Deel_3_Genetica.pdf

# Basisprincipes van genetica en erfelijkheidstheorie Dit onderwerp verkent de fundamentele concepten van genetica, van de relatie tussen genotype en fenotype tot de wetten van Mendel en specifieke overervingspatronen. ### 1.1 Genotype versus fenotype Het genotype verwijst naar de genetische samenstelling van een organisme, terwijl het fenotype de waarneembare fysieke kenmerken zijn die hieruit voortvloeien. De relatie tussen deze twee is complex en wordt beïnvloed door diverse genetische en omgevingsfactoren [1](#page=1) [6](#page=6). ### 1.2 Erfelijkheidstheorie van Mendel Gregor Mendel legde de basis voor de genetica met zijn wetten, die de principes van erfelijkheid beschrijven [1](#page=1). #### 1.2.1 De uniformiteitswet Deze wet stelt dat bij kruising van twee homozygoten (raszuivere individuen) die verschillen in één eigenschap, alle nakomelingen in de eerste generatie (F1) identiek zijn qua genotype en fenotype. Bijvoorbeeld, het kruisen van twee raszuivere individuen met een specifieke eigenschap resulteert in nakomelingen die allemaal heterozygoot zijn voor die eigenschap [16](#page=16). #### 1.2.2 De splitsingswet Wanneer twee individuen uit de uniforme eerste generatie (F1) met elkaar worden gekruist, vertoont de tweede generatie (F2) een splitsing in verschillende genotypen en fenotypen [17](#page=17). * Bij een **dominant/recessief overervingspatroon** is de genotypische verhouding 1:2:1, maar de fenotypische verhouding is 3:1, aangezien er twee verschillende fenotypes zichtbaar zijn [17](#page=17). * Bij **intermediaire of co-dominante overerving** is de genotypische verhouding ook 1:2:1, maar de fenotypische verhouding is eveneens 1:2:1, wat resulteert in drie verschillende fenotypes [17](#page=17). #### 1.2.3 De onafhankelijkheidswet Deze wet, ook wel de wet van de onafhankelijke segregatie genoemd, stelt dat verschillende kenmerken onafhankelijk van elkaar worden overgeërfd, mits de genen die voor deze kenmerken coderen zich op verschillende chromosomen bevinden. Dit betekent dat de overerving van één eigenschap de overerving van een andere eigenschap niet beïnvloedt, zolang ze niet op hetzelfde chromosoom liggen of gekoppeld zijn [18](#page=18) [19](#page=19) [20](#page=20) [21](#page=21). ### 1.3 Overervingspatronen Genetische aandoeningen kunnen op verschillende manieren worden overgeërfd, afhankelijk van het chromosoom waarop het gen zich bevindt en of de overerving dominant of recessief is. #### 1.3.1 Autosomale overerving Autosomale overerving verwijst naar de overerving van genen die zich op de autosomen (niet-geslachtschromosomen) bevinden [22](#page=22). * **Autosomaal recessief:** Een individu moet twee kopieën van het mutante allel hebben om de aandoening te ontwikkelen. Dragers van één kopie van het mutante allel zijn asymptomatisch. Voorbeelden zijn cystische fibrose (CF) primaire microcefalie en het Usher syndroom [22](#page=22) [23](#page=23). * **Autosomaal dominant:** Slechts één kopie van het mutante allel is nodig om de aandoening te manifesteren. Een getroffen individu heeft een 50% kans om de aandoening door te geven aan elk van zijn of haar kinderen. Voorbeelden zijn achondroplasie Williams syndroom en Waardenburgsyndroom (hoewel dit ook als multigenetisch wordt beschouwd) [24](#page=24) [25](#page=25). > **Tip:** Denk eraan dat bij autosomaal recessieve aandoeningen, ouders die geen symptomen vertonen toch dragers kunnen zijn en een getroffen kind kunnen krijgen. > **Tip:** Bij autosomaal dominante aandoeningen is het belangrijk om te onthouden dat een getroffen persoon met een niet-getroffen partner een 50% kans heeft om de aandoening door te geven. #### 1.3.2 X-gebonden overerving X-gebonden overerving betreft genen die zich op het X-chromosoom bevinden. Omdat mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben, zijn de overervingspatronen verschillend voor mannen en vrouwen. * **X-gebonden recessief:** Een aandoening wordt manifesteert wanneer het recessieve allel aanwezig is op het enige X-chromosoom bij mannen, of op beide X-chromosomen bij vrouwen. Mannen lopen hierdoor een hoger risico op X-gebonden recessieve aandoeningen. Een bekend voorbeeld is Duchenne spierdystrofie [28](#page=28). * **X-gebonden dominant:** Slechts één kopie van het dominante mutante allel op het X-chromosoom is voldoende om de aandoening te veroorzaken. Mannelijke foetussen met een dodelijke X-gebonden dominante mutatie kunnen niet levensvatbaar zijn, zoals mogelijk het geval is bij het Rett syndroom. Andere voorbeelden zijn Alport syndroom en Rett syndroom [30](#page=30) [31](#page=31). > **Tip:** Onthoud dat bij X-gebonden aandoeningen de overervingspatronen sterk kunnen verschillen tussen mannen en vrouwen vanwege het verschil in het aantal X-chromosomen. ### 1.4 Multigenetische versus single-gene aandoeningen Aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door mutaties in één enkel gen (single-gene aandoeningen) of door de interactie van meerdere genen, vaak in combinatie met omgevingsfactoren (multigenetische aandoeningen) [14](#page=14). #### 1.4.1 Intermediaire overerving Intermediaire overerving, ook wel codominantie genoemd, treedt op wanneer beide allelen van een gen in een heterozygoot individu tot uiting komen in het fenotype. Dit resulteert in een mengvorm of een fenotype dat kenmerken van beide ouderlijke allelen combineert [12](#page=12). > **Example:** Bij bloedgroepen is AB een voorbeeld van codominantie, waarbij zowel A- als B-antigenen op de rode bloedcellen aanwezig zijn. ### 1.5 Mutaties en chromosomale afwijkingen Hoewel de nadruk in dit deel van de stof ligt op Mendeliaanse erfelijkheid, is het belangrijk te erkennen dat veranderingen in het DNA (mutaties) en afwijkingen in chromosomen (chromosomale afwijkingen) de basis vormen van genetische variatie en ziekten. Deze concepten worden verder uitgediept in latere secties [1](#page=1). --- # Mutaties en chromosomale afwijkingen Dit gedeelte behandelt veranderingen in het genetisch materiaal, inclusief erfelijke en verworven mutaties, en diverse typen chromosomale afwijkingen, zoals structurele en numerieke afwijkingen, en hun gevolgen. ### 1.1 Mutaties Mutaties zijn veranderingen in het genetisch materiaal. Ze kunnen erfelijk zijn of *de novo* (nieuw ontstaan). Daarnaast kunnen mutaties verworven zijn gedurende het leven door blootstelling aan diverse factoren [33](#page=33). Factoren die verworven mutaties kunnen veroorzaken zijn onder andere: * Alcohol [33](#page=33). * Tabak [33](#page=33). * Asbest [33](#page=33). * Straling [33](#page=33). * Zonlicht [33](#page=33). * Virale infecties [33](#page=33). ### 1.2 Chromosomale afwijkingen Chromosomale afwijkingen betreffen fouten in het DNA, specifiek in de chromosomen. Deze afwijkingen worden onderverdeeld in structurele en numerieke afwijkingen [35](#page=35) [36](#page=36). #### 1.2.1 Structurele chromosomale afwijkingen Structurele afwijkingen omvatten veranderingen in de structuur van een chromosoom. De belangrijkste typen zijn [35](#page=35): * **Deletie:** Verlies van een chromosoomsegment [35](#page=35). * **Duplicatie:** Herhaling van een chromosoomsegment [35](#page=35). * **Inversie:** Omkering van een chromosoomsegment [35](#page=35). * **Insertie:** Invoeging van een stukje DNA op een andere locatie [35](#page=35). * **Translocatie:** Verplaatsing van een deel van het ene chromosoom naar het andere [35](#page=35). #### 1.2.2 Numerieke chromosomale afwijkingen Numerieke afwijkingen betreffen een afwijkend aantal chromosomen. Enkele veelvoorkomende voorbeelden zijn [36](#page=36): * **Trisomie 21:** Drie kopieën van chromosoom 21, leidend tot het syndroom van Down [36](#page=36). * **Trisomie 13:** Drie kopieën van chromosoom 13, leidend tot het syndroom van Patau [36](#page=36). * **Trisomie 18:** Drie kopieën van chromosoom 18, leidend tot het syndroom van Edwards [36](#page=36). * **Monosomie X:** Slechts één X-chromosoom aanwezig (in plaats van XX bij vrouwen), leidend tot het syndroom van Turner [36](#page=36). * **XXY:** Een extra X-chromosoom bij mannen, leidend tot het Klinefelter syndroom [36](#page=36). --- # Genetisch advies en prenatale diagnostiek Dit onderwerp behandelt de methoden en implicaties van genetisch advies en diverse prenatale diagnostische technieken [38](#page=38). ### 3.1 Inleiding tot prenatale diagnostiek Prenatale diagnostiek omvat technieken die worden gebruikt om genetische afwijkingen of andere problemen bij een foetus te identificeren vóór de geboorte. Genetisch advies speelt een cruciale rol bij het informeren van (aanstaande) ouders over de risico's, de beschikbare tests en de mogelijke gevolgen van de diagnostische resultaten [38](#page=38) [48](#page=48). ### 3.2 Methoden van prenatale diagnostiek Er zijn verschillende invasieve en niet-invasieve methoden beschikbaar voor prenatale diagnostiek. De meest voorkomende invasieve technieken die worden besproken, zijn: #### 3.2.1 Pre-implantatie genetische diagnose (PGD) PGD is een techniek die wordt toegepast vóórdat een embryo wordt teruggeplaatst in de baarmoeder [38](#page=38). * **Methode:** Een biopsie wordt uitgevoerd op embryo's in het 2-cel stadium [46](#page=46). * **Analyse Tijd:** De analyse duurt 24 tot 48 uur [46](#page=46). * **Tijd in ZW:** De procedure vindt plaats op dag 3-4 na de bevruchting [46](#page=46). #### 3.2.2 Chorion villi sampling (vlokkentest) De vlokkentest is een invasieve methode om genetisch materiaal van de foetus te verkrijgen [38](#page=38) [39](#page=39). * **Staal:** Chorion villi (placentaweefsel) [46](#page=46). * **Analyse Tijd:** 2 tot 14 dagen [46](#page=46). * **Tijd in ZW:** Week 11 tot week 14 [46](#page=46). #### 3.2.3 Amniocentese (vruchtwaterpunctie) Amniocentese betreft het afnemen van vruchtwater voor analyse [38](#page=38) [39](#page=39) [41](#page=41). * **Staal:** Amniocyten (cellen uit het vruchtwater) [46](#page=46). * **Analyse Tijd:** 2 tot 21 dagen [46](#page=46). * **Tijd in ZW:** Week 15 tot week 21 [46](#page=46). #### 3.2.4 Cordocentese (navelstrengpunctie) Cordocentese is een methode waarbij bloed uit de navelstreng wordt afgenomen voor onderzoek [38](#page=38) [39](#page=39) [42](#page=42). * **Staal:** Bloedcellen uit de navelstreng [46](#page=46). * **Analyse Tijd:** 2 tot 7 dagen [46](#page=46). * **Tijd in ZW:** Week 18 [46](#page=46). ### 3.3 Analyse van chromosomen Na het verkrijgen van cellen via de invasieve methoden, worden de chromosomen geanalyseerd. * **Metafase:** De analyse vindt plaats wanneer de chromosomen zich in de metafase bevinden, een stadium van celdeling [43](#page=43). * **Karyotype:** Een chromosomenkaart, ook wel karyotype genoemd, wordt opgesteld om afwijkingen in het aantal of de structuur van de chromosomen te identificeren. Een voorbeeld van een normaal karyotype voor een man is 46,XY [44](#page=44). ### 3.4 Voordelen en nadelen van invasieve prenatale testen Invasieve testen bieden specifieke voordelen en brengen ook nadelen met zich mee [47](#page=47). * **Voordelen:** * Ze leveren quasi zekere resultaten op [47](#page=47). * De resultaten worden relatief snel verkregen [47](#page=47). * **Nadelen:** * Er is een verhoogde kans op een miskraam [47](#page=47). * De testen moeten op strikte tijdstippen in de zwangerschap worden uitgevoerd, wat de flexibiliteit beperkt [47](#page=47). ### 3.5 Gevolgen van prenatale diagnose De resultaten van prenatale diagnostiek kunnen leiden tot belangrijke beslissingen, met name de beslissing over het al dan niet beëindigen van de zwangerschap. De factoren die hierbij een rol spelen zijn [48](#page=48): * De ernst van de vastgestelde ziekte [48](#page=48). * De prognose van de aandoening [48](#page=48). * De mogelijkheid tot therapie, zowel prenataal als postnataal [48](#page=48). * De verwachte belasting voor het kind en het gezin bij een gehandicapt kind [48](#page=48). * Religieuze en morele overtuigingen van de ouders [48](#page=48). > **Tip:** Begrijp het onderscheid tussen de verschillende invasieve methoden, hun timing in de zwangerschap en de aard van het verkregen genetisch materiaal. Dit is essentieel voor het beantwoorden van examenvragen over specifieke diagnostische procedures. > > **Tip:** Denk na over de ethische en persoonlijke aspecten van de resultaten van prenatale diagnostiek. Dit onderdeel vereist empathie en inzicht in de complexe besluitvormingsprocessen van ouders. --- # Toepassing van genetische concepten in vraagstukken Dit gedeelte presenteert oefenvragen en antwoorden die de toepassing van genetische principes, zoals overervingspatronen en kansberekening, illustreren [51](#page=51) [52](#page=52) [53](#page=53) [54](#page=54) [55](#page=55) [56](#page=56). ### 4.1 X-gebonden dominante overerving Een klassiek vraagstuk betreft de overerving van X-gebonden dominante aandoeningen. Hierbij is het belangrijk te onthouden dat mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben [51](#page=51). #### 4.1.1 Vraagstuk: Dochter met X-gebonden dominante aandoening **Vraag:** Als een man een X-gebonden dominante aandoening heeft, wat is dan de kans dat zijn dochter de aandoening heeft [51](#page=51) [52](#page=52)? **Analyse:** Een man met een X-gebonden dominante aandoening heeft het dominante allel op zijn enige X-chromosoom. Hij geeft dit X-chromosoom door aan al zijn dochters. Aangezien de aandoening dominant is, hoeft er maar één kopie van het allel aanwezig te zijn om de aandoening te uiten [51](#page=51) [52](#page=52). **Antwoord:** De kans dat zijn dochter de aandoening heeft, is 100%. > **Tip:** Bij X-gebonden overerving is het cruciaal om te onthouden dat zonen hun X-chromosoom van hun moeder krijgen en hun Y-chromosoom van hun vader, terwijl dochters één X-chromosoom van hun moeder en één X-chromosoom van hun vader krijgen. ### 4.2 Autosomale recessieve overerving Vraagstukken over autosomale recessieve aandoeningen vereisen begrip van recessieve overerving, waarbij twee kopieën van het recessieve allel nodig zijn om de aandoening te uiten [53](#page=53) [54](#page=54). #### 4.2.1 Vraagstuk: Kind met autosomale recessieve aandoening **Vraag:** Als een van de ouders een autosomaal recessieve aandoening heeft, wat is dan de kans dat hun kind de aandoening heeft [53](#page=53) [54](#page=54)? **Analyse:** Dit vraagstuk is potentieel misleidend, aangezien het impliceert dat slechts één ouder de aandoening heeft. Voor een autosomaal recessieve aandoening moet een individu **homozygoot recessief** zijn om de aandoening te vertonen. Als slechts één ouder de aandoening heeft, moet deze ouder dus homozygoot recessief zijn. De andere ouder kan dan heterozygoot zijn (drager zonder de aandoening) of homozygoot recessief (met de aandoening). * Als de andere ouder homozygoot recessief is, is de kans op een aangetast kind 100%. * Als de andere ouder heterozygoot is, is de kans op een aangetast kind 50%. Echter, de gegeven antwoordopties (0%, 25%, 50%, 100%) suggereren een meer algemene vraag waar de ouder die de aandoening heeft, homozygoot recessief is, en de andere ouder wordt niet gespecificeerd. Maar als we uitgaan van een standaardvraag waarbij de ouders **heterozygoot** zijn voor een autosomaal recessieve aandoening, zoals in de volgende sectie, dan is de kans op een aangetast kind 25%. Zonder verdere specificatie van de tweede ouder in dit specifieke vraagstuk, is de vraag ambigu. Gezien de antwoordopties en de typische context van dergelijke vragen, wordt vaak aangenomen dat de vraagsteller een scenario voor ogen heeft waarbij ten minste één ouder homozygoot recessief is. Echter, als we de vraag strikt nemen dat "een van de ouders een autosomaal recessieve aandoening heeft", dan is de informatie onvolledig. De meest voorkomende interpretatie van dit soort vragen, met de antwoordopties 25%, 50%, 100%, is dat de ouders **dragers** zijn (heterozygoot) of dat er informatie ontbreekt. Als we echter kijken naar de antwoorden die gepresenteerd worden, is 25% een zeer gangbaar resultaat voor recessieve aandoeningen wanneer de ouders heterozygoot zijn [53](#page=53) [54](#page=54). Laten we aannemen dat de vraag bedoeld is als: "Wat is de kans dat een kind de autosomaal recessieve aandoening krijgt als beide ouders heterozygoot zijn (dragers)?" In dat geval is het antwoord 25%. > **Tip:** Let altijd goed op de formulering. "Een ouder heeft de aandoening" versus "ouders zijn dragers (heterozygoot)". ### 4.3 Heterozygoot voor mucoviscidose Dit gedeelte behandelt een specifieke toepassing van autosomale recessieve overerving met betrekking tot mucoviscidose, waarbij beide ouders heterozygoot zijn [55](#page=55) [56](#page=56). #### 4.3.1 Vraagstuk: Ouders heterozygoot voor mucoviscidose **Vraag:** Twee ouders zijn heterozygoot voor mucoviscidose. Welke van de onderstaande stellingen is fout [55](#page=55) [56](#page=56)? **Analyse:** Mucoviscidose is een autosomale recessieve aandoening. Dit betekent dat het gen dat verantwoordelijk is voor mucoviscidose op een autosoom ligt, en dat twee kopieën van het recessieve allel nodig zijn om de aandoening te krijgen. Laten we de allelen aanduiden met 'A' voor het normale, dominante allel en 'a' voor het mutante, recessieve allel dat mucoviscidose veroorzaakt. Als beide ouders heterozygoot zijn, hebben zij de genotype 'Aa'. We kunnen een Punnett-vierkant gebruiken om de mogelijke genotypen van hun kinderen te bepalen: | | A | a | |--------|------|------| | **A** | AA | Aa | | **a** | Aa | aa | De mogelijke genotypen van de kinderen zijn: * AA (homozygoot dominant): 25% kans * Aa (heterozygoot): 50% kans * aa (homozygoot recessief): 25% kans Nu evalueren we de stellingen: * **A. alle kinderen zullen heterozygoot zijn voor mucoviscidose** Dit is **fout**. Zoals te zien is in het Punnett-vierkant, is er slechts 50% kans dat een kind heterozygoot is. Er is ook 25% kans op AA en 25% kans op aa [55](#page=55) [56](#page=56). * **B. de kans dat hun kinderen mucoviscidose krijgen is ¼** Dit is **correct**. Mucoviscidose wordt veroorzaakt door het genotype 'aa' (homozygoot recessief). De kans op dit genotype is 25%, wat gelijk is aan ¼ [55](#page=55) [56](#page=56). * **C. ¼ van de kinderen zal nooit het foute allel doorgeven naar een volgende generatie** Dit is **correct**. Kinderen met genotype AA hebben twee kopieën van het normale allel en zullen het foute allel 'a' nooit doorgeven. De kans op AA is 25%, of ¼ [55](#page=55) [56](#page=56). * **D. mucoviscidose is een autosomale aandoening** Dit is **correct**. Mucoviscidose is inderdaad een autosomale recessieve aandoening, wat betekent dat het niet op de geslachtschromosomen ligt [55](#page=55) [56](#page=56). **Antwoord:** De foute stelling is A. > **Tip:** Bij het oplossen van overervingsvraagstukken, teken altijd een Punnett-vierkant om de mogelijke combinaties van genen bij de nakomelingen te visualiseren. Dit helpt enorm bij het vermijden van fouten in kansberekeningen. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Genotype | De genetische samenstelling van een organisme, die de set van alle genen bevat die het organisme bezit. Dit bepaalt de potentiële kenmerken, maar wordt ook beïnvloed door omgevingsfactoren. | | Fenotype | De observeerbare fysieke of biochemische kenmerken van een organisme, die het resultaat zijn van de interactie tussen het genotype en omgevingsfactoren. Dit zijn de uitwendig waarneembare eigenschappen. | | Autosomen | Chromosomen die niet de geslachtschromosomen zijn; ze komen in paren voor bij zowel mannen als vrouwen. Bij mensen zijn dit chromosomen 1 tot en met 22. | | Geslachtschromosomen | Chromosomen die het geslacht van een organisme bepalen. Bij mensen zijn dit de X- en Y-chromosomen. Vrouwen hebben doorgaans XX en mannen XY. | | Dominant | Een allel dat zijn fenotypische effect vertoont wanneer slechts één kopie aanwezig is. Het maskeert het effect van een recessief allel. | | Recessief | Een allel dat alleen zijn fenotypische effect vertoont wanneer twee kopieën aanwezig zijn. Het effect wordt onderdrukt door een dominant allel. | | Uniformiteitswet | De eerste wet van Mendel stelt dat bij kruising van twee homozygoote individuen met verschillende allelen, alle nakomelingen in de eerste generatie identiek zijn wat betreft genotype en fenotype. | | Splitsingswet | De tweede wet van Mendel stelt dat de allelen voor een eigenschap zich splitsen tijdens de vorming van gameten, zodat elke gameet slechts één allel van elk paar bevat. Bij kruising van heterozygote individuen komen verschillende genotypen en fenotypen voor in een specifieke verhouding. | | Onafhankelijkheidswet | De derde wet van Mendel stelt dat de allelen voor verschillende eigenschappen onafhankelijk van elkaar worden overgeërfd, mits de genen op verschillende chromosomen liggen of ver van elkaar op hetzelfde chromosoom. | | Mutatie | Een permanente verandering in de nucleotidenvolgorde van het DNA van een organisme. Mutaties kunnen erfelijk, de novo, of verworven zijn door externe factoren zoals straling of chemische stoffen. | | Chromosomale afwijking | Een structurele of numerieke verandering in een chromosoom, die kan leiden tot genetische aandoeningen. Voorbeelden zijn deleties, duplicaties, trisomieën en monosomieën. | | Genetisch advies | Een proces waarbij individuen en families informatie ontvangen over genetische aandoeningen, inclusief de risico's, oorzaken, overervingspatronen en beschikbare opties voor diagnose, beheer en preventie. | | Pre-implantatie genetische diagnose (PGD) | Een techniek die wordt gebruikt om genetische afwijkingen in embryo's te detecteren voordat ze worden teruggeplaatst in de baarmoeder tijdens een IVF-behandeling. | | Vlokkentest (Chorion villi sampling) | Een prenatale diagnostische test waarbij een klein stukje weefsel van de placenta (chorion villi) wordt afgenomen om genetische afwijkingen te onderzoeken. | | Amniocentese | Een prenatale diagnostische test waarbij vruchtwater uit de baarmoeder wordt afgenomen om foetale cellen te analyseren op chromosomale afwijkingen en genetische aandoeningen. | | Cordocentese | Een prenatale diagnostische test waarbij een kleine hoeveelheid bloed uit de navelstreng van de foetus wordt afgenomen voor analyse van genetische afwijkingen en andere gezondheidsproblemen. |