22._Memory en_vaccinatie 2024.pptx

# Immuun geheugen en de rol ervan bij infecties en vaccinatie Het samenvatingsgedeelte "Immuun geheugen en de rol ervan bij infecties en vaccinatie" beschrijft de mechanismen van immuun geheugen, de ontwikkeling van bescherming tegen herinfecties en de principes van vaccinatie, inclusief de samenstelling, soorten en mechanismen van langdurige immuniteit. ## 1. Immuun respons en immuun geheugen De immuunrespons omvat de activatie en expansie van specifieke immuuncellen, gevolgd door contractie waarbij 90-95% van de geëxpandeerde cellen afsterft via apoptose, met uitzondering van lang levende geheugencellen. Deze geheugencellen, zowel B- als T-cellen, zijn cruciaal voor een snellere en effectievere reactie bij herinfectie. * **Secundaire immuunresponsen** worden gekenmerkt door lage titers circulerende antilichamen en de aanwezigheid van lang levende geheugen B- en T-cellen. Hoewel een infectie kan doorgaan en eventueel symptomen kan veroorzaken, voorkomt de snelle geheugenrespons de ontwikkeling van ernstige ziekte. * **Geheugen B-cellen** kunnen na een secundaire respons hun isotypes verder veranderen en somatische hypermutatie ondergaan, wat leidt tot een hogere affiniteit voor het antigeen. * **Geheugen T-cellen**, zowel CD4+ als CD8+, kunnen snel differentiëren tot effectorcellen. Geheugen CD8+ T-cellen hebben geen CD4+ T-cellen nodig voor hun rijping, hoewel proliferatie wel wordt versterkt. Ze worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7, terwijl IL-2 dit proces kan blokkeren. * Het **T-cel repertoire** evolueert met de leeftijd. Bij jonge personen domineert het repertoire van naïeve T-cellen, terwijl bij oudere personen het repertoire vernauwt door het ontbreken van nieuwe input uit de thymus en homeostatische proliferatie, wat kan leiden tot de overgroei van monoklonale T-cellen. > **Tip:** Na de initiële immuunrespons treedt contractie op waarbij de meeste effectorcellen sterven, wat essentieel is om de accumulatie van overtollige immuuncellen te voorkomen. Alleen de specifieke geheugencellen blijven over. * **Verschillen tussen naïeve en geheugen T-cellen:** Naïeve T-cellen overleven en expanderen door zwakke stimulaties via de TCR door MHC op DC's in de lymfeklieren/milt. Geheugen T-cellen overleven zonder MHC/TCR-stimulatie, mits IL-15 en IL-7 aanwezig zijn. * **Verschillen tussen naïeve en geheugen B-cellen:** Geheugen B-cellen hebben een hogere affiniteit voor antigeen en zijn beter in staat costimulatoire activiteit te leveren (hoge HLA klasse II expressie, constitutieve CD80 expressie). Ze spelen een cruciale rol in de snellere en sterkere secundaire respons, waarbij 10-100 keer meer B-cellen met de juiste specificiteit aanwezig zijn en de affiniteit van antistoffen blijft toenemen na elke antigeenstimulatie. * **Negatieve feedbackmechanismen:** Naïeve B-cellen drukken het negatief signalerende FcRIIB1 uit, wat de activatie van deze cellen onderdrukt door kruislinking van de B-cel receptor en FcRIIB1. Geheugen B-cellen missen deze expressie, waardoor ze efficiënter kunnen reageren. Dit mechanisme voorkomt de aanmaak van laag affiene IgM-antistoffen wanneer hoog affiene IgG/IgA-antistoffen reeds aanwezig zijn. * **Immuun geheugen en virusinfecties:** Virussen zoals influenza kunnen door constante veranderingen in hun structuur het immuun geheugen ontwijken, wat leidt tot het fenomeen van "original antigenic sin". Bij cytomegalovirus (CMV) kan een gigantisch aantal geheugen T-cellen zich vormen tegen tientallen viruseiwitten. Wanneer de immuniteit afneemt, kan het virus reactiveren. * **Identificatie van geheugen T-cellen:** Geheugen T-cellen worden vaak geïdentificeerd met de merker CD45RO+ (CD45RA-), terwijl naïeve T-cellen CD45RA+ (CD45RO-) zijn. * **Weefselresident geheugen T-cellen (T RM):** Naast recirculerende geheugencellen, zijn er ook niet-recirculerende T geheugen cellen die in weefsels verblijven en belangrijk zijn voor een onmiddellijke respons op lokale infecties (bv. herpes simplex). Ze hebben receptoren die expressie geven van weefselresidentie (bv. CD69, CD103) in plaats van recirculatie naar lymfeknopen (bv. CCR7, L-selectine). ## 2. Vaccinatie Vaccinatie is een strategie om het immuunsysteem te trainen en bescherming te bieden tegen infectieziekten. ### 2.1. Samenstelling van vaccins Vaccins kunnen verschillende componenten bevatten, afhankelijk van het type vaccin. Ze zijn ontworpen om een immuunrespons op te wekken die bescherming biedt bij een daadwerkelijke blootstelling aan het pathogeen. * **Adjuvantia:** Om een sterke immuunrespons op te wekken, worden vaak stoffen toegevoegd die inflammatie bevorderen. Deze adjuvantia activeren macrofagen en dendritische cellen. Voorbeelden zijn aluminiumzouten (alum) en Toll-like receptor (TLR) liganden. > **Voorbeeld:** Bij vaccins die bestaan uit gezuiverde eiwitten, die op zichzelf een zwakke immuunrespons opwekken, worden adjuvantia toegevoegd om de activiteit van antigen-presenterende cellen te stimuleren. ### 2.2. Soorten vaccins Vaccins kunnen worden ingedeeld op basis van het type antigeen dat wordt gebruikt. #### 2.2.1. ‘ Levend ’ verzwakte virussen als vaccin Levend verzwakte vaccins bevatten virussen die genetisch gemodificeerd zijn om hun virulentie te verminderen. Ze kunnen zich beperkt repliceren in de gastheer en een sterke en langdurige immuniteit opwekken, vergelijkbaar met een natuurlijke infectie. * **Voordelen:** Sterke immuniteit, vaak met langdurige bescherming. * **Nadelen:** Niet geschikt voor immuungecompromitteerde patiënten (zwangere vrouwen, kankerpatiënten, etc.) vanwege het risico op replicatie en ziekte. Soms kan een variant terugmuteren en pathogeniciteit herwinnen. * **Voorbeelden:** Vaccins tegen mazelen, bof, rubella, orale poliovaccins (OPV). * **Werkingsmechanisme:** De virussen repliceren beperkt, wat leidt tot cellulaire en humorale immuunresponsen. #### 2.2.2. Vaccins tegen bacteriën Vaccins tegen bacteriën maken gebruik van verschillende strategieën om bescherming te bieden. 1. **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG (Bacillus Calmette-Guérin) voor tuberculose. Dit vaccin is echter niet altijd zeer succesvol. 2. **Gedode bacteriën:** Bijvoorbeeld het oude vaccin tegen *Bordetella pertussis*. Deze vaccins kunnen een sterke inflammatoire respons veroorzaken met bijwerkingen. Moderne acellulaire vaccins bevatten specifieke bacteriële eiwitten, zoals geïnactiveerd pertussistoxine, en hebben minder bijwerkingen. 3. **Toxoid vaccins:** Deze vaccins bestaan uit geïnactiveerde toxines van bacteriën, zoals bij tetanus en difterie. Ze voorkomen de infectie zelf niet, maar neutraliseren de toxines die de ziekte veroorzaken. 4. **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze kunnen al dan niet gekoppeld zijn aan een drager-eiwit (geconjugeerde vaccins). Kapsels verhinderen complementbinding. Wanneer antistoffen aan het kapsel binden, wordt complementactivatie mogelijk, wat leidt tot fagocytose. Geconjugeerde vaccins, met name bij kinderen, induceren een krachtigere en langdurige T-cel afhankelijke B-celrespons. > **Voorbeeld:** Geconjugeerde pneumokokkenvaccins (PCV) koppelen pneumokokkenkapselpolysacchariden aan drager-eiwitten zoals difterietoxoïde. Dit maakt het mogelijk dat B-cellen het polysaccharide herkennen en via antigen-specifieke hulp van T-cellen die het difterietoxoïde herkennen, een robuuste immuunrespons opwekken. #### 2.2.2.3. Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA-technieken De kennis van DNA/RNA sequenties van pathogenen maakt directe manipulatie van genen mogelijk. Dit omvat het inbrengen van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen uit bacteriegenomen, of het creëren van virussen met verlaagde virulentie. * **Voorbeeld:** Rotavirusvaccins kunnen worden geproduceerd met behulp van recombinant DNA-technieken. #### 2.2.2.4. Door vaccinatie vermijdbare ziekten Vaccinatie heeft geleid tot de eliminatie of significante reductie van diverse infectieziekten. * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, produceert een krachtig toxine. Vaccinatie met difterietoxoïde heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. De symptomen omvatten keelontstekingen met membraanvorming, verlammingen en hartproblemen. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, kenmerkt zich door hevige hoestbuien. Recente opflakkeringen bij jonge volwassenen en onvoldoende immuniteit van moeders benadrukken het belang van een goede vaccinatiestrategie. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*, een anaerobe bacterie. Het toxine leidt tot spastische verlammingen. Vaccinatie met toxoid, met herhalingsdoses om de tien jaar, is essentieel voor preventie. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken bij jonge kinderen. Preventie geschiedt via vaccinatie met het kapselantigeen. * **Meningokokken:** Veroorzaakt door *Neisseria meningitidis*. Vaccinatie biedt serotype-specifieke bescherming tegen meningitis en sepsis. > **Voorbeeld:** De vaccinatiegraad voor mazelen moet hoog zijn (ongeveer 95%) om verspreiding te voorkomen, vanwege de hoge R0-waarde van 15. Wanneer de vaccinatiegraad onder de 90% daalt, kunnen uitbraken optreden. ### 2.2.3. Vaccin optimalisatie Optimalisatie van vaccins richt zich op het verbeteren van de effectiviteit, veiligheid en duurzaamheid van de immuniteit. * **Therapeutische vaccinatie:** Dit is een vorm van vaccinatie die gericht is op het behandelen van bestaande infecties of ziekten, in plaats van preventie. Het doel is om de immuunrespons tegen het pathogeen of kankercellen te stimuleren. * **Vaccins tegen chronische antigen stimulatie:** Bij chronische infecties zoals HIV, hepatitis C, of bij kanker, kan de immuunrespons leiden tot "T-cel uitputting" (T-cell exhaustion). Dit proces omvat de vorming van uitgeputte T-cellen (Tex) die minder functioneel zijn. Onderzoek richt zich op het ontwikkelen van strategieën om deze uitputting te overwinnen en de immuunrespons te herstellen, bijvoorbeeld door depletie van Tex-cellen te induceren. * **Vaccinatie voor neoantigenen:** Dit betreft het ontwikkelen van vaccins gericht tegen specifieke, nieuwe antigenen die ontstaan door mutaties in cellen, zoals bij kanker. Deze vaccins worden ontworpen om een gerichte immuunrespons tegen deze neoantigenen te induceren. * **Tuberculose en het BCG-vaccin:** Het BCG-vaccin, een levend verzwakt vaccin, biedt enige bescherming tegen de verspreiding van *Mycobacterium tuberculosis* bij kinderen, maar beschermt niet volledig tegen latentie en reactivatie. Het is onvoldoende om tuberculose te controleren of uit te roeien en kan interfereren met diagnostiek. Er is behoefte aan effectievere vaccins. --- # Vaccinatie strategieën en componenten Dit onderwerp verkent de samenstelling van vaccins, de rationale achter vaccinatieschema's en de productie van vaccins, met een focus op de mechanismen van immuunrespons en geheugen. ### 2.1 Immuun respons en immuun geheugen Beschermende immuniteit is het gevolg van de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen. Een primaire immuunrespons leidt tot de aanmaak van kortlevende effector T-cellen en langlevende geheugen T-cellen. Geheugen T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen en worden in leven gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7. Een volwassen persoon heeft een groot aantal T-cellen, waarvan een significant deel geheugencellen zijn. Het repertoire van geheugen T-cellen is specifieker dan dat van naïeve T-cellen. Naïeve T-cellen worden ondersteund door zwakke stimulaties via de T-celreceptor (TCR) en de aanwezigheid van MHC op dendritische cellen. Geheugen T-cellen overleven zonder MHC/TCR-stimulatie, maar zijn afhankelijk van cytokines. Hetzelfde geldt voor geheugen B-cellen, die IgG, IgA of IgE receptoren dragen en bij een secundaire respons verder kunnen differentiëren en hun affiniteit voor antigeen kunnen verhogen door somatische hypermutatie. Het T-cel repertoire evolueert met de leeftijd; bij ouderen kan dit vernauwen. Een secundaire immuunrespons is sneller en krachtiger dan een primaire respons, mede dankzij de grotere aantallen geheugen B-cellen met een hogere affiniteit voor antigeen en een reeds aanwezige costimulatoire activiteit (hoge expressie van HLA klasse II en CD80). Na succesvolle immunisatie met een antigeen, neemt de hoeveelheid en affiniteit van antistoffen toe na herhaalde blootstelling. Geheugen B-cellen zijn effectievere APC's dan naïeve B-cellen. Hoge affiniteitsantistoffen kunnen de activatie van naïeve B-cellen onderdrukken via negatieve feedbackmechanismen. Dit principe wordt therapeutisch toegepast, bijvoorbeeld bij rhesusnegatieve vrouwen, om de aanmaak van antistoffen tegen foetale antigenen te voorkomen. Virussen zoals influenza kunnen door hun structurele veranderingen het immunologisch geheugen omzeilen, een fenomeen dat bekend staat als "original antigenic sin". Cytomegalovirus (CMV) infecteert cellen en blijft latent aanwezig, onderdrukt door een groot aantal geheugen T-cellen. Reactivatie kan optreden bij verminderde immuniteit. T-cel geheugen wordt gekenmerkt door persistentie van antigenen op folliculaire dendritische cellen, aanwezigheid van geheugen B-cellen, langlevende CD8 T-cel subtypes (centraal en effectormemory, tissue-resident memory), CD4 geheugen T-cellen en langlevende plasmacellen. ### 2.2 Vaccinatie Vaccinatie is een strategie om beschermende immuniteit op te wekken tegen pathogenen zonder de ziekte zelf te veroorzaken. #### 2.2.1 Samenstelling vaccin Vaccins kunnen verschillende componenten bevatten, afhankelijk van het type pathogeen en de gekozen strategie. * **Levend verzwakte virussen:** Dit zijn virussen die door introductie van mutaties hun virulentie hebben verloren, maar nog wel repliceren. Ze kunnen beperkt van mens op mens worden overgedragen en een (subklinische) infectie veroorzaken. Voorbeelden zijn rotavirus, mazelen, bof, bof, rubella en oraal poliovaccin (OPV). Deze vaccins geven een sterke en langdurige bescherming. Ze mogen echter niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie en andere immuungecompromitteerde individuen, omdat ze bij deze groepen alsnog ziekte kunnen veroorzaken. Het risico bestaat dat een variant terugmuteert en pathogeniciteit herwint. * **Dode of geïnactiveerde virussen:** Deze vaccins bevatten virussen die zijn gedood of geïnactiveerd, waardoor ze niet meer kunnen repliceren, maar nog wel hun antigenen presenteren. Voorbeelden zijn geïnactiveerd influenzavaccin en geïnactiveerd poliovaccin (IPV). Ze geven goede bescherming, maar induceren geen lokale immuniteit (IgA) zoals levende vaccins dat wel kunnen. * **Subunit vaccins:** Deze vaccins bevatten alleen specifieke antigenen van het virus, zoals eiwitten, en worden vaak geproduceerd met behulp van recombinante DNA-technieken. Een voorbeeld is het hepatitis B-vaccin dat het HBsAg-eiwit bevat. * **Vaccins tegen bacteriën:** * **Levend verzwakte bacteriën:** Zoals BCG voor tuberculose, met wisselend succes. * **Dode bacteriën:** Zoals het oudere celulaire kinkhoestvaccin. Dit kan een sterke inflammatoire respons geven en veel bijwerkingen. Moderne vaccins zijn acellulair en bestaan uit enkele bacteriële eiwitten. * **Toxoiden:** Deze vaccins bestaan uit geïnactiveerde toxines van bacteriën, zoals bij tetanus en difterie. Ze voorkomen de infectie zelf niet, maar neutraliseren de toxines. Er is geen "herd effect" (groepsimmuniteit) mee te bereiken. * **Opgezuiverde kapsel polysacchariden:** Deze kunnen al dan niet gekoppeld zijn aan een drager-eiwit (geconjugeerde vaccins). Kapselpolysacchariden zijn belangrijk bij bacteriën zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en *Neisseria meningitidis*. De koppeling aan een drager-eiwit (bv. difterietoxoid) bij geconjugeerde vaccins induceert een sterkere en langduriger immuunrespons met T-cel immuniteit, wat essentieel is voor de bescherming van kinderen. Niet-geconjugeerde vaccins (bv. pneumokokken polysaccharide vaccins) induceren voornamelijk een B-cel respons zonder T-cel immuniteit en worden vaak gebruikt als boostervaccinatie bij volwassenen. Geconjugeerde vaccins dragen bij aan een "herd effect". ##### 2.2.2 Soorten vaccins Vaccins kunnen worden ingedeeld op basis van de aard van het agens: * **Levend verzwakte virussen:** Zoals hierboven beschreven, bieden deze vaccins een sterke en langdurige bescherming, maar hebben specifieke contra-indicaties. * **Vaccins tegen bacteriën:** Bevatten verzwakte of gedode bacteriën, toxoïden, of gezuiverde kapselcomponenten. ###### 2.2.2.1 ‘ Levend ’ verzwakte virussen als vaccin Deze vaccins bevatten een gemodificeerd, replicerend virus. De verzwakking wordt bereikt door het virus langdurig te kweken op celculturen, waardoor mutaties ontstaan die de virulentie verminderen. Voorbeelden zijn het mazelenvaccin, bofvaccin, rubellavaccin en oraal poliovaccin. De bescherming is hoog, maar er is een klein risico op ziekte bij immuungecompromitteerde individuen of door terugmutatie. Het belang van een hoge vaccinatiegraad is cruciaal om verspreiding te voorkomen en groepsimmuniteit te bereiken. ###### 2.2.2.2 Vaccins tegen bacteriën De strategieën voor vaccins tegen bacteriën variëren afhankelijk van de aard van het pathogeen. Levend verzwakte bacteriën (bv. BCG) hebben beperkt succes. Gedode bacteriën (bv. oudere kinkhoestvaccins) geven vaak bijwerkingen. Toxoiden, geïnactiveerde bacteriële toxines (bv. tetanus, difterie), bieden bescherming tegen de toxines, niet tegen de bacterie zelf. Polysaccharide vaccins, gericht tegen de kapsels van bacteriën zoals pneumokokken, *Haemophilus influenzae* en meningokokken, zijn effectief. Geconjugeerde vaccins, waarbij het polysaccharide aan een drager-eiwit is gekoppeld, induceren een sterkere en meer langdurige immuunrespons, vooral bij kinderen. ###### 2.2.2.3 Production of live-attenuated viral strains by recombinant DNA techniques Recombinant DNA-technieken maken het mogelijk om specifieke genen van pathogenen te manipuleren voor de productie van vaccins. Dit omvat het introduceren van virale genen in niet-pathogene bacteriën, het verwijderen van virulentiegenen uit bacteriële genomen, of het coderen voor adjuvansfactoren. Deze technologie maakt de ontwikkeling van nieuwe en verbeterde vaccins mogelijk, zoals het rotavirusvaccin. ###### 2.2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten Verschillende ernstige infectieziekten, zoals difterie, kinkhoest, tetanus, *Haemophilus influenzae* type b (Hib) en meningokokkenziekte, zijn effectief te bestrijden of te voorkomen door vaccinatie. * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae*, produceert een potent toxine dat vitale organen aantast. Vaccinatie met difterietoxoid, een geïnactiveerd toxine, heeft de ziekte in veel landen geëlimineerd. * **Kinkhoest (pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*, een luchtweginfectie met ernstige hoestbuien. Moderne acellulaire vaccins bevatten pertussistoxine en membraancomponenten, en geven minder bijwerkingen dan oudere, hele-cel vaccins. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*, een anaërobe bacterie. Vaccinatie met tetanus toxoid, gevolgd door herhaaldelijke boosters elke 10 jaar, is essentieel voor preventie. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die vooral bij jonge kinderen ernstige invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken. Vaccinatie met een kapselantigeen is effectief. * **Meningokokken:** *Neisseria meningitidis* kan invasieve infecties veroorzaken, waaronder meningitis en sepsis. Vaccins zijn serotype-specifiek en bieden bescherming tegen de meest voorkomende serotypes. #### 2.2.3 Vaccin optimalisatie Vaccinatie is een dynamisch veld waarbij voortdurend wordt gezocht naar optimalisatie. Dit omvat het ontwikkelen van vaccins voor ziekten waarvoor momenteel geen effectieve vaccins bestaan, zoals HIV, malaria en tuberculose. * **Tuberculose en het BCG-vaccin:** Het BCG-vaccin, een levend verzwakt vaccin afgeleid van *Mycobacterium bovis*, wekt weliswaar een Th1-respons op, maar biedt beperkte bescherming tegen latentie en reactivatie en is niet geschikt voor immuungecompromitteerde individuen. * **Vaccinatie strategieën:** De vaccinatiegraad is cruciaal voor het succes van vaccinatieprogramma's. De benodigde vaccinatiegraad hangt af van de R0-waarde van de ziekte. Voor ziekten met een hoge R0, zoals mazelen, is een zeer hoge vaccinatiegraad (rond 95%) nodig om eliminatie te bereiken. Bij een daling van de vaccinatiegraad kunnen uitbraken optreden. Vaccins kunnen ook worden geoptimaliseerd door het aanpassen van de dosering voor specifieke leeftijdsgroepen (bv. volwassenen) of door combinaties (bv. pneumokokken- en griepvaccin). Therapeutisch vaccineren, waarbij het immuunsysteem wordt gestimuleerd om bestaande infecties of kanker te bestrijden, is een ander gebied van onderzoek. **Tip:** De keuze van een vaccin (levend verzwakt, geïnactiveerd, subunit) hangt af van het type pathogeen en de gewenste immuunrespons. Levend verzwakte vaccins geven doorgaans een sterkere en langdurigere bescherming, maar hebben meer contra-indicaties. **Voorbeeld:** Het verschil tussen het orale poliovaccin (OPV) en het geïnactiveerde poliovaccin (IPV) illustreert de consequenties van het gebruik van levend verzwakte versus geïnactiveerde vaccins. OPV kan in zeldzame gevallen verlamming veroorzaken, maar is effectief in het induceren van lokale darmimmuniteit, wat cruciaal is voor eradicatie. IPV is veiliger, maar mist dit effect en bemoeilijkt wereldwijde uitroeiing. --- # Specifieke ziekten en hun preventie door vaccinatie Dit deel van de studiehandleiding behandelt de preventie van specifieke infectieziekten door middel van vaccinatie, met focus op de pathogenese van deze ziekten en de rol van vaccins in hun beheersing en eradicatie. ### 3.1 Immuunrespons en immuun geheugen Beschermende immuniteit, zowel na infectie als na vaccinatie, is gebaseerd op de aanwezigheid van geactiveerde B- en T-cellen, waaronder langdurig levende geheugen B- en T-cellen. Secundaire immuunresponsen zijn sneller en krachtiger dan primaire responsen door deze geheugencellen en de aanwezigheid van circulerende antilichamen. Na een immuunrespons vindt contractie plaats waarbij de meeste effectorcellen sterven via apoptose, terwijl geheugencellen overleven. * **T-cel geheugen:** Geheugen CD8 T-cellen kunnen snel differentiëren tot effectorcellen en hebben geen CD4 T-cellen nodig voor maturatie, hoewel proliferatie versterkt kan worden. Geheugen T-cellen worden in stand gehouden door cytokines zoals IL-15 en IL-7. Het T-cel repertoire kan veranderen met de leeftijd; bij ouderen vernauwt het repertoire door homeostatische proliferatie en het ontbreken van input vanuit de thymus. * **B-cel geheugen:** Geheugen B-cellen dragen IgG, IgA of IgE receptoren en kunnen tijdens een secundaire respons isotype klasse switch en somatische hypermutatie ondergaan, wat leidt tot een hogere affiniteit voor antigenen. * **Secundaire respons:** De secundaire immuunrespons is sneller omdat er meer geheugen B-cellen met de juiste specificiteit aanwezig zijn, deze hebben een hogere affiniteit en beschikken al over costimulatoire activiteit (hoge expressie van MHC klasse II, CD80). De affiniteit blijft toenemen na herhaalde antigeenstimulatie. Geheugen B-cellen zijn betere antigen-presenterende cellen (APC's) dan naïeve B-cellen. **Voorbeeld:** Het inspuiten van een hoge affiniteitsantilichaam tegen een antigeen kan de primaire respons hiertegen verhinderen. Dit principe wordt toegepast bij rhesus-negatieve vrouwen die Rhesus hyperimmune gammaglobulines krijgen om antistofvorming tegen een Rhesus-positieve foetus te voorkomen. **Tip:** "Original antigenic sin" is een mechanisme waarbij immuunrespons primair gericht blijft op antigenen van een eerdere infectie, zelfs wanneer het virus (zoals influenza) verandert. Dit kan verklaren waarom bepaalde leeftijdsgroepen gevoeliger zijn voor specifieke griepepidemieën. ### 3.2 Vaccinatie Vaccinatie is een cruciale strategie voor de preventie van infectieziekten. De effectiviteit van vaccinatie hangt af van factoren zoals de R0-waarde van het pathogeen, die bepaalt welke vaccinatiegraad nodig is om groepsimmuniteit te bereiken. #### 3.2.1 Samenstelling vaccin Vaccins kunnen bestaan uit levende verzwakte pathogenen, dode of geïnactiveerde pathogenen, of specifieke componenten van een pathogeen (subunit vaccins). Vaak worden adjuvans toegevoegd om de immuunrespons te versterken door inflammatie te induceren via de activatie van macrofagen en dendritische cellen. #### 3.2.2 Soorten vaccins ##### 3.2.2.1 Levend verzwakte virussen als vaccin Deze vaccins bevatten replicerende virussen met verminderde virulentie, verkregen door mutaties of langdurige kweek. Ze kunnen een robuuste en langdurige immuniteit induceren. * **Voorbeelden:** Rotavirus, mazelen, bof, rubella, oraal poliovaccin (OPV). * **Contra-indicaties:** Niet geschikt voor zwangere vrouwen, kankerpatiënten, patiënten onder chemotherapie en andere immuungecompromitteerde individuen vanwege het risico op replicatie. * **Oraal poliovaccin (OPV):** Hoewel het lokale (darm, IgA) immuniteit induceert en verspreiding bemoeilijkt, kan het in zeldzame gevallen verlamming veroorzaken. In de westerse landen wordt daarom het geïnactiveerd poliovaccin (IPV) gebruikt. ##### 3.2.2.2 Vaccins tegen bacteriën * **Levend geattenueerde bacteriën:** Bijvoorbeeld BCG tegen tuberculose, met beperkt succes. * **Gedode bacteriën:** Vroeger gebruikt voor kinkhoest (Bordetella pertussis), gaf veel bijwerkingen. Dit is nu vervangen door acellulaire vaccins. * **Toxoïden:** Vaccins bestaande uit geïnactiveerd toxine (bv. tetanus, difterie). Deze voorkomen de infectie niet, maar neutraliseren het toxine. Er is geen groepsimmuniteitseffect. * **Gezuiverde kapsel polysacchariden:** * **Niet-geconjugeerd:** Induceert B1-antilichaamrespons zonder T-cel immuniteit (bv. PPV23 tegen 23 pneumokokken types). Geschikt voor volwassenen als boostervaccinatie. * **Geconjugeerd:** Polysaccharide gekoppeld aan een drager-eiwit (bv. difterie toxoïd). Induceert een krachtige en langdurige B-cel respons met T-cel immuniteit (bv. PCV13 tegen 13 pneumokokken types). Deze vaccins zijn cruciaal voor kinderen, omdat T-cellen nodig zijn voor een robuuste en langdurige immuunrespons. Het drager-eiwit wordt door APC's gepresenteerd aan T-helpercellen, die vervolgens B-cellen stimuleren die het polysaccharide herkennen. ##### 3.2.2.3 Productie van levend verzwakte virale stammen met recombinant DNA-technieken Met recombinant DNA-technologie kunnen genen van pathogenen worden gemanipuleerd, bijvoorbeeld door virulentiegenen te verwijderen of virale genen in niet-pathogene bacteriën te integreren. ##### 3.2.2.4 Door vaccinatie vermijdbare ziekten * **Difterie:** Veroorzaakt door *Corynebacterium diphtheriae* dat een krachtig toxine produceert. Preventie via vaccinatie met difterie toxoïd heeft de ziekte in veel westerse landen geëlimineerd. Vaccinatiegraad is belangrijk. > **Tip:** Een "buffelnek" is kenmerkend voor difterie door een uitgebreid klierenpakket in de nek. * **Kinkhoest (Pertussis):** Veroorzaakt door *Bordetella pertussis*. De ziekte wordt gekenmerkt door hevige hoestbuien. Een acellulair vaccin met pertussistoxine en membraancomponenten is nu de standaard, met minder bijwerkingen dan het oudere cellulaire vaccin. Recente opflakkeringen bij jonge volwassenen en zuigelingen benadrukken het belang van een goede vaccinatiestrategie. * **Tetanus:** Veroorzaakt door het neurotoxine van *Clostridium tetani*. De bacterie zelf is niet invasief, maar de sporen kunnen in wonden tot expressie komen en toxine produceren. Preventie gebeurt via vaccinatie met tetanus toxoïd, dat periodiek herhaald moet worden. Na verwondingen is wondverzorging en het eventueel aanvullen van de vaccinatie essentieel. > **Voorbeeld:** De risus sardonicus, een grijnsachtig gezicht, is het gevolg van contracties van aangezichtspieren door tetanus toxine. * ***Haemophilus influenzae* type b (Hib):** Een bacteriële infectie die met name bij jonge kinderen invasieve ziekten zoals meningitis kan veroorzaken. Preventie door vaccinatie met het kapselantigeen. * **Meningokokken (*Neisseria meningitidis*):** Kan invasieve infecties zoals meningitis en sepsis veroorzaken. Vaccinatie biedt serotype-specifieke bescherming. Serotype C is opgenomen in het basisvaccinatieschema, terwijl er voor serotype B ook een vaccin beschikbaar is voor volwassenen en ouderen. * **Influenza (griep):** Seizoensgriepvaccinatie is jaarlijks nodig vanwege de constante verandering van het virus. Kan gecombineerd worden met pneumokokkenvaccinatie. #### 3.2.3 Vaccin optimalisatie De zoektocht naar effectieve vaccins tegen ziekten zoals HIV, malaria en tuberculose is voortdurend gaande. Het BCG-vaccin tegen tuberculose is een levend verzwakt vaccin dat gedeeltelijke bescherming biedt, vooral bij kinderen, maar niet voorkomt dat de infectie latent wordt of reactieveert bij adolescenten en volwassenen. Vaccinatie optimalisatie kan ook therapeutische doeleinden dienen, zoals bij neoantigenen. **Tip:** Vaccins tegen toxoïden (zoals tetanus en difterie) hebben minder bijwerkingen bij volwassenen door een lagere vaccin dosis. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Immuun geheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om eerdere blootstelling aan pathogenen te onthouden, wat leidt tot een snellere en effectievere respons bij herhaalde blootstelling. Dit wordt voornamelijk gemedieerd door geheugen B- en T-cellen. | | Pathogeen | Een micro-organisme of ander agens dat ziekte kan veroorzaken, zoals een bacterie, virus, schimmel of parasiet. | | Groepsimmuniteit | De indirecte bescherming tegen infectieziekten die optreedt wanneer een voldoende groot deel van een populatie immuun is, waardoor de verspreiding van de ziekte aanzienlijk wordt vertraagd of gestopt. | | Immuun respons | De reeks gebeurtenissen die optreden wanneer het immuunsysteem een vreemd agens herkent en erop reageert, leidend tot de eliminatie van het agens en de vorming van geheugen. | | Titer | De laagste concentratie van een stof (zoals antilichamen of een antigeen) die nog een detecteerbare reactie geeft in een test. Een hoge titer betekent een hoge concentratie. | | Apoptose | Gecontroleerde celdood, een essentieel proces voor de ontwikkeling, weefselhomeostase en het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Naïeve cellen | Immuuncellen (voornamelijk T-cellen) die nog niet eerder zijn blootgesteld aan hun specifieke antigeen en dus nog geen immuunrespons hebben ondergaan. | | Cytokines | Kleine eiwitten die door immuuncellen worden uitgescheiden en dienen als signaalmoleculen om de communicatie tussen cellen te reguleren en immuunresponsen te coördineren. | | Somatische hypermutatie | Een proces waarbij genen die coderen voor de variabele regio's van antilichamen worden gemuteerd met een hoge frequentie, wat leidt tot de selectie van B-cellen met een verhoogde affiniteit voor het antigeen. | | Adjuvantia | Stoffen die worden toegevoegd aan vaccins om de immuunrespons tegen het antigeen te versterken en te moduleren. Ze stimuleren vaak een ontstekingsreactie, wat de activering van immuuncellen bevordert. | | Toxoïd | Een geïnactiveerd toxine dat zijn immunogeniciteit behoudt maar zijn toxiciteit verliest. Toxoïden worden gebruikt in vaccins om het immuunsysteem te stimuleren antilichamen te produceren tegen het oorspronkelijke toxine. | | Geconjugeerd vaccin | Een vaccin waarbij een zwak-immunogeen polysaccharide (bv. van een bacterie) covalent is gebonden aan een sterk-immunogeen eiwit. Dit verbetert de immuunrespons bij jonge kinderen die anders niet effectief reageren op pure polysacchariden. | | R0 waarde | Het basisreproductiegetal van een infectieziekte, dat aangeeft hoeveel secundaire infecties een geïnfecteerd individu gemiddeld veroorzaakt in een volledig vatbare populatie. Een R0 > 1 betekent dat de ziekte zich zal verspreiden. | | Levenslang | Bescherming die gedurende de gehele levensduur aanhoudt na vaccinatie of natuurlijke infectie. | | Abortieve infecties | Infecties die wel optreden maar niet leiden tot duidelijke ziekteverschijnselen, vaak doordat het immuunsysteem de ziekteverwekker effectief onder controle houdt. | | Epitopen | Specifieke delen van een antigeen waaraan antilichamen of T-celreceptoren zich binden. | | Klasse switch recombinatie | Een genetisch proces dat optreedt in B-cellen waarbij het isoytpe van de antilichamen wordt veranderd (bv. van IgM naar IgG, IgA of IgE), wat leidt tot antilichamen met verschillende functionele eigenschappen. | | Ly mfocyten | Een type witte bloedcel die een cruciale rol speelt in het immuunsysteem, waaronder B-cellen (die antilichamen produceren) en T-cellen (die celgemedieerde immuniteit verzorgen). | | Histocompatibiliteitscomplex (MHC) | Een groep genen die coderen voor eiwitten op het celoppervlak die essentieel zijn voor het immuunsysteem om "zelf" van "niet-zelf" te onderscheiden en om immuunresponsen te initiëren. | | Folliculaire dendritische cellen (FDC) | Cellen in de lymfefollikels die antigenen kunnen vasthouden op hun oppervlak voor langdurige presentatie aan B-cellen, wat bijdraagt aan het vormen van geheugen B-cellen. | | Rituximab | Een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde kankers en auto-immuunziekten. Het bindt aan het CD20-eiwit op B-cellen en activeert de vernietiging ervan. | | T-cel uitputting (exhaustion) | Een staat van T-cel disfunctie die optreedt na chronische stimulatie met antigenen, waarbij de T-cellen hun effectorfuncties verliezen en niet meer effectief kunnen reageren op de stimulus. | | Klonale hematopoëse | De opeenhoping van genetisch gemuteerde hematopoëtische stamcellen, wat het risico op bloedstollingsziekten en kanker verhoogt. | | Monoklonale gammopathie van onduidelijke potentie (MGUS) | Een premaligne aandoening waarbij een abnormale populatie van plasmacellen een grote hoeveelheid van één type immunoglobuline produceert. Het risico op progressie naar multipel myeloom is laag. | | Nasofarynx | Het bovenste deel van de keel, achter de neusholte en boven het zachte gehemelte. Het is een belangrijk toegangspunt voor luchtweginfecties. | | Sepsis | Een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde immuunrespons op een infectie. | | Herdeffect (kudde-effect) | Het indirecte beschermingseffect dat optreedt wanneer een hoge vaccinatiegraad in een populatie de verspreiding van een ziekte vermindert, waardoor zelfs niet-gevaccineerde individuen beschermd worden. |