B24 Cancer immunology 2025.pptx

# Immunologie van kanker en de rol van het immuunsysteem Het immuunsysteem speelt een cruciale rol bij het herkennen en bestrijden van kankercellen, een proces dat dynamisch en evoluerend is. ## 1. Immunologie van kanker en de rol van het immuunsysteem ### 1.1 Het ontstaan en de evolutie van tumoren Tumorvorming is een langdurig proces dat meerdere mutaties vereist, leidend tot invasiviteit en metastasering. Naarmate tumorgenen, zoals het p53-gen, geïnactiveerd worden, stapelen mutaties zich op, wat resulteert in subclonen met variërende groeieigenschappen en immunologische kenmerken. Kanker kan worden beschouwd als een ouderdomsziekte, waarbij met het stijgen der jaren klonale proliferaties van bloedcellen toenemen. Deze proliferaties, veroorzaakt door opeenstapelende mutaties, kunnen potentieel leiden tot maligniteiten, hoewel dit niet altijd gebeurt. Het bestuderen van deze klonale evolutie, bijvoorbeeld met behulp van whole genome sequencing, kan inzicht geven in de ontwikkeling van kankers zoals acute myeloïde leukemie, waarbij mutaties in genen als tp53 een sleutelrol spelen. Het identificeren van specifieke "driver mutaties" is echter complex, aangezien deze ook bij gezonde individuen kunnen voorkomen. > **Tip:** Kanker is een complex proces van genetische instabiliteit en selectie, waarbij het immuunsysteem een actieve rol speelt in het onderdrukken of juist faciliteren van tumorgroei. ### 1.2 Immuno-editing Immuno-editing beschrijft het proces waarbij het adaptieve immuunsysteem maligne cellen selecteert, vergelijkbaar met de dynamiek bij HIV. Cellen van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem, waaronder NK-cellen, macrofagen, B-cellen en T-cellen, zijn vaak actief binnen de tumoromgeving. Tumoren die bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, kunnen hierdoor aan immunologische herkenning ontsnappen en worden uitgeselecteerd. ### 1.3 Maligne tumoren en immuunonderdrukking Maligne tumoren kunnen gevoelig zijn voor immuun-gemedieerde groeiremming en kunnen door het immuunsysteem worden afgestoten. Een specifieke immuunrespons wordt geïnduceerd door vaccinatie. Ontsteking, een reactie van het aangeboren immuunsysteem, is essentieel voor de activatie van het adaptieve immuunsysteem. Zonder ontsteking zijn T- en B-cellen niet functioneel. Ontsteking wordt geïnitieerd door beschadigingsgeassocieerde moleculaire patronen (DAMPs) en pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMPs). Virale infecties die weinig celdood veroorzaken, zoals hepatitis B en HIV, hebben de neiging chronisch te worden. Tumoren kunnen aanvankelijk ook weinig ontsteking induceren, wat kan leiden tot een immuunonderdrukkend herstelproces. Dit kan een reden zijn waarom tumorcellen niet altijd worden gedood door het immuunsysteem. Het induceren van ontsteking op de tumorlocatie kan antitumorale responsen stimuleren. Een voorbeeld hiervan is het gebruik van BCG-vaccin bij oppervlakkige blaaskanker om ontsteking op te wekken, wat T-cellen activeert om een tumorspecifieke immuunrespons te induceren. #### 1.3.1 DNA-sensoren en ontsteking RNA- en DNA-sensoren spelen een rol bij pathogenenherkenning. Necrose van cellen leidt tot de vrijlating van DAMPs, zoals DNA. DNA-sensoren in macrofagen (cGAS-STING) kunnen interferongeen-stimulator (STING) activeren, wat leidt tot interferonproductie. Dit verhoogt de infiltratie van neutrofielen en monocyten, wat ontsteking veroorzaakt. Ontsteking kan leiden tot verhoogde schade aan weefsels, maar ook tot een verhoogde specifieke immuunrespons met T-cellen, wat de overleving kan verlengen. Het blokkeren van DNA-sensoren kan de overleving na een hartinfarct verbeteren, terwijl activatie van DNA-sensoren in tumoren kan leiden tot tumorregressie. ### 1.4 Kankerbehandelingsopties Naast de klassieke behandelingsmethoden zoals chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, zijn er recentelijk gerichte therapieën en immunotherapie bijgekomen. Immunotherapie, die begon met monoklonale antistoffen zoals anti-CD20 voor B-celmaligniteiten, omvat nu ook checkpointremmers en CAR-T celtherapie. Hoewel gerichte therapieën vaak snelle resistentieontwikkeling kennen, bieden ze voordelen in termen van overlevingskansen. Immunotherapie kan beperkte responsen hebben qua patiëntenaantallen, maar deze responsen zijn vaak langdurig en potentieel curatief, zelfs in gevorderde stadia van de ziekte. #### 1.4.1 Werkzame immuuntherapie bij de mens * **Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI):** Allogene stamceltransplantaties bevatten naast stamcellen ook T-cellen die een allorespons kunnen induceren (Graft versus Host Disease - GvHD), maar ook leukemische cellen kunnen doden (Graft versus Leukemia - GvL). DLI, waarbij T-cellen van de donor worden geïnfuseerd, is gericht op het versterken van het GvL-effect. Het therapeutische venster tussen GvHD en GvL kan echter smal zijn. Stamceltransplantatie is de eerste actieve immuuntherapie die gebaseerd is op het aanvallen van maligne cellen via alloantigenen. * **Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL):** Geïnfiltreerde immuuncellen in tumoren suggereren een beschermende rol van het immuunsysteem. Geactiveerde T-cellen die uit een chirurgisch verwijderde tumor kunnen worden gekweekt met behulp van interleukine-2 (IL-2), kunnen tumoren vernietigen en worden dan snel geëxpandeerd voor infusie in patiënten. Deze therapie werkt in een autologe setting en vereist dat TILs gericht zijn op tumorspecifieke antigenen. Voorafgaande T-celdepletie door lage dosis bestraling kan ruimte maken voor de infusie van TILs en homeostatische expansie stimuleren. Hoewel er geen gecontroleerde studies zijn, laten resultaten met TIL-therapie consistente langetermijnoverlevers zien vergeleken met klassieke chemotherapie. De productie-logistiek en het falen van TIL-groei bij sommige patiënten beperken de toepassing tot gespecialiseerde centra. * **Checkpointremmers:** Negatieve feedbackmechanismen op T-celactivatie en effectorfunctie, zoals CTLA-4 en PD-1, remmen de immuunrespons tegen tumoren. CTLA-4 moduleert de activatiefase door CD80/CD86 weg te vangen, terwijl PD-1 de effectorfase moduleert door het TCR-signaal te verzwakken. PD-L1 komt tot expressie op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen. Blokkeren van deze checkpoints met monoklonale antistoffen (bv. anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4) kan de T-celrespons tegen tumoren versterken. Bijwerkingen van anti-CTLA4-therapie kunnen ernstige auto-immuniteit omvatten, wat suggereert dat laag-affiene auto-immune T-cellen die normaal geen kwaad doen, versterkt kunnen worden. PD-L1-expressie op kankercellen, soms geïnduceerd door EBV, kan bijdragen aan de gevoeligheid voor anti-PD1 therapie. * **Kanker vaccins:** Tumoren produceren tumorspecifieke antigenen (TSA), voornamelijk als gevolg van mutaties. Deze mutaties zijn vaak patiënt-specifiek. Tumoren met veel mutaties zijn meer mutagen-geïnduceerd (bv. UV, rook) en hebben een hogere kans om door het immuunsysteem herkend te worden via mutaties die leiden tot aminozuurwijzigingen in peptiden die op HLA-moleculen passen. Tumor-infiltrerende lymfocyten zijn gericht tegen deze TSA. Er is een verband tussen het aantal mutaties, CD8+ T-cel infiltraten, PD-1 expressie en prognose. #### 1.4.2 Tumorspecifieke antigenen (TSA) en neoantigenen TSA zijn antigenen die exclusief door tumorcellen worden uitgedrukt en ontstaan door mutaties die kenmerkend zijn voor het maligne proces. De B- en T-celmaligniteiten vormen hierop een uitzondering, daar zij een uniek antigen hebben door DNA-herschikking voor hun receptor. Deze neoantigenen kunnen in alle tumorcellen aanwezig zijn (bv. door driver mutaties) of in een subkloon. Voor effectieve therapie is een neoantigeen dat in alle tumorcellen aanwezig is, wenselijk. Mutaties in intracellulaire eiwitten worden door het proteasoom afgebroken, verwerkt tot peptiden, getransporteerd naar het endoplasmatisch reticulum en gepresenteerd op HLA-moleculen voor T-celherkenning. Niet alle non-synonieme mutaties leiden tot herkenbare peptiden; het peptide moet in een HLA-molecuul passen. Tumoren met veel mutaties hebben hierdoor een grotere kans om immunogeen te zijn. Een voorbeeld van een TSA is het bcr/abl fusie-eiwit in CML, hoewel het immuunsysteem dit fusiepeptide niet altijd efficiënt herkent. Kanker exoom-gebaseerde identificatie van neoantigenen omvat het analyseren van tumor-DNA op somatische mutaties. Gecombineerd met RNA-sequencinggegevens kunnen uitdrukkende genen worden geïdentificeerd. Peptiden met deze mutaties worden gecreëerd en kunnen worden gefilterd met behulp van voorspellingsalgoritmen of gebruikt worden om MHC-geassocieerde neoantigenen te identificeren in massa-spectrometriegegevens. Het modelleren van het effect van mutaties op het peptide-MHC-complex kan fungeren als een extra filter. #### 1.4.3 Abberant uitgedrukte antigenen Naast neoantigenen, die ontstaan door mutaties, kunnen ook endogene retro-elementen (EREs) die epigenetisch worden gemodificeerd, niet-gemuteerde tumorspecifieke peptiden genereren met een hoog immuunpotentieel. Post-translationele modificaties (PTMs), tumorspecifieke gebeurtenissen zoals abberante splicing en ribosomale translatie, dragen ook bij aan de generatie van tumorspecifieke MHC klasse I (MHC I)-geassocieerde peptiden. #### 1.4.4 Immunogene kanker en behandelstrategieën Voor immunogene tumoren, met name die met een hoge mutatiebelasting (zoals melanoom en longkanker door roken), zijn er meerdere behandelstrategieën beschikbaar: * **Checkpoint-blokkade (ICB):** Reactivering van pre-uitgeputte T-cellen. * **TIL-therapie met IL-2:** Kan cellen reactiveren die resistent zijn tegen ICB. * **Vaccinatie:** Het induceren van een immuunrespons door gemuteerde eiwitten, waarbij de eerste gecontroleerde studies veelbelovende resultaten laten zien. Combinaties van PD-1-antagonisten en anti-CTLA-4-antagonisten kunnen leiden tot langdurige overleving bij een deel van de patiënten, vooral bij hoge PD-L1-expressie op de tumor en veel mutaties. De respons kan verder worden verbeterd door combinaties met chemotherapie, gerichte therapie of verfijnde immunotherapie. Het falen van de respons bij sommige patiënten kan te wijten zijn aan de generatie van "arme antigenen" door gemuteerde eiwitten. Het verbeteren van de immunogeniciteit van mutaties door presentatie op dendritische cellen of de isolatie en expansie van T-cellen gericht tegen neoantigenen kan de respons verhogen. Een mogelijke aanpak is exoom-sequencing van tumor- en bloedmonsters om tumorspecifieke mutaties te identificeren. Deze gegevens, samen met het HLA-type van de patiënt, worden gebruikt om immunogene peptiden te selecteren. Monocyten worden gedifferentieerd tot dendritische cellen, die geladen kunnen worden met de geselecteerde peptiden en intraveneus kunnen worden geïnjecteerd om specifieke T-cellen te induceren. Alternatief kunnen deze dendritische cellen in vitro worden gebruikt om T-cellen tegen deze peptiden te isoleren en te expanderen voor infusie. #### 1.4.5 Immunotherapie: twee strategieën 1. **Actieve immunisatie:** * Vaccins (met gemuteerde eiwitten). * Celtherapie (TIL). * Checkpointremmers. Het doel is het opwekken van een therapeutische respons. 2. **Passieve immunisatie:** * CAR-T celtherapie. Het kiezen van het juiste doelwit-antigeen is hierbij cruciaal. > **Example:** Een transplantatiepatiënt ontvangt een nier van een donor die jaren eerder voor melanoom behandeld is en kankervrij werd verklaard. Twee jaar na de transplantatie ontwikkelen beide ontvangers melanoom. Dit suggereert dat de maligne cellen door het immuunsysteem van de donor in bedwang werden gehouden en opnieuw actief werden toen ze in een immuun-gecompromitteerde patiënt terechtkwamen. --- # Kankerontwikkeling en genoominstabiliteit 2 Kankerontwikkeling en genoominstabiliteit De ontwikkeling van kanker is een complex proces dat gekenmerkt wordt door de accumulatie van genetische en epigenetische veranderingen, resulterend in ongecontroleerde celgroei, invasiviteit en metastasering. Een centrale rol hierin spelen mutaties, genoominstabiliteit en de daaruit voortvloeiende tumorheterogeniteit. ### 2.1 Het ontstaan van maligne tumoren Het ontstaan van een maligne tumor is een proces dat zich over vele jaren voltrekt en meerdere genetische 'hits' vereist. Deze opeenstapeling van mutaties leidt uiteindelijk tot de invasiviteit van de tumor (ingroei in gezonde weefsels) en de mogelijkheid tot metastasering (uitzaaiing op afstand). #### 2.1.1 De rol van genoominstabiliteit Genoominstabiliteit is een cruciale factor in de ontwikkeling van kanker. Dit fenomeen wordt verergerd wanneer genen die essentieel zijn voor het handhaven van de genomische integriteit, zoals tumor-suppressorgenen, gedeactiveerd worden. Een prominent voorbeeld hiervan is de inactivatie van het $tp53$ gen. * **Functie van $tp53$:** $tp53$ speelt een sleutelrol als "beschermer van het genoom". Het reageert op DNA-schade door celcyclusarrest te induceren om reparatie mogelijk te maken, of door apoptose (geprogrammeerde celdood) te initiëren als de schade te groot is. * **Gevolgen van $tp53$ inactivatie:** Wanneer $tp53$ geïnactiveerd of gedeleteerd is, gaat de celcelcycluscontrole verloren. Dit leidt tot een versnelde accumulatie van mutaties, aangezien de cel zichzelf niet langer effectief kan beschermen tegen DNA-schade. #### 2.1.2 Opstapeling van mutaties en subclonale evolutie Na de inactivatie van genen zoals $tp53$, stapelen mutaties zich sneller op. Dit resulteert in de vorming van verschillende tumorcellen met unieke genetische profielen, bekend als subclonen. Deze subclonen concurreren met elkaar, en de subclonen met de meest gunstige eigenschappen voor groei en overleving (bijvoorbeeld snellere proliferatie, vermogen tot verspreiding) worden geselecteerd. > **Tip:** Kanker evolueert volgens Darwinistische principes van natuurlijke selectie. De fittest tumorcel (die het best aangepast is aan zijn omgeving) overleeft en vermenigvuldigt zich. #### 2.1.3 Kanker als ouderdomsziekte Kanker wordt in belangrijke mate beschouwd als een ouderdomsziekte. Met het vorderen van de leeftijd neemt de kans op het accumuleren van somatische mutaties toe. Dit is met name duidelijk in hematologische maligniteiten, waar op oudere leeftijd klonale proliferaties van bloedvormende cellen steeds vaker voorkomen. * **Voorbeeld bij plasmacellen:** Bij ouderen kan een monoklonale band op elektroforese wijzen op een proliferatie van een enkele plasmacelklonale expansie, wat uiteindelijk kan leiden tot multipel myeloom. * **Voorbeeld bij myeloïde cellen:** Een vergelijkbaar fenomeen wordt gezien bij myeloïde bloedcellen, waar bij oudere mensen tot wel 50% van de witte bloedcellen door één enkele kloon kan worden gegenereerd. Deze klonale proliferaties ontstaan door accumulatie van mutaties over tijd. > **Example:** In een case report werd bij een patiënt die 34 maanden voor diagnose van acute myeloïde leukemie (AML) werd gemonitord, de eerste waargenomen mutatie in het $tp53$ gen gevonden. Deze klonale expansie evolueerde verder met onder andere een 5q-deletie, en uiteindelijk meerdere additionele mutaties die leidden tot de ongecontroleerde proliferatie kenmerkend voor AML. Dit illustreert de geleidelijke opstapeling van mutaties die leidt tot maligniteit. #### 2.1.4 Heterogeniteit en complicaties van mutatieanalyse Niet elke tumor is het gevolg van exact dezelfde set mutaties, en de evolutie van een tumor is patiënt-specifiek, beïnvloed door factoren zoals de immuniteit van de patiënt en de onderganen behandelingen. Dit maakt het screenen op kanker middels mutatieanalyse zeer uitdagend, omdat somatische mutaties niet per definitie gelijkstaan aan kanker. Veel mensen hebben mutaties die geassocieerd zijn met maligniteiten, zonder daadwerkelijk kanker te ontwikkelen. Dit onderstreept het belang van vroegtijdige detectie en de complexiteit ervan. ### 2.2 Immuunsuppressie en immuno-editing Het immuunsysteem speelt een dubbele rol in de ontwikkeling van kanker: het kan kwaadaardige cellen herkennen en elimineren (immunosurveillance en immuno-editing), maar kankercellen kunnen ook mechanismen ontwikkelen om het immuunsysteem te ontwijken of te onderdrukken. #### 2.2.1 Immuno-editing Gedurende de ontwikkeling van een tumor vindt immuno-editing plaats, waarbij het adaptieve en specifieke immuunsysteem selecteert op de maligne cellen. Cellen die bijvoorbeeld door mutaties bepaalde HLA-allelen niet meer tot expressie brengen, worden door het immuunsysteem uitgeselecteerd. NK-cellen, macrofagen, B- en T-cellen zijn hierbij actief betrokken. #### 2.2.2 Ontwijking van het immuunsysteem Kankercellen kunnen mechanismen ontwikkelen om het immuunsysteem te ontwijken: * **Verminderde expressie van antigenen:** Kankercellen kunnen de expressie van tumor-specifieke antigenen (TSA) verminderen of veranderen, waardoor ze minder herkenbaar worden voor T-cellen. * **Inductie van immuunsuppressie:** Tumoren kunnen immunosuppressieve micro-omgevingen creëren door de productie van immunosuppressieve cytokines (zoals TGF-$\beta$ en IL-10) of door de rekrutering van regulatoire T-cellen (Tregs) en myeloïde-derived suppressor cells (MDSCs). * **Activering van immuun checkpoints:** Kankercellen kunnen de expressie van "checkpoint" moleculen (zoals PD-L1) verhogen, die negatieve feedback mechanismen op T-cellen activeren (zoals PD-1 op T-cellen). Dit leidt tot T-celuitputting en remming van de immuunrespons. > **Example:** Het barberen van tumoren met een lage inflammatoire respons kan een reden zijn waarom tumorcellen niet (altijd) worden gedood door het immuunsysteem. Initiatie van inflammatie op de tumorlocatie kan antitumoreuze responsen induceren. #### 2.2.3 Overdracht van kanker via transplantatie In zeldzame gevallen kan kanker worden overgedragen via orgaantransplantatie. Dit kan gebeuren wanneer de maligne cellen in de donor in remissie waren, onder controle van het immuunsysteem van de donor, maar vervolgens reactiveren bij de ontvanger die immunosuppressieve therapie ondergaat. Dit fenomeen is ook bekend bij EBV-geïnduceerde B-cel lymfoproliferatieve syndromen bij immuungecompromitteerde patiënten. Dit deel van de studie benadrukt de cruciale rol van genoominstabiliteit, met name door de inactivatie van genen zoals $tp53$, in de initiële stappen van kankerontwikkeling. De resulterende mutatie-accumulatie leidt tot de vorming van diverse subclonen, wat de tumorprogressie en de complexiteit van de ziekte verklaart. --- # Behandelingsstrategieën voor kanker Hier is een uitgebreide samenvatting voor het onderwerp "Behandelingsstrategieën voor kanker", gebaseerd op de verstrekte documentinhoud, speciaal samengesteld voor een examenstudiegids. ## 3. Behandelingsstrategieën voor kanker Kankerbehandeling omvat een reeks strategieën die variëren van klassieke methoden zoals chirurgie en radiotherapie tot modernere benaderingen zoals doelgerichte therapie en immunotherapie, gericht op het bestrijden van de maligne cellen. ### 3.1 Klassieke behandelingsmethoden De traditionele benaderingen van kankerbehandeling zijn al tientallen jaren aanwezig en zijn geoptimaliseerd qua indicaties, combinaties en patiëntselectie. #### 3.1.1 Chirurgie Chirurgie omvat het fysiek verwijderen van tumoren en, indien nodig, omliggend aangetast weefsel. Dit is vaak de eerste behandelingskeuze voor solide tumoren die nog niet gemetastaseerd zijn. #### 3.1.2 Radiotherapie Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling om kankercellen te doden en tumoren te verkleinen. De straling kan extern worden toegediend (externe radiotherapie) of intern via radioactieve implantaten (inwendige radiotherapie of brachytherapie). #### 3.1.3 Chemotherapie Chemotherapie maakt gebruik van geneesmiddelen om kankercellen te doden of hun groei te remmen. Deze middelen verspreiden zich door het hele lichaam en richten zich op snel delende cellen, wat zowel kankercellen als gezonde snel delende cellen kan aantasten, wat leidt tot bijwerkingen. ### 3.2 Nieuwere behandelingsbenaderingen De laatste 25 jaar hebben nieuwe behandelingsopties zich naast de klassieke triade ontwikkeld, die zich richten op specifieke moleculaire routes of het immuunsysteem. #### 3.2.1 Doelgerichte therapie (Targeted therapy) Doelgerichte therapieën richten zich op specifieke moleculaire doelwitten die essentieel zijn voor de groei en overleving van kankercellen. Voorbeelden hiervan zijn: * **Tyrosinekinase-remmers:** Geneesmiddelen die de activiteit van specifieke tyrosinekinasen blokkeren, zoals imatinib. * **BRAF-remmers en MEK-remmers:** Gericht op mutaties in de BRAF- en MEK-genen, die vaak voorkomen bij melanomen. * **EGFR-remmers en ALK-remmers:** Gericht op specifieke mutaties in de genen voor de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en de anaplastisch lymfoomkinase (ALK), vaak gezien bij longkanker. Een nadeel van doelgerichte therapie is de snelle ontwikkeling van resistentie, wat leidt tot een korte duur van de remissie en vroegtijdige terugval. #### 3.2.2 Immunotherapie Immunotherapie maakt gebruik van het eigen immuunsysteem van de patiënt om kankercellen te bestrijden. Dit is een snel evoluerend veld met verschillende strategieën: ##### 3.2.2.1 Allogene stamceltransplantatie en donor lymfocyteninfusie (DLI) Allogene stamceltransplantaties, die zowel hematopoëtische stamcellen als T-cellen bevatten, kunnen een krachtig anti-leukemie-effect hebben (Graft versus Leukemia, GvL). Donor lymfocyteninfusies (DLI) zijn infusen van T-cellen van de donor om het therapeutisch effect te versterken. Hoewel effectief, is er een risico op Graft-versus-host disease (GvHD), waarbij de donor T-cellen de gezonde weefsels van de patiënt aanvallen. Het therapeutische venster tussen GvL en GvHD kan smal zijn. Stamceltransplantatie is nodig om tolerantie te induceren voor de te infuseren T-cellen. ##### 3.2.2.2 Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) therapie Tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) zijn immuuncellen die zich in de tumor bevinden. Bij TIL-therapie worden deze lymfocyten chirurgisch uit de tumor van de patiënt geïsoleerd, in het laboratorium geëxpandeerd met behulp van interleukine-2 (IL-2), en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Deze therapie werkt het best in een autologe setting (cellen van de patiënt zelf) en vereist dat de TILs gericht zijn tegen tumorspecifieke antigenen. Hoewel er geen gecontroleerde studies zijn die het therapeutische effect van TIL-therapie definitief bewijzen, laten resultaten consistente lange-termijn overleving zien bij ongeveer 25-30% van de patiënten, vergeleken met 5-10% met klassieke chemotherapie. De logistiek, de variabele effectiviteit van TIL-groei en het feit dat TILs niet uit alle tumoren kunnen worden gegenereerd, beperken het gebruik tot gespecialiseerde centra. Totale lichaam bestraling (TBI) kan worden gebruikt om endogene T-cellen te depleteren en ruimte te maken voor de getransplanteerde cellen. ##### 3.2.2.3 Checkpoint-remmers (Checkpoint inhibitors) Checkpoint-remmers zijn een klasse van geneesmiddelen die de negatieve feedbackmechanismen op het immuunsysteem blokkeren, waardoor T-cellen effectiever kankercellen kunnen aanvallen. Twee belangrijke remmingsroutes zijn: * **CTLA-4:** Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) moduleert de activeringsfase van de immuunrespons. Geactiveerde T-cellen brengen CTLA-4 tot expressie om verdere activatie te voorkomen. CTLA-4 blokkeert de interactie tussen CD80/CD86 op antigen-presenterende cellen en CD28 op T-cellen. Blokkers van CTLA-4, zoals ipilimumab, voorkomen deze remming. * **PD-1/PD-L1:** Programmed cell death protein 1 (PD-1) moduleert de effectorfase van de immuunrespons door het T-celreceptor (TCR)-signaal te verzwakken. PD-L1 komt tot expressie op veel lichaamscellen, inclusief kankercellen, en bindt aan PD-1 op T-cellen, wat leidt tot T-celuitputting. PD-1-remmers, zoals nivolumab, en PD-L1-remmers blokkeren deze interactie. Bijwerkingen van checkpoint-remmers kunnen ernstige auto-immuniteit omvatten, zoals enterocolitis, hypofysitis en hepatitis, wat aangeeft dat juist hoog-affiene auto-reactieve T-cellen worden ontketend. **Tip:** Het immuunsysteem communiceert continu met maligne cellen. Tumoren die uitgroeien, worden óf genegeerd door het immuunsysteem, óf de immuunrespons wordt onderdrukt. Checkpoint-remmers proberen deze onderdrukking op te heffen. ##### 3.2.2.4 Kankervaccins (Cancer vaccines) Kankervaccins zijn ontworpen om het immuunsysteem te stimuleren om tumorspecifieke antigenen (TSA) te herkennen en aan te vallen. TSA's ontstaan door mutaties in tumoren, wat leidt tot de expressie van neoantigenen. Omdat deze mutaties vaak patiënt-specifiek zijn, vereisen kankervaccins een gepersonaliseerde aanpak. De productie van neoantigen-specifieke T-cellen kan worden gestimuleerd door het infuseren van peptides, minigenes of dendritic cells beladen met deze neoantigenen. **Tip:** Tumoren met een hoge mutatiebelasting (zoals door UV of sigarettenrook geïnduceerde tumoren) zijn over het algemeen immunogener en reageren beter op immunotherapie. * **Neoantigenen:** Dit zijn tumorspecifieke antigenen die ontstaan door somatische mutaties (puntmutaties, inserties/deleties, genfusies) in de tumorcellen. Alleen niet-synonieme mutaties die leiden tot aminozuurveranderingen en een peptide vormen dat in het HLA-molecuul past, kunnen leiden tot T-celherkenning. * **Aberrant tot expressie gebrachte antigenen:** Deze antigenen zijn geen gevolg van mutaties, maar van epigenetische veranderingen of de aberrante expressie van endogene retroelementen, wat kan leiden tot de productie van tumorspecifieke peptiden. ##### 3.2.2.5 Cytokine-geïnduceerde killer (CIK) cellen en CAR-T celtherapie * **Cytokine-geïnduceerde killer (CIK) cellen:** CIK-cellen zijn een type immuuncel dat wordt gegenereerd door het cultiveren van perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) met cytokines zoals interleukine-2, interferon-alfa en tumornecrosefactor-alfa. Ze bezitten kenmerken van zowel T-cellen als Natural Killer (NK)-cellen en kunnen een breed scala aan kankercellen doden. * **Chimerische Antigeen Receptor (CAR) T-celtherapie:** Dit is een geavanceerde vorm van celtherapie waarbij T-cellen van de patiënt genetisch worden gemodificeerd om een kunstmatige receptor te produceren, de CAR. Deze receptor stelt de T-cellen in staat om specifieke tumoreiwitten (antigenen) op het oppervlak van kankercellen te herkennen en te doden. CAR-T celtherapie is met name succesvol gebleken bij bepaalde bloedkankers zoals B-cel lymfomen en acute lymfoblastische leukemie. **Tip:** Immunotherapie met checkpoint-remmers of celtherapieën zoals CAR-T cellen zijn vaak bijzonder effectief bij gevorderde ziekte, met potentieel langdurige en soms curatieve resultaten. ### 3.3 Overwegingen bij kankerbehandeling De keuze van de behandelingsstrategie hangt af van vele factoren, waaronder het type kanker, het stadium van de ziekte, de genetische kenmerken van de tumor en de algemene gezondheidstoestand van de patiënt. #### 3.3.1 Immunosuppressie en kanker Immuungecompromitteerde patiënten, zoals transplantatiepatiënten die immunosuppressiva gebruiken, patiënten met AIDS of patiënten met primaire immuundeficiënties, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van bepaalde maligniteiten, zoals B-cel lymfoproliferatieve syndromen geïnduceerd door het Epstein-Barrvirus (EBV). Dit illustreert de rol van het immuunsysteem bij het onder controle houden van maligne transformatie. #### 3.3.2 Ontsteking en antitumoreuze respons Ontsteking speelt een cruciale rol bij het activeren van het specifieke immuunsysteem. In de afwezigheid van ontsteking zijn T- en B-cellen minder actief. Het induceren van ontsteking op de tumorlocatie, bijvoorbeeld met behulp van levende BCG-vaccin (Bacillus Calmette-Guérin) bij oppervlakkige blaaskanker, kan antitumoreuze responsen stimuleren door het immuunsysteem, met name T-cellen, te activeren. #### 3.3.3 Moleculaire diagnostiek en behandelingskeuze Kanker ontstaat door accumulatie van mutaties. De analyse van het genoom van de tumor kan inzicht geven in de ontstaansgeschiedenis en potentiële behandelingsdoelen. Echter, het identificeren van "driver mutaties" die daadwerkelijk de kanker veroorzaken, kan uitdagend zijn, omdat veel mutaties, zelfs bekende oncogene mutaties, asymptomatisch kunnen blijven. Dit bemoeilijkt het screenen op kanker op basis van mutatieanalyse alleen. **Tip:** Kanker is grotendeels een ouderdomsziekte, waarbij op oudere leeftijd frequent mutaties in individuen worden gevonden die geassocieerd kunnen zijn met maligniteiten, maar niet noodzakelijkerwijs tot kanker leiden. #### 3.3.4 Patient-specifieke evolutie van kanker De evolutie van kanker is patiënt-specifiek en wordt beïnvloed door factoren zoals de immuniteit van de patiënt en de toegepaste behandeling. Tumoren kunnen in de loop van hun bestaan veranderen, wat een belangrijk aspect is van gepersonaliseerde geneeskunde (PM). #### 3.3.5 Combinatietherapieën De trend in de oncologie is steeds meer gericht op combinatietherapieën. Dit kan inhouden: * Combinatie van klassieke therapieën met doelgerichte therapie of immunotherapie. * Combinatie van verschillende immunotherapeutische middelen, zoals checkpoint-remmers of checkpoint-remmers met vaccins. * Combinatie van immunotherapie met chemotherapie of doelgerichte therapie om de therapeutische respons te verhogen. De uitdagingen bij deze geavanceerde behandelingen liggen in het identificeren van de juiste doelwitten en het beheersen van de bijwerkingen. --- # Tumor-specifieke antigenen en vaccinatie Dit onderdeel verkent tumor-specifieke antigenen (TSA), met een focus op neoantigenen die ontstaan door genetische mutaties, en hun rol in de ontwikkeling van kankervaccins. ## 4.1 Tumor-specifieke antigenen (TSA) Tumor-specifieke antigenen (TSA) zijn antigenen die uitsluitend door tumorcellen worden geproduceerd. Deze antigenen zijn doorgaans het resultaat van mutaties die kenmerkend zijn voor het maligne proces. Ze kunnen in alle tumorcellen aanwezig zijn (bijvoorbeeld als gevolg van drivermutaties) of beperkt zijn tot subklonen. Voor een effectieve therapie is het wenselijk dat een TSA in alle tumorcellen aanwezig is. TSA's worden op verschillende manieren aan het immuunsysteem gepresenteerd: * **Membraaneiwitten:** Een minderheid van de TSA's bevindt zich op het celoppervlak en is toegankelijk voor antilichamen. * **Gemuteerde intracellulaire eiwitten:** Deze eiwitten worden door het proteasoom afgebroken tot kleine peptiden. Deze peptiden worden vervolgens naar het endoplasmatisch reticulum getransporteerd en kunnen in de HLA-groeven passen, waardoor ze herkend kunnen worden door T-cellen aan de buitenkant van de cel. Niet elke non-synonieme mutatie (die leidt tot een aminozuurverandering) resulteert in een peptide dat door T-cellen wordt herkend. Het peptide moet passen in een van de beschikbare HLA-moleculen (HLA-A, HLA-B of HLA-C). Tumoren met een hoog aantal mutaties hebben daardoor een grotere kans om immunogeen te zijn, terwijl tumoren met een beperkt aantal mutaties (circa 10-100) over het algemeen minder immunogeen zijn. Een klassiek voorbeeld van een TSA is het bcr/abl fusie-eiwit in chronische myeloïde leukemie (CML). Deze mutatie is aanwezig in alle maligne cellen van een patiënt en in alle patiënten met CML; het is de drivermutatie. Echter, het immuunsysteem herkent dit fusiepeptide niet altijd efficiënt. ### 4.1.1 Neoantigenen Neoantigenen ontstaan door genetische mutaties in kankercellen. Deze mutaties zijn willekeurig en dus patiënt-specifiek. Afhankelijk van het tumortype kunnen er veel of weinig mutaties optreden. Tumoren die ontstaan door mutagene invloeden (zoals UV-straling of sigarettenrook) hebben vaak een hoog aantal mutaties. Bij dergelijke tumoren is de kans groter dat het immuunsysteem geactiveerd wordt door een mutatie die resulteert in een aminozuurverandering in een peptide dat in een HLA-groef past. Tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) zijn vaak gericht tegen deze neoantigenen. Er bestaat een sterk verband tussen het aantal mutaties, de aanwezigheid van CD8+ tumor-infiltrerende T-cellen, PD-1 expressie en de prognose. De identificatie van neoantigenen is een cruciaal onderdeel van kankerimmunotherapie, met name voor tumoren met een hoge mutatiebelasting. * **Ontstaan van neoantigenen:** * **Single Nucleotide Variants (SNVs):** Deze veroorzaken veranderingen in het DNA die kunnen leiden tot nieuwe peptiden. * **Inserties/Deleties (indels) of genfusies:** Deze kunnen de immunogeniciteit van de tumor verhogen door peptiden te genereren die ontstaan uit out-of-frame translatie van coderende exons. ### 4.1.2 Aberrant tot expressie gebrachte antigenen Naast mutaties kunnen epigenetische veranderingen leiden tot de aberrante expressie van endogene retro-elementen (EREs). Deze EREs genereren niet-gemuteerde, kanker-specifieke peptiden met een potentieel hoge immunogeniciteit. Daarnaast dragen post-translationele modificaties (PTMs), kanker-specifieke gebeurtenissen zoals aberrante splicing en ribosomale translatie, bij aan de generatie van kanker-specifieke MHC klasse I-geassocieerde peptiden. ## 4.2 Kankervaccins Kankervaccins zijn een vorm van actieve immunotherapie die gericht zijn op het stimuleren van het immuunsysteem om kankercellen te herkennen en te elimineren. De ontwikkeling van kankervaccins maakt gebruik van de kennis over tumor-specifieke antigenen. ### 4.2.1 Ontwikkeling en principes De realisatie dat neoantigenen een krachtige immuunrespons kunnen opwekken, vormt de basis voor veel moderne kankervaccin-strategieën. Omdat deze mutaties meestal patiënt-specifiek zijn, heeft elke patiënt potentieel verschillende T-cellen nodig voor behandeling. Dit betekent dat immunotherapie voor tumoren met veel mutaties, zoals melanoom of rokerslongkanker, significant kan verschillen van immunotherapie voor maligniteiten met weinig mutaties, zoals leukemieën. Een algemene aanpak voor patiënten met tumoren die herkenbaar zijn voor T-cellen, met name die met tumor-specifieke mutaties, omvat de volgende stappen: 1. **Identificatie van tumor-specifieke mutaties:** Exoomsequencing van zowel tumorcellen als normale cellen van dezelfde patiënt wordt uitgevoerd om alle non-synonieme mutaties te karakteriseren. 2. **Selectie van immunogene peptiden:** Deze gegevens, samen met het HLA-type van de patiënt, worden gevoerd in een computer-algoritme om potentieel immunogene peptiden te selecteren. 3. **Inductie van T-cel respons:** * **Directe vaccinatie met peptiden/minigenes:** Geselecteerde peptiden of minigenes (die de gemuteerde aminozuren flankeren) kunnen worden gebruikt om de immuunrespons op te wekken. * **Dendritische cel (DC) gebaseerde vaccinatie:** Monocyten van de patiënt worden geïsoleerd en gedifferentieerd tot monocyt-afgeleide dendritische cellen. Deze cellen, die hoge niveaus van HLA-moleculen en costimulatoire liganden tot expressie brengen, kunnen worden geladen met de geselecteerde peptiden en intraveneus worden toegediend om specifieke T-cellen te induceren. * **Isolatie en expansie van T-cellen:** Alternatief kunnen de dendritische cellen in vitro worden gebruikt om T-cellen te isoleren die gericht zijn tegen deze peptiden. Deze T-cellen kunnen vervolgens worden geëxpandeerd (vergelijkbaar met TIL-therapie) en in plaats van DC's aan de patiënt worden toegediend. Het identificeren van de specifieke mutaties die tumorherkenning veroorzaken, gebeurt door T-cellen te co-cultiveren met APC's die de peptiden presenteren in de context van het MHC. T-cellen die hun doelwitantigeen herkennen, vertonen activatiemarkers (zoals 4-1BB voor CD8+ T-cellen en OX40 voor CD4+ T-cellen). Deze geactiveerde T-cellen kunnen vervolgens worden gezuiverd met behulp van flowcytometrie, geëxpandeerd en opnieuw aan de patiënt worden toegediend. ### 4.2.2 Casus: Neoantigeen vaccinatie Experimenten met neoantigeen-vaccinatie, zoals de MIDRIXNEO trial, hebben veelbelovende resultaten laten zien voor patiëntvaccinatie met neo-epitopen. > **Tip:** Kanker vaccins zijn een vorm van actieve immunotherapie. Ze proberen het eigen immuunsysteem van de patiënt te trainen om kankercellen te herkennen en te bestrijden, in tegenstelling tot passieve immunotherapie zoals CAR-T celtherapie. ### 4.2.3 Uitdagingen en strategieën Een uitdaging bij kankervaccins is de selectie van "goede" antigenen. Soms genereren gemuteerde eiwitten slechts zwakke antigenen. De immuunrespons kan worden versterkt door de immunogeniciteit van de mutaties te verhogen, bijvoorbeeld door ze op dendritische cellen te presenteren of door de weinige T-cellen die gericht zijn tegen neoantigenen te isoleren en te expanderen. Voor tumoren met een lage mutatiebelasting of tumoren die genegeerd worden door het immuunsysteem, kunnen andere immunotherapiestrategieën, zoals checkpointremmers, effectiever zijn. De combinatie van verschillende immunotherapieën, chemotherapie of doelgerichte therapieën wordt onderzocht om de respons bij meer patiënten te verbeteren. --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Maligne transformatie | Het proces waarbij normale cellen ongeremd gaan groeien, invasief worden en zich kunnen verspreiden naar andere delen van het lichaam, wat kenmerkend is voor kanker. | | Invasiviteit | Het vermogen van kankercellen om gezonde, omringende weefsels binnen te dringen en te beschadigen, een cruciaal aspect van tumorprogressie en uitzaaiing. | | Metastaserring | Het proces waarbij kankercellen zich losmaken van de primaire tumor, via de bloedbaan of lymfestelsel reizen en op afstand nieuwe tumoren vormen. | | Tumorsuppressorgen | Een gen dat normaal gesproken de celgroei remt of de celcyclus controleert; inactivatie of deletie hiervan draagt bij aan het ontstaan en de progressie van kanker. | | p53 | Een belangrijk tumorsuppressorgen dat een sleutelrol speelt bij het handhaven van de genoomstabiliteit; inactivatie ervan leidt tot versnelde mutaties en tumorontwikkeling. | | Subclonen | Populaaties van tumorcellen binnen een primaire tumor die genetisch van elkaar verschillen door opeenstapeling van mutaties, wat kan leiden tot heterogeniteit en resistentie tegen therapie. | | Immuno-editing | Een dynamisch proces waarbij het immuunsysteem kankercellen detecteert en elimineert, maar ook selecteert op cellen die aan immunologische herkenning ontsnappen, wat leidt tot evolutie van de tumor. | | Adaptief immuunsysteem | Het deel van het immuunsysteem dat gespecialiseerd is in de herkenning en eliminatie van specifieke pathogenen of kankercellen door middel van T-cellen en B-cellen. | | HLA-allelen | Moleculen op het oppervlak van cellen die het immuunsysteem helpen onderscheid te maken tussen eigen en vreemde cellen; tumoren kunnen deze tot expressie brengen om herkenning te ontlopen. | | Somatische mutaties | Veranderingen in het DNA die optreden in lichaamscellen gedurende het leven en die niet erfelijk zijn, in tegenstelling tot kiembaanmutaties. | | Klonale proliferatie | Ongecontroleerde groei van cellen afkomstig uit een enkele moedercel die genetische veranderingen heeft ondergaan, wat kan leiden tot bloedziekten zoals leukemie of myeloom. | | Myeloïde bloedcellen | Cellen die zich ontwikkelen tot granulocyten, monocyten, rode bloedcellen en bloedplaatjes, en die betrokken zijn bij de afweer en het zuurstoftransport. | | Acute myeloïde leukemie (AML) | Een agressieve vorm van bloedkanker die wordt gekenmerkt door een snelle toename van abnormale myeloïde cellen in het beenmerg en bloed. | | Drivermutaties | Mutaties die essentieel zijn voor de groei en overleving van kankercellen en die het tumorontwikkelingsproces aansturen. | | Transplantatie | Het chirurgisch verplaatsen van een orgaan of weefsel van de ene persoon naar de andere, waarbij immuunsuppressie nodig is om afstoting te voorkomen. | | EBV (Epstein-Barr virus) | Een veelvoorkomend virus dat geassocieerd kan worden met bepaalde kankers, zoals lymfomen, vooral bij personen met een verzwakt immuunsysteem. | | B cel lymfoproliferatief syndroom | Een aandoening waarbij B-cellen zich abnormaal vermenigvuldigen, vaak geïnduceerd door virale infecties zoals EBV bij immuungecompromitteerde patiënten. | | Immunosuppressieve therapie | Medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, gebruikt bij orgaantransplantaties of auto-immuunziekten, maar ook het risico op kanker kan verhogen. | | DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende lichaamseigen cellen en die een ontstekingsreactie kunnen initiëren. | | PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) | Moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor pathogenen (bacteriën, virussen) en die door het immuunsysteem worden herkend om een afweerreactie te activeren. | | Ontsteking | Een complexe biologische reactie van het lichaam op schadelijke stimuli zoals ziekteverwekkers, beschadigde cellen of irritatie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn. | | Antitumore respons | Een immuunrespons die gericht is op het herkennen en elimineren van kankercellen. | | BCG (Bacille Calmette-Guérin) | Een verzwakte vorm van Mycobacterium bovis die wordt gebruikt als vaccin tegen tuberculose en ook in de behandeling van oppervlakkige blaaskanker door ontsteking te induceren. | | T-cellen | Een type witte bloedcel dat een cruciale rol speelt in de celgemedieerde immuniteit, met functies zoals het herkennen en doden van geïnfecteerde cellen en kankercellen. | | B-cellen | Een type witte bloedcel dat antistoffen produceert om specifieke antigenen te neutraliseren en een belangrijke rol speelt in de humorale immuniteit. | | NK-cellen (Natural Killer-cellen) | Een type lymfocyt dat deel uitmaakt van het aangeboren immuunsysteem en in staat is om geïnfecteerde cellen en kankercellen te doden zonder voorafgaande sensibilisatie. | | Macrolagen | Fagocyterende cellen van het immuunsysteem die lichaamsvreemde deeltjes, dode cellen en ziekteverwekkers opruimen en een rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen. | | Klassieke triade (kankerbehandeling) | De traditionele behandelingsmethoden voor kanker, bestaande uit chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. | | Doelgerichte therapie | Een vorm van kankerbehandeling die zich richt op specifieke moleculaire afwijkingen in kankercellen, zoals tyrosinekinaseremmers. | | Immunotherapie | Een vorm van kankerbehandeling die het eigen immuunsysteem van de patiënt stimuleert om kankercellen te herkennen en te vernietigen. | | Tyrosinekinaseremmers | Medicijnen die de activiteit van tyrosinekinasen remmen, enzymen die een rol spelen bij celgroei en -deling, en die vaak worden gebruikt in doelgerichte kankertherapie. | | Checkpoint-remmers | Medicijnen die de "remmen" op het immuunsysteem opheffen, waardoor T-cellen effectiever kankercellen kunnen aanvallen. | | CAR-therapie (Chimeric Antigen Receptor) | Een vorm van celtherapie waarbij patiënteigen T-cellen genetisch worden gemanipuleerd om kankercellen specifieker te herkennen en te vernietigen. | | Allogene stamceltransplantatie | Een behandeling waarbij stamcellen van een donor worden gebruikt om het beenmerg van de patiënt te herstellen, vaak toegepast bij hematologische maligniteiten. | | Donor lymfocyten infusie (DLI) | Een behandeling waarbij levende lymfocyten van een stamceldonor worden toegediend om de immuunrespons tegen resterende kankercellen te versterken. | | Graft versus host disease (GvHD) | Een complicatie na stamceltransplantatie waarbij de donor T-cellen het lichaam van de ontvanger aanvallen. | | Graft versus leukemia (GvL) | Het gunstige effect waarbij de donor T-cellen specifiek kankercellen in het bloed van de ontvanger aanvallen en elimineren. | | Alloantigenen | Antigenen die verschillen tussen individuen van dezelfde soort, zoals HLA-moleculen, die bij allogene transplantaties een immuunrespons kunnen opwekken. | | Tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) | Lymfocyten die zich in de tumor zelf bevinden en die een rol spelen bij de immuunrespons tegen de tumor. | | Adoptieve celtherapie | Een vorm van immunotherapie waarbij patiënteigen of donor T-cellen die tumorreactiviteit vertonen, worden vermenigvuldigd en teruggegeven aan de patiënt. | | Interleukine-2 (IL-2) | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de groei en activatie van T-cellen, en gebruikt wordt in de behandeling met TILs. | | Interferon-gamma | Een cytokine dat een belangrijke rol speelt bij de immuunrespons en de activiteit van macrofagen stimuleert, en door T-cellen wordt geproduceerd. | | TBI (Total Body Irradiation) | Bestraling van het hele lichaam, vaak gebruikt als onderdeel van conditionering voor stamceltransplantatie om immuuncellen te onderdrukken en ruimte te maken voor de getransplanteerde stamcellen. | | CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) | Een receptor op T-cellen die fungeert als een "rem" op de immuunrespons door de activatie van T-cellen te verminderen. | | PD-1 (Programmed cell death protein 1) | Een receptor op T-cellen die een rol speelt bij het reguleren van de immuunrespons en het voorkomen van auto-immuniteit; blokkade ervan kan de immuunrespons tegen kanker versterken. | | PD-L1 (Programmed death-ligand 1) | Een ligand die kan binden aan PD-1 op T-cellen en zo de activiteit van T-cellen remt; wordt vaak tot expressie gebracht door kankercellen. | | CD28 | Een co-stimulatoire receptor op T-cellen die nodig is voor volledige activatie van T-cellen na binding aan een antigen. | | CD80 en CD86 | Liganden die binden aan CD28 en een co-stimulerend signaal leveren voor T-cel activatie. | | Treg-cellen (Regulatory T-cells) | Een subpopulatie van T-cellen die een onderdrukkende rol spelen in het immuunsysteem, en helpen auto-immuniteit te voorkomen. | | TGF-beta (Transforming Growth Factor-beta) | Een cytokine met diverse cellulaire effecten, waaronder immunomodulatie en celgroei remming. | | Auto-immuniteit | Een aandoening waarbij het immuunsysteem lichaamseigen weefsels aanvalt. | | Enterocolitis | Ontsteking van de dunne en dikke darm, een mogelijke bijwerking van checkpoint-remmers. | | Hypophysitis | Ontsteking van de hypofyse, een mogelijke bijwerking van checkpoint-remmers. | | Hepatitis | Ontsteking van de lever, een mogelijke bijwerking van checkpoint-remmers. | | Ziekte van Hodgkin | Een vorm van lymfklierkanker die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van Reed-Sternberg cellen. | | HRS-cellen (Hodgkin en Reed-Sternberg cellen) | Grote, abnormale lymfocyten die kenmerkend zijn voor de ziekte van Hodgkin. | | Pax5 | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de ontwikkeling en differentiatie van B-cellen. | | EBV seropositief | Aanwezigheid van antistoffen tegen het Epstein-Barr virus in het bloed, wat duidt op een eerdere of huidige infectie. | | NGS (Next-Generation Sequencing) | Een geavanceerde technologie voor DNA-sequencing die de identificatie van genetische mutaties mogelijk maakt. | | Tumor-specifieke antigenen (TSA) | Antigenen die uniek zijn voor kankercellen en niet voorkomen op normale cellen, waardoor ze potentiële doelwitten zijn voor immunotherapie. | | Neoantigenen | Nieuwe antigenen die ontstaan door mutaties in de tumor en die door het immuunsysteem herkend kunnen worden. | | SNVs (Single Nucleotide Variants) | Puntenmutaties waarbij één enkele nucleotide in het DNA is veranderd. | | Indels (Insertions/Deletions) | Mutaties waarbij een of meerdere nucleotiden zijn ingevoegd of verwijderd uit het DNA. | | Genfusie | Het ontstaan van een nieuw gen door de fusie van twee afzonderlijke genen, wat kan leiden tot abnormale eiwitten. | | Aberrante expressie | Ongebruikelijke of abnormale expressie van genen, waardoor eiwitten worden geproduceerd die normaal niet of in andere hoeveelheden aanwezig zouden zijn. | | Endogene retroelementen (EREs) | Stukken DNA die zich in het genoom van een organisme kunnen vermenigvuldigen en zich op verschillende plaatsen kunnen inbouwen, soms geassocieerd met kanker. | | Post-translationele modificaties (PTMs) | Chemische veranderingen die plaatsvinden op eiwitten na de synthese, wat hun functie kan beïnvloeden. | | MHC klasse I (Major Histocompatibility Complex klasse I) | Moleculen op het celoppervlak die antigenen presenteren aan cytotoxische T-cellen. | | HLA-moleculen | Menselijke leucocytenantigenen, die een belangrijk onderdeel vormen van het MHC-systeem. | | Tumorgroei | Het proces van proliferatie en uitbreiding van kankercellen. | | Bcr/abl fusie-eiwit | Een abnormaal eiwit dat ontstaat door een chromosomale translocatie en kenmerkend is voor chronische myeloïde leukemie (CML). | | Kanker exoom-gebaseerde identificatie | Een methode om kankerspecifieke mutaties te identificeren door het sequencen van alle coderende regio's van het genoom (exoom). | | MHC-geassocieerde neoantigenen | Neoantigenen die worden gepresenteerd door MHC-moleculen op het celoppervlak, waardoor ze herkenbaar worden voor T-cellen. | | TAA (Tumor-Associated Antigens) | Antigenen die op kankercellen voorkomen, maar ook op normale cellen, zij het in lagere mate of in andere ontwikkelingsstadia. | | Actieve immunisatie | Het toedienen van antigenen (bijv. in een vaccin) om een actieve immuunrespons bij de patiënt op te wekken. | | Passieve immunisatie | Het toedienen van reeds gevormde antistoffen of effectoreiwitten om een directe bescherming te bieden. | | CAR-T cellen | T-cellen die genetisch zijn aangepast om een Chimeric Antigen Receptor (CAR) tot expressie te brengen, waardoor ze specifieke tumorantigenen kunnen herkennen en bestrijden. | | Monocyten-afgeleide dendritische cellen (moDCs) | Dendritische cellen die worden gekweekt uit monocyten en een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen en de activatie van T-cellen. | | Costimulatoire ligand | Moleculen op het oppervlak van antigen-presenterende cellen die een extra signaal leveren aan T-cellen, noodzakelijk voor hun volledige activatie. | | Vaccin (gemuteerde eiwitten) | Een immunotherapeutisch preparaat dat gemuteerde eiwitten van de tumor bevat om het immuunsysteem te stimuleren om de tumor aan te vallen. |