Deel 4 Neurotransmitters_tekst_DEF.pdf

# De rol van glutamaat in de synaps 1. De rol van glutamaat in de synaps Glutamaat is de belangrijkste excitatoire neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel en is cruciaal voor synaptische communicatie, met een centrale rol in de glutamaat-glutamine cyclus en de tripartiete synaps [1](#page=1) [2](#page=2). ### 1.1 Glutamaat als excitatoire neurotransmitter * Glutamaat is de meest voorkomende neurotransmitter in de hersenen [1](#page=1). * Het wordt vrijgesteld in de synaptische spleet door glutamaterge synapsen [1](#page=1). * Meerderheid van de excitatoire synapsen in de cerebrale cortex is glutamaterg [3](#page=3). * Pyramidale neuronen in de neocorticale lagen II, III en V zijn glutamaterg [3](#page=3). * Ook niet-pyramidale glutamaterge neuronen bestaan, zoals modified pyramidal cells (mPy) in laag VI en neuronen met dendritische stekels (spiny neurons) [3](#page=3). * Spiny stellate (Sp) cellen in laag IV zijn eveneens glutamaterg [3](#page=3). * Aspiny stellate cells, basket cells en chandelier cells zijn lokale inhibitoire interneuronen die GABA gebruiken en zijn dus niet glutamaterg [4](#page=4). #### 1.1.1 Dendritische spines en glutamaat * Dendritische spines zijn kleine uitsteeksels op dendrieten en vormen de primaire locaties voor excitatoire glutamaterge synapsen [4](#page=4). * Hun dynamische aard is essentieel voor geheugen en leerprocessen [4](#page=4). * Veranderingen in dendritische structuur door veroudering, zoals verlies van spines, kunnen leiden tot cognitieve achteruitgang [4](#page=4). ### 1.2 Verwijdering van glutamaat uit de synaptische spleet Snelle verwijdering van glutamaat uit de synaptische spleet is noodzakelijk om overmatige excitatie te voorkomen. Dit gebeurt via drie hoofdmechanismen [1](#page=1): 1. **Opname in het postsynaptische compartiment:** Dit draagt weinig bij aan de verwijdering [1](#page=1). 2. **Heropname in het presynaptische compartiment:** Actieve heropname vindt plaats, maar is minder belangrijk dan astrocytair transport [1](#page=1). 3. **Opname door astrocyten:** Dit is het meest significante mechanisme [1](#page=1) [6](#page=6). #### 1.2.1 Rol van astrocyten en de glutamaat-glutamine cyclus * Astrocyten spelen een actieve rol in synaptische functie en zijn onderdeel van de tripartiete synaps [2](#page=2). * Glutamaat wordt uit de synaptische spleet verwijderd door excitatory amino acid transporters (EAAT's) op neuronen en astrocyten [2](#page=2). * EAAT subtypes 1/2 bevinden zich op astrocyten [6](#page=6). * EAAT subtype 3 bevindt zich op de postsynaptische membraan en ook voor presynaptische heropname, hoewel deze laatste minder belangrijk is voor glutamaat vergeleken met andere neurotransmitters [6](#page=6). * Binnen astrocyten wordt glutamaat omgezet in glutamine door het enzym glutaminesynthetase [1](#page=1). * Dit glutamine wordt vervolgens afgegeven aan de extracellulaire ruimte en opgenomen door presynaptische terminals [1](#page=1). * In de presynaptische terminals wordt glutamine door het mitochondriaal enzyme glutaminase gemetaboliseerd tot glutamaat [1](#page=1). * Het nieuw gesynthetiseerde glutamaat wordt in synaptische vesikels verzameld door de VGLUT transporter [1](#page=1). * Dit proces herstelt neuronale glutamaatvoorraden zonder risico van extracellulaire verspreiding van neurotransmitter [1](#page=1). * Astrocyten kunnen ook glutamaat *de novo* synthetiseren uit alfa-ketoglutaraat, een intermediair in de citroenzuurcyclus [2](#page=2). > **Tip:** De glutamaat-glutamine cyclus is een cruciaal mechanisme om de concentratie van excitatoire neurotransmitter glutamaat in de synaptische spleet te reguleren en neuronale overstimulatie te voorkomen. ### 1.3 Glutamaatreceptoren Glutamaat werkt in op zowel ionotrope als metabotrope receptoren [5](#page=5). #### 1.3.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Dit zijn ligand-gated ionkanalen die betrokken zijn bij snelle excitatoire signalen (EPSP's). Er zijn drie subtypes [5](#page=5): * **AMPA-receptoren:** * Gevormd uit tetrameren van subunits [5](#page=5) [7](#page=7). * Binding van glutamaat opent het kanaal, wat instroom van Na+ en uitstroom van K+ mogelijk maakt [5](#page=5). * Essentieel voor snelle synaptische transmissie [10](#page=10). * **Kaïnaat-receptoren:** * Er is weinig over bekend in de hersenen [5](#page=5). * Vergelijkbaar met AMPA-receptoren qua werking [5](#page=5). * **NMDA-receptoren (N-methyl-D-aspartaat):** * Gevormd uit tetrameren van subunits: ten minste één GluN1 en één GluN2 subunit [8](#page=8). * Naast Na+ influx en K+ efflux, maken NMDA-receptoren ook significante instroom van Ca2+ mogelijk [5](#page=5) [8](#page=8). * **Vereisten voor kanaalopening:** 1. **Glutamaatbinding:** Op de GluN2 subunit [9](#page=9). 2. **Glycinebinding:** Op de GluN1 subunit. D-serine is de natuurlijke ligand in de hersenen [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Verwijdering van een magnesium (Mg2+) blok in het kanaal. Dit blok is spanningsgevoelig [8](#page=8) [9](#page=9). * **Modulatie:** * Polyamine site (bv. spermine, spermidine) [9](#page=9). * Zink site [9](#page=9). * Proton site (acidose sluit het kanaal) [9](#page=9). * **Blokkers (niet-competitieve antagonisten):** Ketamine, PCP, amantadine, memantine. Deze zijn therapeutisch relevant bij neurodegeneratie en excitotoxiciteit [9](#page=9). * Ethanol heeft een complexe relatie met NMDA-receptoren: acuut remmend, chronisch leidend tot opregulatie [10](#page=10). #### 1.3.2 Metabotrope glutamaatreceptoren * Grote familie, ingedeeld in 3 groepen (niet gedetailleerd besproken) [5](#page=5). * Gelinkt aan trage (honderden milliseconden) remmende en excitatoire responsen [5](#page=5). * Moduleren de snelle netwerkactiviteit via ionotrope receptoren [5](#page=5) [6](#page=6). * Te vinden pre- en postsynaptisch, alsook op astrocyten [6](#page=6). > **Tip:** NMDA-receptoren vereisen zowel ligandbinding als depolarisatie om te functioneren, wat ze selectiever maakt dan AMPA-receptoren en cruciaal voor plasticiteit en leren. ### 1.4 De tripartiete synaps * De tripartiete synaps is de functionele eenheid van synaptische communicatie die het presynaptische neuron, het postsynaptische neuron en een nabijgelegen astrocyt omvat [2](#page=2). * Dit model erkent de actieve deelname van astrocyten, in tegenstelling tot de traditionele tweedelige visie [2](#page=2). ### 1.5 Rol van glutamaat in fysiopathologie #### 1.5.1 Excitotoxiciteit * **Definitie:** Een proces waarbij overmatige excitatie door neurotransmitters (zoals glutamaat) leidt tot celdood [11](#page=11). * **In de penumbra bij beroerte:** * Bij ischemie (herseninfarct of bloeding) ontstaat celdood in de kernzone door gebrek aan ATP [11](#page=11). * In de penumbra (zone van relatieve ischemie) treedt vertraagde celdood op, mede door excitotoxiciteit [11](#page=11) [13](#page=13). * Mechanismen: * Intracellulair vrijkomend glutamaat en K+ leiden tot depolarisatie van overlevende cellen [14](#page=14). * Depolarisatie stimuleert verdere glutamaatvrijstelling en vermindert glutamaatopname door astrocyten (electrogene opname: 3 Na+ voor 1 glutamaat) [14](#page=14). * Postsynaptische depolarisatie opent AMPA-kanalen, verwijdert de Mg2+-blok van NMDA-kanalen, waardoor deze openen (bij aanwezigheid van glutamaat en D-serine) [14](#page=14). * Ca2+ influx via NMDA-kanalen initieert excitotoxiciteit [11](#page=11) [14](#page=14). * Gevolgen van excitotoxiciteit: calcium overload, mitochondriale dysfunctie, oxidatieve stress, activatie van enzymen (proteasen, lipasen, endonucleasen) [15](#page=15). * Therapeutische targeting van excitotoxiciteit bij beroertes is tot op heden niet zeer succesvol bij mensen [15](#page=15). * **Andere aandoeningen:** Excitotoxiciteit speelt ook een rol bij traumatisch hersenletsel, neurodegeneratieve ziekten (Alzheimer, Parkinson, ALS), epilepsie, neuropathische pijn en psychiatrische aandoeningen (angst, depressie, schizofrenie) [16](#page=16). > **Tip:** De penumbra is een cruciaal gebied tijdens een beroerte waar het mogelijk is om hersenweefsel te redden door interventies te richten op mechanismen zoals excitotoxiciteit. #### 1.5.2 Glutamaat in funcitonele beeldvorming (fMRI) * fMRI meet hersenactiviteit door veranderingen in locale hoeveelheid deoxyhemoglobine, wat gerelateerd is aan lokale bloeddoorstroming en zuurstofextractie [17](#page=17). * Toegenomen glutamaatvrijstelling bij neuronale activiteit vereist meer energie [18](#page=18). ### 1.6 Neurometabole en Neurovasculaire koppeling #### 1.6.1 Glutamaat-glutamine cyclus en energievoorziening * De glutamaat-glutamine cyclus is nauw verbonden met de energievoorziening van neuronen [18](#page=18). * Glutamaatopname door astrocyten gaat gepaard met de instroom van 3 Na+ ionen [18](#page=18). * De Na+/K+-ATPase pompt 3 Na+ ionen naar buiten, waarvoor energie (1 ATP per cyclus) nodig is [18](#page=18). * Astrocyten gebruiken anaerobe glycolyse (glucose tot lactaat), waarbij 2 ATP per glucosemolecule vrijkomen [18](#page=18). * 1 ATP wordt gebruikt door de Na+/K+-ATPase, en 1 ATP voor de omzetting van glutamaat naar glutamine [18](#page=18). * Lactaat, het eindproduct van astrocytenmetabolisme, wordt via monocarboxylaat transporters (MCT) naar presynaptische neuronen getransfereerd [19](#page=19). * Neuronen verbranden lactaat oxidatief (aeroob), wat aanzienlijk meer ATP oplevert voor neuronale functie [19](#page=19). * **Compartimentalisatie:** Astrocyten gebruiken glycolytische afbraak (anaeroob), neuronen gebruiken oxidatieve afbraak (aeroob) [19](#page=19). * **Neurometabole koppeling:** Er is een lineaire verhouding tussen de neuronale energiebehoefte (gerelateerd aan glutamaatvrijstelling) en de lactaatproductie in astrocyten die aan neuronen wordt geleverd [20](#page=20). #### 1.6.2 Neurovasculaire koppeling * Neurovasculaire koppeling is de toename van regionale hersendoorbloeding als reactie op toegenomen neuronale activiteit [21](#page=21). * Dit gebeurt via arteriolaire vasodilatatie, wat de aanvoer van O2 en glucose voor oxidatieve fosforylatie verhoogt [21](#page=21). * Dit principe is analoog aan functionele hyperemie in spieren [21](#page=21). * fMRI meet dus indirect neuronale activiteit door deze neurovasculaire respons te detecteren [17](#page=17) [21](#page=21). --- # Glutamaatreceptoren en hun functie Glutamaatreceptoren zijn cruciale spelers in excitatoire signalering in het centraal zenuwstelsel, met belangrijke rollen in geheugen en leerprocessen, en worden onderverdeeld in ionotrope en metabotrope typen [5](#page=5). ### 2.1 Ionotrope glutamaatreceptoren Ionotrope glutamaatreceptoren zijn ligand-gated ionkanalen die snelle (orde van milliseconden) excitatoire postsynaptische potentialen (EPSP's) mediëren. Ze zijn tetrameren, wat betekent dat ze zijn opgebouwd uit vier eiwit-subunits. Er zijn drie hoofdtypen, elk vernoemd naar hun selectieve agonist: AMPA-, kaïnaat- en NMDA-receptoren [5](#page=5) [7](#page=7). #### 2.1.1 AMPA-receptoren AMPA-receptoren zijn voornamelijk verantwoordelijk voor snelle excitatoire synaptische transmissie. Bij binding van glutamaat openen ze, wat resulteert in de instroom van natriumionen ($Na^+$) en de uitstroom van kaliumionen ($K^+$). AMPA-receptoren zijn ook betrokken bij neuronale plasticiteit, in samenwerking met BDNF [5](#page=5) [6](#page=6). #### 2.1.2 Kaïnaat-receptoren Over de precieze functie van kaïnaatreceptoren in de hersenen is minder bekend, maar ze behoren eveneens tot de ionotrope glutamaatreceptoren. Net als AMPA-receptoren faciliteren ze bij activatie voornamelijk de instroom van $Na^+$ en uitstroom van $K^+$ [5](#page=5). #### 2.1.3 NMDA-receptoren NMDA-receptoren zijn een belangrijk type ionotrope glutamaatreceptor dat, naast $Na^+$ en $K^+$ ionen, ook aanzienlijke hoeveelheden calciumionen ($Ca^{2+}$) doorlaat. Deze calciumpermeabiliteit maakt ze uniek en vereist meerdere voorwaarden voor activatie om overmatige excitatie te voorkomen [5](#page=5) [8](#page=8). ##### 2.1.3.1 Structuur en activatievoorwaarden van NMDA-receptoren NMDA-receptoren zijn tetrameren die bestaan uit verschillende subunits, waaronder GluN1, GluN2 (A-D) en GluN3 (A-B). Een functionele receptor bevat ten minste één GluN1- en één GluN2-subeenheid. Voor de opening van het NMDA-kanaal moeten drie belangrijke voorwaarden gelijktijdig voldaan zijn [8](#page=8) [9](#page=9): 1. **Glutamaatbinding:** Glutamaat moet binden aan de bindingssite op de GluN2-subeenheid [9](#page=9). 2. **Glycinebinding:** Glycine moet binden aan de bindingsplaats op de GluN1-subeenheid. Later werd ontdekt dat D-serine de natuurlijke ligand voor deze site in de hersenen is [9](#page=9). 3. **Depolarisatie:** Het neuron moet gedepolariseerd zijn. Dit is essentieel omdat magnesiumionen ($Mg^{2+}$) het kanaal blokkeren bij rustpotentiaal. Depolarisatie duwt $Mg^{2+}$ uit het kanaal, waardoor het blok wordt opgeheven. Dit spanningsafhankelijke blok is een cruciale safeguard [9](#page=9). ##### 2.1.3.2 Modulatie en blokkade van NMDA-receptoren Het NMDA-kanaal kan ook gemoduleerd worden op verschillende andere sites: * **Polyamine site:** Polyamines zoals spermiine en spermidine kunnen het kanaal moduleren. Onderzoek naar polyamine-antagonisten wordt gedaan voor therapeutische toepassingen [9](#page=9). * **Zink site:** Zink heeft invloed op de receptorfunctie; zinkdeficiëntie kan problemen veroorzaken [9](#page=9). * **Proton site:** Bij acidose sluit het kanaal, wat een beschermend effect kan hebben op de cel [9](#page=9). Verschillende stoffen fungeren als niet-competitieve antagonisten van glutamaat op de NMDA-receptor: * **Ketamine:** Ontwikkeld als anestheticum, heeft het hallucinogene eigenschappen, wordt gebruikt in anesthesie en pijnbestrijding, en heeft een antidepressieve werking [9](#page=9). * **Amantadine:** Gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Parkinson [9](#page=9). * **Memantine:** Ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer, heeft potentieel in het tegengaan van excitotoxiciteit bij neurodegeneratie [9](#page=9). Er is ook een complexe relatie tussen ethanol en NMDA-receptoren. Acute blootstelling remt de receptorfunctie en draagt bij aan effecten zoals geheugenverlies. Chronisch gebruik kan leiden tot een "opregulatie" van receptoren, wat ontwenningsverschijnselen kan bevorderen [10](#page=10). ##### 2.1.3.3 Geconcerteerde actie van AMPA en NMDA receptoren AMPA en NMDA kanalen werken vaak samen. Bij een rustpotentiaal (bv. -80 mV) opent glutamaat de AMPA-kanalen, wat leidt tot een EPSP en depolarisatie, maar het NMDA-kanaal blijft gesloten door de $Mg^{2+}$ blokkade. Bij depolarisatie (bv. -40 mV) wordt de $Mg^{2+}$ blokkade opgeheven. Wanneer D-serine aanwezig is, kan het NMDA-kanaal ook openen bij glutamaatvrijgave, zij het met tragere kanaalkinetiek dan AMPA-kanalen [10](#page=10). Bij depolarisatie stroomt $Na^+$ door AMPA-kanalen en $Na^+$ en $Ca^{2+}$ door NMDA-kanalen de cel binnen, terwijl $K^+$ via beide kanalen de cel uitstroomt. Het fundamentele verschil is de $Ca^{2+}$ influx post-synaptisch, wat een cascade initieert die cruciaal is voor geheugenprocessen [10](#page=10) [11](#page=11). ### 2.2 Rol in de fysiopathologie NMDA-kanalen spelen een rol in de fysiopathologie van beroertes (CVA's). Bij ischemie, als gevolg van een herseninfarct of hersenbloeding, stopt de aanvoer van nutriënten en zuurstof, wat leidt tot een tekort aan ATP en celdood in de kern van het getroffen gebied. In de omringende penumbra-zone, waar relatieve ischemie heerst, speelt excitotoxiciteit, mede door overmatige NMDA-receptoractivatie, een rol bij vertraagde celdood en biedt een opportuniteit voor weefselredding [11](#page=11). ### 2.3 Metabotrope glutamaatreceptoren Metabotrope glutamaatreceptoren vormen een grote familie, ingedeeld in drie groepen. Ze zijn gelinkt aan trage (orde van honderden milliseconden) responsen, zowel inhiberend als excitatoir, en moduleren de snelle netwerkactiviteit via ionotrope receptoren. Deze receptoren kunnen pre- en postsynaptisch, evenals op astrocyten, worden aangetroffen. Ze worden hier niet in detail besproken [5](#page=5) [6](#page=6). ### 2.4 Glutamaat homeostase in de synaps Glutamaat wordt uit de synaptische spleet verwijderd door excitatory amino acid transporters (EAAT's). EAAT subtypes 1/2 bevinden zich op astrocyten, en subtype 3 op de postsynaptische membraan. In tegenstelling tot bij neurotransmitters zoals serotonine en noradrenaline, waar pre-synaptische heropname cruciaal is, wordt het meeste glutamaat opgenomen door astrocyten. Extra-synaptische NMDA-receptoren spelen een rol bij de potentieel schadelijke effecten van glutamaat, bekend als excitotoxiciteit [6](#page=6). > **Tip:** Het is essentieel om de drie vereisten voor NMDA-receptor opening te onthouden: glutamaatbinding, co-agonist (glycine/D-serine) binding, en postsynaptische depolarisatie die de $Mg^{2+}$ blokkade opheft. De calciuminstroom via NMDA-receptoren is fundamenteel voor synaptische plasticiteit en geheugenvorming [11](#page=11). --- # Excitotoxiciteit en beroertes Excitotoxiciteit is een proces waarbij overmatige glutamaatactiviteit leidt tot celdood, met name relevant in de penumbra bij ischemische beroertes en vormt een focus voor therapeutische interventies [11](#page=11). ### 3.1 De rol van glutamaat en NMDA-receptoren Glutamaat is een belangrijke neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel. NMDA-receptoren zijn ionotrope glutamaatreceptoren die een cruciale rol spelen in neuronale excitabiliteit. De opening van het NMDA-kanaal vereist meerdere condities [14](#page=14) [9](#page=9): * Binding van glutamaat aan de GluN2-subeenheid [9](#page=9). * Binding van glycine (of D-serine) aan de GluN1-subeenheid. D-serine is de natuurlijke ligand in de hersenen en wordt gevormd door de omzetting van L-serine door serine racemase [9](#page=9). * Depolarisatie van de cel, waardoor het magnesiumblok in het kanaal wordt opgeheven. Dit magnesiumblok is spanningsgevoelig [9](#page=9). ### 3.2 Modulatie van NMDA-receptoren Het NMDA-kanaal kan verder gemoduleerd worden door binding aan andere sites. Een voorbeeld hiervan is de polyamine site, waar stoffen als spermine en spermidine kunnen binden. Antagonisten van polyamine sites worden onderzocht voor hun therapeutische potentieel in neuroprotectie. Andere modulerende sites zijn de zinksite en de protonsite; bij acidose sluit het kanaal wat beschermend werkt voor de cel [9](#page=9). Verschillende stoffen kunnen het NMDA-kanaal blokkeren als niet-competitieve antagonisten voor glutamaat. Voorbeelden hiervan zijn ketamine (gebruikt in anesthesie en pijnbestrijding, met antidepressieve werking) amantadine (gebruikt bij de ziekte van Parkinson) en memantine (ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer). Amantadine en memantine worden beschouwd als therapeutisch potentieel in het tegengaan van excitotoxiciteit bij neurodegeneratieve aandoeningen [9](#page=9). Ethanol heeft een complexe relatie met NMDA-receptoren; acute blootstelling remt de functie, terwijl chronisch gebruik leidt tot een "opregulatie" van receptoren, wat ontwenningsverschijnselen zoals epileptische aanvallen kan bevorderen [10](#page=10). ### 3.3 AMPA en NMDA kanalen in depolarisatie AMPA en NMDA kanalen werken geconcerteerd. Bij een rustpotentiaal van -80 mV opent glutamaat AMPA kanalen, wat leidt tot excitatoir postsynaptisch potentiaal (EPSP) en depolarisatie. Het NMDA kanaal blijft gesloten door het magnesiumblok. Bij depolarisatie (-40 mV) wordt het magnesiumion uit het NMDA kanaal geduwd. Indien D-serine aanwezig is, kan het NMDA kanaal openen. In de gedepolariseerde toestand stromen Na$^+$ en Ca$^{2+}$ door NMDA kanalen de cel binnen, naast Na$^+$ door AMPA kanalen. K$^+$ stroomt uit de cel via beide kanalen. Een belangrijk verschil is de Ca$^{2+}$ influx post-synaptisch via NMDA kanalen, wat cascades initieert die belangrijk zijn voor geheugen [10](#page=10). ### 3.4 Excitotoxiciteit bij beroertes Beroertes (CVA) zijn onder te verdelen in herseninfarcten (ischemisch) en hersenbloedingen (hemorragisch). Bij beide subtypes treedt ischemie op, wat de aanvoer van nutriënten en zuurstof stopt. Dit leidt tot een stop in ATP-productie, het stilvallen van pompen en snelle celdood in de kernzone (core) [11](#page=11). Rondom de kernzone bevindt zich de **penumbra** (halfschaduw), een gebied dat nog beperkt van bloed wordt voorzien via collateralen. Hier is sprake van relatieve ischemie. In de penumbra bestaat een kans om weefsel te redden van vertraagde celdood, waarbij excitotoxiciteit een sleutelrol speelt [11](#page=11). > **Tip:** De penumbra is cruciaal voor het tijdig behandelen van een ischemische beroerte, omdat het gebied nog potentieel te redden is. De penumbra kan worden gedefinieerd als het gebied waar de lichtbron niet volledig is afgedekt, wat resulteert in gedeeltelijke verlichting [12](#page=12). Wanneer een bloedvat verstopt raakt door een bloedklonter, ontstaat een herseninfarct met onherroepelijke celdood in de kernzone. Aanhoudende relatieve ischemie in de penumbra leidt tot vertraagde celdood, mede door excitotoxiciteit, waardoor de infarctzone uitbreidt. Er is een tijdsvenster om deze uitbreiding te voorkomen. Korte ischemie (enkele minuten), waarbij de klonter spontaan oplost, leidt niet tot infarcering en wordt een TIA (transient ischemic attack) genoemd [13](#page=13). #### 3.4.1 Behandeling van ischemisch CVA Er zijn twee hoofdbehandelingen voor ischemisch CVA [13](#page=13): 1. **tPA (tissue plasminogen activator):** Poging om de bloedklonter op te lossen met tPA. Dit moet zo snel mogelijk gebeuren, officieel binnen 4,5 uur na het ontstaan van de symptomen, omdat de behandeling tijdsafhankelijk is ("time is brain") [13](#page=13). 2. **Trombectomie:** Mechanisch verwijderen van de klonter via catheterisatie bij bepaalde patiënten. Het tijdsvenster hiervoor is minimaal 6 uur na het ontstaan van de symptomen, maar kan uitgebreid worden met gespecialiseerde beeldvormingstechnieken om de aanwezigheid van penumbra te beoordelen [13](#page=13). #### 3.4.2 Het mechanisme van excitotoxiciteit in de penumbra Bij een ischemische beroerte ontstaat celdood in de kernzone door necrose. Hierbij komt intracellulair glutamaat en kalium vrij. De extracellulaire stijging van K$^+$ en glutamaat heeft meerdere gevolgen [14](#page=14): * **Depolarisatie van overlevende cellen:** De verhoogde extracellulaire K$^+$ leidt tot depolarisatie van neuronen en astrocyten [14](#page=14). * Dit stimuleert de exocytose van meer glutamaat uit presynaptische neuronale terminals [14](#page=14). * Depolarisatie van astrocyten vermindert de glutamaatopname, aangezien deze via een electrogeen mechanisme gaat (3 Na$^+$ influx voor 1 glutamaat) [14](#page=14). * **Post-synaptische depolarisatie:** De hoge concentratie extracellulair glutamaat (afkomstig van de vrijgekomen intracellulaire pool, presynaptische vrijlating, en verminderde astrocytaire opname) opent AMPA-kanalen [14](#page=14). * Dit heft het Mg$^{2+}$ blok op van NMDA-kanalen [14](#page=14). * Indien D-serine aanwezig is, openen de NMDA-kanalen [14](#page=14). De daaropvolgende Ca$^{2+}$ influx via NMDA-kanalen markeert het begin van excitotoxiciteit [14](#page=14). #### 3.4.3 Gevolgen van excitotoxiciteit Excitotoxiciteit leidt tot verdere celdood in de penumbra via diverse mechanismen [15](#page=15): * Calcium overload [15](#page=15). * Mitochondriale dysfunctie [15](#page=15). * Oxidatieve stress [15](#page=15). * Activatie van enzymsystemen zoals proteasen (die eiwitten afbreken), lipasen (die plasmamembranen afbreken), en endonucleasen (die DNA beschadigen) [15](#page=15). Therapeutische targeting van excitotoxiciteit bij mensen is tot op heden nog niet erg succesvol gebleken, ondanks beschermende effecten in diermodellen [15](#page=15). ### 3.5 Breder perspectief: Excitotoxiciteit als doelwit Excitotoxiciteit is niet alleen relevant bij beroertes, maar ook bij andere neurologische en psychiatrische aandoeningen. Het is een doelwit bij [16](#page=16): * Traumatisch hersenletsel [16](#page=16). * Neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en motorneuronziekte (ALS) [16](#page=16). * Hyperexcitabiliteit gerelateerd aan epilepsie en neuropathische pijn [16](#page=16). * Psychiatrische aandoeningen zoals angststoornissen, depressie en schizofrenie [16](#page=16). --- # Neurometabole en neurovasculaire koppeling Deze sectie bespreekt de energiebehoeften van zenuwcellen, de koppeling met het energiemetabolisme via de glutamaat-glutamine cyclus en astrocyten, en de neurovasculaire koppeling die de hersendoorbloeding reguleert [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). ### 4.1 Energiebehoeften van zenuwcellen en de glutamaat-glutamine cyclus Zenuwcellen hebben een hoge energiebehoefte, die gekoppeld is aan hun metabolisme. Bij verhoogde neuronale activiteit, zoals bij het vrijstellen van veel glutamaat, is er een significante behoefte aan energie. De glutamaat-glutamine cyclus speelt hierin een cruciale rol [18](#page=18). #### 4.1.1 De rol van astrocyten in de glutamaat-glutamine cyclus Glutamaat dat in de synaptische spleet wordt vrijgesteld, wordt in hoge mate opgenomen door astrocyten. In de astrocyten wordt glutamaat omgezet naar glutamine, dat vervolgens weer wordt teruggevoerd naar de neuronen. Voor elke opgenomen glutamaat-molecule komen er drie natriumionen (Na+) de astrocyt binnen. De Na+/K+ ATP-ase pomp transporteert vervolgens drie Na+-ionen naar buiten, wat zorgt voor een evenwicht van Na+. Dit proces vereist energie in de vorm van ATP [18](#page=18). * **Energieverbruik:** Eén ATP-molecule is nodig voor elke cyclus van de Na+/K+ ATP-ase pomp om drie natriumionen naar buiten te krijgen [18](#page=18). * **Astrocytair metabolisme:** In astrocyten vindt voornamelijk anaerobe glycolyse plaats. Glucose wordt hierbij afgebroken tot lactaat, waarbij 2 ATP-moleculen per glucosemolecule vrijkomen. Eén van deze ATP-moleculen wordt gebruikt door de Na+/K+ ATP-ase, en de andere ATP-molecule wordt gebruikt voor de omzetting van glutamaat naar glutamine [18](#page=18). #### 4.1.2 Lactaattransport en neuronale energievoorziening Lactaat, het eindproduct van het energiemetabolisme in astrocyten, wordt via monocarboxylaat transporters (MCT's) overgebracht naar het presynaptische neuron. In de zenuwcellen wordt lactaat verder oxidatief afgebroken, wat aanzienlijk meer ATP oplevert en beschikbaar maakt voor de neuronale functie. Zenuwcellen zijn voor hun energiemetabolisme absoluut afhankelijk van zuurstof [19](#page=19). * **Glucoseopname:** Glucose wordtastrocyten opgenomen via GLUT-1 transporters, terwijl neuronen GLUT-3 transporters gebruiken [19](#page=19). * **Compartimentalisatie:** Er is een duidelijke compartimentalisatie van energiemetabolisme: astrocyten gebruiken voornamelijk glycolyse (anaeroob), terwijl neuronen oxidatieve afbraak (aeroob) toepassen om zoveel mogelijk ATP uit glucose te halen [19](#page=19). #### 4.1.3 Neurometabole koppeling De oxidatieve afbraak van glucose in de zenuwcellen (lactaat naar CO2 en H2O) is nauw gekoppeld aan de glutamaat/glutamine cyclus. De energievoorziening in neuronen is direct afhankelijk van de hoeveelheid vrijgesteld glutamaat. Hoe actiever een zenuwcel is, hoe meer energie er nodig is, wat leidt tot verhoogde lactaatproductie in astrocyten en toelevering aan de zenuwcellen. Dit fenomeen wordt neurometabole koppeling genoemd [20](#page=20). > **Tip:** De neurometabole koppeling vormt de basis voor het begrijpen van functionele beeldvormingstechnieken zoals fMRI, die indirecte metingen doen van neuronale activiteit via veranderingen in bloeddoorstroming en zuurstofgebruik [17](#page=17). ### 4.2 Neurovasculaire koppeling Neurovasculaire koppeling beschrijft de toename van regionale hersendoorbloeding als reactie op verhoogde neuronale activiteit. Deze toename in bloeddoorstroming wordt veroorzaakt door vasodilatatie van arteriolen, wat resulteert in een verhoogde beschikbaarheid van zuurstof en glucose voor oxidatieve fosforylering [21](#page=21). * **Analogie met spieren:** Dit proces is analoog aan de functionele hyperemie die optreedt in spieren tijdens fysieke activiteit, waarbij bloedvaten in de spieren verwijden [21](#page=21). * **fMRI-meting:** Bij fMRI wordt de hoeveelheid deoxyhemoglobine gemeten, wat een gevolg is van de regionale bloedvaatjes die opengaan en de lokale zuurstofextractie. Hoe meer neuronale activiteit, hoe meer glucose en zuurstof nodig is, wat leidt tot vasodilatatie en een verandering in het deoxyhemoglobine niveau dat door fMRI wordt gedetecteerd [17](#page=17) [21](#page=21). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Glutamaat | De belangrijkste excitatoire neurotransmiƩer in het centrale zenuwstelsel en de meest voorkomende in de hersenen. Wordt vrijgegeven in de synaptische spleet en moet snel worden verwijderd. | | Synaptische spleet | De ruimte tussen twee neuronen waar neurotransmiƩers worden vrijgegeven om signalen over te dragen. Glutamaat wordt hierin vrijgegeven. | | Astrocyten | Steuncellen in het zenuwstelsel die een actieve rol spelen in de synaptische functie, waaronder de opname en metabolisering van glutamaat. Ze zijn cruciaal voor het handhaven van de glutamaatbalans. | | Glutamaat-glutamine cyclus | Een proces waarbij glutamaat door astrocyten wordt opgenomen, omgezet in glutamine, en vervolgens teruggegeven aan presynaptische terminals om daar weer omgezet te worden in glutamaat. Dit herstelt de glutamaatvoorraad en voorkomt neurotoxiciteit. | | Tripartiete synaps | De structurele en functionele eenheid van synaptische communicatie die het presynaptische neuron, het postsynaptische neuron en een nabijgelegen astrocyt omvat. Dit benadrukt de actieve rol van astrocyten. | | Pyramidale neuronen | Een type neuron dat voorkomt in de cerebrale cortex, gekenmerkt door zijn piramidale vorm en aanwezigheid van dendriƟsche stekels. Deze neuronen zijn doorgaans glutamaterg en spelen een belangrijke rol in het doorgeven van informatie. | | DendriƟsche stekels | Kleine uitsteeksels op dendrieten van neuronen waar de meeste excitatoire synapsen plaatsvinden. Ze zijn dynamisch en spelen een rol bij geheugen en leerprocessen. | | Ionotrope receptoren | Receptoren die, wanneer geactiveerd door een ligand, een ionenkanaal direct openen of sluiten. De AMPA-, kaïnaat- en NMDA-receptoren zijn voorbeelden van ionotrope glutamaatreceptoren. | | Metabotrope receptoren | Receptoren die, wanneer geactiveerd, indirect effecten in de cel initiëren via signaaltransductiecascades, vaak via G-eiwitten. Ze moduleren de respons van ionotrope receptoren. | | AMPA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die een snelle excitatoire respons veroorzaakt door de instroom van $Na^+$ en uitstroom van $K^+$. Belangrijk voor snelle synaptische transmissie. | | NMDA-receptor | Een type ionotrope glutamaatreceptor die, naast instroom van $Na^+$ en uitstroom van $K^+$, ook de instroom van $Ca^{2+}$ mogelijk maakt. Vereist glutamaatbinding, glycinebinding en membraandepolarisatie voor activatie. | | Excitotoxiciteit | Celdood veroorzaakt door overmatige stimulatie van neuronen, vaak door chronisch verhoogde niveaus van excitatoire neurotransmiƩers zoals glutamaat. Dit kan leiden tot celbeschadiging door onder andere $Ca^{2+}$ overload. | | Penumbra | Een zone rondom een herseninfarct (ischemie kern) waar de bloedtoevoer relatief verminderd is. Weefsel in de penumbra kan gered worden van celdood door interventie, waarbij excitotoxiciteit een rol speelt. | | Neurometabole koppeling | De relatie tussen neuronale activiteit en het lokale energiemetabolisme in de hersenen. Verhoogde neuronale activiteit leidt tot een toename van de energiebehoefte, wat wordt ondersteund door processen zoals de glutamaat-glutamine cyclus en lactaattransport. | | Neurovasculaire koppeling | De toename van de regionale hersendoorbloeding als reactie op toegenomen neuronale activiteit. Dit zorgt voor een grotere beschikbaarheid van zuurstof en glucose in actieve hersengebieden. |