3. Antimicrobiële resistentie en antibiotica.pdf

# Definities van antimicrobiële gevoeligheid en resistentie Dit topic introduceert de fundamentele definities van antimicrobiële gevoeligheid en resistentie, gebaseerd op microbiologische, klinische en genetische criteria, met speciale aandacht voor de Minimum Inhibitoire Concentratie (MIC) en de relatie met klinische respons. ### 1.1 Minimum Inhibitoire Concentratie (MIC) De minimum inhibitorische concentratie (MIC) is gedefinieerd als de laagste concentratie van een antimicrobieel middel die de groei van een bacterie verhindert. Het is belangrijk te noteren dat de MIC-waarde aangeeft dat de bacterie nog vitaal is, maar zich niet kan vermenigvuldigen. Dit staat in contrast met de minimaal bactericide concentratie (MBC), die de laagste concentratie van een antimicrobieel middel vertegenwoordigt die 99,9% van de bacteriën doodt [3](#page=3) [4](#page=4). #### 1.1.1 Relatie tussen MIC, groei en afdoding * Vertroebeling in een medium duidt op bacteriële groei [3](#page=3). * Afwezigheid van vertroebeling, ondanks de aanwezigheid van de bacterie, impliceert dat de groei geïnhibeerd is (MIC-waarde bereikt) [3](#page=3). * Volledige afdoding van bacteriën wordt bereikt bij de MBC [4](#page=4). ### 1.2 Het microbiologisch criterium Volgens het microbiologisch criterium wordt een bacteriestam als resistent beschouwd wanneer deze een MIC-waarde heeft die hoger is dan de normale, verwachte waarde voor die specifieke bacteriesoort in de "wild-type populatie" (de gevoelige populatie). De wild-type populatie wordt gekenmerkt door lage concentraties antimicrobieel middel die al groei-inhibitie veroorzaken [5](#page=5) [6](#page=6). * **Gevoelig:** Een bacteriestam is gevoelig als de MIC-waarde binnen het normale bereik van de wild-type populatie valt [5](#page=5). * **Resistent (verworven):** Een bacteriestam is resistent vanuit microbiologisch standpunt wanneer de MIC-waarde voor een bepaald antimicrobieel middel hoger is dan de waarde van de wild-type populatie. Dit kan het gevolg zijn van een mutatie of de opname van een resistentie-gen [6](#page=6). > **Tip:** Het microbiologisch criterium kijkt puur naar de intrinsieke eigenschappen van de bacterie en de effectiviteit van een antibioticum op laboratoriumschaal. Het houdt geen rekening met de algehele toestand van het dier [6](#page=6). ### 1.3 Het klinisch criterium Een bacteriestam wordt als resistent beschouwd volgens het klinisch criterium wanneer infecties die door deze stam worden veroorzaakt, niet reageren op behandelingen met normale, niet-toxische en haalbare doseringen van het betreffende antimicrobieel agens [7](#page=7) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 1.3.1 Praktische interpretatie van het klinisch criterium Praktisch gezien wordt de correlatie tussen de MIC-waarde en de klinische respons bij een geïnfecteerd dier, behandeld met een standaard protocol, gebruikt om gevoeligheid of resistentie te bepalen. Dit wordt gedaan door het bepalen van de MIC van de bacterie via een antibiogram en vervolgens de gevoeligheid of resistentie af te lezen uit tabellen met bekende correlaties tussen MIC-waarden en klinische respons [8](#page=8) [9](#page=9). ##### 1.3.1.1 Methoden voor het bepalen van MIC en klinische respons * **Disk diffusie methode (Antibiogram):** Hierbij worden schijfjes met een bepaald antibioticum geïncubeerd met de bacterie. De diameter van de remzone rond het schijfje wordt gemeten, waaruit vervolgens de MIC kan worden afgeleid met behulp van tabellen. Een grotere remzone indiceert over het algemeen lagere MIC-waarden en dus een hogere gevoeligheid [10](#page=10). * **E-test:** Deze methode maakt het mogelijk om de MIC-waarde direct af te lezen en de klinische respons hieruit af te leiden met behulp van tabellen [11](#page=11). #### 1.3.2 Interpretatie van klinische criteria De interpretatie van de resultaten van gevoeligheidstesten in een klinische context is cruciaal: * **Gevoelig:** Er is een goede kans op een effect *in vivo* [12](#page=12) [13](#page=13). * **Intermediair:** Het effect *in vivo* is onzeker [12](#page=12) [13](#page=13). * **Resistent:** De kans op geen effect *in vivo* is groot [12](#page=12) [13](#page=13). > **Tip:** In tegenstelling tot het microbiologisch criterium, dat doorgaans onderscheid maakt tussen enkel gevoelig en resistent, kan het klinisch criterium een categorie 'intermediair' hanteren. Dit weerspiegelt de complexiteit van het vertalen van laboratoriumwaarden naar klinische uitkomsten [12](#page=12) [13](#page=13). > **Example:** Dieren met onderliggende pathologieën kunnen mogelijk niet effectief behandeld worden, zelfs als de bacterie microbiologisch gevoelig is, terwijl dieren met een goede immuniteit wel succesvol behandeld kunnen worden. Dit illustreert waarom het klinisch criterium essentieel is voor behandelbeslissingen [13](#page=13). ### 1.4 Genetisch criterium Volgens het genetisch criterium wordt een bacterie als resistent beschouwd indien het gen dat verantwoordelijk is voor resistentie aanwezig is. Dit criterium is gericht op de aanwezigheid van de genetische basis voor resistentie, ongeacht de expressie ervan of de impact op de bacterie in een levend organisme [2](#page=2). ### 1.5 Verband tussen criteria en mogelijke discrepanties Er kan een discrepantie bestaan tussen de microbiologische, klinische en genetische criteria. Een bacterie kan bijvoorbeeld genetisch resistent zijn, maar toch gevoelig lijken *in vitro* onder bepaalde omstandigheden. Omgekeerd kan een bacterie microbiologisch gevoelig zijn, maar toch niet reageren op behandeling bij een dier met een verzwakt immuunsysteem. Het is de combinatie en interpretatie van deze criteria die leidt tot een accurate beoordeling van antimicrobiële gevoeligheid en resistentie [2](#page=2) [6](#page=6). --- # Mechanismen en typen van antimicrobiële resistentie Dit topic onderzoekt de diverse manieren waarop bacteriën resistentie tegen antimicrobiële middelen ontwikkelen, zowel inherent als door verwerving, en de onderliggende genetische en biochemische processen. ### 2.1 Intrinsieke ongevoeligheid Intrinsieke ongevoeligheid verwijst naar de natuurlijke, soortspecifieke onvermogen van een bacterie om te reageren op een antimicrobieel middel. Dit betekent dat alle bacteriën van een bepaalde soort van nature een zeer hoge minimale inhibitoire concentratie (MIC) hebben, waardoor ze niet gevoelig zijn voor het antibioticum [14](#page=14) [15](#page=15) [16](#page=16) [17](#page=17) [18](#page=18) [19](#page=19). #### 2.1.1 Mechanismen van intrinsieke ongevoeligheid Verschillende mechanismen dragen bij aan intrinsieke ongevoeligheid: * **Geen target:** Het antibioticum heeft geen specifiek doelwit in de bacterie. * Colistine bindt op lipide A van het lipopolysaccharide (LPS) in de buitenmembraan, en werkt daarom niet tegen Gram-positieve bacteriën of mycoplasmen die geen LPS hebben of een afwijkende celwandstructuur [15](#page=15). * Bèta-lactam antibiotica werken in op de synthese van peptidoglycaan in de celwand en zijn daardoor niet effectief tegen mycoplasmen, die geen celwand hebben [15](#page=15). * **Efflux pompen:** Bacteriën kunnen van nature effluxtransporten hebben die antimicrobiële moleculen actief naar buiten pompen. Voorbeelden van bacteriën met natuurlijke effluxpompen zijn *Escherichia coli* en *Pseudomonas aeruginosa* [16](#page=16) [17](#page=17). * **Inactivatie van antimicrobieel agens:** Sommige bacteriën bevatten van nature enzymen die antimicrobiële stoffen kunnen afbreken. *Klebsiella* en *Enterobacter* bevatten bijvoorbeeld van nature een bèta-lactamase [17](#page=17). ### 2.2 Verworven resistentie Verworven resistentie ontstaat wanneer een bacterie door genetische veranderingen (mutaties of horizontale genoverdracht) ongevoelig wordt voor een antibioticum waartegen het voorheen wel gevoelig was. Dit leidt tot een verhoogde MIC [18](#page=18) [19](#page=19). #### 2.2.1 Kruisresistentie Kruisresistentie treedt op wanneer een bacterie die resistentie heeft ontwikkeld tegen één antimicrobieel middel, ook resistent wordt tegen andere antimicrobiële middelen die: * Tot dezelfde chemische familie behoren (bijvoorbeeld ampicilline en amoxicilline) [20](#page=20). * Op hetzelfde doelwit binden (bijvoorbeeld macroliden en lincosamiden) [20](#page=20). De mate van kruisresistentie kan algemeen of beperkt zijn. Een voorbeeld is het 'ermB'-gen dat zorgt voor methylatie van het ribosoom, wat kan leiden tot volledige kruisresistentie tegen macroliden en lincosamiden. Sommige genen, zoals 'mefA' dat verantwoordelijk is voor macroliden efflux, kunnen echter slechts beperkte kruisresistentie veroorzaken, bijvoorbeeld alleen tegen 14-ring macroliden [21](#page=21). #### 2.2.2 Multipele resistentie Multipele resistentie betekent resistentie tegen verschillende antimicrobiële middelen waarbij geen kruisresistentie bestaat. Dit treedt meestal op via plasmiden of transposons waarop meerdere resistentiegenen aanwezig zijn. Het gebruik van één antimicrobieel middel kan dan selecteren voor resistentie tegen meerdere middelen (co-selectie). Soms kan co-selectie ook virulentiegenen, zoals toxines, omvatten [22](#page=22) [23](#page=23). > **Tip:** Bij multipele resistentie is het belangrijk te onthouden dat, hoewel er geen kruisresistentie is tussen de klassen van antibiotica, het gebruik van één antibioticum de resistentie tegen andere klassen kan meeselecteren omdat de resistentiegenen zich op hetzelfde plasmide bevinden. ### 2.3 Genetische basis van verworven resistentie Verworven resistentie kan ontstaan door veranderingen in het genetisch materiaal van de bacterie [24](#page=24). #### 2.3.1 Mutaties * Mutaties kunnen leiden tot resistentie die verticaal wordt overgedragen, voornamelijk via chromosomaal DNA [25](#page=25). * Deze mutaties kunnen evolutionair voordeel bieden door het ontstaan van een heterogene populatie, waarbij bepaalde klonen beter aangepast zijn aan ongunstige omstandigheden of virulenter zijn. Dit kan leiden tot aanpassing aan verschillende omgevingsfactoren zoals pH, temperatuur, osmolariteit, zuurstofspanning, nutriëntdepletie, afweerreacties van de gastheer (bv. zuurstofradicalen), kolonisatie van nieuwe omgevingen, en aanpassing aan niches in de gastheer [25](#page=25) [26](#page=26) [27](#page=27). * Resistentie kan ontstaan via 'single step' mutaties die direct een hoge resistentiegraad geven, of via 'multiple step' mutaties waarbij één mutatie leidt tot een hogere MIC, gevolgd door een tweede mutatie die de MIC verder verhoogt [28](#page=28). #### 2.3.2 Overdracht van resistentiegenen Resistentiegenen kunnen worden overgedragen via horizontale genoverdrachtmechanismen zoals: * **Transformatie:** opname van vrij DNA uit de omgeving [24](#page=24). * **Transductie:** overdracht van DNA via bacteriofagen [24](#page=24). * **Conjugatie:** overdracht van DNA via directe cel-cel contact, vaak via plasmiden [24](#page=24) [29](#page=29). Deze overdraagbare resistentie kan zich voordoen binnen dezelfde soort (intraspecies), tussen verschillende soorten (interspecies), of zelfs tussen verschillende geslachten (intergenera). Het gebruik van antibiotica fungeert als een selectiedruk, waarbij gevoelige bacteriën worden gedood en resistente bacteriën zich kunnen vermenigvuldigen, wat leidt tot een toename van resistentiegenen in de bacteriepopulatie, zelfs als deze bacteriën niet direct pathogeen zijn [29](#page=29) [30](#page=30). > **Tip:** Horizontale genoverdracht, met name via plasmiden, is een zeer efficiënte manier voor bacteriën om snel nieuwe resistentiegenen te verwerven en te verspreiden. ### 2.4 Mechanismen van verworven antimicrobiële resistentie Verschillende biochemische mechanismen kunnen leiden tot verworven resistentie: * **Structurele verandering van het doelwit:** Mutaties kunnen het doelwit van het antibioticum veranderen, waardoor het antibioticum niet meer kan binden of zijn functie kan uitoefenen [31](#page=31) [47](#page=47). * Voorbeelden: Erythromycine ribosoom methylase (verandert het ribosoom), streptomycine resistentie door veranderingen in ribosomale eiwitten, en sulfonamiden resistentie door een mutatie in dihydropteroïnezuur synthetase [31](#page=31). * **Verhoogde synthese van het doelwit:** Een toename in de hoeveelheid van het doelwitmolecuul kan ervoor zorgen dat de beschikbare hoeveelheid antibioticum niet meer volstaat om alle doelwitmoleculen te blokkeren [32](#page=32). * Voorbeeld: Sulfonamiden resistentie door verhoogde synthese van para-aminobenzoëzuur (PABA), dat een concurrent is voor sulfonamiden [32](#page=32). * **Adaptatie door ontwikkeling van alternatieve metabole pathways:** De bacterie kan een alternatieve metabole route ontwikkelen om een essentiële functie te vervullen, waardoor de remming van de oorspronkelijke route door het antibioticum geen gevolg meer heeft [33](#page=33). * Voorbeeld: Sulfonamiden resistentie door een verhoogde opname of gebruik van foliumzuur, waardoor de bacterie de eerste stap van de foliumzuursynthese kan omzeilen [33](#page=33). * **Reductie in accumulatie van het antimicrobieel middel:** Dit kan op twee manieren gebeuren: * **Verhinderen of verlagen van opname:** Veranderingen in de celwand of membraan, zoals permeabiliteitsafname of minder actief transport, kunnen de opname van het antibioticum beperken. Genen die coderen voor structuren op de celwand die de permeabiliteit verminderen, spelen hierbij een rol [34](#page=34) [35](#page=35). * **Verhoogde excretie:** Efflux pompen kunnen het antibioticum uit de cel transporteren [34](#page=34) [36](#page=36). * **Productie van enzymen die antibiotica inactiveren:** Bacteriën kunnen enzymen produceren die het antibioticum chemisch modificeren of afbreken [47](#page=47). * **Aminoglycosiden:** N-acetyltransferases (AAC), O-adenyltransferases (ANT), en O-phosphotransferases (APH) kunnen aminoglycosiden acetylen, adenyleren of fosforyleren, waardoor ze inactief worden. Dit voorkomt binding aan ribosomale eiwitten of verbreekt de structuur van het antibioticum [37](#page=37). * **Bèta-lactam antibiotica:** Bèta-lactamasen zijn enzymen die de bèta-lactam ring in bèta-lactam antibiotica (zoals penicillines en cefalosporines) verbreken, waardoor de werking van deze antibiotica teniet wordt gedaan [38](#page=38) [39](#page=39) [40](#page=40) [41](#page=41) [42](#page=42) [43](#page=43) [44](#page=44) [45](#page=45) [47](#page=47). * **Beperkt spectrum bèta-lactamasen:** Resistent tegen amoxicilline en ampicilline, maar gevoelig voor amoxicilline-clavulaanzuur en cefalosporines [39](#page=39). * **Breed spectrum bèta-lactamasen (ESBL):** Resistent tegen amoxicilline, ampicilline en cefalosporines, maar gevoelig voor amoxicilline-clavulaanzuur [39](#page=39). * **AmpC bèta-lactamasen:** Resistent tegen amoxicilline, ampicilline, cefalosporines en amoxicilline-clavulaanzuur, wat de behandeling bemoeilijkt [39](#page=39). * Bij *Staphylococcus aureus* kan de productie van een variant van Penicillin-Binding Protein (PBP), zoals mecA, leiden tot resistentie tegen alle bèta-lactam antibiotica (Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* - MRSA) [45](#page=45). > **Example:** Een combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur wordt vaak gebruikt omdat clavulaanzuur een bèta-lactamase remmer is. Dit beschermt amoxicilline tegen afbraak door bèta-lactamasen, waardoor het antibioticum effectiever kan werken [38](#page=38). --- # Antibiotica en hun toepassingen Dit gedeelte verkent de aard van antibiotica, hun geschiedenis, spectrum van activiteit, en de classificatie als bactericide of bacteriostatisch, inclusief tijds- en concentratie-afhankelijkheid en ethische overwegingen [49](#page=49). ### 3.1 Geschiedenis en definitie van antibiotica De eerste beschrijving van een antibioticum dateert uit 1928 door A. Fleming, die de isolatie ervan uit Penicillium culturen rapporteerde. De eerste behandeling met antibiotica vond plaats in 1941. Een antibioticum wordt gedefinieerd als een stof die de ontwikkeling van bacteriën beïnvloedt bij een concentratie die door de gastheer verdragen kan worden. Oorspronkelijk werden antibiotica geïsoleerd uit schimmels of bacteriën, waarna synthese en modificatie volgden. Ze kenmerken zich door een selectieve werking, waarbij de therapeutische index (TD/ED) van belang is voor praktische toepassing [50](#page=50) [52](#page=52). > **Tip:** Resistente bacteriën vormen een groot probleem. Gebruik antibiotica zo weinig mogelijk en kies het juiste antibioticum om selectie voor resistente bacteriën te voorkomen. Zorg ervoor dat de bacterie gevoelig is voor het ingezette antibioticum [51](#page=51). ### 3.2 Antimicrobieel spectrum Antibiotica zijn niet tegen alle bacteriën actief; ze hebben een 'range' van activiteit. De termen nauw spectrum (bijvoorbeeld gericht op 'Gram-positieve' of 'Gram-negatieve' bacteriën) en breedspectrum antibiotica zijn relatieve begrippen [53](#page=53). ### 3.3 Bactericidale vs. bacteriostatische werking Antibiotica kunnen worden geclassificeerd als bactericidale of bacteriostatische middelen [54](#page=54). * **Bacteriostatische antibiotica** remmen de groei van bacteriën (bijvoorbeeld tetracyclines, sulfonamiden, lincosamiden) [54](#page=54). * **Bactericidale antibiotica** doden bacteriën (bijvoorbeeld aminoglycosiden, penicillines, cephalosporines, polymyxines) [54](#page=54). Hoewel beide soorten infecties volledig kunnen elimineren, is het gebruik van bactericidale antibiotica belangrijk bij patiënten met een verzwakte immuniteit, zoals jonge kinderen en ouderen (YOPI-groep), omdat het immuunsysteem van de gastheer de overlevende bacteriën kan opruimen [54](#page=54). De keuze tussen een bactericidale en een bacteriostatische werking kan afhankelijk zijn van de concentratie, de bacteriële soort en de omgevingsfactoren zoals pH en zuurstofconcentratie. Dit onderscheid is vooral van belang bij patiënten met een verzwakte afweer [55](#page=55). ### 3.4 Tijds- en concentratie-afhankelijke antibiotica De werkzaamheid van antibiotica kan afhangen van de duur van de blootstelling of de hoogte van de concentratie. * **Tijds-afhankelijke antibiotica:** Bij deze middelen is de duur dat de bloed- of weefselconcentraties boven de minimale remmende concentratie (MIC) liggen van belang, en niet zozeer de hoogte van de concentratie zelf [56](#page=56). * **Concentratie-afhankelijke antibiotica:** Bij deze middelen stijgt de activiteit naarmate de concentraties hoger zijn dan de MIC [56](#page=56). > **Tip:** Zorg ervoor dat de therapeutische index (het verschil tussen de toxische en de gewenste effectieve dosis) hoog genoeg is voor een veilige toepassing van antibiotica [52](#page=52). --- # Gevolgen van antimicrobieel gebruik en resistentie Dit topic behandelt de bredere impact van antimicrobieel gebruik, waaronder dysbiose en de verspreiding van resistentie naar het milieu en de mens, en de gevolgen van resistentie voor de behandeling van ziekten. ### 4.1 Dysbiose en de gevolgen van antimicrobieel gebruik Antimicrobieel gebruik, zelfs wanneer het niet direct nodig is, kan schadelijk zijn omdat het niet selectief is en naast pathogenen ook gunstige bacteriën doodt. Vroeger werden antibiotica gebruikt om de groei van dieren te bevorderen, maar dit is tegenwoordig verboden. Het concept "baat het niet, het schaadt toch niet" is dus onjuist [57](#page=57) [58](#page=58). #### 4.1.1 Symbiose en de impact van antibiotica Symbiose omvat verschillende interacties tussen organismen: * **Mutualisme:** Zowel de gastheer als de bacterie hebben voordeel. De bacterie krijgt een leefomgeving en voeding, terwijl de gastheer profiteert van door de bacterie geproduceerde stoffen, zoals bij de afbraak van voeding [59](#page=59). * **Commensalisme:** De bacterie heeft voordeel, maar de gastheer ondervindt geen voor- of nadeel [59](#page=59). * **Parasitisme:** De parasiet heeft voordeel, terwijl de gastheer schade ondervindt [59](#page=59). Naast pathogene (ziekteverwekkende) bacteriën, zijn er ook gunstige of onschadelijke bacteriën die deel uitmaken van de normale flora. Deze bacteriën kunnen echter ook door antibiotica worden gedood [59](#page=59). #### 4.1.2 Gebrek aan selectiviteit en dysbiose Antibiotica veroorzaken dysbiose, een verstoring van de normale microbiota, door het doden van gunstige bacteriën. Dit gebrek aan selectiviteit is een cruciaal probleem [59](#page=59) [60](#page=60). ##### 4.1.2.1 Clostridioides difficile bij de mens Een voorbeeld van dysbiose is de infectie met *Clostridioides difficile* (ook bekend als *Clostridium difficile*) bij mensen, wat kan leiden tot diarree. Dit gebeurt wanneer de normale darmflora door antibioticagebruik wordt aangetast. *C. difficile* is een sporenvormende bacterie die, nadat de normale flora is verstoord, kan prolifereren. De sporen overleven de antibiotica, worden vervolgens vegetatief en produceren toxines die de darmwand beschadigen, wat kan resulteren in ernstige darmnecrose. Omdat het een sporenvormer is, is deze bacterie moeilijk te bestrijden [61](#page=61). ##### 4.1.2.2 Mannheimia haemolytica bij rundvee Bij rundvee is *Mannheimia haemolytica* een normale bewoner van de mond en keel. Onder stress of bij virale infecties kan deze bacterie zich naar de longen verspreiden en sterk prolifereren als de normale flora in de bovenste luchtwegen is verstoord [62](#page=62). ##### 4.1.2.3 Salmonella bij pluimvee en resistentie tegen kolonisatie *Salmonella* kan zich bij pluimvee vestigen in de darmen, met name in de caeca. De aanwezigheid van een diverse bacteriële gemeenschap in de caeca kan leiden tot resistentie tegen kolonisatie door *Salmonella*. Deze darmflora kan bacteriocines produceren die de groei van *Salmonella* remmen. Om deze reden wordt er geen antibioticum gegeven tegen *Salmonella* bij pluimvee. Bovendien leeft een deel van *Salmonella* intracellulair, waardoor veel antibiotica niet effectief zijn [63](#page=63) [64](#page=64). ### 4.2 Spreiding van antimicrobiële resistentie Antibioticagebruik is een belangrijke drijvende kracht achter de spreiding van antimicrobiële resistentie [65](#page=65). #### 4.2.1 Selectiedruk en de rol van de microbiota Door antibioticagebruik ontstaat selectiedruk, waardoor resistente pathogenen in aantal toenemen. Daarnaast bevat de normale flora van dieren ook resistentiegenen. Wanneer dieren worden behandeld, kunnen ook resistente, nuttige bacteriën sterk toenemen. Deze kunnen vervolgens hun resistentiegenen overdragen aan pathogene soorten, wat een significant probleem vormt [65](#page=65). #### 4.2.2 Gevolgen van antimicrobiële resistentie De gevolgen van antimicrobiële resistentie zijn divers en impactvol: * **Probleem voor de behandeling van ziekten:** Resistentie maakt de behandeling van infecties, zowel bij dieren als bij mensen, moeilijker [66](#page=66) [68](#page=68). * **Spreiding naar het milieu:** Resistentiegenen kunnen via verschillende routes in het milieu terechtkomen, bijvoorbeeld via waterlopen of op planten, vaak door bemesting [66](#page=66). * **Spreiding van dier naar mens:** Er is een duidelijke overdracht van antimicrobiële resistentie van dieren naar mensen [68](#page=68). ##### 4.2.2.1 Spreiding van dier naar mens De verspreiding van antimicrobiële resistentie van dier naar mens vindt op verschillende manieren plaats: * **Via opname van zoönotische agentia:** Dit gebeurt via consumptie van producten van productiedieren zoals pluimvee en varkens, bijvoorbeeld eieren of vlees dat besmet is met zoönotische bacteriën zoals *Salmonella* en *Campylobacter*. Veel isolaten uit pluimveevlees zijn multiresistent, wat betekent dat ze resistent zijn tegen meer dan twee verschillende soorten antibiotica [69](#page=69). * **Via overdracht van resistentiegenen:** Resistentiegenen kunnen worden overgedragen van zoönotische agentia naar commensale bacteriën, en vervolgens verder worden overgedragen tussen deze commensalen [70](#page=70). * **Via selectie bij normale microbiota:** Resistentie kan worden geselecteerd binnen de normale microbiota van het dier, met mogelijke verdere overdracht en opname via voedsel door de mens [70](#page=70). --- # Strategieën en alternatieven voor antimicrobieel gebruik Dit topic behandelt strategieën voor verantwoord antibioticumgebruik, de rol van diagnostiek, het formularium, en alternatieve therapieën zoals faagtherapie en virolysinetherapie. ### 5.1 Bemerkingen en conclusies m.b.t. gebruik van antibiotica Het therapeutisch gebruik van antimicrobiële middelen is soms noodzakelijk en verantwoord. Hierbij geldt de voorkeur, indien mogelijk, voor middelen met een beperkt spectrum. Antimicrobiële middelen die van groot belang zijn in de humane geneeskunde, dienen bij voorkeur vermeden te worden in de diergeneeskunde. Combinaties van antimicrobiële middelen mogen enkel worden toegepast wanneer dit strikt noodzakelijk is, bijvoorbeeld bij een beter verwacht resultaat, levensbedreigende situaties met een onbekende etiologie, of wanneer het dier zo ernstig ziek is dat het dreigt te sterven [71](#page=71). Groepsmedicatie, zoals vaak toegepast bij productiedieren, verhoogt de kans op resistentie. Groepsmedicatie is bovendien geen substituut voor het aanpakken van bioveiligheidsproblemen. Het is cruciaal om enkel rekening te houden met de resultaten van gevoeligheidsbepalingen uitgevoerd op het oorzakelijke agens [72](#page=72). #### 5.1.1 De rol van diagnostiek en formularium De isolatie van het oorzakelijke agens en de daaropvolgende gevoeligheidsbepaling zijn van groot belang. Echter, het is niet altijd mogelijk om te wachten op deze resultaten. Om verantwoord antibioticumgebruik te waarborgen, is een formularium essentieel. Dit formularium classificeert middelen in eerste, tweede en derde keuze, gebaseerd op factoren zoals werkzaamheid, kennis over resistentie, farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) en het belang voor de menselijke volksgezondheid. Vaak worden kleurcodes gebruikt om de gebruiksvoorwaarden en het belang voor de humane volksgezondheid aan te duiden: GEEL, ORANJE, en ROOD. Middelen die rood geclassificeerd zijn, zijn van groot belang in de humane geneeskunde en dienen bij voorkeur vermeden te worden in de diergeneeskunde [73](#page=73) [75](#page=75). Om een accurate gevoeligheidsbepaling te verkrijgen, is het noodzakelijk om te isoleren op stamniveau en een antibiogram te hebben [76](#page=76). ### 5.2 Faagtherapie #### 5.2.1 Ontdekking en hernieuwde interesse Bacteriofagen werden rond 1915 ontdekt door Félix D’Herelle. Ze raakten echter uit de aandacht na de komst van antibiotica rond 1945. In Oost-Europese landen bleef faagtherapie echter in gebruik. Door de toenemende problemen met antimicrobiële resistentie, is er hernieuwde interesse in faagtherapie [77](#page=77). Een bacteriofaag is een virus dat specifiek bacteriën infecteert en doodt. De zichtbare resultaten van een faagexperiment kunnen worden waargenomen als 'plaques' op een agarplaat, wat dichte zones van bacteriële groei aangeeft waar de bacteriën afgedood zijn door de bacteriofaag [77](#page=77). #### 5.2.2 Eigenschappen van faagtherapie Fagen zijn zeer sterk gastheerspecifiek; soms zijn ze selectief binnen een species. De bereikbaarheid van de bacterie door de faag is cruciaal; dit kan bijvoorbeeld een beperking zijn in de maag vergeleken met toepassingen op oppervlakken. Het afweersysteem van het dier kan fagen elimineren, waardoor herhaalde toediening soms noodzakelijk is. Er bestaat een theoretisch risico op transductie en lysogene conversie, wat veiligheidsaspecten met zich meebrengt. Om faagtherapie succesvol toe te passen, moet eerst de oorzakelijke bacterie geïsoleerd worden, waarna een faag wordt geselecteerd die specifiek deze bacterie afdoodt [78](#page=78). #### 5.2.3 Toepassingen van faagtherapie Faagtherapie kan worden toegepast bij diverse aandoeningen, waaronder [79](#page=79): * Huidinfecties en brandwonden, bijvoorbeeld veroorzaakt door *Pseudomonas aeruginosa* [79](#page=79). * Behandeling van darmpathogenen zoals *Campylobacter* [79](#page=79). * Karkasdecontaminatie in slachthuizen om de verspreiding van pathogenen zoals *Campylobacter* en *Salmonella* te voorkomen [79](#page=79). * Behandeling van septicemie door intraveneuze toediening van fagen gericht tegen bacteriën die sterk aanwezig zijn in het lichaam [79](#page=79). Faagtherapie werkt doordat de faag de bacterie lysereert [80](#page=80). ### 5.3 Virolysine therapie Virolysine therapie maakt gebruik van faagenzymen die het peptidoglycaan van de bacteriële celwand afbreken. Deze therapie is voornamelijk werkzaam tegen Gram-positieve bacteriën. Bij Gram-negatieve bacteriën kan het buitenste membraan een barrière vormen. Tot op heden is er geen resistentie tegen virolysinen aangetoond. Ze zijn werkzaam bij lage concentraties [81](#page=81). > **Tip:** Faagenzymen die de celwand afbreken door er poriën in te maken, vormen de basis van virolysinetherapie [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antimicrobiële resistentie | Het vermogen van een micro-organisme om de effecten van een antimicrobieel middel te weerstaan. Dit kan optreden door intrinsieke eigenschappen of door verworven mechanismen. | | Gevoeligheid (microbiologisch criterium) | Een bacteriestam wordt als gevoelig beschouwd als de Minimum Inhibitoire Concentratie (MIC) lager is dan de standaardwaarde voor de 'wild-type' populatie. Dit betekent dat lage concentraties van het antimicrobieel middel de groei ervan al remmen. | | Resistentie (microbiologisch criterium) | Een bacteriestam is resistent volgens dit criterium als de MIC-waarde hoger is dan die van de normale 'wild-type' populatie. Dit kan het gevolg zijn van mutaties of de opname van resistentiegenen. | | Minimum Inhibitoire Concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antimicrobieel middel die de zichtbare groei van een bacterie in een vloeibaar medium gedurende een bepaalde incubatietijd verhindert. Het duidt op groei-inhibitie, niet op afdoding. | | Minimaal Bactericide Concentratie (MBC) | De laagste concentratie van een antimicrobieel middel die 99,9% van de bacteriën doodt. Dit verschilt van de MIC, die enkel de groei remt. | | Wild-type populatie | Een populatie van bacteriën die representatief is voor de natuurlijke, niet-gemuteerde staat van de soort, zonder verworven resistentie tegen antimicrobiële middelen. | | Klinisch criterium | Een bacteriestam wordt als resistent beschouwd volgens het klinisch criterium wanneer infecties die erdoor veroorzaakt worden, niet reageren op standaard (niet-toxische en haalbare doseringen) behandelingen met het betreffende antimicrobieel agens. | | Antibiogram | Een test die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt. Dit gebeurt vaak via diskdiffusie of E-test methoden, waarbij de MIC-waarde wordt afgeleid uit tabellen met bekende correlaties met klinische respons. | | Diskdiffusie methode | Een methode voor het bepalen van de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica, waarbij schijfjes met een bepaald antibioticum op een met bacteriën geïnoculeerd agarvlak worden geplaatst. De diameter van de remzone rond het schijfje geeft een indicatie van de MIC. | | E-test | Een methode voor het bepalen van de MIC die gebruikmaakt van een plastic strip met een gradiënt van antibiotica. De MIC wordt afgelezen op het punt waar de groeiremming de strip kruist. | | Intrinsieke ongevoeligheid | Een natuurlijke ongevoeligheid van een bacteriële soort of groep voor een bepaald antimicrobieel middel, veroorzaakt door inherente eigenschappen zoals het ontbreken van een doelwit of aanwezigheid van effluxpompen. | | Verworven resistentie | Resistentie die een bacterie verkrijgt gedurende haar levenscyclus, door middel van mutaties of horizontale genoverdracht, in tegenstelling tot intrinsieke ongevoeligheid. | | Efflux pompen | Eiwitstructuren in de bacteriële celmembraan die antimicrobiële middelen actief uit de cel transporteren, waardoor de intracellulaire concentratie van het middel wordt verlaagd. | | Kruisresistentie | Het fenomeen waarbij een bacterie resistent wordt tegen één antimicrobieel middel, en daardoor ook resistentie vertoont tegen andere middelen die tot dezelfde chemische familie behoren of op hetzelfde doelwit binden. | | Multipele resistentie | Het vermogen van een bacterie om resistent te zijn tegen verschillende antimicrobiële middelen waarbij geen kruisresistentie bestaat, vaak via plasmiden of transposons waarop meerdere resistentiegenen aanwezig zijn. | | Transductie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij genetisch materiaal van de ene bacterie naar de andere wordt overgedragen via een bacteriofaag (virus dat bacteriën infecteert). | | Transformatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij bacteriën vrij DNA uit hun omgeving opnemen en integreren in hun eigen genoom. | | Conjugatie | Een mechanisme van horizontale genoverdracht waarbij genetisch materiaal (vaak op plasmiden) direct van de ene bacterie naar de andere wordt overgedragen via cel-cel contact. | | Bactericide | Een antimicrobieel middel dat bacteriën doodt. | | Bacteriostatisch | Een antimicrobieel middel dat de groei en vermenigvuldiging van bacteriën remt, waardoor het immuunsysteem van de gastheer de infectie kan opruimen. | | Tijdsafhankelijke antibiotica | Antibiotica waarbij de duur van de bloed- of weefselconcentratie boven de MIC van belang is voor het therapeutische effect. | | Concentratieafhankelijke antibiotica | Antibiotica waarbij een hogere concentratie boven de MIC leidt tot een toename van de activiteit en het effect. | | Dysbiose | Een verstoring van de normale balans van micro-organismen in een ecosysteem, zoals de darmflora, vaak veroorzaakt door factoren zoals antibioticagebruik. | | Zoönotische agentia | Micro-organismen die van dieren op mensen kunnen worden overgedragen en ziekten kunnen veroorzaken. | | Faagtherapie | Een vorm van therapie die gebruikmaakt van bacteriofagen (virussen die bacteriën infecteren) om bacteriële infecties te behandelen. | | Bacteriofaag | Een virus dat specifiek bacteriën infecteert en repliceert in de bacterie, vaak leidend tot lysis van de bacterie. | | Lysogene conversie | Het proces waarbij een bacteriofaag zijn genetisch materiaal integreert in het bacteriegenoom en hierdoor nieuwe eigenschappen (bv. toxineproductie, resistentie) aan de bacterie verleent. | | Virolysine therapie | Een vorm van therapie die gebruikmaakt van enzymen (lysinen) die door bacteriofagen worden geproduceerd om de celwand van bacteriën af te breken, met name effectief tegen Gram-positieve bacteriën. |