15._Acute_virale_infectie.pdf

# Het verloop en kenmerken van een acute virale infectie Een acute virale infectie kenmerkt zich door een kortstondige aanwezigheid van het virus in het lichaam, vaak resulterend in een snelle herstel of overlijden van de gastheer. ### 1.1 Algemene principes van virale infecties * **Interactie met het interne en externe milieu:** Virussen treden het lichaam binnen wanneer de barrières die het externe milieu scheiden van het interne milieu worden overschreden [4](#page=4). * **Gastheerrespons:** * **Aangeboren immuniteit:** Bij het overschrijden van de grens treedt een onmiddellijke aangeboren respons op. Dit wordt geactiveerd door receptoren voor pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's), zoals Toll-like receptoren, en door complement en andere serum-eiwitten. Granulocyten en Natural Killer (NK) cellen spelen hierbij een rol [4](#page=4). * **Cytopathogeen effect:** Cytopathogene effecten van virussen, zoals necrose door virale celdood (cellyse), activeren de aangeboren immuniteit via damage-associated molecular patterns (DAMP's). Dit kan werken als een adjuvans bij vaccins [4](#page=4). * **Asymptomatische infecties:** Veel virale infecties verlopen asymptomatisch. Dit komt doordat de gastheerrespons zwak of afwezig is en er geen of weinig schade optreedt. Deze kunnen leiden tot chroniciteit [4](#page=4). * **Acute ziektebeelden:** Schade aan de gastheer of een opgetreden afweerreactie leidt tot symptomen en een acuut ziektebeeld. Beide signalen, PAMP en DAMP, dragen bij aan een acuut ziektebeeld. Alleen PAMP zonder DAMP kan aanleiding geven tot een chronisch verloop [4](#page=4). * **Efficiëntie van afweer:** De aangeboren immuunresponsen zijn zeer effectief in het buiten houden van pathogenen die geen virussen zijn [4](#page=4). ### 1.2 Eigenschappen van een acute virale infectie * **'Hit and run'-principe:** Bij een acute virale infectie is het virus slechts tijdelijk aantoonbaar in het lichaam. Dit wordt aangeduid met het 'hit and run'-principe [5](#page=5). * **Redenen voor tijdelijke aanwezigheid:** * Geïnfecteerde cellen zijn niet chronisch besmet, vaak omdat ze afsterven [5](#page=5). * Verspreiding van het virus is mogelijk beperkt dankzij de verworven afweer [5](#page=5). * **Gevolgen:** * De gastheer herstelt, eventueel met langdurige immuniteit [5](#page=5). * De patiënt overlijdt [5](#page=5). * **Typische virussen:** Dit patroon is typisch voor naakte virussen, die gastheercellen noodzakelijkerwijs doden. Het kan echter ook voorkomen bij virussen met een membraan [5](#page=5). > **Voorbeeld:** Naakte virussen zoals het hepatitis A virus en membraanvirussen zoals influenza virus en coronavirus [5](#page=5). ### 1.3 Schoolvoorbeeld: Influenza A virus * **Gastheerspectrum:** Influenza A virussen hebben een breed spectrum aan gastheren, waaronder vogelsoorten, mensen, en vele andere zoogdiersoorten zoals varkens en paarden [5](#page=5). * **Vergelijking met andere influenza virussen:** * Influenza B virus infecteert waarschijnlijk alleen de mens [5](#page=5). * Influenza C virus wordt voornamelijk bij de mens gevonden, maar soms ook bij varkens in China [5](#page=5). * **Genoomstructuur:** * Influenza A en B virussen bevatten elk acht verschillende RNA-segmenten [5](#page=5). * Influenza C virussen daarentegen bevatten zeven RNA-segmenten [5](#page=5). * **Replicatiecyclus:** * Transcriptie en replicatie vinden plaats in de celkern [5](#page=5). * Budding gebeurt ter hoogte van het celmembraan [5](#page=5). * De envelop bevat zowel host- als virale eiwitten [5](#page=5). * De virionen zijn polymorf [5](#page=5). --- # De rol van het influenzavirus en de immuunrespons Dit onderdeel beschrijft de infectiecyclus van influenza A, de mechanismen van de aangeboren immuniteit, de rol van pathogen sensing, interferonen en de complexe interactie tussen gastheer en virus. ### 2.1 Influenza A virus: infectie en gastheerreactie Influenza A virussen zijn omgeven door een lipide envelope en hebben een diameter van 80-120 nm. Infectie vindt plaats via druppeltjes die niet verder reiken dan 1,5 meter, wat nauw contact vereist. Overdracht kan gebeuren door het aanraken van besmette oppervlakken en vervolgens slijmvliezen te raken. De eerste barrière die het virus tegenkomt op de slijmvliezen is een slijmlaag en IgA-antistoffen [6](#page=6) [7](#page=7). #### 2.1.1 Hemagglutinine (HA) Het hemagglutinine (HA) eiwit op het virusoppervlak is cruciaal voor de initiële binding aan de gastheercel. HA herkent en bindt aan siaalzuurresiduen op het celoppervlak, wat de agglutinatie van rode bloedcellen kan veroorzaken, vandaar de naam. Na binding faciliteert HA de penetratie van het virus in het cytoplasma door de fusie van de virale envelope met de endosomale membraan na endocytose. Dit maakt de vrijlating van het virale nucleocapside in het cytoplasma mogelijk. HA is het primaire antigeen waartegen neutraliserende antilichamen worden gevormd, en veranderingen in de antigeenstructuur van HA zijn gerelateerd aan influenza-epidemieën. De fusie wordt getriggerd door een lage pH in het lysosoom, wat leidt tot een conformationele verandering van HA [7](#page=7). #### 2.1.2 Gastheerreactie op influenza-infectie De gastheer reageert op influenza-infectie via zowel de aangeboren als de verworven immuniteit. De aangeboren immuniteit omvat de herkenning van PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) door receptoren, wat leidt tot de afgifte van interferonen die naburige cellen beschermen en NK-celactivatie induceren. De verworven immuniteit wordt geïnitieerd wanneer mucosale dendritische cellen (DCs) antigenen en virusdeeltjes opnemen en migreren naar lymfoïde weefsels om T-celpriming te bewerkstelligen in de drainerende lymfeknopen [7](#page=7). ### 2.2 Aangeboren immuniteit en pathogen sensing De aangeboren immuniteit speelt een cruciale rol in de eerste verdediging tegen virussen zoals influenza. Influenza A virus repliceert in de kern van gastheercellen, waaronder epitheelcellen en witte bloedcellen. De herkenning van viraal materiaal gebeurt door verschillende sensoren (#page=8, 10) [10](#page=10) [8](#page=8). #### 2.2.1 Sensoren van pathogenen Pathogenen maken gebruik van verschillende celcompartimenten die op uiteenlopende manieren worden verdedigd. Viraal dubbelstrengs RNA (dsRNA) en niet-capgeëindigd RNA kunnen worden herkend door Toll-like receptor 3 (TLR3), dat zich endosomaal bevindt (#page=8, 10). Daarnaast zijn er cytoplasmatische RNA-sensoren, zoals RIG-I, die virale RNA detecteren in afwezigheid van een 5’-cap (#page=8, 10). Ook DNA kan door zowel membraan- als cytoplasmatische sensoren worden gedetecteerd, zoals TLR9 en specifieke DNA-sensoren die inflammasomen kunnen activeren. Deze DNA-herkenning is relevant bij infecties met DNA-virussen, bacteriën of parasieten die DNA vrijgeven in het cytoplasma [10](#page=10) [8](#page=8) [9](#page=9). #### 2.2.2 Inductie van immuunresponsen De herkenning van pathogenen door deze sensoren activeert signaalcascades die leiden tot de productie van cytokinen en interferonen. De activatie van NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) resulteert in de productie van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-1, IL-6 en TNF (Tumor Necrosis Factor) (#page=8, 10). De activatie van IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) leidt tot de productie van type I interferonen (IFN-α en IFN-β) (#page=8, 10). Caspase-1 activatie kan ook plaatsvinden, wat leidt tot de activering van IL-1 [10](#page=10) [8](#page=8). ### 2.3 Interferonen: een antivirale factor Interferonen (IFNs) zijn sleutelmoleculen in de antivirale afweer van de aangeboren immuniteit [11](#page=11). #### 2.3.1 Type I interferonen Typisch inductie van type I interferonen (zoals IFN-α en IFN-β) vindt plaats als reactie op de aanwezigheid van dsRNA, wat kenmerkend is voor de replicatie van veel virussen. Deze interferonen worden in de omgeving van geïnfecteerde cellen vrijgelaten en binden aan specifieke interferonreceptoren op naburige cellen. Dit triggert de JAK-STAT signaaltransductie route [11](#page=11). #### 2.3.2 Interferon-gestimuleerde genen (ISGs) De binding van interferonen leidt tot de expressie van interferon-gestimuleerde genen (ISGs) (#page=11, 12). ISGs zijn ongeveer 300 genen waarvan de producten antivirale effecten hebben (#page=11, 12). Enkele voorbeelden van ISGs en hun functies zijn [11](#page=11) [12](#page=12): * **RNAse L:** Breekt viraal en cellulair RNA af (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **PKR (Protein Kinase R):** Fosforyleert de eukaryote translatie-initiatiefactor EIF2A, wat de eiwitsynthese stillegt (#page=11, 12) [11](#page=11) [12](#page=12). * **Mx (Myxoma resistance):** Helpt bij de afbraak van het virale capside [11](#page=11). * **Interferon inducible transmembrane proteins (IFITM):** Blokkeren virusbinding en het vrijkomen van het virus uit endosomen [12](#page=12). * **ISG15:** Een ubiquitine-achtig eiwit dat zich kan hechten aan andere eiwitten (ISG-ylatie), wat hun afbraaktijd verkort [12](#page=12). * **Tetherin:** Voorkomt het vrijkomen van virusdeeltjes uit het celmembraan [12](#page=12). * **cGAS (cyclic GMP-AMP synthase):** Een DNA-sensor die RNA- en DNA-virusreplicatie blokkeert [12](#page=12). #### 2.3.3 Virale strategieën om interferon tegen te gaan Virussen hebben diverse mechanismen ontwikkeld om de interferonrespons te omzeilen. Dit omvat het blokkeren van de inductie van interferonen, het produceren van virale decoy-interferonreceptoren, het verstoren van intracellulaire signaaltransductie, en het blokkeren van de werking van ISGs [11](#page=11). ### 2.4 Gastheer-virus interactie en immuunbalans De infectie met influenza virus induceert een complexe interactie tussen de gastheer en het virus, waarbij zowel antivirale als pro-inflammatoire responses optreden [13](#page=13). #### 2.4.1 Cytokine storm en virale strategieën De pro-inflammatoire respons, gemedieerd door NF-κB, ondersteunt virusreplicatie maar induceert ook cytokines en chemokines die inflammatie en de rekrutering van de verworven immuniteit bevorderen. Wanneer deze respons excessief is, kan dit leiden tot een "cytokine storm", met ernstige gevolgen zoals capillaire lekkage en multi-orgaanfalen, wat fataal kan zijn. Dit is met name bekend bij aviaire influenza infecties [13](#page=13). Virale polymerasen manipuleren de gastheermachinerie, onder andere door de afbraak van gastheer mRNA's. Het virale eiwit NS1 van influenza inhibeert splicing en nucleaire export van gastheer RNA. In het cytoplasma wordt de translatie van viraal RNA geprefereerd, mede door sequenties in de 5' UTR van virale mRNA's. Virale mRNA's zijn bovendien minder gevoelig voor inhibitie door PKR-activatie. Dit leidt ertoe dat de gastheercel stopt met eigen eiwitsynthese, wat resulteert in een verminderde antivirale respons en apoptose binnen ongeveer 40 uur na infectie. Ondanks dat influenza een "budding" virus is, is de infectie dus lytisch voor de cel [13](#page=13). #### 2.4.2 Verworven immuniteit en immunomodulatie Naast de aangeboren afweer (interferonen, NK-cellen) treedt ook verworven immuniteit op. Virusneutraliserende antilichamen spelen hierbij een belangrijke rol, zoals bij vaccinaties. Ook cytotoxische T-cellen zijn betrokken bij de afweer. Gespecialiseerde virale eiwitten kunnen de gastheerrespons moduleren, zowel op cellulair niveau (bv. interferonrespons) als op het niveau van het immuunsysteem, door de aard van de immuunrespons te beïnvloeden [13](#page=13). > **Tip:** Begrijp de verschillende componenten van de aangeboren immuniteit (sensoren, signaalwegen, effectormechanismen) en hoe influenza A virus deze probeert te omzeilen. Dit is cruciaal voor het begrijpen van de pathogenese en de ontwikkeling van antivirale therapieën. --- # Pathogenese, bloedbeeld, kliniek en diagnostiek van influenza Deze sectie bespreekt hoe influenza infectie ziekte veroorzaakt, hoe het bloedbeeld eruitziet, de klinische symptomen en de methoden voor diagnostiek. ### 3.1 Pathogenese van influenza Influenza veroorzaakt een acute infectie met celdood van geïnfecteerde cellen en lokale inflammatoire reacties zoals oedeem en mogelijk pijn in de larynx, trachea en bronchi. Een bacteriële surinfectie is een mogelijke complicatie. De vrijlating van cytokines leidt tot systemische effecten zoals koorts, vermoeidheid en spierpijn [18](#page=18). Virusuitscheiding (shedding), zoals gebruikelijk bij virale infecties, start 24 uur vóór het begin van de symptomen en duurt tot enkele dagen, met een maximum van een week daarna. Bij verminderde immuniteit of bij primaire infecties, zoals bij kinderen, kan de uitscheiding langer duren omdat er nog geen verworven immuniteit is. De uitgesproken klachten, zoals koorts, duren meestal 3 tot 5 dagen [18](#page=18). Wanneer effectieve verworven immuniteit optreedt, is het ergste van de infectie meestal achter de rug. Dit is vooral belangrijk om toekomstige infecties te voorkomen. Het virus probeert dit te omzeilen door antigene drift en shift [18](#page=18). > **Tip:** Patiënten met een gecompromitteerde cellulaire immuniteit, zoals bij chemotherapie of aids, hebben een verhoogd risico op gecompliceerde (diepe) infecties van het hart of de longen, zelfs als ze de influenza-infectie zelf kunnen klaren. Vaccinatie wordt om deze reden aanbevolen [18](#page=18). Bij de Spaanse griep stierven voornamelijk jongeren, terwijl ouderen relatief beschermd waren door eerdere infecties met analoge virussen [18](#page=18). De symptomen van een ernstige virale infectie, zoals griep, lijken sterk op de "bijwerkingen" die men kan ervaren na behandeling met interferon alfa, zoals bij chronische hepatitis C [19](#page=19). ### 3.2 Bloedbeeld bij een virale infectie Bij een virale infectie is er geen duidelijke acute fase respons zoals bij een bacteriële infectie. Dit betekent dat er geen neutrofilie, linksverschuiving of verhoogde acute fase eiwitten in het serum worden waargenomen; de stijging van C-reactief proteïne (CRP) is nauwelijks merkbaar [20](#page=20). Wel kan er een lymfocytose optreden als gevolg van de verworven immuunreactie. Soms kan er ook neutropenie voorkomen, wat vergelijkbaar kan zijn met de effecten van systemisch interferon. Lymfocytose kan niet alleen door een specifieke immuunreactie worden uitgelokt, maar ook direct door virale eiwitten, zoals bij EBV en CMV [20](#page=20). Deze bevindingen in het bloedbeeld zijn echter weinig specifiek en dragen diagnostisch weinig bij, behalve dat ze een bacteriële infectie minder waarschijnlijk maken. Het onderscheid tussen viraal en bacterieel is niet altijd strikt; lymfocytose kan bijvoorbeeld voorkomen bij bacteriële infecties zoals kinkhoest, waarbij het pertussistoxine de instroom van lymfocyten vanuit de bloedbaan naar de lymfeklieren remt, wat kan leiden tot een forse lymfocytose [20](#page=20). Diagnostisch is het detecteren van een specifieke serologische respons (detectie van specifieke IgM, een toename in specifieke IgG, of complementfixatie) en, indien nodig, het aantonen van het virus van groter belang. De diagnostiek bij acute virale infecties is over het algemeen meer gebaseerd op klinische observaties (anamnese, lichamelijk onderzoek en symptomen) dan op laboratoriumonderzoek [20](#page=20). ### 3.3 Kliniek en diagnostiek van influenza Een influenza-infectie beïnvloedt het normale functioneren en werken, in tegenstelling tot een banale verkoudheid. Herstel 'ad integrum' (volledig herstel) is de regel [21](#page=21). Complicaties van influenza kunnen omvatten: * Virale pneumonie [21](#page=21). * Bacteriële surinfectie, zowel van de bovenste als soms van de onderste luchtwegen [21](#page=21). * Systemische complicaties, met name bij personen met cardiovasculaire belasting (door koorts en cytokines), diabetici, personen ouder dan 60 jaar, kinderen jonger dan 2 jaar, en (hoog)zwangeren [21](#page=21). > **Tip:** Vaccinatie tegen influenza wordt sterk aanbevolen voor risicogroepen. Daarnaast wordt vaccinatie ook aanbevolen voor gezondheidswerkers, dierenartsen, kippenkwekers, en de werkende bevolking om economische redenen en ter bestrijding van de verspreiding [21](#page=21). Snelle diagnostiek kan plaatsvinden door antigeendetectie op nasofarynxmonsters, wat vooral nuttig is wanneer er nog hoge virusuitscheiding is (kort na het begin van de symptomen). RT-PCR op dezelfde monsters is gevoeliger [21](#page=21). In de praktijk is de diagnose vaak klinisch, ondersteund door epidemiologische gegevens uit peilpraktijken en referentielaboratoria [21](#page=21). ### 3.4 Influenza monitoring Influenza monitoring omvat tegenwoordig ook het gebruik van sociale media en datamining, zoals Google Flu Trends. Het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid publiceert wekelijkse rapporten op basis van de meldingen en monsters van peilpraktijken [22](#page=22). --- # Behandeling, preventie en de evolutie van influenzavirussen Dit onderwerp behandelt de methoden voor de behandeling en preventie van influenza, inclusief vaccinatie, en verklaart de mechanismen van antigene shift en drift die leiden tot nieuwe virusvarianten en pandemieën. ### 4.1 Behandeling en preventie van influenza De behandeling van influenza omvat verschillende benaderingen, gericht op zowel het bestrijden van de infectie als het verlichten van symptomen [23](#page=23). * **Uitzieken:** Vaak is het de primaire aanpak om het lichaam de infectie zelf te laten bestrijden [23](#page=23). * **Symptomatische therapie:** Dit omvat het bestrijden van symptomen zoals koorts. Paracetamol kan worden gebruikt als een koortswerend middel, met name bij cardiovasculaire belasting. Het gebruik van salicylaten bij kinderen en adolescenten wordt afgeraden vanwege het risico op het syndroom van Reye [23](#page=23). * **Etiologische therapie:** Antivirale middelen kunnen worden ingezet. Neuraminidaseremmers zoals oseltamivir en zanamivir hebben een beperkt effect en er kan tijdens de behandeling resistentie optreden. M2-blokkers zoals amantadine en rimantadine worden vanwege de snel optredende resistentie niet meer gebruikt [23](#page=23). Preventie is cruciaal en richt zich voornamelijk op vaccinatie [23](#page=23). * **Jaarlijkse vaccinatie:** Er wordt jaarlijks een vaccin tegen seizoensgriep aanbevolen. Dit vaccin bevat de circulerende stammen van influenza A en B virussen, waarvan de samenstelling wordt bepaald door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) [23](#page=23). Het belang van preventie wordt benadrukt met de uitspraak: "voorkomen is beter dan genezen" [23](#page=23). > **Tip:** Het is belangrijk om influenza niet te onderschatten, aangezien het ernstige gevolgen kan hebben [23](#page=23). ### 4.2 Antigene drift en shift Influenza virussen ondergaan continue veranderingen, die leiden tot nieuwe virusvarianten en potentiële pandemieën. Deze veranderingen treden op twee manieren op: antigene drift en antigene shift [24](#page=24). #### 4.2.1 Antigene drift Antigene drift betreft kleine, voortdurende wijzigingen in het virus, vaak veroorzaakt door puntmutaties [24](#page=24). * **Mechanisme:** Wanneer een individu geïnfecteerd wordt door een bepaalde griepstam, produceert het lichaam antilichamen die specifiek zijn voor die stam. Als er vervolgens een nieuwere stam opduikt met kleine veranderingen, zullen de bestaande antilichamen het nieuwe virus mogelijk niet optimaal herkennen, wat een nieuwe besmetting mogelijk maakt [24](#page=24). * **Gevolgen:** Dit is een belangrijke reden waarom mensen meerdere keren griep kunnen krijgen en waarom de samenstelling van het jaarlijkse griepvaccin moet worden aangepast. De informatie die in het ene halfrond wordt verzameld over circulerende stammen, wordt gebruikt voor het vaccin in het andere halfrond, samen met gegevens van het voorgaande jaar. Oudere personen beschikken vaak over een uitgebreider repertoire aan virusneutraliserende antilichamen, wat verklaart waarom tijdens de H1N1-pandemie voornamelijk jongeren werden getroffen [24](#page=24). #### 4.2.2 Antigenische shift Antigenische shift is een plotselinge, ingrijpende verandering in influenza A virussen [24](#page=24). * **Mechanisme:** Dit resulteert in de verschijning van geheel nieuwe hemagglutinine (H) en/of neuraminidase (N) eiwitten op het griepvirus dat menselijke cellen infecteert [24](#page=24). * **Gevolgen:** Wanneer een shift plaatsvindt, hebben de meeste mensen weinig tot geen bescherming tegen het nieuwe virus, wat kan leiden tot pandemieën [24](#page=24). **Figure 13.2** illustreert de evolutie van nieuwe influenzavarianten door antigene drift, terwijl **Figuur 13.3** de evolutie door antigene shifts weergeeft. Influenza virussen infecteren het epitheel van de luchtwegen, en de bescherming hiertegen is voornamelijk antilichaam-gemedieerd, gericht tegen hemagglutinine (H) en neuraminidase (N) eiwitten in het viruskapsel. De jaarlijkse epidemieën van griep zijn dus mogelijk gemaakt door deze "shifts" en "drifts", die de genetische variabiliteit van het virus weerspiegelen. Over het algemeen zijn RNA-virussen, zoals influenza, minder stabiel en kunnen ze vaak immuniteit ontwijken door mutaties en immuunselectie, in tegenstelling tot DNA-virussen zoals HBV en herpesvirussen [25](#page=25). ### 4.3 Epidemiologie van vogelgriep A-virussen Influenza A-virussen hebben een breed scala aan gastheren, waaronder varkens, paarden, zeehonden en vele vogelsoorten, evenals de mens [26](#page=26). * **Vogelreservoirs:** Alle subtypes van influenza A-virussen (15 H-subtypen en 9 N-subtypen) zijn geïsoleerd bij watervogels. Deze vogels fungeren als een reservoir waar genetische vermenging van virussegmenten kan plaatsvinden, wat kan bijdragen aan de vorming van nieuwe pandemische humane stammen [26](#page=26). * **Receptorbinding:** Humane influenza virussen binden bij voorkeur aan 2-6 gebonden sialzuur bevattende receptoren in de bovenste luchtwegen. Vogelvirussen binden preferentieel aan 2-3 gebonden sialzuur residu's, die zich in de diepere luchtwegen van mensen bevinden en kunnen leiden tot virale pneumonie bij aviaire influenza. Varkens hebben beide receptortypen, waardoor ze dienen als "mengvat" voor de genetische uitwisseling tussen humaan en aviair influenza [26](#page=26). ### 4.4 Historische pandemieën De geschiedenis kent verschillende dodelijke influenzapandemieën. * **Spaanse Griep:** Dit was de meest dodelijke pandemie, met naar schatting 40-50 miljoen doden wereldwijd. In de Verenigde Staten alleen al stierven 675.000 mensen aan de griep, wat meer is dan alle Amerikanen die in alle oorlogen van de 20e eeuw omkwamen [27](#page=27). **Figuur 15.18** toont een tijdlijn van circulerende influenza stammen en pandemieën in de 20e eeuw [29](#page=29). * **1918: Spaanse Griep (H1N1):** Veroorzaakte 50-100 miljoen doden [29](#page=29). * **1957: Aziatische Griep (H2N2):** Veroorzaakte ongeveer 1,1 miljoen doden [29](#page=29). * **1968: Hongkong Griep (H3N2):** Veroorzaakte ongeveer 1 miljoen doden [29](#page=29). * **2009: Mexicaanse Griep (H1N1):** Veroorzaakte naar schatting 0,25 miljoen doden [29](#page=29). ### 4.5 Humane besmetting door vogelgriepvirussen Hoewel vogelgriepvirussen voornamelijk vogels infecteren, kunnen ze soms overspringen op mensen [31](#page=31). * **Uitbraak in Hong Kong:** Een uitbraak van het vogelgriepvirus A, serotype H5N1, in Hong Kong resulteerde in 18 menselijke besmettingen, afkomstig van besmette kippen [31](#page=31). * **Transmissie:** Sinds 1997 hebben vogelgriepvirussen die humane besmettingen veroorzaakten, zich nog niet blijvend gehandhaafd als mens-op-mens transmissie [31](#page=31). * **Adaptatie voor zoogdiertransmissie:** In 2012 publiceerden twee laboratoria onderzoek naar de adaptatie van vogelgriepvirussen voor transmissie in zoogdieren, zoals fretten. Dit was gekoppeld aan veranderingen in het hemagglutinine (HA)-eiwit, waardoor het virus aan een andere sialylatieweg receptor kan binden, en aan veranderingen in het PB2-eiwit, waardoor het virus kan gedijen bij hogere temperaturen (42 °C in de darm van een vogel versus 36-37 °C in de luchtwegen van een mens) [31](#page=31). De tabel op pagina 31 geeft een overzicht van humane besmettingen door vogelgriepvirussen tussen 1997 en begin 2014 [31](#page=31). > **Tip:** De voortdurende evolutie van influenzavirussen, zoals geïllustreerd door vogelgriep die potentieel mens-op-mens transmissie kan ontwikkelen, benadrukt het belang van surveillance en onderzoek [31](#page=31). ### 4.6 Mutabiliteit en immunologisch geheugen Influenza virussen zijn sterk muteerbaar, wat leidt tot een geleidelijk ontwijken van immunologisch geheugen zonder een compenserende immuunrespons te stimuleren [33](#page=33). * **Verandering van structuur:** Het griepvirus verandert jaarlijks van structuur, waarbij tot 8 eiwitten kunnen wijzigen [33](#page=33). * **"Original antigenic sin":** Omdat reeds gevormde antistoffen de primaire respons op nieuwe antigenen kunnen verhinderen, wordt er weinig nieuwe immuniteit opgebouwd tegen de nieuwe antigenen. Dit fenomeen wordt ook wel "original antigenic sin" genoemd. Dit betekent dat het immuunsysteem zich blijft herinneren aan eerdere infecties, zelfs als het virus intussen significant is veranderd [33](#page=33). **Figuur 11.12** visualiseert hoe sterk muteerbare virussen zoals influenza geleidelijk aan immunologisch geheugen ontwijken [33](#page=33). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Primo-infectie | De eerste keer dat een organisme wordt blootgesteld aan en geïnfecteerd wordt door een specifiek pathogeen, wat de initiële immuunrespons bepaalt. | | Incubatieperiode | De tijd tussen de blootstelling aan een ziekteverwekker en het optreden van de eerste symptomen. | | Symptomatologie | Het geheel van symptomen die kenmerkend zijn voor een bepaalde ziekte of aandoening. | | Aangeboren immuniteit | De eerste, niet-specifieke verdedigingslinie van het lichaam tegen infecties, die onmiddellijk na blootstelling aan een pathogeen actief wordt. | | Specifieke immuniteit | Het deel van het immuunsysteem dat zich richt op specifieke antigenen van pathogenen en dat leidt tot een langdurige bescherming (verworven immuniteit). | | Latente infectie | Een infectie waarbij het virus aanwezig is in het lichaam maar geen actieve replicatie vertoont en geen symptomen veroorzaakt, met de potentie om later reactiveren. | | Cytopathogeen effect | Schade of celdood die wordt veroorzaakt door een virusinfectie, wat leidt tot herkenning door het immuunsysteem. | | Adjuvans | Een stof die de immuunrespons op een vaccin versterkt, vaak door het activeren van het aangeboren immuunsysteem. | | PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die kenmerkend zijn voor pathogenen en herkend worden door receptoren van het aangeboren immuunsysteem, zoals Toll-like receptoren. | | DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) | Moleculaire structuren die vrijkomen uit beschadigde of stervende gastheercellen en die het aangeboren immuunsysteem activeren, signalerend dat er weefselschade is. | | Hit and run | Een kenmerk van bepaalde acute virale infecties waarbij het virus slechts tijdelijk in het lichaam aantoonbaar is en de gastheer zich herstelt, vaak met langdurige immuniteit. | | Naakte virussen | Virussen die geen lipidenenvelop hebben; deze virussen doden doorgaans de gastheercel direct. | | RNA-segmenten | Influenza virussen hebben een genoom dat is opgedeeld in meerdere RNA-moleculen, wat bijdraagt aan hun genetische variabiliteit. | | Transcriptie | Het proces waarbij genetische informatie van DNA wordt overgeschreven naar RNA. | | Replicatie | Het proces waarbij een virus zijn eigen genetische materiaal kopieert om nieuwe virussen te produceren. | | Kern | De intracellulaire structuur die het genetisch materiaal van de cel bevat; bij influenza vindt hier de transcriptie en replicatie plaats. | | Budding | Het proces waarbij nieuwe virusdeeltjes uit de gastheercel tevoorschijn komen, waarbij ze een deel van het celmembraan als envelop meenemen. | | Virion | Een volledig virusdeeltje dat bestaat uit genetisch materiaal (RNA of DNA) omgeven door een eiwitschil (capside) en soms een envelop. | | Droplet infectie | Overdracht van een ziekteverwekker via kleine, vochtige druppeltjes die door hoesten, niezen of praten worden verspreid. | | Aerosol | Zeer kleine deeltjes in de lucht die langere tijd zwevend kunnen blijven en ziekteverwekkers kunnen bevatten. | | Hemagglutinine (HA) | Een glycoproteïne op het oppervlak van influenzavirussen dat bindt aan siaalzuur-bevattende receptoren op gastheercellen en essentieel is voor viruspenetratie. | | Siaqlzuur-bevattende receptoren | Moleculen op het oppervlak van gastheercellen waaraan het hemagglutinine van influenzavirussen bindt om de cel binnen te dringen. | | Endocytose | Het proces waarbij de cel externe deeltjes, waaronder virusdeeltjes, opneemt door het celmembraan naar binnen te vouwen. | | Nucleocapside | Het genetisch materiaal van een virus (RNA of DNA) samen met de eiwitten die het omhullen (capside). | | Cytoplasma | Het deel van de cel dat zich buiten de celkern bevindt en waarin zich verschillende organellen bevinden. | | Neutraliserende antilichamen | Antilichamen die specifiek kunnen binden aan virale eiwitten (zoals HA) en zo voorkomen dat het virus cellen infecteert. | | TLR3 (Toll-like receptor 3) | Een receptor van het aangeboren immuunsysteem die dubbelstrengs RNA (dsRNA), kenmerkend voor veel virussen, herkent. | | dsRNA (dubbelstrengs RNA) | Een vorm van RNA die doorgaans in de cel wordt aangetroffen tijdens virale replicatie en herkend wordt als een vreemd signaal door het immuunsysteem. | | NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) | Een transcriptiefactor die een cruciale rol speelt bij de immuunrespons en de productie van ontstekingsmediatoren zoals cytokines. | | IRF3 (Interferon Regulatory Factor 3) | Een transcriptiefactor die essentieel is voor de inductie van type I interferonen als reactie op virale infecties. | | Type-I interferon (IFN-α en IFN-β) | Cytokines die door geïnfecteerde cellen worden geproduceerd en de afweer tegen virussen stimuleren door naburige cellen in een antivirale staat te brengen. | | RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) | Een cytoplasmatische RNA-sensor die een belangrijke rol speelt bij de herkenning van viraal RNA en de daaropvolgende inductie van interferonen. | | Inflammasoom | Een eiwitcomplex in de cel dat een rol speelt bij de activering van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, en dat kan worden geactiveerd door virale componenten. | | TLR9 (Toll-like receptor 9) | Een receptor van het aangeboren immuunsysteem die bacteriële CpG-DNA herkent, maar ook betrokken kan zijn bij de herkenning van viraal DNA. | | Lupus | Een auto-immuunziekte waarbij het lichaam antistoffen produceert tegen eigen celcomponenten, waaronder DNA. | | Solubele antivirale factor | Een stof die in de lichaamsvloeistoffen circuleert en antivirale eigenschappen bezit, zoals interferonen. | | JAK-STAT signalisatie | Een signaaltransductieweg die wordt geactiveerd door interferonen en andere cytokines, en die leidt tot veranderingen in genexpressie. | | IFN-stimulated genes (ISGs) | Genen die worden geïnduceerd door interferonen en die antivirale eiwitten produceren die de virusreplicatie remmen. | | RNAse L | Een enzym dat viraal en cellulair RNA kan afbreken, wat de virusreplicatie belemmert. | | PKR (Protein Kinase R) | Een kinase dat wordt geactiveerd door dsRNA en dat de eiwitsynthese in de cel remt, waardoor virale replicatie wordt verstoord. | | Mx | Een klasse van eiwitten die deel uitmaken van de ISGs en antivirale activiteit vertonen, met name tegen influenzavirussen. | | cGAS (cyclic GMP-AMP synthase) | Een DNA-sensor die, wanneer geactiveerd door DNA in het cytoplasma, de productie van cGAMP induceert, wat leidt tot de activatie van STING en de productie van interferonen. | | Tetherin | Een eiwit dat de afscheiding van nieuwe virusdeeltjes van de celmembraan voorkomt, waardoor virusverspreiding wordt beperkt. | | Pro-inflammatoire respons | Een immuunreactie die leidt tot ontsteking, gekenmerkt door de productie van cytokines en de rekrutering van immuuncellen. | | Cytokine storm | Een overmatige en ongecontroleerde immuunrespons waarbij grote hoeveelheden cytokines worden geproduceerd, wat kan leiden tot ernstige weefselschade en orgaanfalen. | | Aviaire influenza | Influenza infecties veroorzaakt door vogelgriepvirussen. | | Virale cellyse | Het afbreken en doden van een geïnfecteerde cel door een virus. | | Apoptose | Gecontroleerde celdood, een proces dat door virussen soms wordt geïnduceerd om de verspreiding te bevorderen of de gastheer te manipuleren. | | Virale pneumonie | Een longontsteking veroorzaakt door een virusinfectie. | | Bacteriële surinfectie | Een secundaire infectie veroorzaakt door bacteriën die optreedt na een primaire virale infectie. | | Dendritische cel (DC) | Immuuncellen die een belangrijke rol spelen bij de presentatie van antigenen aan T-cellen en het initiëren van immuunresponsen. | | Lymfoïde organen | Organen die deel uitmaken van het immuunsysteem, zoals lymfeklieren en milt, waar immuuncellen rijpen en geactiveerd worden. | | Antigenen | Moleculen, meestal eiwitten, die door het immuunsysteem worden herkend als vreemd en een immuunrespons opwekken. | | Neuraminidase (NA) | Een enzym op het oppervlak van influenzavirussen dat helpt bij de vrijlating van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel door siaalzuur te klieven. | | Mucine | Een slijmachtige substantie die de luchtwegen bedekt en een barrière vormt tegen pathogenen. | | Ziekteverwekker | Een micro-organisme (zoals een virus, bacterie of schimmel) dat ziekte kan veroorzaken. | | Shedding | Het vrijgeven van virussen uit het lichaam, waardoor besmetting van anderen mogelijk wordt. | | Immuniteit | Het vermogen van het lichaam om zich te beschermen tegen ziekteverwekkers. | | Antigene drift | Kleine, geleidelijke veranderingen in de antigenen van een virus, die kunnen leiden tot nieuwe stammen die minder goed worden herkend door het immuunsysteem. | | Antigene shift | Grote, plotselinge veranderingen in de antigenen van een virus, vaak door de recombinatie van genetisch materiaal van verschillende virusstammen, wat kan leiden tot pandemieën. | | Pandemie | Een wereldwijde epidemie van een infectieziekte. | | RNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit RNA. Deze virussen hebben vaak een hogere mutatiesnelheid dan DNA virussen. | | DNA virussen | Virussen waarvan het genetisch materiaal bestaat uit DNA. | | Siaalzuur residu's | Moleculen die siaalzuur bevatten en een belangrijke rol spelen bij de binding van virussen aan gastheercellen. | | Mengvat | Een organisme dat geïnfecteerd kan worden door meerdere influenzastammen en daardoor een bron kan zijn van genetische recombinatie en de vorming van nieuwe stammen. | | Syndroom van Reye | Een zeldzame, maar ernstige aandoening die vooral kinderen en adolescenten treft en geassocieerd is met het gebruik van salicylaten (aspirine) tijdens virale infecties. | | Salicylaten | Een groep medicijnen, waaronder aspirine, die gebruikt worden voor pijnstilling en koortsverlaging. | | Amantadine, Rimantadine | Antivirale middelen die vroeger gebruikt werden tegen influenza, maar nu grotendeels ineffectief zijn door resistentieontwikkeling. | | Oseltamivir, Zanamivir | Antivirale middelen (neuraminidase-remmers) die gebruikt worden om de duur en ernst van influenza-infecties te verminderen. | | WHO (World Health Organization) | Een gespecialiseerde organisatie van de Verenigde Naties die zich bezighoudt met internationale volksgezondheid. | | Epitheel | Het weefsel dat de oppervlakken van het lichaam bekleedt, zoals de huid en de bekleding van de luchtwegen. | | Immuunvasie | Het vermogen van een virus om aan de immuunrespons van de gastheer te ontsnappen. | | "Original antigenic sin" | Een fenomeen waarbij het immuunsysteem bij herhaalde blootstelling aan vergelijkbare antigenen de respons blijft baseren op de eerste infectie, zelfs als het virus is veranderd. |