INF15 Acute virale infectie

# Het influenzavirus en de acute virale infectie Het influenzavirus veroorzaakt een acute virale infectie die gekenmerkt wordt door overdracht, incubatie, specifieke immunologische reacties, symptomen en een potentieel ernstig verloop. ## 15. Het influenzavirus en de acute virale infectie ### 15.1. Verloop van een infectie #### 15.1.1. Algemene principes van infectieverlopen Een infectie begint wanneer een kiem de gastheer binnendringt, waarbij de grens tussen het interne en externe milieu wordt overschreden. De gastheer reageert hierop met een aangeboren immuunrespons, die gebruikmaakt van receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs), zoals Toll-like receptoren, complement en andere serum-eiwitten, granulocyten en NK-cellen. Ook schade aan de gastheercellen (DAMPs), bijvoorbeeld door virale cellyse, activeert de aangeboren immuniteit en leidt tot een acuut ziektebeeld. Een respons die enkel op PAMPs reageert zonder DAMPs, kan eerder tot een chronisch verloop leiden [4](#page=4). #### 15.1.2. Kenmerken van een acute virale infectie Een acute virale infectie wordt vaak gekenmerkt door een "hit and run"-mechanisme, waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Dit komt doordat geïnfecteerde cellen meestal afsterven of slechts beperkt verspreid worden dankzij de verworven immuniteit. Het gevolg is dat de gastheer herstelt, met mogelijk langdurige immuniteit, of dat de patiënt overlijdt. Typisch betreft dit naakte virussen die de gastheercel noodzakelijkerwijs doden, maar ook omhulde virussen zoals influenza en coronavirus kunnen acute infecties veroorzaken [5](#page=5). > **Tip:** Acute virale infecties kunnen, zelfs na herstel, leiden tot langdurige immuniteit die beschermt tegen toekomstige infecties met hetzelfde virus. ### 15.2. Eigenschappen van het influenzavirus #### 15.2.1. Overzicht van influenzavirussen Influenza A-virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogels, mensen, varkens en paarden. Influenza B-virussen infecteren waarschijnlijk alleen mensen. Influenza C-virussen komen voornamelijk bij mensen voor, maar soms ook bij varkens in China. Influenza A- en B-virussen bevatten elk acht verschillende RNA-segmenten, terwijl influenza C-virussen zeven RNA-segmenten hebben. Transcriptie en replicatie van het influenzavirus vinden plaats in de celkern, en het virion treedt uit de cel via 'budding' van het celmembraan, waarbij zowel gastheer- als virale eiwitten in de envelop aanwezig zijn, wat leidt tot polymorfe virionen [5](#page=5). ### 15.3. Influenza A virus en aangeboren immuniteit #### 15.3.1. Virale sensoren en interferonen De infectie van een cel door influenza induceert een antivirale respons, waaronder de productie van interferon, en een pro-inflammatoire respons via NF-κB. Interferon is een belangrijke oplosbare antivirale factor die de gastheer beschermt. RNA- en DNA-sensoren, zoals Pathogen Recognition Receptors (PRRs), detecteren virussen en bacteriën en activeren de aangeboren immuniteit [13](#page=13) [2](#page=2). #### 15.3.2. Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) Interferonen stimuleren de expressie van interferongenes (ISGs), die een cruciale rol spelen in de aangeboren immuunrespons tegen virale infecties [2](#page=2). #### 15.3.3. De balans tussen gastheerrespons en virusinterferentie Het influenzavirus manipuleert de gastheercelmachinerie. Virale polymerasen degraderen gastheer mRNA, en het eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, aangezien virale mRNA's minder gevoelig zijn voor de inhibitie door PKR-activatie. Dit leidt tot een stop van de eigen eiwitsynthese van de gastheercel, een verminderde antivirale respons en apoptose binnen 40 uur na infectie. Ondanks dat influenza een 'buddend' virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). ### 15.4. Opstart van de verworven immuunrespons #### 15.4.1. Rol van verworven immuniteit Naast de aangeboren afweer (interferon, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op. Virusneutraliserende antilichamen, zoals die geproduceerd worden na vaccinatie, zijn hierbij belangrijk. Cytotoxische T-cellen spelen eveneens een rol. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op niveau van het immuunsysteem (bv. invloed op de aard van de immuunrespons) [13](#page=13). ### 15.5. Pathogenese van influenza #### 15.5.1. Acute infectie en ontstekingsreacties Een acute influenza-infectie leidt tot het afsterven van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties, met oedeem en mogelijke pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). #### 15.5.2. Shedding en symptoomduur Virale shedding vindt meestal plaats vóór het begin van de symptomen (24 uur ervoor) en kan enkele dagen tot maximaal een week duren, langer bij verminderde immuniteit of bij eerste infecties (zoals bij kinderen zonder verworven immuniteit). De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal drie tot vijf dagen. De effectieve verworven immuniteit treedt in wanneer het ergste van de ziekte al achter de rug is, maar is cruciaal voor het voorkomen van volgende infecties. Het virus ondervangt dit door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Bij patiënten met een verzwakt immuunsysteem, zoals na chemotherapie of bij aids, kan influenza een gecompliceerde (diepe) infectie van hart of longen veroorzaken, zelfs als de infectie geklaard wordt. Vaccinatie wordt daarom aanbevolen [18](#page=18). > > **Voorbeeld:** De Spaanse griep (pandemie van 1918-1920) trof vooral jongvolwassenen, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met een analoog virus [18](#page=18). ### 15.6. Kliniek en diagnostiek van influenza #### 15.6.1. Symptomen en complicaties Influenza belet normaal functioneren, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel. Mogelijke complicaties zijn virale pneumonie, bacteriële surinfectie van de bovenste en soms onderste luchtwegen, en systemische complicaties bij personen met cardiovasculaire belasting, diabetes, ouderen (60+), jonge kinderen (<-2 jaar) en zwangere vrouwen [21](#page=21). #### 15.6.2. Risicogroepen en preventie Vaccinatie wordt ten zeerste aanbevolen voor risicogroepen, gezondheidswerkers, dierenartsen en kippenkwekers, evenals voor de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). #### 15.6.3. Diagnostiek Snelle diagnostiek kan worden uitgevoerd via antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is bij hoge virusuitscheiding kort na het begin van de symptomen. RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk wordt de diagnose vaak klinisch gesteld, geholpen door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 15.7. Behandeling en preventie van influenza #### 15.7.1. Behandeling De behandeling omvat in de eerste plaats 'uitzieken'. Symptomatische therapie met paracetamol kan worden ingezet als koortswerend middel bij cardiovasculaire belasting. Salicylaten dienen vermeden te worden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie met neuraminidase remmers (oseltamivir, zanamivir) heeft een beperkt effect en resistentie kan tijdens de behandeling optreden. M2-blokkers (amantadine, rimantadine) worden niet meer gebruikt vanwege de snel optredende resistentie [23](#page=23). #### 15.7.2. Preventie Preventie is cruciaal en geschiedt door jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, en de samenstelling wordt bepaald door de WHO [23](#page=23). > **Tip:** Onderschat influenza nooit; het is een serieuze infectieziekte die aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit kan veroorzaken [23](#page=23). --- # Mechanismen van immuniteit tegen influenza Dit deel behandelt de aangeboren en verworven immuunreacties op virale infecties, met specifieke aandacht voor de rol van interferon, interferon-gestimuleerde genen (ISGs), Toll-like receptoren (TLRs), en het opstarten van de verworven immuunrespons [2](#page=2). ### 2.1 Aangeboren immuniteit tegen influenza virus Influenza virus infecteert epitheelcellen, monocyten en macrofagen, en kan zich repliceren in de kern van deze cellen. De eerste reactie van de gastheer is van aangeboren aard, waarbij pathogen recognition receptors (PRRs) worden geactiveerd [7](#page=7) [8](#page=8). #### 2.1.1 Virale herkenning en activatie van signaalroutes Virussen, waaronder influenza, worden herkend door verschillende sensoren. Voor influenza virussen is het aanwezige dubbelstrengs RNA (dsRNA) een belangrijk pathogeen-geassocieerd moleculair patroon (PAMP) (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Toll-like receptoren (TLRs):** TLR3, gelegen in endosomale compartimenten, kan dsRNA herkennen. Er zijn ook andere TLRs, zoals TLR9, die DNA kan herkennen, hoewel dit relevanter is voor bacteriële infecties of DNA virussen [10](#page=10) [8](#page=8). * **Cytoplasmatische RNA sensoren:** Sensoren zoals RIG-I bevinden zich in het cytoplasma en detecteren viraal RNA, met name RNA dat geen 5'-cap structuur heeft, wat kenmerkend is voor veel virussen (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Andere sensoren:** Naast membranerijke RNA receptoren (TLR3) en cytoplasmatische receptoren (bv. RIG-I), zijn er ook membranerijke (TLR9) en cytoplasmatische DNA receptoren [10](#page=10). De herkenning van PAMPs door deze receptoren leidt tot de activatie van belangrijke transcriptiefactoren: * **NF-κB:** Dit signaalpad leidt tot de productie van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **IRF3 (en IRF7):** Dit pad is cruciaal voor de inductie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) (#page=8,10) [10](#page=10) [8](#page=8). * **Caspase-1:** Dit kan leiden tot de activatie van IL-1 [10](#page=10). #### 2.1.2 Interferon: een centrale antivirale factor Interferonen, met name type I interferonen (IFN-α en IFN-β), zijn essentiële oplosbare factoren die een cruciale rol spelen in de aangeboren antivirale respons [11](#page=11). * **Inductie en vrijgave:** dsRNA, geproduceerd tijdens virale replicatie, is een sterke inducer van type I interferonen. Deze interferonen worden vrijgegeven in de omgeving van de geïnfecteerde cel [11](#page=11). * **Signalisatie:** Vrijgegeven interferonen binden aan specifieke receptoren op naburige (niet-geïnfecteerde) cellen. Dit activeert de JAK-STAT signaaltransductieroute [11](#page=11). * **Inductie van Interferon-gestimuleerde genen (ISGs):** De belangrijkste functie van de interferon-signalering is de inductie van honderden Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) (#page=11,12). Deze ISGs hebben een direct antiviraal effect door verschillende mechanismen [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNA degradatie:** Genen zoals RNase L kunnen viraal en cellulair RNA afbreken (#page=11,12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Eiwitsynthese remming:** PKR (Protein Kinase R) kan de fosforylering van de eukaryotic translation initiation factor EIF2A bewerkstelligen, wat leidt tot stilstand van de eiwitsynthese (#page=11,12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Capside degradatie:** Het Mx-eiwit (myxoma resistance) kan helpen bij de afbraak van het virale capside [11](#page=11). * **Interferon inducibele transmembrane proteïnen (IFITM):** Deze blokkeren virusbinding en de loslating van het virus uit het endosoom [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig proteïne dat zich bindt aan andere proteïnen (ISG-ylation), waardoor hun omlooptijd wordt verkort [12](#page=12). * **Tetherin:** Dit voorkomt de vrijlating van virusdeeltjes uit de celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA sensor die zowel RNA als DNA virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). * **Antivirale strategieën van virussen:** Virussen hebben mechanismen ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen, zoals het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy IFN-receptoren, het verstoren van intracellulaire signalisatie, en het blokkeren van ISGs [11](#page=11). #### 2.1.3 NK cel activatie De aangeboren immuunrespons omvat ook de activatie van Natural Killer (NK) cellen, die een rol spelen in de bescherming tegen virale infecties [7](#page=7). ### 2.2 Opstarten van de verworven immuunrespons Naast de snelle aangeboren reactie, is het opstarten van de verworven immuunrespons essentieel voor een effectieve en langdurige bescherming tegen influenza (#page=7,14) [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.2.1 Rol van dendritische cellen (DC's) Dendritische cellen (DC's) spelen een cruciale rol als antigeenpresenterende cellen (APC's) bij het initiëren van de verworven immuunrespons [14](#page=14). * **Antigeenopname en migratie:** DC's pikken virale antigenen en virusdeeltjes op in de weefsels, op de plaats van infectie (#page=7,14). Na activatie door de infectie migreren en matureren deze DC's [14](#page=14) [7](#page=7). * **Migratie naar lymfoïd weefsel:** Gematteerde DC's migreren naar de drainerende lymfeknopen en andere perifere lymfoïde organen (#page=7,14) [14](#page=14) [7](#page=7). * **T cel priming:** In de secundaire lymfoïde organen presenteren de DC's de opgepikte antigenen aan naïeve T-cellen. Dit proces, bekend als T cel priming, is de eerste stap in de activatie van de verworven immuunrespons [14](#page=14) [7](#page=7). #### 2.2.2 Macrophages Lokale macrofagen blijven ter plaatse van de infectie en dragen bij aan de effectorfunctie en wondherstel. Ze kunnen ook antigenen opnemen en presenteren [14](#page=14). ### 2.3 Hemagglutinine (HA) en antigenische drift Hemagglutinine (HA) is een sleuteleiwit van het influenza virus dat verantwoordelijk is voor de binding aan sialzuurresiduen op het celoppervlak [7](#page=7). * **Binding en penetratie:** HA faciliteert de binding van het virus aan de gastheercel en is essentieel voor de penetratie van het virus in het cytoplasma door de fusie van de virale en endosomale membraan te bewerkstelligen na een conformationele verandering, getriggerd door een lage pH [7](#page=7). * **Antigeen en epidemieën:** HA is het voornaamste antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd. Influenza virus epidemieën worden geassocieerd met veranderingen in de antigeenstructuur van HA [7](#page=7). ### 2.4 Klinische manifestaties en interferontherapie De symptomen die men ervaart bij een ernstige virale infectie, zoals griep, komen overeen met veel van de "bijwerkingen" die worden waargenomen bij interferonbehandelingen. Dit onderstreept de centrale rol van interferonen in de algemene immuunrespons tegen virussen [19](#page=19). > **Tip:** Begrijp de cascade van gebeurtenissen: virale herkenning leidt tot signaaltransductie, die interferonproductie induceert, wat op zijn beurt ISGs activeert om de virusreplicatie te remmen. Tegelijkertijd zorgen DC's voor de overgang naar de verworven immuniteit. --- # Evolutie en epidemiologie van influenza Dit onderwerp behandelt de levenscyclus en pathogenese van het influenzavirus, de mechanismen van antigene drift en shift, de epidemiologie van vogelgriep A virussen, historische pandemieën, en de overdracht van vogelgriepvirussen naar mensen. ### 3.1 Het influenzavirus en zijn levenscyclus Influenza A virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen en diverse zoogdieren. Influenza B infecteert waarschijnlijk enkel de mens, terwijl influenza C voornamelijk bij mensen en soms bij varkens wordt aangetroffen. Influenza A en B virussen bevatten elk 8 RNA-segmenten, in tegenstelling tot influenza C virussen die 7 segmenten hebben. Transcriptie en replicatie van deze virussen vinden plaats in de celkern, waarna het virus door knopvorming (budding) aan het celmembraan de cel verlaat [5](#page=5). #### 3.1.1 Proteïnen van het influenzavirus * **Hemagglutinine (HA)**: Dit is een cruciaal glycoproteïne op het virusoppervlak dat essentieel is voor de binding aan gastheercellen via siaalzuur-bevattende receptoren [25](#page=25). * **Neuraminidase (NA)**: Dit is een ander integraal membraaneiwit van influenza A en B virussen. NA katalyseert de klieving van de -ketoside binding tussen terminaal siaalzuur en nabijgelegen D-galactose. Een belangrijke functie van NA is het verwijderen van siaalzuur van HA, NA, en het oppervlak van de gastheercel tijdens budding. Dit voorkomt zelfaggregatie van dochtervirussen. Bovendien kan NA het transport van het virus door het slijm van de luchtwegen faciliteren, zodat het virus de doelwit epitheelcellen kan bereiken [16](#page=16) [17](#page=17). #### 3.1.2 Acute virale infecties Virussen die acute infecties veroorzaken, zoals influenza A, zijn vaak "hit and run" virussen. Dit betekent dat het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is. Geïnfecteerde cellen zijn meestal niet chronisch besmet, deels omdat ze afsterven, en de virale verspreiding wordt beperkt door de verworven afweer. Dit leidt er meestal toe dat de gastheer herstelt, met mogelijk langdurige immuniteit, of sterft [5](#page=5). ### 3.2 Antigene veranderingen van het influenzavirus Influenza virussen zijn genetisch variabel, wat leidt tot jaarlijkse epidemieën. Deze variabiliteit manifesteert zich op twee manieren [25](#page=25): * **Antigene drift**: Dit zijn kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, zoals puntmutaties. Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaald griepvirus, produceert het antilichamen daartegen. Als er een nieuwere stam opduikt, worden deze antilichamen niet (optimaal) herkend, wat een nieuwe besmetting mogelijk maakt. Dit verklaart waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het griepvaccin jaarlijks wordt aangepast. Oudere individuen hebben vaak een breder repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat mogelijk verklaart waarom jongeren vaker getroffen werden tijdens de H1N1 pandemie. RNA-virussen zoals influenza vertonen over het algemeen minder stabiliteit en mijden het immuunsysteem vaak door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen [24](#page=24) [25](#page=25). * **Antigene shift**: Dit is een plotselinge, ingrijpende verandering bij influenza A virussen, resulterend in nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten. Bij een antigene shift hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat leidt tot pandemieën [24](#page=24). > **Tip:** Het concept van "original antigenic sin" beschrijft hoe voorgevormde antistoffen primaire responsen kunnen verhinderen, wat resulteert in weinig opgebouwde immuniteit tegen nieuwe antigenen van sterk muterende virussen zoals influenza [33](#page=33). ### 3.3 Epidemiologie van vogelgriep A virussen Influenza A virussen infecteren een breed scala aan dieren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en vele vogelsoorten, evenals de mens. Alle 15 HA- en 9 NA-subtypen van influenza A virussen zijn geïsoleerd bij watervogels, wat kan leiden tot de genetische vermenging van virussen en de vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). * **Receptorbinding**: Humane influenza A virussen binden aan 2-6 gebonden siaalzuur bevattende receptoren, voornamelijk in de bovenste luchtwegen. Vogelgriepvirussen binden preferentieel aan 2-3 gebonden siaalzuur residuen, die zich in de diepere luchtwegen bevinden. Dit kan bij aviaire influenza leiden tot virale pneumonie bij de mens. Varkens bezitten beide receptortypen, waardoor ze als "mengvat" fungeren voor de genetische uitwisseling tussen vogel- en humane influenza A virussen [26](#page=26). ### 3.4 Historische pandemieën en humane besmetting door vogelgriepvirussen #### 3.4.1 Spaanse Griep . De pandemie van 1918, bekend als de Spaanse Griep, was extreem dodelijk. In de Verenigde Staten stierven 675.000 Amerikanen aan de griep, meer dan in alle Amerikaanse oorlogen van de 20e eeuw samen. Wereldwijd eiste deze pandemie de levens van 40 tot 50 miljoen mensen [27](#page=27). #### 3.4.2 Circulerende influenza stammen en pandemieën in de 20e en 21e eeuw | Jaar | Pandemie/Uitbraak | Stam | Geschatte doden (miljoenen) | | :------- | :------------------- | :------- | :-------------------------- | | 1918 | Spaanse Griep | H1N1 | 50-100 | | 1957 | Aziatische Griep | H2N2 | 1.1 | | 1968 | Hongkong Griep | H3N2 | 1 | | 2009 | Mexicaanse Griep | H1N1 | 0.25 | #### 3.4.3 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Sinds 1997 zijn er vogelgriepvirussen ontdekt die humane besmettingen hebben veroorzaakt, maar deze hebben zich tot nu toe niet gehandhaafd als blijvende infectie bij de mens of van mens tot mens verspreid [31](#page=31). * **1997 Hong Kong uitbraak**: Een uitbraak van vogelgriep A, serotype H5N1, in Hong Kong resulteerde in 18 menselijke besmettingen, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * **Adaptatie voor zoogdieroverdracht**: In 2012 publiceerden twee laboratoria studies over de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren (fretten). Dit betrof aanpassingen in het HA-gen (voor binding aan een andere siaalzuurreceptor) en het PB2-gen (voor tolerantie van hogere temperaturen, zoals gemeten in de darm van vogels versus de luchtwegen van mensen) [31](#page=31). | Jaar | Stam | Land | Aantal bevestigde humane gevallen | Aantal bevestigde humane sterfgevallen | | :---------- | :------- | :----------------- | :------------------------------ | :------------------------------------ | | 1997 | A/H5N1 | Hong Kong | 18 | 6 | | 1999 | A/H9N2 | Hong Kong | 2 | 0 | | 2003 | A/H5N1 | Hong Kong | 2 | 1 | | 2003 | A/H7N3 | Canada | 2 | 0 | | 2003 | A/H7N7 | Nederland | 84 | 1 | | 2003 | A/H9N2 | Hong Kong | 1 | 0 | | 2003-2013 | A/H5N1 | Vietnam, Indonesië, Egypte, Cambodja, China | 648 | 384 | | 2013-2014 | A/H7N9 | China | 144 | 46 | | 2013-2014 | A/H10N8 | China | 2 | 1 | (Gegevens tot eind januari 2014) [31](#page=31). --- # Kliniek, diagnostiek en preventie van influenza Dit onderwerp behandelt de klinische presentatie, diagnostiek, bloedbeeldkenmerken, risicogroepen, monitoring en preventie van influenza. ### 4.1 Klinische kenmerken en pathogenese Influenza is een acute infectie die gekenmerkt wordt door het afsterven van besmette cellen en lokale inflammatoire reacties, leidend tot oedeem en mogelijke pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie kan optreden als complicatie. Cytokinevrijlating veroorzaakt systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn. Virusuitscheiding (shedding) vindt plaats vanaf 24 uur vóór de symptomen tot enkele dagen daarna, met een maximum van ongeveer een week, hoewel dit langer kan duren bij verminderde immuniteit of bij jonge kinderen die nog geen verworven immuniteit hebben. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen. De intrede van effectieve verworven immuniteit is cruciaal voor het vermijden van herinfecties, waarbij antigene drift en shift van het virus een rol spelen [18](#page=18). > **Tip:** Zonder cellulaire immuniteit, zoals bij patiënten die chemotherapie ondergaan of hiv-positief zijn, bestaat er een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen, zelfs als de patiënt de influenza-infectie zelf kan klaren. Vaccinatie wordt daarom aanbevolen voor deze groepen [18](#page=18). De Spaanse griep illustreert de impact van influenza, waarbij voornamelijk jongeren stierven, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoog virus. Influenza wordt wel eens de 'vriend van de begrafenisondernemer' genoemd vanwege de potentieel ernstige gevolgen [18](#page=18) [23](#page=23). ### 4.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er doorgaans geen duidelijke acute fase respons zichtbaar, zoals bij een bacteriële infectie. Dit betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of significante stijging van acute fase eiwitten (zoals CRP) wordt waargenomen. Wel kan er een lymfocytose optreden, mede door de ontwikkeling van de verworven immuunreactie. Soms wordt ook een neutropenie gezien, mogelijk gerelateerd aan het interferon-systeem. Lymfocytose kan niet alleen veroorzaakt worden door een specifieke immuunreactie, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij infecties met EBV en CMV [20](#page=20). Deze hematologische bevindingen zijn echter niet erg specifiek en bieden beperkt diagnostisch nut, behalve voor het uitsluiten of minder waarschijnlijk maken van een bacteriële infectie. Het onderscheid tussen een virale en bacteriële infectie is niet altijd eenduidig; lymfocytose kan bijvoorbeeld ook voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waar het pertussistoxine de intrede van lymfocyten in lymfeklieren vanuit de bloedbaan remt [20](#page=20). Diagnostisch is het detecteren van een specifieke serologische respons (zoals de aanwezigheid van specifieke IgM, een stijging van specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus van groter belang. De diagnostiek bij acute virale infecties berust primair op klinische gegevens zoals anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen, eerder dan op laboratoriumonderzoeken [20](#page=20). ### 4.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Influenza kan het normale functioneren van een persoon belemmeren, wat een onderscheid maakt met een banale verkoudheid. Meestal treedt herstel 'ad integrum' op [21](#page=21). Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie van de bovenste en soms ook de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire aandoeningen (door koorts en cytokines), diabetici, personen ouder dan 60 jaar, kinderen jonger dan 2 jaar, en zwangere vrouwen [21](#page=21). Vanwege het risico op complicaties wordt vaccinatie sterk aanbevolen voor risicogroepen. Ook wordt vaccinatie aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigen detectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding is (kort na aanvang van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger. In de praktijk is de klinische diagnose vaak voldoende, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 4.4 Influenza monitoring Monitoring van influenza gebeurt onder andere via sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends. Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijks rapporten gebaseerd op de meldingen en verkregen samples van peilpraktijken [22](#page=22). ### 4.5 Behandeling en preventie De behandeling van influenza omvat primair het uitzieken en symptomatische therapie, zoals het gebruik van paracetamol om koorts te bestrijden, vooral bij cardiovasculaire belasting. Cave: salicylaten worden afgeraden bij kinderen en adolescenten vanwege het risico op het syndroom van Reye. Etiologische therapie kan bestaan uit neuraminidase-remmers (oseltamivir, zanamivir) of M2-blokkers (amantadine, rimantadine), hoewel deze beperkt effectief zijn en resistentie kan optreden. De M2-blokkers worden weinig gebruikt vanwege snel optredende resistentie [23](#page=23). Preventie is essentieel en omvat de jaarlijkse vaccinatie tegen seizoensgriep. Het vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B, waarvan de samenstelling door de WHO wordt bepaald [23](#page=23). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste infectie met een bepaald pathogeen in een individu die nog geen immuniteit heeft opgebouwd tegen dit pathogeen. | | Incubatieperiode | De tijd die verstrijkt tussen de blootstelling aan een infectieus agens en het optreden van de eerste symptomen van de ziekte. | | Aangeboren immuniteit | De natuurlijke, niet-specifieke afweer van het lichaam die direct na blootstelling aan een pathogeen optreedt en niet afhankelijk is van eerdere blootstelling. | | Specifieke immuniteit (Verworven immuniteit) | Een adaptieve afweerreactie die specifiek is voor een bepaald agens en wordt gemedieerd door lymfocyten (B- en T-cellen), die zich ontwikkelen na blootstelling aan antigenen. | | Symptomatologie | Het geheel van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Cytopathogeen effect | Schade aan of doden van gastheercellen veroorzaakt door een infectieus agens, zoals een virus. | | Pathogen associated molecular patterns (PAMPs) | Moleculaire structuren die algemeen zijn voor groepen pathogenen en worden herkend door patroonherkenningsreceptoren van het immuunsysteem. | | Damage associated molecular patterns (DAMPs) | Moleculaire signalen die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en een ontstekingsreactie kunnen veroorzaken. | | Toll-like receptoren (TLRs) | Een klasse van patroonherkenningsreceptoren (PRRs) die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem door de herkenning van PAMPs en DAMPs, wat leidt tot de activatie van immuunresponsen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde vrijlating van pro-inflammatoire cytokines, die kan leiden tot ernstige weefselschade, orgaanfalen en zelfs de dood. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, meestal door puntmutaties, die leiden tot nieuwe virusvarianten die mogelijk deels aan bestaande immuniteit kunnen ontsnappen. | | Antigenic shift | Een plotselinge en ingrijpende verandering in de antigenen van een virus, vaak het gevolg van genetische recombinatie tussen verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën omdat de bevolking weinig of geen immuniteit heeft. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenza virussen dat essentieel is voor de binding aan sialzuurreceptoren op gastheercellen en voor de fusie van virale en cellulaire membranen, waardoor het virus de cel kan binnendringen. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenza virussen dat een rol speelt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door het klieven van sialzuurresiduen en voorkomt zelfaggregatie van virusdeeltjes. | | Interferon (IFN) | Een groep eiwitten die door immuuncellen worden geproduceerd als reactie op infectie, met name door virussen. Interferonen hebben antivirale effecten en moduleren de immuunrespons. | | Interferon-stimulated genes (ISGs) | Genen die geïnduceerd worden door interferonen en coderen voor eiwitten die antivirale effecten uitoefenen door de virusreplicatie, eiwitsynthese of celvernieuwing te remmen. | | Lymfocytose | Een verhoogd aantal lymfocyten in het bloed, wat kan wijzen op een infectie (vaak viraal) of andere immuunreacties. | | Surinfectie | Een secundaire infectie die optreedt bovenop een reeds bestaande infectie of aandoening. | | RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) | Een laboratoriumtechniek die wordt gebruikt om RNA te detecteren en te kwantificeren, vaak toegepast voor de diagnose van virale infecties. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die voornamelijk kinderen en adolescenten treft en gekenmerkt wordt door hersenoedeem en leverdisfunctie, vaak geassocieerd met het gebruik van aspirine tijdens virale infecties. | | Original antigenic sin | Een fenomeen waarbij de immuunrespons van een individu op een virus wordt beïnvloed door eerdere blootstellingen aan antigenisch vergelijkbare, maar niet identieke, virussen. De eerste immuunrespons domineert en kan de respons op latere infecties met verwante stammen belemmeren. |