B09_specifieke_immuniteit 2024.pptx

# Principes van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem is een langzame, maar zeer specifieke afweer die een immuunrespons opzet met behulp van het aangeboren immuunsysteem. Het onderscheidt zich door het vermogen tot geheugenvorming, wat resulteert in snellere en effectievere reacties bij herhaald contact met een pathogeen. ### Kenmerken van het adaptieve immuunsysteem Het adaptieve immuunsysteem is gekenmerkt door: * **Geheugen:** Snellere en effectievere respons bij herhaald contact met een agens. * **Trage eerste respons:** Een initiële reactie die ongeveer een week duurt. * **Onbeperkte specificiteit:** Het vermogen om miljarden verschillende structuren te herkennen. Het aangeboren immuunsysteem geeft toestemming aan B- en T-cellen om een immuunrespons op te zetten, onder andere via expressie van cytokines en costimulatoire moleculen. Het adaptieve immuunsysteem optimaliseert de effector-mechanismen van het aangeboren immuunsysteem, zoals complement en fagocytose. ### Lymfocytenrepertoire en selectie * **Aangeboren immuunsysteem:** Eén cel kan meerdere receptoren met verschillende specificiteiten tot expressie brengen. * **Adaptieve immuunsysteem:** Eén cel brengt meerdere receptoren met dezelfde specificiteit tot expressie. De specificiteit van elke lymfocyt is uniek, wat resulteert in een lymfocytenreceptorrepertoire dat ontstaat door genherschikking. Strikte selectieprocessen, positieve en negatieve selectie, zijn cruciaal voor het ontwikkelen van een functioneel en zelf-tolerante immuunsysteem: * **Positieve selectie:** Behoudt functionele receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in de lymfeklieren voor B-cellen. * **Negatieve selectie:** Verwijdert autoreactieve receptoren. Dit vindt plaats in de thymus voor T-cellen en in het beenmerg en de lymfeklieren voor B-cellen. ### Genereren van receptor diversiteit Het genereren van miljarden verschillende receptoren met een beperkt aantal genen wordt bereikt door: * **Combinaties van genfragmenten:** Door het combineren van verschillende genfragmenten (V, D, J segmenten) ontstaat een grote variëteit aan receptoren. * **RAG-gemedieerde recombinatie:** Rearrangement activating genes (RAG) zijn essentieel voor het herschikken van gensegmenten (V(D)J recombinatie) om unieke receptoren te creëren. Dit proces creëert dubbelstrengse DNA-breuken die vervolgens worden hersteld via non-homologous end joining (NHEJ). #### Junctionele diversiteit Naast combinatorische diversiteit wordt junctionele diversiteit gegenereerd door: * **P-nucleotiden:** Palindroomsequenties die ontstaan na het knippen door RAG-eiwitten. * **N-nucleotiden:** Willekeurig toegevoegde nucleotiden door het enzym terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT). * Deze P- en N-nucleotiden zijn niet kiembaan-gecodeerd en coderen voornamelijk voor het CDR3-gebied, wat de antigeenbindingsplaats van de receptor bepaalt. ### Immunoglobulinen (Ig) en B-celreceptoren (BCR) * **BCR:** Membraangebonden immunoglobulinen op B-cellen, met een specifieke antigeenbindingsplaats. Elke B-cel produceert BCR's van één specificiteit. * **Antilichamen (Ab):** Gesecreteerde immunoglobulinen door plasmacellen, met dezelfde antigeenspecificiteit als de BCR. * **Antigeen (Ag):** Een macromolecuul (meestal eiwit of koolhydraat) dat door antilichamen wordt herkend en gemerkt voor vernietiging. #### Structuur van antilichamen Antilichamen hebben een Y-vormige structuur, bestaande uit: * **Twee zware ketens (H):** Bepalen het isotype (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE). * **Twee lichte ketens (L):** Twee isotypes: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). * **Ig-domeinen:** Stabiele eiwitstructuren die uit sequenties van ongeveer 110 aminozuren bestaan. * **Variabele regio (V):** Bevat de hypervariabele regio's (HV) of complementaire-determining regions (CDR), die verantwoordelijk zijn voor de antigeenspecificiteit. De CDR3 is het meest variabel. * **Constante regio (C):** Bepaalt de effectorfunctie en de classificatie in isotypes. #### Antigeen-antilichaam interactie * **Specificiteit:** Bepaald door de oppervlakte-complementariteit tussen het epitoop (het herkende deel van het antigeen) en de bindingsplaats van het antilichaam. * **Affiniteit:** De bindingssterkte van één bindingsplaats voor het antigeen. * **Aviditeit:** De totale bindingssterkte van een multivalent antilichaam voor een antigeen, wat verhoogd wordt door polymerisatie van IgA en IgM. * **Epitoop:** Een klein, oppervlakkig gebied van een macromolecuul. Kan conformationeel (discontinu) of lineair (continu) zijn. * **Haptenen:** Kleine moleculen die, wanneer gebonden aan een drager-eiwit, antistoffen kunnen opwekken. #### Functies van antilichamen * **Antigeenbinding (V-domein):** Herkenning van specifieke antigenen. * **Effectorfuncties (C-domein):** * Interactie met Fc-receptoren (FcR) op immuuncellen, leidend tot fagocytose of activatie van mestcellen. * Activatie van het complementsysteem. * Specifieke distributie over het lichaam (bv. IgA in secreties, IgG transplacentair). ### B-cel receptor (BCR) signalering De BCR bestaat uit membraangebonden Ig-moleculen geassocieerd met Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ eiwitten. Bij antigeenbinding geven Ig$\alpha$ en Ig$\beta$ de signaaltransductie door aan het cytoplasma. ### T-cel receptor (TCR) * **Structuur:** TCR's zijn heterodimeren (meestal $\alpha\beta$ of $\gamma\delta$ ketens) die lijken op membraangebonden Fab-fragmenten. * **Associatie met CD3 complex:** TCR's zijn geassocieerd met het CD3 complex, dat cruciaal is voor signaaltransductie na antigeenbinding. * **MHC-restrictie:** TCR's herkennen peptiden alleen in de context van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. * **Verschillen met Ig:** TCR's hebben geen isotypes en ondergaan geen somatische hypermutatie. ### Class switch recombination (CSR) en Somatische Hypermutatie (SHM) Deze processen vinden plaats in B-cellen tijdens de immuunrespons, gemedieerd door Activation-induced cytidine deaminase (AID): * **Isotype switching (CSR):** Verandering van het constante (C) domein van de immunoglobuline, wat resulteert in een ander IgG, IgA, of IgE isotype. Dit is een irreversibel proces waarbij DNA wordt verwijderd. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Introductie van puntmutaties in de variabele (V) genen van immunoglobulinen, wat leidt tot affiniteitsmaturatie van antilichamen. Mutaties die de affiniteit verhogen, worden bevorderd. ### Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA * **Functie:** Presentatie van peptiden aan T-cellen. MHC-moleculen zijn genetisch bepaald en zeer polymorf. * **Klasse I MHC:** Gecodeerd door HLA-A, -B, en -C genen. Aanwezig op vrijwel alle lichaamscellen. Presenteert intracellulaire peptiden aan CD8$^+$ T-cellen. * **Klasse II MHC:** Gecodeerd door HLA-DP, -DQ, en -DR genen. Voornamelijk aanwezig op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Presenteert extracellulaire peptiden aan CD4$^+$ T-cellen. * **Polymorfisme en Allotypie:** De vele allelen en genen binnen het MHC-complex resulteren in een hoge diversiteit van MHC-moleculen in de populatie, wat essentieel is voor de herkenning van diverse pathogenen. * **Antigen processing en presentatie:** Peptiden worden in verschillende cellulaire compartimenten verwerkt (cytosol voor klasse I, endosomen/lysosomen voor klasse II) en getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum om te binden aan MHC-moleculen, die vervolgens naar het celoppervlak worden getransporteerd. #### Cross-presentation Sommige dendritische cellen kunnen gefagocyteerde antigenen via een mechanisme genaamd cross-presentation presenteren op MHC klasse I-moleculen, zelfs zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Dit maakt het mogelijk om CD8$^+$ T-celresponsen op te wekken tegen extracellulaire pathogenen. ### Alloreactiviteit * **Definitie:** Een immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen, voornamelijk bepaald door verschillen in MHC-moleculen. * **Oorzaak:** Vreemde MHC-moleculen presenteren een andere set peptiden, wat leidt tot een krachtige T-celrespons. Dit is een fundamenteel aspect van de T-celimmuniteit. ### MHC en Auto-immuniteit * **Genetische predispositie:** Bepaalde HLA-allotypen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten. * **Mechanisme:** Specifieke HLA-moleculen kunnen bepaalde peptiden (bv. gecitrullineerde eiwitten bij reumatoïde artritis) presenteren op een manier die auto-reactieve T-cellen activeert. * **Multifactorieel:** De ontwikkeling van auto-immuniteit is multifactorieel en wordt beïnvloed door genetische factoren (HLA en andere genen), omgevingsfactoren (bv. pathogenen) en de balans van activatie- en inactivatiesignalen in T-cellen. --- # Structuur en functie van antilichamen Oké, hier is de studiehandleiding voor "Structuur en functie van antilichamen", gebaseerd op de verstrekte tekst. ## 2. Structuur en functie van antilichamen Antilichamen, ook wel immunoglobulines (Ig) genoemd, zijn Y-vormige eiwitmoleculen die essentieel zijn voor de humorale immuniteit door hun vermogen om pathogenen te herkennen en te neutraliseren, en om andere immuuncomponenten te activeren. ### 2.1 Structuur van immunoglobulines Een immunoglobuline (Ig) molecuul is opgebouwd uit twee identieke zware ketens (H, heavy) en twee identieke lichte ketens (L, light), die met elkaar verbonden zijn door disulfidebruggen. De Y-vorm van het antilichaam is te onderscheiden in twee functionele regio's: * **Variabele regio (V-regio):** Deze regio bevindt zich aan de uiteinden van de twee 'armen' van het Y-vormige molecuul. De variabele regio is verantwoordelijk voor de binding aan het antigeen. Binnen de variabele regio bevinden zich de **hypervariabele regio's (HV-regio's)**, ook wel **complementary determining regions (CDR's)** genoemd. Deze CDR's vormen de uiteindelijke bindingsplaats voor het epitoop van een antigeen. Er zijn zes CDR's per antilichaam: drie op de variabele lichte keten ($V_L$) en drie op de variabele zware keten ($V_H$). * **Constante regio (C-regio):** Deze regio vormt het 'lichaam' en de 'stam' van het Y-vormige molecuul. De constante regio van de zware keten bepaalt het isotype van het antilichaam en is verantwoordelijk voor de effectorfuncties, zoals de interactie met Fc-receptoren op immuuncellen en de activatie van het complementsysteem. De lichte keten kent één constante regio ($C_L$). #### 2.1.1 Ig-domeinen Zowel de zware als de lichte ketens zijn opgebouwd uit een aantal sequenties van ongeveer 110 aminozuren, die Ig-domeinen worden genoemd. Deze domeinen vormen stabiele eiwitstructuren die functioneel blijven onder diverse omstandigheden. De variabele regio's ($V_L$ en $V_H$) bestaan uit één Ig-domein, terwijl de constante regio's ($C_L$ en $C_H$) uit één of meerdere Ig-domeinen bestaan. #### 2.1.2 Antigeenbindingsplaats De antigeenbindingsplaats van een antilichaam wordt gevormd door de drie hypervariabele lussen (CDR's) van de $V_L$-keten en de drie CDR's van de $V_H$-keten, die in elkaars nabijheid liggen. Deze structuur is complementair aan het epitoop van het antigeen, waardoor specifieke binding mogelijk is. #### 2.1.3 Epitopen Een antilichaam herkent een klein, specifiek oppervlaktegebied van een macromolecuul (eiwit, koolhydraat, lipopolysacharide, lipoproteïne) dat een **antigeen determinant** of **epitoop** wordt genoemd. Epitopen kunnen **conformationeel** (onderdelen die discontinu zijn in de aminozuursequentie maar wel bij elkaar liggen in de driedimensionale structuur) of **lineair** (één enkel segment van de polypeptideketen) zijn. Een antigeen kan meerdere epitopen dragen, wat leidt tot herkenning door meerdere antilichamen. #### 2.1.4 Isotypes van immunoglobulines Er zijn vijf hoofdklassen (isotypes) van immunoglobulines bij de mens, onderscheiden door de structuur van de constante regio van de zware keten: * **IgM** (zware keten $\mu$) * **IgD** (zware keten $\delta$) * **IgG** (zware keten $\gamma$) * **IgA** (zware keten $\alpha$) * **IgE** (zware keten $\epsilon$) Bij de mens kent IgG vier subklassen (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) en IgA twee subklassen (IgA1, IgA2). Functionele verschillen tussen de isotypes zijn voornamelijk toe te schrijven aan variaties in de constante regio van de zware keten. #### 2.1.5 Lichte ketens Lichte ketens kennen twee isotypes: lambda ($\lambda$) en kappa ($\kappa$). Er is geen functioneel verschil tussen deze twee isotypes in het antilichaam. De verhouding van kappa tot lambda lichte ketens bij een gezond individu is ongeveer 2:1. #### 2.1.6 Polymerisatie van Ig IgM en IgA kunnen polymeriseren tot respectievelijk pentameren en dimeren. Dit gebeurt via disulfidebruggen die gevormd worden door cysteïneresiduen in het staartstuk van de zware ketens, vaak bevorderd door de J-keten. Polymerisatie verhoogt de **aviditeit**, de totale bindingssterkte van een multivalent antilichaammolecuul, wat belangrijk is voor de herkenning van repetitieve epitopen. Dimerisatie van IgA is cruciaal voor het transport door epitheelcellen. ### 2.2 Functies van antilichamen Antilichamen vervullen diverse cruciale functies in het immuunsysteem, voornamelijk gedreven door hun variabele en constante regio's: * **Antigeenbinding (V-regio):** De variabele regio's, met name de CDR's, herkennen en binden specifiek aan antigenen. Dit is de primaire functie voor het neutraliseren van pathogenen en het markeren ervan voor vernietiging. * **Effectorfuncties (C-regio):** De constante regio (Fc-deel) van het antilichaam is verantwoordelijk voor de interactie met andere immuuncomponenten, wat leidt tot verschillende effectorfuncties: * **Interactie met Fc-receptoren (FcR):** Binding aan FcR op fagocyten kan leiden tot fagocytose van het gebonden antigeen. Binding aan FcR op mestcellen en basofielen kan leiden tot de afgifte van mediatoren (bv. histamine). * **Activatie van het complementsysteem:** De constante regio kan het complementsysteem activeren, wat leidt tot lysis van pathogenen, opsonisatie en ontsteking. * **Verdeling door het lichaam:** Verschillende isotypes hebben een specifieke verdeling en functie; IgA wordt bijvoorbeeld aangetroffen in mucosaal secreet en moedermelk, terwijl IgG trans-placentair kan worden overgedragen. #### 2.2.1 B-cel receptor (BCR) Op het oppervlak van B-cellen zijn immunoglobulines aanwezig als de **B-cel receptor (BCR)**. Deze membraangebonden Ig-moleculen zijn geassocieerd met de signaaltransductie-eiwitten Ig$\alpha$ en Ig$\beta$. Binding van een antigeen aan de BCR activeert de B-cel, waarna deze kan differentiëren tot een plasmacel die antilichamen secerneert. De C-regio van de BCR is transmembranair. #### 2.2.2 Antilichaam-antigeen interactie De interactie tussen antilichaam en antigeen is gebaseerd op complementariteit van oppervlakken en wordt in stand gehouden door niet-covalente bindingen (elektrostatische krachten, waterstofbruggen, van der Waalskrachten, hydrofobe interacties). Deze interactie is omkeerbaar en kan worden verbroken door veranderingen in zoutconcentratie, pH, of hoge epitoopconcentraties. Binding van het antigeen kan conformationele veranderingen in het Ig-molecuul induceren, waardoor de Fc-staart toegankelijk wordt voor interactie met FcR of complement. ### 2.3 Genereren van antilichamendiversiteit Het immuunsysteem is in staat om een enorm divers repertoire aan antilichamen te produceren, nodig om te reageren op een vrijwel onbeperkt aantal antigenen. Dit wordt bereikt door genetische mechanismen die plaatsvinden tijdens de ontwikkeling van B-cellen: * **Combinatorische diversiteit:** De variabele regio's van zowel de lichte als de zware ketens worden gecodeerd door meerdere gensegmenten: V (variabel), D (diversity, alleen voor zware keten) en J (joining). Willekeurige combinaties van deze segmenten leiden tot een grote variatie in de V-regio's. * Lichte keten: $V_L$ + $J_L$ segmenten * Zware keten: $V_H$ + $D_H$ + $J_H$ segmenten * *Leader peptide* (L) sequenties worden toegevoegd om de eiwittranslocatie te sturen en worden na translatie verwijderd. * **Junctionele diversiteit:** Tijdens de herschikking van de gensegmenten worden P-nucleotiden (palindromische sequenties) en N-nucleotiden (willekeurig toegevoegde nucleotiden door TdT – *terminal deoxynucleotidyl transferase*) aan de uiteinden van de gensegmenten toegevoegd. Deze processen, met name de N-nucleotiden, creëren extra variabiliteit in de CDR3-regio, wat essentieel is voor de antigeenspecificiteit. * **Somatische hypermutatie (SHM):** Na blootstelling aan een antigeen ondergaan geactiveerde B-cellen een proces van somatische hypermutatie, waarbij willekeurige puntmutaties worden geïntroduceerd in de V-genen. Mutaties in de CDR-regio's die leiden tot een hogere affiniteit voor het antigeen worden geselecteerd, wat resulteert in affiniteitsmaturatie. Deze RAG-gemedieerde processen (RAG-1 en RAG-2 enzymen) en de junctionele diversiteit vinden plaats tijdens de differentiatie van B-cellen. Somatische hypermutatie vindt plaats in meer volwassen, geactiveerde B-cellen. ### 2.3.1 Isotype switching Naast de variatie in de V-regio, kunnen B-cellen ook hun isotype veranderen door middel van **class switch recombination (CSR)**. Dit proces wordt gemedieerd door het enzym Activation-induced cytidine deaminase (AID). CSR vindt plaats in specifieke switch-regio's in de genomen en resulteert in het verwijderen van DNA en het plaatsen van een ander C-gen direct na het herschikte VDJ-exoon. Hierdoor kan een B-cel aanvankelijk IgM/IgD produceren, en na stimulatie (en onder invloed van T-cel cytokines) overschakelen naar IgG, IgA of IgE. Dit proces is irreversibel. ### 2.4 Vergelijking met T-cel receptor (TCR) Hoewel B-cel receptoren ( BCR's, Ig) en T-cel receptoren (TCR's) beide dienen voor antigeenherkenning, zijn er belangrijke verschillen: * **Structuur:** TCR's zijn heterodimeren, meestal bestaande uit $\alpha$- en $\beta$-ketens (of $\gamma$- en $\delta$-ketens in een subpopulatie). Deze ketens bezitten Ig-achtige domeinen met variabele en constante regio's. * **Antigeenherkenning:** BCR's herkennen native, intacte antigenen (eiwitten, suikers, lipiden). TCR's herkennen peptidefragmenten die gepresenteerd worden door MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) op de celmembraan. * **Diversiteit generatie:** TCR's genereren diversiteit via combinatorische en junctionele diversiteit, vergelijkbaar met Ig. Echter, TCR's ondergaan geen somatische hypermutatie en hebben geen isotypes, wat leidt tot een potentieel kleiner, maar nog steeds enorm, repertoire. * **Signaaltransductie:** Zowel BCR (met Ig$\alpha$/Ig$\beta$) als TCR (met CD3 complex) zijn afhankelijk van geassocieerde eiwitcomplexen voor signaaltransductie na antigeenbinding. De Ig-moleculen en TCR-ketens zelf signaleren niet. ### 2.5 Rol van MHC in antigeenpresentatie De herkenning van peptiden door TCR's is **MHC-beperkt**. Dit betekent dat de interactie specifiek is voor een bepaald MHC-molecuul dat het peptide presenteert. * **MHC Klasse I moleculen** (HLA-A, -B, -C) presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol (bv. virale eiwitten, tumorantigenen) aan CD8+ T-cellen. Deze moleculen worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht. * **MHC Klasse II moleculen** (HLA-DP, -DQ, -DR) presenteren peptiden afkomstig uit extracellulaire compartimenten (bv. gefagocyteerde bacteriën) aan CD4+ T-cellen. Deze moleculen worden voornamelijk gepresenteerd door antigeen-presenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. De genetische diversiteit binnen het MHC-complex (polymorfisme) zorgt ervoor dat verschillende individuen verschillende peptiden kunnen presenteren, wat essentieel is voor de immuunrespons tegen een breed scala aan pathogenen en tegelijkertijd auto-immuniteit kan beïnvloeden. Alloreactiviteit, de reactie tegen vreemde MHC-moleculen, is een gevolg van dit polymorfisme en kan zeer krachtig zijn. ### 2.6 Invloed van genetica en polymorfisme De enorme diversiteit van immunoglobulines en TCR's is mogelijk gemaakt door genetische mechanismen zoals V(D)J-recombinatie en somatische hypermutatie. Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij de mens HLA genoemd, is extreem polymorf. Dit betekent dat er in de populatie veel verschillende allelen bestaan voor de genen die MHC-moleculen coderen. Dit polymorfisme is geconcentreerd in de peptide-bindende groeven van de MHC-moleculen en bepaalt welke peptiden kunnen worden gebonden en gepresenteerd aan T-cellen. Dit heeft directe gevolgen voor de vatbaarheid voor auto-immuunziekten en de respons op infecties en transplantaties. > **Tip:** Begrijp het onderscheid tussen MHC klasse I en klasse II en hun respectievelijke presentatiepaden (cytosolisch vs. vesiculair). Dit is cruciaal voor het begrijpen van CD4+ versus CD8+ T-cel functies. > **Tip:** Onthoud dat antilichamen (BCR's) native antigenen herkennen, terwijl TCR's peptidefragmenten in de context van MHC herkennen. Dit is een fundamenteel verschil in hun werkingsmechanisme. --- # Antigeenpresentatie en T-celreceptor herkenning Dit onderdeel behandelt de complexe mechanismen van antigeenpresentatie door MHC-moleculen aan T-cellen en de daaropvolgende herkenning door de T-celreceptor (TCR), waarbij de verschillende klassen van MHC-moleculen, hun expressiepatronen en de routes van antigeenverwerking worden belicht. ## 3.1 De rol van MHC in antigeenpresentatie T-cellen herkennen geen native eiwitten of oplosbare eiwitten. In plaats daarvan herkennen ze peptidefragmenten van antigenen in de context van Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Dit proces omvat antigeenverwerking (het knippen van native eiwitten in peptidefragmenten) en antigeenpresentatie (het beschikbaar stellen van deze peptiden op het celoppervlak in de context van MHC-moleculen). ### 3.1.1 MHC-moleculen en hun expressie * **MHC Klasse I moleculen:** * Worden op vrijwel alle lichaamscellen tot expressie gebracht, met uitzondering van rode bloedcellen. * De expressie wordt verhoogd door interferon-gamma (IFN-$\gamma$). * Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol, typisch van intracellulaire pathogenen zoals virussen. * **MHC Klasse II moleculen:** * Worden normaal gesproken voornamelijk op bepaalde hematopoietische cellen en op thymusepitheelcellen tot expressie gebracht. * De expressie wordt verhoogd door IFN-$\gamma$, en IFN-$\gamma$ kan de expressie ook induceren op cellen die normaal gesproken geen MHC klasse II tot expressie brengen. * Ze presenteren peptiden die afkomstig zijn van antigenen die via pinocytose of fagocytose zijn opgenomen, meestal van extracellulaire pathogenen. * **MHC en T-cel co-receptoren:** * CD8-moleculen binden aan MHC klasse I moleculen op hun niet-polymorfe domeinen. Dit is kenmerkend voor cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde cellen herkennen. * CD4-moleculen binden aan de $\beta$-keten van MHC klasse II moleculen. Dit is kenmerkend voor helper T-cellen die antigenen op antigeenpresenterende cellen herkennen. ### 3.1.2 Het Major Histocompatibility Complex (MHC) Bij mensen wordt het MHC aangeduid als Human Leukocyte Antigen (HLA). Het is gecodeerd door stabiele genen op chromosoom 6 en is genetisch polymorf (meerdere allelen in de populatie) en polygenisch (een individu heeft meerdere klasse I en klasse II genen, ook wel isotypes genoemd). * **Klasse I genen:** HLA-A, -B, en -C. Het gen voor $\beta_2$-microglobuline bevindt zich op een ander chromosoom. * **Klasse II genen:** Coderen voor de $\alpha$- en $\beta$-ketens van HLA-DP, -DQ, en -DR. * **Klasse III genen:** Coderen voor diverse immunologisch relevante eiwitten, zoals complementfactoren (C2, C4) en TNF. HLA-genen worden samen overgeërfd als een haplotype, met slechts ongeveer 2% recombinatie tijdens meiose. Dit verklaart waarom de beste donoren voor transplantaties vaak binnen families worden gevonden (broers en zussen hebben 25% kans op een HLA-identieke match per broer/zus). De variatie tussen MHC-allotypen concentreert zich voornamelijk in de peptide-bindende groeve, hetzij op de bodem of de wanden ervan. Deze variatie beïnvloedt de sequentie van de ankeraminozuren die essentieel zijn voor peptidebinding. Verschillende allotypen binden dus verschillende peptiden. Kennis van deze peptide-bindingsmotieven is belangrijk voor de ontwikkeling van peptidevaccins. ## 3.2 Antigeenverwerking De route die een antigeen doorloopt voor verwerking is afhankelijk van het compartiment waarin het zich bevindt en het type cel dat het presenteert. ### 3.2.1 MHC klasse I pathway 1. **Proteasoom degradatie:** Cytoplasmatische eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten door het proteasoom, een multicatalytisch proteasecomplex. 2. **TAP transport:** Peptidefragmenten worden actief getransporteerd vanuit het cytosol naar het endoplasmatisch reticulum (ER) via het ATP-afhankelijke transportmolecule 'Transporters Associated with Antigen Processing' (TAP). 3. **MHC klasse I assemblage:** In het ER assembleren MHC klasse I moleculen zonder peptide slechts instabiel op de celmembraan. Peptiden die door TAP worden getransporteerd, binden aan de groeven van deze MHC klasse I moleculen, wat leidt tot stabilisatie en transport naar het celoppervlak. ### 3.2.2 MHC klasse II pathway 1. **Endocytose/Fagocytose:** Antigenen die door pinocytose of fagocytose worden opgenomen, komen in endosomen terecht. 2. **Degradatie in endosomen/lysosomen:** Endosomen bevatten proteasen die bij lage pH geactiveerd worden. Fusie met lysosomen, die ook zure proteasen bevatten, zorgt voor verdere afbraak van eiwitten tot peptiden. 3. **Vorming van MHC klasse II-peptidecomplexen:** In het ER worden de $\alpha$- en $\beta$-ketens van MHC klasse II moleculen gevormd en geassocieerd met een 'invariant chain' (Ii). Deze invariant chain voorkomt dat de MHC klasse II groeve vroegtijdig peptiden bindt. Wanneer de MHC klasse II moleculen in vesicles belanden waar extracellulaire eiwitafbraak plaatsvindt, wordt de invariant chain afgebroken, waarbij een klein fragment genaamd CLIP (Class II-associated invariant chain peptide) achterblijft. CLIP wordt vervolgens verdrongen door peptidefragmenten uit de endosomale/lysosomale route, waardoor het peptide-geïncubate MHC klasse II molecuul naar het celoppervlak wordt getransporteerd. ### 3.2.3 Cross-presentation Een speciaal fenomeen is 'cross-presentation', waarbij sommige cellen, met name dendritische cellen, gefagocyteerde antigenen via de MHC klasse I route kunnen presenteren, zelfs als ze zelf niet geïnfecteerd zijn. Dit stelt hen in staat om CD8-respons op te wekken tegen pathogenen die ze hebben opgenomen, zonder zelf geïnfecteerd te zijn. ## 3.3 T-celreceptor (TCR) herkenning T-cellen herkennen het complex van een peptide dat gebonden is aan een MHC-molecuul. De T-celreceptor (TCR) is specifiek voor dit complexe. ### 3.3.1 Structuur van de TCR * De TCR is een heteromeer, meestal bestaande uit een $\alpha$- en een $\beta$-keten ($\alpha\beta$ TCR), of een $\gamma$- en een $\delta$-keten ($\gamma\delta$ TCR). $\alpha\beta$ T-cellen vormen de meerderheid van de T-celpopulatie. * Net als immunoglobulinen (Ig) bevatten de TCR-ketens variabele (V) en constante (C) domeinen en zijn ze disulfide-gekoppeld. * De TCR-moleculen zijn permanent geassocieerd met het CD3-complex (bestaande uit $\gamma$, $\delta$, $\epsilon$, en $\zeta$ ketens). Het CD3-complex is cruciaal voor signaaltransductie na antigeenbinding; de TCR-ketens zelf kunnen geen signaal doorgeven. ### 3.3.2 TCR-specificiteit en MHC-restrictie * **MHC-restrictie:** T-cellen zijn 'MHC-restricted', wat betekent dat hun TCR specifiek is voor een bepaald MHC-molecuul *en* het peptide dat daarin gebonden is. Een T-cel die een peptide presenteert op MHC klasse I, zal een ander peptide op MHC klasse II niet herkennen. * **Alloreactiviteit:** De T-cel filosofie omvat ook alloactiviteit, een immuunreactie tussen cellen van verschillende individuen. Dit wordt voornamelijk veroorzaakt door verschillen in MHC-moleculen, die een totaal andere set peptiden kunnen presenteren. Alloresponsen kunnen duizendmaal krachtiger zijn dan bijvoorbeeld een antivirale respons. * **Peptide-MHC interactie:** MHC-moleculen binden peptiden met een brede specificiteit, waarbij ankeraminozuren in de peptidegroef essentieel zijn voor de binding. De TCR herkent aminozuurresiduen van zowel het MHC als het gebonden peptide. ### 3.3.3 Diversiteit van TCR's De enorme diversiteit van TCR's wordt gegenereerd door vergelijkbare mechanismen als bij B-cellen, met name: * **Combinatorische diversiteit:** Willekeurige combinatie van V, (D), en J gensegmenten. * **Junctionele diversiteit:** Toevoeging van P- en N-nucleotiden door enzymen zoals TdT en RAG-1/2. Deze diversiteit is groter bij T-cellen dan bij B-cellen. * **Geen somatische hypermutatie:** In tegenstelling tot Ig-genen ondergaan TCR-genen geen somatische hypermutatie. ### 3.3.4 MHC en auto-immuniteit Genetische factoren, met name HLA-allelen, spelen een belangrijke rol bij de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. Verschillen in de peptide-bindende groeve van specifieke MHC-moleculen kunnen ertoe leiden dat lichaamseigen peptiden die gemodificeerd zijn (bijvoorbeeld gecitrullineerde eiwitten bij reumatoïde artritis) worden gepresenteerd op een manier die een immuunrespons uitlokt. Dit kan leiden tot de vorming van auto-antilichamen en T-celgemedieerde immuniteit tegen eigen weefsels. > **Tip:** Het cruciale verschil tussen B-cellen (humorale immuniteit) en T-cellen (cellulaire immuniteit) ligt in hun antigeenherkenning. B-cellen herkennen native antigenen (oppervlakte en extracellulair, zoals suikers en eiwitten) via hun BCR, terwijl T-cellen peptidefragmenten herkennen die gepresenteerd worden op MHC-moleculen (intra- en extracellulair, enkel eiwitten) via hun TCR. Dit maakt T-cellen essentieel voor de bestrijding van intracellulaire pathogenen. --- # MHC en auto-immuniteit Dit thema onderzoekt de rol van het Major Histocompatibility Complex (MHC) en diens menselijke equivalent, HLA, in de ontwikkeling van auto-immuunziekten, waarbij de focus ligt op genetische predispositie, specifieke HLA-allotypes en de interactie met peptiden die auto-reactiviteit kunnen veroorzaken. ## 4. MHC en auto-immuniteit Auto-immuunziekten hebben een gedeeltelijk genetische basis, waarbij HLA-genen de belangrijkste genetische component vormen. Familiale studies helpen bij het associëren van ziekten met specifieke chromosomen, terwijl populatiestudies specifieke genen kunnen aanwijzen. ### 4.1 Major histocompatibility complex (MHC) of HLA Het Major Histocompatibility Complex (MHC), bij mensen bekend als Human Leukocyte Antigen (HLA), is een genetische locus die cruciaal is voor de immuunrespons en histocompatibiliteit. #### 4.1.1 Genetische kenmerken van MHC/HLA * **Genetisch polymorfisme:** De MHC/HLA-locus is zeer polymorf, wat betekent dat er vele verschillende allelen (varianten van een gen) in de populatie bestaan. Dit leidt tot het bestaan van verschillende "allotypes" (varianten van een eiwit) in de bevolking. * **Klasse I:** HLA-A, -B, en -C zijn de meest polymorfe klasse I genen. * **Klasse II:** HLA-DR, -DQ, en -DP zijn de meest polymorfe klasse II genen, met name HLA-DR. * **Polygenisch:** Een individu bezit meerdere genen die coderen voor zowel klasse I als klasse II moleculen. Elk individu heeft bijvoorbeeld twee kopieën van de HLA-A, -B, -DR, etc. genen, die codominant tot expressie komen op het celoppervlak. * **Haplotypes:** HLA-genen worden vaak samen overgeërfd als een haplotype (een set van genen op één chromosoom). Recombinatie tijdens meiose is zeldzaam (ongeveer 2%), waardoor broers en zussen een 25% kans hebben om identieke haplotypes te delen. * **MHC complex:** Het MHC-complex op chromosoom 6 omvat meer dan 200 genen, waaronder klasse I (HLA-A, -B, -C), klasse II (coderend voor $\alpha$- en $\beta$-ketens van HLA-DP, -DQ, -DR) en klasse III genen (coderend voor diverse immuunfuncties zoals complementfactoren C2 en C4, en TNF). Het gen voor $\beta$-2-microglobuline, een essentiële component voor klasse I moleculen, bevindt zich op een ander chromosoom. #### 4.1.2 MHC en peptidebinding De variaties tussen verschillende MHC-allotypes zijn voornamelijk geconcentreerd in de peptide-bindingsgroeve, zowel op de bodem als de wanden. Dit beïnvloedt welke peptiden door een specifiek MHC-molecuul kunnen worden gebonden. * **Bindingsmotief:** Een bindingsmotief is een reeks kenmerken waaraan een peptide moet voldoen om te kunnen binden aan een specifieke MHC-eiwitgroef. Bijvoorbeeld, een peptide dat aan HLA-A\*0201 kan binden, is doorgaans 9 aminozuren lang en heeft specifieke aminozuren op bepaalde posities (bv. Leucine of Methionine op positie 2, Valine op positie 6, en Valine of Leucine op positie 9). * **Breed spectrum van binding:** MHC-moleculen binden peptiden niet met hoge specificiteit zoals Ig of TCR, maar met een breed spectrum. Verschillende allotypes kunnen daardoor verschillende peptiden presenteren, wat bijdraagt aan de populatie-immuniteit. * **Sequentie-motieven en peptide-vaccins:** Kennis van sequentie-motieven is belangrijk voor de ontwikkeling van peptide-vaccins. #### 4.1.3 Antigeenpresentatie via MHC T-cellen herkennen geen intacte of oplosbare eiwitten, maar peptidefragmenten die gepresenteerd worden in de context van MHC-moleculen. * **Antigeenverwerking (processing):** Het proces waarbij intacte eiwitten worden afgebroken tot peptidefragmenten. * **Antigeenpresentatie:** Het beschikbaar stellen van peptidefragmenten op het celoppervlak, gebonden aan MHC-moleculen. **MHC Klasse I Pathway:** * Peptiden die binden aan MHC klasse I moleculen zijn afkomstig uit het cytosol. * MHC klasse I moleculen worden gesynthetiseerd in het endoplasmatisch reticulum (ER). * Ongepaagde MHC klasse I moleculen zijn instabiel. * Peptiden worden vanuit het cytosol actief getransporteerd naar het ER via "Transporters Associated with Antigen Processing" (TAP). * Peptiden in het cytosol worden gegenereerd door het proteasoom, een multicatalytisch proteasecomplex. **MHC Klasse II Pathway:** * Antigenen die via pinocytose of fagocytose worden opgenomen, komen terecht in het endosomale/lysosomale systeem. * Deze antigenen worden afgebroken tot peptiden door proteasen die actief zijn bij lage pH. * De peptiden worden gebonden aan MHC klasse II moleculen, die in het ER worden gevormd en via het vesiculaire systeem naar de celmembraan worden getransporteerd. * De "invariant chain" (Ii) voorkomt vroegtijdige peptidebinding in het ER en wordt later verwijderd om plaats te maken voor de presentatie van externe peptiden. * **Cross-presentatie:** Een uitzonderlijk proces waarbij sommige cellen, zoals dendritische cellen, gefagocyteerde antigenen via de MHC klasse I pathway presenteren, zelfs zonder zelf geïnfecteerd te zijn. Dit maakt de opwekking van CD8 T-celresponsen tegen virussen mogelijk. #### 4.1.4 Weefseldistributie en functie * **MHC Klasse I moleculen:** Worden op vrijwel alle lichaamscellen (behalve rode bloedcellen) tot expressie gebracht. De expressie wordt verhoogd door interferonen (IFN). Ze herkennen peptiden van intracellulaire oorsprong en worden herkend door CD8 T-cellen (cytotoxische T-cellen). * **MHC Klasse II moleculen:** Worden voornamelijk tot expressie gebracht op antigen-presenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, evenals op thymusepitheelcellen. De expressie wordt verhoogd en geïnduceerd op negatieve cellen door IFN-$\gamma$. Ze herkennen peptiden van extracellulaire oorsprong en worden herkend door CD4 T-cellen (helper T-cellen). ### 4.2 MHC en auto-immuniteit De polymorfie van MHC/HLA-moleculen speelt een cruciale rol in de vatbaarheid voor auto-immuunziekten. #### 4.2.1 Genetische predispositie Verschillende HLA-allotypes zijn geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van specifieke auto-immuunziekten. * **Reumatoïde Artritis (RA):** Een sterke associatie is gevonden met bepaalde allelen van HLA-DRB1, met name die coderend voor aminozuur 67, 70 en 71 in de peptide-bindingsgroef. Specifieke varianten (bv. DRB1\*0401, \*0404, \*0405, \*0408) zijn geassocieerd met RA-gevoeligheid, terwijl andere (bv. DRB1\*0402) niet geassocieerd zijn. Dit suggereert dat de binding van specifieke peptiden aan deze DR-eiwitten een immuunrespons kan uitlokken die bijdraagt aan RA. * **Gecitrullineerde eiwitten:** RA-patiënten met antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten zijn vaak HLA-DR4 positief. Het enzym peptidylargininedeaminase (PAD) kan arginine in eiwitten omzetten naar citrulline. Gecitrullineerde peptiden afkomstig van bijvoorbeeld collageen type II kunnen binden aan HLA-DR4 moleculen en een T-cel immuunrespons induceren, die op zijn beurt de productie van antistoffen en Th1-differentiatie kan bevorderen. #### 4.2.2 Mechanismen van auto-reactiviteit door MHC * **Abnormale peptidebinding:** Specifieke HLA-varianten kunnen lichaamseigen peptiden presenteren die normaliter niet herkend zouden worden door het immuunsysteem, of ze kunnen peptiden presenteren op een manier die een auto-reactieve respons uitlokt. De polymorfie in de peptide-bindingsgroeve is hierbij leidend. * **Verschil in peptiden:** Auto-immuunziekten kunnen ontstaan wanneer een individu met een bepaalde HLA-typering specifieke lichaamseigen peptiden presenteert die een auto-reactieve T-cel respons induceren. Deze respons kan ook worden versterkt door omgevingsfactoren, zoals infecties die de expressie van PAD kunnen induceren. * **Andere genetische factoren:** Naast HLA zijn er andere genen die de vatbaarheid voor auto-immuunziekten beïnvloeden, zoals genen die betrokken zijn bij T-celactivatie (bv. PTPN22, CTLA4). De interactie tussen deze genetische factoren en omgevingsfactoren bepaalt uiteindelijk of iemand een auto-immuunziekte ontwikkelt. > **Tip:** Begrip van de interactie tussen HLA-allotypes, peptide-bindingsmotieven en de specifieke peptiden die gepresenteerd worden, is essentieel voor het verklaren van de genetische aanleg voor auto-immuunziekten. De polymorfie in de peptide-bindingsgroef van MHC-moleculen creëert verschillen in de presentatie van lichaamseigen peptiden, wat kan leiden tot een immuunrespons tegen eigen weefsels. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Adaptief immuunsysteem | Dit deel van het immuunsysteem is specifiek en ontwikkelt zich gedurende het leven door blootstelling aan pathogenen. Het kenmerkt zich door geheugen, waardoor snellere en effectievere reacties bij herhaald contact mogelijk zijn. Het omvat B-cellen en T-cellen. | | Aangeboren immuunsysteem | Het aangeboren immuunsysteem is de eerste verdedigingslinie van het lichaam. Het reageert snel en is niet-specifiek, met componenten zoals fagocyten, natural killer (NK) cellen en ontstekingsreacties. Het heeft geen geheugen. | | Alloreactiviteit | Een immuunreactie die optreedt tussen individuen van dezelfde soort, meestal veroorzaakt door verschillen in de Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen. Dit is de basis voor afstoting bij orgaantransplantaties. | | Antigeen | Een molecuul of structuur, vaak een eiwit of koolhydraat, dat door het immuunsysteem herkend kan worden en een immuunrespons kan opwekken. Antigeenbindende plaatsen op antistoffen en T-celreceptoren zijn complementair aan epitopen op het antigeen. | | Antilichaam (Ab) | Een Y-vormig eiwitmolecuul, geproduceerd door plasmacellen (gedifferentieerde B-cellen), dat specifiek aan een antigeen bindt. Antilichamen zijn cruciaal voor de humorale immuniteit en helpen bij de eliminatie van pathogenen. | | Antigen-presenterende cel (APC) | Cellen zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen die antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen, meestal in combinatie met MHC-moleculen. Dit is essentieel voor het initiëren van een specifieke immuunrespons. | | Autoreactiviteit | De neiging van het immuunsysteem om eigen lichaamseigen componenten (auto-antigenen) als vreemd te herkennen en aan te vallen. Dit leidt tot auto-immuunziekten. | | Aviditeit | De totale bindingssterkte van een antilichaammolecule met meerdere bindingsplaatsen aan een antigeen of aan meerdere antigenen. Dit is anders dan affiniteit, wat de bindingssterkte van één enkele bindingsplaats betreft. | | B-cel receptor (BCR) | Een membraangebonden immunoglobuline (Ig) op het oppervlak van B-cellen dat specifieke antigenen kan herkennen. Binding van een antigeen aan de BCR initieert de activatie en differentiatie van de B-cel. | | CDR (Complementary Determining Regions) | De hypervariabele regio's (HV) van de variabele domeinen van zowel de lichte als de zware keten van een antilichaam of T-celreceptor. Deze lussen vormen de antigeenbindingsplaats en bepalen de specificiteit van de binding. | | Cellulaire immuniteit | Een arm van het immuunsysteem die voornamelijk door T-cellen wordt uitgevoerd. Het richt zich op het herkennen en vernietigen van geïnfecteerde cellen, tumorcellen en vreemde cellen, met name die met intracellulaire pathogenen. | | Combinatoire diversiteit | Een mechanisme dat bijdraagt aan de enorme diversiteit van immuunreceptoren. Het ontstaat door de willekeurige combinatie van verschillende V (variabel), D (diversity) en J (joining) gensegmenten bij de vorming van de zware keten en V en J segmenten bij de lichte keten van immunoglobulines en TCRs. | | Complement | Een systeem van eiwitten in het bloed die, wanneer geactiveerd, verschillende functies vervullen zoals het markeren van pathogenen voor fagocytose, het veroorzaken van cellysis en het aantrekken van immuuncellen. | | Cross-presentatie | Een proces waarbij antigeenpresenterende cellen (APC's), met name dendritische cellen, antigenen die normaal gesproken via de MHC klasse II pathway worden verwerkt, toch via de MHC klasse I pathway aan CD8 T-cellen presenteren. Dit is belangrijk voor het opwekken van een CD8 respons tegen extracellulaire antigenen. | | Cytokines | Signaalmoleculen, meestal eiwitten, die door immuuncellen en andere cellen worden uitgescheiden en een cruciale rol spelen in de communicatie binnen het immuunsysteem. Ze reguleren celgroei, differentiatie, activatie en migratie. | | Effector functie | De specifieke activiteit van immuuncellen of moleculen die gericht is op het elimineren van pathogenen, het bestrijden van infecties of het herstellen van weefsels. Bij antilichamen omvat dit bijvoorbeeld het activeren van complement of het markeren van bacteriën voor fagocytose. | | Epitoop | Het specifieke deel van een antigeen dat wordt herkend door een antilichaam, B-celreceptor of T-celreceptor. Een antigeen kan meerdere verschillende epitopen bevatten. | | Fagocytose | Het proces waarbij bepaalde immuuncellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, pathogenen of celresten "opeten" en afbreken. Dit is een belangrijk mechanisme van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem. | | Genetische loci | Specifieke locaties op chromosomen waar genen zich bevinden. Bij immuunreceptoren verwijzen ze naar de clusters van gensegmenten die coderen voor de variabele en constante delen van de ketens. | | Gesecreteerd antilichaam | Antilichamen die door plasmacellen worden geproduceerd en in de extracellulaire vloeistoffen (bloed, lymfe, weefselvocht) worden uitgescheiden. Ze zijn essentieel voor humorale immuniteit. | | Haptene | Een klein molecuul dat zelf geen immuunrespons kan opwekken, maar wel aan een groter molecuul (zoals een eiwit) kan binden en het daardoor immunogeen kan maken. Penicilline is een bekend voorbeeld. | | Humorale immuniteit | Een tak van het adaptieve immuunsysteem die wordt gemedieerd door B-cellen en de productie van antilichamen. Het richt zich voornamelijk op extracellulaire pathogenen en toxines. | | Hypervariabele regio's (HV) | Delen van de variabele domeinen van immunoglobulines en T-celreceptoren die extreem variabel zijn. Deze regio's vormen de kern van de antigeenbindingsplaats en zijn cruciaal voor de specificiteit van de receptoren. | | Ig (Immunoglobuline) | De algemene term voor antilichamen. Ze zijn een familie van eiwitten die een cruciale rol spelen in het immuunsysteem door antigenen te herkennen en te neutraliseren. | | Immuuncomplex | Een complex gevormd door de binding van een antigeen aan een antilichaam. Deze complexen kunnen het complement activeren en worden vaak opgeruimd door fagocyten. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem op de aanwezigheid van een vreemde stof, zoals een pathogeen. Dit kan variëren van de snelle, niet-specifieke reactie van het aangeboren systeem tot de gerichte, geheugen-gebaseerde reactie van het adaptieve systeem. | | Inflammatie | Een locale reactie van het lichaam op weefselbeschadiging of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. Het is een belangrijk onderdeel van zowel het aangeboren als het adaptieve immuunsysteem. | | Interferon-gamma (IFN-gamma) | Een type cytokine dat een belangrijke rol speelt in de immuunrespons, met name bij de activatie van macrofagen en het verhogen van de expressie van MHC-moleculen op veel celtypen. | | Isotype | Verschillende klassen van immunoglobulines (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE), die elk verschillende structurele kenmerken en effectorfuncties hebben. De klasse wordt bepaald door de constante regio van de zware keten. | | Junctionele diversiteit | Diversiteit die ontstaat tijdens de V(D)J recombinatie door de willekeurige toevoeging (door TdT) of verwijdering van nucleotiden op de recombinatieplaatsen van de genen die coderen voor de variabele regio's van immunoglobulines en TCRs. Dit draagt significant bij aan de specificiteit van de receptoren. | | Kiembaan DNA | Het genetische materiaal dat wordt doorgegeven van generatie op generatie, aanwezig in de geslachtscellen (eicellen en spermacellen). Veranderingen in kiembaan DNA zijn erfelijk. | | Klonale expansie | Het proces waarbij lymfocyten (B- en T-cellen) die een specifiek antigeen herkennen, zich snel delen en vermenigvuldigen om zo een grote populatie van klonen te vormen die allemaal dezelfde receptor specificiteit hebben. | | Lichte keten | Een van de twee typen polypeptideketens waaruit een immunoglobuline molecule is opgebouwd. Er zijn twee isotypes van lichte ketens: kappa (κ) en lambda (λ). | | Lymfocyten | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in het adaptieve immuunsysteem. De belangrijkste typen zijn B-cellen, T-cellen en NK-cellen. | | MHC (Major Histocompatibility Complex) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die belangrijk zijn voor immuunherkenning, met name door T-cellen. Bij mensen staat dit complex bekend als HLA (Human Leukocyte Antigen). | | MHC klasse I | MHC-moleculen die aanwezig zijn op vrijwel alle kernhoudende lichaamscellen. Ze presenteren peptiden van intracellulaire antigenen (zoals virale eiwitten) aan CD8 T-cellen. | | MHC klasse II | MHC-moleculen die voornamelijk aanwezig zijn op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen. Ze presenteren peptiden van extracellulaire antigenen aan CD4 T-cellen. | | Natieve eiwitten | Eiwitten in hun oorspronkelijke, driedimensionale structuur, zoals ze door de cel worden geproduceerd. T-cellen herkennen geen native eiwitten, maar wel peptidefragmenten die door MHC-moleculen worden gepresenteerd. | | NHEJ (Non-homologous end joining) | Een mechanisme voor DNA-herstel dat dubbelstrengige breuken in het DNA repareert door de uiteinden van de breuk direct aan elkaar te koppelen. Dit proces kan leiden tot inserties of deleties van nucleotiden, wat mutaties veroorzaakt. | | N-nucleotiden | Willekeurig ingevoegde nucleotiden tijdens de junctionele diversiteit van immuunreceptoren. Deze worden ingevoegd door het TdT-enzym en dragen bij aan de variabiliteit van de CDR3-regio. | | P-nucleotiden | Palindromische sequenties die ontstaan na het uitknippen van het tussenliggende DNA tijdens de V(D)J recombinatie. Deze sequenties kunnen worden gebruikt als template voor het invoegen van nieuwe nucleotiden, wat bijdraagt aan de junctionele diversiteit. | | Palindroomsequenties | DNA-sequenties die van links naar rechts gelezen hetzelfde zijn als van rechts naar links, met correctie voor complementaire basen. Deze spelen een rol bij DNA-recombinatieprocessen. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van antilichamen (bijvoorbeeld van een ander individu of dier) aan een persoon om onmiddellijke bescherming te bieden tegen een infectie of toxine. Dit biedt tijdelijke bescherming, omdat het lichaam zelf geen geheugen opbouwt. | | Pathogeen | Een micro-organisme of andere factor die ziekte kan veroorzaken, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Peptide | Een korte keten van aminozuren, meestal gevormd door de afbraak van grotere eiwitten. Peptiden worden door MHC-moleculen gepresenteerd aan T-cellen. | | Proteasoom | Een groot eiwitcomplex in de cel dat verantwoordelijk is voor de afbraak van overbodige of beschadigde eiwitten. Het genereert hierbij ook peptiden die via de MHC klasse I pathway aan T-cellen kunnen worden gepresenteerd. | | Recombinatie signal sequences (RSS) | Specifieke DNA-sequenties die nodig zijn voor het enzymcomplex RAG om de genherschikking van V, D en J segmenten uit te voeren bij de vorming van immuunreceptoren. | | RAG-1 en RAG-2 | Lymfocyt-specifieke eiwitten (enzymen) die essentieel zijn voor de V(D)J recombinatie bij de vorming van B- en T-celreceptoren. Ze herkennen en knippen de RSS-sequenties en faciliteren de ligatie van de gensegmenten. | | Rechtermuis | Een term die mogelijk refereert aan experimentele modellen of diersoorten die gebruikt worden in immunologisch onderzoek. | | Somatische hypermutatie (SHM) | Een proces dat optreedt in volwassen B-cellen na antigeenstimulatie, waarbij de variabele genen van immunoglobulines willekeurige puntmutaties ondergaan. Dit leidt tot affiniteitsmaturatie, waardoor antilichamen een hogere affiniteit voor het antigeen krijgen. | | Somatische mutaties | Veranderingen in het DNA die optreden in lichaamscellen gedurende het leven van een individu. Deze mutaties zijn niet erfelijk en worden niet doorgegeven aan nakomelingen. V(D)J recombinatie en SHM zijn voorbeelden van somatische genherschikkingen in B- en T-cellen. | | Specificiteit | Het vermogen van een immuunreceptor (antilichaam of TCR) om slechts één of een beperkt aantal specifieke antigenen of epitopen te herkennen en te binden. | | T-cel receptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-cellen die specifieke antigenen, gepresenteerd door MHC-moleculen, kan herkennen. De TCR speelt een centrale rol in de cellulaire immuniteit. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan dat zich in de borstkas bevindt en waar T-cellen rijpen en selectie ondergaan. In de thymus worden T-cellen getraind om zelf-antigenen te tolereren en vreemde antigenen te herkennen. | | Transposon | Een mobiel genetisch element dat zichzelf uit het ene deel van het genoom kan verplaatsen naar een ander deel. Bepaalde transposons hebben bijgedragen aan de evolutie van de genen voor immuunreceptoren. | | V(D)J recombinatie | Het proces van genherschikking dat plaatsvindt in B- en T-cellen tijdens hun ontwikkeling, waarbij verschillende V, D en J gensegmenten worden gecombineerd om de variabele regio's van immunoglobulines en T-celreceptoren te vormen. Dit genereert een enorme diversiteit aan receptoren. | | Vesiculair systeem | Een netwerk van membraanomsloten organellen binnen de cel, inclusief het endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat en endosomen. Dit systeem is betrokken bij de synthese, modificatie, sortering en transport van eiwitten en lipiden, en speelt een rol bij de antigeenverwerking en -presentatie. | | V-domein (Variabel domein) | Het deel van de variabele keten van een immunoglobuline of T-celreceptor dat het meest variabel is en direct betrokken is bij de binding van het antigeen. | | Zware keten | Een van de twee typen polypeptideketens waaruit een immunoglobuline molecule is opgebouwd. De zware keten bepaalt het isotype van het antilichaam. |