ilovepdf_merged (1).pdf

# Cytokinen en chemokines Cytokinen zijn kleine eiwitten die fungeren als communicatiemiddelen tussen cellen en gedragsveranderingen in deze cellen induceren, waaronder het aantrekken van cellen door chemotaxis via chemokines [1](#page=1) [4](#page=4). ### 1.1 Cytokinen: algemene principes en functies Cytokinen zijn kleine eiwitten die een cruciale rol spelen in de communicatie tussen cellen. Ze kunnen leiden tot gedragsveranderingen in ontvangende cellen. Voorbeelden hiervan zijn interferonen (IF), die resistentie tegen virussen induceren, en interferon-gamma (IF-γ), dat macrofagen (Mφ) activeert. Sommige cytokinen kunnen functioneren als hormonen en werken op cellen die zich op grote afstand bevinden [1](#page=1). Chemokines, een specifieke subgroep van cytokinen, zijn bijzonder belangrijk voor het aantrekken van cellen door middel van chemotaxis [1](#page=1) [4](#page=4). #### 1.1.1 Structuur en groepering van cytokinen Cytokinen worden ingedeeld in vier hoofdgroepen op basis van hun structuur: * **Hematopoïetine peptiden:** Dit omvat bijvoorbeeld interleukine 4 (IL-4) [2](#page=2). * **Interferons (IF):** Bekend om hun antivirale effecten [1](#page=1) [2](#page=2). * **Tumor Necrosis Factoren (TNF):** Vaak membraangebonden [2](#page=2). * **Chemokines:** Zoals interleukine 8 (IL-8) [2](#page=2) [6](#page=6). #### 1.1.2 Voorbeelden van cytokine-gemedieerde reacties * **Ontstekingsreactie:** Bij interactie tussen macrofagen (Mφ) en bacteriën kunnen cytokinen zoals TNFα, IL-1, IL-6 en IL-8 worden gesecerneerd. Deze trekken neutrofielen aan. IL-12 lokt natural killer (NK) cellen. Dit proces bevordert de instroom van andere leukocyten naar de locatie [2](#page=2). * **Koorts:** Koorts wordt geïnduceerd door cytokinen zoals TNFα, IL-1 en IL-6. Deze cytokinen starten de acute fase respons in de lever. Koorts is effectief zolang de lichaamstemperatuur onder de 40 graden Celsius blijft [3](#page=3). * **Celapoptose:** Een subklasse van TNF-moleculen, "dood"-moleculen, kan na binding aan een "dood" receptor apoptose (geprogrammeerde celdood) veroorzaken. Een voorbeeld hiervan is Fas-ligand, dat membraangebonden is op cytotoxische T-cellen [3](#page=3). #### 1.1.3 Cytokinen betrokken bij macrofaagactivatie Verschillende cytokinen kunnen macrofagen (Mφ) activeren, waaronder IF-γ, IL-4, IL-13, TGF-β en MCS-F [4](#page=4). ### 1.2 Chemokines: de cel-aantrekkers Chemokines zijn een subgroep van cytokinen die specifiek betrokken zijn bij het aantrekken en activeren van leukocyten. Het zijn kleine eiwitten, bestaande uit ongeveer 60 tot 70 aminozuren. Ze bevatten disulfidebindingen en cysteïne-residuen, wat essentieel is voor hun structuur en functie [4](#page=4). Chemokines worden gedetecteerd door specifieke receptoren op de celmembranen van leukocyten. Ze worden onderverdeeld in vier subgroepen, gebaseerd op de positie van de eerste twee cysteïne-residuen in hun structuur [4](#page=4). #### 1.2.1 Indeling van chemokines * **C chemokines:** Gekenmerkt door slechts één cysteïnekoppel. Lymfotactine is een voorbeeld van dit type [5](#page=5). * **C-C chemokines:** Deze chemokines trekken voornamelijk monocyten aan, maar niet neutrofielen. Voorbeelden zijn RANTES, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) en MCP-3. Sommige C-C chemokines kunnen ook T-cellen en basofielen activeren. RANTES, MCP-3 en eotaxine zijn specifiek voor het activeren van eosinofielen en monocyten [4](#page=4) [5](#page=5). * **C-X-C chemokines:** In deze groep bevindt zich één aminozuur tussen de twee cysteïnes. Deze chemokines zijn voornamelijk gericht op neutrofielen en minder op monocyten. Bekende voorbeelden zijn IL-8 en epithelial derived neutrophil attractant 78 (ENA-78) [2](#page=2) [6](#page=6). * **C-XXX-C chemokines:** Hier bevinden zich drie aminozuren tussen de twee cysteïnes. Fractalkine is een voorbeeld uit deze groep [6](#page=6). > **Tip:** De specifieke chemokines die door verschillende celtypen worden geproduceerd en de receptoren die ze binden, bepalen de richting en de aard van de immuunrespons. Het begrijpen van deze interacties is cruciaal voor het bestuderen van ontstekingen en infectieziekten. --- # Myeloïde cellen in bloed en weefsel Dit hoofdstuk behandelt de diverse typen myeloïde cellen die zowel circulerend in het bloed als aanwezig in weefsels worden aangetroffen, met een focus op hun morfologie, functies en rollen in het immuunsysteem. ### 2.1 Myeloïde cellen in het bloed De myeloïde cellen in het bloed omvatten granulocyten, erytrocyten en megakaryocyten [13](#page=13). #### 2.1.1 Granulocyten Granulocyten zijn te onderscheiden in neutrofielen, eosinofielen en basofielen. ##### 2.1.1.1 Neutrofielen Neutrofielen zijn de meest voorkomende leukocyten, met een concentratie van ongeveer 5 miljoen per milliliter bloed, wat 40-75% van alle leukocyten uitmaakt. Ze vormen de eerste verdedigingslinie tegen pathogenen en weefselschade. Hun primaire functie is fagocytose, waarbij ze micro-organismen en deeltjes verteren met behulp van reactieve zuurstofsoorten (zoals superoxide) en proteasen. Neutrofielen worden als eerste naar gebieden van weefselschade of infectie getransporteerd, aangetrokken door chemotaxis, stollingsfactoren, en door T-cellen geproduceerde cytokines en chemokines. Ze zijn niet betrokken bij antigene presentatie aan T-cellen [14](#page=14). > **Tip:** Neutrofielen zijn cruciaal voor de snelle respons op bacteriële infecties. ##### 2.1.1.2 Eosinofielen Eosinofielen spelen een rol in de fagocytose. Ze zijn met name belangrijk bij de afweer tegen parasieten, die ze herkennen wanneer deze complex zijn met antilichamen (AL). Eosinofielen zijn ook geassocieerd met auto-immuunziekten zoals astma en hooikoorts [15](#page=15). ##### 2.1.1.3 Basofielen Basofielen maken minder dan 1% van de leukocyten uit en zijn niet fagocyterend. Ze zijn primair betrokken bij allergische reacties, specifiek type I hypersensitiviteit. Basofielen hebben IgE-receptoren op hun celoppervlak waaraan allergenen (AG) kunnen binden, wat leidt tot de vrijstelling van mediatoren zoals histamine en heparine. Hun functie is analoog aan die van mestcellen in weefsels [16](#page=16). #### 2.1.2 Erytrocyten Erytrocyten, oftewel rode bloedcellen, zijn ook myeloïde cellen. Hun primaire functie is het transporteren van zuurstof [13](#page=13). #### 2.1.3 Megakaryocyten Megakaryocyten zijn grote cellen waaruit bloedplaatjes (trombocyten) ontstaan. Ze zijn essentieel voor de bloedstolling [13](#page=13). ### 2.2 Myeloïde cellen in het weefsel In weefsels komen gespecialiseerde myeloïde cellen voor, waaronder macrofagen, mestcellen en dendritische cellen, die cruciale rollen spelen in de lokale immuniteit en weefselhomeostase [17](#page=17). #### 2.2.1 Macropaggen Macrofagen zijn de belangrijkste fagocyterende cellen in weefsels. Ze bewegen amoeboïde en worden geactiveerd door geopsoniseerde antigenen (AG), bacteriële eiwitten (EW), en door helper-T-cellen geproduceerd interferon-gamma (IF-γ). Na activatie kunnen macrofagen ook antigene presentatie uitvoeren op T-cellen, waardoor ze fungeren als antigen-presenterende cellen (APC) [18](#page=18). > **Voorbeeld:** Macrofagen ruimen bacteriën op na opsonisatie door antilichamen. De activatie van macrofagen leidt tot de productie van reactieve zuurstofsoorten (zoals zuurstof-anionen en waterstofperoxide) en zure proteolytische enzymen. Ze scheiden ook diverse antimicrobiële moleculen uit, waaronder defensines, cathepsine G, kationische en permeabiliteitsverhogende eiwitten, en lysozymen. Macrophagen kunnen T-cellen activeren door de secretie van interleukine-1 (IL-1) en interferon (IF). Ze worden ook wel de "vuilbakken van het immuunsysteem" genoemd, omdat ze dode cellen en versleten eiwitten opruimen, vaak herkend via scavengerreceptoren zoals de Mφ Scavenger Receptor (MSR) [19](#page=19). #### 2.2.2 Mestcellen Mestcellen bevinden zich onder de huid en in slijmvliezen. Ze spelen een rol bij de herkenning van parasieten, met name wormen, in complex met antilichamen. Bij infectie kunnen mestcellen histamine en heparine vrijstellen, wat de doorlaatbaarheid van bloedvaten verhoogt. Dit draagt bij aan symptomen zoals roodheid en zwelling bij allergische reacties. Daarnaast synthetiseren ze prostaglandines en leukotriënen [20](#page=20). > **Tip:** Mestcellen zijn centrale spelers in allergische reacties en spelen ook een rol bij de bescherming tegen parasieten. #### 2.2.3 Dendritische cellen Dendritische cellen (DC's) lijken op neuronen door hun uitlopers en zijn aanwezig in vrijwel alle weefsels, met uitzondering van de hersenen, ogen en testes. Ze zijn belangrijke antigen-presenterende cellen (APC's) en waarschijnlijk de enige cellen die naïeve T-cellen effectief kunnen activeren. Dendritische cellen zijn betrokken bij het induceren van T-cel tolerantie en het herkennen van 'self' versus 'non-self' antigenen. Ze kunnen ook geactiveerde B-cellen verder stimuleren [22](#page=22). > **Voorbeeld:** Langerhanscellen in de huid zijn een type dendritische cel [24](#page=24). Na contact met een antigeen migreren dendritische cellen naar de lymfeklieren om T-cellen te activeren [25](#page=25). --- # Lymfoïde organen en cellen Dit gedeelte behandelt de structuur en functie van lymfoïde organen en cellen binnen het immuunsysteem, met een focus op de productie van lymfocyten en de opbouw van verworven immuniteit. ## 3. Lymfoïde organen en cellen Het immuunsysteem is opgebouwd uit lymfoïde organen en lymfoïde cellen, die samenwerken om pathogenen te bestrijden en immunologisch geheugen op te bouwen. Lymfoïde cellen, met name B- en T-cellen, vormen een significant deel van de leukocyten, tussen de 20% en 50%. Deze cellen zijn initieel niet actief (naïef) en worden pas geactiveerd na ontmoeting met een specifiek antigeen (AG). Na activatie ondergaan ze proliferatie en differentiatie tot effectorcellen die de immuunrespons uitvoeren [33](#page=33) [42](#page=42). ### 3.1 Primaire lymfoïde organen Primaire lymfoïde organen zijn cruciaal voor de aanmaak en rijping van lymfocyten [46](#page=46). #### 3.1.1 Beenmerg Het beenmerg is een van de primaire lymfoïde organen waar lymfocyten worden aangemaakt. Bij kinderen bevindt het zich in de lange beenderen en bevat het rood beenmerg, essentieel voor de vorming van rode bloedcellen. Naarmate men ouder wordt, vervet het beenmerg, waarbij het gele beenmerg vetweefsel, reticuline, bloedvaten, macrofagen (Mφ), adipocyten en sterk vertakte fibroblasten (reticulair) bevat. Deze structuur voedt myeloïde en lymfoïde cellen [46](#page=46) [47](#page=47). #### 3.1.2 Thymus De thymus is een ander primair lymfoïde orgaan dat een immunologische functie heeft (#page=46, 50). Het is relatief groot en bevindt zich ter hoogte van het hart. Na de puberteit begint de thymus te verschrompelen. De thymus speelt een essentiële rol in de selectie en rijping van T-cellen, met name in het onderscheid tussen zelf en niet-zelf antigenen [46](#page=46) [50](#page=50). ### 3.2 Secundaire lymfoïde organen Secundaire lymfoïde organen zijn verantwoordelijk voor het opbouwen van verworven immuniteit door interactie met antigenen en de activatie van B- en T-cellen [46](#page=46). #### 3.2.1 Lymfeknopen Lymfeknopen behoren tot het lymfevatenstelsel en zijn erop gericht antigenen onschadelijk te maken die met de lymfe uit de weefsels worden aangevoerd. In lymfeknopen zijn B- en T-cellen fysiologisch gescheiden: B-cellen bevinden zich in perifere follikels, terwijl T-cellen zich in paracorticale gebieden bevinden. Dendritische cellen zijn ook aanwezig in de paracorticale gebieden en spelen een rol bij het presenteren van antigenen aan T-cellen. Wanneer een antigeen-T-cel contact plaatsvindt, kan dit leiden tot snelle vermenigvuldiging van B-cellen tot plasmacellen, die antistoffen produceren. Primaire follikels kunnen zich ontwikkelen tot secundaire follikels met een kiemcentrum [54](#page=54) [60](#page=60). #### 3.2.2 Milt De milt, gelegen achter de maag, heeft twee belangrijke componenten: de rode pulp voor de afbraak van rode bloedcellen en de witte pulp, die lymfocyten bevat. De witte pulp is gerangschikt rondom afferente arteriolen en is betrokken bij het onschadelijk maken van antigenen. Binnen de witte pulp bevinden zich T-cellen in de periarteriolaire lymfoïde schede (PALS) en B-cellen in de B-cel corona [61](#page=61) [63](#page=63). #### 3.2.3 Darm-geassocieerde lymfoïde weefsels (GALT) GALT omvat lymfoïde structuren die geassocieerd zijn met het spijsverteringskanaal en vertonen structurele overeenkomsten met lymfeknopen en de milt. Voorbeelden hiervan zijn de amandelen, de appendix en Peyer's patches in de wand van de dunne darm. Peyer's patches bestaan uit kleine aggregaten van lymfoïden weefsel waar antigenen worden tegengehouden door M-cellen, een type epitheelcel van de darmwand [64](#page=64). #### 3.2.4 Mucosa-geassocieerde lymfoïde weefsels (MALT) en Bronchiale lymfoïde weefsels (BALT) MALT bevindt zich in de slijmvliezen en BALT in het epitheel van de bronchiën. Deze weefsels zijn diffuser georganiseerd dan GALT [68](#page=68). ### 3.3 Lymfoïde cellen: B- en T-cellen Lymfoïde cellen, specifiek B- en T-cellen, zijn de kerncomponenten van het immuunsysteem (#page=33, 42) [33](#page=33) [42](#page=42). #### 3.3.1 B-cellen B-cellen zijn verantwoordelijk voor humorale immuniteit. Na activatie kunnen ze differentiëren tot plasmacellen, die antistoffen (AL) produceren [35](#page=35). #### 3.3.2 T-cellen T-cellen hebben voornamelijk een controlerende functie in het immuunsysteem. Er zijn verschillende subtypen [35](#page=35): * **Cytotoxische T-cellen (CTL):** Deze doden viraal geïnfecteerde cellen [35](#page=35). * **Helper-T-cellen:** Deze activeren B-cellen (TH2) of cytotoxische T-cellen (TH1) [35](#page=35). * **Inflammatoire T-cellen:** Deze activeren macrofagen (Mφ) [35](#page=35). * **Suppressor-T-cellen:** Deze onderdrukken immuunreacties, met name reacties tegen eigen antigenen (self-AG) [35](#page=35). Cellulaire immuniteit is voornamelijk de taak van T-cellen [35](#page=35). > **Tip:** De aanval van het immuunsysteem is antigeen-specifiek, wat betekent dat het zich richt op specifieke pathogenen [38](#page=38). #### 3.3.3 NK- en NKT-cellen * **NK-cellen (Natural Killer cells):** Ook wel null-cellen of non-B non-T cellen genoemd, werken cytotoxisch tegen cellulaire doelwitten zoals tumoren. Ze doden niet-specifiek, maar herkennen bepaalde veranderingen aan cellen, zoals het verlies van MHC-moleculen [40](#page=40). * **NKT-cellen:** Deze cellen bezitten zowel eigenschappen van T-cellen (receptor voor MHC-I) als NK-cellen, maar hun exacte functie is nog onbekend. Activatie kan worden geïnduceerd door galactosyl-ceramide [40](#page=40). ### 3.4 Kenmerken van de immuunrespons De immuunrespons, zowel aangeboren als verworven, heeft specifieke kenmerken [70](#page=70). #### 3.4.1 Aangeboren immuniteit Aangeboren immuniteit is vanaf de geboorte aanwezig, is onafhankelijk van het specifieke antigeen (non-specifiek) en omvat cellen zoals macrofagen en neutrofielen [71](#page=71). #### 3.4.2 Verworven immuniteit Verworven immuniteit ontwikkelt zich tijdens het leven als reactie op specifieke pathogenen (antigenen). Deze vorm van immuniteit biedt langdurige bescherming en is de basis voor immuungeheugen (#page=38, 71). Het immuungeheugen zorgt voor een snellere en effectievere respons bij een tweede blootstelling aan hetzelfde pathogeen. Zowel intracellulaire als extracellulaire pathogenen kunnen door het immuunsysteem worden geëlimineerd [38](#page=38) [71](#page=71). > **Tip:** Immuungeheugen is essentieel voor langdurige bescherming en een snellere respons bij herhaalde infecties [39](#page=39). --- # Aangeboren en verworven immuniteit Deze sectie vergelijkt de aangeboren, niet-specifieke immuunrespons met de verworven, specifieke immuunrespons, waarbij de mechanismen van de eerste verdedigingslinie, de rol van ontstekingsreacties en de overgang naar de adaptieve immuunrespons worden uitgelegd, evenals de ontwikkeling van immunologisch actieve cellen en de moleculaire basis van antigeenreceptoren. ### 4.1 Aangeboren vs. verworven immuniteit Het immuunsysteem kent twee hoofdtypen responsen: aangeboren en verworven immuniteit. De aangeboren immuniteit is vanaf de geboorte aanwezig, is niet-specifiek en onafhankelijk van het specifieke pathogeen (antigeen). Cellen die hierbij betrokken zijn, zijn onder andere macrofagen, neutrofielen en mestcellen. De verworven immuniteit daarentegen ontwikkelt zich gedurende het leven en reageert specifiek op een bepaald pathogeen, wat resulteert in langdurige bescherming. B- en T-cellen zijn de sleutelspelers in de verworven immuniteit [71](#page=71). ### 4.2 De eerste lijnsdefensie: niet-specifieke aangeboren immuniteit De eerste verdedigingslinie van het immuunsysteem is niet-specifiek en maakt deel uit van de aangeboren immuniteit. Deze respons wordt niet geoptimaliseerd na een eerdere infectie [72](#page=72) [73](#page=73). #### 4.2.1 Moleculen van de aangeboren immuniteit Verschillende moleculen spelen een cruciale rol in de niet-specifieke verdediging: * **Lysozymen:** Dit zijn enzymen die bacteriële celwanden afbreken. Ze worden aangetroffen in lichaamsvloeistoffen zoals speeksel, neusslijm en traanvocht, en worden gesecreteerd door leukocyten [73](#page=73). * **Interferonen (IFN):** Dit zijn kleine eiwitten die worden aangemaakt door viraal geïnfecteerde cellen. Ze signaleren de infectie aan naburige cellen, wat leidt tot een defensieve respons, zoals de aanmaak van enzymen die dubbelstrengs RNA afbreken. Er zijn verschillende typen interferonen [74](#page=74): * IFN-$\alpha$: gesynthetiseerd door leukocyten bij infectie [74](#page=74). * IFN-$\beta$: geproduceerd door fibroblasten [74](#page=74). * IFN-$\gamma$: aangemaakt door geactiveerde T-cellen [74](#page=74). Naast het signaleren van infectie hebben interferonen ook andere effecten [74](#page=74). * **C-reactief proteïne (CRP):** Dit is een acuutfase-eiwit dat door levercellen wordt geproduceerd. De concentratie van CRP stijgt snel bij infectie. Het CRP kan zich binden aan de kapsels van pneumokokken en andere bacteriën of schimmels. Wanneer een antigeen bedekt is met antilichamen (AL) of CRP, wordt het geopsoniseerd, wat betekent dat het gemakkelijker wordt herkend en opgenomen door macrofagen (M$\phi$) en complementeiwitten [75](#page=75). * **Complementeiwitten:** Deze eiwitten bevinden zich in het bloed en kunnen binden aan bacteriën, antigen-antilichaam complexen of antigen-CRP complexen. Ze vullen de effecten van antilichamen aan en sommige complementeiwitten kunnen bacteriën direct doden. Het complement systeem is krachtig maar niet-specifiek en speelt ook een rol in de verworven immuniteit [76](#page=76). #### 4.2.2 Activatie van fagocyten Fagocyten zijn de belangrijkste cellen die betrokken zijn bij het opruimen van pathogenen. De belangrijkste fagocyten in het bloed zijn neutrofielen, terwijl macrofagen in de weefsels voorkomen. Deze fagocyten bezitten oppervlaktereceptoren die kunnen binden aan algemene componenten van bacteriële celwanden. Deze algemene componenten worden pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) genoemd, en de receptoren die eraan binden zijn pattern recognition receptors (PRRs). Een voorbeeld is een receptor die lipopolysaccharide (LPS) herkent, zoals de Toll-receptor [77](#page=77). De binding van PAMPs aan deze receptoren stimuleert verschillende processen in de fagocyt: * **Fagocytose:** De opname en vernietiging van het pathogeen [78](#page=78). * **Secretie van cytokines en prostaglandines:** Deze stoffen dragen bij aan ontsteking [78](#page=78). #### 4.2.3 Ontstekingsreactie Ontsteking is een cruciale respons die wordt opgewekt door de secretie van cytokines en prostaglandines. De effecten van cytokines omvatten [78](#page=78): * Verhoogde bloeddoorstroming en warmte in het getroffen gebied [78](#page=78). * Roodheid en zwelling door toename van vocht in de weefsels [78](#page=78). * Pijn [78](#page=78). * Dilatatie van lokale bloedvaten en verhoogde permeabiliteit van de vaatwand [78](#page=78). * Veranderingen in endotheelcellen, wat leidt tot adhesie van leukocyten aan de vaatwand [79](#page=79). * Chemotaxis van leukocyten naar de infectiehaard, waarbij neutrofielen eerst arriveren, gevolgd door monocyten die zich tot macrofagen ontwikkelen in de weefsels [79](#page=79). > **Tip:** De ontstekingsreactie, hoewel pijnlijk en onaangenaam, is een essentieel onderdeel van de aangeboren immuunrespons die helpt bij het bestrijden van infecties en het herstellen van weefsels [78](#page=78) [79](#page=79). #### 4.2.4 De rol van ontsteking in de overgang naar verworven immuniteit De ontstekingsreactie fungeert als een brug tussen de initiële infectie en de adaptieve immuunrespons. Macrofagen, die een centrale rol spelen in de ontsteking, treden op als antigeenpresenterende cellen (APC) en activeren lymfocyten, waardoor de verworven immuniteit wordt geïnitieerd. Het is belangrijk op te merken dat dit systeem niet voor alle pathogenen effectief is; het werkt vooral tegen bacteriën met gemeenschappelijke celwandcomponenten. Virussen (met enkele uitzonderingen) worden minder effectief bestreden door dit specifieke aangeboren mechanisme, aangezien het aangeboren systeem niet kan 'leren' om nieuwe bedreigingen te herkennen [82](#page=82). ### 4.3 Verworven immuniteit: specificiteit en moleculaire basis De verworven immuniteit onderscheidt zich door zijn specificiteit voor individuele pathogenen [71](#page=71) [83](#page=83). #### 4.3.1 De antigeenreceptor Naïeve lymfocyten, zowel B- als T-cellen, bezitten elk slechts één type antigeenreceptor (AG-receptor). Deze receptoren zijn extreem specifiek. De antigeenreceptoren van zowel B- als T-lymfocyten bevinden zich op het celoppervlak en zijn eiwitten. Bij B-cellen is dit immunoglobuline (antilichaam), waarbij het C-terminale anker het enige verschil is met de antilichamen die worden uitgescheiden. De variabele regio van de receptor bindt het antigeen, terwijl de constante regio de effectorfunctie bepaalt [83](#page=83) [84](#page=84). > **Tip:** De enorme diversiteit van antigeenreceptoren, waardoor het immuunsysteem vrijwel elk antigeen kan herkennen, wordt verklaard door somatische genherschikking [83](#page=83) [86](#page=86). #### 4.3.2 Somatische genherschikking Het mechanisme dat zorgt voor de enorme diversiteit aan antigeenreceptoren wordt somatische genherschikking genoemd, ontdekt door Susumu Tonegawa. De genen die coderen voor de variabele regio's van deze receptoren bestaan uit verschillende gensegmenten die tijdens de rijping van lymfocyten door DNA-recombinatie op unieke wijze aan elkaar worden gekoppeld. Dit proces creëert een unieke genetische configuratie in elke somatische cel [86](#page=86). De diversiteit van de antigeenreceptor wordt op drie manieren gegenereerd: 1. **Veel gensegmenten:** Er zijn veel verschillende gensegmenten beschikbaar die in elke lymfocyt anders aan elkaar worden gekoppeld [87](#page=87). 2. **Nucleotide modificaties:** Tijdens het aan elkaar koppelen van segmenten kunnen extra nucleotiden worden toegevoegd of verwijderd, wat zorgt voor extra diversiteit [87](#page=87) [88](#page=88). 3. **Combinatorische diversiteit:** Doordat er twee variabele segmenten per receptor zijn, ontstaat er een extra combinatorische diversiteit [87](#page=87). Door deze mechanismen is het mogelijk dat een variabele deel van de receptor kan binden aan een antigeen dat het lichaam nog nooit eerder heeft gezien [87](#page=87). #### 4.3.3 Klonale expansie en tolerantie Niet alle lymfocyten die een specifiek antigeen herkennen, worden geactiveerd. Alleen de lymfocyten die daadwerkelijk een specifiek antigeen herkennen via hun receptor ondergaan proliferatie (vermenigvuldiging) en differentiatie tot plasmacellen, die vervolgens specifieke antilichamen produceren. Dit proces wordt klonale expansie genoemd, waarbij de geactiveerde lymfocyten een specifieke kloon vormen. Lymfocyten die 'self'-antigenen herkennen, ondergaan klonale deletie, een mechanisme dat tolerantie ten opzichte van eigen weefsels waarborgt [89](#page=89) [90](#page=90) [91](#page=91) [92](#page=92) [93](#page=93) [94](#page=94). ### 4.4 Klassen van lymfocyten en hun effecten Lymfocyten kunnen worden onderverdeeld in verschillende klassen met uiteenlopende effectorfuncties. De timing van de immuunrespons varieert met de fasen van infectie [95](#page=95) [96](#page=96). #### 4.4.1 Activatie van lymfocyten De activatie van de verworven immuunrespons vindt plaats in perifere lymfoïde organen zoals de milt en lymfeklieren, met de hulp van antigeenpresenterende cellen (APC). APC's kunnen dendritische cellen, macrofagen en B-cellen zijn [97](#page=97). * **Activatie van B-cellen:** Vereist binding van het antigeen en, in veel gevallen, hulp van T-helpercellen [98](#page=98) [99](#page=99). * **Activatie van T-cellen:** Vereist dat het antigeen wordt gepresenteerd door APC's [100](#page=100) . #### 4.4.2 MHC-moleculen Major Histocompatibility Complex (MHC) moleculen spelen een cruciale rol in de presentatie van antigenen aan T-cellen en zijn ook belangrijk bij weefselafstoting. MHC-moleculen zijn eiwitten die worden geproduceerd door een gencomplex en bestaan in twee hoofdtypen: MHC klasse I en MHC klasse II . * **MHC klasse I:** Deze moleculen bevinden zich op alle cellen in het lichaam. Ze presenteren peptiden afkomstig uit het cytosol, wat vooral relevant is bij virale infecties. De presentatie van deze peptiden is gericht aan cytotoxische T-cellen (Tc), ook wel CD8+ T-cellen genoemd . * **MHC klasse II:** Deze moleculen worden uitsluitend gepresenteerd op APC's, zoals macrofagen en B-cellen. Ze presenteren peptiden die afkomstig zijn van de afbraak van pathogenen die door de APC zijn opgenomen. Deze peptiden worden gepresenteerd aan T-helpercellen (TH), ook wel CD4+ T-cellen genoemd. Specifiek leiden TH1-cellen tot een inflammatoire T-celrespons, terwijl TH2-cellen helper-T-cellen zijn die B-cellen activeren . #### 4.4.3 Cellulaire immuniteit (effectorfuncties van T-cellen) De cellulaire immuniteit is voornamelijk gebaseerd op de effectorfuncties van T-cellen . * **Cytotoxische T-cellen (CD8+ of Tc):** Deze cellen zijn verantwoordelijk voor het doden van viraal geïnfecteerde cellen . * **Inflammatoire T-cellen (CD4+ of TH1):** Deze cellen activeren geïnfecteerde macrofagen, wat cruciaal is voor de bestrijding van intracellulair levende bacteriën, zoals *Mycobacterium tuberculosis* en *Mycobacterium leprae* . * **Helper-T-cellen (CD4+ of TH2):** Deze cellen assisteren bij de activatie van B-cellen die antigenen presenteren . #### 4.4.4 Humorale immuniteit (effectorfuncties van antilichamen) De humorale immuniteit is gebaseerd op antilichamen (AL) die zich in het bloed en extracellulaire vloeistoffen (humor) bevinden en effectief zijn tegen extracellulaire pathogenen. Er zijn vijf immunoglobuline (Ig) families. De belangrijkste functies van antilichamen zijn : * **Neutralisatie:** Antilichamen binden aan pathogenen of hun toxines, waardoor ze hun functie verliezen . * **Opsonisatie:** Het bedekken van pathogenen met antilichamen en complementeiwitten, waardoor ze gemakkelijker worden herkend en opgenomen door fagocyten . * **Complement-activatie:** Antilichamen kunnen het complementsysteem activeren, wat kan leiden tot lysering van bacteriën en verdere opsonisatie . ### 4.5 Immuundefecten en immunoregulatie Defecten in het immuunsysteem kunnen leiden tot verschillende aandoeningen . * **Immunodeficiëntie:** Het ontbreken van verworven immuniteit, wat aangeboren kan zijn of verworven gedurende het leven (bijvoorbeeld AIDS) . * **Allergie:** Een overmatige reactie op onschuldige antigenen . * **Auto-immuunziekten (AIZ):** Een reactie van het immuunsysteem tegen lichaamseigen antigenen . * **Tumoren:** Beschadigde cellen die door het immuunsysteem als 'goed' worden herkend en niet worden opgeruimd . Immunoregulatie, waaronder antigen-specifieke suppressie (bijvoorbeeld na transplantaties of bij allergieën) en vaccinatie, biedt oplossingen voor deze defecten . --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Cytokinen | Kleine eiwitten die functioneren als communicatiemiddelen tussen cellen, met functies variërend van het induceren van weerstand tegen virussen tot het activeren van macrofagen en het werken als hormonen op afstand. | | Lymfokines | Een specifieke klasse van cytokinen die voornamelijk door lymfocyten worden geproduceerd en een rol spelen in de immuunrespons. | | Interleukinen | Een groep cytokinen die een sleutelrol spelen in de communicatie tussen leukocyten en de regulatie van immuunreacties, vaak betrokken bij koorts en de acute fase respons. | | Interferonen (IF) | Eiwitten die worden geproduceerd door lichaamscellen als reactie op virale infecties, die naburige cellen signaleren om hun afweer te verhogen en de virale replicatie te remmen. | | Tumor Necrosis Factoren (TNF) | Een groep cytokinen die een rol spelen bij ontstekingen en de inductie van celdood (apoptose), soms membraangebonden. | | Chemokines | Kleine eiwitten die chemotactische activiteit vertonen, wat betekent dat ze cellen, voornamelijk leukocyten, aantrekken naar specifieke locaties in het lichaam, cruciaal voor ontstekingsreacties. | | Chemoattractant Protein (MCP) | Een type chemokine dat specifiek monocyten aantrekt, wat bijdraagt aan hun migratie naar ontstekingshaarden. | | Fagocytose | Het proces waarbij cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, vreemde deeltjes, bacteriën of dode cellen opnemen en verteren. | | Acute fase respons | Een reeks reacties van het lichaam op infectie of ontsteking, gekenmerkt door veranderingen in de concentratie van bepaalde eiwitten in het bloed, waaronder de lever die C-reactief proteïne produceert. | | Apoptose | Geprogrammeerde celdood, een essentieel proces voor de ontwikkeling en het onderhoud van weefsels, en voor het verwijderen van beschadigde of geïnfecteerde cellen. | | Granulocyten | Een type witte bloedcel dat korrels bevat, waaronder neutrofielen, eosinofielen en basofielen, die elk specifieke rollen spelen in de immuunrespons. | | Neutrofielen | De meest voorkomende witte bloedcel en een belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit, die snel naar infectieplaatsen migreert en bacteriën fagocyteert. | | Eosinofielen | Een type witte bloedcel dat belangrijk is bij de afweer tegen parasieten en betrokken is bij allergische reacties zoals astma en hooikoorts. | | Basofielen | Een type witte bloedcel dat betrokken is bij allergische reacties door de afgifte van histamine en heparine; ze lijken qua functie op mestcellen. | | Monocyten | Grote witte bloedcellen die in het bloed circuleren en zich in weefsels kunnen differentiëren tot macrofagen, die een cruciale rol spelen in fagocytose en antigeenpresentatie. | | Macrofagen | Grote, fagocyterende cellen die in weefsels voorkomen en essentieel zijn voor de opruiming van ziekteverwekkers, dode cellen en weefselresten, en voor antigeenpresentatie. | | Mastcellen | Cellen in weefsels die veel granules bevatten met histamine en heparine, en een belangrijke rol spelen bij allergische reacties en ontstekingen door hun interactie met IgE-antilichamen. | | Dendritische cellen | Gespecialiseerde antigeenpresenterende cellen (APC) die antigenen van pathogenen opvangen en presenteren aan T-cellen, waardoor ze een cruciale rol spelen in het activeren van de verworven immuunrespons. | | Lymfestelsel | Een netwerk van vaten en organen dat betrokken is bij het transport van lymfe, het filteren van pathogenen en afvalstoffen, en de distributie van lymfocyten, essentieel voor de immuunfunctie. | | Lymfoïde organen | Organen die betrokken zijn bij de productie, rijping en activering van lymfocyten, onderverdeeld in primaire (beenmerg, thymus) en secundaire (lymfeknopen, milt, GALT, MALT, BALT) organen. | | B-cellen | Lymfocyten die verantwoordelijk zijn voor humorale immuniteit; ze produceren antilichamen na activatie en differentiatie tot plasmacellen. | | T-cellen | Lymfocyten die verantwoordelijk zijn voor cellulaire immuniteit en de regulatie van de immuunrespons; ze omvatten cytotoxische T-cellen, helper-T-cellen en suppressor-T-cellen. | | Humorale immuniteit | Een deel van het immuunsysteem dat antilichamen gebruikt om extracellulaire pathogenen te bestrijden. | | Cellulaire immuniteit | Een deel van het immuunsysteem waarbij T-cellen direct geïnfecteerde cellen doden of de immuunrespons reguleren. | | Immuungeheugen | Het vermogen van het immuunsysteem om zich een eerder ontmoet pathogeen te "herinneren", wat resulteert in een snellere en krachtigere respons bij herinfectie. | | NK-cellen (Natural Killer cells) | Lymfocyten die een rol spelen in de aangeboren immuniteit door cytotoxische effecten uit te oefenen tegen tumorcellen en virus-geïnfecteerde cellen, zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Beenmerg | Het primaire lymfoïde orgaan waar hematopoëse plaatsvindt, de productie van alle bloedcellen, inclusief lymfocyten, erytrocyten en megakaryocyten. | | Thymus | Een primair lymfoïde orgaan waar T-cellen rijpen en leren onderscheiden tussen "self" en "non-self" antigenen. | | Lymfeknopen | Secundaire lymfoïde organen die fungeren als filters voor lymfe en de locatie zijn waar B- en T-cellen interageren met antigenen om een immuunrespons te initiëren. | | Milt | Een secundair lymfoïde orgaan dat bloed filtert, oude erytrocyten afbreekt en een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons tegen bloedborne pathogenen. | | GALT (Gut-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïde weefsel geassocieerd met het maag-darmkanaal, zoals amandelen, appendix en Peyerse platen, dat een belangrijke rol speelt bij de lokale immuunrespons in de darm. | | MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) | Lymfoïde weefsel dat zich bevindt in de slijmvliezen van diverse organen, waaronder het ademhalings- en spijsverteringsstelsel, en bijdraagt aan de lokale immuunafweer. | | BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue) | Een type MALT dat zich bevindt in de luchtwegen en betrokken is bij de immuunrespons tegen ingeademde pathogenen. | | Aangeboren immuniteit | De niet-specifieke, directe immuunrespons die vanaf de geboorte aanwezig is en geen voorafgaande blootstelling aan een pathogeen vereist. | | Verworven immuniteit | De specifieke immuunrespons die zich gedurende het leven ontwikkelt na blootstelling aan pathogenen en die gekenmerkt wordt door specificiteit en geheugen. | | Lysozyme | Een enzym dat bacteriële celwanden afbreekt en een belangrijke rol speelt in de aangeboren immuniteit, voorkomend in lichaamsvloeistoffen zoals speeksel en tranen. | | C-reactief Proteïne (CRP) | Een acuut fase-eiwit dat in de lever wordt geproduceerd als reactie op ontsteking of infectie, en dat helpt bij de binding van pathogenen aan het complementsysteem en fagocyten. | | Complementeiwitten | Een groep eiwitten in het bloed die, wanneer geactiveerd, helpen bij de bestrijding van infecties door pathogenen te lyseren, fagocytose te bevorderen en ontstekingen te veroorzaken. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die algemeen voorkomen op pathogenen en worden herkend door patroonherkenningsreceptoren op immuuncellen, wat de aangeboren immuunrespons activeert. | | Patroonherkenningsreceptoren (PRRs) | Receptoren op immuuncellen die PAMPs herkennen en zo de aangeboren immuunrespons activeren. | | Inflammatoire reactie | Een complexe biologische respons op schadelijke stimuli zoals pathogenen of beschadigde cellen, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, en gericht op het elimineren van de oorzaak van weefselbeschadiging. | | Antigeenreceptor | Een molecuul op het oppervlak van lymfocyten (B- en T-cellen) dat specifiek een antigeen kan binden, wat essentieel is voor het initiëren van een immuunrespons. | | Somatische genherschikking | Een proces waarbij genen voor de variabele regio's van antigeenreceptoren (zoals in antilichamen en T-celreceptoren) willekeurig worden gecombineerd, wat leidt tot een enorme diversiteit aan receptoren. | | Klonale expansie | Het proces waarbij lymfocyten die een specifiek antigeen herkennen, zich snel delen en vermenigvuldigen om een effectieve immuunrespons te genereren. | | Klonale deletie | Het proces waarbij lymfocyten die reageren op lichaamseigen antigenen worden vernietigd, om auto-immuniteit te voorkomen. | | MHC-moleculen (Major Histocompatibility Complex) | Eiwitten op het celoppervlak die antigenen presenteren aan T-cellen; ze zijn cruciaal voor het onderscheiden van "self" en "non-self" en spelen een rol bij weefselafstoting. | | MHC Klasse I | Moleculen die op vrijwel alle kernhoudende cellen voorkomen en peptiden uit het cytoplasma presenteren aan cytotoxische T-cellen (CD8+), vaak virale of tumorale antigenen. | | MHC Klasse II | Moleculen die voornamelijk op antigeenpresenterende cellen (APC's) zoals macrofagen, dendritische cellen en B-cellen voorkomen en peptiden van extracellulaire pathogenen presenteren aan helper-T-cellen (CD4+). | | Humorale immuniteit | Deel van het immuunsysteem dat de productie van antilichamen door B-cellen omvat om extracellulaire pathogenen te bestrijden. | | Neutralisatie | Het proces waarbij antilichamen zich binden aan toxines of pathogenen, waardoor hun schadelijke activiteit wordt geneutraliseerd. | | Opsonisatie | Het bedekken van pathogenen met antilichamen en/of complementscomponenten, waardoor ze beter herkenbaar en gemakkelijker fagocyteerbaar worden door macrofagen. | | Immunodeficiëntie | Een verzwakt immuunsysteem dat de weerstand tegen infecties vermindert, veroorzaakt door genetische factoren of verworven omstandigheden zoals HIV. | | Allergie | Een overmatige immuunrespons tegen een normaal gesproken onschadelijke stof (allergeen). | | Auto-immuunziekten | Ziekten die ontstaan wanneer het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt en beschadigt. | | Immunoregulatie | Het proces waarbij de immuunrespons wordt gecontroleerd en gereguleerd om overmatige reacties te voorkomen en tolerantie te handhaven. | | Vaccinatie | Het toedienen van een vaccin om het immuunsysteem te stimuleren om specifieke pathogenen te herkennen en er weerstand tegen op te bouwen, wat leidt tot bescherming tegen ziekte. |