glutamaat

# Glutamaat als neurotransmitter en zijn rol in de synaps Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel [1](#page=1). ### 1.1 De glutamaterge synaps #### 1.1.1 Vrijgave en verwijdering van glutamaat In een glutamaterge synaps wordt glutamaat door neuronen vrijgegeven in de synaptische spleet. De verwijdering van glutamaat uit de synaptische spleet kan op drie manieren gebeuren: opname in het postsynaptische compartiment, heropname in het presynaptische compartiment, of opname door astrocyten. Postsynaptische neuronen verwijderen weinig glutamaat. Actieve heropname in presynaptische neuronen is minder belangrijk dan astrocytair transport [1](#page=1). #### 1.1.2 De rol van astrocyten Astrocyten spelen een cruciale rol in de synaps, die wordt gezien als een "tripartiete synaps", bestaande uit het presynaptische neuron, het postsynaptische neuron en een nabijgelegen astrocyt. Astrocyten kunnen glutamaat omzetten in glutamine met behulp van het enzym glutaminesynthetase. Dit glutamine wordt vervolgens afgegeven aan de extracellulaire ruimte en opgenomen door presynaptische terminals. Dit proces herstelt neuronale glutamaatvoorraden zonder het risico van depolarisatie door extracellulair glutamaat. In de presynaptische terminals wordt glutamine door het mitochondriaal enzym glutaminase gemetaboliseerd tot glutamaat. Glutamaat wordt in de presynaptische terminal verzameld in synaptische vesikels door de VGLUT transporter [1](#page=1) [2](#page=2). Astrocyten kunnen ook glutamaat *de novo* synthetiseren door transaminering van alfa-ketoglutaraat, een intermediair van de citroenzuurcyclus [2](#page=2). #### 1.1.3 Excitatory amino acid transporters (EAAT’s) Glutamaat wordt uit de synaptische spleet verwijderd door verschillende subtypes van neuronale en astrocytaire excitatory amino acid transporters (EAAT’s). Er zijn EAAT subtypes 1 en 2 op astrocyten, en EAAT subtype 3 op de postsynaptische membraan. Presynaptische heropname via EAAT subtype 3 komt voor, maar is veel minder belangrijk dan bij serotonine en noradrenaline. De meeste glutamaat wordt opgenomen door astrocyten [2](#page=2) [6](#page=6). ### 1.2 Glutamaaterge neuronen in de cerebrale cortex #### 1.2.1 Neuronale types en glutamaat De meerderheid van excitatoire synapsen in de cerebrale cortex is glutamaterg. Pyramidale neuronen, voornamelijk gevonden in laag II, III en V van de neocortex, zijn glutamaterg. Deze neuronen hebben lange axonen en functioneren als projectieneuronen. Ook niet-pyramidale glutamaterge neuronen komen voor, zoals de modified pyramidal cells (mPy) in laag VI, en neuronen met dendritische stekels. Spiny stellate neuronen (Sp), die glutamaterg zijn, worden gevonden in laag IV [3](#page=3). #### 1.2.2 Lokale inhibitoire interneuronen Aspiny stellate cells (Asp), basket cells (Bas) en chandelier cells (Ch) zijn lokale inhibitoire interneuronen die de neurotransmitter GABA gebruiken. Deze neuronen hebben geen piramidale vorm en geen dendritische stekels [4](#page=4). #### 1.2.3 Dendritische stekels Dendritische stekels zijn kleine 'zijtakjes' of 'uitsteeksels' op dendrieten die de dendrieten een onregelmatige aflijning geven. Ze vormen de primaire locaties voor excitatoire glutamaterge synapsen in het brein. Hun dynamische aard is belangrijk voor geheugen en leerprocessen. Leeftijdsgebonden veranderingen in de dendritische structuur, zoals afname in complexiteit en verlies van stekels, kunnen leiden tot een afname van cognitieve functie [4](#page=4). ### 1.3 Glutamaatreceptoren Glutamaat werkt in op zowel ionotrope als metabotrope receptoren in het centrale zenuwstelsel [5](#page=5). #### 1.3.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Er zijn drie subtypen ionotrope glutamaatreceptoren: AMPA-, kaïnaat- en NMDA-receptoren. Deze receptoren zijn tetrameren. AMPA- en NMDA-receptoren zijn gekoppeld aan snelle (milliseconden) excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) [5](#page=5) [7](#page=7). * **AMPA-receptoren:** De activatie van AMPA-receptoren door glutamaat maakt primair de instroom van natriumionen ($Na^+$) en de uitstroom van kaliumionen ($K^+$) mogelijk [5](#page=5). * **NMDA-receptoren:** De activatie van NMDA-receptoren maakt naast $Na^+$ influx en $K^+$ efflux ook de instroom van relatief grote hoeveelheden calciumionen ($Ca^{2+}$) mogelijk. NMDA-receptoren zijn altijd calcium-permeabel [10](#page=10) [5](#page=5) [8](#page=8). * **Kaïnaat-receptoren:** Er is relatief weinig bekend over kaïnaat-receptoren in de hersenen [5](#page=5). #### 1.3.2 Metabotrope glutamaatreceptoren De grote familie van metabotrope receptoren, ingedeeld in 3 groepen, wordt niet in detail besproken. Deze receptoren zijn gekoppeld aan trage (honderden milliseconden) inhibitoire en excitatoire responsen en moduleren de snelle netwerkactiviteit via ionotrope receptoren. Metabotrope receptoren bevinden zich zowel pre- als postsynaptisch, en op astrocyten [5](#page=5) [6](#page=6). #### 1.3.3 Locatie van receptoren Naast glutamaatreceptoren op de postsynaptische membraan, zijn er ook extrasynaptische NMDA-receptoren die belangrijk zijn in verband met excitotoxiciteit [6](#page=6). ### 1.4 De NMDA-receptor in detail #### 1.4.1 Structuur en subunits NMDA-receptor subunits zijn de eiwitcomponenten waaruit de receptor bestaat. De types zijn GluN1, GluN2 (A–D) en GluN3 (A–B). De receptor is een tetrameer met minimaal één GluN1- en één GluN2-subeenheid [8](#page=8). #### 1.4.2 Voorwaarden voor kanaalopening Er zijn drie voorwaarden waaraan voldaan moet zijn voordat het NMDA-kanaal opengaat [9](#page=9): 1. **Glutamaatbinding:** De glutamaatbindingsplaats bevindt zich op GluN2 en binding van glutamaat is noodzakelijk [9](#page=9). 2. **Glycinebinding:** De GluN1-subeenheid heeft een bindingsplaats voor glycine. D-serine is de natuurlijke ligand in de hersenen [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Centraal in het ionenkanaal bevindt zich een magnesiumbindingsplaats die een kanaalblokkade veroorzaakt. Depolarisatie van de cel duwt magnesium uit het kanaal, waardoor de blokkade spanningsgevoelig is [9](#page=9). #### 1.4.3 Modulatie van het NMDA-kanaal Het NMDA-kanaal kan worden gemoduleerd op verschillende plaatsen [9](#page=9): * **Polyamine site:** Modulatie door polyamines zoals spermine en spermidine. Er is onderzoek gedaan naar therapeutische toepassingen van polyamine-antagonisten [9](#page=9). * **Zink site:** Zinkdeficiëntie kan van invloed zijn [9](#page=9). * **Proton site:** Bij acidose sluit het kanaal, wat beschermend werkt voor de cel [9](#page=9). #### 1.4.4 NMDA-kanaalblokkers Verschillende stoffen kunnen het NMDA-kanaal blokkeren als niet-competitieve antagonisten voor glutamaat [9](#page=9): * **Ketamine:** Ontwikkeld als anestheticum, met hallucinogene eigenschappen, nog steeds gebruikt in anesthesie en pijnbestrijding, en heeft een antidepressieve werking [9](#page=9). * **Amantadine:** Gebruikt bij de ziekte van Parkinson [9](#page=9). * **Memantine:** Ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer [9](#page=9). Amantadine en memantine hebben therapeutisch potentieel in het tegengaan van excitotoxiciteit, wat een rol speelt bij neurodegeneratie [9](#page=9). #### 1.4.5 Relatie met ethanol Acute blootstelling aan ethanol remt de werking van NMDA-receptoren, wat bijdraagt aan effecten zoals geheugenverlies. Chronisch ethanolgebruik leidt tot een "opregulatie" van NMDA-receptoren, wat ontwenningsverschijnselen zoals epileptische aanvallen kan bevorderen [10](#page=10). ### 1.5 Geconcerteerde actie van AMPA en NMDA kanalen #### 1.5.1 Mechanisme bij verschillende membraanpotentialen Bij een membraanpotentiaal van -80 mV opent glutamaat de AMPA-kanalen, wat leidt tot EPSP en depolarisatie. Het NMDA-kanaal blijft gesloten door de magnesiumblokkade. Bij depolarisatie tot -40 mV wordt magnesium uit het NMDA-kanaal geduwd. Wanneer D-serine aanwezig is, kan het NMDA-kanaal bij glutamaatvrijgave ook openen, zij het met tragere kanaalkinetiek dan AMPA-kanalen [10](#page=10). #### 1.5.2 Ionstromen en signaaltransductie Bij -40 mV stromen $Na^+$ door AMPA-kanalen en $Na^+$ en $Ca^{2+}$ door NMDA-kanalen de cel binnen. $K^+$ stroomt via beide kanaaltypen de cel uit. De influx van $Ca^{2+}$ via NMDA-kanalen initieert een cascade die belangrijk is bij geheugen [10](#page=10) [11](#page=11). ### 1.6 Rol in de fysiopathologie van beroerte (CVA) #### 1.6.1 Ischemie en celdood Bij een beroerte (CVA) treedt ischemie op, waardoor de aanvoer van nutriënten en zuurstof stopt. Dit leidt tot een tekort aan ATP, waardoor pompen stoppen met werken en celdood ontstaat in de kernzone (absolute ischemie) [11](#page=11). #### 1.6.2 De penumbra Rondom de kernzone bevindt zich een zone met relatieve ischemie, de penumbra. In de penumbra is er een kans om weefsel te redden van vertraagde celdood, waarbij excitotoxiciteit een rol speelt [11](#page=11) [12](#page=12). #### 1.6.3 TIA (Transient Ischemic Attack) Wanneer de ischemie zeer kortdurend is (maximaal enkele minuten), treedt geen infarcering op en spreekt men van een TIA [13](#page=13). #### 1.6.4 Behandeling van ischemisch CVA Twee behandelingsmethoden bij ischemisch CVA zijn: 1. **tPA (tissue plasminogen activator):** Oplossen van de bloedklonter zo snel mogelijk, officieel binnen 4,5 uur na symptoombegin [13](#page=13). 2. **Trombectomie:** Mechanisch verwijderen van de klonter via catheterisatie, met een tijdvenster van minstens 6 uur na symptoombegin [13](#page=13). ### 1.7 Excitotoxiciteit in de penumbra zone Bij ischemie komt intracellulair glutamaat en kalium vrij. De extracellulaire stijging van $K^+$ en glutamaat leidt tot depolarisatie van overlevende cellen, waaronder neuronen en astrocyten [14](#page=14). * **Stimulatie van glutamaatvrijgave:** Extracellulaire $K^+$ verhoogt de presynaptische glutamaatvrijgave [14](#page=14). * **Verminderde glutamaatopname:** Depolarisatie van astrocyten vermindert hun capaciteit om glutamaat op te nemen (uptake is electrogeen: 3 $Na^+$ binnen voor 1 glutamaat) [14](#page=14). * **Postsynaptische depolarisatie:** De hoge concentratie extracellulair glutamaat zorgt voor opening van AMPA-kanalen. Dit heft de $Mg^{2+}$ blokkade op, waardoor NMDA-kanalen openen (indien D-serine, glutamaat en depolarisatie aanwezig zijn) [14](#page=14). De resulterende $Ca^{2+}$ influx via NMDA-kanalen markeert het begin van excitotoxiciteit [14](#page=14). #### 1.7.1 Mechanismen van celdood door excitotoxiciteit Excitotoxiciteit leidt tot bijkomende celdood in de penumbra via: * Calciumoverload [15](#page=15). * Mitochondriale dysfunctie [15](#page=15). * Oxidatieve stress [15](#page=15). * Activatie van enzymsystemen zoals proteasen, lipasen en endonucleasen [15](#page=15). Therapeutische targeting van excitotoxiciteit is tot op heden niet zeer succesvol bij mensen, ondanks beschermende effecten in diermodellen [15](#page=15). ### 1.8 Targets van excitotoxiciteit Excitotoxiciteit is een target bij verschillende aandoeningen, waaronder [16](#page=16): * Traumatisch hersenletsel, naast beroerte [16](#page=16). * Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson en ALS (amyotrofe laterale sclerose) [16](#page=16). * Hyperexcitabiliteit gerelateerd aan epilepsie en neuropathische pijn [16](#page=16). * Psychiatrische aandoeningen zoals angststoornissen, depressie en schizofrenie [16](#page=16). --- # NMDA- en AMPA-receptoren en hun functie Glutamaatreceptoren zijn essentieel voor snelle excitatoire signalering in het centraal zenuwstelsel, waarbij NMDA- en AMPA-receptoren een centrale rol spelen in neuronale excitatie en plasticiteit [5](#page=5). ### 2.1 Glutamaatreceptoren: algemene introductie Glutamaat is een belangrijke neurotransmitter die werkt op zowel ionotrope als metabotrope receptoren in het centraal zenuwstelsel. Er zijn drie subtypen ionotrope glutamaatreceptoren: AMPA-, kaïnaat- en NMDA-receptoren, elk vernoemd naar een selectieve agonist. Deze receptoren zijn tetrameren en zijn betrokken bij snelle excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) [5](#page=5). * **AMPA- en kaïnaat-receptoren:** Activering hiervan zorgt primair voor de instroom van natriumionen ($Na^+$) en de uitstroom van kaliumionen ($K^+$) [5](#page=5). * **NMDA-receptoren:** Activering hiervan staat, naast de instroom van $Na^+$ en uitstroom van $K^+$, ook de instroom van aanzienlijke hoeveelheden calciumionen ($Ca^{2+}$) toe [5](#page=5). Metabotrope receptoren, ingedeeld in drie groepen, moduleren snelle netwerkactiviteit via ionotrope receptoren met tragere responsen [5](#page=5). ### 2.2 De glutamaterge synaps De glutamaterge synaps bevat naast postsynaptische ionotrope receptoren (NMDA, AMPA, kaïnaat) ook extrasynaptische NMDA-receptoren, die relevant zijn voor excitotoxiciteit. Metabotrope receptoren bevinden zich pre- en postsynaptisch, evenals op astrocyten. Excitatory amino acid transporters (EAAT's) verwijderen glutamaat uit de synaptische spleet; EAAT-subtypen 1/2 bevinden zich op astrocyten en subtype 3 op de postsynaptische membraan. Glutamaatopname door astrocyten is de belangrijkste route, in tegenstelling tot pre-synaptische reuptake die bij serotonine en noradrenaline belangrijker is. AMPA- en NMDA-receptoren zijn gelinkt aan neuronale plasticiteit (via BDNF) [6](#page=6). ### 2.3 NMDA-receptor structuur en functie De NMDA-receptor is een tetrameer opgebouwd uit subunits: GluN1, GluN2 (A-D) en GluN3 (A-B). De functionele receptor bestaat ten minste uit één GluN1- en één GluN2-subeenheid. In tegenstelling tot AMPA-kanalen, zijn NMDA-kanalen altijd calcium-permeabel. Er zijn meerdere "safeguards" ingebouwd voor kanaalopening [7](#page=7) [8](#page=8). Drie voorwaarden moeten voldaan zijn voor opening van het NMDA-kanaal [9](#page=9): 1. **Glutamaatbinding:** Een glutamaatbindingsplaats op de GluN2-subeenheid vereist binding van glutamaat voor kanaalopening. Experimentele agonisten en competitieve antagonisten kunnen hier binden [9](#page=9). 2. **Glycinebinding:** De GluN1-subeenheid heeft een bindingsplaats voor glycine. D-serine is de natuurlijke ligand in de hersenen, dat gevormd wordt door het enzym serine racemase uit L-serine [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Een magnesiumblok binnen het ionenkanaal belemmert de doorgang. Cel depolarisatie duwt magnesium uit het kanaal, waardoor het kanaalblok spanningsgevoelig wordt [9](#page=9). ### 2.4 Modulatie en blokkade van de NMDA-receptor Het NMDA-kanaal kan verder worden gemoduleerd door binding op verschillende sites [9](#page=9): * **Polyamine site:** Polyamines zoals spermine en spermidine binden hier. Er is onderzoek naar therapeutische toepassingen van polyamine antagonisten in neuroprotectie [9](#page=9). * **Zink site:** Zink speelt een rol [9](#page=9). * **Proton site:** Bij acidose sluit het kanaal, wat beschermend werkt voor de cel [9](#page=9). Verschillende stoffen blokkeren het NMDA-kanaal als niet-competitieve antagonisten voor glutamaat [9](#page=9): * **Ketamine:** Een anestheticum met hallucinogene eigenschappen, nog steeds gebruikt in anesthesie en pijnbestrijding, en heeft antidepressieve werking [9](#page=9). * **Phencyclidine (PCP):** Een hallucinogeen, bekend als "angel dust" [9](#page=9). * **Amantadine:** Gebruikt bij de ziekte van Parkinson en heeft therapeutisch potentieel tegen excitotoxiciteit bij neurodegeneratie [9](#page=9). * **Memantine:** Ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer, maar bleek beperkt effectief [9](#page=9). Ethanol heeft een complexe relatie met NMDA-receptoren: acute blootstelling remt de werking, wat bijdraagt aan geheugenverlies. Chronisch gebruik leidt tot "opregulatie" van receptoren, wat ontwenningsverschijnselen zoals epileptische aanvallen kan bevorderen [10](#page=10). ### 2.5 Geconcerteerde actie van AMPA en NMDA kanalen AMPA en NMDA kanalen werken gecoördineerd. Bij een membraanpotentiaal van -80 mV opent glutamaat de AMPA-kanalen, wat leidt tot EPSP en depolarisatie, terwijl het NMDA-kanaal gesloten blijft door het magnesiumblok [10](#page=10). Bij depolarisatie tot -40 mV wordt magnesium uit het NMDA-kanaal geduwd. Indien D-serine aanwezig is, kan het NMDA-kanaal openen bij glutamaatvrijstelling, zij het met tragere kinetiek dan AMPA-kanalen. In deze toestand stroomt $Na^+$ door AMPA-kanalen en $Na^+$ en $Ca^{2+}$ door NMDA-kanalen de cel binnen, terwijl $K^+$ via beide kanalen de cel uitstroomt. De $Ca^{2+}$ influx post-synaptisch is een cruciaal chemisch signaal dat cascades initieert, belangrijk voor geheugen [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.6 Rol van NMDA kanalen in beroerte (CVA) NMDA-receptoren spelen een rol in de fysiopathologie van beroertes (CVA's). Bij beide subtypes (herseninfarct en hersenbloeding) ontstaat ischemie, waardoor nutriënten en zuurstof de hersenen niet meer bereiken en metabolieten niet afgevoerd kunnen worden. Dit leidt tot een gebrek aan ATP en celdood in de kern (core) van het getroffen gebied. In de omliggende zone, de penumbra, is er relatieve ischemie en een mogelijkheid om weefsel te redden van vertraagde celdood, waarbij excitotoxiciteit een rol speelt [11](#page=11). > **Tip:** Onthoud de drie cruciale voorwaarden voor NMDA-receptor opening: glutamaatbinding, glycinebinding en depolarisatie die het magnesiumblok opheft. Dit is fundamenteel voor het begrijpen van excitatie en plasticiteit. > **Tip:** De calciumpermeabiliteit van NMDA-receptoren is een sleutelkenmerk en de reden voor de ingebouwde safeguards en de rol in excitotoxiciteit en neuronale plasticiteit. > **Voorbeeld:** Ketamine, als niet-competitieve NMDA-receptorantagonist, illustreert de therapeutische potentie van het moduleren van glutamaterge signalering, met toepassingen variërend van anesthesie tot antidepressiva. --- # Excitotoxiciteit en de pathofysiologie van beroerte Excitotoxiciteit speelt een cruciale rol in de uitbreiding van hersenschade na een beroerte, met name in de penumbra-zone, wat leidt tot vertraagde celdood. ### 3.1 Beroerte: oorzaken en zones van schade Een beroerte, ook wel CVA (cerebrovasculair accident) of 'stroke' genoemd, kent twee hoofdtypen: het herseninfarct (ischemische stroke) en de hersenbloeding (hemorrhagic stroke). Bij beide subtypes ontstaat ischemie, wat leidt tot een stop in de aanvoer van nutriënten en zuurstof, evenals de afvoer van metabolieten [11](#page=11). * **Ischemiekern (core):** Dit is het gebied van absolute ischemie waar geen ATP meer wordt gevormd, waardoor cellulaire pompen stoppen met werken en zeer snel celdood door necrose optreedt [11](#page=11) [14](#page=14). * **Penumbra:** Dit is een zone van relatieve ischemie, die nog gedeeltelijk van bloed wordt voorzien via collateralen. In de penumbra bestaat de mogelijkheid om weefsel te redden van vertraagde celdood, waarbij excitotoxiciteit een belangrijke rol speelt. Als de ischemie kortdurend is (enkele minuten), treedt geen infarcering op en spreekt men van een TIA (transient ischemic attack) [11](#page=11) [12](#page=12) [13](#page=13). ### 3.2 Behandeling van ischemisch CVA De behandeling van een ischemisch CVA is sterk tijdsafhankelijk ('time is brain') [13](#page=13). * **tPA (tissue plasminogeen activator):** Dit medicijn kan een bloedklonter (thrombus) oplossen en moet zo snel mogelijk na het ontstaan van de symptomen worden toegediend, officieel binnen 4,5 uur [13](#page=13). * **Trombectomie:** Bij bepaalde patiënten kan de bloedklonter mechanisch worden verwijderd met behulp van een katheter. Het tijdvenster hiervoor is minimaal 6 uur na het ontstaan van de symptomen, maar kan met gespecialiseerde beeldvormingstechnieken worden verlengd als er nog penumbra aanwezig is [13](#page=13). ### 3.3 Het ontstaan van excitotoxiciteit in de penumbra Excitotoxiciteit in de penumbra wordt in gang gezet door de vrijgekomen intracellulaire glutamaatpool en kalium (K+) na ischemie [14](#page=14). * **Verhoogd extracellulair K+:** Dit leidt tot depolarisatie van naburige neuronen en astrocyten [14](#page=14). * Depolarisatie stimuleert presynaptische neuronale terminale excitose, wat resulteert in verdere glutamaatvrijlating (aangezien de meeste synapsen glutamaterg zijn) [14](#page=14). * Depolarisatie van astrocyten vermindert hun capaciteit om glutamaat op te nemen via het electrogene mechanisme (3 Na+ influx voor 1 glutamaat opname) [14](#page=14). * **Verhoogd extracellulair glutamaat:** De combinatie van vrijgekomen intracellulair glutamaat, presynaptische vrijlating en verminderde opname door astrocyten leidt tot een hoge extracellulaire glutamaatconcentratie [14](#page=14). * **Openen van ionenkanalen:** * De hoge extracellulaire glutamaatconcentratie zorgt voor het openen van AMPA-kanalen [14](#page=14). * De depolarisatie heft het Mg2+-blok op, waardoor NMDA-kanalen openen wanneer D-serine aanwezig is [14](#page=14). * **Calcium-influx:** De resulterende calcium-influx (Ca2+) via de NMDA-kanalen markeert het begin van excitotoxiciteit [14](#page=14). > **Tip:** De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde in 2000 werd toegekend aan Eric Kandel en twee anderen voor hun onderzoek naar de rol van Ca2+-influx in synaptische plasticiteit en geheugen, wat de relevantie van dit ion voor neuronale functie onderstreept [11](#page=11). ### 3.4 Mechanismen van celdood door excitotoxiciteit Excitotoxiciteit leidt tot aanvullende celdood in de penumbra via verschillende mechanismen [15](#page=15): * Calcium overload * Mitochondriale dysfunctie * Oxidatieve stress * Activatie van enzymsystemen: * Proteasen (afbraak van eiwitten) * Lipasen (afbraak van plasmamembranen) * Endonucleasen (beschadiging van DNA) ### 3.5 Therapeutische uitdagingen en toepassingen Ondanks veelbelovende resultaten in diermodellen van ischemische hersenschade, is de therapeutische targeting van excitotoxiciteit bij de mens tot op heden nog niet zeer succesvol [15](#page=15). Excitotoxiciteit is echter een belangrijke factor en een therapeutisch doelwit bij diverse aandoeningen, waaronder: * Traumatisch hersenletsel naast beroerte [16](#page=16). * Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson en ALS (amyotrofische laterale sclerose) [16](#page=16). * Hyperexcitabiliteit gerelateerd aan epilepsie en neuropathische pijn [16](#page=16). * Psychiatrische aandoeningen zoals angststoornissen, depressie en schizofrenie [16](#page=16). --- # Energiemetabolisme en neuronale koppeling Dit onderwerp beschrijft de koppeling tussen de glutamaat-glutamine cyclus, het energiemetabolisme in astrocyten en neuronen, en de neurovasculaire koppeling, wat essentieel is voor het begrijpen van functionele beeldvorming. Functionele beeldvorming met MRI (fMRI) toont geen elektrische activiteit, maar de gevolgen daarvan, met name veranderingen in de lokale hoeveelheid deoxyhemoglobine. Deze veranderingen worden bepaald door lokale bloedtoevoer en zuurstofextractie [17](#page=17). ### 4.1 De glutamaat-glutamine cyclus en energiebehoefte Wanneer veel glutamaat wordt vrijgesteld, hebben zenuwcellen een verhoogde energiebehoefte, wat een koppeling naar de energievoorziening noodzakelijk maakt. De glutamaat-glutamine cyclus speelt hierin een cruciale rol. Glutamaat dat in de synaptische spleet wordt vrijgesteld, wordt in grote mate opgenomen door astrocyten en daar omgezet naar glutamine. Dit glutamine wordt vervolgens teruggevoerd naar de neuronen [18](#page=18). Voor elke glutamaatmolecule die door een astrocyt wordt opgenomen, komen ook drie natriumionen ($Na^+$) de astrocyt binnen. De stoechiometrie van de $Na^+/K^+$ ATP-ase pomp is dat er voor elke cyclus drie $Na^+$ ionen naar buiten worden getransporteerd, wat resulteert in een netto evenwicht van $Na^+$. Voor deze pompactiviteit is energie nodig, specifiek één ATP-molecule per cyclus [18](#page=18). In astrocyten vindt voornamelijk anaerobe glycolyse plaats, waarbij glucose wordt afgebroken tot lactaat. Bij deze afbraak komen twee ATP-moleculen per glucosemolecule vrij. Eén ATP wordt gebruikt door de $Na^+/K^+$ ATP-ase pomp, en de andere ATP wordt gebruikt voor de omzetting van glutamaat naar glutamine. Er is dus een directe koppeling tussen de glutamaat-glutamine omzetting en de energievoorziening via glycolytische afbraak van glucose [18](#page=18) [19](#page=19). > **Tip:** Onthoud dat de glutamaat-glutamine cyclus niet alleen een rol speelt in de recycling van neurotransmitters, maar ook essentieel is voor het voorzien van energie aan neuronen, met name tijdens perioden van hoge activiteit. ### 4.2 Compartimentalisatie van energiemetabolisme Lactaat is het eindproduct van het energiemetabolisme in astrocyten. Dit lactaat wordt via monocarboxylaat transporters (MCT's) in de plasmamembraan van astrocyten en neuronen overgedragen naar het presynaptische neuron. In het neuron wordt lactaat verder oxidatief afgebroken, waarbij veel meer ATP wordt gevormd en beschikbaar is voor de zenuwcel. Neuronen vereisen absoluut zuurstof voor hun energiemetabolisme [19](#page=19). Glucose wordt in astrocyten gepompt via de GLUT-1 transporter, die aanwezig is bij de bloed-hersenbarrière en op astrocyten. In neuronen verloopt dit proces via GLUT-3. Samengevat zien we een compartimentalisatie van het energiemetabolisme: astrocyten gebruiken voornamelijk glycolytische afbraak (niet aeroob), terwijl neuronen afhankelijk zijn van oxidatieve afbraak (aeroob). Dit zorgt ervoor dat zoveel mogelijk ATP uit glucose wordt gehaald [19](#page=19). > **Example:** Dit gespecialiseerde metabolisme binnen verschillende celtypen in de hersenen verklaart waarom de hersenen zo'n hoge energiebehoefte hebben ondanks hun relatieve kleine omvang. ### 4.3 Neurometabole koppeling Er is een nauwe koppeling tussen de oxidatieve afbraak van glucose in zenuwcellen (van lactaat naar koolstofdioxide en water) en de glutamaat/glutamine cyclus. Deze koppeling is bijna lineair, in een verhouding van 1:1. De energievoorziening in neuronen is dus direct afhankelijk van de hoeveelheid glutamaat die wordt vrijgesteld. Hoe meer een zenuwcel "werkt", hoe meer energie nodig is, wat leidt tot meer lactaatvorming in astrocyten en toelevering aan de zenuwcellen. Dit fenomeen wordt neurometabole koppeling genoemd [20](#page=20). ### 4.4 Neurovasculaire koppeling De neurovasculaire koppeling beschrijft de toename van de regionale hersendoorbloeding als reactie op toegenomen neuronale activiteit. Deze verhoogde doorbloeding ontstaat door vasodilatatie van arteriolen, wat resulteert in een grotere beschikbaarheid van zuurstof ($O_2$) en glucose voor oxidatieve fosforylering. Dit proces is analoog aan de functionele hyperemie die optreedt in spieren tijdens inspanning (bv. lopen). Bij fMRI wordt een beeld gevormd op basis van de hoeveelheid deoxyhemoglobine, wat een gevolg is van zowel regionale bloedvatverwijding als lokale zuurstofextractie [21](#page=21). > **Tip:** Begrijp dat de fMRI-signalen een indirecte maat zijn voor neuronale activiteit, voortkomend uit de complexe interactie tussen neuronen, astrocyten en bloedvaten. De neurovasculaire koppeling is de brug die deze neuronale activiteit vertaalt naar meetbare veranderingen in bloedtoevoer en zuurstofgebruik. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Glutamaat | De belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, verantwoordelijk voor synaptische transmissie en neuronale activiteit. | | Synaps | Een gespecialiseerde verbinding tussen twee neuronen, of tussen een neuron en een effectorcel, waar informatie wordt overgedragen via neurotransmitters. | | Synaptische spleet | De ruimte tussen het presynaptische en postsynaptische membraan van een synaps, waar neurotransmitters worden vrijgegeven en receptoren activeren. | | Astrocyten | Steuncellen in het centrale zenuwstelsel die functies uitvoeren zoals het reguleren van de extracellulaire omgeving, het ondersteunen van neuronen en het opnemen van neurotransmitters. | | Glutamaat-glutamine cyclus | Een biochemisch proces waarbij astrocyten glutamaat uit de synaptische spleet opnemen, omzetten in glutamine, en dit vervolgens teruggeven aan presynaptische neuronen voor hergebruik als glutamaat. | | Tripartite synaps | Een model van synaptische communicatie dat het presynaptische neuron, het postsynaptische neuron en een nabijgelegen astrocyt omvat, wat aangeeft dat astrocyten een actieve rol spelen in de synapsfunctie. | | Pyramidale neuronen | Een type neuron dat kenmerkend is voor de cerebrale cortex, met een piramidevormig cellichaam en lange dendrieten, dat voornamelijk glutamaat als neurotransmitter gebruikt. | | Dendritische stekels (dendritic spines) | Kleine uitsteeksels op de dendrieten van neuronen die de primaire plaatsen zijn voor excitatoire glutamaterge synapsen en een belangrijke rol spelen in leer- en geheugenprocessen. | | Ionotrope receptoren | Neurotransmitterreceptoren die een ionenkanaal bevatten dat direct opengaat bij binding van de neurotransmitter, wat leidt tot snelle postsynaptische potentiaalveranderingen. | | Metabotrope receptoren | Neurotransmitterreceptoren die gekoppeld zijn aan G-proteïnen en een cascade van intracellulaire signalering initiëren, wat leidt tot langzamere en meer langdurige effecten. | | AMPA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor dat voornamelijk selectief is voor natriuminflux en betrokken is bij snelle excitatoire synaptische transmissie. | | NMDA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die doorlaatbaar is voor calcium en natrium, en die een co-agonist (glycine of D-serine) en membraandepolarisatie vereist voor activering. | | Excitotoxiciteit | Celdood veroorzaakt door overmatige stimulatie van neuronen door excitatoire neurotransmitters zoals glutamaat, wat leidt tot neuronale schade en disfunctie. | | Penumbra | Een zone van relatieve ischemie rond de kern van een herseninfarct, waar weefsel gered kan worden van vertraagde celdood door het herstellen van de bloedtoevoer en het moduleren van excitotoxiciteit. | | Neurometabole koppeling | De fysiologische relatie tussen neuronale activiteit en het energiemetabolisme van de hersenen, waarbij toegenomen neuronale activiteit leidt tot een verhoogde energiebehoefte en aangepaste metabole processen. | | Neurovasculaire koppeling | Het proces waarbij neuronale activiteit leidt tot een toename van de regionale hersendoorbloeding, wat zorgt voor een verhoogde aanvoer van zuurstof en glucose naar actieve hersengebieden. |