Stuvia-samenvatting-infectie-en-afweer.pdf

Absoluut! Hier is de gedetailleerde studiegids voor "Infectie & Afweer", volledig in het Nederlands en opgesteld volgens de gevraagde specificaties. ```markdown # Studiegids: Infectie en Afweer Dit document biedt een uitgebreid overzicht van de concepten rond infectie en afweer, gericht op het begrijpen van microbiologische processen, de menselijke immuunrespons en de interactie tussen pathogenen en de gastheer. ## Microbiologie in beweging ### Introductie De wereld en de interactie van de mens met micro-organismen evolueren continu. Dit wordt beïnvloed door bevolkingsgroei, mobiliteit en de aanpassingssnelheid van micro-organismen (MO). Nieuwe technieken maken de ontdekking van nieuwe MO's mogelijk. Bacteriën en virussen veranderen snel, wat leidt tot de ontwikkeling van nieuwe pathogenen en antibioticaresistentie. Genetische veranderingen bij de mens beïnvloeden ook de mortaliteit door infecties. ### De drie domeinen van het leven Het leven op aarde wordt onderverdeeld in drie domeinen: Archaea, Bacteria en Eukaryota. Archaea en Bacteria zijn prokaryoten (zonder celkern), terwijl Eukaryota een celkern bezitten. Virussen worden beschouwd als dood materiaal dat deelneemt aan de evolutie van het leven. Fylogenetische bomen zijn gebaseerd op nucleïnezuursequenties, zoals 16S/18S rRNA en DNA. De diversiteit binnen de bacteriën is aanzienlijk groter dan die binnen de dieren. MO's, met name bacteriën en virussen, hebben een enorme voortplantingssnelheid en passen zich snel aan hun omgeving aan, mede door horizontale gentransfer. ### De kiemtheorie De kiemtheorie stelt dat micro-organismen ziekten bij de mens kunnen veroorzaken. Virussen overleven in symbiose met hun gastheren. * **Conditionele pathogenen:** Veroorzaken ziekte afhankelijk van de vatbaarheid van het individu en de immuunrespons. * **Opportunistische infecties:** Veroorzaakt door conditionele pathogenen wanneer de immuniteit van de gastheer verzwakt is (bijv. pneumonie door *Pneumocystis jirovecii*). * **Dysbacteriose:** Een verstoring van de lokale microflora, wat leidt tot overgroei van bepaalde kiemen (bijv. vaginitis, candidiasis). ### Interacties tussen species in 1 niche Voor virale verspreiding is een voldoende aantal vatbare individuen noodzakelijk. Commensale bacteriën leven in symbiose met de gastheer en maken geen ziekte. De mens leeft samen met zijn microbioom, dat bijdraagt aan metabole processen en een verstoorde flora (dysbacteriose) kan leiden tot ziekte, zoals obesitas of een veranderde reactie op chemotherapie. ### Infectieziekten: impact op de mens en zijn genoom Vroeger waren infectieziekten de belangrijkste doodsoorzaak; nu zijn dit hart- en vaatziekten en kanker. De menselijke aanpassing aan infectieziekten wordt weerspiegeld in de diversiteit van HLA-eiwitten, die pathogenen presenteren aan het immuunsysteem. Verschillen in HLA-allelfrequenties tussen bevolkingsgroepen zijn het gevolg van blootstelling aan verschillende pathogenen tijdens de menselijke migratie. ### Oude, nieuwe en terugkerende pathogenen Pathogenen kunnen worden ingedeeld op basis van hun oorsprong: * **Niet-levende dragers:** Clostridia, Pseudomonas. * **Levende dragers:** * **Altijd aanwezig:** Herpesvirussen (co-evolutie, lage mortaliteit, hoge persistentie). * **Laatste 12.000 jaar:** Overdracht van dier naar mens na de ontwikkeling van de landbouw (bijv. mazelen, TBC). * **Laatste 100 jaar:** Nieuwe pathogenen (bijv. Legionellose, AIDS, Lyme). Deze zijn mogelijk niet in evenwicht met de gastheer en kunnen hoge mortaliteit veroorzaken. * **Terugkerende pathogenen:** TBC, bof. Veranderingen in levensstijl kunnen leiden tot nieuwe infectieziekten. Populaire explosies kunnen epidemieën verergeren (bijv. influenza, HIV). Het immuunsysteem is niet perfect en kan overmatig reageren (cytokine storm), of juist te weinig, afhankelijk van de specifieke pathogenen en de complexe balans van de immuunrespons. ## Bacteriën en virussen ### Bacteriën #### Situering van bacteriën Bacteriën zijn voornamelijk verantwoordelijk voor ziekten, terwijl archaea vaker in de omgeving voorkomen. Bacteriën zijn essentieel voor de mens en het gebruik van antibiotica kan schadelijk zijn voor het lichaam. Bacteriën overleven onafhankelijk van een gastheer en groeien extracellulair met eenvoudige voedingsbronnen. #### Anatomie van bacteriën * **Celmembraan:** Fosfolipiden dubbellaag met macromoleculen en glycoproteïnen voor contact met de omgeving. * **Celwand:** Verschilt tussen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, met peptidoglycaan als hoofdbestanddeel. Gram-negatieven hebben een buitenmembraan met lipopolysacchariden (LPS). LPS kan koorts, coagulatie en inflammatie veroorzaken (endotoxine). * **Vorm en Gramkleuring:** Kokken (bolvormig), bacillen (staafvormig). Gram-positieven kleuren blauw, Gram-negatieven rood. * **Celwand van mycobacteriën:** Bevat een dikke laag mycolzuren, wat leidt tot lange overleving in de natuur, resistentie tegen antibiotica en moeilijk te bestrijden pathogenen die kunnen overleven in fagolysosomen. * **Bacterieel genoom:** Meestal één circulair, dubbelstrengs DNA-molecuul, compact opgevouwen. Gyrasen en topoisomerasen zijn belangrijke targets voor antibiotica. * **Minimum aantal genen voor leven:** Virussen hebben minder genen nodig dan bacteriën doordat ze de gastheercel gebruiken. Mycoplasma's hebben het kleinste genoom en zijn afhankelijk van eukaryoten. * **Extra structuren:** Kapsel (bescherming tegen fagocytose), flagellen (beweging), fimbriae (aanhechting), pili (genoverdracht) en sporen (overleving in extreme omstandigheden, bijv. *Clostridium* en *Bacillus*). #### Metabolisme, celgroei en fenotypische adaptatie Bacterieel metabolisme produceert eindproducten die de omgeving beïnvloeden (voeding, industrie). Celdeling volgt een logaritmische groei. Omgevingsfactoren zoals temperatuur, O2/CO2 en pH beïnvloeden de groei. * **Fenotypische variatie:** Bacteriën passen zich aan via metabolische aanpassing (bijv. lactose-metabolisme), biofilmvorming, quorum sensing, persisters (metabolisch inactieve, ongevoelige cellen) en sporenvorming. * **Biofilm en quorum sensing:** Biofilms zijn 3D structuren van bacteriële populaties met veranderde kenmerken, ongevoelig voor antibiotica. Quorum sensing reguleert genexpressie op basis van populatiedichtheid. * **Persisters:** Cellen die ongevoelig zijn voor antibiotica door een andere metabole toestand. #### Naamgeving en taxonomie Taxonomie is gebaseerd op fenotypische en genetische kenmerken. Ribosomaal RNA (16S rRNA) wordt gebruikt voor identificatie en weerspiegelt evolutionaire afstanden. Nieuwe taxonomische bevindingen leiden tot herclassificatie. Genotypische variatie bij bacteriën ontstaat door mutaties, transformatie, transductie en conjugatie. Dit leidt tot verschillende stammen met unieke virulentiefactoren en resistentieprofielen. Serotypering (detectie van antigenen op de celwand, kapsel of flagellen) en genotypering (DNA-analyse) helpen bij de identificatie en classificatie. ### Virussen #### Classificatie Virussen worden geclassificeerd op basis van hun gastheercel, infectieus vermogen en genetisch materiaal (RNA of DNA, enkel- of dubbelstrengs). Ze bestaan uit genetisch materiaal verpakt in een eiwitmantel (nucleocapside), naakt of omhuld door een membraan (enveloppe). #### Structuur van een virion * **Nucleocapside:** Genetisch materiaal, structurele eiwitten, enzymen en nucleïnezuurbindende eiwitten. * **Naakt virus:** Alleen nucleocapside. * **Enveloppe virus:** Nucleocapside plus een lipide membraan met virale en cellulaire eiwitten. #### Eigenschappen * **Naakte virussen:** Komen vrij door cellyse, zijn stabiel in het milieu (temperatuur, zuren, uitdroging) en worden vaak geëlimineerd door humorale immuniteit. Ze veroorzaken vaak diarree. * **Enveloppe virussen:** Komen vrij door afsnoering, zijn gevoelig voor omgevingsfactoren, verspreiden zich via vochtige omstandigheden (druppels, bloed, seksueel contact) en vereisen zowel humorale als cellulaire immuniteit voor eliminatie. * **RNA-virussen:** Hebben over het algemeen een kleiner genoom, muteren gemakkelijker en kunnen leiden tot quasi-species door replicatiefouten. #### Virale levenscyclus De virale levenscyclus omvat de volgende stappen: 1. **Adsorptie:** Binding aan specifieke celreceptoren. 2. **Penetratie:** Binnenkomst van het virus of zijn genetisch materiaal in de cel (injectie, endocytose, membraanfusie). 3. **Uncoating:** Vrijmaking van het genetisch materiaal uit het capside. 4. **Expressie en replicatie:** Viraal genetisch materiaal wordt gerepliceerd en virale eiwitten worden gesynthetiseerd. 5. **Productie virion:** Viraal genetisch materiaal wordt verpakt in nieuwe nucleocapsiden. 6. **Release:** Nieuwe virusdeeltjes komen vrij uit de cel (lysis of budding). 7. **Start nieuwe cyclus:** Infectie van nieuwe cellen. Virussen maken gebruik van cellulaire mechanismen voor replicatie. RNA-virussen coderen vaak voor hun eigen RNA-afhankelijke RNA-polymerase. Retrovirussen gebruiken reverse transcriptase om RNA om te zetten naar DNA, dat vervolgens in het gastheegenoom wordt geïntegreerd. #### Aantonen van virussen Virussen kunnen worden aangetoond via microscopie (elektronenmicroscopie), serologie (antilichamen), PCR (genoomdetectie) en cytopathisch effect (structurele veranderingen in de gastheercel). Plaquevorming op een laag bacteriën (bacteriofagen) kan de virusreplicatie aantonen. ## Antibiotica en virostatica ### Antibiotica: inleiding Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, voornamelijk bacteriën. Ze hebben selectieve toxiciteit, een specifiek moleculair aangrijpingspunt en een bepaald spectrum van activiteit. Antibiotica verschillen van desinfectantia door hun specificiteit voor bacteriën. ### Interactie met bacteriën en gastheer Een infectie treedt op wanneer een micro-organisme het lichaam beschadigt. De interactie tussen antibiotica, de bacterie en de gastheer is complex en wordt beïnvloed door farmacokinetiek, farmacodynamiek, bijwerkingen en resistentie. De keuze en dosering van antibiotica hangen af van de aard en lokalisatie van de infectie, de specifieke bacterie en de gastheerkenmerken. ### Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt De voorspelling van de werkzaamheid van een antibioticum (gebaseerd op antibiogrammen en klinische breekpunten) moet rekening houden met de PK/PD-kenmerken van het antibioticum en individuele patiëntfactoren. * **Dilutie-antibiogram:** Meet de minimale remmende concentratie (MIC). * **Diffusie-antibiogram:** Bepaalt de gevoeligheid aan de hand van de diameter van de inhibitiezones. #### PK/PD kenmerken van het AB De werkzaamheid van antibiotica kan worden voorspeld aan de hand van: * **Tijd boven de MIC (%T>MIC):** Belangrijk voor bèta-lactams. * **Cmax/MIC:** Piekconcentratie ten opzichte van de MIC, belangrijk voor aminoglycosiden. * **AUC/MIC:** Area Under the Curve ten opzichte van de MIC, voor glycopeptiden, macroliden, etc. De invloed van lokale omstandigheden en patiëntkenmerken kan de effectiviteit beïnvloeden en moet worden meegenomen in de interpretatie van antibiogrammen. ### Overzicht van de antibiotica en hun werkingsmechanisme Antibiotica worden ingedeeld op basis van hun aangrijpingspunt: * **Celwandsynthese:** Glycopeptiden, bèta-lactams (remmen peptidoglycaansynthese). * **Eiwitsynthese:** Aminoglycosiden, macroliden, clindamycine, tetracyclines (remmen 30S of 50S ribosomale subunit). * **Nucleïnezurensynthese:** Quinolones (remmen gyrase/topoisomerase), metronidazol. * **Metabole pathways:** Sulfonamiden en trimetoprim (remmen purine/pyrimidine synthese). ## De barrières, de normale flora en de verstoring ervan ### Inleiding Het lichaam beschikt over verschillende barrières om kolonisatie en infectie door micro-organismen te voorkomen. De normale microflora speelt een cruciale rol in deze bescherming. ### Barrières tegen micro-organismen Het lichaam beschermt zich op verschillende manieren: * **Mechanische barrières:** Huid (meerlagig epitheel), slijmvliezen, slijm en trilhaarcellen, vloeistofstroom (urine, tranen), peristaltiek. * **Chemische barrières:** Talg, melkzuren, lysozymes, pH, defensines, zink, lactoferrine. * **Microbiologische barrières:** De normale flora, die concurreert met pathogenen en de lokale omgeving beïnvloedt. #### Huidbarrière De huid, met zijn dode buitenlaag, vormt een sterke barrière. Slijmvliezen zijn éénlagig en laten uitwisseling toe, maar zijn ook ingangspoorten voor virussen. Continuüm van mucus en celvernieuwing (turn-over) zijn belangrijk voor reiniging. Bacteriële adhesie vindt plaats via specifieke moleculen. #### Mondholte en bovenste luchtwegen De mondholte en neus verwarmen lucht, vangen stofdeeltjes op in speeksel en mucus. De neusholten en het middenoor zijn normaal bacterievrij. Tanden worden beschermd door gingivo-creviculaire vloeistofstroom. De naso- en oropharynx bevatten lymfoïd weefsel (ring van Waldeyer) dat kolonisatie door commensalen met directe contact met het immuunsysteem toestaat. Bescherming van de diepere luchtwegen omvat de glottis, slijm, cilia en hoesten/niezen. #### Streptokokken * **Streptokokken:** Diverse groepen zoals *S. pyogenes* (groep A), *S. pneumoniae* en *S. viridans*. *S. pyogenes* veroorzaakt keelontstekingen en huidinfecties, met mogelijke niet-pyogene complicaties door immuuncomplexen. *S. pneumoniae* is een belangrijke verwekker van luchtweginfecties. *S. viridans* is over het algemeen minder pathogeen maar kan bij tandmanipulaties leiden tot endocarditis. * ***S. pneumoniae* (pneumokok):** Kan kolonisatie van de nasopharynx veroorzaken en via micro-aspiratie leiden tot invasieve infecties. Het kapsel remt fagocytose. #### Meningokok of *Neisseria meningitidis* * **Meningokok:** Een menselijke commensale bacterie van de nasopharynx die, afhankelijk van stamvirulentie en inoculumgrootte, invasieve infecties kan veroorzaken (meningitis). Het LPS (endotoxine) leidt tot een krachtige inflammatoire reactie. #### Diepe luchtwegen Luchtweginfecties ontstaan door verminderde barrièrefunctie of door specifieke invasieve pathogenen (virussen, bacteriën) die de epitheelcellen binnendringen en inflammatie veroorzaken, vaak geholpen door toxines. #### Gastro-intestinaal stelsel De maag dient als zuurbarrière. Bacteriën die de maag overleven, doen dit door pH-neutralisatie (bijv. *Helicobacter pylori*). Lichaamssappen en de darmbeweging helpen bij het verwijderen van bacteriën. De normale darmflora is divers en essentieel voor de gezondheid. Belangrijke commensalen zijn *E. coli*, enterokokken en *Bacteroides* spp. #### Urogenitale slijmvliezen * **Vrouwelijke genitaliën:** Gevoelig voor hormonale schommelingen en anatomische nabijheid van de anus. Lactobacillen handhaven een zure pH en bieden kolonisatieresistentie. Na de menopauze verandert de flora. * **Mannelijke genitaliën:** Stabieler, minder contact met de anus. * **Urinewegen:** Beschermd door urinestroom, urine-eigenschappen (osmolariteit, pH) en secretoire stoffen. Vrouwen zijn gevoeliger voor urineweginfecties door een kortere urethra en nabijheid van de anus. ## Begrippen virulentie en vatbaarheid ### Virulentie en vatbaarheid * **Virulentie:** Het ziekmakend vermogen van een isolaat bij een standaard gastheer. * **Vatbaarheid:** De neiging van een gastheer om vatbaar te zijn voor kolonisatie en infectie. ### Kiem-gastheer relatie De interactie tussen kiem en gastheer is dynamisch en beïnvloedt het verloop van infecties. Symptomen kunnen verspreiding bevorderen. Kiemen evolueren sneller dan gastheren, wat leidt tot stamvariabiliteit. ### Pathogenese De pathogenese omvat aanhechting, invasie, vermenigvuldiging, verspreiding, ontwijken van de afweer en vrijkomen uit het lichaam. Deze stappen worden beïnvloed door virulentiefactoren van de kiem en de afweerrespons van de gastheer. ## Reservoir en overdracht ### Exogene vs. endogene infectieziekten * **Exogeen:** Veroorzaakt door pathogenen die niet tot de normale flora behoren (bijv. Salmonella, HBV). * **Endogeen:** Ontstaat door infectie met reeds aanwezige kiemen bij verlaagde weerstand (bijv. koortsblazen, zona). ### Reservoir en overdracht Het reservoir is de bron waar een organisme zich in stand houdt. Overdracht vindt plaats via vectoren (levend) of dragers (dood materiaal). Epidemieën ontstaan door transmissie tussen vatbare individuen. Verplichte aangifte van infectieziekten is essentieel voor monitoring en controle. ## Inflammatie ### Aangeboren IS – specifiek IS De immuunrespons kent drie fasen: onmiddellijke aangeboren, geïnduceerde aangeboren en verworven respons. Het aangeboren immuunsysteem (AIS) is snel en niet-specifiek, terwijl het specifieke immuunsysteem (SIS) traag is maar geheugen opbouwt. ### Principes van pathogeenherkenning door het aangeboren immuunsysteem Het AIS herkent pathogenen via: * **Positieve herkenning:** Binding aan Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs) via Pattern Recognition Receptors (PRRs) zoals Toll-like Receptors (TLRs). * **Negatieve herkenning:** Cellen zonder eigen eiwitten (HLA) worden gedood door NK-cellen. #### Het complementsysteem Het complementsysteem, bestaande uit plasma-eiwitten, speelt een centrale rol bij de immuunrespons. Het kan op drie manieren geactiveerd worden: de klassieke, de alternatieve en de lectine pathway. Componenten zoals C3b faciliteren opsonisatie, en het Membrane Attack Complex (MAC) kan pathogenen lyseren. #### PRR: TLR Toll-like Receptors (TLRs) detecteren specifieke moleculaire patronen van pathogenen, zowel extracellulair als intracellulair, en initiëren een inflammatoire of antivirale respons. #### PRR: cytoplasmatische receptoren en inflammasomen Cytoplasmatische receptoren (bijv. NOD-eiwitten) en inflammasomen detecteren intracellulaire pathogenen en weefselschade (DAMPs), wat leidt tot de activering van ontstekingsreacties. ### Kenmerken van inflammatie Inflammatie kenmerkt zich door roodheid, warmte, zwelling en pijn, veroorzaakt door vasodilatatie, verhoogde vasculaire permeabiliteit en de activatie van pijnzenuwen. Cytokines en chemokines spelen een centrale rol bij het reguleren van de inflammatoire respons. * **Cytokine storm:** Een overmatige en systemische inflammatoire reactie die kan leiden tot septische shock en orgaanfalen. * **Inflammatie en bloedstolling:** Verhoogde activatie van het stollingssysteem (DIC) kan optreden. * **Inflammatie en botresorptie:** Chronische inflammatie kan leiden tot botafbraak door overmatige osteoclastactiviteit. * **Genezing, chronische inflammatie en fibrose:** Na een ontsteking volgt wondgenezing, maar chronische inflammatie kan leiden tot fibrose (pathologische littekenvorming). ### Systemische effecten van inflammatie De acute-fase respons, geïnduceerd door cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF-α, leidt tot veranderingen in de eiwitsynthese van de lever en verhoging van koorts, wat de microbieële replicatie kan remmen en de adaptieve immuunrespons kan verbeteren. Corticosteroïden onderdrukken de inflammatoire respons door genexpressie te moduleren. ### Effector mechanismen van het AIS * **Monocyt/macrofaag:** Fagocytose, presentatie van antigenen en productie van cytokines. * **Neutrofielen:** De eerste cellen die naar een infectiehaard migreren; ze fagocyteren en doden pathogenen, en kunnen DNA-netwerken (NETs) vormen. * **NK-cellen en aangeboren lymfoïde cellen:** Cytotoxische lymfocyten die geïnfecteerde of stressvolle cellen herkennen en doden, vooral belangrijk bij virale infecties. * **Defensines:** Antimicrobiële peptiden die celmembranen van bacteriën, virussen en schimmels kunnen doorboren. * **Interferonen:** Eiwitten met antivirale eigenschappen die de replicatie van virussen blokkeren. * **Celautonome mechanismen:** Autofagie en AID/APOBEC cytidine deaminasen spelen een rol bij de afweer. ## Specifieke immuniteit Ig, BCR, TCR en HLA ### Principes van specifiek immuunsysteem Het specifieke immuunsysteem (SIS) werkt met antigen-specifieke lymfocyten (B-cellen met BCR, T-cellen met TCR). Deze cellen ondergaan klonale expansie en differentiatie na contact met een antigeen, waarbij geheugencellen worden gevormd. Positieve en negatieve selectie in de thymus (voor T-cellen) en beenmerg/lymfeklieren (voor B-cellen) zorgen voor een functioneel en zelf-tolerante immuunsysteem. ### Structuur antilichamen en TCR Antilichamen (Ig) en T-cel receptoren (TCR) hebben variabele (V) en constante (C) regio's, met hypervariabele regio's (CDR) die de antigen-specifieke binding bepalen. Combinatorische diversiteit door V(D)J-herschikking, junctionele diversiteit (P- en N-nucleotiden) en somatische hypermutatie dragen bij aan de enorme diversiteit. Antilichamen hebben effectorfuncties die worden bepaald door het Fc-domein. ### Functie van antilichamen Antilichamen neutraliseren pathogenen, opsoniseren ze voor fagocytose, activeren het complementsysteem en faciliteren ADCC (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity). Ze circuleren in verschillende lichaamscompartimenten (IgA in secreties, IgG via placenta). ### Genereren van de verschillende receptoren (T en B), RAG gemedieerd De diversiteit van BCR's en TCR's wordt gegenereerd door V(D)J-recombinatie, gemedieerd door de RAG1/RAG2-enzymen. Dit proces, samen met junctionele diversiteit en isotype switching, creëert een uniek receptorrepertoire voor elke lymfocyt. ### Veranderen van Ig isotype en somatische hypermutatie, AID gemedieerd AID (activation-induced cytidine deaminase) speelt een sleutelrol bij isotype switching en somatische hypermutatie. Isotype switching wisselt de constante regio van de zware keten van het antilichaam uit, wat resulteert in verschillende functies (IgM, IgG, IgA, IgE). Somatische hypermutatie verhoogt de affiniteit van de antilichamen voor het antigeen. ### Major Histocompatibility Complex (MHC) of HLA Het MHC (Human Leukocyte Antigen - HLA) complex is polygeen en polymorf, wat resulteert in een breed spectrum aan peptiden die aan het immuunsysteem kunnen worden gepresenteerd. Klasse I MHC-moleculen (HLA-A, B, C) presenteren intracellulaire peptiden aan CD8+ T-cellen, terwijl klasse II MHC-moleculen (HLA-DR, DQ, DP) extracellulaire peptiden presenteren aan CD4+ T-cellen. ### Antigen-presentatie en herkenning door TCR T-cellen herkennen antigenen in de context van MHC-moleculen. Peptiden worden gepresenteerd op MHC klasse I-moleculen (afkomstig uit het cytoplasma) of MHC klasse II-moleculen (afkomstig uit extracellulaire compartimenten). T-celactivatie vereist zowel een antigeenspecifiek signaal (TCR-MHC-peptide interactie) als een costimulatoir signaal (bijv. B7-CD28 interactie). ## Aanmaak en selectie van B en T cellen ### Ontwikkeling van B cellen B-cellen ontwikkelen zich in het beenmerg. De aanmaak van een functioneel BCR omvat V(D)J-herschikking van de zware en lichte ketens. Positieve en negatieve selectie elimineren autoreactieve B-cellen. B-cellen recirculeren door lymfoïde organen en worden geactiveerd door antigenen en T-helpercellen, waarna ze differentiëren tot plasmacellen en geheugencellen. ### Ontwikkeling van T cellen T-celprecursoren migreren naar de thymus voor maturatie. In de thymus vindt positieve selectie plaats om MHC-restrictie te garanderen, en negatieve selectie om autoreactiviteit te elimineren. T-cellen die deze selectie overleven, differentiëren tot CD4+ (helper) of CD8+ (cytotoxische) T-cellen. ### Waarom is HLA polymorf HLA-polymorfisme zorgt voor een grotere diversiteit aan gepresenteerde peptiden, wat essentieel is voor de effectieve bestrijding van een breed scala aan pathogenen en de overleving van de populatie. ## Antilichamen en T-celreceptoren ### Polyklonale en monoklonale antistoffen * **Polyklonale antistoffen:** Een mengsel van antistoffen met verschillende specificiteiten, verkregen uit het serum van gezonde of geïmmuniseerde donoren. * **Monoklonale antistoffen:** Specifieke antilichamen die één epitoop herkennen, geproduceerd door gehybridiseerde B-cellen. Ze zijn cruciaal voor diagnostiek en therapie. ### Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) en Flowcytometrie ELISA is een methode om specifieke eiwitten (antigenen of antilichamen) te detecteren. Flowcytometrie (FACS) kwantificeert celpopulaties (bijv. T-, B-, NK-cellen) op basis van fluorescent gelabelde antistoffen. ### Diagnostiek: anemie door rode bloedcel destructie Hemolytische ziekte van de pasgeborene (HDN) kan optreden bij Rhesus-incompatibiliteit, waarbij maternale antistoffen de rode bloedcellen van de foetus afbreken. ### Passieve immunisatie en antilichaam engineering Passieve immunisatie biedt tijdelijke bescherming door de toediening van antilichamen. Antilichaam engineering omvat modificaties van antilichamen (bijv. Fab-fragmenten, bispecifieke antistoffen) voor therapeutische doeleinden. ### Chimere antigeen receptoren (CARs) CAR-T celtherapie omvat genetisch gemodificeerde T-cellen met een receptor die tumoreiwitten herkent, wat leidt tot gerichte tumorcelvernietiging. ### Overdracht van virale immuniteit Virale immuniteit kan passief worden overgedragen via specifieke antistoffen of T-cellen, wat nuttig is bij immuundeficiëntie. ## Diagnostiek Diagnostiek omvat diverse methoden, waaronder microscopie, kweek, moleculaire technieken (PCR) en serologische tests, om pathogenen te identificeren en de immuunrespons te evalueren. ## T-cel immuniteit ### Fase 5: Ontmoeten van het antigeen (T-cellen) Antigeen-Presenterende Cellen (APCs), zoals dendritische cellen en macrofagen, presenteren antigenen in de context van MHC-moleculen aan T-cellen in secundaire lymfoïde organen. Naïeve T-cellen worden hierbij geactiveerd, prolifereren en differentiëren tot effector T-cellen. ### T-cel activatie T-celactivatie vereist een antigeenspecifiek signaal (TCR-MHC-peptide) en costimulatoire signalen (bijv. B7-CD28). Cytokines spelen een rol bij de differentiatie van T-cellen naar verschillende subtypen (Th1, Th2, etc.). ### Fase 6: Effector fase (T-cellen – NK-cellen) * **CD4 T-cellen:** Helper T-cellen die de immuunrespons reguleren door cytokines te produceren en andere immuuncellen te activeren. Verschillende subtypen (Th1, Th2, Th17, Tfh) hebben specifieke functies. * **CD8 T-cellen:** Cytotoxische T-cellen die geïnfecteerde cellen herkennen en doden via perforine en granzymen, of door IFN-γ productie. * **NK-cellen:** Herkennen cellen met verminderde MHC klasse I expressie of cellen bedekt met IgG-antilichamen (ADCC) en doden deze. ## Humorale immuniteit ### Fase 5: Ontmoeten van het antigeen B-cellen worden geactiveerd door antigenen die aan hun BCR binden, in combinatie met co-stimulatie en signalen van T-helpercellen (TD-antigenen) of door multivalente antigenen (TI-antigenen). Dit leidt tot proliferatie en differentiatie, inclusief affiniteitsmaturatie en isotype switching in kiemcentra. ### Thymus onafhankelijke respons (TI1 en TI2) TI-antigenen kunnen B-cellen activeren zonder T-celhulp. TI-1 antigenen (bijv. LPS) activeren via TLR's, terwijl TI-2 antigenen (bijv. bacteriële polysacchariden) met een hoge densiteit van epitopen B-cellen stimuleren. ### Thymus afhankelijke respons (TD) TD-antigenen vereisen T-celhulp voor volledige B-celactivatie, affiniteitsmaturatie en isotype switching, wat leidt tot een robuust en langdurig immunologisch geheugen. ### Mucosale immuniteit Mucosale barrières (slijm, microbiota) en het Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT) spelen een cruciale rol bij de afweer in de slijmvliezen. IgA is het belangrijkste antilichaam voor bescherming op mucosa. ### Fase 6: Effector functie (antilichamen) Antilichamen manifesteren hun effectorfuncties via hun Fc-domein, wat leidt tot complementactivatie, fagocytose (opsonisatie), ADCC en mastceldegranulatie (IgE). Hun distributie in lichaamscompartimenten (IgA in secreties, IgG via placenta) is essentieel voor bescherming. ## De acute virale infectie ### Natuurlijk verloop van een infectie in het algemeen Virale infecties zijn vaak asymptomatisch. Indien wel schade optreedt, kan dit leiden tot acute ziekte. ### Eigenschappen van een acute virale infectie Acute virale infecties zijn vaak 'hit and run' (tijdelijk aantoonbaar), niet-chronisch, en leiden tot herstel of overlijden van de gastheer. ### Influenza A virus Influenza A infecteert via dropletinfectie en bindt aan sialzuur-receptoren op epitheelcellen via hemagglutinine (HA). Het virus repliceert in de kern. De immuunrespons omvat zowel aangeboren (interferonen, NK-cellen) als verworven componenten. ### Interferonen Type I interferonen (IFN-α, IFN-β) worden door geïnfecteerde cellen geproduceerd als reactie op virale PAMP's en remmen de virale replicatie in naburige cellen. ### Balans tussen gastheerrepons en virusinterferentie Virussen kunnen de gastheerrepons moduleren door immuunontwijkingsmechanismen, zoals het blokkeren van MHC-presentatie of het remmen van interferonsignalering. Een overmatige cytokineproductie (cytokine storm) kan leiden tot ernstige ziekte. ### Antigene shift en drift Influenza virussen veranderen door antigene drift (kleine mutaties) en antigene shift (drastische veranderingen door genherschikking), wat leidt tot nieuwe stammen en pandemieën. ## Infecties met extracellulaire pathogenen ### *E. coli* en zijn niche *E. coli* is een commensale bacterie in de darm, maar bepaalde stammen kunnen door virulentiefactoren (pathogenicity islands) infecties veroorzaken, zoals urineweginfecties en gastro-intestinale infecties. ### Afweer tegen pyogene bacteriën De inflammatoire respons is cruciaal voor de snelle opruiming van pyogene bacteriën via fagocytose, opsonisatie en complementactivatie. Systemische inflammatoire reacties omvatten koorts, verhoogde acute fase eiwitten en veranderingen in het bloedbeeld (neutrofilie). #### Complicaties: abces en septische shock Abcessen zijn lokale ophopingen van pus die moeilijk te behandelen zijn. Septische shock kan optreden bij massale bacteriële invasie, leidend tot systemische vasodilatatie, DIC en orgaanfalen. ### *E. coli* infecties * **Uropathogene *E. coli* (UPEC):** Meest voorkomende verwekker van urineweginfecties, door specifieke adhesines die binden aan blaas- en nier-epitheel. * **Gastro-intestinale infecties:** Veroorzaakt door enteropathogene stammen, resulterend in diarree, dysenterie, of hemolytisch uremisch syndroom (HUS). * **Diagnose en behandeling:** Diagnose varieert per infectielocatie. Behandeling met antibiotica is gebruikelijk, maar resistentie is een groeiend probleem. ## Infecties met intracellulaire pathogenen ### Mycobacteriën en *M. tuberculosis* * ***Mycobacterium tuberculosis*:** Veroorzaakt tuberculose (TBC) en overleeft intracellulair in macrofagen door fusie van fagosoom en lysosoom te remmen. Behandeling vereist langdurige antibiotica. * **Celwand met mycolzuren:** Verleent resistentie tegen antibiotica en zorgt voor overleving in de omgeving. * **Pathogenese van TBC:** Infectie vindt plaats via aerosolen, gevolgd door replicatie in macrofagen en de vorming van granulomen. T-cellen spelen een sleutelrol bij het bestrijden van de intracellulaire bacteriën. ### Andere bacteriën die intracellulaire infecties veroorzaken * Chlamydia, *S. aureus* (small-colony variants), *Listeria monocytogenes*, *Salmonella*, *Yersinia pestis*, *Legionella* sp. De intracellulaire levensstijl biedt bescherming tegen het immuunsysteem. ### Diagnostiek van TBC Diagnostiek omvat microscopie (zuurvaste kleuring), kweek, moleculaire technieken (PCR) en immuundiagnostiek (T-celgebaseerde tests). ## Infecties met fungi ### Fungi: gisten en schimmels Schimmels zijn eukaryoten met een celwand die chitine en glucanen bevat. Ze worden gekenmerkt door hun vermogen tot aseksuele voortplanting (knopvorming, hyfen) en sporulatie. * **Gisten:** Bolvormig, knopvormend (bijv. *Candida albicans*). * **Schimmels:** Draadvormig (hyfen), sporulerend (bijv. *Aspergillus* spp.). * **Dimorfe fungi:** Kunnen zowel als gist als schimmel voorkomen. ### *Candida* sp. en infecties *Candida* infecties (candidiasis) komen voor als oppervlakkige infecties of invasieve infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. De afweer tegen fungi omvat vooral Th17-cellen, IL-17 en neutrofielen. ### *Aspergillus* spp. en aspergillose *Aspergillus* is een omgevingsschimmel die invasieve infecties kan veroorzaken, met name bij immuungecompromitteerde personen (bijv. na beenmergtransplantatie). ### Diagnose van mycosen Diagnostiek omvat microscopie (KOH-preparaat, calcofluor-kleuring), kweek, antigeen-/probe-testen en serologie. ### Behandeling van mycose Antimycotica richten zich op specifieke celcomponenten of metabolische pathways van schimmels, met mogelijke toxiciteit en resistentieontwikkeling. ## Infecties met protozoa ### Algemene introductie Protozoa zijn eencellige eukaryoten die vaak intracellulair parasiteren of mobiel zijn. De immuunrespons is cruciaal voor de controle van infecties, maar veel protozoa hebben ontwijkingsstrategieën, zoals antigenvariatie. ### Toxoplasmose *Toxoplasma gondii* is een intracellulaire parasiet die asymptomatisch kan verlopen bij immuuncompetente individuen, maar ernstige ziekte kan veroorzaken bij immuungecompromitteerden en congenitaal. Infectie vindt plaats door consumptie van cysten in rauw vlees of via contact met kattenuitwerpselen. ### Malaria Malaria wordt veroorzaakt door *Plasmodium*-parasieten, overgedragen door muggen. De levenscyclus omvat lever- en erytrocytaire stadia. *P. falciparum* kan cerebrale malaria en falciparum-malaria veroorzaken, met asynchrone koortsperiodes. Behandeling en preventie zijn gericht op de parasiet en de vector. ## Worminfecties en importpathologie ### Parasitaire wormen Worminfecties (helminthiasis) zijn zeldzaam in West-Europa door verbeterde hygiëne. Ze omvatten nematoden, trematoden en plathelminten. Levenscycli kunnen complex zijn met tussen- en eindgastheren. Diagnose gebeurt vaak via microscopische detectie van eieren in ontlasting. ### Immuniteit tegen wormen De immuunrespons tegen wormen omvat voornamelijk eosinofielen, mestcellen en IgE-antilichamen. Deze cellen en moleculen werken samen om grotere parasieten te bestrijden. ## De chronische virale infectie ### Chronische virale infectie Chronische virale infecties worden gekenmerkt door de langdurige aanwezigheid van het virus in het lichaam, vaak met latente perioden en accumulerende schade aan de gastheer. Voorbeelden zijn HCV, herpesvirussen en HIV. ### Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) HIV infecteert CD4+ T-cellen en macrofagen, leidend tot immuundeficiëntie en AIDS. Transmissie vindt plaats via bloed, seksueel contact en van moeder op kind. Diagnose en behandeling zijn gericht op het detecteren van virale lading en het onderdrukken van de replicatie met antiretrovirale therapie. ### Immuunevasie door virussen Virussen gebruiken diverse strategieën om het immuunsysteem te ontwijken, zoals het remmen van MHC-presentatie, het moduleren van cytokineregulatie en infectie van immuuncellen. ### Persistentie Sommige virussen, zoals herpesvirussen, kunnen levenslang latent in het lichaam aanwezig blijven en reactiveren bij verminderde immuniteit. ## Immuungeheugen en vaccinatie ### Immuunrespons en immuungeheugen Na een infectie of vaccinatie ontwikkelen zich geheugen B- en T-cellen. Secundaire immuunresponsen zijn sneller, sterker en efficiënter dan primaire responsen, wat bescherming biedt tegen re-infectie. ### Vaccinatie Vaccinatie stimuleert een immuunrespons, vaak met levende verzwakte virussen, geïnactiveerde pathogenen, of specifieke antigenen (subunitvaccins). Vaccins helpen bij het voorkomen van ziekten door het induceren van immunologisch geheugen. Er zijn verschillende soorten vaccins, elk met eigen voor- en nadelen. #### Samenstelling vaccin Vaccins kunnen levend verzwakte virussen, dode pathogenen, bacteriële eiwitten, toxoïden of gezuiverde kapselpolysacchariden bevatten, vaak geconjugeerd met drager-eiwitten. Adjuvantia worden toegevoegd om de immuunrespons te versterken. #### Soorten vaccins Levend verzwakte vaccins bieden sterke bescherming, maar kunnen risico's met zich meebrengen. Dode vaccins zijn veiliger maar geven een minder robuuste respons. Toxoid-vaccins beschermen tegen bacteriële toxines. Vaccins met polysacchariden bieden bescherming, vooral wanneer geconjugeerd. #### Vaccin optimalisatie De ontwikkeling van nieuwe vaccins richt zich op het verbeteren van de immunogeniciteit, veiligheid en de respons tegen persisters of latente infecties. ## Immunodeficiëntie en immuno-modulatie ### De aangeboren immuniteit Deficiënties in het aangeboren immuunsysteem leiden tot verhoogde vatbaarheid voor specifieke pathogenen. Bijvoorbeeld, deficiënties in Toll-like receptoren (TLRs) of complementfactoren verhogen het risico op bacteriële en virale infecties. #### Severe Combined Immunodeficiency (SCID) SCID is een groep zeldzame genetische aandoeningen waarbij zowel B- als T-cellen ontbreken of niet functioneel zijn, wat leidt tot ernstige infecties. ### MHC klasse I of II deficiëntie Deficiënties in MHC klasse I leiden tot een gebrek aan CD8+ T-cellen en verhoogde gevoeligheid voor virale infecties. MHC klasse II deficiënties beïnvloeden de CD4+ T-celrespons. ### B-cel defecten Zuivere B-celdefecten, zoals agammaglobulinemie (Bruton's tyrosine kinase deficiëntie) of CD40-ligand deficiëntie, leiden tot recidiverende bacteriële infecties en een verstoorde antilichaamproductie. ### Andere deficiënties Deficiënties in het complementsysteem of fagocyterende cellen verhogen de vatbaarheid voor specifieke infecties. ### Diagnose van immuundeficiënties Diagnostiek omvat klinische evaluatie, bloedonderzoek (celtelling, flowcytometrie, gammaglobulines), en functionele tests (bijv. T-celproliferatie). ### Vatbaarheid voor specifieke kiemen Verschillende immuundeficiënties verlenen specifieke vatbaarheden: * **Extracellulaire/pyogene infecties:** Verhoogde gevoeligheid bij deficiënties in TLR-signalering, antilichamen, complement of neutrofielen. * **Intracellulaire pathogenen:** Verhoogde gevoeligheid bij defecten in de IFN-γ pathway, IL-12 signalering of TNF-α functie. * **Virale infecties:** Verhoogd risico bij deficiënties in CD8 T-cellen, NK-cellen of interferonsignalering. * **Oppervlakkige gistinfecties:** Verhoogd risico bij defecten in de Th17-respons of PRR-signalering. ## Auto-immuniteit Auto-immuniteit treedt op wanneer het immuunsysteem gezonde lichaamseigen weefsels aanvalt. Dit wordt veroorzaakt door een verlies van zelf-tolerantie, wat kan voortkomen uit genetische aanleg, omgevingsfactoren en verstoringen in de centrale of perifere tolerantie mechanismen. * **Mechanismen van zelf-tolerantie:** Negatieve selectie van lymfocyten, expressie van weefselspecifieke antigenen in de thymus, en de inductie van anergie of suppressie door regulatoire T-cellen. * **Erfelijkheid en omgevingsfactoren:** Genetische factoren (HLA-genen, PTPN22) en omgevingsfactoren (infecties, microbiële blootstelling) interageren om het risico op auto-immuunziekten te bepalen. *** **Veel succes met je studie!**