4) Antigeen herkenning.pdf

# Antigeenherkenning en presentatie Het immuunsysteem herkent antigenen via specifieke receptoren en MHC-moleculen presenteren antigenen aan T-cellen, wat cruciaal is voor de initiatie van immuunresponsen en tolerantie. ## 1. Antigeenherkenning en presentatie ### 1.1 Patronenherkenning Het aangeboren immuunsysteem herkent algemene patronen op pathogenen of beschadigde cellen via patroonherkenningsreceptoren (PRR's). Dit is niet antigeenspecifiek. Er zijn verschillende typen PRR's [1](#page=1): * **Endocytose receptoren**: Zoals C-lectines en scavenger receptoren, faciliteren fagocytose en activatie van immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en neutrofielen. Ze spelen ook een rol bij de presentatie van antigeenpeptiden in de eerste synaps door dendritische cellen (DC's) [1](#page=1). * **Gevaar receptoren**: Zoals Toll-like receptoren (TLR's) en NOD-achtige receptoren (NLR's), geven informatie door over de aanwezigheid van pathogenen (PAMP's). Dit leidt tot verhoogde expressie van MHC klasse II, co-stimulatoire moleculen (zoals CD80/CD86), cytokineproductie voor T-celpolarisatie, en activatie van mestcellen, basofielen en eosinofielen [1](#page=1). ### 1.2 Specifieke herkenning van antigenen door T-cellen T-cellen herkennen antigenen indirect via peptiden die gebonden zijn aan MHC-moleculen [1](#page=1). * **T-celreceptor (TCR)**: De meeste T-cellen hebben een $\alpha\beta$-TCR, terwijl een kleiner deel een $\gamma\delta$-TCR heeft. De TCR zelf zorgt voor specificiteit voor het peptide-epitop; de CD3-complex is verantwoordelijk voor signaaloverdracht [1](#page=1) [2](#page=2). * **CD1**: Moleculen zoals CD1 kunnen lipiden presenteren aan zowel $\alpha\beta$- als $\gamma\delta$-TCRs [1](#page=1). Het doel van deze presentatie is het primen en activeren van naïeve T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen en cytotoxische T-cellen, wat leidt tot de ontwikkeling van effector- en geheugencellen. Een enkele antigeenpresenterende cel (APC) kan meerdere T-cellen activeren (polyklonale activatie). De individualiteit van de immuunrespons wordt mede bepaald door MHC-polygenie en -polymorfisme [2](#page=2). > **Tip:** T-cellen herkennen T-cel-epitopen, terwijl B-cellen B-cel-epitopen herkennen [1](#page=1). ### 1.3 Majeure Histo-Compatibiliteit (MHC) moleculen #### 1.3.1 Definitie en expressie MHC-moleculen zijn membraaneiwitten die cruciaal zijn voor antigeenpresentatie [2](#page=2). * **MHC klasse I**: Aanwezig op vrijwel alle gekernde cellen, met uitzondering van rode bloedcellen en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, maar kan afnemen bij tumor- of virale infecties, wat de NK-celactiviteit kan beïnvloeden [2](#page=2) [3](#page=3). * **MHC klasse II**: Worden primair tot expressie gebracht op professionele APC's, waaronder dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten [2](#page=2) [3](#page=3). De belangrijkste functies van MHC-moleculen zijn de opleiding van T-cellen (positieve en negatieve selectie) in de primaire lymfoïde organen en het initiëren van immuunresponsen tegen vreemde antigenen in de secundaire lymfoïde organen [2](#page=2) [5](#page=5). #### 1.3.2 MHC-genetica en diversiteit De MHC-genen bevinden zich op de korte arm van chromosoom 6 [3](#page=3). * **Co-dominantie**: Elk individu erft een set MHC-allelen van elke ouder, en beide sets worden co-dominant tot expressie gebracht [3](#page=3). * **Polygenie**: Er zijn meerdere MHC-loci voor zowel klasse I (HLA A, B, C) als klasse II (HLA DP, DQ, DR) [3](#page=3). * **Polymorfisme**: Binnen elk MHC-locus bestaan er vele allelische varianten [3](#page=3). Deze genetische variatie (polygenie en polymorfisme) zorgt voor een enorme diversiteit aan MHC-moleculen per individu, wat essentieel is voor de overleving van de soort, maar problemen kan veroorzaken bij transplantaties. De variatie is voornamelijk geconcentreerd in de domeinen die aan het peptide-epitop en de TCR binden: de $\alpha$1- en $\alpha$2-domeinen van MHC klasse I, en de $\alpha$1- en $\beta$1-domeinen van MHC klasse II. Elke MHC-molecule kan ongeveer 10.000 verschillende peptiden binden [3](#page=3). #### 1.3.3 Klassering en samenstelling Er zijn drie klassen MHC-moleculen: * **MHC klasse I**: Bestaat uit een $\alpha$-keten (gecodeerd op chromosoom 6) en een $\beta$2-microglobuline-keten (gecodeerd op chromosoom 15). De peptide-bindende groef is relatief gesloten en kan peptiden van 7-9 aminozuren binden. Ze presenteren voornamelijk endogene antigenen aan CD8+ cytotoxische T-cellen [3](#page=3) [5](#page=5). * **MHC klasse II**: Bestaat uit een $\alpha$-keten en een $\beta$-keten, beide gecodeerd op chromosoom 6. De peptide-bindende groef is open en kan langere peptiden binden (tot 15 aminozuren). Ze presenteren exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen [5](#page=5). * **MHC klasse III**: Omvat genen voor componenten van het complementsysteem (C2, C4, factor B) en TNF [3](#page=3). Andere genen die gerelateerd zijn aan MHC-functies zijn onder meer die voor het proteasoomcomplex (LMP 2, LMP 7) en peptidentransport naar het ER (TAP 1, TAP 2) voor MHC klasse I, en voor peptide-laden in MHC klasse II (DMA, DMB) [3](#page=3). ### 1.4 Antigeenpresentatieprocessen #### 1.4.1 Presentatie via MHC klasse II (exogene antigenen) Exogene antigenen die worden opgenomen via fagocytose of endocytose, worden afgebroken in fagolysosomen [4](#page=4). 1. De invariant chain (Ii) die de peptide-bindende groef van MHC klasse II blokkeert, wordt gehydrolyseerd door aspartylproteases/cathepsine S [4](#page=4). 2. CLIP (class II invariant chain peptide) wordt verdrongen door HLA-DM, waardoor de groef vrijkomt om te worden geladen met peptiden [4](#page=4). Deze geladen MHC klasse II moleculen worden vervolgens gepresenteerd aan CD4+ T-helpercellen of T-regulerende cellen [4](#page=4). #### 1.4.2 Presentatie via MHC klasse I (endogene antigenen) Endogene antigenen, zoals tumor- of viruseiwitten die in de cel worden gesynthetiseerd, worden afgebroken door het proteasoom. Gevormde peptiden worden via TAP (Transporter Associated with Antigen Processing) naar het ER getransporteerd waar ze MHC klasse I moleculen laden. Chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasin spelen een rol in dit proces. De geladen MHC klasse I moleculen worden vervolgens gepresenteerd aan CD8+ cytotoxische T-cellen [4](#page=4) [5](#page=5). #### 1.4.3 Kruispresentatie Dit proces wordt uitgevoerd door antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen [4](#page=4). * Exogene antigenen worden door de APC opgenomen, verwerkt, en via MHC klasse I gepresenteerd aan CD8+ CTL-cellen [4](#page=4). * Het doel hiervan kan zijn het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen (in de thymus) of het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen (in secundaire lymfoïde organen) [4](#page=4). > **Belangrijk:** B-cellen en macrofagen kunnen geen kruispresentatie uitvoeren; dit is een exclusieve functie van dendritische cellen [7](#page=7). ### 1.5 T-celreceptor (TCR) en stimulatie #### 1.5.1 TCR-structuur en functie De TCR is een membraaneiwit op T-lymfocyten, behorend tot de immunoglobuline-superfamilie [5](#page=5). * **Variabiliteit**: De TCR heeft een variabele regio (V$\alpha$V$\beta$ voor $\alpha\beta$-TCRs, of V$\gamma$V$\delta$ voor $\gamma\delta$-TCRs) die verantwoordelijk is voor de herkenning van specifieke T-cel-epitopen. Deze diversiteit wordt gegenereerd door DNA-herschikking [6](#page=6) [8](#page=8). * **Functie**: De $\alpha\beta$-TCRs herkennen peptiden gebonden aan MHC I of II, of lipiden gebonden aan CD1. De $\gamma\delta$-TCRs herkennen voornamelijk via CD1 [6](#page=6). * **CD3-complex**: De TCR werkt samen met het CD3-complex voor signaaloverdracht naar de celkern [2](#page=2) [6](#page=6). * **CD4/CD8**: $\alpha\beta$-T-cellen hebben co-receptoren (CD4 of CD8) die de interactie met MHC-moleculen versterken; $\gamma\delta$-T-cellen missen CD4/CD8 [6](#page=6). #### 1.5.2 T-cel stimulatie T-cel stimulatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie [6](#page=6). 1. **Signaal 1**: Interactie tussen de T-celreceptor (op de T-cel) en het peptide-MHC complex (op de APC). Dit vindt plaats in secundaire lymfoïde organen voor naïeve T-cellen (voornamelijk via cDC's) en perifeer voor geheugen T-cellen (via cDC's en macrofagen) [6](#page=6). 2. **Versterking celcontact**: Via het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) [6](#page=6). 3. **Co-stimulatie**: Essentieel voor volledige T-cel activatie. Dit omvat [6](#page=6): * Membraancomponenten zoals CD80/CD86 op de APC die binden aan CD28 op de T-cel [6](#page=6). * Cytokines geproduceerd door de APC, die de polarisatie en differentiatie van de T-cel bepalen [6](#page=6). ### 1.6 Verschillen tussen $\alpha\beta$ en $\gamma\delta$ T-cellen | Kenmerk | $\alpha\beta$-T cel | $\gamma\delta$-T cel | | :------------------ | :---------------------------------------- | :-------------------------------------------- | | Aantal | >85% | <15% | | Antigeenherkenning | TCR (peptiden op MHC I/II, CD1) | TCR (via CD1, receptoren zoals CD16) | | Locatie | Secundaire lymfoïde organen | Mucosale secundaire lymfoïde organen (bv. darm) | | TCR-repertoire | >10^10 | >10^11 | | CD4 of CD8 | Aanwezig | Afwezig | | MHC I/II herkenning | Ja (peptiden) | Nee | | Gevolg | Afhankelijk van CD4/CD8 | Productie van IFN-$\gamma$, TNF-$\alpha$, IL17 (antiviraal en antitumoraal) | ### 1.7 Activatie van B-cellen Activatie van naïeve rijpe B-lymfocyten vereist twee signalen [7](#page=7): 1. **Signaal 1**: Antigeenbinding aan de B-celreceptor (BCR), bestaande uit membranen Ig (mIgM) en CD79a/b. Binding kan versterkt worden door C3d via CD21 [7](#page=7). 2. **Signaal 2**: Co-stimulatie via CD40 op de B-cel en CD40L op de T-helpercel, samen met cytokines die zorgen voor isotype switch en differentiatie naar plasma- of geheugencellen [7](#page=7). ### 1.8 Marginale zone B-lymfocyten Deze B-cellen bevinden zich in de milt en zijn resident daar. Ze zijn T-cel-onafhankelijk, herkennen koolhydraat-antigenen, en zorgen voor snelle bescherming tegen bacteriëmie, waarbij ze altijd IgM produceren [7](#page=7). > **Voorbeeld examenvraag:** Bij het genereren van MHC-diversiteit wordt DNA herschikt. Dit is fout, want de MHC-diversiteit ontstaat door polygenie en polymorfisme van bestaande genen, niet door DNA herschikking [8](#page=8). > **Voorbeeld examenvraag:** Kruispresentatie door een APC is de presentatie van exogeen antigeen via MHC klasse I aan een CD8+ T-cel [8](#page=8). --- # MHC moleculen en hun genetica Dit onderdeel behandelt de definitie, expressie en de drie klassen van MHC moleculen, met een diepere duik in de onderliggende genetica en de consequenties daarvan. ### 2.1 Definitie en expressie van MHC moleculen Majeure Histocompatibiliteit Complex (MHC) moleculen zijn membraaneiwitten die aanwezig zijn op de meeste gekernde cellen van het lichaam. Deze moleculen spelen een cruciale rol in het presenteren van antigenen aan T-cellen, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons of het induceren van tolerantie [2](#page=2) [4](#page=4). #### 2.1.1 MHC klasse I MHC klasse I moleculen komen voor op vrijwel alle somatische cellen, met uitzondering van rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen. Hun expressie is constitutioneel, wat betekent dat ze continu aanwezig zijn. Een verminderde expressie van MHC klasse I kan optreden bij tumor- of virale infecties en is geassocieerd met een afname van de inhibitie van NK-cellen [2](#page=2) [3](#page=3). De primaire functie van MHC klasse I is de presentatie van endogene antigenen (zoals tumor- of virale antigenen) aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) . Deze antigenen worden verwerkt via het ubiquitine-proteasoom-TAP systeem en getransporteerd naar het ER voor het laden op MHC klasse I moleculen. Het groefgebied van MHC klasse I, specifiek de $\alpha1$- en $\alpha2$-domeinen, kan peptiden binden die typisch 7-9 aminozuren lang zijn [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.2 MHC klasse II MHC klasse II moleculen worden voornamelijk tot expressie gebracht op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's), zoals dendritische cellen (cDC), monocyten en geactiveerde B-lymfocyten. Hun functie is het presenteren van exogene antigenen aan CD4+ T-helpercellen (Th) en CD4+ regulerende T-cellen [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). Het proces van het opladen van peptiden op MHC klasse II omvat meerdere stappen. Na fusie met een fagolysosoom wordt de invariante keten (Ii) gehydrolyseerd, waarbij peptiden buiten de groef komen. Vervolgens worden deze peptiden, na verdringing van de CLIP (class II invariant chain peptide) door HLA DM, in de groef van MHC klasse II geladen. De groef van MHC klasse II, gevormd door de $\alpha1$- en $\beta1$-domeinen, is opener en kan peptiden tot wel 15 aminozuren lang binden [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). #### 2.1.3 MHC klasse III MHC klasse III moleculen omvatten een diverse groep genen die coderen voor componenten van het complementsysteem (zoals C2, C4), factor B, TNF en andere eiwitten zoals $\beta$-21 hydroxylase A en B, en HSP70. Deze klasse speelt een rol in verschillende immuunprocessen, maar is niet direct betrokken bij de peptidpresentatie op dezelfde manier als klasse I en II [3](#page=3). ### 2.2 Genetica van MHC moleculen De genetica achter MHC moleculen verklaart de enorme diversiteit en individualiteit van immuunresponsen. Dit wordt gedreven door drie belangrijke principes: co-dominantie, polygenie en polymorfisme [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.1 Co-dominantie MHC moleculen worden gecodeerd door twee sets allelen, één van de moeder en één van de vader. Deze genen worden co-dominant overgeërfd, wat betekent dat beide sets allelen tot expressie komen en geen van beide dominant of recessief is. Dit resulteert in een individu dat een breed scala aan MHC moleculen presenteert [3](#page=3). #### 2.2.2 Polygenie Polygenie verwijst naar de aanwezigheid van meerdere genen (loci) die coderen voor MHC moleculen. Bij mensen bevinden de genen voor MHC klasse I zich op de loci HLA A, B en C, terwijl de genen voor MHC klasse II zich in de D-regio bevinden (HLA DP, DQ, DR) . Elk individu heeft daardoor meerdere, verschillende MHC klasse I en klasse II subklassen [3](#page=3). #### 2.2.3 Polymorfisme Polymorfisme houdt in dat er binnen elke MHC klasse en subklasse vele verschillende allelische varianten bestaan. Dit betekent dat er binnen de populatie een enorme variatie is in de MHC moleculen die individuen kunnen hebben. Dit polymorfisme is cruciaal voor de overleving van de soort, aangezien het de kans vergroot dat ten minste enkele individuen in een populatie in staat zullen zijn om een breed scala aan pathogenen te herkennen en te bestrijden. De variatie zit met name in de peptidenbindende groef van de MHC moleculen, de $\alpha1$- en $\alpha2$-domeinen voor MHC I, en de $\alpha1$- en $\beta1$-domeinen voor MHC II [2](#page=2) [3](#page=3). #### 2.2.4 Implicaties van MHC genetica De polygenie en het polymorfisme van MHC moleculen leiden tot een individuele immuunrespons. Dit hoge niveau van diversiteit is echter een belangrijke uitdaging bij orgaantransplantaties, aangezien een incompatibiliteit in MHC moleculen kan leiden tot afstoting [2](#page=2) [3](#page=3). > **Tip:** De diversiteit van MHC moleculen is een tweesnijdend zwaard: het beschermt de populatie tegen diverse pathogenen, maar bemoeilijkt orgaantransplantaties aanzienlijk door het risico op immunologische afstoting. ### 2.3 Kruispresentatie Kruispresentatie is een specifiek mechanisme waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, exogene antigenen presenteren via MHC klasse I moleculen aan CD8+ CTL-cellen. Dit proces stelt het immuunsysteem in staat om te reageren op pathogenen die normaal gesproken niet door MHC klasse I zouden worden gepresenteerd. Kruispresentatie kan leiden tot het induceren van cytotoxische T-cel tolerantie tegen auto-antigenen in de thymus, of het initiëren van een cytotoxische T-cel respons tegen vreemde antigenen in secundaire lymfoïde organen [4](#page=4). ### 2.4 MHC functie in T-cel selectie en activatie MHC moleculen spelen een vitale rol in zowel de selectie van immuuncompetente T-cellen in primaire lymfoïde organen als in het initiëren van immuunresponsen in secundaire lymfoïde organen [5](#page=5). - **Selectie in primaire lymfoïde organen:** T-cellen met een sterke affiniteit voor eigen MHC moleculen ondergaan klonale deletie (negatieve selectie) om auto-immuniteit te voorkomen. T-cellen met een intermediaire affiniteit voor eigen MHC ondergaan klonale selectie, wat essentieel is voor het ontwikkelen van een functioneel T-cel repertoire. De T-celreceptor (TCR) is specifiek voor de combinatie van een MHC molecuul en het gepresenteerde peptide [2](#page=2) [5](#page=5). - **Initiëren van immuunrespons in secundaire lymfoïde organen:** Professionele APC's presenteren antigenen via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen, terwijl somatische cellen, en APC's via kruispresentatie, antigenen presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen [5](#page=5). ### 2.5 Vergelijking MHC I en MHC II | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :------------------- | :----------------------------------------------- | :------------------------------------------------------ | | **Genen (allelen)** | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | **Samenstelling** | $\alpha$-keten, $\beta2$-microglobuline | $\alpha$ en $\beta$ keten | | **Cellulaire expressie** | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen (professionele APC's) | | **Oorsprong antigeen** | Endogeen (ook exogeen via kruispresentatie) | Exogeen | | **Verwerking** | Via proteasomen | Via endolysosomen | | **Chaperones** | Calnexine, calreticuline, tapasine, TAP | Invariante keten, HLA DM | | **Groef** | $\alpha1$-$\alpha2$, gesloten (7-9 aminozuren) | $\alpha1$-$\alpha2$, open (tot 15 aminozuren) | | **Presentatie aan** | CD8+ CTL (ook via kruispresentatie) | CD4+ Th met $\alpha\beta$-T celreceptor | | **Belang** | Virale en tumorinfecties | Hulp bij immuunantwoord, activatie van helper T-cellen | --- # T-cel receptoren en hun activatie Dit onderwerp behandelt de structuren, specificiteit, en activatiepaden van T-cel receptoren (TCR) en hun interactie met MHC-moleculen of CD1, inclusief de rol van antigeenpresenterende cellen (APC's) en co-stimulatie. ## 3.1 De T-cel receptor (TCR) De T-cel receptor (TCR) is het membraaneiwit op T-lymfocyten dat verantwoordelijk is voor de specificiteit van de immuunrespons. Het behoort tot de immunoglobuline (Ig) superfamilie [5](#page=5). ### 3.1.1 Structuur en vormen van de TCR Er bestaan twee functioneel verschillende vormen van de TCR [6](#page=6): * **αβ-TCR:** Dit is de meest voorkomende vorm, verantwoordelijk voor meer dan 85% van de TCR's [6](#page=6). * **γδ-TCR:** Deze vorm komt voor bij minder dan 15% van de T-cellen [6](#page=6). Een T-cel kan óf αβ-TCR's óf γδ-TCR's produceren, maar niet beide [6](#page=6). ### 3.1.2 Specificiteit van de TCR De specificiteit van de TCR ligt in het variabele deel van de receptor, namelijk de VαVβ- of VγVδ-regio's [6](#page=6). * **αβ-TCR:** Herkent peptiden die worden aangeboden in de groef van MHC klasse I- of MHC klasse II-moleculen, of lipiden die worden aangeboden door CD1-moleculen [6](#page=6). * **γδ-TCR:** Herkent voornamelijk lipiden die worden aangeboden door CD1-moleculen [6](#page=6). De binding tussen het epitoop (het deel van het antigeen dat herkend wordt) en het paratoop (het herkennende deel van de Ig of TCR) verzekert de binding [6](#page=6). ### 3.1.3 De TCR-CD3 complex De TCR functioneert niet alleen, maar is onderdeel van het TCR-CD3 complex [6](#page=6). * **TCR:** Zorgt voor de specificiteit van de herkenning [2](#page=2). * **CD3:** Is essentieel voor de signaaloverdracht en fungeert als signaaltransducer [2](#page=2). Het doel van dit complex is het primen en activeren van naïeve T-cellen (zowel T-helpercellen, perifere T-regulerende cellen als cytotoxische T-cellen). Deze geactiveerde cellen ontwikkelen zich tot effector- en geheugencellen, die op hun beurt weer antigeen aangeboden moeten krijgen [2](#page=2). ### 3.1.4 Variabiliteit van de TCR De grote diversiteit van de TCR's wordt gegenereerd door genherschikking [6](#page=6). > **Tip:** De diversiteit van de TCR repertoire is groter dan de diversiteit van het Ig repertoire [6](#page=6). ### 3.1.5 CD4 en CD8 moleculen * **αβ-T-cellen** maken gebruik van CD4- of CD8-moleculen, die belangrijk zijn voor de interactie met MHC-moleculen [6](#page=6). * **γδ-T-cellen** bezitten geen CD4 of CD8 [6](#page=6). ## 3.2 MHC-moleculen en antigeenpresentatie Majeure Histo-Compatibiliteit (MHC) moleculen spelen een cruciale rol in de presentatie van antigenen aan T-cellen. Ze zijn membraaneiwitten die aanwezig zijn op de meeste gekernde cellen [2](#page=2). ### 3.2.1 Klassen van MHC-moleculen Er zijn drie klassen MHC-moleculen [3](#page=3): * **MHC klasse I:** * Gecodeerd door drie loci: HLA A, B, en C [3](#page=3). * Bestaat uit een α-keten en β2-microglobuline (dat niet gecodeerd wordt door het MHC-genoom, maar op chromosoom 15 ligt) [5](#page=5). * Aanwezig op alle somatische (gekernde) cellen, behalve op rode bloedcellen (RBC) en geslachtscellen [2](#page=2) [3](#page=3). * Presenteert peptiden aan CD8+ cytotoxische T-cellen (CTL) [5](#page=5). * De groef van MHC I is `α1-α2` en is relatief gesloten, geschikt voor peptiden van 7-9 aminozuren [5](#page=5). * Speelt een sleutelrol bij de herkenning van virale en tumorantigenen [5](#page=5). * **MHC klasse II:** * Gecodeerd door de D-regio: HLA DP, DQ, en DR [3](#page=3). * Bestaat uit een α- en een β-keten [5](#page=5). * Aanwezig op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals dendritische cellen (cDC), monocyten, en geactiveerde B-lymfocyten [3](#page=3). * Presenteert peptiden aan CD4+ T-helpercellen (Th) en T-regulerende cellen (Treg) [5](#page=5). * De groef van MHC II is `α1-α2` en is open, waardoor langere peptiden (tot 15 aminozuren) gebonden kunnen worden [5](#page=5). * Cruciaal voor hulp bij het immuunantwoord [5](#page=5). * **MHC klasse III:** * Bevat genen voor componenten van het complementsysteem (zoals C2, C4) en TNF [3](#page=3). ### 3.2.2 Genetica en diversiteit van MHC Het MHC-genoom is gelegen op de korte arm van chromosoom 6 [3](#page=3). * **Co-dominantie:** Beide allelensets (van moeder en vader) worden tot expressie gebracht [3](#page=3). * **Polygenie:** Binnen de MHC klasse I (HLA A, B, C) en MHC klasse II (HLA DP, DQ, DR) bestaan meerdere isotypen [3](#page=3). * **Polymorfisme:** Binnen elk isotoop bestaan veel allelische varianten [3](#page=3). Deze genetische principes zorgen voor een enorme diversiteit aan MHC-moleculen per individu. Deze diversiteit is evolutionair voordelig voor de overleving van de soort maar vormt een uitdaging voor orgaantransplantaties [3](#page=3). > **Tip:** Het polymorfisme van MHC moleculen zorgt ervoor dat een individu verschillende peptidefragmenten van eenzelfde vreemd eiwit kan presenteren [2](#page=2) [5](#page=5). ### 3.2.3 Antigeenpresentatie paden Antigeenpresentatie dient twee hoofddoelen: de initiatie van T-cel immuunantwoorden en de inductie van T-cel tolerantie. Er zijn drie hoofdvormen van antigeenpresentatie [4](#page=4): 1. **Exogeen antigeen via MHC klasse II:** Wordt gepresenteerd door professionele APC's aan CD4+ T-helper- of T-regulerende cellen [4](#page=4). 2. **Endogeen antigeen via MHC klasse I:** Wordt gepresenteerd door somatische cellen (bijvoorbeeld geïnfecteerd door een virus of tumorcellen) aan CD8+ cytotoxische T-cellen. Virale antigenen worden als "endogeen" beschouwd nadat het virus de cel is binnengedrongen [4](#page=4). 3. **Exogeen antigeen via kruispresentatie door MHC klasse I:** APC's (met name dendritische cellen) kunnen exogene antigenen opnemen en presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen. Dit is cruciaal voor het initiëren van een cytotoxische T-celrespons tegen een vreemd antigeen of voor het induceren van tolerantie tegen auto-antigenen [4](#page=4). ### 3.2.4 Verwerking en laden van antigenen op MHC * **MHC klasse II opladen:** Exogene antigenen worden afgebroken in fagolysosomen. De invariant chain (Ii) wordt gehydrolyseerd, waarbij CLIP (Class II invariant chain peptide) overblijft in de groef. HLA DM verdringt CLIP, waardoor peptiden in de groef geladen kunnen worden [4](#page=4). * **MHC klasse I presentatie:** Endogene antigenen worden afgebroken door het ubiquitine-proteasoom systeem. De peptiden worden via TAP (Transporter associated with Antigen Processing) naar het ER getransporteerd en daar op MHC klasse I geladen, geholpen door chaperones zoals calnexine, calreticuline en tapasin [4](#page=4) [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Een dendritische cel die een bacterie fagocyteert, breekt deze af en presenteert peptiden via MHC klasse II aan CD4+ T-helpercellen. Als diezelfde dendritische cel ook een viraal eiwit opneemt, kan het dit presenteren via MHC klasse I aan CD8+ CTL-cellen (kruispresentatie) [4](#page=4). ## 3.3 T-cel activatie T-cel activatie vereist meer dan alleen antigeenpresentatie. Dit proces vindt plaats in secundaire lymfoïde organen [6](#page=6). ### 3.3.1 De rol van APC's Geactiveerde (rijpe) APC's, zoals cDC's of macrofagen (MF), zijn verantwoordelijk voor de presentatie van antigenen [6](#page=6). * **Naïeve T-cellen:** Worden voornamelijk geprimed door cDC's in secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren, milt) tijdens de "eerste synaps" [6](#page=6). * **Geheugen T-cellen:** Kunnen worden geactiveerd door zowel cDC's als macrofagen in perifere weefsels [6](#page=6). ### 3.3.2 Vereisten voor T-cel activatie T-cel activatie vereist minimaal drie signalen: 1. **Signaal 1: TCR-MHC interactie:** Dit is de antigeen-specifieke interactie waarbij de TCR van de T-cel bindt aan het peptide-MHC complex op de APC. Voor CD4+ T-helpercellen en iTreg's gebeurt dit via MHC II, terwijl CD8+ CTL's worden geactiveerd via kruispresentatie op MHC I. Intensivering van het celcontact door de vorming van het Supramoleculair Adhesie Complex (SMAC) versterkt dit signaal [6](#page=6). 2. **Signaal 2: Co-stimulatie:** Dit signaal is cruciaal voor de volledige activatie van de T-cel en om tolerantie te voorkomen. Belangrijke co-stimulatoire moleculen zijn CD80/CD86 op de APC die binden aan CD28 op de T-cel [6](#page=6). 3. **Signaal 3: Cytokines:** Cytokines geproduceerd door de APC polariseren de T-cel naar een specifiek differentiatiepad (bv. Th1, Th2, Th17) [6](#page=6). > **Tip:** Zonder co-stimulatie kan antigeenpresentatie leiden tot T-cel anergie of inductie van T-regulerende cellen, wat leidt tot tolerantie in plaats van activatie. > **Voorbeeld:** Een naïeve CD4+ T-cel komt in contact met een dendritische cel die een bacterieel peptide presenteert via MHC klasse II. Naast de TCR-MHC interactie (Signaal 1), moeten CD80/CD86 op de DC binden aan CD28 op de T-cel (Signaal 2). De APC produceert vervolgens IL-12, wat de T-cel polariseert tot een Th1-cel (Signaal 3). ## 3.4 CD1-moleculen en lipidantigenen CD1-moleculen zijn MHC-achtige moleculen die lipiden presenteren aan zowel αβ- als γδ-T-cellen. Dit breidt het spectrum van herkenbare antigenen uit tot lipiden, die belangrijk zijn bij infecties met bijvoorbeeld mycobacteriën [1](#page=1). ## 3.5 T-cel selectie en tolerantie De interactie tussen T-cellen en MHC-moleculen is essentieel voor de selectie van immuuncompetente T-cellen in de primaire lymfoïde organen (thymus) [5](#page=5). * **Positieve selectie:** T-cellen met een TCR die zwakke affiniteit hebben voor eigen MHC-moleculen worden geselecteerd voor overleving [5](#page=5). * **Negatieve selectie:** T-cellen met een TCR die een te sterke affiniteit hebben voor eigen MHC-moleculen (wat duidt op autoreactiviteit) ondergaan klonale deletie (apoptose). Dit is een belangrijk mechanisme voor het induceren van tolerantie tegen auto-antigenen [5](#page=5). ## 3.6 Vergelijking MHC klasse I en II | Kenmerk | MHC klasse I | MHC klasse II | | :---------------------- | :----------------------------------------------- | :----------------------------------------------------- | | Genen (allelen) | HLA A, B en C | HLA DP, DQ en DR | | Samenstelling | α-keten, β2-microglobuline | α- en β-keten | | Cellulaire expressie | Somatische cellen (niet RBC, geslachtscel) | Immuuncompetente cellen | | Oorsprong antigeen | Endogeen/exogeen (kruispresentatie) | Exogeen | | Verwerking | Via proteasomen | Via endolysosomen | | Chaperones | Calnexine, calreticuline, tapasin, TAP | Invariant keten, HLA DM | | Groef | α1-α2, gesloten (7-9 aminozuren) | α1-α2, open (tot 15 aminozuren) | | Presentatie aan | CD8+CTL (kruispresentatie) | CD4+Th met αβ-TCR | | Belang | Virussen, tumorantigenen | Hulp bij immuunantwoord | | | | | [2](#page=2) [3](#page=3) [4](#page=4) [5](#page=5). ## 3.7 Marginale zone B lymfocyten Marginale zone B lymfocyten, gelegen in de milt, zijn een type B-cel dat niet recirculeert. Ze functioneren onafhankelijk van T-helpercellen, herkennen koolhydraatantigenen en bieden snelle bescherming tegen bacteriëmie, voornamelijk via IgM-productie [7](#page=7). --- # B-cel activatie De activatie van naïeve B-lymfocyten is een cruciaal proces voor het verworven immuunsysteem, waarbij het lichaam specifieke antistoffen kan genereren tegen pathogenen. Dit proces vereist specifieke signalen en interacties tussen verschillende immuuncellen [7](#page=7). ### 4.1 Vereisten voor B-cel activatie De activatie van naïeve, rijpe B-lymfocyten vereist doorgaans twee belangrijke signalen [7](#page=7). #### 4.1.1 Signaal 1: Antigeenherkenning Het eerste signaal wordt geïnitieerd door de interactie van een antigeen met de B-celreceptor (BCR) op het oppervlak van de B-cel. De BCR bestaat uit membraangebonden immunoglobuline M (mIgM) geassocieerd met de CD79a en CD79b signaalfunctie-moleculen. Deze interactie leidt tot een 'overbrugging' van de BCR, wat het eerste activatiesignaal triggert. De binding kan verder worden versterkt door de interactie met C3d, dat via de CD21 receptor op de B-cel wordt herkend [7](#page=7). #### 4.1.2 Signaal 2: Co-stimulatie en Cytokines Het tweede, cruciale signaal voor volledige B-cel activatie wordt geleverd door T-helpercellen. Dit signaal omvat [7](#page=7): * **Co-stimulatoire moleculen**: Een belangrijke interactie is die tussen CD40 op de B-cel en CD40L (CD154) op de T-helpercel. Deze interactie is essentieel voor de proliferatie en differentiatie van de B-cel. Andere co-stimulatoire interacties kunnen membraancomponenten zoals CD80/86 op de B-cel betreffen [7](#page=7). * **Cytokines**: T-helpercellen scheiden ook cytokines uit die de B-cel activatie moduleren. Deze cytokines zijn belangrijk voor de zogenaamde 'isotype switch', waarbij B-cellen hun productie kunnen veranderen van IgM naar andere antistofklassen (IgG, IgA, IgE). Daarnaast sturen cytokines de uiteindelijke differentiatie van de B-cel aan [7](#page=7). > **Tip:** De 2-signaal hypothese benadrukt dat antigeenbinding alleen niet voldoende is voor robuuste B-cel activatie; T-cel hulp is doorgaans vereist voor een effectieve immuunrespons [7](#page=7). #### 4.1.3 Verschillende differentiatiewegen Afhankelijk van de specifieke co-stimulatoire signalen en cytokines die de B-cel ontvangt, kan deze differentiëren tot twee hoofdtypen cellen: * **Plasmacellen**: Deze cellen zijn gespecialiseerd in de massale productie en secretie van antistoffen [7](#page=7). * **Geheugencellen**: Deze cellen zijn langdurig aanwezig in het lichaam en zorgen voor een snellere en sterkere respons bij herhaald contact met hetzelfde antigeen [7](#page=7). ### 4.2 Marginale zone B-lymfocyten Een specifieke subpopulatie van B-lymfocyten, de marginale zone B-lymfocyten, onderscheidt zich in activatiepatroon en functie [7](#page=7). * **Locatie**: Deze cellen bevinden zich voornamelijk in de milt, in de marginale zone rondom de follikels [7](#page=7). * **Gedrag**: Ze zijn resident, wat betekent dat ze grotendeels seddentair zijn en niet actief circuleren door het lichaam, maar in de milt blijven [7](#page=7). * **Activatie**: Een belangrijk kenmerk is dat hun activatie vaak onafhankelijk is van T-helpercellen. Ze kunnen koolhydraat-antigenen herkennen [7](#page=7). * **Functie**: Ze zijn cruciaal voor een snelle bescherming tegen bacteriëmie, vooral door hun vermogen om snel antistoffen te produceren tegen pathogenen die via het bloed circuleren [7](#page=7). * **Antigeenproductie**: Marginale zone B-lymfocyten produceren doorgaans altijd IgM [7](#page=7). > **Tip:** De T-cel onafhankelijke activatie van marginale zone B-lymfocyten maakt ze bijzonder belangrijk voor de immuunrespons tegen extracellulaire bacteriën die vaak polysacchariden-capsules hebben [7](#page=7). ### 4.3 Belangrijk contextueel informatie (Gerelateerd aan examenonderwerpen) Hoewel niet direct over B-cel activatie, worden in de context van de documentatie gerelateerde concepten genoemd die relevant zijn voor de examenvoorbereiding: * **Antigeenpresentatie**: B-cellen, macrofagen en dendritische cellen spelen een rol bij antigeenpresentatie. Cruciaal is dat B-cellen en macrofagen **geen** kruispresentatie kunnen doen, in tegenstelling tot dendritische cellen. Kruispresentatie is het presenteren van een exogeen antigeen via MHC klasse I aan CD8+ T-cellen [7](#page=7) [8](#page=8). * **MHC I moleculen**: De structuur en functie van MHC klasse I moleculen worden genoemd als onderwerp van mogelijke examenvragen, met details over hun opbouw (alfa-keten en beta-2-microglobuline), de presentatie van endogene eiwitten aan CD8+ cytotoxische T-lymfocyten (CTL), de genetica van de alfa-keten en hun belang als transplantatie-antigenen [8](#page=8). * **Immunoglobuline en TCR diversiteit**: Het genereren van diversiteit in Ig- en TCR-repertoire door DNA-herschikking is een kernconcept binnen de immunologie. De diversiteit van MHC moleculen is daarentegen beperkter en wordt niet gegenereerd door DNA-herschikking [8](#page=8). * **Cytokine functie**: De functie van cytokines zoals IL-6 binnen het verworven immuunsysteem is een specifiek examenonderwerp. Het is belangrijk onderscheid te maken tussen functies in het verworven immuunsysteem en het aangeboren immuunsysteem (bv. endotheelactivatie of beenmergactivatie van neutrofielen) [7](#page=7). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antigeen | Een molecuul dat door het immuunsysteem wordt herkend als vreemd, en dat een immuunrespons kan opwekken, zoals de productie van antilichamen. | | Patroonherkenning | Een mechanisme waarbij het immuunsysteem bepaalde moleculaire structuren op pathogenen (PAMPs) of beschadigde cellen (DAMPs) herkent via patroonherkenningsreceptoren (PRRs). | | PAMPs | Pathogen-Associated Molecular Patterns; dit zijn conservatieve moleculaire structuren die typisch zijn voor micro-organismen en door het aangeboren immuunsysteem worden herkend. | | Alarmines | Ook wel DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) genoemd; dit zijn moleculen die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en een ontstekingsreactie kunnen opwekken. | | PRR | Pattern Recognition Receptor; dit zijn receptoren op immuuncellen die PAMPs en DAMPs herkennen, zoals Toll-like receptors (TLRs) en NOD-like receptors (NLRs). | | Endocytose receptoren | Receptoren aan het celoppervlak die betrokken zijn bij het opnemen van stoffen uit de extracellulaire ruimte in de cel door middel van insnoering van het celmembraan. Voorbeelden zijn C-lectines en scavenger receptoren. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, externe deeltjes, zoals bacteriën of celresten, omsluiten en opnemen om ze vervolgens af te breken. | | MHC | Major Histocompatibility complex; een groep genen die coderen voor membraaneiwitten die betrokken zijn bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en spelen een cruciale rol in het immuunsysteem en transplantatiecompatibiliteit. | | MHC I | Major Histocompatibility complex klasse I; deze moleculen komen voor op vrijwel alle gekernde cellen en presenteren peptiden afkomstig van endogene eiwitten aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | MHC II | Major Histocompatibility complex klasse II; deze moleculen worden voornamelijk gevonden op professionele antigeenpresenterende cellen (APC's) en presenteren peptiden afkomstig van exogene eiwitten aan CD4+ T-helpercellen. | | Epitopen | Een specifiek deel van een antigeen dat door een antilichaam of T-celreceptor wordt herkend. T-cellen herkennen T-cel-epitopen, terwijl B-cellen B-cel-epitopen herkennen. | | T celreceptor (TCR) | Een receptor op het oppervlak van T-lymfocyten die specifiek een antigeenpeptide gebonden aan een MHC-molecuul herkent. Het bestaat meestal uit een 𝛂- en een 𝛃-keten of een 𝛾- en een 𝛅-keten. | | CD3 complex | Een groep eiwitten die geassocieerd zijn met de T-celreceptor op het oppervlak van T-lymfocyten; het is essentieel voor signaaloverdracht na binding van het antigeen aan de TCR. | | Antigeenpresenterende cel (APC) | Cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en B-cellen, die antigenen verwerken en presenteren op hun oppervlak via MHC-moleculen aan T-lymfocyten, waardoor een immuunrespons wordt geïnitieerd. | | Cytotoxische T-cel (CTL) | Een type T-lymfocyt dat specifiek geïnfecteerde cellen of kankercellen kan herkennen en doden door de afgifte van cytotoxische moleculen. | | T-helpercel (Th) | Een type T-lymfocyt die een cruciale rol speelt bij het coördineren van de immuunrespons door het stimuleren van andere immuuncellen, zoals B-cellen en cytotoxische T-cellen, vaak via de productie van cytokines. | | Kruispresentatie | Een proces waarbij antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen, exogene antigenen opnemen en deze presenteren via MHC klasse I moleculen aan CD8+ cytotoxische T-cellen. | | CLIP | Class II invariant chain peptide; een peptide dat na eiwitafbraak in de endosoom van een APC achterblijft en de peptide-bindende groef van MHC klasse II moleculen blokkeert totdat het wordt verdrongen door een ander peptide. | | Co-stimulatie | Een noodzakelijke tweede signaal, naast de herkenning van het antigeen door de T-celreceptor, dat vereist is voor de volledige activatie van T-cellen. Dit gebeurt vaak via interacties tussen membraanmoleculen op de APC en de T-cel (bv. CD80/CD86 op APC en CD28 op T-cel). | | Isotype switch | Een proces dat plaatsvindt in B-cellen, gemedieerd door cytokines en T-helpercellen, waarbij de productie van antilichamen verandert van het ene isotoop (bv. IgM) naar een ander isotoop (bv. IgG, IgA, IgE), wat leidt tot verschillende functionele eigenschappen. | | Naïeve T-cel | Een T-cel die nog niet in contact is geweest met zijn specifieke antigeen en dus nog niet geactiveerd is. Deze cellen circuleren in het bloed en lymfoïde organen op zoek naar hun antigeen. | | Geheugen T-cel | Een lang levende T-cel die is ontstaan na een primaire immuunrespons. Bij een volgende blootstelling aan hetzelfde antigeen kan deze cel snel geactiveerd worden en een snellere en sterkere immuunrespons opwekken. | | Marginal zone B-lymfocyt | Een subpopulatie van B-cellen die zich voornamelijk in de marginale zone van de milt bevindt. Deze cellen spelen een belangrijke rol bij de snelle respons op bloedgebonden pathogenen, met name bacteriën, en zijn vaak T-cel-onafhankelijk. |