stoelvorm. Hierbij worden axiale bindingen equatoriaal en vice versa [22](#page=22). #### 1.7.5 De conformatie van mono-gesubstitueerde cyclohexaanderivaten Bij mono-gesubstitueerde cyclohexanen is de equatoriale positie energetisch gunstiger dan de axiale positie, vanwege sterische hinder tussen de substituent en de axiale waterstofatomen op de C3 en C5 posities (1,3-diaxiale interacties) . #### 1.7.6 Di-gesubstitueerde cyclohexaanderivaten Bij di-gesubstitueerde cyclohexanen (bijvoorbeeld 1,4-dimethylcyclohexaan) is het stabieler indien beide substituenten equatoriaal geplaatst zijn, indien mogelijk. De relatieve stabiliteit hangt af van de grootte van de substituenten en de posities van de substituenten (cis/trans configuratie) . --- # Stereochemie en stereo-isomerie Dit hoofdstuk behandelt de verschillende vormen van stereo-isomerie, chiraliteit, enantiomerie en diastereomerie, en legt de nadruk op het cruciale belang van de driedimensionale structuur van moleculen [32](#page=32). ### 2.1 Stereo-isomerie: inleiding Stereo-isomerie ontstaat door de specifieke ruimtelijke verdeling van bindingen rondom een centraal sp³-koolstofatoom zoals te zien is bij aminozuren en suikers. Moleculen met een sp³-koolstofatoom gebonden aan vier verschillende atomen of atoomgroepen vertonen een tetraëdrische omringing van deze substituenten [32](#page=32) [33](#page=33). ### 2.2 Wanneer is een koolstofatoom stereogeen? Een koolstofatoom is stereogeen indien het voldoet aan twee voorwaarden: 1. Het koolstofatoom moet een sp³-hybridisatie hebben, wat resulteert in een tetraëdrische omringing. Sp²-koolstofatomen kunnen geen stereogeen centrum zijn, omdat de substituenten in een vlak liggen en rotatie in dat vlak leidt tot dezelfde configuratie [33](#page=33) [34](#page=34). 2. Het koolstofatoom moet gebonden zijn aan vier verschillende substituenten. Indien twee of meer substituenten identiek zijn, ontstaat er geen stereogeen centrum en dus geen stereo-isomeren [34](#page=34). Een stereogeen koolstofatoom wordt vaak aangeduid met een asterisk (*) op de structuurformule [33](#page=33). > **Tip:** Onthoud dat sp³-hybridisatie een *noodzakelijke* maar *niet voldoende* voorwaarde is voor een koolstofatoom om stereogeen te zijn. Beide voorwaarden moeten vervuld zijn [34](#page=34). ### 2.3 Moleculen met 1 stereogeen centrum zijn chiraal en vormen een enantiomeer paar Moleculen met één stereogeen centrum leiden tot twee stereo-isomeren die elkaars beeld en spiegelbeeld zijn, maar niet op elkaar passen (niet-overlapbaar). Dit fenomeen wordt **chiraliteit** genoemd, afgeleid van het Griekse woord 'cheir' voor hand. De twee niet-overlapbare spiegelbeelden worden **enantiomeren** genoemd [35](#page=35) [36](#page=36). Een object (macroscopisch of moleculair) is **chiraal** als het niet identiek is aan zijn spiegelbeeld. Is een object wel identiek aan zijn spiegelbeeld, dan is het **achiraal**. De aanwezigheid van een spiegelvlak in een object maakt het achiraal [37](#page=37) [59](#page=59). > **Voorbeeld:** Onze handen zijn chiraal: ze zijn elkaars spiegelbeeld, maar passen niet precies op elkaar. Een plastic beker is achiraal: zijn spiegelbeeld is identiek aan het origineel [36](#page=36) [37](#page=37). Enantiomeren van een verbinding vormen een **enantiomeer paar** [35](#page=35). ### 2.4 Optische activiteit Enantiomeren hebben doorgaans identieke fysische eigenschappen zoals dichtheid, smeltpunt en kookpunt, maar interageren verschillend met **vlak gepolariseerd licht** [38](#page=38). * **Normaal licht:** Elektrische veldvectoren zijn in alle mogelijke vlakken georiënteerd [38](#page=38). * **Vlak gepolariseerd licht:** Elektrische veldvectoren liggen in hetzelfde vlak, het polarisatievlak. Dit wordt verkregen door licht door een Nicolprisma of polaroid lens te sturen [38](#page=38). Wanneer vlak gepolariseerd licht door een oplossing van een **chirale verbinding** gaat, treedt een draaiing van het polarisatievlak op. Dit fenomeen wordt **optische activiteit** genoemd. De mate van draaiing is afhankelijk van de concentratie en de afgelegde weg. De **specifieke rotatie** $[ \alpha ]$ is een gestandaardiseerde waarde die deze draaiing aangeeft, onafhankelijk van de weg en concentratie [39](#page=39). Achirale verbindingen roteren het polarisatievlak niet, omdat voor elke oriëntatie die een draaiing veroorzaakt, een spiegelbeeldoriëntatie bestaat die het tegenovergestelde effect heeft [38](#page=38) [39](#page=39). Het apparaat dat de draaihoek van gepolariseerd licht meet, is een **polarimeter** [39](#page=39). ### 2.5 Een geschikte voorstelling van stereo-isomeren: de Fisherprojectie Klassieke structuurformules zijn tweedimensionaal en ongeschikt om de driedimensionale ruimtelijke verdeling rondom stereogene centra weer te geven. Voor klassen als suikers en aminozuren wordt de **Fisherprojectie** gebruikt om stereo-isomeren ondubbelzinnig weer te geven in twee dimensies [39](#page=39) [40](#page=40). #### 2.5.1 Opstellen van een Fisherprojectie Bij het opstellen van een Fisherprojectie wordt een chirale tetraëder georiënteerd zodat de twee horizontale substituenten naar de waarnemer toe wijzen, en de twee verticale substituenten van de waarnemer af. Vervolgens wordt het molecuul geprojecteerd op het vlak van het papier, waarbij het centrale koolstofatoom en de verticale atomen niet expliciet worden weergegeven. De horizontale lijnen vertegenwoordigen bindingen die naar voren wijzen, en de verticale lijnen bindingen die naar achteren wijzen. De koolstofketen wordt doorgaans verticaal geplaatst met de meest geoxideerde groep (vaak een carboxylgroep) bovenaan [40](#page=40) [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43). > **Afspraak:** Bij suikers wordt de meest geoxideerde groep bovenaan geplaatst. Bij aminozuren wordt de carboxylgroep bovenaan geplaatst [41](#page=41) [42](#page=42). #### 2.5.2 Het lezen van een Fisherprojectie Horizontaal gerichte lijnen in een Fisherprojectie stellen bindingen voor die naar de waarnemer toe wijzen, terwijl verticaal gerichte lijnen bindingen voorstellen die van de waarnemer af wijzen [43](#page=43). #### 2.5.3 Eigenschappen van Fisherprojecties 1. Het verwisselen van twee willekeurig gekozen substituenten op een Fisherprojectie leidt tot de projectie van het enantiomeer (spiegelbeeld) van de oorspronkelijke verbinding [43](#page=43). 2. Het uitvoeren van twee van dergelijke verwisselingen achter elkaar leidt tot de oorspronkelijke projectie. Dit betekent dat een Fisherprojectie 180° in het vlak gedraaid mag worden zonder de configuratie te veranderen. Rotaties uit het vlak volgen andere regels [44](#page=44). > **Vuistregel:** Bij moleculen met één stereogeen centrum genereert een oneven aantal verwisselingen van substituenten het enantiomeer, terwijl een even aantal verwisselingen de ruimtelijke structuur niet verandert [44](#page=44). Fisherprojecties zijn het meest nuttig voor moleculen met een beperkt aantal stereogene centra die niet in een ring zitten. Ze worden **niet** gebruikt voor cyclische verbindingen [44](#page=44). ### 2.6 Een geschikte naamgeving voor stereo-isomeren Om stereo-isomeren ondubbelzinnig te benoemen, is een universeel systeem ontwikkeld met behulp van **stereodescriptoren**, namelijk de letters **R** en **S**. Deze R,S-nomenclatuur is ook bekend als de Cahn-Ingold-Prelog (CIP) nomenclatuur [45](#page=45) [51](#page=51). #### 2.7 De R,S -nomenclatuurregels voor de weergave van de absolute configuratie in stereo-isomeren De R,S-naamgeving bepaalt de absolute configuratie rond een stereogeen koolstofatoom door middel van een prioriteitssysteem: 1. **Prioriteitsordening van substituenten:** a. De atomen die direct aan het stereogeen koolstofatoom gebonden zijn, worden gerangschikt op basis van hun atoomnummer, van hoog naar laag. Het atoom met het hoogste atoomnummer krijgt prioriteit 1, het laagste krijgt prioriteit 4. (Bijvoorbeeld: I > Br > Cl > S > P > F > O > N > C > H). Waterstof (atoomnummer 1) heeft altijd de laagste prioriteit [52](#page=52). b. Bij gelijke atoomnummers aan het directe koolstofatoom, wordt gekeken naar de atoomnummers van de volgende atomen in de substituenten, en zo verder [52](#page=52). c. Dubbele bindingen worden 'ontdubbeld' en driedubbele bindingen 'ontdrippeld' naar enkelvoudige bindingen voor de prioriteitsbepaling [52](#page=52) [53](#page=53). 2. **Oriëntatie:** De drie-dimensionale voorstelling wordt zo georiënteerd dat de substituent met de laagste prioriteit naar achteren wijst. De andere drie substituenten wijzen naar de kijker toe, vergelijkbaar met een stuurwiel [4](#page=4) [53](#page=53). 3. **Configuratiebepaling:** * Als de volgorde van de rangnummers 1 → 2 → 3 in wijzerzin (rechtsdraaiend) verloopt, is de configuratie **R** (rectus = rechts) [53](#page=53). * Als de volgorde in tegenwijzerzin (linksdraaiend) verloopt, is de configuratie **S** (sinister = links) [53](#page=53). Deze nomenclatuur wordt uniform toegepast op alle verbindingen met stereogene centra [45](#page=45) [51](#page=51). ### 2.8 Moleculen met meerdere stereogene centra: chiraliteit, enantiomerie en diastereomerie Moleculen met meer dan één stereogeen centrum kunnen leiden tot een groter aantal stereo-isomeren [54](#page=54). Voor een molecuul met *n* stereogene centra verwacht men theoretisch $2^n$ stereo-isomeren, die ingedeeld kunnen worden in $2^{n-1}$ enantiomere paren [55](#page=55) [56](#page=56). * **Enantiomeren:** Stereo-isomeren die elkaars niet-overlapbare spiegelbeeld zijn. De R,S-aanduiding van alle stereogene centra wordt omgekeerd (bv. 2R,3R wordt 2S,3S) [35](#page=35) [55](#page=55). * **Diastereomeren:** Stereo-isomeren die geen enantiomeren zijn, oftewel niet elkaars spiegelbeeld zijn. Ze hebben verschillende ruimtelijke configuraties. Diastereomerie ontstaat vanaf twee stereogene centra. Elk enantiomeer van een paar is diastereomeer met alle stereo-isomeren van de andere paren [55](#page=55) [56](#page=56). Er bestaan uitzonderingen op de $2^n$ regel, zoals bij moleculen met symmetrie, waar minder stereo-isomeren voorkomen dan verwacht. Een voorbeeld hiervan is wijnsteenzuur, waar de $2R,3S$- en $2S,3R$-vorm identiek zijn (mesovorm). Een **mesovorm** is een molecuul met stereogene centra die, ondanks deze centra, achiraal is door interne symmetrie [56](#page=56) [57](#page=57). #### 2.9 Fysische en chemische eigenschappen van stereo-isomeren van een verbinding * **Enantiomeren:** Vertonen dezelfde fysische eigenschappen (kookpunt, smeltpunt, dichtheid, oplosbaarheid). Ze interageren echter verschillend met gepolariseerd licht en chirale reagentia [38](#page=38) [57](#page=57) [58](#page=58) [62](#page=62). * **Diastereomeren:** Vertonen verschillende fysische eigenschappen [57](#page=57) [58](#page=58). * **Racemaat:** Een mengsel van gelijke hoeveelheden van twee enantiomeren. Racematen kunnen andere fysische eigenschappen hebben dan de zuivere enantiomeren en zijn vaak moeilijk te scheiden [58](#page=58). > **Voorbeeld:** Ibuprofen en Naproxen zijn NSAID's die als racemaat verkocht worden, hoewel voor Naproxen de actievere S-vorm geïsoleerd wordt vanwege bijwerkingen van de R-vorm [58](#page=58). #### 2.10 Chemische, biochemische en biomedische relevantie van stereo-isomerie De verschillen in ruimtelijke configuratie van stereo-isomeren leiden tot significant verschillende interacties met hun omgeving, met name met andere chirale moleculen zoals receptoren en enzymen [53](#page=53) [59](#page=59). * **Enantiomeren + achiraal reagens:** Reageren hetzelfde en leiden tot dezelfde producten. De reactie is niet stereoselectief [54](#page=54) [60](#page=60) [62](#page=62). * **Enantiomeren + chiraal reagens:** Reageren verschillend, wat leidt tot verschillende hoeveelheden product (stereoselectiviteit). Dit is vergelijkbaar met het verschil tussen een linkerhand en een rechterhandschoen [59](#page=59) [61](#page=61) [62](#page=62). * **Diastereomeren + chiraal/achiraal reagens:** Reageren altijd verschillend, wat leidt tot stereoselectiviteit [62](#page=62). **Enzymen**, die zelf chiraal zijn omdat ze opgebouwd zijn uit L-aminozuren, spelen een cruciale rol in biologische processen en vertonen vaak hoge stereoselectiviteit. Dit principe wordt benut bij de synthese en scheiding van geneesmiddelen, zoals de isolatie van de actieve S-vorm van Naproxen [62](#page=62) [63](#page=63). Verschillende stereo-isomeren kunnen ook leiden tot totaal verschillende fysiologische reacties, zoals de geursensatie van (S)- en (R)-limoneen, of de ernstige misvormingen veroorzaakt door één enantiomeer van Thalidomide (Softenon®). Dit verklaart waarom in de natuur vaak slechts één specifieke stereo-isomeer een bepaalde biochemische activiteit verzekert [53](#page=53) [63](#page=63) [64](#page=64) [65](#page=65). #### 2.11 Andere vormen van stereo-isomerie Naast sp³-koolstofatomen kunnen ook andere structurele kenmerken, zoals de **dubbele koolstof-koolstofbinding** in alkenen, leiden tot stereo-isomerie. Door de vlakke structuur van sp²-gehybridiseerde koolstofatomen en de aanwezigheid van een π-binding, kunnen bij alkenen met verschillende substituenten aan elk van de dubbel gebonden koolstofatomen, **cis-trans isomeren** (ook wel geometrische isomeren genoemd) ontstaan [66](#page=66). * **Cis-isomeer:** Gelijke substituenten staan aan dezelfde zijde van de dubbele binding [66](#page=66). * **Trans-isomeer:** Gelijke substituenten staan aan tegenovergestelde zijden van de dubbele binding [66](#page=66). Vanwege de beperkte draaibaarheid rond een dubbele binding (het verbreken van de π-binding vereist veel energie), kunnen cis- en trans-isomeren niet zomaar in elkaar overgaan en zijn het aparte verbindingen. Deze isomeren zijn diastereomeren van elkaar, geen enantiomeren [66](#page=66). --- # Ruimtelijke structuur van cyclische verbindingen Dit onderwerp verkent de conformationele mogelijkheden en spanningen in cyclische koolwaterstoffen, zoals cyclopropaan, cyclobutaan, cyclopentaan en cyclohexaan [3](#page=3). ### 1.7.1 De conformatie van cyclopropaan: Bayer- en Pitzerspanning Voor cyclopropaan ($C_3H_6$) bestaat er slechts één mogelijke conformatie, waarbij de drie koolstofatomen de hoekpunten van een gelijkzijdige driehoek vormen. De koolstofatomen in de ring zijn coplanair [23](#page=23). * **Bayerspanning (hoekspanning)**: De valentiehoek tussen de $C-C$ bindingen in de ring bedraagt 60°, wat een grote afwijking is van de verwachte tetraëdrische valentiehoek van $sp^3$ koolstofatomen ($109.5^\circ$) (#page=23,24). Dit veroorzaakt een aanzienlijke spanning en verhoogt de inwendige energie van het molecuul [23](#page=23) [24](#page=24). * **Pitzerspanning (torsiespanning)**: Alle naburige $C-H$ bindingen in cyclopropaan zijn noodzakelijkerwijs geëclipseerd, wat leidt tot een verdere verhoging van de inwendige energie. Dit is vergelijkbaar met de eclips conformeren van ethaan [24](#page=24). Deze gecombineerde spanningen maken cyclopropaan zeer reactief. De hogere verbrandingswarmte per $CH_2$-groep vergeleken met lineaire alkanen illustreert dit [24](#page=24). > **Tip:** Bayerspanning ontstaat door afwijkingen van de ideale tetraëdrische hoeken, terwijl Pitzerspanning voortkomt uit geëclipseerde bindingen tussen naburige atomen in een ring. ### 1.7.2 Cyclobutaan en cyclopentaan Voor vlakke cyclobutaan en cyclopentaan zouden de $C-C$ bindingen hoeken van respectievelijk $90^\circ$ en $108^\circ$ moeten aannemen [25](#page=25). * **Cyclobutaan**: Een vlakke cyclobutaanring zou $90^\circ$ hoeken vereisen, wat minder Bayerspanning veroorzaakt dan cyclopropaan, maar nog steeds significant is. Om Pitzerspanning te vermijden, neemt cyclobutaan echter een niet-vlakke 'vlinderconformatie' aan [25](#page=25) [26](#page=26). * **Cyclopentaan**: Een vlakke cyclopentaanring zou hoeken van $108^\circ$ hebben, wat de Bayerspanning bijna volledig elimineert. Om Pitzerspanning te minimaliseren, neemt cyclopentaan echter een niet-vlakke 'envelopconformatie' aan, waarbij het aantal volledig geëclipseerde $C-H$ bindingen wordt verminderd [25](#page=25) [26](#page=26). De verbrandingswarmte per $CH_2$-groep geeft een beter beeld van de stabiliteit dan alleen Bayerspanning. De stabiliteit neemt af met toenemende ringgrootte tot cyclohexaan [25](#page=25). ### 1.7.3 Cyclohexaan: het cyclisch basismotief voor de meeste biochemisch relevante cyclische verbindingen Cyclohexaan is het meest voorkomende cyclische basisskelet in biochemisch relevante verbindingen. Dit komt doordat het een conformatie kan aannemen die zowel Bayerspanning als Pitzerspanning volledig elimineert [27](#page=27). * **Stoelconformatie**: In deze conformatie zijn alle valentiehoeken $109.5^\circ$ en staan alle bindingen op naburige koolstofatomen volledig geschrankt ten opzichte van elkaar. Dit resulteert in een totale afwezigheid van spanning, wat overeenkomt met de verbrandingswarmte per $CH_2$-groep van lineaire alkanen [27](#page=27). * **Axiale en equatoriale bindingen**: In de stoelconformatie zijn er twee typen $C-H$ bindingen: * **Axiale bindingen**: Zes bindingen zijn gericht loodrecht op het "vlak" van de zesring, afwisselend naar boven en naar onder [28](#page=28). * **Equatoriale bindingen**: Zes bindingen liggen min of meer in het "vlak" van de zesring [28](#page=28). Elk koolstofatoom draagt één axiale en één equatoriale $C-H$ binding [28](#page=28). ### 1.7.4 Conformationele inversie van de stoelvorm van cyclohexaan Net als bij butaan, kan cyclohexaan 'omklappen' tussen twee energetisch even stabiele stoelvormen. Deze inversie gebeurt bij kamertemperatuur zeer snel (ongeveer 1000 maal per seconde) [28](#page=28) [29](#page=29). * **Gevolg van omklapping**: Bij deze omklapping wisselen alle axiale bindingen van positie met de equatoriale bindingen, en vice versa. Omdat beide stoelvormen identiek zijn qua energie, komen ze in een 50:50 verhouding voor [29](#page=29). ### 1.7.5 De conformatie van mono-gesubstitueerde cyclohexaanderivaten Wanneer een substituent wordt aangebracht op een cyclohexaanring, heeft dit invloed op de stabiliteit van de stoelconformaties. * **Equatoriale versus axiale substituenten**: Een substituent kan zich in equatoriale of axiale positie bevinden. Equatoriaal methylcyclohexaan en axiaal methylcyclohexaan zijn conformationele isomeren van elkaar [29](#page=29). * **Energetisch verschil**: De axiale vorm heeft een hogere inwendige energie dan de equatoriale vorm. Dit komt door sterische interacties tussen de substituent en de axiale waterstofatomen aan dezelfde zijde van de ring. Dit wordt vergeleken met de gauche-butaaninteractie. In de equatoriale vorm zijn er geen van deze ongunstige sterische contacten [30](#page=30) [31](#page=31). * **Stabiliteit**: Het energieverschil tussen de axiale en equatoriale conformaties leidt ertoe dat mono-gesubstitueerde cyclohexaan derivaten voornamelijk voorkomen met de substituent in equatoriale oriëntatie. Hoe groter de substituent, hoe groter het energieverschil en hoe minder het molecuul in de axiale conformatie voorkomt [32](#page=32). > **Tip:** Verbinden die slechts in één conformatie kunnen voorkomen, worden 'conformationeel homogeen' genoemd. ### 1.7.6 Di-gesubstitueerde cyclohexaanderivaten Bij di-gesubstitueerde cyclohexaanderivaten treden verschillende vormen van isomerie op, afhankelijk van de positie van de substituenten. * **Ketenisomeren**: Verschillen in hoe de atomen chemisch aan elkaar verbonden zijn (bv. 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-dimethylcyclohexaan) [33](#page=33). * **Conformationele isomeren**: Verschillen in de oriëntatie van substituenten (axiaal of equatoriaal) binnen dezelfde ringstructuur, die door omklapping van de ring in elkaar overgaan. * **cis-isomeren**: Substituenten staan aan dezelfde zijde van het ringvlak. Bij 1,3-dimethylcyclohexaan kan dit voorkomen als di-axiaal of di-equatoriaal. De di-equatoriale vorm is energetisch gunstiger en overheerst (#page=33,36) [33](#page=33) [36](#page=36). * **trans-isomeren**: Substituenten staan aan tegenovergestelde zijden van het ringvlak. Bij 1,3-dimethylcyclohexaan kan dit voorkomen als axiaal/equatoriaal of equatoriaal/axiaal. Beide conformaties komen in gelijke mate voor (#page=34,36) [34](#page=34) [36](#page=36). * **Stereoisomeren (cis-trans diastereomerie)**: Dit zijn isomeren die niet in elkaar kunnen overgaan door het omklappen van de ring. Ze verschillen in de driedimensionale ruimtevulling. Dit is vergelijkbaar met cis-trans isomerie bij dubbele bindingen [35](#page=35). Samenvattend voor 1,3-dimethylcyclohexaan: * **cis-1,3-dimethylcyclohexaan**: Methylsubstituenten aan dezelfde zijde van de ring. Kan voorkomen in di-axiale en di-equatoriale conformaties, waarbij de di-equatoriale overheerst [36](#page=36). * **trans-1,3-dimethylcyclohexaan**: Methylsubstituenten aan tegengestelde zijden van de ring. Kan voorkomen in axiaal/equatoriale en equatoriaal/axiale conformaties, beide in gelijke mate [36](#page=36). Het is belangrijk rekening te houden met stereoisomerie en conformationele isomerie bij gesubstitueerde vijf- en zesringen in de natuur, zoals D-glucose, dat voorkomt als $\alpha$-D-glucose en $\beta$-D-glucose. Deze isomeren zijn conformationeel homogeen en kunnen niet door omklapping van de ring in elkaar overgaan [37](#page=37). --- # Organische reactiviteit Dit gedeelte introduceert de fundamentele concepten van organische reactiviteit, inclusief energetische aspecten, reactiemechanismen, de breuk en vorming van bindingen, en de reactiviteit van specifieke functionele groepen zoals carbonzuren en carbonylgroepen. ### 3.1 Inleiding Organische chemie bestudeert de structuur, eigenschappen, reacties en synthese van koolstofverbindingen. Het begrijpen van organische reactiviteit is essentieel voor het verklaren van biologische processen en de functie van moleculen in levende organismen. De diversiteit aan organische moleculen kan worden herleid tot een beperkt aantal functionele groepen die gebonden zijn aan een koolstofskelet. Dit hoofdstuk legt de basis voor het begrijpen van hoe deze moleculen transformeren [7](#page=7). ### 3.2 Energetische aspecten van chemische reacties Chemische reacties omvatten de breuk van bestaande bindingen en de vorming van nieuwe bindingen. De energie die nodig is om bindingen te breken (bindingsenergie) en de energie die vrijkomt bij het vormen van bindingen zijn cruciaal voor het begrijpen van de thermodynamica van een reactie. Een reactie is exotherm als er meer energie vrijkomt bij de vorming van nieuwe bindingen dan er nodig is om de oude te breken, en endotherm als het omgekeerde geldt. De activeringsenergie is de minimale energie die nodig is om de reactie te starten [62](#page=62) [65](#page=65). ### 3.3 Reactiemechanismen: terminologie Een reactiemechanisme beschrijft de gedetailleerde stap-voor-stap route die moleculen nemen om van reactanten naar producten te gaan. Dit omvat de beweging van elektronen en de vorming en breuk van bindingen [63](#page=63). #### 3.3.1 Reactietypes Organische reacties kunnen worden geclassificeerd op basis van het type transformatie dat plaatsvindt. Veelvoorkomende reactietypes zijn [63](#page=63): * **Substitutie:** Een atoom of groep wordt vervangen door een ander atoom of groep [74](#page=74). * **Eliminatie:** Twee atomen of groepen worden verwijderd uit een molecuul, vaak leidend tot de vorming van een dubbele binding [86](#page=86). * **Additie:** Atomen of groepen worden toegevoegd aan een meervoudige binding (zoals een dubbele of drievoudige binding) [95](#page=95). * **Omlegging (Rearrangement):** Een deel van de molecule verplaatst zich naar een andere positie binnen dezelfde molecule [63](#page=63). * **Radikaalreacties:** Reacties die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van vrije radicalen, chemische soorten met een ongepaard elektron . #### 3.3.2 Soorten reagentia Reagentia zijn de stoffen die een reactie initiëren of deelnemen aan een reactie. Ze kunnen worden ingedeeld op basis van hun gedrag ten opzichte van elektronen [64](#page=64): * **Elektrofielen:** "Elektronen-minnende" soorten die graag elektronen opnemen. Ze zijn vaak positief geladen of hebben een partieel positieve lading [64](#page=64). * **Nucleofielen:** "Kern-minnende" soorten die graag een positief centrum (nucleus) aanvallen, wat betekent dat ze graag elektronen afstaan. Ze zijn vaak negatief geladen of hebben een vrij elektronenpaar [64](#page=64). * **Radicalen:** Soorten met een ongepaard elektron die deelnemen aan reacties via een radicalenmechanisme . #### 3.3.3 Breken en vormen van chemische bindingen in organische verbindingen Chemische bindingen in organische moleculen worden gevormd door de overlap van atoomorbitalen. Het verbreken van deze bindingen kan op twee manieren gebeuren: * **Homolytisch breken:** De binding wordt symmetrisch verbroken, waarbij elk atoom één elektron van de binding behoudt. Dit resulteert in de vorming van twee radicalen [65](#page=65). $R-X \xrightarrow{hv \text{ of } \Delta} R\cdot + X\cdot$ * **Heterolytisch breken:** De binding wordt asymmetrisch verbroken, waarbij één atoom beide elektronen van de binding opneemt. Dit resulteert in de vorming van een kation (positief geladen deeltje) en een anion (negatief geladen deeltje) [65](#page=65). $R-X \xrightarrow{} R^+ + X^-$ De vorming van bindingen gebeurt omgekeerd, waarbij elektronenparen worden gedeeld tussen atomen om stabiele bindingen te vormen [65](#page=65). ### 4 Organische reactiviteit: organische aciditeit en basiciteit Organische verbindingen kunnen worden geclassificeerd op basis van hun vermogen om protonen (H$^+$) op te nemen of af te staan. Dit concept is cruciaal voor het begrijpen van veel organische reacties [68](#page=68). #### 4.1 Proton-transferevenwichten (Brönsted-Lowry concept) Volgens het Brønsted-Lowry concept is een zuur een proton-donor en een base een proton-acceptor. In de organische chemie zijn veel reacties gebaseerd op proton-transfer evenwichten tussen zuren en basen [68](#page=68). Een algemene proton-transfer reactie kan worden weergegeven als: $HA + B \rightleftharpoons A^- + HB^+$ Waarbij $HA$ het zuur is, $B$ de base, $A^-$ de geconjugeerde base, en $HB^+$ het geconjugeerde zuur. De sterkte van een zuur wordt bepaald door de stabiliteit van zijn geconjugeerde base. Hoe stabieler de geconjugeerde base, hoe sterker het oorspronkelijke zuur [68](#page=68). #### 4.2 Oxyzuren Oxyzuren zijn organische zuren die een hydroxylgroep (-OH) bevatten gebonden aan een carbonylgroep ($C=O$). De aanwezigheid van de carbonylgroep maakt de waterstof van de hydroxylgroep zuurder omdat de carbonylgroep elektronen naar zich toetrekt, waardoor de O-H binding wordt verzwakt en de negatieve lading op het zuurstofatoom in de geconjugeerde base wordt gestabiliseerd door resonantie. Voorbeelden zijn carbonzuren, die als de sterkste natuurlijke organische zuren worden beschouwd [70](#page=70). ### 5 Organische reactiviteit: nucleofiele substitutie Nucleofiele substitutie is een type reactie waarbij een nucleofiel een vertrekkende groep vervangt. Dit mechanisme is van groot belang in de organische synthese [74](#page=74). #### 5.1 Inleiding Bij nucleofiele substitutie valt een nucleofiel een elektrofiel centrum aan, wat leidt tot het vertrek van een vertrekkende groep en de vorming van een nieuw gebonden product. De reactiesnelheid en stereochemie zijn afhankelijk van de structuur van het substraat, de aard van het nucleofiel en de vertrekkende groep, en de oplosmiddelkeuze [74](#page=74). #### 5.2 Het SN2 mechanisme SN2 staat voor **S**ubstitutie **N**ucleofiel bimoleculair. Dit mechanisme treedt op in één concertante stap waarbij het nucleofiel aanvalt aan de achterzijde van het koolstofatoom dat gebonden is aan de vertrekkende groep, terwijl de vertrekkende groep tegelijkertijd vertrekt [77](#page=77). * **Kinetiek:** De reactiesnelheid is afhankelijk van de concentratie van zowel het substraat als het nucleofiel. De snelheidsvergelijking is: $v = k[\text{substraat}][\text{nucleofiel}]$ [77](#page=77). * **Stereochemie:** Er treedt inversie van configuratie op (Walden-inversie). Als het substraat een stereogeen centrum heeft, wordt het product gevormd met de tegenovergestelde configuratie [77](#page=77). * **Substraatstructuur:** SN2 reacties zijn het meest gunstig voor primaire en secundaire alkylhalogeniden. Tertiaire substraten reageren niet via SN2 vanwege sterische hindering [77](#page=77). * **Nucleofiel:** Sterke nucleofielen bevorderen SN2 reacties [77](#page=77). * **Vertrekkende groep:** Een goede vertrekkende groep (stabiel als anion) vergemakkelijkt de reactie [77](#page=77). #### 5.3 Het SN1 mechanisme SN1 staat voor **S**ubstitutie **N**ucleofiel unimoleculair. Dit mechanisme verloopt in twee stappen [81](#page=81). 1. **Ionizatie:** De vertrekkende groep verlaat het substraat, wat leidt tot de vorming van een carbokation intermediair. Dit is de snelheidsbepalende stap [81](#page=81). $R-X \xrightarrow{langzaam} R^+ + X^-$ 2. **Aanval van het nucleofiel:** Het nucleofiel valt het carbokation aan [81](#page=81). $R^+ + Nu^- \xrightarrow{snel} R-Nu$ * **Kinetiek:** De reactiesnelheid is alleen afhankelijk van de concentratie van het substraat, omdat de eerste stap de snelheidsbepalende stap is. De snelheidsvergelijking is: $v = k[\text{substraat}]$ [81](#page=81). * **Stereochemie:** Er treedt racemisatie op. Het carbokation is planair, dus het nucleofiel kan van beide zijden aanvallen, wat leidt tot een mengsel van enantiomeren [81](#page=81). * **Substraatstructuur:** SN1 reacties zijn het meest gunstig voor tertiaire en secundaire alkylhalogeniden, omdat deze stabielere carbokationen vormen. Primaire substraten reageren zelden via SN1 [81](#page=81). * **Nucleofiel:** Zwakke nucleofielen bevorderen SN1 reacties, omdat ze niet in staat zijn om de vorming van het carbokation te versnellen [81](#page=81). * **Vertrekkende groep:** Een goede vertrekkende groep is essentieel [81](#page=81). #### 5.4 Welk mechanisme geniet voorkeur? De keuze tussen SN1 en SN2 wordt bepaald door een combinatie van factoren [84](#page=84): * **Substraatstructuur:** Tertiair substraat: SN1. Primair substraat: SN2. Secundair substraat: kan SN1 of SN2 zijn, afhankelijk van andere factoren. * **Nucleofiel:** Sterk nucleofiel: SN2. Zwak nucleofiel: SN1. * **Oplosmiddel:** Protisch oplosmiddel (bv. water, alcoholen) bevordert SN1 door het stabiliseren van ionen. Aprotisch dipolair oplosmiddel (bv. DMSO, aceton) bevordert SN2 door het stabiliseren van het nucleofiel. ### 6 Organische reactiviteit - Eliminatie Eliminatiereacties leiden tot de vorming van een pi-binding (dubbele of drievoudige binding) door het verwijderen van twee groepen uit naburige atomen [86](#page=86). #### 6.1 Het E2 mechanisme E2 staat voor **E**liminatie **b**imoleculair. Dit is een concertante reactie waarbij een base een proton verwijdert van een β-koolstofatoom, terwijl tegelijkertijd de vertrekkende groep van het α-koolstofatoom vertrekt en een dubbele binding wordt gevormd [86](#page=86). * **Kinetiek:** De reactiesnelheid is afhankelijk van de concentratie van zowel het substraat als de base. De snelheidsvergelijking is: $v = k[\text{substraat}][\text{base}]$ [86](#page=86). * **Stereochemie:** Vereist een anti-periplanare oriëntatie van de vertrekkende groep en het waterstofatoom op het β-koolstofatoom [86](#page=86). * **Sterke base:** Een sterke base is noodzakelijk [86](#page=86). * **Substraatstructuur:** Vergelijkbaar met SN2, is E2 het meest gunstig voor primaire en secundaire substraten, maar tertiaire substraten kunnen ook via E2 reageren [86](#page=86). #### 6.2 Het E1 mechanisme E1 staat voor **E**liminatie **u**nimoelculair. Dit mechanisme verloopt in twee stappen, vergelijkbaar met SN1 [88](#page=88): 1. **Carbokation vorming:** Het substraat ioniseert tot een carbokation, wat de snelheidsbepalende stap is [88](#page=88). $R-X \xrightarrow{langzaam} R^+ + X^-$ 2. **Deprotonering:** Een base verwijdert een proton van een naburig koolstofatoom om de dubbele binding te vormen [88](#page=88). $R^+ + B \xrightarrow{snel} \text{alkeen} + BH^+$ * **Kinetiek:** De reactiesnelheid is afhankelijk van de concentratie van het substraat [88](#page=88). * **Substraatstructuur:** Gelijk aan SN1, wordt E1 begunstigd door tertiaire en secundaire substraten vanwege de stabiliteit van het carbokation [88](#page=88). * **Base:** Zwakke basen kunnen reageren via E1, vaak in competitie met SN1 [88](#page=88). #### 6.3 Eliminatie of substitutie? De competitie tussen substitutie- en eliminatiereacties is afhankelijk van de reactieomstandigheden en de aard van de reagentia [91](#page=91). * **Sterke, sterisch gehinderde basen** bevorderen eliminatie (E2) [91](#page=91). * **Sterke, niet-gehinderde nucleofielen** bevorderen substitutie (SN2) [91](#page=91). * **Zwakke basen/nucleofielen** en **verwarmen** bevorderen vaak SN1 en E1, waarbij E1 doorgaans de voorkeur krijgt bij hogere temperaturen [91](#page=91). ### 7 Organische reactiviteit - Additie aan de -binding Additiereacties vinden plaats bij moleculen met meervoudige bindingen, zoals alkenen en alkynen, waarbij de pi-binding wordt verbroken en nieuwe sigma-bindingen worden gevormd [95](#page=95). #### 7.1 Additie van zuren HX De additie van waterstofhalogeniden (HX, waarbij X = Cl, Br, I) aan alkenen volgt Markovnikov's regel. Het waterstofatoom bindt aan het koolstofatoom van de dubbele binding met de meeste waterstofatomen, en het halogeen aan het koolstofatoom met de minste waterstofatomen. Dit komt door de vorming van het meest stabiele carbokation intermediair [95](#page=95). * **Mechanisme:** Meestal via een SN1-achtig mechanisme waarbij eerst het alkeen protoneneert tot een carbokation, gevolgd door aanval van het halogeenvinyl anion [95](#page=95). #### 7.2 Additie van water H2O De additie van water aan alkenen, bekend als hydratatie, vereist doorgaans zure katalyse. De reactie volgt ook Markovnikov's regel [99](#page=99). * **Mechanisme:** Het alkeen wordt geprotoneerd tot een carbokation, gevolgd door aanval van water. Het gevormde oxoniumion wordt vervolgens gedeprotoneerd om het alcohol te vormen [99](#page=99). #### 7.3 Additie van waterstof H2 De additie van waterstof aan alkenen en alkynen staat bekend als hydrogenering. Dit is een reductiereactie die katalytisch wordt uitgevoerd, meestal met metalen zoals platina (Pt), palladium (Pd) of nikkel (Ni) [100](#page=100). * **Mechanisme:** De reactie vindt plaats op het oppervlak van de katalysator, waarbij zowel het alkeen als waterstof geadsorbeerd worden, gevolgd door de vorming van nieuwe C-H bindingen [100](#page=100). #### 7.4 Chemische eigenschappen van diënen Diënen zijn verbindingen met twee dubbele bindingen. De reactiviteit van diënen hangt af van de afstand tussen de dubbele bindingen (geconjugeerd, geaccumuleerd, of geïsoleerd). Geconjugeerde diënen vertonen specifieke additiereacties, zoals 1,2-additie en 1,4-additie . ### 8 Organische reactiviteit - Radikaalreacties Radikaalreacties worden gekenmerkt door de aanwezigheid van radicalen, moleculen of atomen met een ongepaard elektron. Deze reacties zijn belangrijk bij de halogenering van alkanen en ketenreacties . #### 8.1 Halogenering van alkanen De halogenering van alkanen (bv. chlorering of bromering) met behulp van halogeenmoleculen (Cl2, Br2) vindt plaats via een radicalenmechanisme, meestal geïnitieerd door UV-licht of warmte . * **Fasen:** 1. **Initiatie:** Vorming van radicalen uit het halogeenmolecuul . $X_2 \xrightarrow{hv \text{ of } \Delta} 2X\cdot$ 2. **Propagatie:** Een halogeenradikaal abstraheert een waterstofatoom van het alkaan, vormt een alkylradikaal en HX. Dit alkylradikaal reageert vervolgens met een halogeenmolecuul om het gehalogeneerde product en een nieuw halogeenradikaal te vormen . $R-H + X\cdot \rightarrow R\cdot + HX$ $R\cdot + X_2 \rightarrow R-X + X\cdot$ 3. **Terminatie:** Combinatie van twee radicalen om een stabiel molecuul te vormen . $X\cdot + X\cdot \rightarrow X_2$ $R\cdot + R\cdot \rightarrow R-R$ $R\cdot + X\cdot \rightarrow R-X$ #### 8.2 Ketenreacties Radikaalreacties verlopen vaak via ketenmechanismen die bestaan uit initiatie, propagatie en terminatie fasen. De propagatiefase omvat cyclische stappen waarbij reactieve intermediairen continu worden geregenereerd . #### 8.3 De stabiliteit van C-radikalen De stabiliteit van koolstofradicalen neemt toe met de mate van substitutie van het koolstofatoom dat het ongepaarde elektron draagt. Tertiaire radicalen zijn stabieler dan secundaire, die stabieler zijn dan primaire radicalen. Dit komt door hyperconjugatie en inductieve effecten van de alkylgroepen, die het ongepaarde elektron helpen stabiliseren . ### 9 Organische reactiviteit - Reactiviteit van de carbonylgroep De carbonylgroep ($C=O$) is een centraal kenmerk in veel organische moleculen zoals aldehyden, ketonen, carbonzuren en hun derivaten. De polariteit van de carbonylbinding (deels positief koolstofatoom en deels negatief zuurstofatoom) maakt het reactief tegenover nucleofielen . #### 9.1 Reactie met Nucleofielen: additie van alcoholen en amines Carbonylverbindingen ondergaan gemakkelijk nucleofiele additiereacties . ##### 9.1.1 Inleiding De elektrofiele aard van het koolstofatoom in de carbonylgroep trekt nucleofielen aan. De reactie verloopt vaak via een tetraëdisch intermediair . ##### 9.1.2 Additie van water: de hydratatie van aldehyden en ketonen Aldehyden en ketonen kunnen met water reageren om geminale diolen (hydraten) te vormen. De reactie is vaak reversibel . $R_2C=O + H_2O \rightleftharpoons R_2C(OH)_2$ Aldehyden, vooral die met elektronenzuigende groepen, hydrateren makkelijker dan ketonen, wat te wijten is aan de hogere elektrofliciteit van het carbonylkoolstof en minder sterische hindering . ##### 9.1.3 Additie van alcoholen, met vorming van (hemi-)acetalen of (hemi-)ketalen Aldehyden en ketonen reageren met alcoholen om hemiacetalen (of hemiketale) en acetalen (of ketalen) te vormen . * **Hemiacetaal/Hemiketaal:** Ontstaat door de additie van één molecuul alcohol aan de carbonylgroep . $R_2C=O + R'OH \rightleftharpoons R_2C(OH)(OR')$ * **Acetaal/Ketaal:** Ontstaat door de reactie van het hemiacetaal/hemiketaal met een tweede molecuul alcohol, meestal onder zure katalyse. Dit is een reversibele reactie . $R_2C(OH)(OR') + R'OH \rightleftharpoons R_2C(OR')_2 + H_2O$ Acetalen en ketalen zijn stabiel in basisch milieu maar worden gehydrolyseerd in zuur milieu terug tot de carbonylverbinding en alcohol . ##### 9.1.4 Additie van amines, met vorming van imines in een tweede stap Aldehyden en ketonen reageren met primaire amines tot imines (ook wel Schiff-basen genoemd). De reactie verloopt via een additioneel intermediair, gevolgd door eliminatie van water . $R_2C=O + R'NH_2 \rightarrow R_2C=NR' + H_2O$ Met secundaire amines vormen ze enaminen . #### 9.2 Keto-enol tautomerie – aldolcondensaties #### 9.2.1 Keto-enol tautomerie Keto-enol tautomerie is een chemisch evenwicht tussen een keton (of aldehyde) en zijn enol-isomeer, waarbij een proton van een α-koolstofatoom naar het carbonylzuurstofatoom migreert en een dubbele binding ontstaat tussen het carbonylkoolstof en het α-koolstofatoom . > **Tip:** De keto-vorm is doorgaans stabieler dan de enol-vorm . #### 9.2.2 De aldolcondensatie De aldolcondensatie is een organische reactie waarbij twee moleculen van een aldehyde of keton (of een gemengd systeem) met een α-waterstof reageren in aanwezigheid van een base of zuur. Het proces begint met de vorming van een enolaat-ion (in basisch milieu) of een enol (in zuur milieu), gevolgd door nucleofiele aanval op de carbonylgroep van een ander molecuul. Dit resulteert in de vorming van een β-hydroxycarbonyleverbinding (aldol). Onder verwarming kan deze verbinding water elimineren en een α,β-onverzadigd carbonyleverbinding vormen (aldolcondensatie) . ### 10 Organische reactiviteit - De carboxylgroep en afgeleide functionele groepen Carbonzuren en hun derivaten (esters, amiden, etc.) vormen een belangrijke klasse van organische verbindingen met specifieke reactiviteit . #### 10.1 Inleiding Carbonzuren zijn de sterkste natuurlijke organische zuren. Hun reactiviteit wordt bepaald door de carboxylgroep (-COOH) . #### 10.2 Nomenclatuur Carbonzuren worden benoemd door de "-e" van het corresponderende alkanaan aan te passen met "-zuur". Bijvoorbeeld, methaan wordt methaanzuur (formic acid) . #### 10.3 Fysische eigenschappen van carbonzuren Carbonzuren hebben relatief hoge kookpunten door waterstofbruggen die ze vormen. Ze zijn oplosbaar in water vanwege hun polaire aard en de mogelijkheid om waterstofbruggen te vormen . #### 10.4 Carbonzuren: de sterkste ‘natuurlijke’ organische zuren Carbonzuren zijn relatief sterke organische zuren. Hun zuurgraad wordt beïnvloed door substituenten : * **Elektronenzuigende groepen** verhogen de zuurgraad door de geconjugeerde base te stabiliseren . * **Elektronendonorerende groepen** verlagen de zuurgraad . #### 10.5 Derivaten van carbonzuur Afgeleiden van carbonzuren omvatten esters, amiden, acylhalogeniden en anhydriden. Ze worden gevormd door substitutie van de hydroxylgroep van het carbonzuur. Deze derivaten vertonen ook nucleofiele acylsubstitutie reacties . #### 10.6 De zuur-gekatalyseerde verestering van carbonzuren: Fisher-verestering (Fisher-esterificatie) Fisher-verestering is de reactie van een carbonzuur met een alcohol onder zure katalyse om een ester en water te vormen. Het is een evenwichtsreactie . $RCOOH + R'OH \xrightarrow{H^+} RCOOR' + H_2O$ Om de opbrengst te verhogen, wordt een van de reactanten (meestal de alcohol) in overmaat gebruikt of het gevormde water wordt continu verwijderd . #### 10.7 Een bijzondere klasse van verbindingen in de biochemie van het leven #### 10.7.1 Vormen van fosforzuur Fosforzuur ($H_3PO_4$) is een anorganisch zuur dat een belangrijke rol speelt in biochemische processen . #### 10.7.2 Esters van fosforzuur en alcoholen Esters van fosforzuur en alcoholen, bekend als fosfaten, zijn cruciaal in biochemie. Monofosfaten, difosfaten en trifosfaten zijn belangrijke energiedragers . #### 10.7.3 Biomedische relevantie van de fosforanhydride functie: als moleculaire opslagplaats van chemische energie De fosforanhydridebindingen in moleculen zoals ATP (adenosinetrifosfaat) slaan grote hoeveelheden chemische energie op die vrijkomt bij hydrolyse. Deze energie wordt gebruikt voor cellulaire processen . #### 10.8 Decarboxylatie reacties (ter informatie) Decarboxylatie is de verwijdering van een carboxylgroep als kooldioxide ($CO_2$). Deze reacties kunnen onder invloed van hitte of enzymen optreden . #### 10.9 Hydroxycarbonzuren (ter informatie) Hydroxycarbonzuren bevatten zowel een hydroxylgroep als een carboxylgroep. Voorbeelden zijn melkzuur en citroenzuur . #### 10.10 Aminocarbonzuren Aminocarbonzuren, ook wel aminozuren genoemd, bevatten zowel een amino- als een carboxylgroep. Dit zijn de bouwstenen van eiwitten . #### 10.11 Esters en Amiden ##### 10.11.1 Chemische eigenschappen van esters Esters zijn derivaten van carbonzuren waarbij de hydroxylgroep is vervangen door een alkoxygroep (-OR). Ze ondergaan hydrolyse (reactie met water) in zuur of basisch milieu om carbonzuren en alcoholen te vormen. Verder kunnen ze transesterificatie en reacties met nucleofielen ondergaan . ##### 10.11.2 Esters in de samenleving (ter informatie) Esters zijn vaak verantwoordelijk voor de geur en smaak van fruit en bloemen. Ze worden ook gebruikt als oplosmiddelen en in parfums . ##### 10.11.3 Chemische eigenschappen van amiden Amiden zijn derivaten van carbonzuren waarbij de hydroxylgroep is vervangen door een amino- of alkylamino-groep (-NR2). Ze zijn relatief stabiel en worden moeilijker gehydrolyseerd dan esters. De binding in amiden heeft een deel-dubbele binding karakter door resonantie . #### 10.12 Derivaten van koolzuur (ter informatie) Koolzuur ($H_2CO_3$) is een instabiel koolstofzuur dat twee zuurwaterstofatomen bezit. Zijn derivaten, zoals carbonaten en bicarbonaten, zijn belangrijk in biochemie en geologie . ### 11 Organische reactiviteit - Oxidatie en reductie reacties Oxidatie- en reductiereacties zijn fundamenteel in de organische chemie en spelen een cruciale rol in biochemische processen . #### 11.1 Inleiding Oxidatie is het verlies van elektronen, of toename van het oxidatiegetal, terwijl reductie het winnen van elektronen is, of afname van het oxidatiegetal. In organische chemie wordt dit vaak gekoppeld aan de winst of het verlies van zuurstofatomen of waterstofatomen . #### 11.2 Oxidatiereacties van alcoholen Alcoholen kunnen worden geoxideerd tot aldehyden, ketonen of carbonzuren, afhankelijk van het type alcohol en het oxidatiemiddel . * **Primaire alcoholen:** Kunnen worden geoxideerd tot aldehyden en verder tot carbonzuren . * **Secundaire alcoholen:** Worden geoxideerd tot ketonen . * **Tertiaire alcoholen:** Zijn resistent tegen oxidatie onder normale omstandigheden . Veelgebruikte oxidatiemiddelen zijn kaliumpermanganaat ($KMnO_4$), dichromaat ($Cr_2O_7^{2-}$), en pyridiniumchloorchromaat (PCC) . #### 11.3 Oxidatie van primaire alcoholen en aldehyden Primaire alcoholen worden eerst geoxideerd tot aldehyden. Met sterkere oxidatiemiddelen of onder voortdurende reactieomstandigheden kan het aldehyde verder worden geoxideerd tot een carbonzuur . $RCH_2OH \xrightarrow{[O]} RCHO \xrightarrow{[O]} RCOOH$ #### 11.4 Reductie van carbonylfunctie De carbonylfunctie ($C=O$) in aldehyden en ketonen kan worden gereduceerd tot een hydroxylgroep (-OH) . * **Reagentia:** Veelgebruikte reductiemiddelen zijn lithiumaluminiumhydride ($LiAlH_4$) en natriumboorhydride ($NaBH_4$) . $R_2C=O \xrightarrow{[H]} R_2CHOH$ Carbonzuren en esters kunnen ook worden gereduceerd, maar vereisen sterkere reductiemiddelen zoals $LiAlH_4$ . ### 12 Organische reactiviteit - Suikers: structuur en chemie Suikers, of koolhydraten, zijn essentiële biomoleculen die een breed scala aan structuren en reactiviteiten vertonen . #### 12.1 Inleiding Suikers zijn polyhydroxyaldehyden of polyhydroxyketonen, of verbindingen die deze na hydrolyse geven. Ze zijn fundamenteel voor energieopslag en cellulaire structuren . #### 12.2 Suikers: definities en indeling Koolhydraten worden geclassificeerd op basis van de grootte van hun koolstofskelet en de aanwezigheid van een aldehyde- of ketongroep . * **Monosachariden:** Enkele suikereenheden, zoals glucose en fructose . * **Disachariden:** Twee monosachariden gebonden door een glycosidische binding, zoals sucrose . * **Polysachariden:** Lange ketens van monosachariden, zoals zetmeel en cellulose . #### 12.3 Monosachariden Monosachariden zijn de eenvoudigste koolhydraten . ##### 12.3.1 Chemische structuur van monosachariden: aldosen Aldosen zijn monosachariden die een aldehydische carbonylgroep bevatten. De algemene formule is $C_nH_{2n}O_n$. Glucose is een voorbeeld van een aldohexose (zes koolstofatomen) . ##### 12.3.2 Chemische structuur van monosachariden: ketosen Ketosen zijn monosachariden die een ketonische carbonylgroep bevatten. Fructose is een voorbeeld van een ketohexose . #### 12.4 De cyclische structuur van monosachariden #### 12.4.1 Inleiding: de cyclische vorm van Glucose In oplossing nemen monosachariden vaak een cyclische structuur aan door intramoleculaire reactie van de carbonylgroep met een hydroxylgroep. Dit leidt tot de vorming van pyranose- of furanoseringes . #### 12.4.2 Definities, voorstellingswijzen en soorten van cyclische monosachariden Cyclische suikers worden weergegeven met behulp van Haworth-projecties of stoel-conformaties. De reactie tussen de carbonylgroep en een hydroxylgroep creëert een nieuw stereogeen centrum, het anomere koolstofatoom, wat leidt tot de vorming van α- en β-anomeren . #### 12.4.3 Pyranose en Furanose vormen van aldohexosen Aldohexosen zoals glucose vormen voornamelijk zesledige pyranose ringen (vernoemd naar pyraan). Ze kunnen ook vijfledige furanose ringen vormen (vernoemd naar furaan) . #### 12.4.4 Cyclische vorm van aldopentosen: D-Ribose (ter informatie) D-Ribose, een aldopentose, vormt voornamelijk een vijfledige furanose ring . #### 12.4.5 Cyclische vorm van ketohexosen: D-Fructose (ter informatie) D-Fructose, een ketohexose, vormt ook voornamelijk een vijfledige furanose ring, maar kan ook pyranose vormen . #### 12.5 Reacties van sachariden #### 12.5.1 Reductie van Suikers Monosachariden die een aldehydische groep hebben (aldosen) kunnen worden gereduceerd tot polyolen (suikeralcoholen). Deze reactie wordt vaak uitgevoerd met sterke reductiemiddelen . #### 12.5.2 Oxidatie van Suikers Suikers kunnen worden geoxideerd. Aldosen kunnen worden geoxideerd tot uronzuren. De mate van oxidatie hangt af van het oxidatiemiddel en de reactieomstandigheden . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Hybridisatie | Het proces waarbij atomaire orbitalen van een atoom mengen om nieuwe hybride orbitalen te vormen die geschikt zijn voor covalente bindingen. Dit is cruciaal voor het bepalen van de ruimtelijke structuur van moleculen. | | -binding | Een sigma-binding is de sterkste vorm van covalente binding, gevormd door de overlap van atomaire orbitalen langs de interatomaire as. Rotatie rond een -binding is over het algemeen vrij mogelijk. | | -binding | Een pi-binding is een type covalente binding dat ontstaat door de zijdelingse overlap van p-orbitalen boven en onder de interatomaire as. Rotatie rond een -binding is beperkt en vereist het verbreken van de binding. | | Conformationele isomerie | Verschillende ruimtelijke vormen van eenzelfde molecuul die ontstaan door rotatie rondom een enkelvoudige binding, zonder dat bindingen worden verbroken. Deze isomeren hebben verschillende inwendige energieën. | | Newmanprojectie | Een manier om de ruimtelijke structuur van een molecuul weer te geven, waarbij de waarnemer langs de as van een specifieke binding kijkt. Dit helpt bij het visualiseren van de relatieve oriëntatie van substituenten. | | Torsiehoek | De hoek tussen een binding op het ene atoom en een binding op het naburige atoom, gemeten rond de binding die beide atomen verbindt. Dit is een sleutelparameter in conformationele analyse. | | Sterische hinder | De afstotende interactie tussen elektronenwolken van naburige atomen of groepen die veroorzaakt wordt door hun ruimtelijke nabijheid. Dit kan de stabiliteit en reactiviteit van moleculen beïnvloeden. | | Bayerspanning | De spanning in cyclische moleculen die ontstaat door de afwijking van de ideale tetraëdrische valentiehoek van sp3-koolstofatomen, wat resulteert in een hogere inwendige energie. | | Pitzerspanning | De spanning in cyclische moleculen die veroorzaakt wordt door de afstoting tussen geëclipseerde bindingen op naburige koolstofatomen. Dit draagt bij aan de destabilisatie van de molecuul. | | Cycloalkaan | Een alifatische koolwaterstof die een of meer ringen van koolstofatomen bevat. De structuur en stabiliteit van cycloalkanen worden beïnvloed door hoekspanning en torsiespanning. | | Stoelvorm | De meest stabiele conformatie van cyclohexaan, waarbij alle koolstof-koolstofbindingen geschrankt zijn en de valentiehoeken bijna ideaal zijn, wat resulteert in minimale spanning. | | Axiale bindingen | Bindingen in de stoelvorm van cyclohexaan die loodrecht op het vlak van de ring staan, afwisselend naar boven en naar beneden gericht. | | Equatoriale bindingen | Bindingen in de stoelvorm van cyclohexaan die nagenoeg in het vlak van de ring liggen. | | Stereo-isomerie | Isomerie die optreedt wanneer moleculen dezelfde constitutionele formule hebben, maar verschillen in de driedimensionale rangschikking van hun atomen. | | Stereogeen centrum | Een atoom in een molecuul, meestal een koolstofatoom, dat gebonden is aan vier verschillende substituenten en daardoor aanleiding geeft tot het ontstaan van stereo-isomeren. | | Chiraal | Een molecuul of object dat niet samenvallend is met zijn spiegelbeeld. Chirale moleculen komen voor als enantiomeer paren. | | Enantiomeren | Stereo-isomeren die elkaars niet-overlapbare spiegelbeeld zijn. Ze hebben identieke fysische eigenschappen, behalve hun interactie met gepolariseerd licht. | | Diastereomeren | Stereo-isomeren die geen enantiomeren zijn. Ze ontstaan wanneer een molecuul twee of meer stereogene centra heeft en de substituenten niet als spiegelbeeld ten opzichte van elkaar staan. | | Optische activiteit | Het vermogen van een chiraal molecuul om de polarisatierichting van gepolariseerd licht te roteren. | | Fisherprojectie | Een tweedimensionale weergave van de driedimensionale structuur van een molecuul, vooral nuttig voor het weergeven van stereo-isomeren van verbindingen met één stereogeen centrum. Horizontale lijnen wijzen naar de waarnemer toe, verticale lijnen wijzen van de waarnemer af. | | R,S-nomenclatuur | Een systeem voor het toekennen van absolute configuraties aan stereogene centra in moleculen, gebaseerd op de prioriteit van de substituenten. R staat voor "rectus" (rechts) en S voor "sinister" (links). | | Meso-verbinding | Een achirale verbinding die stereogene centra bevat, maar toch een interne spiegeling heeft waardoor het molecuul als geheel niet chiraal is. | | Racemaat | Een equimolair mengsel van twee enantiomeren van een verbinding. | | Stereoselectiviteit | Het verschijnsel waarbij een reactie een voorkeur heeft voor de vorming van één stereo-isomeer boven de andere. Dit is cruciaal in biologische systemen waar enzymen vaak stereoselectief zijn. |