03_antibiotica.pdf

# Inleiding tot antibiotica en hun werking Hier is een gedetailleerde samenvatting over de inleiding tot antibiotica en hun werking: ## 1. Inleiding tot antibiotica en hun werking Antibiotica zijn geneesmiddelen met selectieve toxiciteit voor bacteriën, die aangrijpen op specifieke moleculaire doelwitten binnen deze micro-organismen, met als doel infecties te behandelen [4](#page=4). ### 1.1 Wat zijn antibiotica? Antibiotica zijn geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, strikt genomen voor de behandeling van infecties veroorzaakt door bacteriën. Ze onderscheiden zich van desinfectie- en sterilisatiemiddelen, die algemene schade aanbrengen en daarom niet of beperkt inwendig gebruikt kunnen worden [4](#page=4). #### 1.1.1 Essentiële kenmerken van antibiotica * **Selectieve toxiciteit**: Ze zijn toxisch voor bacteriën, maar in principe niet voor menselijke cellen [4](#page=4). * **Specifiek moleculair aangrijpingspunt**: Ze werken in op een bepaald doelwit binnen het micro-organisme [4](#page=4). * **Spectrum**: Afhankelijk van het aangrijpingspunt hebben antibiotica een bepaald spectrum, wat betekent dat ze klinisch bruikbaar zijn voor specifieke klassen bacteriën [4](#page=4). * **Impact op normale flora**: Zelfs breedspectrum antibiotica beïnvloeden de normale bacteriële flora, wat kan leiden tot bijwerkingen en complicaties [4](#page=4). * **Potentieel levensreddend**: Antibiotica zijn potentieel levensreddende middelen en vereisen zorgvuldig gebruik om resistentieontwikkeling in de toekomst te voorkomen [4](#page=4). #### 1.1.2 Historische ontwikkeling * **Chemotherapeutica**: De eerste antibacteriële middelen waren bekende chemische stoffen waarmee werd geëxperimenteerd [5](#page=5). * **Paul Ehrlich**: Hij ontwikkelde het principe van selectieve toxiciteit en creëerde chemische stoffen die toxisch waren voor micro-organismen, maar minder voor de mens. Arsenicumverbindingen (Salvarsan) werden gebruikt voor de behandeling van syfilis in 1910 [5](#page=5). * **Sulfonamiden**: Bayer AG (IG Farben) introduceerde sulfonamiden, synthetische moleculen, als de eerste 'antibiotica' in 1935. Sulfamethoxazol is hier een voorbeeld van en is nog steeds in gebruik [5](#page=5). * **Natuurlijke antibiotica**: Deze werden ontdekt in schimmels en andere micro-organismen die ze al miljoenen jaren produceren om te concurreren met andere micro-organismen. Penicilline, ontdekt door Alexander Fleming in 1928 in de schimmel *Penicillium sp.*, was het eerste natuurlijke antibioticum dat wijdverbreid gebruikt werd vanaf 1942. Nieuwere chemische stoffen met antibiotische eigenschappen, zoals chinolonen, worden ook nog steeds gesynthetiseerd, en onderzoek naar natuurlijke antibiotica gaat door [6](#page=6). #### 1.1.3 Terminologie De term 'antibioticum' wordt meestal strikt sensu gebruikt voor antibacteriële middelen. Analoog hieraan zijn antimycotica (tegen schimmels), antivirale middelen of virostatica (tegen virussen), en antiprotozoaire en antiparasitaire middelen (tegen protozoa en wormen) [6](#page=6). > **Tip:** De Nobelprijsrede van Alexander Fleming uit 1945 waarschuwt al voor het gevaar van onjuist gebruik van penicilline, met name onderdosering, wat kan leiden tot resistentieontwikkeling bij bacteriën [7](#page=7). ### 1.2 Interactie met bacteriën en gastheer De interactie tussen het antibioticum, de bacterie en de gastheer is cruciaal voor de effectiviteit van de behandeling [9](#page=9). #### 1.2.1 De gastheer-kiem relatie Een infectie ontstaat wanneer een micro-organisme het lichaam rechtstreeks beschadigt, bijvoorbeeld door toxines te produceren. Het lichaam reageert hierop met inflammatie en een immuunrespons, die zowel het micro-organisme kunnen vernietigen als het lichaam kunnen schaden. Het goed gebruiken van antibiotica is essentieel omdat het ingrijpt in de balans tussen de bacterie en het lichaam [9](#page=9). #### 1.2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam Antibiotica hebben als principe selectieve toxiciteit, wat betekent dat ze primair gericht zijn op bacteriële structuren of processen die verschillen van die in menselijke cellen. Ondanks dit principe kunnen antibiotica bijwerkingen veroorzaken, mede door hun impact op de normale bacteriële flora [4](#page=4). #### 1.2.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica werken door specifieke interacties aan te gaan met bacteriën. Deze interacties zijn gericht op moleculaire aangrijpingspunten binnen de bacterie, wat leidt tot remming van groei of celdood [4](#page=4). ### 1.3 Voorspellen van werkzaamheid en klinische toepassingen Om de effectiviteit van een antibioticum bij een patiënt te voorspellen, wordt gebruik gemaakt van laboratoriumtesten en farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) principes [2](#page=2). #### 1.3.1 Antibiogrammen * **Dilutie-antibiogram**: Meet de minimale concentratie van een antibioticum die de groei van een bacterie remt (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) [2](#page=2). * **Diffusie-antibiogram**: Beoordeelt de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica op basis van de grootte van de zone rond een antibioticum-geïmpregneerd schijfje op een gekweekte bacteriekolonie [2](#page=2). #### 1.3.2 Klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is de concentratie van een antibioticum die wordt gebruikt om te bepalen of een infectie succesvol behandeld kan worden. Dit breekpunt wordt beïnvloed door [2](#page=2): * **PK/PD kenmerken van het antibioticum**: * **Tijd boven de MIC**: De duur dat de antibioticumconcentratie de MIC overschrijdt [2](#page=2). * **Cmax/MIC**: De verhouding tussen de maximale bloedconcentratie (Cmax) en de MIC [2](#page=2). * **AUC/MIC**: De verhouding tussen de Area Under the Curve (AUC, de totale blootstelling aan het antibioticum) en de MIC [2](#page=2). * **Lokale omstandigheden**: Factoren zoals de locatie van de infectie, de eigenschappen van de bacterie en de toestand van de patiënt [2](#page=2). ### 1.4 Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Antibiotica kunnen worden ingedeeld op basis van hun moleculaire aangrijpingspunten [2](#page=2). #### 1.4.1 Aangrijpingspunt 1: Celwandsynthese Middelen die de synthese van de bacteriële celwand remmen, ondermijnen de structurele integriteit van de bacterie [2](#page=2). * **Glycopeptiden**: Een klasse antibiotica die de celwandsynthese verstoort [2](#page=2). * **De β-lactam groep**: Omvat o.a. penicillines en cefalosporines, die de cross-linking van peptidoglycanen remmen [2](#page=2). #### 1.4.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze middelen interfereren met de bacteriële ribosomen, waardoor de eiwitproductie wordt geremd [2](#page=2). * **Aminoglycosiden (aminosiden)**: Remmen de eiwitsynthese door te binden aan het 30S ribosomale subeenheid [2](#page=2). * **Macroliden (en neomacroliden)**: Binden aan het 50S ribosomale subeenheid en remmen translocatie [2](#page=2). * **Clindamycine**: Een lincosamide dat ook aan het 50S ribosomale subeenheid bindt [2](#page=2). * **Tetracyclines**: Remmen de eiwitsynthese door te binden aan het 30S ribosomale subeenheid en voorkomen de aanhechting van aminoacyl-tRNA [2](#page=2). --- # Interactie, werkzaamheid en resistentie van antibiotica Dit gedeelte van het document bespreekt de complexe interacties tussen de patiënt, de bacterie en het antibioticum, de methoden om de werkzaamheid in de patiënt te voorspellen, klinische breekpunten, farmacokinetiek en farmacodynamiek, en de mechanismen en kinetiek van antibioticaresistentie. ### 2.1 De patiënt-bacterie-antibioticum interactie #### 2.1.1 De gastheer-kiem relatie Het correcte gebruik van antibiotica vereist kennis van de aard van de infectie (de interactie tussen mens en bacterie) en de lokalisatie ervan. Het lichaam heeft mechanismen om infecties te bestrijden, en antibiotica zijn primair geïndiceerd bij ernstige infecties. In sommige gevallen is ingrijpen met antibiotica niet direct aangewezen en kan men het natuurlijke verloop afwachten. Andere keren is aanvullende medische interventie nodig, zoals drainage van abcessen. Specifieke kenmerken van de infectie, de patiënt of de verwekker kunnen leiden tot afwijkingen van standaard doseringsschema's [10](#page=10) [11](#page=11). #### 2.1.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De fysiologie van het menselijk lichaam beïnvloedt hoe antibiotica worden opgenomen, gedistribueerd naar weefsels en vochten, en uitgescheiden. Dit alles bepaalt de farmacokinetiek (PK) van het antibioticum. Daarnaast kunnen antibiotica ongewenste effecten hebben zoals toxiciteit en bijwerkingen [12](#page=12). #### 2.1.3 Antibiotica en bacteriën Antibiotica hebben een specifiek aangrijpingspunt op bacteriën, met een divers werkingsspectrum. De aard van de blootstelling, zoals hoge piekconcentraties versus langdurige lagere concentraties, speelt ook een rol in de effectiviteit. Deze farmacodynamische (PD) kenmerken zijn cruciaal. Onvoldoende kennis van de interactie tussen PK en PD kan leiden tot verminderde werkzaamheid, behandelingsfalen en de bevordering van resistentie [13](#page=13). ### 2.2 Het voorspellen van de werkzaamheid in de patiënt #### 2.2.1 Laboratoriumtesten voor gevoeligheid Gevoeligheidstesten worden in het laboratorium uitgevoerd en geïnterpreteerd als 'gevoelig' (S) of 'resistent' (R), rekening houdend met de PK/PD kenmerken van het antibioticum. Het 'klinisch breekpunt' vormt de grens tussen klinisch bruikbaar en niet meer bruikbaar. Een intermediaire (I) classificatie duidt op mogelijke bruikbaarheid bij verhoogde doseringen [14](#page=14). ##### 2.2.1.1 Het dilutie-antibiogram De standaardmethode om de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat te meten is het dilutie-antibiogram. Hierbij wordt de bacterie gekweekt in een reeks culturen met oplopende concentraties van het antibioticum. De laagste concentratie die de groei remt, wordt de minimaal inhiberende concentratie (MIC) genoemd. Sommige antibiotica zijn bacteriostatisch, wat betekent dat de concentratie die nodig is om de bacterie af te doden, duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). ##### 2.2.1.2 Het diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook bekend als het schijfjes- of disk-antibiogram, is een afgeleide techniek. Hierbij diffundeert het antibioticum vanuit een schijfje en vormt een concentratiegradiënt in het kweekmedium. De grootte van de inhibitiezone (de diameter waarbinnen geen groei is) correleert omgekeerd met de MIC: een grotere zone duidt op een gevoeliger bacterie. Deze techniek is flexibel en maakt het mogelijk om interacties tussen verschillende antibiotica te visualiseren [16](#page=16) [17](#page=17). > **Tip:** Hoewel laboratoriumtesten gevoeligheid meten onder statische omstandigheden, is de antibioticumconcentratie in het lichaam dynamisch, wat het belang van farmacokinetiek (PK) benadrukt [14](#page=14). #### 2.2.2 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is het niveau van in vitro gevoeligheid van een bacteriesoort aan een antibioticum waarbij de grens ligt tussen klinische bruikbaarheid en onbruikbaarheid. Deze breekpunten zijn gebaseerd op dierproeven en klinische studies, en kunnen vatbaar zijn voor discussie en correctie. Ze worden vastgesteld voor standaard doseringsschema's en gaan ervan uit dat de gemeten concentraties in het plasma ook ter plaatse van de infectie worden bereikt. Internationale consensus bepaalt deze breekpunten, die de basis vormen voor therapeutische richtlijnen [19](#page=19). ##### 2.2.2.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek, is het voorspellen van de activiteit in vivo op basis van een statische test zoals de MIC lastig. PK/PD-kenmerken, afgeleid uit dierproeven en menselijke studies, helpen bij het voorspellen van de eliminatie van een infectie door antibiotherapie. Belangrijke parameters zijn [20](#page=20): 1. **Time > MIC**: De tijd dat de antibioticumconcentratie boven de MIC blijft [20](#page=20). 2. **AUC/MIC ratio**: De verhouding van de 'area under the curve' (AUC) van de concentratietijdcurve tot de MIC [20](#page=20). 3. **Cmax/MIC ratio**: De verhouding van de maximale piekconcentratie (Cmax) tot de MIC [20](#page=20). ##### 2.2.2.1.1 Beste effect op basis van “tijd boven de M.I.C.” Dit principe is van toepassing op 'time dependent' antibiotica, waarbij een langere blootstelling boven de MIC leidt tot een beter effect. Het belangrijkste doel is dat de concentratie gedurende ten minste 40-60% van de tijd boven de MIC blijft. De belangrijkste groep die hieronder valt, zijn de β-lactams. Aangezien de meeste β-lactams een korte halfwaardetijd hebben, worden ze vaak meerdere keren per dag toegediend of continu geïnfuseerd om de gewenste blootstellingstijd te bereiken [21](#page=21) [22](#page=22). > **Voorbeeld:** Voor cefalosporines, zoals ceftazidime, moet de tijd boven de MIC minstens 60% zijn. Als het breekpunt voor gevoeligheid bij een bepaalde dosering 4 mg/L is, dan betekent dit dat de concentratie gedurende 60% van de tijd boven deze waarde moet blijven om effectief te zijn. Een aanpassing van de dosering, bijvoorbeeld van 500 mg naar 1000 mg driemaal daags, kan het breekpunt verhogen, waardoor een grotere range van MIC-waarden als gevoelig wordt beschouwd [23](#page=23) [24](#page=24). ##### 2.2.2.1.2 Beste effect op basis van Cmax/M.I.C. Bij deze antibiotica is een hogere piekconcentratie gerelateerd aan een beter effect. Het PK/PD target is vaak een Cmax/MIC ratio van minimaal 3 tot 10. De belangrijkste groep antibiotica met dit werkingsprofiel zijn de aminoglycosiden. Doseringsaanpassingen zijn gericht op het bereiken van hoge piekconcentraties [26](#page=26) [28](#page=28). ##### 2.2.2.1.3 Beste effect op basis van AUC/M.I.C. Voor antibiotica met een gemengd PK/PD gedrag levert de AUC/MIC ratio de beste voorspelling van effectiviteit. Het target is vaak een ratio hoger dan 30 of 100. Belangrijke groepen met dit profiel zijn glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolones. Doseringsaanpassingen richten zich op het behalen van een voldoende grote dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). > **In de praktijk:** Artsen moeten inzicht hebben in de implicaties van PK/PD parameters op doseringen en de relatieve betekenis van gevoeligheid versus resistentie voor de individuele patiënt. Bij twijfel is consultatie van specialisten aangewezen [26](#page=26). #### 2.2.3 Invloed van lokale omstandigheden, bijzondere eigenschappen van de patiënt en de bacterie Het antibiogram is voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, in situaties waar de farmacokinetiek afwijkt (bv. in prostaat, abces, hersenen, zweet of keelslijm) of bij ernstig zieke patiënten (Intensive Care, brandwonden), kan de concentratie lager zijn en de farmacokinetiek gewijzigd. Dit kan leiden tot verminderde bacteriële eliminatie en selectie van resistente mutanten [30](#page=30). Het is essentieel dat artsen het antibiogram interpreteren in de context van de individuele patiënt, de infectielocatie en de specifieke bacterie. Afwijkende patiëntkenmerken kunnen dosisaanpassingen vereisen, waarvoor kennis, ervaring en consultatie van infectiologen en microbiologen noodzakelijk zijn [30](#page=30). ### 2.3 Antibioticaresistentie van bacteriën Antibioticaresistentie is een kenmerk waarbij bacteriën hun gevoeligheid voor antibiotica veranderen, waardoor de effectiviteit van het antibioticum afneemt. Dit is een gevolg van de snelle evolutie van bacteriën [45](#page=45) [46](#page=46). #### 2.3.1 Drijvende kracht(en) van resistentie De primaire drijvende kracht achter resistentie is darwiniaanse selectie: 'survival of the fittest'. In een omgeving met antibiotica overleven bacteriën met hogere MIC's beter. De toenemende 'antibioticumdruk' door grootschalig gebruik van antibiotica in mens en omgeving sinds 1942 versterkt deze selectiedruk. Daarnaast leidt antibioticumgebruik tot verdwijning van normale flora, verminderde kolonisatieresistentie en creëert het kansen voor de kolonisatie door 'vreemde' (resistente) bacteriën. Slechte hygiëne bevordert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). #### 2.3.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistent worden: * **Neutralisatie:** Het antibioticum wordt door de bacterie gemodificeerd naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkering. Een bekend voorbeeld is β-lactamase, dat de β-lactam ring van β-lactam antibiotica opent en zo het antibioticum inactiveert. Carbapenemasen vormen een nieuwere, gevaarlijke ontwikkeling die zelfs carbapenems kan afbreken [48](#page=48). * **Vermindering van opname:** De opname van antibiotica in de bacterie wordt verminderd door gemodificeerde porines of het wegvallen ervan [49](#page=49). * **Efflux-resistentie:** Efficiëntere of talrijkere membraanpompen pompen antibiotica en andere moleculen de cel uit [49](#page=49). * **Alternatieve metabole weg (bypass):** De bacterie gebruikt een andere metabole route om zijn functies voort te zetten wanneer het metabolisme door het antibioticum wordt geblokkeerd. Voorbeelden zijn de omleiding van purine- en pyrimidineprecursoren of de ontwikkeling van een alternatief PBP (Penicillin-Binding Protein) bij MRSA [50](#page=50). * **Combinaties:** Vaak is resistentie het gevolg van meerdere veranderingen tegelijk, zoals een gewijzigd doelwit en verminderde permeabiliteit. Plasmidewisseling kan leiden tot de accumulatie van meerdere resistentiegenen op één plasmide, waardoor een bacterie resistent wordt tegen meerdere klassen antibiotica [50](#page=50). #### 2.3.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie ##### 2.3.3.1 Natuurlijke resistentie Sommige bacteriën zijn van nature resistent tegen bepaalde antibiotica, zoals Klebsiella pneumoniae tegen ampicilline of schimmels (Candida sp.) tegen alle antibiotica. Dit kan leiden tot de selectie en dominantie van deze resistente soorten [51](#page=51). > **Gevolg:** Gebruik van antibiotica kan leiden tot secundaire infecties, zoals candida infecties of diarree door Clostridioides difficile, omdat de normale flora die deze infecties onderdrukt, wordt uitgeroeid [51](#page=51). ##### 2.3.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie Door het decimeren van de normale, vaak gevoelige, microflora wordt de kolonisatieresistentie verminderd. Hierdoor krijgen exogene bacteriën, resistent of niet, gemakkelijker de kans om een niche te koloniseren [51](#page=51). ##### 2.3.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Resistentie kan geleidelijk ontstaan door opeenvolgende puntmutaties die leiden tot een gestage toename van de MIC. Dit proces kan ertoe leiden dat de MIC-waarden van de bacteriële populatie de klinische breekpunten overschrijden [52](#page=52). ##### 2.3.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-) schakelen Soms ontstaat resistentie in één stap door aan- of uitschakelen van genen, wat leidt tot een zeer hoge MIC. Dit kan optreden door regulatiemutaties, het verkrijgen of verliezen van factoren, of via horizontale gentransfer [53](#page=53). ##### 2.3.3.5 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen Genen en delen ervan kunnen worden uitgewisseld via faagtransductie, transformatie en vooral plasmiden. Plasmiden kunnen, door middel van conjugatie, volledige genen overdragen naar andere bacteriën, inclusief die van andere soorten. Dit fenomeen verklaart hoe het gebruik van één antibioticum de resistentie voor meerdere soorten antibiotica kan bevorderen [54](#page=54). ##### 2.3.3.6 Verspreiding van stammen Resistente stammen kunnen klonaal verspreid worden tussen personen via directe contacten, in ziekenhuizen, via voeding of dieren. Intercontinentaal transport van voedingsproducten met resistente bacteriën en trekvogels dragen bij aan de wereldwijde verspreiding [55](#page=55). ##### 2.3.3.7 Gevolgen van resistentie voor een antibioticumkeuze Resistentie kan leiden tot veranderingen in de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica, waardoor bepaalde behandelingen minder effectief worden. Dit vereist aanpassing van de antibioticumkeuze en dosering [56](#page=56). #### 2.3.4 Persisters (en het onderscheid met resistentie-mutanten) Naast resistentie-mutanten, die een definitieve genetische verandering hebben, bestaan er ook 'persisters'. Dit zijn bacteriën die tijdelijk ongevoelig zijn door een fenotypische, fysiologische aanpassing, zonder dat er een mutatie heeft plaatsgevonden. Persisters worden niet altijd ontdekt in standaard laboratoriumtests omdat ze afwijken van de 'planktonische' groeiomstandigheden. Ze kunnen een rol spelen in het langdurig aanhouden van sommige antibioticabehandelingen, zoals bij osteomyelitis. Antibiotica doden bacteriën in een logaritmisch proces, waarbij persisters, door hun andere metabole toestand, overleven en metabool actief kunnen worden. Een correct uitgevoerde antibiotherapie vermindert de kans op persisters [57](#page=57) [58](#page=58). --- # Overzicht van antibiotica en hun werkingsmechanismen Dit overzicht bespreekt de verschillende klassen antibiotica ingedeeld naar hun specifieke aangrijpingspunt in bacteriën, waaronder de celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole pathways [31](#page=31). ### 3.5.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die inwerken op de celwandsynthese verstoren verschillende stappen in de productie van peptidoglycaan, een essentieel component van de bacteriële celwand [32](#page=32). #### 3.5.1.1 Glycopeptiden * **Prototype:** Vancomycine [33](#page=33). * **Werking:** Blokkeren een van de inbouwstappen van precursors in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Wordt parenteraal toegediend omdat het niet uit de darm wordt geabsorbeerd. Orale toediening is wel nuttig voor de behandeling van *Clostridioides difficile* diarree vanwege hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Ototoxisch en nefrotoxisch; dosering is kritisch en vereist spiegelbepalingen. Het is een ziekenhuisantibioticum [33](#page=33). * **Spectrum:** Enkel werkzaam op grampositieven, aangezien de buitenste membraan van gramnegatieven een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassingen:** Belangrijk voor de behandeling van resistente grampositieven, zoals Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). **Buitenbeentjes in celwandsynthese:** * **Fosfomycine:** Een uriair antisepticum dat de peptidoglycaansynthese inhibeert. Het heeft een zeer breed spectrum (Gram+ en Gram-) en weinig resistentie (behalve bij *Staphylococcus saprophyticus*). Het is geschikt voor urineweginfecties omdat na orale inname effectieve concentraties in de urine worden bereikt [32](#page=32). * **Nitrofurantoïne:** Een alternatief uriair antisepticum dat het metabolisme en de synthese in bacteriën remt. Het heeft een zeer breed spectrum (incl. anaeroben) en weinig resistentie, maar mag niet worden gebruikt bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). #### 3.5.1.2 De β-lactam groep De β-lactam antibiotica zijn de meest frequent gebruikte antibiotica [34](#page=34). * **Werking:** Blokkeren de opbouw van peptidoglycaan door de penicilline-binding proteins (PBPs) te remmen, wat leidt tot een verstoorde celwand en indirecte autolyse van de bacterie. Bacteriële PBPs kunnen echter β-lactamasen produceren die deze antibiotica afbreken [34](#page=34). * **Prototypes en ontwikkeling:** Penicilline was het eerste β-lactam. Latere groepen zijn cefalosporines en carbapenems (met het breedste spectrum) [34](#page=34). * **Strategieën:** Het spectrum kan worden verbreed door ontwikkeling van nieuwe moleculen of door toevoeging van een β-lactamase remmer (bv. clavulaanzuur) aan het antibioticum. Een voorbeeld is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). * **Farmacokinetiek:** Globaal goed, maar lage intracellulaire concentraties en beperkte activiteit in het cerebrospinaal vocht en de prostaat. Sommige zijn oraal en parenteraal beschikbaar, terwijl recentere breed-spectrum β-lactams enkel parenteraal worden aangeboden [35](#page=35). * **Toxiciteit:** Globaal veilig; belangrijkste bijwerkingen zijn allergisch van aard, met anafylactische shock als zeldzame, ernstige vorm [35](#page=35). * **Spectrum:** Verschilt per product; geen activiteit tegen bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma) [35](#page=35). * **Toepassingen:** Zeer veel gebruikt, waarbij oudere β-lactams met een nauwer spectrum de voorkeur krijgen om resistentie-selectie en kosten te beperken. Recentere breed-spectrum β-lactams worden als reserve-antibioticum bewaard [35](#page=35). **Kort overzicht van β-lactams:** * **Penicilline:** Beperkte toepassingen tegenwoordig [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Nog voor veel routine-toepassingen [36](#page=36). * **Penicillinase-resistente penicillines (methicilline, oxacilline, cloxacilline):** Actief tegen bacteriën met penicillinase, voornamelijk voor stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Amoxicilline + clavulaanzuur:** Breder spectrum dan amoxicilline, omvat ook stafylokokken. Grens tussen eerste lijn en ziekenhuisgebruik [36](#page=36). * **Cefalosporines 1e en 2e generatie:** Spectrum vergelijkbaar met amoxicilline + clavulaanzuur. Gevoelig voor bepaalde β-lactamasen [36](#page=36). * **Cefalosporines 3e generatie:** Breed spectrum, minder gevoelig voor β-lactamasen, maar wel voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (meropenem):** Breedste spectrum, vaak laatste redmiddel. Gevoelig voor carbapenemasen [36](#page=36). ### 3.5.2 Groep 2: Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep omvat diverse aangrijpingspunten, zoals de 50S of 30S subunit van het ribosoom, of de tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). #### 3.5.2.1 De aminoglycosiden (aminosiden) * **Prototypes:** Gentamicine, amikacine, tobramycine, streptomycine [38](#page=38). * **Werking:** Blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). * **Farmacokinetiek:** Enkel parenteraal (tenzij lokaal gebruik), met snelle bactericide werking en goede postantibiotische werking. Slechte penetratie in cerebrospinaal vocht en prostaat. Lange halfwaardetijd maakt eenmaal daagse dosering mogelijk [38](#page=38). * **Toxiciteit:** Nefrotoxisch en ototoxisch, met een kleine therapeutische marge. Spiegelbepalingen zijn nodig. Contra-geïndiceerd bij zwangeren [38](#page=38). * **Spectrum:** Goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieven; geen activiteit tegen anaeroben en streptokokken [38](#page=38). * **Toepassingen:** Ziekenhuisantibiotica vanwege toxiciteit. Worden meer en meer vervangen door minder toxische middelen, maar blijven een krachtig reserve-assortiment [38](#page=38). #### 3.5.2.2 Macroliden (en neomacroliden) * **Prototype:** Erytromycine [39](#page=39). * **Werking:** Blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, met goede penetratie in weefsels en intracellulaire activiteit. Oraal en parenteraal beschikbaar [39](#page=39). * **Toxiciteit:** Gering [39](#page=39). * **Spectrum:** 'Eenvoudige' grampositieven, Neisseriae, *Campylobacter*, *Legionella*, en bacteriën zonder celwand (Chlamydia, Mycoplasma). Niet actief tegen gramnegatieve staven, Enterobacterales en anaeroben [39](#page=39). * **Gebruik:** Alternatief voor penicillines bij allergie (met 10-20% resistentie). Gebruikt voor respiratoire infecties en SOA's [39](#page=39). **Neomacroliden:** * **Prototypes:** Azitromycine, claritromycine [40](#page=40). * **Werking:** Zelfde als erytromycine; ook gebruikt als immunomodulator [40](#page=40). * **Farmacokinetiek:** Analoog aan erytromycine, maar beter [40](#page=40). * **Toxiciteit:** Gering [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als erytromycine [40](#page=40). * **Gebruik:** Vergelijkbaar met erytromycine, maar de voorkeur gaat uit naar neomacroliden door betere farmacokinetiek. Dankzij hoge intracellulaire activiteit zijn ze een optie voor (chinolone-resistente) buiktyfus [40](#page=40). #### 3.5.2.3 Clindamycine * **Prototype:** Clindamycine [40](#page=40). * **Werking, farmacokinetiek en toxiciteit:** Verwant en analoog aan erytromycine [40](#page=40). * **Spectrum:** Idem als macroliden, maar ook anaerobe bacteriën zijn gevoelig. Geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). * **Gebruik:** Idem als erytromycine, maar ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties waar mengsels van aeroben en anaeroben voorkomen [40](#page=40). #### 3.5.2.4 Tetracyclines * **Prototype:** Doxycycline [41](#page=41). * **Werking:** Blokkeren de tRNA-ribosoom interactie [41](#page=41). * **Farmacokinetiek:** Bacteriostatisch, met goede weefselpenetratie, ook intracellulair. Oraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). * **Toxiciteit:** Neerslag in bot en tand (niet toedienen bij zwangeren na het eerste trimester en kinderen tot lagere school leeftijd). Maagdarmklachten, foto-allergie, candidiasis [41](#page=41). * **Spectrum:** Breed spectrum: gram+, gram-, Chlamydia, Mycoplasmata, en malaria; anaeroben (met hoog percentage verworven resistentie) [41](#page=41). * **Gebruik:** Chlamydia-infecties, spirocheten- en leptospireninfecties (syfilis, ziekte van Lyme). Doxycycline kan eenmaal daags worden toegediend. Minocycline wordt gebruikt bij acne. Tigecycline is een nieuwere variant met brede activiteit, een ziekenhuisproduct [41](#page=41). ### 3.5.3 Groep 3: Antibiotica die inwerken op de nucleïnezuursynthese #### 3.5.3.1 Chinolones (of quinolones) * **Prototypes:** Nalidixinezuur (oud); Ciprofloxacine, levofloxacine, moxifloxacine (nieuw) [42](#page=42). * **Werking:** Inhiberen bacteriële topoisomerases, enzymen die nodig zijn voor DNA-replicatie en transcriptie. Het zijn synthetische antibiotica [42](#page=42). * **Farmacologie:** Nalidixinezuur heeft geen werkzame bloed- en weefselconcentraties en wordt enkel als uriair antisepticum en tegen darmpathogenen gebruikt. Nieuwere chinolones hebben wel werkzame weefselspiegels en zijn bruikbaar als antibioticum. Hoge intracellulaire concentraties [42](#page=42). * **Toxiciteit:** Relatief weinig bijwerkingen (gastro-intestinaal, pees- en spierontsteking). Niet aangewezen bij zwangeren en tijdens borstvoeding vanwege mogelijke aantasting van gewrichtskraakbeen [42](#page=42). * **Spectrum:** Actief tegen veel grampositieven en gramnegatieven, Chlamydia, Mycoplasmata en *Legionella*. Nieuwere moleculen (bv. moxifloxacine) zijn ook actief tegen pneumokokken en anaeroben. Er ontstaat helaas meer en meer resistentie [42](#page=42). * **Gebruik:** Veel gebruikt voor gastro-intestinale, urogenitale, respiratoire en wondinfecties [42](#page=42). #### 3.5.3.2 Metronidazole * **Prototype:** Metronidazole [43](#page=43). * **Werking:** Wordt omgezet tot metabolieten (radicalen) die directe schade aan het bacteriële DNA veroorzaken [43](#page=43). * **Farmacokinetiek:** Goede verdeling in organen; oraal en parenteraal beschikbaar [43](#page=43). * **Bijwerkingen:** Gering, maar veroorzaakt alcoholintolerantie [43](#page=43). * **Spectrum:** De meeste anaerobe bacteriën, veel protozoa (*Trichomonas*, *Entamoeba*, *Giardia lamblia*), en een klein aantal aerobe bacteriën zoals *Helicobacter pylori* [43](#page=43). * **Gebruik:** Protozoaire darminfecties, Trichomoniasis, infecties met anaeroben (vaak gecombineerd met een antibioticum voor aeroben), en bepaalde bacteriële infecties zoals *Helicobacter pylori* en bacteriële vaginose [43](#page=43). ### 3.5.4 Groep 4: Inhibitatie van metabole ‘pathways’ #### Sulfonamiden en trimethoprim * **Prototypes:** Trimetoprim en cotrimoxazole [44](#page=44). * **Werking:** Producten die werken op opeenvolgende stappen van de purine-pyrimidinesynthese. Sulfonamiden worden niet meer gebruikt; trimetoprim enkel voor urineweginfecties. Meestal worden beide samen gebruikt als cotrimoxazole. Ze zijn geen 'echte' antibiotica, niet afkomstig van micro-organismen [44](#page=44). * **Farmacokinetiek:** Oraal en parenteraal [44](#page=44). * **Bijwerkingen:** Niet frequent; toename nierinsufficiëntie, ernstige huidafwijkingen. Tegen-geïndiceerd bij zwangeren in het eerste trimester [44](#page=44). * **Spectrum:** Oorspronkelijk breed, maar door veelvuldig gebruik frequent resistentie. Niet werkzaam tegen anaëroben [44](#page=44). * **Gebruik:** Klein aantal indicaties voor 'blind' gebruik in de ambulante geneeskunde. Vaker na documentatie van gevoeligheid (antibiogram). Behandeling van *Pneumocystis jirovecii* en *Toxoplasma gondii* [44](#page=44). --- # Profylactisch gebruik en praktische antibiotherapie Dit onderwerp omvat het preventieve gebruik van antimicrobiële middelen, zowel voor als na blootstelling aan een infectie, en bespreekt de praktische overwegingen bij het voorschrijven van antibiotica, inclusief de keuze van middelen en dosering [3](#page=3). ### 3.7.1 Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen, waaronder antibiotica, virostatica en antiparasitaire middelen, kunnen preventief worden ingezet voordat een infectie daadwerkelijk optreedt. De indicaties hiervoor zijn gebaseerd op een afweging tussen een zeer hoog infectierisico of het potentieel voor zeer ernstige gevolgen van een infectie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen pre-exposure en post-exposure profylaxe [61](#page=61). #### 3.7.1.1 Pre-exposure profylaxe Bij pre-exposure profylaxe vindt er nog geen contact plaats met de ziekteverwekker. Een voorbeeld hiervan is het innemen van medicatie voor een reis naar een gebied waar malaria endemisch is, om eventuele parasieten die door besmette muggen worden overgedragen, te neutraliseren [61](#page=61). #### 3.7.1.2 Post-exposure profylaxe Post-exposure profylaxe wordt toegepast na reeds plaatsgevonden blootstelling aan een potentiële infectie. Voorbeelden zijn het innemen van antivirale middelen na een prikaccident met een besmette naald en een risico op HIV, of na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 3.7.1.3 Voorbeelden van profylactisch gebruik **Bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Bij intens contact met een patiënt met meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditis profylaxe bij patiënten met hartklepletsels ter preventie van bacteriëmie tijdens tandextracties of andere ingrepen [62](#page=62). **Parasitaire infecties:** * Malaria preventie bij reizen naar een endemisch gebied [62](#page=62). **Virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-patiënt [62](#page=62). **Antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in neutropene fase ter preventie van met name aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende candida vaginitis [62](#page=62). #### 3.7.1.4 Profylaxe in chirurgie Profylactische antibiotica worden ingezet om wondinfecties te voorkomen bij heelkundige ingrepen. Er worden vier categorieën van wondrisico's onderscheiden [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij het slijmvlies van de orofarynx, maagdarmkanaal of genito-urinaire tractus niet wordt geopend, het gebied niet ontstoken is en aseptische techniek wordt gehandhaafd [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Openen van een tractus zonder lekken [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Openen van de darm met lekken [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buik [63](#page=63). Kenmerken van profylactische antibiotica in de chirurgie zijn [63](#page=63): * **Kort:** Doorgaans één dosis, tenzij bij langere procedures [63](#page=63). * **Timing:** Gestart één uur voor de insnijding om maximale concentratie te bereiken op het moment dat bacteriën in de weefsels vrijkomen [63](#page=63). * **Keuze middel:** Afhankelijk van de locatie/type ingreep en de meest voorkomende verwekkers (vaak een eerste-generatie cefalosporine) [63](#page=63). * **Indicatie:** Bij 'schone' ingrepen wordt geen profylaxe gegeven, tenzij een infectie desastreuze gevolgen heeft (bv. gewrichtsprothese) [63](#page=63). ### 3.8 Antibiotherapie in de praktijk Het starten van een concrete antibiotherapie omvat meerdere stappen, waaronder het bepalen of behandeling noodzakelijk is, de keuze van het antibioticum, en de praktische details van toediening en duur [64](#page=64). #### 3.8.1 Naar een concrete antibiotherapie **a. Keuze van het middel:** * **Noodzaak:** Is een antibioticum wel echt nodig [64](#page=64)? * **Welk antibioticum:** Dit hangt af van het spectrum van de verwachte verwekkers en de concentratie van het antibioticum in het betreffende orgaan (bv. urine, long, hersenen) [64](#page=64). * **Kweek en antibiogram:** Indien de infectie ernstig is en de verwekker en diens gevoeligheid minder voorspelbaar zijn, is een kweek met een antibiogram noodzakelijk [64](#page=64). * **Empirische behandeling:** Vaak wordt gestart met een breed-spectrum antibioticum op basis van de verwachte verwekkers, omdat resultaten van een kweek pas later beschikbaar zijn [64](#page=64). * **De-escalatie:** Indien een patiënt niet verbetert en blijkt dat de bacterie resistent is, of indien een breed-spectrum antibioticum is gestart, kan de behandeling worden aangepast naar een nauwer-spectrum antibioticum (de-escalatie). Dit draagt bij aan het verminderen van kosten, toxiciteit en resistentiedruk [64](#page=64). **b. Details van gebruik:** * **Toedieningsvorm:** Oraal (gemakkelijk, patiëntvriendelijk, maar minder controle op compliance) of parenteraal (IM, IV bolus of continu infuus, indien orale toediening niet mogelijk is of voor zekerheid van farmacokinetiek) [65](#page=65). * **Dosering:** Verschilt per infectie (bv. wondinfectie vs. osteomyelitis) [65](#page=65). * **Duur:** Varieert van enkele dagen (bv. 3 dagen voor cystitis) tot langere periodes (bv. 6 maanden voor tuberculose, 6 weken voor osteomyelitis). Korte behandelingen, zoals 'minute treatment' voor SOA, zijn ook een concept [65](#page=65). * **Combinatie:** Combinaties zijn zelden beter, behalve bij tuberculose. Ze worden soms gestart bij ernstige infecties om het spectrum te verbreden, maar interacties die effecten verminderen zijn mogelijk [65](#page=65). **c. Andere aspecten:** * **Ondersteunende maatregelen:** Draineren van abcessen, verwijderen van vreemde lichamen en herstellen van anatomie zijn essentieel om herinfectie en resistentie te voorkomen [65](#page=65). * **Monitoring:** Klinische en biochemische opvolging van complicaties is belangrijk. Soms is spiegels meten noodzakelijk om een goede concentratie te waarborgen of toxiciteit te voorkomen [65](#page=65). #### 3.8.2 Hulpmiddelen voor de keuze van een antibioticum Diverse bronnen ondersteunen de keuze van een antibioticum [66](#page=66): * **Informatiebronnen:** Boeken, tijdschriften, ziekenhuisrichtlijnen, nieuwsbrieven en lokale richtlijnen die informatie bevatten over infectiologie en resistentiecijfers [66](#page=66). * **Praktische hulpmiddelen:** * **Formularia:** Lijsten van aanbevolen antimicrobiële middelen voor een specifieke regio, land of ziekenhuis. Voorbeelden zijn de lokale formularium website van UZ Gent en de Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk (BAPCOC) [66](#page=66). * **BAPCOC document/site:** Specifiek voor infecties in instellingen [66](#page=66). #### 3.8.3 Keuze van een antibioticum: steekkaart en kruistabellen Steekkaarten en kruistabellen zijn nuttige hulpmiddelen om de keuze van antibiotica te structureren, met opgestelde informatie afgestemd op verschillende opleidingsniveaus van artsen. Een kruistabel kan de werkzaamheid van verschillende antibiotica tegen specifieke bacteriële groepen weergeven [67](#page=67) [68](#page=68). > **Tip:** Het gebruik van een steekkaart per antibioticum, waarbij aspecten zoals werkingsmechanisme, spectrum, flora aantasting, farmacokinetiek/farmacodynamiek, resistentiebepaling en -cijfers worden vermeld, kan helpen bij het maken van een weloverwogen keuze [67](#page=67) [69](#page=69) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). #### 3.8.3.1 Casuïstiek ter illustratie **Casus 1: Kind met oorontsteking** [69](#page=69). Een acute middenoorontsteking wordt vaak veroorzaakt door virussen en bacteriën, en de meeste kinderen genezen zonder antibiotica. Antibiotica zijn meestal niet geïndiceerd, tenzij er sprake is van bilaterale otitis bij jonge kinderen, loopoor bij trommelvliesperforatie, hoger risico op complicaties, ernstige ziekteverschijnselen, of geen verbetering na 3 dagen symptomatische behandeling. Eerste keuze antibioticum is vaak amoxicilline [70](#page=70) [71](#page=71). **Casus 2: Patiënt met COPD en koorts** [72](#page=72). Bij een patiënt met chronisch obstructief longlijden (COPD) die toenemende klachten en koorts ontwikkelt, moet de keuze voor een antibioticum overwogen worden, rekening houdend met een eventuele penicilline-allergie [72](#page=72). **Casus 3: Erysipelas van het onderbeen** [73](#page=73). Bij een patiënt met koorts en een erysipelas (huidinfectie) van het onderbeen, is de keuze van een antibioticum cruciaal. Bij een positieve kweek voor methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) zijn aangepaste maatregelen nodig [73](#page=73). **Casus 4: Gonokokken urethritis** [74](#page=74). Bij een 23-jarige student met etterig urethral exudaat na onbeschermd anaal seksueel contact, wordt klinisch een gonokokken urethritis gediagnosticeerd, waarvoor specifieke antibiotische behandeling vereist is [74](#page=74). **Casus 5: Chlamydia trachomatis infectie** [75](#page=75). Een 22-jarige studente met ongewoon vaginaal exudaat en bekkenpijn na onbeschermd vaginaal seksueel contact, waarbij *Chlamydia trachomatis* wordt vastgesteld, vereist een gerichte behandeling. Dit geldt ook bij een infectie met *Trichomonas vaginalis* [75](#page=75). --- # Antivirale middelen Antivirale middelen, ook wel virostatica genoemd, zijn medicijnen die de virale levenscyclus onderbreken om de replicatie en verspreiding van virussen te remmen, met minimale impact op het cellulaire metabolisme [76](#page=76). ### 5.1 Principes van antivirale medicatie Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om virale infectie en replicatie te remmen. Het gebruik ervan is momenteel voornamelijk gericht op ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, waarbij langdurige of levenslange behandeling noodzakelijk is. De nuttigheid en effectiviteit van medicamenteuze behandeling van influenzavirusinfecties zijn echter ter discussie. Voor sommige ernstige virale ziekten is er geen medicamenteuze therapie beschikbaar, hoewel vaccinatie soms wel een optie is [76](#page=76). Net als bij antibiotica is er bij virostatica een risico op het ontstaan van resistentie. Daarom zijn oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw essentieel. Resistentie kan meestal worden vastgesteld door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt minder gebruikt voor chronische virale hepatitis en zal naar verwachting plaatsmaken voor specifiekere antivirale middelen voor HBV of HCV [76](#page=76). #### 5.1.1 Ingrepen in de virale levenscyclus Antivirale middelen kunnen op verschillende stadia van de virale levenscyclus aangrijpen [77](#page=77): * **Receptor antagonisten en antireceptor antilichamen**: Blokkeren de interactie met de celreceptor. Voorbeelden zijn palivizumab (RSV) en maraviroc (HIV) [77](#page=77). * **Fusie-inhibitoren**: Verhinderen de fusie van het virus met de celmembraan. Een voorbeeld is enfuvirtide (HIV) [77](#page=77). * **Uncoating-inhibitoren**: Remmen het vrijkomen van viraal genetisch materiaal in de cel. Amantadine (influenza) is een voorbeeld [77](#page=77). * **Expressie-inhibitoren**: Beïnvloeden de expressie van virale genen. Interferon-geïnduceerde genproducten zijn hierbij betrokken [77](#page=77). * **Replicatie-inhibitoren**: * **Nucleoside/nucleotide analogen**: Worden ingebouwd in viraal DNA of RNA, wat leidt tot kettingterminatie of inhibitie van virale polymerases. Voorbeelden zijn zidovudine, abacavir, tenofovir, lamivudine (HIV/HBV), acyclovir (herpes), sofosbuvir (HCV), en ribavirine (HCV/andere RNA-virussen) [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen**: Inhiberen virale polymerases zonder zelf te worden ingebouwd. Voorbeelden zijn nevirapine, efavirenz (HIV), foscarnet en cidofovir (herpes) [77](#page=77). * **Integrase-inhibitoren**: Verhinderen de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom. Raltegravir (HIV) is hiervan een voorbeeld [77](#page=77). * **Protease-inhibitoren**: Remmen de werking van virale proteases, die nodig zijn voor de assemblage van nieuwe virussen. Voorbeelden zijn ritonavir, darunavir (HIV), boceprevir en telaprevir (HCV) [77](#page=77). * **Release-inhibitoren**: Verhinderen de vrijgave van nieuwe virussen uit de geïnfecteerde cel. Oseltamivir en zanamivir (influenza) behoren tot deze groep [77](#page=77). > **Tip:** De medicijnen die worden genoemd bij de verschillende stadia zijn louter ter illustratie van het werkingsmechanisme [77](#page=77). ### 5.2 Anti-herpes middelen #### 5.2.1 Acyclovir en Valacyclovir Acyclovir is een antiviraal middel dat structureel lijkt op 2’-deoxyguanosine. Het wordt specifiek geactiveerd door viraal thymidine kinase (bij HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (bij CMV) tot acyclovir monofosfaat. Deze activatie vindt niet plaats door cellulaire enzymen, wat de specificiteit voor herpes-geïnfecteerde cellen verklaart. Verdere fosforylatie tot acyclovir trifosfaat kan wel door cellulaire enzymen gebeuren. Acyclovir trifosfaat wordt ingebouwd in viraal DNA door virale en cellulaire polymerasen, wat leidt tot kettingterminatie en daarmee de stopzetting van zowel virale als cellulaire DNA-synthese. Cellulair DNA polymerase wordt hierbij dertig maal minder geïnhibeerd dan viraal DNA polymerase [78](#page=78) [79](#page=79). Valacyclovir is een prodrug van acyclovir, een valylester, die in het lichaam wordt omgezet tot acyclovir [78](#page=78). **Indicaties voor Acyclovir:** * **HSV1 en HSV2**: * Lokaal voor herpes labialis en eventueel genitalis; snelle start is noodzakelijk [78](#page=78). * Systemisch bij ernstige infecties zoals neonatale infecties, encephalitis, en ooginfecties [78](#page=78). * Bij opstoten van herpes genitalis [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus)**: * Bij herpes zoster (gordelroos) binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het effect op pijn in de weken na het verdwijnen van de huidletsels en op de duur van postherpetische neuralgie is beperkt. Het middel wordt wel aangeraden bij ouderen en immuungedeprimeerde patiënten [78](#page=78). * Bij zona ophthalmica (ooggordelroos) [78](#page=78). * Bij waterpokken (varicella) bij een hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie, bij immuungedeprimeerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). #### 5.2.2 Niet-nucleoside analogen tegen herpesvirussen Naast nucleoside analogen zoals acyclovir, zijn er ook non-nucleoside analogen die werken tegen herpesvirussen, zoals foscarnet en cidofovir [77](#page=77). ### 5.3 Antivirale middelen tegen influenza #### 5.3.1 Amantadine Amantadine remt de virusreplicatie door het blokkeren van door zuur geactiveerde ionkanalen, gevormd door het virale M2-eiwit. Vanwege de vele bijwerkingen wordt het middel tegenwoordig nog weinig gebruikt [80](#page=80). #### 5.3.2 Neuraminidase (NA) inhibitoren Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) zijn neuraminidase (NA) inhibitoren. De inhibitie van NA-activiteit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt het aantal virussen dat loskomt van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie [80](#page=80). > **Example:** De Belgische overheid had in 2009 een voorraad van 3 miljoen dosissen oseltamivir, waarvan 500.000 voor onmiddellijk gebruik (EUR 6,5 x 10^6) en 2,5 miljoen in bulk (EUR 20 x 10^6). Na 10 jaar vervielen deze en moesten ze vervangen worden. Oseltamivir werd in 2022 afgeschaft [80](#page=80). ### 5.4 Antivirale middelen tegen HIV #### 5.4.1 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) De behandeling van HIV met antivirale medicatie wordt beschouwd als een succesverhaal. Dit omvat cocktails van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns reservemiddelen. Deze therapie vereist nauwgezette specialistische opvolging van bijwerkingen, virale load, eventuele sequencing voor resistentiedetectie, en patiënttherapietrouw. Bij de meeste patiënten kan de virale load tot een nauwelijks detecteerbaar niveau worden teruggebracht, waardoor de infectie onder controle blijft. Dit voorkomt de evolutie naar AIDS en vermindert de seksuele overdracht. Genezing treedt echter niet op, aangezien het virus ingebouwd blijft in het DNA van de patiënt [81](#page=81). > **Example:** Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor de behandeling van HCV, wat kan leiden tot definitieve genezing [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Antibiotica | Geneesmiddelen die specifiek de vermenigvuldiging van micro-organismen remmen, met name voor de behandeling van bacteriële infecties. Ze kenmerken zich door selectieve toxiciteit voor bacteriën en hebben een specifiek moleculair aangrijpingspunt. | | Virostatica | Middelen die gebruikt worden om de replicatie van virussen te remmen. Ze grijpen in op specifieke interacties of enzymen van het virus, met als doel de virale infectie te beheersen zonder al te veel effect op het menselijk metabolisme. | | Resistentie (antibioticaresistentie) | Het vermogen van bacteriën om ongevoelig te worden voor antibiotica, waardoor deze middelen hun effectiviteit verliezen. Dit kan ontstaan door natuurlijke mutaties of het verwerven van resistentiegenen, en wordt sterk beïnvloed door het gebruik van antibiotica. | | Werkingsmechanisme (antibiotica) | De specifieke manier waarop een antibioticum aangrijpt op de bacterie om deze te remmen of te doden. Dit kan bijvoorbeeld door de celwandsynthese, eiwitsynthese of nucleïnezuursynthese te verstoren. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een geneesmiddel opneemt, verdeelt, omzet en uitscheidt. Dit bepaalt de concentratie van het antibioticum in het lichaam over de tijd, wat cruciaal is voor de effectiviteit. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van het biologische effect van een geneesmiddel op het lichaam of micro-organisme. Bij antibiotica betreft dit de relatie tussen de concentratie van het antibioticum en de antibacteriële activiteit. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die nodig is om zichtbare groei van een bacterie in vitro te remmen na een specifieke incubatietijd. Dit is een belangrijke maat voor de gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum. | | Klinisch breekpunt | De drempelwaarde in vitro van de gevoeligheid van een bacteriesoort voor een antibioticum, die bepaalt of een behandeling met een standaarddosering klinisch waarschijnlijk succesvol zal zijn of niet. | | Dilutie-antibiogram | Een laboratoriumtest waarbij een bacterieel isolaat wordt gekweekt in reeksen met verschillende concentraties van een antibioticum om de M.I.C. te bepalen. Dit is een gestandaardiseerde methode om de gevoeligheid te meten. | | Diffusie-antibiogram (Schijfjes- of disk-antibiogram) | Een afgeleide laboratoriumtest van het dilutie-antibiogram, waarbij schijfjes met antibiotica op een met bacteriën geïnsemineerde voedingsbodem worden geplaatst. De grootte van de zone rond het schijfje (inhibitiezone) geeft de gevoeligheid aan. | | PK/PD kenmerken | Kenmerken die de voorspelling van de effectiviteit van een antibioticum verbeteren door farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) parameters te combineren. Voorbeelden zijn 'tijd boven MIC', Cmax/MIC en AUC/MIC ratio's. | | Celwandsynthese | Het proces waarbij bacteriën hun celwand opbouwen. Antibiotica die aangrijpen op dit mechanisme verstoren de integriteit van de bacterie. Peptidoglycaan is een essentieel bestanddeel van de bacteriële celwand. | | Eiwitsynthese | Het proces waarbij bacteriën eiwitten produceren, essentieel voor hun functioneren. Antibiotica die dit proces remmen, stoppen de bacteriegroei en -activiteit. Dit gebeurt op de bacteriële ribosomen (30S of 50S subeenheid). | | Nucleïnezuursynthese | Het proces van aanmaak van DNA en RNA in bacteriën, cruciaal voor replicatie en celdeling. Antibiotica die hierop ingrijpen, verhinderen de vermenigvuldiging van de bacterie. | | Metabole pathways | Biochemische routes binnen een bacterie die essentieel zijn voor overleving en functie. Antibiotica die deze pathways blokkeren, verstoren het metabolisme van de bacterie. | | Persisters | Bacteriële cellen die tijdelijk ongevoelig zijn voor antibiotica door een veranderde fysiologische staat, zonder dat er sprake is van een genetische mutatie. Ze kunnen na de antibioticabehandeling weer actief worden. | | Profylaxe (profylactisch gebruik) | Het preventieve gebruik van geneesmiddelen, zoals antibiotica, om een infectie te voorkomen voordat deze optreedt. Dit wordt toegepast bij een verhoogd infectierisico of wanneer de gevolgen van een infectie zeer ernstig zijn. | | Antibiotherapie | De behandeling van bacteriële infecties met antibiotica. Dit omvat zowel empirische behandeling (starten zonder labouitslag) als gerichte behandeling op basis van een antibiogram. | | De-escalatie (antibiotica) | Het proces waarbij een breedspectrum antibioticum wordt vervangen door een antibioticum met een nauwer spectrum zodra de gevoeligheid van de verwekker bekend is, om resistentieontwikkeling te beperken en de kosten te verlagen. | | Empirische therapie | Een behandeling die wordt gestart op basis van de meest waarschijnlijke verwekker en de verwachte gevoeligheid daarvoor, zonder te wachten op definitieve laboratoriumresultaten. | | Virostatica | Middelen die gebruikt worden om de replicatie van virussen te remmen. Ze grijpen in op specifieke interacties of enzymen van het virus, met als doel de virale infectie te beheersen zonder al te veel effect op het menselijk metabolisme. |