Cel2 Fysiologie - Alain Labro - 2025 - hfst 5-3.pdf

# Principe van diffusie en membraantransport Dit onderwerp verklaart de fundamentele mechanismen waarmee moleculen celmembranen passeren, inclusief de principes van diffusie, de Wet van Fick, en de invloed van lipide oplosbaarheid, alsook de concepten van gefaciliteerde diffusie via poriën, kanalen en carriers [17](#page=17) [5](#page=5) [6](#page=6) [8](#page=8). ### 1.1 Vrije diffusie Vrije diffusie van substanties door de plasmamembraan is direct afhankelijk van hun lipide oplosbaarheid. Vetoplosbare stoffen diffunderen gemakkelijker door de membraan dan niet-vetoplosbare stoffen [5](#page=5) [7](#page=7). #### 1.1.1 De Wet van Fick De Wet van Fick beschrijft dat moleculen vloeien in een richting die hun concentratiegradiënt tenietdoet. De flux ($J_x$) van een stof $X$ door de membraan wordt uitgedrukt als [32](#page=32) [6](#page=6) [9](#page=9): $J_x = P_x \cdot ([X]_{uit} - [X]_{in})$ [32](#page=32) [6](#page=6) [9](#page=9). Waar: * $J_x$ de flux is, met een eenheid van mM / (cm$^2$ · s). Een positieve flux betekent dat het molecuul van buiten naar binnen stroomt, wat leidt tot een toename in de cel [6](#page=6) [9](#page=9). * $P_x$ de permeabiliteit van de membraan voor stof $X$ is [6](#page=6) [9](#page=9). * $([X]_{uit} - [X]_{in})$ het verschil in concentratie van stof $X$ aan de buiten- en binnenkant van de cel is, wat de (elektro)chemische gradiënt vertegenwoordigt [6](#page=6) [9](#page=9). De permeabiliteit ($P_x$) wordt bepaald door de lipide oplosbaarheid van het molecuul [7](#page=7). > **Tip:** De Wet van Fick is fundamenteel om de snelheid van diffusie te begrijpen. Onthoud dat zowel de concentratiegradiënt als de permeabiliteit van de membraan cruciaal zijn [6](#page=6) [7](#page=7). ### 1.2 Gefaciliteerde diffusie Voor sommige substanties die niet gemakkelijk de plasmamembraan passeren, wordt diffusie gefaciliteerd door gespecialiseerde eiwitten. De drijvende kracht achter gefaciliteerde diffusie is de elektrochemische gradiënt. Gefaciliteerde diffusie is selectief voor het substraat en verzadigbaar [18](#page=18) [26](#page=26) [31](#page=31) [32](#page=32) [8](#page=8). #### 1.2.1 Poriën Poriën zijn altijd open structuren in de membraan. Een voorbeeld is het PhoR porine van *Escherichia coli*, dat bestaat uit een trimeer waarbij elke monomeer 16 anti-parallelle $\beta$-sheets vormt die een $\beta$-barrel creëren. Andere voorbeelden zijn perforin in T-lymfocyten en aquaporinen in de plasmamembraan van veel cellen [19](#page=19) [20](#page=20). #### 1.2.2 Kanalen Kanalen zijn transmembraaneiwitten die een selectief transport van ionen mogelijk maken. Ze kunnen gecontroleerd openen en sluiten via een proces genaamd "gating". De gating kan getriggerd worden door [18](#page=18) [19](#page=19) [21](#page=21) [26](#page=26) [32](#page=32): * Verandering in membraanpotentiaal (spanningsgevoelige kanalen) [19](#page=19) [21](#page=21). * Verandering in de concentratie van second messengers, zoals Ca$^{2+}$ of cAMP (second-messenger gevoelige kanalen) [19](#page=19). * Binding van een ligand aan een receptor op het kanaal (ligandgevoelige kanalen). Voorbeelden van ligandgevoelige kanalen zijn nAChR, 5HT, GABA en Glycine receptoren [19](#page=19) [21](#page=21) [22](#page=22). * Mechanische krachten op de membraan (mechanosensitieve kanalen) [19](#page=19). Ionenkanalen bieden snel transport. De selectiviteit wordt gewaarborgd door een selectiviteitsfilter. De kanaaldensiteit in de membraan bepaalt het niveau van verzadiging voor transport. Kanalen kunnen ook geïnhibeerd of geactiveerd worden door farmacologische substanties die het kanaal blokkeren, activeren, of een receptor op het kanaal antagoniseren of agoniseren [23](#page=23) [24](#page=24) [25](#page=25). Voorbeelden van ionenkanalen zijn K$^{+}$, Na$^{+}$, Ca$^{2+}$ kanalen, die vaak bestaan uit tetrameren van 4-(pseudo)-subeenheden, en H$^{+}$ kanalen, die als monomeer kunnen voorkomen [18](#page=18) [26](#page=26) [32](#page=32). > **Tip:** Het onderscheid tussen poriën (altijd open) en kanalen (gating mechanisme) is essentieel [19](#page=19). #### 1.2.3 Carriers Carriers zijn transmembraaneiwitten die moleculen transporteren via een cyclus waarbij twee poorten nooit tegelijkertijd openen. Ze zijn langzamer dan kanaaleiwitten en transporteren ongeveer 10-10$^4$ deeltjes/s, vergeleken met 6•10$^6$ ionen/s voor kanalen bij 1 pA stroom [24](#page=24) [25](#page=25) [27](#page=27) [28](#page=28). Transport via carriers vertoont kinetiek die vergelijkbaar is met enzymkinetiek en kan worden beschreven met de Michaelis-Menten vergelijking [29](#page=29) [9](#page=9): $J_x = J_{max} \cdot \frac{[X]}{K_m + [X]}$ [29](#page=29) [9](#page=9). Waar: * $J_x$ de flux is. * $J_{max}$ de maximale flux is wanneer alle carriers verzadigd zijn. * $[X]$ de concentratie van het substraat is. * $K_m$ de concentratie van het substraat is waarbij de flux half maximaal is, en gerelateerd is aan de affiniteit van de carrier voor het substraat [29](#page=29) [30](#page=30). Carriers kunnen verschillende vormen aannemen: * **Mobiele carriers:** Deze zijn membraan-oplosbaar en kunnen zich in de membraan bewegen, zoals het antibioticum valinomycine [28](#page=28) [29](#page=29). * **Transmembraan eiwitten:** Deze carriers steken door de membraan en vormen een permeatieweg. Voorbeelden zijn glucose transporter GLUT1, die behoort tot de SLC2 klasse, en vele andere Solute Carriers (SLC). Uniporters, een type carrier, worden soms ook "permeasen" genoemd omdat ze transport katalyseren [28](#page=28) [29](#page=29) [30](#page=30). Gefaciliteerde diffusie, inclusief transport via carriers, is reversibel indien de gradiënt omkeert en vereist geen energie [31](#page=31). > **Voorbeeld:** De grafische weergave van de flux versus concentratie voor carriers toont saturatie bij hogere concentraties omdat de carriers bezet raken [30](#page=30). ### 1.3 Passief versus actief transport Biologische transportmechanismen kunnen worden onderverdeeld in passief en actief transport [71](#page=71). * **Passief transport:** Dit type transport vindt plaats in de richting van de concentratiegradiënt en vereist geen energie. Het omvat vrije diffusie, osmose, elektrodiffusie en geholpen (gefaciliteerde) diffusie [31](#page=31) [71](#page=71). * **Actief transport:** Dit transport vereist energie en kan stoffen verplaatsen tegen hun concentratiegradiënt in [71](#page=71). * **Primair actief transport:** Maakt gebruik van ATP-hydrolyse om energie te leveren (bijv. ATPases zoals de Na$^{+}$-K$^{+}$ pomp). De energie uit ATP $\to$ ADP + P$_i$ bedraagt ongeveer -7.3 Kcal/mol [18](#page=18) [26](#page=26) [32](#page=32) [71](#page=71). * **Secundair actief transport:** Verkrijgt energie uit het concentratieverschil van een andere substantie (co-transport en anti-porters) [18](#page=18) [26](#page=26) [32](#page=32) [71](#page=71). ### 1.4 Concentraties van ionen Belangrijke ionenconcentraties in cellen zijn: * Natrium ($Na^+$) is hoog buiten de cel en laag binnen de cel [3](#page=3). * Kalium ($K^+$) is hoog binnen de cel [3](#page=3). * Calcium ($Ca^{2+}$) is in rust zeer laag binnen de cel [3](#page=3). > **Tip:** Het begrijpen van deze ionengradiënten is cruciaal voor het begrip van veel celprocessen, inclusief membraantransport [3](#page=3). --- # Elektrochemische gradiënten en Nernstvergelijking Dit deel behandelt hoe elektrische en chemische gradiënten de beweging van geladen moleculen door het celmembraan beïnvloeden, en introduceert de Nernstvergelijking voor het berekenen van evenwichtspotentialen en de elektrochemische drijvende kracht. ### 2.1 Elektrochemische gradiënt De diffusie van geladen moleculen door een membraan wordt beïnvloed door twee hoofdcomponenten: de chemische gradiënt en de elektrische gradiënt [11](#page=11). #### 2.1.1 Chemische gradiënt De chemische gradiënt is gebaseerd op het concentratieverschil van een geladen molecuul, X, tussen de intracellulaire ([X]\_{in}) en extracellulaire ([X]\_{out}) ruimte. De Gibbs vrije energie verandering ($ \Delta G_c $) die geassocieerd wordt met de chemische gradiënt wordt beschreven door de volgende formule: $$ \Delta G_c = R \ast T \ast \ln\left(\frac{[X]_{in}}{[X]_{out}}\right) $$ waarin: * $ R $ de gasconstante is [11](#page=11). * $ T $ de temperatuur in Kelvin is [11](#page=11). * $ [X $ de concentratie van het geladen molecuul is [11](#page=11). #### 2.1.2 Elektrische gradiënt De elektrische gradiënt is gerelateerd aan het potentiaalverschil over het membraan. Voor de beweging van ion X van buiten naar binnen, wordt de elektrische energie verandering ($ \Delta E $) gegeven door: $$ \Delta E = z \ast F \ast (V_{in} - V_{out}) $$ waarin: * $ z $ de lading van het ion is (bijvoorbeeld +1 voor K⁺ en Na⁺) [11](#page=11). * $ F $ de Faradayconstante is [11](#page=11). * $ V_{in} $ en $ V_{out} $ de intracellulaire en extracellulaire potentialen zijn. Doorgaans wordt $ V_{out} $ op 0 mV gesteld, en $ V_{in} $ is gelijk aan het membraanpotentiaal ($ V_m $) [11](#page=11). #### 2.1.3 Elektrochemische gradiënt De elektrochemische gradiënt is de som van de chemische en elektrische gradiënten, die de netto drijvende kracht voor de beweging van geladen deeltjes bepaalt [11](#page=11) [14](#page=14). > **Tip:** De elektrochemische gradiënt is de totale kracht die bepaalt in welke richting en met welke snelheid een geladen ion door het membraan zal bewegen. ### 2.2 Evenwichtspotentiaal en de Nernstvergelijking Wanneer er geen netto flux van een geladen molecuul over het membraan is, is het systeem in evenwicht. Dit gebeurt wanneer de elektrische gradiënt precies tegengesteld is aan de chemische gradiënt ($ \Delta E + \Delta G_c = 0 $ of $ \Delta E = -\Delta G_c $) [12](#page=12). De Nernstvergelijking wordt gebruikt om het evenwichtspotentiaal (ook wel de rustpotentiaal of omkeerpotentiaal genoemd) voor een specifiek ion te berekenen. Dit is het membraanpotentiaal waarbij de netto flux van dat ion nul is [12](#page=12) [13](#page=13). De Nernstvergelijking luidt als volgt: $$ V_{evenwichtX} = \frac{R \ast T}{z \ast F} \ast \ln\left(\frac{[X]_{out}}{[X]_{in}}\right) $$ waarin: * $ V_{evenwichtX} $ het evenwichtspotentiaal voor ion X is [13](#page=13). * $ R $ de gasconstante is [13](#page=13). * $ T $ de temperatuur in Kelvin is [13](#page=13). * $ z $ de lading van het ion is [13](#page=13). * $ F $ de Faradayconstante is [13](#page=13). * $ [X]_{out} $ de extracellulaire concentratie van het ion is [13](#page=13). * $ [X]_{in} $ de intracellulaire concentratie van het ion is [13](#page=13). > **Tip:** De Nernstvergelijking is cruciaal om te begrijpen hoe concentratieverschillen van ionen bijdragen aan het membraanpotentiaal. ### 2.3 De elektrochemische drijvende kracht De effectieve elektrochemische kracht die op een ion X werkt, wordt bepaald door het verschil tussen het actuele membraanpotentiaal ($ V_m $) en het evenwichtspotentiaal voor dat ion ($ V_{evenwichtX} $). Dit verschil vertegenwoordigt de elektrochemische drijvende kracht die de netto flux van het ion bepaalt [14](#page=14) [15](#page=15). De formule voor de elektrochemische drijvende kracht is: $$ \text{Drijvende kracht} = V_m - V_{evenwichtX} $$ waarin: * $ V_m $ het membraanpotentiaal is [14](#page=14). * $ V_{evenwichtX} $ het Nernstpotentiaal voor ion X is [14](#page=14). Als $ V_m $ groter is dan $ V_{evenwichtX} $, zal het ion uit de cel stromen (ervan uitgaande dat de concentratiegradiënt ook die richting begunstigt). Als $ V_m $ kleiner is dan $ V_{evenwichtX} $, zal het ion de cel instromen. Als $ V_m $ gelijk is aan $ V_{evenwichtX} $, is er geen netto flux [15](#page=15). > **Voorbeeld:** Als de Nernstpotentiaal voor K⁺ -90 mV is en het membraanpotentiaal op dit moment -70 mV is, dan is de drijvende kracht 20 mV ($ -70 mV - (-90 mV) $). Dit zal K⁺ uit de cel doen stromen. --- # Actief transportmechanismen Hier is een gedetailleerde studiegids over actief transportmechanismen, samengesteld op basis van de verstrekte documentatie. ## 3 Actief transportmechanismen Actief transport is een biologisch proces waarbij cellulaire energie wordt gebruikt om moleculen of ionen tegen hun elektrochemische gradiënt in te verplaatsen, wat essentieel is voor het handhaven van intracellulaire omstandigheden en celoverleving [34](#page=34). ### 3.1 Principes van actief transport In tegenstelling tot passief transport, dat altijd de elektrochemische gradiënt volgt, vereist actief transport energie. Deze energie kan afkomstig zijn van de hydrolyse van ATP (primair actief transport) of van de elektrochemische gradiënt van een andere substantie die via co-transport of anti-port wordt verplaatst (secundair actief transport) [34](#page=34) [71](#page=71). Kenmerken van actief transport zijn onder meer: * Het vermogen om te functioneren tegen een elektrochemische gradiënt in [47](#page=47). * Het vereisen van energie, typisch uit ATP-hydrolyse [47](#page=47). * De mogelijkheid voor het transporteiwit zelf om geïnhibeerd of geactiveerd te worden [47](#page=47). * Selectiviteit voor de te transporteren moleculen [47](#page=47). * Verzadigbaarheid, wat betekent dat er een maximale flux ($J_{max}$) is [47](#page=47). * Competitiviteit: de aanwezigheid van één stof kan het transport van een andere stof met affiniteit voor dezelfde transporter remmen [47](#page=47). * Transportsnelheden liggen in de orde van grootte van $10$ tot $10^4$ moleculen per seconde [47](#page=47). ### 3.2 Primair actief transport Primair actief transport maakt direct gebruik van gehydrolyseerde ATP om stoffen te verplaatsen. Verschillende families van transporteiwitten zijn hierbij betrokken [35](#page=35) [36](#page=36). #### 3.2.1 P-type ATPases P-type ATPases zijn een belangrijke klasse die fosforylering ondergaan tijdens hun transportcyclus. Voorbeelden zijn [36](#page=36): * **Na$^+$/K$^+$-ATPase pomp:** Dit is de belangrijkste pomp die de Na$^+$ en K$^+$ gradiënten over het celmembraan creëert en onderhoudt. Het verbruikt een aanzienlijk deel van de energieproductie in neuronen, tot tweederde. De pomp werkt cyclisch, waarbij de affiniteit voor Na$^+$ en K$^+$ verandert afhankelijk van de toegang tot de intra- of extracellulaire zijde van het membraan [37](#page=37) [38](#page=38) [39](#page=39). * **Functies:** 1. Behoud van de concentratieverschillen van Na$^+$ en K$^+$ tussen intra- en extracellulaire compartimenten [39](#page=39). 2. Behoud van celvolume door netto extrusie van één osmotisch actief deeltje per pompcyclus, wat belangrijk is voor het Donnan-evenwicht [39](#page=39). 3. Een beperkte bijdrage aan het rustmembraanpotentiaal (RMP) door zijn electrogene effect (netto verplaatsing van één positief geladen ion per cyclus) [39](#page=39). * **Farmacologie:** Cardiotone steroïden zoals ouabaine binden aan de Na$^+$/K$^+$-ATPase, waardoor de pomp partieel wordt geremd. Dit leidt tot een stijging van de intracellulaire [Na$^+$, wat de extrusie van Ca$^{2+}$ door de Na$^+$/Ca$^{2+}$ exchanger vermindert, resulterend in een stijging van de intracellulaire [Ca$^{2+}$] en een verhoogde contractiekracht van cardiomyocyten [39](#page=39). * **H$^+$-K$^+$-pomp:** Betrokken bij de secretie van zoutzuur in de maag [40](#page=40) [92](#page=92). * **Membraan Ca$^{2+}$ pomp (PMCA):** Pompt Ca$^{2+}$ uit de cel. Heeft normaal gesproken een lage affiniteit voor Ca$^{2+}$, maar deze wordt verhoogd door Ca$^{2+}$/Calmoduline binding, waardoor de pomp actief wordt [40](#page=40) [67](#page=67). * **SERCA pomp (Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Ca$^{2+}$ pump):** Pompt Ca$^{2+}$ uit het cytoplasma naar het sarcoplasmatisch of endoplasmatisch reticulum [40](#page=40) [67](#page=67). #### 3.2.2 F- en V-type ATPases Deze families hebben een vergelijkbare structuur en functie als nanomotoren [41](#page=41). * **F-ATPases (bv. F$_0$F$_1$ ATPase):** Deze enzymen zijn voornamelijk betrokken bij ATP-synthese door gebruik te maken van een protonengradiënt, zoals in mitochondriën. Ze kunnen ook omgekeerd werken, waarbij ATP-hydrolyse wordt gebruikt om protonen te transporteren. De hypothese is dat 1 ATP wordt verbruikt voor 3 H$^+$ transport [41](#page=41) [42](#page=42). * **V-ATPases:** Deze pompen hebben een vergelijkbare topologie als F-ATPases. Ze gebruiken ATP-hydrolyse om H$^+$ van het cytoplasma naar organellen zoals lysosomen, endosomen, secretoire vesikels en het Golgi-apparaat te pompen. Dit creëert een lagere pH in deze organellen, wat nodig is voor functies zoals de import van neurotransmitters. V-type H$^+$-ATPases kunnen de [H$^+$] in compartimenten aanzienlijk verhogen, resulterend in een lagere pH [43](#page=43) [68](#page=68) [69](#page=69). #### 3.2.3 ATP-binding cassette (ABC) transporters Deze transporters spelen een cruciale rol bij het naar buiten pompen van vreemde stoffen (xenobiotica). Ze zijn bijzonder actief in tumorcellen om cytostatica te verwijderen en in endotheelcellen van de bloed-hersenbarrière om toxische stoffen buiten te houden. Ze bevatten een ATP-bindingsdomein [44](#page=44). * **Functies:** Sommige hydrolyseren ATP voor het transport van moleculen (bv. flippases/floppases), terwijl andere fungeren als ionenkanalen of deze moduleren [44](#page=44). * **Voorbeelden:** * **MDR1 (P-glycoproteïne):** Een multi-drug resistance transporter [45](#page=45) [46](#page=46). * **CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator):** Dit is een Cl$^-$ kanaal in de apicale membraan van epitheelcellen, verstoord bij mucoviscidose [45](#page=45) [46](#page=46). ### 3.3 Secundair actief transport Secundair actief transport gebruikt de energie die is opgeslagen in de elektrochemische gradiënt van een ander ion (meestal Na$^+$ of H$^+$) om een ander molecuul tegen zijn eigen gradiënt in te transporteren [50](#page=50). #### 3.3.1 Co-transport Bij co-transport worden twee verschillende substanties tegelijkertijd door hetzelfde transporteiwit in dezelfde richting over het membraan verplaatst. De drijvende kracht is de elektrochemische gradiënt van één van de substanties [35](#page=35). * **SGLT (Sodium-Glucose Linked Transporter):** Dit is een voorbeeld van een co-transporter die glucose tegen zijn concentratiegradiënt in transporteert, gebruikmakend van de Na$^+$ gradiënt. Het behoort tot de SLC-superfamilie van solute carriers. Het transport vereist de binding van zowel glucose als Na$^+$ (coöperatief bindingsmodel). De hoge extracellulaire [Na$^+$] gradiënt is de drijvende kracht. De relatie tussen de chemische gradiënt van glucose en de elektrochemische gradiënt van Na$^+$ kan worden uitgedrukt met de volgende vergelijkingen [51](#page=51): $$ \Delta G_{\text{glucose}} = - \Delta G_{\text{Na}^+} $$ $$ \Delta G_{\text{glucose}} = RT \ln\left(\frac{[\text{glucose}]_{\text{in}}}{[\text{glucose}]_{\text{out}}}\right) $$ $$ \Delta G_{\text{Na}^+} = RT \ln\left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}\right) + zFV_m $$ Hieruit volgt: $$ RT \ln\left(\frac{[\text{glucose}]_{\text{in}}}{[\text{glucose}]_{\text{out}}}\right) = - \left(RT \ln\left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}\right) + zFV_m\right) $$ Omrekening naar logaritmen, met $RT/zF \approx 60$ mV: $$ \log\left(\frac{[\text{glucose}]_{\text{in}}}{[\text{glucose}]_{\text{out}}}\right) = - \left(\log\left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}\right) + \frac{V_m}{60 \text{mV}}\right) $$ $$ \frac{[\text{glucose}]_{\text{in}}}{[\text{glucose}]_{\text{out}}} = \left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}\right) \times 10^{-\frac{V_m}{60 \text{mV}}} $$ Met een typische membraanpotentiaal van -60 mV kan de glucosegradiënt tot 100-voudig zijn [52](#page=52) [53](#page=53). * **Zoutopname:** SGLT-mechanismen zijn belangrijk voor de reabsorptie van zouten (NaCl) en water in de darmen en nieren [55](#page=55). #### 3.3.2 Anti-porters (Exchangers) Bij anti-port worden twee verschillende substanties door hetzelfde transporteiwit in tegengestelde richting over het membraan verplaatst. De drijvende kracht is wederom de elektrochemische gradiënt van één van de substanties [35](#page=35) [57](#page=57). * **Na$^+$/Ca$^{2+}$ exchanger:** Deze exchanger is aanwezig in bijna elke cel en gebruikt de Na$^+$ gradiënt om Ca$^{2+}$ uit de cel te pompen. De verhouding tussen de ionenconcentraties wordt bepaald door de volgende relatie, waarbij de valentie van Ca$^{2+}$ twee is en de Na$^+$ gradiënt drie keer meer energie levert dan de Ca$^{2+}$ gradiënt per ion voor een gelijke potentiaalverandering [58](#page=58): $$ \Delta G_{\text{Ca}^{2+}} = 3 \times \Delta G_{\text{Na}^+} $$ $$ RT \ln\left(\frac{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{in}}}{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{out}}}\right) + zFV_m = 3 \times \left(RT \ln\left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}\right) + zFV_m\right) $$ Met $RT/zF \approx 60$ mV en rekening houdend met de valentie van Ca$^{2+}$ (z=2) en Na$^+$ (z=1): $$ \frac{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{in}}}{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{out}}} = \left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}\right)^3 \times 10^{\frac{V_m}{60 \text{mV}}} $$ Omgekeerd, voor de export van Na$^+$ en import van Ca$^{2+}$: $$ \frac{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{out}}}{[\text{Ca}^{2+}]_{\text{in}}} = \left(\frac{[\text{Na}^+]_{\text{out}}}{[\text{Na}^+]_{\text{in}}}\right)^3 \times 10^{-\frac{V_m}{60 \text{mV}}} $$ Een 10-voudig verschil in [Na$^+$] kan leiden tot een ongeveer 10.000-voudig verschil in [Ca$^{2+}$. De Na$^+$/Ca$^{2+}$ exchanger genereert zo de Ca$^{2+}$ gradiënt [58](#page=58) [59](#page=59) [60](#page=60). * **Regulatie van cellulaire pH:** Verschillende exchangers zijn betrokken bij de regulatie van de cellulaire pH, zoals de Na$^+$/H$^+$ exchanger. Bicarbonaat (HCO$_3^-$) is een belangrijke buffer, en de balans tussen CO$_2$, H$_2$O, H$^+$ en HCO$_3^-$ wordt gereguleerd door het enzym koolzuuranhydrase [61](#page=61) [68](#page=68) [69](#page=69). * **HCl secretie in de maag:** Epitheliale cellen van de maag scheiden HCl af via een K$^+$/H$^+$ pomp (apicaal) en een Cl$^-$ /HCO$_3^-$ exchanger (apicaal) [92](#page=92) [93](#page=93). ### 3.4 Vergelijking met passief transport Passief transport omvat simpele diffusie, gefaciliteerde diffusie (via poriën, kanalen of carriers) en osmose. Deze processen zijn niet afhankelijk van directe energie-input uit ATP-hydrolyse en vinden altijd plaats in de richting van de elektrochemische gradiënt. Actief transport daarentegen kan stoffen verplaatsen tegen hun elektrochemische gradiënt in [18](#page=18) [34](#page=34) [35](#page=35) [71](#page=71). > **Tip:** Begrijpen hoe de energie uit ATP-hydrolyse wordt gekoppeld aan transport (primair actief transport) en hoe ionengradiënten als energiebron dienen (secundair actief transport) is cruciaal voor het beheersen van dit onderwerp. > **Tip:** Let goed op de formules die de elektrochemische gradiënt en de energie die nodig is voor transport beschrijven, vooral bij het afleiden van concentratieverhoudingen op basis van membraanpotentiaal. > **Tip:** Oefen met het herkennen van specifieke transporters (bv. Na$^+$/K$^+$-ATPase, SGLT, Na$^+$/Ca$^{2+}$ exchanger) en hun rollen in fysiologische processen zoals celvolume regulatie, membraanpotentiaal en pH-balans. --- # Osmose en celvolume regulatie Dit onderwerp behandelt de beweging van water door celmembranen (osmose) en hoe cellen hun volume reguleren onder verschillende omstandigheden, inclusief het Gibbs-Donnan evenwicht en de implicaties ervan voor aandoeningen zoals beroertes [72](#page=72). ### 4.1 Osmose Osmose is de netto beweging van water door een selectief permeabel membraan, gedreven door verschillen in waterpotentiaal. De flux van water hangt af van de osmolariteit van de oplossing (omgekeerd evenredig aan de waterconcentratie) en hydrostatische druk. Dierlijke cellen zijn niet rigide en kunnen geen significante druk opbouwen zoals plantencellen. Hierdoor vloeit water voornamelijk volgens de osmolariteit die in het extracellulaire (ECF) en intracellulaire compartiment (ICF) ongeveer gelijk is [77](#page=77). Water kan door het celmembraan diffunderen via de lipidensamenstelling of gefaciliteerd door waterkanalen, genaamd aquaporines. De permeabiliteit van het membraan voor water wordt beïnvloed door de vetzuursamenstelling van de lipiden [72](#page=72) [77](#page=77). ### 4.2 Celvolume regulatie Het celvolume wordt bepaald door drie hoofdfactoren: 1. De osmolariteit van de vloeistof waarin de cellen zich bevinden [76](#page=76). 2. Cellulaire volumeregulatie mechanismen [73](#page=73) [76](#page=76). 3. Het Gibbs-Donnan evenwicht [76](#page=76). Cellen kunnen hun volume reguleren als reactie op veranderingen in de omgevingsosmolariteit [73](#page=73). * **Regulatory Volume Increase (RVI)**: Bij een afname van de extracellulaire osmolariteit (hypotone omgeving), nemen cellen water op om op te zwellen. Om dit te corrigeren, transporteren ze osmotisch actieve stoffen ("osmolieten") naar buiten [73](#page=73). * **Regulatory Volume Decrease (RVD)**: Bij een toename van de extracellulaire osmolariteit (hyperotone omgeving), verliezen cellen water en krimpen ze. Om dit te compenseren, produceren of nemen ze osmotisch actieve stoffen op [73](#page=73). ### 4.3 Het Gibbs-Donnan evenwicht Het Gibbs-Donnan evenwicht beschrijft de distributie van ionen over een membraan dat permeabel is voor ionen maar impermeabel voor grote, geladen moleculen, zoals eiwitten of DNA [77](#page=77) [78](#page=78). #### 4.3.1 Principes van het Gibbs-Donnan evenwicht Binnen de cel bevinden zich negatief geladen moleculen zoals eiwitten en DNA, die niet door het celmembraan kunnen passeren. Dit creëert een netto negatieve lading in het ICF. Om de cel elektroneutraal te houden, moeten positief geladen ionen (kationen) in de cel worden aangetrokken. Dit leidt tot een hogere concentratie van kationen, zoals natrium ($Na^+$), binnen de cel vergeleken met buiten [77](#page=77) [78](#page=78). Tegelijkertijd worden negatief geladen ionen (anionen), zoals chloride ($Cl^-$), afgestoten door de negatieve ladingen binnen de cel en hebben ze daarom een lagere concentratie in het ICF dan in het ECF [77](#page=77) [78](#page=78). De relatie tussen de concentraties van kationen en anionen aan weerszijden van het membraan wordt beschreven door de Gibbs-Donnan verhouding. Voor een membraan dat permeabel is voor $Na^+$ en $Cl^-$ en impermeabel voor een groot negatief geladen deeltje (X$^-$), geldt de volgende relatie in evenwicht: $$ \frac{[Na^+]_o}{[Na^+]_i} = \frac{[Cl^-]_i}{[Cl^-]_o} $$ Waarbij: * $[Na^+]_o$ de concentratie van natrium buiten de cel is. * $[Na^+]_i$ de concentratie van natrium binnen de cel is. * $[Cl^-]_i$ de concentratie van chloride binnen de cel is. * $[Cl^-]_o$ de concentratie van chloride buiten de cel is. Deze verhouding kan ook worden uitgedrukt als: $$ [Na^+]_o \cdot [Cl^-]_o = [Na^+]_i \cdot [Cl^-]_i $$ Dit evenwicht leidt tot een hogere totale osmolaliteit in het ICF dan in het ECF, omdat er meer deeltjes binnen de cel zijn. Deze osmotische gradiënt trekt water naar binnen de cel, waardoor celzwelling kan optreden [79](#page=79). Om celzwelling te voorkomen, transporteren cellen actief natrium en chloride uit de cel, voornamelijk via de $Na^+/K^+$-ATPase pomp. Deze pomp verplaatst natriumionen uit de cel en kaliumionen in de cel, wat de natriumgradiënt in stand houdt en indirect de beweging van andere ionen en dus het osmotische evenwicht beïnvloedt. Het celvolume is dus nauw verbonden met de zoutconcentraties binnen en buiten de cel [79](#page=79) [80](#page=80) [87](#page=87). #### 4.3.2 Implicaties van het Gibbs-Donnan evenwicht Verstoringen van het Gibbs-Donnan evenwicht kunnen leiden tot aanzienlijke celzwelling. Dit is met name relevant bij aandoeningen waarbij de membraanpermeabiliteit of de ionenpompen worden aangetast. ##### 4.3.2.1 Vasogeen en Cytotoxisch hersenoedeem bij beroerte Bij een beroerte kan door bloedvatobstructie de aanvoer van glucose en zuurstof naar hersencellen afnemen, wat leidt tot een daling van de ATP-concentratie. Hierdoor faalt de $Na^+/K^+$-ATPase pomp, wat het Gibbs-Donnan evenwicht verstoort [87](#page=87). * **Cytotoxisch hersenoedeem**: Door het falen van de $Na^+/K^+$-ATPase pomp hoopt natrium zich intracellulair op. Dit trekt water naar binnen, wat leidt tot celzwelling rond de infarctzone. Dit type oedeem wordt gekenmerkt door intracellulaire waterophoping [87](#page=87) [88](#page=88). * **Vasogeen hersenoedeem**: Bij sommige beroertes kan er ook sprake zijn van lekkage van bloedvaten, waarbij eiwitten zoals albumine de bloedvatwand verlaten en in de interstitiële ruimte terechtkomen. Het albumine in de interstitiële ruimte trekt water aan vanuit het bloedvat, wat leidt tot waterophoping in de interstitiële ruimte van de hersenen [88](#page=88). Hersenoedeem omvat dus zowel cytotoxisch (intracellulair) als vasogeen (interstitieel) oedeem. Beide vormen kunnen de intracraniële druk verhogen, wat mogelijk een chirurgische interventie vereist [88](#page=88). ### 4.4 De Starling krachten en capillaire uitwisseling Hoewel niet direct het primaire onderwerp, zijn de Starling krachten relevant voor de regulatie van vloeistofbeweging tussen bloedvaten en het interstitium, wat indirect invloed heeft op de extracellulaire osmolariteit en dus celvolume. De Starling krachten omvatten hydrostatische drukverschillen en oncotische (colloïd osmotische) drukverschillen over de capillaire bloedvatwand. Deze krachten bepalen de netto verplaatsing van water en oplosbare stoffen tussen het bloedplasma en het interstitium [85](#page=85) [86](#page=86). > **Tip:** Begrijpen hoe veranderingen in ionenconcentraties en de werking van ionenpompen de osmolaliteit beïnvloeden, is cruciaal voor het begrijpen van celvolume regulatie en pathologische toestanden zoals oedeem. > **Voorbeeld:** In een hypertone oplossing (hoge extracellulaire osmolariteit) zal water de cel verlaten om de osmolariteit aan beide zijden van het membraan te egaliseren, waardoor de cel krimpt. Om dit te compenseren, kan de cel actief ionen opnemen of produceren [73](#page=73). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Celmembraan | Een selectief-doorlatende barrière die de inhoud van de cel omringt en scheidt van de externe omgeving. Het is opgebouwd uit een fosfolipiden dubbellaag met daarin ingebedde eiwitten. | | Totaal Lichaamswater (TBW) | Het totale volume water dat aanwezig is in het lichaam, uitgedrukt als een percentage van de totale lichaamsmassa. Dit water is verdeeld over intracellulaire en extracellulaire compartimenten. | | Concentratiegradiënt | Het verschil in concentratie van een stof tussen twee gebieden. Moleculen hebben de neiging zich te verplaatsen van een gebied met hoge concentratie naar een gebied met lage concentratie. | | Wet van Fick | Een fundamentele wet die de diffusiesnelheid van een stof beschrijft. Het stelt dat de flux van een stof evenredig is met het concentratieverschil en de oppervlakte, en omgekeerd evenredig met de afstand. | | Permeabiliteit (Px) | Een maat voor hoe gemakkelijk een stof door een membraan kan passeren. Het wordt beïnvloed door factoren zoals de lipide oplosbaarheid van de stof en de eigenschappen van de membraan. | | Lipide oplosbaarheid | Het vermogen van een stof om op te lossen in vetten of lipiden. Stoffen die goed lipide-oplosbaar zijn, kunnen gemakkelijker door de lipide dubbellaag van de celmembraan diffunderen. | | Gefaciliteerde diffusie | Een transportmechanisme waarbij moleculen door de celmembraan bewegen met behulp van membraaneiwitten, zoals kanalen of carriers, zonder dat hiervoor directe energie nodig is. De beweging volgt de concentratiegradiënt. | | Poriën | Kanaalachtige structuren in de celmembraan die vaak altijd open zijn en de passage van specifieke moleculen of ionen toestaan. Ze kunnen een relatief grote diameter hebben. | | Kanalen | Membraaneiwitten die specifieke ionen of moleculen door de celmembraan transporteren. Kanalen hebben vaak een "poortje" (gate) dat geopend of gesloten kan worden onder invloed van stimuli zoals veranderingen in membraanpotentiaal of binding van liganden. | | Carriers (Transporteiwitten) | Membraaneiwitten die zich binden aan een specifieke substantie en na binding van conformatie veranderen om de substantie door de membraan te transporteren. Dit transport is selectief en kan verzadigbaar zijn. | | Actief transport | Een transportproces dat energie vereist, meestal in de vorm van ATP-hydrolyse, om moleculen tegen hun concentratie- of elektrochemische gradiënt in te transporteren. | | Primair actief transport | Actief transport waarbij de energie direct wordt geleverd door de hydrolyse van ATP. Voorbeelden zijn de Na+/K+-ATPase pomp en andere ATPases die ionen verplaatsen. | | Secundair actief transport | Actief transport waarbij de energie wordt geleverd door de bestaande elektrochemische gradiënt van een andere substantie, die op zijn beurt is gecreëerd door primair actief transport. Dit gebeurt via co-transport of anti-porters. | | ATPases | Enzymen die ATP (adenosinetrifosfaat) hydrolyseren om energie vrij te maken voor cellulaire processen, zoals actief transport van ionen over membranen. | | Na+/K+-ATPase pomp | Een belangrijk primair actief transporteiwit dat 3 natriumionen (Na+) uit de cel pompt en 2 kaliumionen (K+) de cel in, ten koste van ATP. Dit handhaaft de concentratieverschillen van Na+ en K+ over de celmembraan. | | Gibbs-Donnan evenwicht | Een evenwichtstoestand die ontstaat wanneer er een ongelijke verdeling van geladen deeltjes over een semi-permeabele membraan is, vaak door de aanwezigheid van niet-diffundeerbare ionen (zoals eiwitten in cellen). Dit beïnvloedt de verdeling van andere ionen en water. | | Electrochemische gradiënt | De combinatie van de chemische gradiënt (concentratieverschil) en de elektrische gradiënt (potentiaalverschil) die de beweging van geladen deeltjes door een membraan beïnvloedt. | | Nernstvergelijking | Een vergelijking die het evenwichtspotentiaal voor een specifiek ion over een membraan berekent, rekening houdend met de concentraties van het ion aan beide zijden van de membraan en de temperatuur. | | Membraanpotentiaal (Vm) | Het elektrische potentiaalverschil over de celmembraan. Dit potentiaal wordt beïnvloed door de verdeling van ionen aan weerszijden van de membraan en de activiteit van ionenkanalen en pompen. | | Evenwichtspotentiaal (VevenwichtX) | Het membraanpotentiaal waarbij de netto flux van een specifiek ion over de membraan nul is, omdat de elektrische en chemische krachten elkaar precies opheffen. Dit wordt berekend met de Nernstvergelijking. | | Osmolariteit | De totale concentratie van opgeloste deeltjes in een oplossing. Het bepaalt de richting van waterbeweging via osmose. | | Osmose | De netto beweging van watermoleculen door een semi-permeabele membraan van een gebied met een lagere osmolariteit (hogere waterconcentratie) naar een gebied met een hogere osmolariteit (lagere waterconcentratie). | | Aquaporines | Specifieke waterkanalen in de celmembraan die de permeabiliteit voor water aanzienlijk verhogen en zo de snelheid van osmose versnellen. | | Celvolume regulatie | Het proces waarbij cellen hun interne volume aanpassen als reactie op veranderingen in de externe osmolariteit, om homeostase te handhaven. Dit kan via de aanpassing van het gehalte aan osmotisch actieve stoffen. | | Cytotoxisch hersenoedeem | Vorm van hersenoedeem waarbij de intracellulaire wateraccumulatie optreedt, meestal als gevolg van cellulaire disfunctie, zoals een verstoorde werking van de Na+/K+-ATPase pomp. | | Vasogeen hersenoedeem | Vorm van hersenoedeem waarbij er waterophoping is in de interstitiële ruimte van de hersenen, vaak veroorzaakt door een lekkage van bloedvaten, waardoor eiwitten en vocht de bloedbaan verlaten. |