03_antibiotica.pdf

# de β-lactam groep antibiotica De β-lactam antibiotica vormen de meest frequent gebruikte groep antibiotica, gekenmerkt door hun mechanisme dat de opbouw van de bacteriële celwand remt [34](#page=34). ### 1.1 Werkingsmechanisme De kern van het werkingsmechanisme van β-lactam antibiotica ligt in hun interactie met penicilline-binding proteins (PBPs). Deze PBPs zijn enzymen die essentieel zijn voor de laatste stap in de synthese van peptidoglycaan, een cruciaal bestanddeel van de bacteriële celwand. Door zich te binden aan PBPs, remmen β-lactam antibiotica deze essentiële stap, wat leidt tot een verstoorde opbouw van de celwand. Dit verzwakt de bacterie en kan indirect leiden tot autolyse (zelfvernietiging) van de bacterie [34](#page=34). ### 1.2 Historische ontwikkeling en diversificatie Penicilline was het eerste β-lactam antibioticum dat in gebruik werd genomen. Latere ontwikkelingen hebben geleid tot de ontdekking van andere groepen met een vergelijkbaar werkingsmechanisme, waaronder de cefalosporines, die als tweede groep werden ontdekt. De carbapenems vertegenwoordigen de meest recente groep binnen de β-lactams en staan bekend om hun breedste spectrum van activiteit. De constante ontwikkeling van nieuwe β-lactams is gericht op het verbreden van het spectrum, het mogelijk maken van orale en parenterale toediening, en het overwinnen van nieuw ontstane resistentiemechanismen [34](#page=34). ### 1.3 Resistentie en resistentie-overkomen Bacteriën hebben een evolutie doorgemaakt waarbij ze PBPs hebben aangepast tot enzymen die β-lactams kunnen afbreken; deze worden β-lactamasen genoemd. Een strategie om de effectiviteit van β-lactam antibiotica te behouden ondanks de aanwezigheid van β-lactamasen, is de toevoeging van een β-lactamase remmer. Een β-lactamase remmer, zoals clavulaanzuur, is zelf een β-lactam dat geen antibiotische werking heeft, maar specifiek bepaalde β-lactamasen blokkeert. Hierdoor wordt het eigenlijke antibioticum beschermd tegen afbraak, wat resulteert in een breder effectief spectrum. Een typisch voorbeeld hiervan is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). ### 1.4 Farmacokinetiek Over het algemeen is de farmacokinetiek van β-lactam antibiotica goed. Ze bereiken echter lage intracellulaire concentraties en vertonen weinig activiteit in de hersenvochten (meningen) en de prostaat. De concentratie in deze weefsels kan wel toenemen bij acute inflammatie, maar neemt af na het verdwijnen van de ontsteking. Van sommige β-lactams zijn zowel orale als parenterale vormen beschikbaar. De nieuwste β-lactams met een breed spectrum zijn daarentegen uitsluitend in parenterale formuleringen verkrijgbaar [35](#page=35). ### 1.5 Toxiciteit De β-lactam antibiotica worden over het algemeen als veilig in gebruik beschouwd. De meest voorkomende bijwerkingen zijn van allergische aard, waarbij anafylactische shock de meest ernstige, maar zeldzame reactie is [35](#page=35). ### 1.6 Spectrum Het spectrum van activiteit van β-lactam antibiotica varieert aanzienlijk per specifiek product. Het is vanzelfsprekend dat deze antibiotica geen activiteit vertonen tegen bacteriën die geen celwand hebben, zoals *Chlamydia* en *Mycoplasma* [35](#page=35). ### 1.7 Toepassingen en hiërarchie β-lactam antibiotica worden zeer veelvuldig toegepast. Bij de keuze van een β-lactam antibioticum geldt de hiërarchie dat zoveel mogelijk de oudere β-lactams met het nauwste spectrum worden gebruikt. Recentere breed-spectrum β-lactams worden zoveel mogelijk gereserveerd als reserve antibiotica. Dit beleid is primair gericht op het beperken van de selectiedruk voor resistentie en mede vanwege de kosten [35](#page=35). #### 1.7.1 Overzicht van β-lactam groepen en hun plaats in therapie * **Penicillines:** Deze worden momenteel nog voor beperkte toepassingen ingezet [36](#page=36). * **Penicillines met breder spectrum (ampicilline/amoxicilline):** Deze worden nog voor veel routine-toepassingen gebruikt [36](#page=36). * **Penicillineresistente penicillines:** Dit zijn penicillines die resistent zijn tegen enzymen (penicillinases) die specifieke penicillines afbreken, maar niet latere generaties β-lactams zoals cefalosporines. Voorbeelden zijn methicilline, oxacilline en cloxacilline, die voornamelijk worden ingezet bij stafylokokkeninfecties [36](#page=36). * **Combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur:** Deze combinatie biedt bescherming tegen penicillinase en andere β-lactamasen, waardoor een breder spectrum ontstaat dan amoxicilline alleen, en omvat ook activiteit tegen stafylokokken. De indicaties hiervoor bevinden zich reeds op de grens tussen eerste lijn en ziekenhuisbehandeling [36](#page=36). * **Cefalosporines 1e en 2e generatie:** Deze hebben een spectrum dat vergelijkbaar is met amoxicilline + clavulaanzuur. Ze worden echter wel afgebroken door bepaalde β-lactamasen, zoals cephalosporinasen [36](#page=36). * **Cefalosporines 3e generatie:** Deze hebben een breed spectrum en worden door minder β-lactamasen afgebroken. Ze zijn wel gevoelig voor extended spectrum β-lactamasen (ESBL) [36](#page=36). * **Carbapenems (bijv. meropenem):** Deze groep heeft het breedste spectrum en wordt vaak als laatste redmiddel ingezet, hoewel ze niet tegen alle bacteriën werkzaam zijn. Een recente dreiging is de ontwikkeling van speciale β-lactamasen, de carbapenemasen [36](#page=36). > **Tip:** Bij het gebruik van β-lactam antibiotica is het cruciaal om rekening te houden met de mogelijkheid van allergische reacties, met anafylactische shock als de meest ernstige, zij het zeldzame, complicatie [35](#page=35). > **Voorbeeld:** De combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur illustreert de strategie om de werkzaamheid van een β-lactam antibioticum te verbeteren door gelijktijdig een β-lactamase remmer toe te voegen, waardoor het antibioticum beschermd wordt tegen enzymatische afbraak door bacteriën [34](#page=34) [36](#page=36). --- # Het profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen Het profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen omvat de preventieve toediening van antibiotica, virostatica, of antiparasitaire middelen vóórdat een infectie optreedt. Dit wordt overwogen wanneer het infectierisico van een situatie zeer hoog is, of wanneer de gevolgen van een infectie, zelfs bij een niet zeer hoog risico, zeer ernstig zijn [61](#page=61). ### 3.7.1 Principes en indicaties voor profylaxe Het toepassen van profylaxe vereist een zorgvuldige afweging van het infectierisico en de potentiële ernst van de gevolgen. Het naleven van aanbevelingen en indicaties is cruciaal voor zowel de efficiëntie als het voorkomen van bijwerkingen en resistentie [61](#page=61). #### 3.7.1.1 Pre-exposure en post-exposure profylaxe Er wordt onderscheid gemaakt tussen twee hoofdtypen profylaxe: * **Pre-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast vóórdat er enig contact is geweest met een potentieel pathogeen. Een voorbeeld hiervan is het innemen van medicatie voor een reis naar een malariagebied om infectie met Plasmodia te voorkomen [61](#page=61). * **Post-exposure profylaxe:** Dit wordt toegepast nadat er reeds een blootstelling aan een pathogeen heeft plaatsgevonden. Voorbeelden zijn het nemen van virusremmers na een prikaccident met een besmette naald om HIV-risico te verminderen, of behandeling na seksueel contact met een besmet persoon [61](#page=61). #### 3.7.1.2 Voorbeelden van profylaxe De volgende voorbeelden illustreren het brede toepassingsgebied van profylaxe [62](#page=62): * **Profylaxe voor bacteriële infecties:** * Na sterk verdacht seksueel contact (bv. gonorroe) [62](#page=62). * Bij een gecontamineerde wonde na trauma, dieren- of mensenbeet [62](#page=62). * Bij recidiverende urineweginfecties (UWI) [62](#page=62). * Na intens contact met een patiënt met een meningokokkeninfectie [62](#page=62). * Preventie van reizigersdiarree [62](#page=62). * Preventie van postoperatieve wondinfecties [62](#page=62). * Endocarditisprofylaxe bij patiënten met hartklepletsels die een tandextractie of andere ingrepen ondergaan, om bacteriëmie en daaruit voortvloeiende endocarditis te voorkomen [62](#page=62). * **Profylaxe voor parasitaire infecties:** * Preventie van malaria bij reizen naar endemische gebieden [62](#page=62). * **Profylaxe met virostatica:** * Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) na een prikaccident of seksueel contact met een vermoedelijke HIV-patiënt [62](#page=62). * **Profylaxe met antifungale middelen:** * Bij hematologische patiënten in een neutropene fase, ter preventie van infecties met met name aerogeen overgedragen *Aspergillus* [62](#page=62). * Bij recidiverende vaginale candidiasis [62](#page=62). ### 3.7.2 Profylaxe in de chirurgie Een belangrijk toepassingsgebied van antimicrobiële profylaxe is het voorkomen van wondinfecties na chirurgische ingrepen [63](#page=63). #### 3.7.2.1 Categorieën van wondrisico's in de chirurgie Wonden worden ingedeeld in vier categorieën op basis van hun risico op infectie [63](#page=63): * **Clean (schoon):** Ingrepen waarbij de mucosa van de oropharynx, het maagdarmkanaal of het genito-urinair tractus niet geopend wordt, het gebied niet ontstoken is, en er geen inbreuk is op de aseptische techniek [63](#page=63). * **Clean-contaminated (schoon-gecontamineerd):** Hierbij wordt een tractus geopend zonder dat er sprake is van lekkage [63](#page=63). * **Contaminated (gecontamineerd):** Dit omvat situaties zoals het openen van de darm met lekkage [63](#page=63). * **Dirty (vuil en gecontamineerd):** Hierbij is er sprake van een reeds aanwezige darmperforatie met etter in de buik [63](#page=63). #### 3.7.2.2 Kenmerken van profylactische antibiotherapie in de chirurgie De kenmerken van profylactische antibiotherapie bij chirurgische ingrepen zijn specifiek [63](#page=63): * **Duur:** Profylaxe is doorgaans kort en bestaat vaak uit slechts één dosis, tenzij de procedure langer duurt [63](#page=63). * **Timing:** De toediening start ongeveer één uur vóór de incisie, zodat de maximale concentratie van het antibioticum aanwezig is op het moment dat bacteriën in de weefsels vrijkomen [63](#page=63). * **Keuze van antibioticum:** De selectie is afhankelijk van de locatie en het type ingreep, alsook van de meest waarschijnlijke verwekkers. Vaak wordt hiervoor een eerste-generatie cefalosporine gebruikt [63](#page=63). * **Indicatie bij 'schone' ingrepen:** Bij 'schone' ingrepen wordt over het algemeen geen profylaxe gegeven, tenzij een infectie desastreuze gevolgen zou hebben, zoals bij het plaatsen van een gewrichtsprothese [63](#page=63). --- # werking en classificatie van antibiotica op basis van hun aangrijpingspunt Antibiotica, onderverdeeld in verschillende klassen, kunnen worden geclassificeerd op basis van hun specifieke moleculaire aangrijpingspunten in bacteriën, waaronder de celwandsynthese, eiwitsynthese, nucleïnezuursynthese en metabole 'pathways' [31](#page=31). ### 3.1 Aangrijpingspunt 1: Celwand synthese Antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese beïnvloeden diverse stappen in de productie van peptidoglycaan, een essentieel component van de bacteriële celwand bij zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën [32](#page=32). #### 3.1.1 Glycopeptiden Een belangrijke groep die de celwandsynthese beïnvloedt, zijn de glycopeptiden, met vancomycine als prototype [33](#page=33). * **Werking:** Glycopeptiden blokkeren een inbouwstap van precursoren in het peptidoglycaan [33](#page=33). * **Farmacokinetiek:** Vanwege de minimale absorptie vanuit de darm, dient vancomycine parenteraal te worden toegediend. Orale toediening kan echter nuttig zijn voor de behandeling van Clostridioides difficile diarree door hoge darmconcentraties [33](#page=33). * **Toxiciteit:** Vancomycine is ototoxisch en nefrotoxisch. Nauwkeurige dosering is cruciaal en vereist spiegelbepalingen, wat vancomycine tot een ziekenhuisantibioticum maakt [33](#page=33). * **Spectrum:** Het is uitsluitend werkzaam op Gram-positieve bacteriën, aangezien de buitenste membraan van Gram-negatieve bacteriën een barrière vormt [33](#page=33). * **Toepassing:** Het is een essentieel antibioticum voor de behandeling van resistente Gram-positieve infecties, zoals die veroorzaakt door Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) [33](#page=33). #### 3.1.2 De β-lactam groep De β-lactam antibiotica vormen de meest frequent gebruikte groep antibiotica die aangrijpen op de celwandsynthese [34](#page=34). * **Werking:** Ze blokkeren de opbouw van peptidoglycaan door penicilline-bindende proteïnen (PBPs) te remmen. Deze PBPs zijn cruciaal voor de laatste stap van de peptidoglycaansynthese. Binding van β-lactam antibiotica aan PBPs leidt tot een verstoorde celwand en indirect tot autolyse van de bacterie [34](#page=34). * **Ontwikkeling en Variëteiten:** Penicilline was het eerste gebruikte β-lactam antibioticum, waarna afgeleide moleculen werden ontwikkeld. Cefalosporines vormden een tweede ontdekte groep, gevolgd door andere met vergelijkbare werkingen. Carbapenems zijn de meest recente groep met het breedste spectrum. In de loop der tijd zijn diverse β-lactams ontwikkeld om hun spectrum uit te breiden, orale en parenterale toedieningsvormen te verkrijgen en resistentiemechanismen te omzeilen [34](#page=34). * **Resistentie en β-lactamase remmers:** Bacteriële PBPs hebben zich ontwikkeld tot enzymen die β-lactams kunnen afbreken, bekend als β-lactamasen. Een strategie om het spectrum te verbreden en resistentie te overwinnen, is de toevoeging van een β-lactamase remmer aan het β-lactam antibioticum. Een β-lactamase remmer, zoals clavulaanzuur, is een β-lactam zonder eigen antibiotische werking, maar het blokkeert selectief specifieke β-lactamasen, waardoor het gecombineerde antibioticum niet wordt afgebroken. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van amoxicilline met clavulaanzuur [34](#page=34). #### 3.1.3 Urinair antiseptica Fosfomycine is een urinaire antisepticum dat, hoewel het de peptidoglycaan synthese inhibeert, als een buitenbeentje wordt beschouwd [32](#page=32). * **Spectrum:** Fosfomycine heeft een zeer breed spectrum, werkzaam tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën, met weinig resistentie, behalve bij *Staphylococcus saprophyticus* [32](#page=32). * **Toepassing:** Het is geschikt voor urineweginfecties omdat het na orale inname effectieve concentraties bereikt in de urine [32](#page=32). Nitrofurantoïne is een alternatief urinaire antisepticum dat ook het metabolisme en de synthese in bacteriën remt [32](#page=32). * **Spectrum:** Het heeft een zeer breed spectrum, inclusief Gram-positieve, Gram-negatieve en anaerobe bacteriën, met weinig resistentie, hoewel sommige *Proteus* en *Pseudomonas* soorten resistent kunnen zijn [32](#page=32). * **Contra-indicatie:** Nitrofurantoïne mag niet worden gebruikt bij nierinsufficiëntie [32](#page=32). --- # Interactie tussen antibiotica, bacteriën en de gastheer De interactie tussen antibiotica, bacteriën en de gastheer is een complex samenspel dat essentieel is voor een effectieve behandeling van infecties [10](#page=10) [9](#page=9). ### 3.2.1 De gastheer-kiem relatie Het succes van antibiotische therapie hangt sterk af van de aard van de infectie en de interactie tussen de gastheer en de bacterie. Historisch gezien was de levensverwachting stijgen voornamelijk door verbeterde hygiëne, niet door antibiotica. Antibiotica zijn niet altijd nodig; het lichaam heeft eigen afweermechanismen [10](#page=10) [11](#page=11). #### Noodzaak en indicatie voor antibiotica * Antibiotica zijn geïndiceerd bij ernstige infecties waarbij zonder behandeling aanzienlijke schade aan het lichaam te verwachten is [10](#page=10). * Niet elke bacteriële infectie vereist antibiotica [10](#page=10). * Het lichaam kan infecties spontaan genezen (bv. keelontsteking) ] [11](#page=11). * In sommige gevallen, zoals een blaasontsteking, is slechts een lichte ondersteuning nodig (bv. veel drinken, eventueel korte therapie) ] [11](#page=11). * Bij ernstige infecties (bv. meningitis, endocarditis) waarbij de natuurlijke verdediging tekortschiet, is een krachtig en gepast antibioticum essentieel [11](#page=11). #### Kennis van de infectie en diagnostiek * Voor een goed antibioticagebruik is kennis van de aard en lokalisatie van de infectie cruciaal [11](#page=11). * Actief opsporen van de verwekker door middel van goede monstername en analyse (diagnostische microbiologie, inclusief gevoeligheidstesten) is belangrijk [11](#page=11). * Specifieke kenmerken van de infectie, patiënt of verwekker kunnen de keuze en dosering van het antibioticum beïnvloeden [11](#page=11). #### Ingrepen en aanvullende maatregelen * Soms is ingrijpen met antibiotica niet aangewezen en volstaat afwachten (natuurlijk verloop) ] [11](#page=11). * In andere situaties is antibiotica alleen niet voldoende en zijn extra maatregelen nodig, zoals het draineren van abcessen [11](#page=11). ### 3.2.2 Antibiotica en het menselijk lichaam De fysiologie van de gastheer speelt een sleutelrol in hoe antibiotica functioneren [12](#page=12). #### Farmacokinetiek (PK) * De fysiologie van het menselijk lichaam bepaalt de opname, distributie naar weefsels en vochten, en de afbraak/uitscheiding van antibiotica. Dit is het domein van de farmacokinetiek [10](#page=10) [12](#page=12). #### Ongewenste effecten * Hoewel antibiotica selectief op bacteriën gericht zijn, kunnen ze ook ongewenste effecten hebben op de gastheer [12](#page=12). * Dit omvat toxiciteit, bijwerkingen en interferenties met andere medicijnen of lichaamsprocessen [12](#page=12). > **Tip:** Het begrijpen van farmacokinetiek is cruciaal om de juiste dosering en timing van antibiotica te bepalen, zodat effectieve concentraties op de infectieplaats bereikt worden [10](#page=10). ### 3.2.3 Antibiotica en bacteriën De interactie tussen het antibioticum en de bacterie bepaalt de effectiviteit van de behandeling [13](#page=13). #### Farmacodynamiek (PD) * Antibiotica hebben specifieke aangrijpingspunten op bacteriën, wat leidt tot diverse werkingsmechanismen [13](#page=13). * Het spectrum van een antibioticum bepaalt welke bacteriën er gevoelig voor zijn [13](#page=13). * De aard van blootstelling kan ook een rol spelen; soms is een hoge piekconcentratie effectiever dan langdurige lage concentraties. Deze farmacodynamische kenmerken beschrijven het effect van het antibioticum op de bacterie [10](#page=10) [13](#page=13). #### Gevoeligheid en resistentie * De gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum kan in het laboratorium worden gemeten [13](#page=13). * In de patiënt zijn de antibioticumconcentraties echter wisselend (PK-kenmerk) [13](#page=13). * Een goede voorspelling van de behandelingsuitkomst vereist de integratie van farmacokinetische en farmacodynamische (PK/PD) karakteristieken [13](#page=13). * Onvoldoende kennis of onjuist gebruik van deze principes kan leiden tot verminderde werkzaamheid, behandelingsfalen en de bevordering van resistentieontwikkeling [13](#page=13). > **Voorbeeld:** Een antibioticum dat bacteriedodend is (hoge activiteit) kan bij een te lage concentratie op de infectieplaats (slecht PK) onvoldoende effect hebben, zelfs al is de bacterie gevoelig (goede PD). Dit kan leiden tot falen van de therapie en selectie van resistente bacteriën [13](#page=13). --- # antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese Deze groep antibiotica remt de bacteriële eiwitsynthese door te interageren met de ribosomale subunits of de tRNA-ribosoom interactie [37](#page=37). ### 5.1 Aminoglycosiden (aminosiden) #### 5.1.1 Algemeen De prototype-middelen zijn gentamicine, amikacine en tobramycine (streptomycine is ook een aminoglycoside) [38](#page=38). #### 5.1.2 Werking Aminoglycosiden blokkeren de 30S subunit van het ribosoom [38](#page=38). #### 5.1.3 Farmacokinetiek * Ze worden enkel parenteraal toegediend, omdat ze nauwelijks uit de darm worden geabsorbeerd, tenzij voor lokaal gebruik [38](#page=38). * Ze hebben een snelle bactericide werking en een goede postantibiotische werking [38](#page=38). * Ze dringen slecht intracellulair door en hebben een slechte penetratie in het cerebrospinaal vocht en de prostaat [38](#page=38). * Gezien hun farmacodynamische kenmerken met een lange halfwaardetijd, worden ze vaak eenmaal daags in één bolus toegediend [38](#page=38). #### 5.1.4 Toxiciteit * Aminoglycosiden zijn nefrotoxisch en ototoxisch, wat betekent dat ze schadelijk zijn voor de nieren en het gehoor [38](#page=38). * Ze hebben een beperkte therapeutische marge, wat betekent dat het verschil tussen een werkzame dosis en een toxische dosis klein is [38](#page=38). * Spiegelbepalingen zijn noodzakelijk om een goed evenwicht tussen werkzame en toxische doses te garanderen [38](#page=38). * Ze zijn gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen [38](#page=38). #### 5.1.5 Spectrum * Ze vertonen goede activiteit tegen stafylokokken en de meeste gramnegatieve bacteriën [38](#page=38). * Ze hebben geen activiteit tegen anaëroben en streptokokken [38](#page=38). #### 5.1.6 Toepassingen * Vanwege hun toxiciteit worden aminoglycosiden voornamelijk als ziekenhuisantibiotica ingezet [38](#page=38). * Ze worden steeds vaker vervangen door minder toxische middelen zoals chinolonen en nieuwere β-lactams, maar blijven een krachtig reservemiddel [38](#page=38). ### 5.2 Macroliden (en neomacroliden) #### 5.2.1 Algemeen Het prototype van de macroliden is erytromycine [39](#page=39). #### 5.2.2 Werking Macroliden blokkeren de 50S ribosoom subunit [39](#page=39). #### 5.2.3 Farmacokinetiek * Ze werken bacteriostatisch [39](#page=39). * Ze penetreren goed in de meeste weefsels en zijn intracellulair actief [39](#page=39). * Ze zijn zowel peroraal als parenteraal beschikbaar [39](#page=39). #### 5.2.4 Toxiciteit De toxiciteit van macroliden is gering [39](#page=39). #### 5.2.5 Spectrum * Ze zijn actief tegen 'eenvoudige' grampositieve bacteriën en Neisseriae [39](#page=39). * Hun spectrum overlapt grotendeels met dat van penicilline, maar resistentie neemt toe [39](#page=39). * Ze zijn actief tegen sommige soorten waarvoor β-lactams niet werken, zoals Campylobacter en Legionella [39](#page=39). * Ze zijn ook actief tegen bacteriën zonder celwand, zoals Chlamydia en Mycoplasma [39](#page=39). * Ze zijn niet actief tegen gramnegatieve staven (zoals Enterobacterales) en anaëroben [39](#page=39). #### 5.2.6 Gebruik * Macroliden dienen als alternatief voor penicillines bij penicilline-allergie, hoewel er een resistentie van 10-20% is [39](#page=39). * Ze worden gebruikt voor respiratoire infecties en seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA's) vanwege hun spectrum [39](#page=39). #### 5.2.7 Neomacroliden Neomacroliden, zoals azitromycine en claritromycine, hebben dezelfde werking als erytromycine. Naast antibacteriële activiteit kunnen ze ook als immunomodulans worden gebruikt, bijvoorbeeld bij chronische bronchitis. Hun farmacokinetiek is analoog aan, maar beter dan die van erytromycine, met geringe toxiciteit en een vergelijkbaar spectrum. Ze genieten omwille van hun betere farmacokinetiek vaak de voorkeur boven erytromycine. Door hun hoge intracellulaire activiteit zijn neomacroliden een optie voor buiktyfus (veroorzaakt door Salmonella typhi, die intracellulair in macrofagen leeft en daardoor ongevoelig is voor antibiotica die de cel niet binnendringen) en kunnen ze, ondanks de algemene regel dat macroliden niet geschikt zijn voor Enterobacterales, effectief zijn bij buiktyfus door de hoge concentraties in de darm en de noodzakelijke intercellulaire penetratie [40](#page=40). ### 5.3 Clindamycine #### 5.3.1 Algemeen Clindamycine is het prototype van deze groep [40](#page=40). #### 5.3.2 Werking, Farmacokinetiek en Toxiciteit Clindamycine is verwant aan en analoog aan erytromycine wat betreft werking, farmacokinetiek en toxiciteit [40](#page=40). #### 5.3.3 Spectrum * Het spectrum is vergelijkbaar met dat van macroliden, maar anaërobe bacteriën zijn eveneens gevoelig [40](#page=40). * Er is een geleidelijk toenemende resistentie [40](#page=40). #### 5.3.4 Gebruik Clindamycine wordt gebruikt voor dezelfde indicaties als erytromycine, maar is ook geïndiceerd bij abcessen en wondinfecties, die typisch mengsels van aerobe en anaërobe bacteriën bevatten [40](#page=40). ### 5.4 Tetracyclines #### 5.4.1 Algemeen Doxycycline is het prototype van de tetracyclines [41](#page=41). #### 5.4.2 Werking Tetracyclines blokkeren de tRNA-ribosoom interactie [41](#page=41). #### 5.4.3 Farmacokinetiek * Ze werken bacteriostatisch [41](#page=41). * Ze penetreren goed in weefsels, ook intracellulair [41](#page=41). * Ze zijn peroraal en parenteraal beschikbaar [41](#page=41). #### 5.4.4 Toxiciteit * Ze kunnen neerslaan in bot en tand tijdens de ontwikkeling, waardoor ze gecontra-indiceerd zijn bij zwangere vrouwen na het eerste trimester en kinderen tot en met de lagere schoolleeftijd [41](#page=41). * Andere bijwerkingen zijn maag-darmklachten, fotosensitiviteit (zogenaamde 'foto-allergie') en candidiase [41](#page=41). #### 5.4.5 Spectrum * Tetracyclines hebben een breed spectrum en zijn actief tegen grampositieve en gramnegatieve bacteriën [41](#page=41). * Ze zijn effectief tegen Chlamydia en Mycoplasmata (gebruikt bij SOA's en respiratoire infecties) en malaria [41](#page=41). * Ook anaëroben zijn gevoelig, hoewel er een hoog percentage verworven resistentie is [41](#page=41). #### 5.4.6 Gebruik * Ze worden gebruikt voor Chlamydia-infecties, waarbij soms een tweede antibioticum nodig is voor eventuele menginfecties, bijvoorbeeld bij SOA's [41](#page=41). * Andere indicaties zijn spirocheten- en leptospireninfecties (zoals syfilis en de ziekte van Lyme) [41](#page=41). * Doxycycline wordt meestal gebruikt omdat het eenmaal daags toegediend kan worden [41](#page=41). * Minocycline wordt voornamelijk bij acne gebruikt [41](#page=41). * Tigecycline is een nieuwere variant met brede activiteit tegen aerobe en anaerobe bacteriën en wordt als ziekenhuisproduct beschouwd [41](#page=41). --- # invloed van farmacokinetiek en farmacodynamiek op de dosering van antibiotica Het begrijpen van farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) is cruciaal voor het optimaliseren van antibioticadoseringen om maximale effectiviteit en minimale toxiciteit te garanderen [30](#page=30). ### 6.1 Gevoeligheid, resistentie en intermediaire waarden De interpretatie van antibiogrammen, die de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica aangeven, is niet altijd zwart-wit. Een bacterie kan als gevoelig (S), intermediair (I) of resistent (R) worden geclassificeerd op basis van de minimale inhibitoire concentratie (MIC) [25](#page=25). * **Gevoelig (S):** De MIC ligt laag, wat aangeeft dat het antibioticum waarschijnlijk effectief zal zijn bij de standaarddosering [25](#page=25). * **Intermediair (I):** Dit duidt op een "grijze zone" waar klinisch succes moeilijk te voorspellen is. Variabiliteit bij patiënten en testmethoden speelt hierbij een rol. Bij intermediaire gevoeligheid kan een hogere dosering van het antibioticum soms toch effectief zijn, mits dit binnen de tolerantiegrenzen van de patiënt ligt [25](#page=25). * **Resistent (R):** De MIC is hoog, wat aangeeft dat het antibioticum waarschijnlijk niet effectief zal zijn [25](#page=25). Sommige antibiotica kennen geen intermediaire gevoeligheid of hebben geen duidelijke zones van onzekerheid [25](#page=25). ### 6.2 Klinische breekpunten en PK/PD-targets Klinische breekpunten helpen bij het bepalen van de optimale dosering door rekening te houden met de PK/PD-karakteristieken van antibiotica. Deze breekpunten helpen om de balans te vinden tussen de werkzaamheid van het antibioticum en de kans op resistentieontwikkeling [28](#page=28) [30](#page=30). #### 6.2.1 Concentratie-afhankelijke effecten (Cmax/MIC) Voor antibiotica waarbij de piekconcentratie (Cmax) bepalend is voor de werking, is een hoge piek essentieel [26](#page=26). * **PK/PD-target:** Een piek/MIC-ratio groter dan 3, en in sommige gevallen 10, is het doel [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Aminoglycosiden [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** Gericht op het maximaliseren van de piekconcentratie. Een voorbeeld hiervan is het toedienen van de gehele dagdosis in één gift, wat leidt tot een hogere piek en meer werkzaamheid, terwijl toxiciteit wordt verminderd [26](#page=26) [28](#page=28). #### 6.2.2 Tijd-afhankelijke effecten (T>MIC) Voor antibiotica waarbij de duur van de blootstelling boven de MIC van belang is, is het doel om de concentratie langer boven de MIC te houden [27](#page=27). * **PK/PD-target:** Een langere tijd dat de concentratie boven de MIC ligt [28](#page=28). * **Belangrijkste groep:** β-lactams, zoals ceftazidime [27](#page=27). * **Doseringsaanpassingen:** Continu infuus kan leiden tot langere blootstelling boven de MIC vergeleken met fractionele toedieningen [28](#page=28). #### 6.2.3 AUC-afhankelijke effecten (AUC/MIC) Voor antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag, waarbij de totale blootstelling over een bepaalde periode (AUC) in relatie tot de MIC de beste voorspelling levert, is de AUC/MIC-ratio het leidende principe [26](#page=26). * **PK/PD-target:** Moet, afhankelijk van de bacteriegroep, hoger dan 30 of hoger dan 100 zijn [26](#page=26). * **Belangrijkste groep:** Glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen [26](#page=26). * **Doseringsaanpassingen:** De totale dagdosis moet voldoende hoog zijn, maar de piekconcentratie is minder belangrijk. Levofloxacine, een chinolon, valt onder deze categorie [26](#page=26) [27](#page=27). > **Tip:** Artsen hoeven geen AUC of Cmax te kunnen berekenen, maar moeten wel de implicaties van deze parameters op de dosering kunnen inschatten [26](#page=26). ### 6.3 Invloed van resistentie op dosering Toenemende resistentie, zoals een stijging van de gemiddelde MICs van pneumokokken voor amoxicilline, kan leiden tot therapiefalen. Hogere doseringen kunnen dan nodig zijn om het antibioticum toch bruikbaar te houden voor infecties met deze resistentere stammen. Echter, bij sterk verhoogde MICs helpt dit niet meer, omdat verdere dosisverhogingen te veel bijwerkingen zouden veroorzaken [29](#page=29). > **Voorbeeld:** De distributie van MICs voor pneumokokken in 1980 en 2005 toont een verschuiving naar hogere MIC-waarden, wat de noodzaak van aangepaste doseringen onderstreept [29](#page=29). ### 6.4 Verklaringen voor afwijkende farmacokinetiek Het antibiogram is primair voorspellend bij normale farmacokinetiek en systemische toediening. Echter, in bepaalde situaties kan de farmacokinetiek afwijken, waardoor het antibiogram en de aanbevolen dosering minder betrouwbaar worden [30](#page=30). * **Lokale omstandigheden:** De concentratie van antibiotica kan lager zijn in bepaalde weefsels of lichaamsvloeistoffen, zoals de prostaat, abcessen, hersenvocht, zweet of keelslijm [30](#page=30). * **Bijzondere patiëntkenmerken:** Zwaar zieke patiënten (bijvoorbeeld op intensieve zorg of met brandwonden) kunnen gewijzigde distributie en eliminatie van antibiotica vertonen. Dit kan leiden tot minder effectieve eliminatie van bacteriën en het gemakkelijker uitselecteren van resistente mutanten [30](#page=30). ### 6.5 Belang van individuele interpretatie en advies Het is essentieel dat artsen de informatie uit het antibiogram interpreteren in de context van de individuele patiënt, de specifieke infectiehaard en het voorgeschreven antibioticum. Bij patiënten die significant afwijken van de populatie waarop PK/PD-studies zijn gebaseerd, kunnen dosisaanpassingen noodzakelijk zijn. Artsen wordt geadviseerd kennis en ervaring op te doen en bij twijfel specialisten, zoals infectiologen en microbiologen, te consulteren [30](#page=30). --- # Ontstaan en verspreiding van antibioticaresistentie Dit onderwerp bespreekt de kinetiek van het ontstaan en de verspreiding van antibioticaresistentie, waarbij verschillende mechanismen en hun gevolgen worden belicht. ### 7.1 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie Het ontstaan van resistentie kan variëren in snelheid en genetische basis, van langzaam en geleidelijk tot snelle en robuuste uitbreiding [51](#page=51). #### 7.1.1 Natuurlijke resistentie Natuurlijke resistentie treedt op wanneer een micro-organisme van nature ongevoelig is voor een bepaald antibioticum, zelfs zonder eerdere blootstelling [51](#page=51). * **Voorbeelden:** * *Klebsiella pneumoniae* is van nature resistent tegen ampicilline [51](#page=51). * Schimmels zoals *Candida* sp. zijn resistent tegen alle antibiotica [51](#page=51). * **Gevolgen van natuurlijke resistentie:** * **Selectie:** Antibiotica selecteren de natuurlijke resistente soorten, waardoor deze lokaal toenemen en de normale flora domineren. Dit kan leiden tot secundaire infecties zoals candidiasis en diarree door *Clostridioides difficile* [51](#page=51). * **Overdracht:** Relatief resistente bacteriën kunnen talrijk worden in lichaamsvloeistoffen en gemakkelijker worden overgedragen via hygiënefouten, wat ziekenhuisinfecties kan veroorzaken [51](#page=51). * **Verminderde kolonisatieresistentie:** De normale microflora, die vaak gevoelig is voor antibiotica, wordt gedecimeerd. Hierdoor vermindert de kolonisatieresistentie, waardoor exogene bacteriën, pathogeen of niet, gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). #### 7.1.2 Geleidelijk ontstaan: 'step-by-step' De geleidelijke toename van de minimale inhibitoire concentratie (MIC) is een veelvoorkomend mechanisme voor het ontstaan van resistentie [52](#page=52). * **Mechanisme:** Dit proces omvat het optreden van puntmutaties die geleidelijk worden uitgeselecteerd [52](#page=52). * **Verloop:** Een eerste mutatie leidt tot een licht verhoogde MIC. Latere mutaties zorgen voor verdere verhogingen, totdat de stam klinisch resistent wordt, waarbij de MIC het breekpunt overschrijdt [52](#page=52). * **Gevolgen voor de bacteriële populatie:** De distributie van MIC-waarden verschuift. De grens van de populatie komt dichter bij het breekpunt te liggen, en op een gegeven moment overschrijden de eerste stammen dit punt, wat resulteert in de eerste resistente mutanten [52](#page=52). > **Tip:** De grafieken op pagina 52 en 53 illustreren visueel hoe de distributie van MIC-waarden verandert over tijd, waarbij de populatiegrens steeds dichter bij het breekpunt komt te liggen. #### 7.1.3 Resistentie in één stap: aan- of uitschakelen Resistentie kan ook in één enkele genetische stap ontstaan, wat leidt tot een snelle en significante toename van resistentie [53](#page=53). * **Mechanisme:** Dit betreft meestal regulatiemutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen of verliezen van een factor [53](#page=53). * **Voorbeelden:** * Het wegvallen van porines in de celwand [53](#page=53). * Het 'aanzetten' van effluxpompen [53](#page=53). * **Gevolgen:** Een gevoelige stam kan in één stap evolueren naar een stam met een zeer hoge MIC, die onbehandelbaar wordt met het betreffende antibioticum. Er kunnen ook volledig resistente mutanten verschijnen, waarbij een verhoogde dosering niet meer haalbaar is [53](#page=53). #### 7.1.4 Concentratie en mobilisatie van resistentiegenen De uitwisseling van genetisch materiaal, met name via plasmiden, is een cruciale factor in de snelle verspreiding van resistentie [54](#page=54). * **Mechanismen van genuitwisseling:** * **Transductie:** Uitwisseling van genen door bacteriële virussen (fagen) [54](#page=54). * **Transformatie:** Opname van vrij DNA uit de omgeving [54](#page=54). * **Conjugatie:** De meest efficiënte methode, waarbij genen via plasmiden worden uitgewisseld [54](#page=54). * **Rol van plasmiden:** Grote plasmiden, die meerdere resistentiegenen kunnen bevatten, zijn ontstaan door selectiedruk. Deze plasmiden coderen voor sexpili, faciliteren contact tussen bacteriën en zorgen voor de overdracht van een kopie naar een andere bacterie [54](#page=54). * **Gevolgen:** Door de overdracht van plasmiden kan een bacterie resistent worden tegen meerdere antibiotica in één keer. Dit mechanisme kan ook de resistentie voor meerdere soorten antibiotica in stand houden of uitselecteren, zelfs bij het gebruik van slechts één antibioticum [54](#page=54). * **Gene flow:** Er is sprake van genetische uitwisseling tussen plasmiden en chromosomen, en tussen verschillende isolaten en species [54](#page=54). > **Tip:** Het 'trein'-analogie op pagina 54 is nuttig om te begrijpen hoe plasmiden als 'wagons' resistentiewagentjes verzamelen en verspreiden, wat leidt tot multiresistentie. ### 7.2 Verspreiding van stammen Resistente bacteriële stammen kunnen zich snel verspreiden, zowel lokaal als intercontinentaal [55](#page=55). #### 7.2.1 Klonale spreiding Resistente stammen worden uitgewisseld tussen personen, wat leidt tot besmetting, zelfs zonder eigen antibioticagebruik [55](#page=55). * **Overdrachtswegen:** * Binnen een huishouden [55](#page=55). * In ziekenhuizen [55](#page=55). * Via voeding [55](#page=55). * Naar dieren in de omgeving [55](#page=55). * **Geografische verspreiding:** Besmette personen kunnen verhuizen naar andere ziekenhuizen, regio's of landen. Voedingsproducten met resistente bacteriën worden intercontinentaal getransporteerd. Trekvogels, zoals eenden en meeuwen, fungeren eveneens als transportmiddel [55](#page=55). ### 7.3 Gevolgen van resistentie voor antibioticumkeuze De toename van resistentie heeft directe gevolgen voor de keuze en effectiviteit van antibiotica in de klinische praktijk [56](#page=56). * **Voorbeeld pneumokokken in België:** * In 1985 waren vrijwel alle stammen gevoelig voor penicilline (99,6%) [56](#page=56). * Tussen 2002 en 2022 varieerde het percentage stammen met verminderde gevoeligheid tussen de 11% en 15% [56](#page=56). * Rond 1998-1999 was er een tijdelijke toename van volledig resistente stammen (5%), wat de behandeling van luchtweginfecties met amoxicilline bemoeilijkte. In 2022 was dit percentage teruggedrongen tot 2,0% [56](#page=56). * **Klinische implicaties:** Meningitis veroorzaakt door pneumokokken kan niet meer blindelings met amoxicilline worden behandeld, terwijl luchtweginfecties dit vaak nog wel kunnen bij voldoende hoge dosering [56](#page=56). * **Internationale vergelijking:** Spanje vertoont iets hogere resistentiecijfers voor penicilline bij pneumokokken vergeleken met België [56](#page=56). > **Example:** De grafiek op pagina 56 toont de evolutie van penicillineresistentie bij pneumokokken in België en Spanje, wat de impact van resistentie op de behandeling van infecties illustreert. --- # Mechanismen van antibioticaresistentie bij bacteriën Dit hoofdstuk bespreekt de diverse manieren waarop bacteriën resistentie ontwikkelen tegen antibiotica, een cruciaal aspect van hun evolutionaire aanpassing [46](#page=46). ### 8.1 Drijvende kracht achter resistentie De primaire drijvende kracht achter antibioticaresistentie is darwiniaanse evolutie, waarbij bacteriën met een hogere minimale inhibitoire concentratie (M.I.C.) beter overleven in de aanwezigheid van antibiotica. Deze verhoogde M.I.C. ontstaat door willekeurige mutaties en biedt pas voordeel in een omgeving met antibiotica. Sinds 1942 heeft de toenemende 'antibioticumdruk' geleid tot een verhoogde selectiedruk [47](#page=47). Daarnaast draagt de aanwezigheid van antibiotica bij aan het verdwijnen van de normale bacteriële flora, wat de kolonisatieresistentie vermindert en 'aliens' (vreemde bacteriën) een kans geeft om te koloniseren in de veranderde eco-niche. Slechte hygiëne, met name in de (hand)hygiëne, faciliteert de overdracht en persistentie van resistente bacteriën [47](#page=47). ### 8.2 Mechanismen van resistentie Bacteriën kunnen op verschillende manieren resistent worden tegen antibiotica [48](#page=48): #### 8.2.1 Neutralisatie De bacterie kan het antibioticum modificeren naar een inactieve vorm, bijvoorbeeld door afbraak of hydrolyse. Het meest bekende voorbeeld is het enzym β-lactamase, dat de β-lactam ring van β-lactam antibiotica opent, waardoor deze inactief worden. β-lactamasen zijn divers in activiteit en efficiëntie, en er verschijnen continu nieuwe varianten. Clavulaanzuur kan sommige β-lactamasen neutraliseren. ESBLs (extended spectrum β-lactamasen) kunnen een breed spectrum van β-lactams afbreken, inclusief 3e generatie cefalosporines. Carbapenemasen zijn nu ook verschenen, die zelfs carbapenems kunnen afbreken [48](#page=48). #### 8.2.2 Vermindering van opname Resistentie kan ontstaan door gemodificeerde porines in de bacteriële celwand, waardoor de opname van het antibioticum in de bacterie vermindert. Ook het wegvallen van porines kan dit effect hebben [49](#page=49). #### 8.2.3 Efflux-resistentie Efflux-pompen in het bacteriële membraan kunnen antibiotica en andere moleculen actief naar buiten transporteren. Wanneer deze pompen efficiënter worden of talrijker aanwezig zijn, kan dit leiden tot resistentie [49](#page=49). #### 8.2.4 Alternatieve metabole weg (bypass) Bacteriën kunnen reageren op het blokkeren van hun metabolisme door een antibioticum door een alternatieve metabole pathway te gebruiken om hun fysiologische functies te handhaven. Voorbeelden hiervan zijn [50](#page=50): * Cotrimoxazol: De opbouw van purine- en pyrimidineprecursoren verloopt via andere enzymen [50](#page=50). * Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA): De bacterie heeft een alternatief PBP (Penicilline-Binding Protein) verkregen dat ongevoelig is voor methicilline [50](#page=50). * Ribosomale wijziging in *Streptococcus pneumoniae* tegen tetracycline [50](#page=50). #### 8.2.5 Combinaties Vaak is resistentie het gevolg van een combinatie van meerdere mechanismen. Dit kan bijvoorbeeld een gewijzigd target in combinatie met een veranderde permeabiliteit zijn, of een combinatie van geringe afbraak met verminderde permeabiliteit. Een spectaculair voorbeeld is het accumuleren van meerdere resistentie-genen op plasmiden via horizontale gentransfer. Dit kan een bacterie resistent maken tegen meerdere klassen van antibiotica [50](#page=50). ### 8.3 Kinetiek van ontstaan en verspreiding van resistentie De snelheid waarmee resistentie ontstaat en zich verspreidt, varieert en kent verschillende genetische grondslagen. Het ontstaan is vaak traag en geleidelijk, maar kan uiteindelijk leiden tot robuuste resistentie die zich razendsnel verspreidt [51](#page=51). #### 8.3.1 Natuurlijke resistentie Natuurlijke resistentie komt voor bij bepaalde bacteriële soorten die van nature ongevoelig zijn voor specifieke antibiotica. Voorbeelden zijn *Klebsiella pneumoniae* tegen ampicilline en schimmels (*Candida* sp.) tegen alle antibiotica [51](#page=51). Gevolgen van natuurlijke resistentie zijn onder andere: 1. **Selectiedruk:** De resistente soort neemt lokaal toe en domineert de flora. Dit kan leiden tot secundaire infecties zoals candidiase of diarree door *Clostridioides difficile* na antibioticagebruik [51](#page=51). 2. **Overdracht:** Behandeling met antibiotica kan deze relatief resistente bacteriën talrijk maken in lichaamsvloeistoffen en ontlasting, wat gemakkelijke overdracht naar andere personen en de omgeving mogelijk maakt, leidend tot ziekenhuisinfecties [51](#page=51). #### 8.3.2 Verminderde kolonisatieresistentie De normale bacteriële microflora, die vaak gevoelig is voor antibiotica, wordt door antibioticagebruik gedecimeerd. Hierdoor neemt de kolonisatieresistentie af, waardoor exogene bacteriën (pathogeen of niet, resistent of minder resistent) gemakkelijker een niche kunnen koloniseren [51](#page=51). #### 8.3.3 Geleidelijk ontstaan, ‘step-by-step’ Resistentie kan geleidelijk ontstaan door een reeks puntmutaties. Een eerste mutatie kan leiden tot een licht verhoogde M.I.C., en opeenvolgende mutaties verhogen deze verder totdat de stam klinisch resistent wordt (M.I.C. groter dan het breekpunt). Dit verandert de distributie van M.I.C.-waarden in de bacteriële populatie, waarbij de grens van de populatie steeds dichter bij het breekpunt komt [52](#page=52). > **Tip:** De grafiek toont hoe de distributie van M.I.C.-waarden verschuift, waarbij steeds meer stammen boven het breekpunt komen te liggen [52](#page=52). #### 8.3.4 Resistentie in 1 stap: aan (of uit-) schakelen Soms ontstaat resistentie in één enkele stap, wat leidt tot een stam met een zeer hoge M.I.C. die onbehandelbaar is met het betreffende antibioticum. Dit gebeurt vaak door regulatiemutaties (up- of down-regulatie) of het verkrijgen/verliezen van een factor. Voorbeelden hiervan zijn het wegvallen van porines of het 'aanzetten' van effluxpompen. Ook het verwerven van resistentie-genen via horizontale gentransfer, zoals plasmiden, kan een dergelijke snelle en significante resistentie veroorzaken [53](#page=53). > **Tip:** Dit type resistentie kan razendsnel optreden, vaak door veranderingen in genexpressie of de acquisitie van complete resistentie-pakketten via genetische uitwisseling [53](#page=53). --- # Keuze van een antibioticum Het kiezen van het juiste antibioticum is een cruciaal onderdeel van de behandeling van infectieziekten, waarbij rekening gehouden moet worden met diverse factoren zoals het type infectie, de verwekker, patiëntkenmerken en lokale resistentiepatronen [66](#page=66). ### 9.1 Hulpmiddelen voor antibioticumkeuze Er zijn verschillende hulpmiddelen beschikbaar om clinici te ondersteunen bij het maken van de juiste antibioticumkeuze. Deze omvatten [66](#page=66): * **Bronnen van infectiologie en resistentiecijfers:** Dit omvat boeken, wetenschappelijke tijdschriften, specifieke "pamfletten", ziekenhuisnieuwsbrieven en lokale richtlijnen [66](#page=66). * **Praktische werken:** * **Formularia:** Dit zijn lijsten van aanbevolen antibiotica voor specifieke regio's (land, streek, ziekenhuis) of doelgroepen (bv. huisartsen). Een voorbeeld van een lokaal formularium is te vinden op `https://antibioticagids.uzgent.be/`. De Belgische gids voor anti-infectieuze behandeling in de ambulante praktijk, BAPCOC, is ook een belangrijke bron [66](#page=66). * **BAPCOC document/site:** Deze gids bevat ook informatie voor infecties in instellingen [66](#page=66). ### 9.2 Opstellen van steekkaarten en kruistabellen Om de complexe informatie over antibiotica te structureren en toegankelijk te maken, kunnen steekkaarten en kruistabellen worden opgesteld. De inhoud van deze steekkaarten kan variëren afhankelijk van het opleidingsniveau van de arts [67](#page=67): * **Bachelor:** * Antibioticum (bv. amoxicilline) [67](#page=67). * Werkingsmechanisme [67](#page=67). * Spectrum [67](#page=67). * Aantasting van de darmflora [67](#page=67). * Farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) [67](#page=67). * Resistentiebepaling in het laboratorium en interpretatie [67](#page=67). * Resistentiecijfers [67](#page=67). * **Master:** * Klinische syndromen waarvoor het antibioticum gebruikt wordt [67](#page=67). * Bijwerkingen en toxiciteit [67](#page=67). * Interacties met andere medicatie [67](#page=67). * **HAIO/ASO (Huisarts in opleiding / Arts-specialist in opleiding):** * Standaarddosis van de belangrijkste vertegenwoordigers [67](#page=67). * Invloed van patiëntkenmerken en co-morbiditeit [67](#page=67). * Maatschappelijke inzetbaarheid (kostprijs, gebruiksgemak, toxisch profiel) [67](#page=67). * **MSG subset disciplines:** * Intraveneuze toediening en specifiek infuusbeleid [67](#page=67). * **Infectioloog/microbioloog:** * Mogelijkheid tot spiegelbepaling van antibiotica [67](#page=67). #### 9.2.1 Kruistabel van antibiotica-spectrum Een kruistabel kan een visuele weergave bieden van de gevoeligheid van verschillende bacteriën voor specifieke antibiotica. De mate van gevoeligheid wordt vaak aangegeven met plustekens, waarbij meer plustekens duiden op een breder spectrum of hogere activiteit [68](#page=68). | Bacterie | Penicilline | Ampicilline/ Amoxicilline | Methicilline/ Oxacilline | Amoxycilline + clavulaanzuur | Piperacilline + tazobactam | Cefalo I | Cefalo II (cefuroxim) | Cefalo III (Ceftriaxone) | Cefalo III (Ceftazidime) | | :--------------------------- | :---------- | :------------------------ | :---------------------- | :--------------------------- | :------------------------- | :------- | :-------------------- | :----------------------- | :------------------------ | | Streptokokken (en pneumokok) | +++++ | +++++ | + | +++++ | +++++ | +++++ | ++++ | +++++ | +++ | | Staphylococcus aureus | + | + | +++++ | +++ | +++ | ++++ | ++ | ++++ | +++ | | Moraxella catarrhalis | - | + | - | +++++ | +++++ | +++ | ++++ | ++++ | +++++ | | Haemophilus groep | +++ | +++ | - | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | +++++ | | E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella | - | +++ | - | +++++ | +++++ | ++ | ++++ | +++++ | +++++ | | Klebsiella spp. | - | - | - | +++++ | +++++ | + | ++++ | +++++ | +++++ | | Enterobacter-Serratia-Citrobacter Groep | - | - | - | +++++ | +++++ | + | ++++ | ++++ | ++++ | | Pseudomonas aeruginosa | - | - | - | +++++ | +++++ | - | - | - | +++++ | | Anaeroben | +++++ | ++++ | ++ | +++++ | +++++ | +++ | +++ | + | ++++ | | Zonder Bacteroides .fragilis | +++ | +++ | - | +++++ | +++ | ++ | ++ | + | - | | Bacteroides Fragilis -groep | - | - | - | ++++ | ++++ | - | - | + | - | | Legionella, Chlamydia, Mycoplasmata | +++++ | +++ | - | +++++ | +++ | + | ++ | - | - | | Bacillen en spirocheten | +++ | +++ | - | ++++ | +++ | ++ | ++ | - | - | | Enterokokken | - | - | - | + | + | - | - | - | - | *Let op: De tabel in de bron is beperkt in weergave en niet volledig leesbaar. De bovenstaande tabel is een interpretatie op basis van de beschikbare tekst en dient ter illustratie.* ### 9.3 Casuïstiek en steekkaartopstelling Het opstellen van steekkaarten wordt vaak geïllustreerd aan de hand van klinische casussen, wat helpt om de theoretische kennis toe te passen [69](#page=69). #### 9.3.1 Casus 1: Acute middenoorontsteking Een 6-jarig kind met pijn in het rechteroor gedurende 5 dagen, verminderde activiteit en een zieke indruk. Paracetamol biedt weinig verlichting [69](#page=69). * **Plaats van antibiotica:** Acute middenoorontsteking wordt vaak veroorzaakt door virussen en bacteriën. De meeste kinderen herstellen binnen een week zonder antibiotica. Antibiotica dragen niet significant bij aan het voorkomen van zeldzame, ernstige complicaties [70](#page=70). * **Indicatie voor antibiotica:** * **Niet geïndiceerd:** In de regel niet bij acute middenoorontsteking (GRADE 1A) [70](#page=70). * **Mogelijk nuttig (verkorten duur pijn en koorts):** * Bilaterale acute otitis media bij kinderen jonger dan 2 jaar (GRADE 2A) [70](#page=70). * Loopoor door spontane trommelvliesperforatie (GRADE 2A) [70](#page=70). * **Geïndiceerd:** * Bij hoger risico op complicaties (kind < 6 maanden, anatomische afwijkingen NKO-gebied zoals palatoschisis of syndroom van Down, eerdere ooroperaties (excl. trommelvliesbuisjes), gecompromitteerd immuunsysteem) (GRADE 1C) [70](#page=70). * Bij ernstige algemene ziekteverschijnselen (GRADE 1C) [70](#page=70). * Indien na 3 dagen adequate behandeling met paracetamol geen verbetering optreedt van koorts en/of pijn (GRADE 1C) [70](#page=70). * **Volwassenen:** Aanbevelingen voor kinderen worden geëxtrapoleerd naar volwassenen bij gebrek aan specifieke studies [70](#page=70). * **Loopoor bij trommelvliesbuisjes:** Lokale antibiotica kunnen de duur van het loopoor verkorten in vergelijking met afwachten of orale antibiotica (GRADE 2B). Behandeling wordt voortgezet tot het oor droog is bij het ontwaken [70](#page=70). * **Eerste keuze antibioticum:** Amoxicilline [71](#page=71). * **Kind:** 75-100 mg/kg per dag in 3 giften gedurende 5 dagen [71](#page=71). * **Volwassene:** 3 maal 1 gram per dag gedurende 5 dagen [71](#page=71). #### 9.3.2 Casus 2: COPD-patiënt met verergering Een 65-jarige patiënt met chronisch obstructief longlijden (COPD) ervaart sinds een week toenemende klachten, met koorts tot 39 °C de laatste dag. Er dient een antibioticum gestart te worden, met een specifieke vraag voor patiënten met een IgE-gemedieerde penicilline-allergie [72](#page=72). #### 9.3.3 Casus 3: Erysipelas op het onderbeen Een 40-jarige dame heeft een wonde aan het scheenbeen opgelopen tijdens tuinwerken. Twee dagen later presenteert zij zich met koorts en een duidelijk erysipelas beeld van het onderbeen. Een antibioticumkeuze is nodig, evenals de aanpak bij een methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) uit de wondkweek [73](#page=73). #### 9.3.4 Casus 4: Gonokokken urethritis Een 23-jarige student presenteert zich één week na onbeschermd anaal seksueel contact met etterig urethral exudaat. Klinisch wordt gonokokken urethritis gediagnosticeerd [74](#page=74). #### 9.3.5 Casus 5: *Chlamydia trachomatis* infectie Een 22-jarige studente heeft een week na onbeschermd vaginaal seksueel contact een ongewoon vaginaal exudaat en lage bekkenpijn. Een vaginale wisser voor PCR bevestigt *Chlamydia trachomatis*. De vraag is dezelfde indien *Trichomonas vaginalis* wordt gevonden [75](#page=75). > **Tip:** De BAPCOC gids (`https://www.bcfi.be/nl/chapters/12`) is een waardevolle bron voor advies bij deze casussen [70](#page=70) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). Elk van deze casussen vereist een specifieke antibiotische behandeling, waarbij rekening gehouden wordt met het werkingsmechanisme, spectrum, resistentiebepaling, patiëntkenmerken en lokale resistentiecijfers [67](#page=67) [71](#page=71) [72](#page=72) [73](#page=73) [74](#page=74) [75](#page=75). --- # Het bepalen van de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica Het bepalen van de gevoeligheid van bacteriën voor antibiotica in het laboratorium is een cruciale stap om de effectiviteit van antibiotische therapie te voorspellen, waarbij rekening wordt gehouden met zowel microbiologische als farmacologische factoren [14](#page=14). ### 10.1 Algemene principes Antibioticaresistentie is een groeiend probleem, en het correct interpreteren van laboratoriumresultaten is essentieel voor deskundig antibioticagebruik. De gevoeligheidstesten in het lab gebeuren onder statische omstandigheden, terwijl de concentratie van antibiotica in het lichaam dynamisch is, wat het belang van farmacokinetiek (PK) benadrukt. Artsen moeten ook rekening houden met patiënt-specifieke factoren, de locatie van de infectie en de eigenschappen van de bacterie of patiënt. Communicatie met klinisch biologen-microbiologen en infectiologen is hierbij van groot belang [14](#page=14). ### 10.2 Methoden voor het bepalen van gevoeligheid #### 10.2.1 Dilutie-antibiogram De basistest voor het meten van de intrinsieke gevoeligheid van een bacterieel isolaat aan een antibioticum is het dilutie-antibiogram. Hierbij laat men de bacterie groeien in culturen met een verdunningsreeks van het antibioticum. De minimaal inhiberende concentratie (MIC) is de laagste concentratie die de bacteriegroei afremt. Sommige antibiotica worden bacteriostatisch genoemd als de concentratie die nodig is om te doden, duidelijk boven de MIC ligt [15](#page=15). #### 10.2.2 Diffusie-antibiogram Het diffusie-antibiogram, ook wel schijfjes- of disk-antibiogram genoemd, is een afgeleide techniek van het dilutie-antibiogram en wordt door veel diagnostische laboratoria gebruikt. Het is flexibel en kosteneffectief. Hierbij diffundeert het antibioticum vanuit een schijfje en creëert een gradiënt. De bacterie groeit tot de kritische concentratie is bereikt; een grotere diameter van de inhibitiezone duidt op hogere gevoeligheid van de bacterie. Deze techniek kan ook de interactie tussen verschillende antibiotica visualiseren [16](#page=16). Er bestaat een goede omgekeerde correlatie tussen de MIC en de diameter van de inhibitiezone: een hoge MIC correspondeert met een kleine inhibitiezone en vice versa. Hierdoor kan het diffusie-antibiogram een goede voorspelling geven van de gevoeligheid. Een rapport met deze resultaten wordt een antibiogram genoemd en is doorgaans een onderdeel van een bacteriologisch onderzoek. In de praktijk worden zelden MIC-waarden of inhibitiezones gerapporteerd, maar een interpretatie van de bruikbaarheid: resistent (R), intermediair (I) of sensitief (S) [17](#page=17). > **Voorbeeld van een antibiogram:** > E. coli > > | Antibioticum | MIC (mg/L) * rapport | > |-------------------|----------------------| > | Amoxycilline | 16 R | > | Cefuroxim | 4 S | > | Ofloxacin | 0.5 S | > | Cotrimoxazole | 156 R | > | Amox/clav | 2 S | > | Cefotaxim | 0.5 S | > | Ceftazidime | 0.5 S | > | Gentamycine | 16 R | > | Amikacine | 2 S | > | Meropenem | 0.0125 S | > > *De MIC wordt doorgaans niet gerapporteerd [18](#page=18). ### 10.3 Het klinisch breekpunt Het klinisch breekpunt is het niveau van in vitro gevoeligheid van een bacterie aan een antibioticum, waarbij het kantelpunt ligt tussen klinisch nog bruikbaar en klinisch niet meer bruikbaar [19](#page=19). Belangrijke overwegingen bij klinische breekpunten zijn: * De klinische breekpunten zijn niet per definitie de concentraties die op de infectieplaats worden bereikt [19](#page=19). * Ze zijn bepaald op basis van dierproeven en klinische studies, en kunnen onderwerp zijn van discussie en correctie [19](#page=19). * De waarden zijn vastgelegd voor standaard doseringen en gaan ervan uit dat de in plasma gemeten concentraties ook op de infectieplaats worden bereikt, wat niet altijd voorspelbaar is. Breekpunten kunnen variëren afhankelijk van de lokalisatie van de infectie [19](#page=19). * Breekpunten worden internationaal in consensus vastgelegd en vormen de basis voor therapeutische richtlijnen. De gemeten MIC of diameter van de inhibitiezone kan echter evolueren, wat kan leiden tot het ontstaan van resistentie onder therapie [19](#page=19). #### 10.3.1 PK/PD kenmerken van het antibioticum Gezien de dynamische aard van de farmacokinetiek (PK) van een antibioticum, is het lastig om de activiteit in vivo te voorspellen op basis van statische testen zoals de MIC. Wetmatigheden uit dierproeven en studies bij mensen, de zogenaamde PK/PD kenmerken, kunnen helpen bij het voorspellen van de eliminatie van een infectie door antibiotherapie [20](#page=20). Drie belangrijke parameters die correleren met effectiviteit zijn: 1. Tijd > MIC (Time > MIC) 2. AUC/MIC ratio (Area Under the Curve / MIC) 3. Cmax/MIC ratio (Maximale Concentratie / MIC) Uit dierproeven blijkt welke van deze PK/PD parameters de activiteit het best voorspelt. Deze kennis wordt gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren, en helpt de voorschrijvende arts bij het interpreteren van het antibiogram. Inzicht in deze kenmerken is essentieel bij het afwijken van klassieke doseringen [20](#page=20). ##### 10.3.1.1 Beste effect op basis van 'tijd boven de MIC' Voor bepaalde antibiotica, met name β-lactams, is de werking tijdsafhankelijk (time dependent) (#page=21, 22). Een bacterie wordt als gevoelig beschouwd als de concentraties van het antibioticum gedurende ongeveer 50% van de tijd boven de MIC blijven. Dit geldt voor de belangrijkste groep van β-lactams. Vanwege hun korte halfwaardetijd moeten de meeste β-lactams meerdere keren per dag worden toegediend, of via continu infuus [21](#page=21) [22](#page=22). Voor het β-lactam ceftazidime bijvoorbeeld, vereist een goede werking dat de spiegel meer dan 60% van de tijd boven de MIC ligt (#page=21, 23). Een grafiek die de %Time above MIC weergeeft in functie van de MIC van de bacterie, kan de klinische breekpunten illustreren. Bij een standaarddosering van 500 mg IV driemaal daags ceftazidime, wordt voor bacteriën met een MIC van 4 mg/L en minder het target van 60% tijd boven MIC bereikt, wat 4 mg/L tot het breekpunt voor gevoeligheid maakt [21](#page=21) [23](#page=23). Een nieuwe richtlijn voor ceftazidime waarbij de dosering is verhoogd naar 1 gram IV driemaal per dag, zorgt ervoor dat het target van minstens 60% tijd boven de MIC wordt bereikt voor bacteriën met een MIC van 8 mg/L en minder. Dit illustreert hoe aanpassingen in dosering, mogelijk gemaakt door het ontbreken van bijwerkingen of veranderde inzichten, de klinische breekpunten kunnen beïnvloeden. Een bacterie die met een oude dosering als resistent werd beschouwd, kan met een nieuw doseringsschema als gevoelig worden gerapporteerd [24](#page=24). ##### 10.3.1.2 Intermediaire gevoeligheid Intermediaire (I) gevoeligheid valt in een 'grijze zone' tussen duidelijk gevoelig (S) en duidelijk resistent (R). Het klinisch succes is bij intermediaire gevoeligheid moeilijk te voorspellen, mede door variabiliteit tussen patiënten en testmethodes. Bijvoorbeeld, als ceftazidime meestal aan 3x 500 mg per dag wordt gebruikt, worden bacteriën met een MIC van 4 mg/L of lager als gevoelig beschouwd, een MIC van 8 mg/L als intermediair, en > 8 mg/L als resistent. Echter, als een hogere dosering (bv. 3x 1000 mg) mogelijk is zonder meer bijwerkingen, kan een bacterie met een MIC van 8 mg/L toch behandeld worden. Voor sommige antibiotica wordt geen intermediaire gevoeligheid gerapporteerd [25](#page=25). ##### 10.3.1.3 Beste effect op basis van Cmax/MIC Voor bepaalde antibiotica, met name aminoglycosiden, is de werking concentratie-afhankelijk (concentration dependent). Een hoge piekconcentratie (Cmax) leidt tot een betere werking. De gevoeligheid wordt bepaald door de piek/MIC ratio, die idealiter hoger dan 3 of 10 moet zijn (Cmax/MIC > 3 of 10). Doseringsaanpassingen richten zich hierbij op het maximaliseren van de piekconcentratie [26](#page=26). ##### 10.3.1.4 Beste effect op basis van AUC/MIC Bij antibiotica met een gemengd PK/PD gedrag levert de AUC/MIC ratio de beste voorspelling van de effectiviteit. Dit geldt onder andere voor glycopeptiden, macroliden, tetracyclines en chinolonen. De AUC/MIC ratio moet afhankelijk van de bacteriegroep hoger zijn dan 30 of 100 (AUC/MIC > 30 of 100). Doseringsaanpassingen hierbij zijn gericht op een voldoende grote dagdosis, waarbij de piekconcentratie minder belangrijk is [26](#page=26). In de praktijk dient de voorschrijvende arts bij resistentiebepaling inzicht te hebben in de effecten van PK/PD parameters, de relativiteit van de rapportering van gevoeligheid versus resistentie te kunnen inschatten, en bij twijfel advies in te winnen bij specialisten [26](#page=26). --- # Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV 11. Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV Dit deel van de studiehandleiding bespreekt de algemene principes van antivirale medicatie en focust specifiek op de gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor de behandeling van HIV-infecties [3](#page=3). ### 11.1 Algemene principes van antivirale middelen Antivirale middelen, ook wel virostatica genoemd, grijpen in op de virale levenscyclus. Ze zijn ontworpen om de vermenigvuldiging van virussen te remmen [3](#page=3) [4](#page=4). ### 11.2 Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV #### 11.2.1 Introductie tot HIV en cART Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) is de standaardbehandeling voor HIV-infecties. Het doel van cART is om de virale replicatie te onderdrukken, het immuunsysteem te herstellen en de progressie van HIV naar AIDS te voorkomen [Niet vermeld in document [3](#page=3). #### 11.2.2 Werkingsmechanismen van cART cART omvat doorgaans een combinatie van verschillende antiretrovirale middelen die op verschillende stappen in de levenscyclus van HIV aangrijpen. Hoewel de specifieke middelen en hun exacte werkingsmechanismen niet gedetailleerd worden beschreven in de verstrekte tekst op pagina's 1-36, wordt impliciet aangegeven dat deze middelen de virale levenscyclus beïnvloeden [3](#page=3). #### 11.2.3 Belang van combinatie-therapie De term "gecombineerde" antiretrovirale therapie benadrukt het belang van het gebruik van meerdere middelen tegelijkertijd. Dit wordt gedaan om: * De effectiviteit te verhogen door verschillende stadia van de virale replicatie aan te vallen [Niet vermeld in document. * De ontwikkeling van resistentie te minimaliseren. Door verschillende mechanismen te blokkeren, is het voor het virus moeilijker om resistentie te ontwikkelen tegen alle middelen tegelijkertijd [Niet vermeld in document. #### 11.2.4 Voorbeelden van antivirale middelen (buiten cART context) De verstrekte documentatie vermeldt kort enkele andere antivirale middelen ter illustratie van antivirale principes, hoewel deze niet direct deel uitmaken van cART voor HIV: * **Anti-herpes middelen:** Acyclovir en valacyclovir, die werken door DNA-kettingterminatie te veroorzaken [3](#page=3). * **Antivirale middelen tegen influenza** [3](#page=3). --- ## 11. Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV Dit hoofdstuk behandelt de principes en toepassing van gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) bij de behandeling van HIV-infecties. ### 11.1 Inleiding tot cART voor HIV Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) is de hoeksteen van de behandeling van HIV-infectie, gericht op het onderdrukken van virale replicatie, het herstellen van het immuunsysteem, het voorkomen van opportunistische infecties en het verbeteren van de levenskwaliteit en levensverwachting van patiënten. Het principe is het combineren van meerdere antiretrovirale middelen met verschillende werkingsmechanismen om resistentieontwikkeling te minimaliseren en een maximale virologische suppressie te bereiken [62](#page=62). ### 11.2 Principes van cART De ontwikkeling van cART is een reactie op de snelle resistentieontwikkeling die optreedt bij monotherapie. Door meerdere medicijnen te combineren die op verschillende stadia van de HIV-levenscyclus ingrijpen, wordt het voor het virus veel moeilijker om resistent te worden [45](#page=45). #### 11.2.1 Doelstellingen van cART De belangrijkste doelstellingen van cART zijn: * **Maximale en duurzame onderdrukking van virale replicatie**: Dit betekent het verlagen van de virale load (hoeveelheid HIV in het bloed) tot een ondetecteerbaar niveau [62](#page=62). * **Herstel van het immuunsysteem**: Dit wordt gemeten aan de hand van het aantal CD4-cellen [62](#page=62). * **Voorkomen van opportunistische infecties en HIV-gerelateerde maligniteiten**: Door het immuunsysteem te versterken, wordt de vatbaarheid voor complicaties verminderd [62](#page=62). * **Verbeteren van de levenskwaliteit en levensverwachting**: Patiënten met cART kunnen een nagenoeg normale levensverwachting en levenskwaliteit bereiken [62](#page=62). * **Preventie van HIV-transmissie**: Een effectieve cART-behandeling verlaagt de virale load tot niveaus waarbij de kans op seksuele overdracht nagenoeg nul is (U=U: Undetectable = Untransmittable) [62](#page=62). #### 11.2.2 Combinatietherapie cART bestaat doorgaans uit een combinatie van minimaal drie antiretrovirale geneesmiddelen uit twee of meer klassen. De keuze van de specifieke combinatie is afhankelijk van verschillende factoren, waaronder [62](#page=62): * De virologische en immunologische status van de patiënt [64](#page=64). * Potentiële interacties met andere medicatie [65](#page=65). * Bijwerkingenprofiel [65](#page=65). * Resistentieprofiel van het virus [64](#page=64). * Compliance van de patiënt [65](#page=65). ### 11.3 Klassieke Antiretrovirale Medicijnklassen Hoewel het document zich primair richt op de algemene principes van antibioticaresistentie en de keuze van antibiotica, wordt cART voor HIV kort aangestipt in de context van post-exposure profylaxe. De specifieke antiretrovirale medicijnklassen die gebruikt worden in cART zijn niet gedetailleerd in de verstrekte pagina's, maar het concept van gecombineerde therapie om resistentie tegen te gaan is een parallellisme met het concept van antibioticaresistentie [45](#page=45). ### 11.4 Toepassingen van Antiretrovirale Middelen Binnen de context van profylaxe wordt cART specifiek genoemd als een optie voor **post-exposure profylaxe**. Dit houdt in dat antiretrovirale middelen worden toegediend na een potentiële blootstelling aan HIV, zoals na een prikaccident of na seksueel contact met een (vermoedelijke) HIV-positieve persoon. Het doel hiervan is om te voorkomen dat het virus zich in het lichaam vestigt en een chronische infectie veroorzaakt [61](#page=61) [62](#page=62). #### 11.4.1 Post-exposure Profylaxe (PEP) met cART PEP met cART wordt aanbevolen na een bewezen of waarschijnlijke blootstelling aan HIV. De behandeling wordt zo snel mogelijk gestart, bij voorkeur binnen enkele uren na de blootstelling, en duurt doorgaans vier weken. De keuze van de specifieke cART-combinatie voor PEP wordt bepaald door richtlijnen en de specifieke risicofactoren van de blootstelling [61](#page=61) [62](#page=62). ### 11.5 Resistentie aan Antiretrovirale Middelen Net zoals bij bacteriële antibiotica, kan HIV resistentie ontwikkelen tegen antiretrovirale middelen. Dit gebeurt door mutaties in het virale genoom die de gevoeligheid voor de medicatie verminderen. De snelheid van de evolutie van bacteriën wordt gekenmerkt door een hoge mutatie frequentie en korte generatietijden (ongeveer 20 minuten), wat de ontwikkeling van resistentie enorm versnelt. Hoewel de snelheid van mutatie bij virussen anders is, is het principe van resistentieontwikkeling vergelijkbaar. De snelle replicatie van HIV en de hoge mutatiegraad dragen bij aan de potentiële ontwikkeling van resistentie, wat het belang van cART benadrukt [45](#page=45). > **Tip:** De informatie over cART voor HIV is beperkt op de verstrekte pagina's en dient als een voorbeeld van profylactisch gebruik van antivirale middelen. De gedetailleerde mechanismen van antiretrovirale medicijnen vallen buiten het bestek van deze specifieke pagina's. --- **Verklarende Noot over de Koppeling met Antibioticaresistentie:** De verstrekte documentatie focust primair op antibioticaresistentie bij bacteriën. De vermelding van cART voor HIV op pagina 61 en 62 dient als een voorbeeld van profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen, en meer specifiek als een voorbeeld van post-exposure profylaxe met virostatica na een risico op HIV-blootstelling. De parallelliteit die de tekst trekt tussen de snelle evolutie van bacteriën en de noodzaak van gecombineerde therapie kan worden toegepast op de context van HIV, waar eveneens resistentieontwikkeling een cruciaal aspect is dat bestreden wordt met combinatietherapie (cART). De gedetailleerde mechanismen van antibioticaresistentie (pagina 45-59) en de keuze van antibiotica (pagina 64-72) vormen de kern van het verstrekte document, maar de vraag was specifiek gericht op cART voor HIV [45](#page=45). --- Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) is een cruciaal behandelingssucces voor HIV, waarbij cocktails van medicijnen de virale replicatie onderdrukken en de infectie onder controle houden [81](#page=81). Antivirale medicatie maakt gebruik van virus-specifieke interacties of enzymen om de virale infectie en replicatie te remmen, met minimale effecten op het cellulaire metabolisme. Deze medicatie wordt voornamelijk ingezet bij ernstige chronische infecties zoals HIV, HCV en HBV, en vereist vaak langdurige, soms levenslange, orale inname. Net als bij antibiotica is de ontwikkeling van resistentie een zorgpunt, wat een oordeelkundig gebruik en goede therapietrouw vereist. Resistentie wordt doorgaans vastgesteld door het sequencen van het virale genoom. Interferon alfa, een natuurlijk antiviraal middel, wordt minder gebruikt ten gunste van specifiekere middelen voor HBV en HCV [76](#page=76). ### 11.2 Ingreep op de virale levenscyclus Antivirale middelen grijpen op diverse punten in de virale levenscyclus in. Deze aangrijpingspunten omvatten [77](#page=77): * **Antireceptor en receptor antagonisten**: Blokkeren de binding van het virus aan de gastheercel. Een voorbeeld is maraviroc voor HIV [77](#page=77). * **Fusie-inhibitoren**: Verhinderen de fusie van het virale membraan met het gastheercelmembraan. Enfuvirtide voor HIV is een voorbeeld [77](#page=77). * **Uncoating-inhibitoren**: Remmen het vrijkomen van het virale genoom uit het capside. Amantadine voor influenza is een voorbeeld [77](#page=77). * **Expressie-inhibitoren**: Beïnvloeden de expressie van virale genen. Interferon-geïnduceerde genproducten vallen hieronder [77](#page=77). * **Replicatie (polymerase) inhibitoren**: * **Nucleoside/nucleotide analogen**: Worden ingebouwd in het virale DNA of RNA, wat leidt tot kettingterminatie. Voorbeelden zijn zidovudine, abacavir en lamivudine voor HIV, acyclovir voor herpesvirussen, en sofosbuvir voor HCV [77](#page=77). * **Non-nucleoside analogen**: Remmen virale polymerasen direct. Voorbeelden zijn nevirapine en efavirenz voor HIV, en foscarnet en cidofovir voor herpesvirussen [77](#page=77). * **Integrase inhibitoren**: Blokkeren het virale integrase-enzym, dat essentieel is voor de integratie van viraal DNA in het gastheergenoom. Raltegravir voor HIV is een voorbeeld [77](#page=77). * **Protease inhibitoren**: Remmen virale proteasen, die nodig zijn voor de verwerking van virale eiwitten. Ritonavir en darunavir voor HIV, en boceprevir en telaprevir voor HCV zijn voorbeelden [77](#page=77). * **Release inhibitoren**: Verhindert de afgifte van nieuwe virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel. Oseltamivir en zanamivir voor influenza vallen hieronder [77](#page=77). ### 11.3 Anti-herpes middelen: acyclovir en valacyclovir Acyclovir is een synthetisch nucleoside analoog dat sterk lijkt op 2'-deoxyguanosine. Het wordt selectief geactiveerd door virale thymidine kinase (HSV1/2, VZV) of phosphotransferase (CMV) tot acyclovir monofosfaat, waardoor de activatie voornamelijk in besmette cellen plaatsvindt. Verdere fosforylatie door cellulaire enzymen leidt tot acyclovir trifosfaat, dat door virale en cellulaire DNA-polymerasen kan worden ingebouwd in viraal DNA, resulterend in kettingterminatie en stopzetting van de virale DNA-synthese (#page=78, page=79). Cellulaire DNA-polymerasen worden hierbij 30 maal minder geïnhibeerd dan de virale [78](#page=78) [79](#page=79). **Indicaties voor acyclovir:** * **HSV1 en HSV2**: Lokale behandeling van herpes labialis en eventueel genitaal herpes. Systemische behandeling bij ernstige infecties (neonataal, encefalitis, ooginfecties) en bij recidiverende genitale herpes [78](#page=78). * **VZV (Varicella Zoster Virus)**: * Herpes zoster (gordelroos) binnen 72 uur na het verschijnen van de eerste huidletsels. Het heeft beperkt effect op de pijn op lange termijn en postherpetische neuralgie, maar wordt aanbevolen bij ouderen en immuungecompromitteerde patiënten [78](#page=78). * Zona ophthalmica (gordelroos in het ooggebied) [78](#page=78). * Varicella (waterpokken) bij hoog risico op complicaties zoals encefalitis en pneumonie, bij immuungecompromitteerde personen, eventueel bij zwangeren, en bij volwassenen met een ernstige presentatie [78](#page=78). Valacyclovir is een prodrug van acyclovir die na orale inname gehydrolyseerd wordt tot acyclovir en valine [78](#page=78). ### 11.4 Antivirale middelen: influenza * **Amantadine**: Remt virusreplicatie door het blokkeren van zuur-geactiveerde ionkanalen gevormd door het M2-eiwit van het influenzavirus. Vanwege aanzienlijke bijwerkingen wordt het nog weinig gebruikt [80](#page=80). * **Neuraminidase (NA) inhibitoren**: Zanamivir (Relenza) en oseltamivir (Tamiflu) remmen de activiteit van neuraminidase. Dit leidt tot virale aggregatie aan het celoppervlak en beperkt de losmaking van nieuwe virusdeeltjes van de geïnfecteerde cel. De effectiviteit van deze middelen staat ter discussie [80](#page=80). ### 11.5 Antivirale middelen: gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) voor HIV De behandeling van HIV wordt beschouwd als een succesverhaal dankzij de ontwikkeling van antivirale medicatie. cART maakt gebruik van "cocktails" van reverse transcriptase en protease inhibitoren, aangevuld met tweedelijns middelen. Deze therapie vereist nauwgezette medische opvolging met aandacht voor bijwerkingen, monitoring van de virale load, en eventuele sequencing om resistentie te detecteren. Goede therapietrouw van de patiënt is essentieel [81](#page=81). cART kan de virale load bij de meeste patiënten tot een nauwelijks detecteerbaar niveau terugbrengen, waardoor de infectie onder controle wordt gehouden, de progressie naar aids wordt voorkomen, en verdere seksuele overdracht wordt geminimaliseerd. Echter, genezing van HIV is niet mogelijk omdat het virus permanent geïntegreerd blijft in het DNA van de patiënt. Een vergelijkbaar therapeutisch arsenaal is beschikbaar voor de behandeling van HCV, dat echter wel tot definitieve genezing kan leiden [81](#page=81). --- ## Veelgemaakte fouten om te vermijden - Bestudeer alle onderwerpen grondig voor examens - Let op formules en belangrijke definities - Oefen met de voorbeelden in elke sectie - Memoriseer niet zonder de onderliggende concepten te begrijpen

| Term | Definition | |------|------------| | Term | Definitie | | β-lactam antibiotica | Een klasse van antibiotica die de opbouw van peptidoglycaan in bacteriële celwanden blokkeren door penicilline-bindende eiwitten (PBPs) te remmen, wat leidt tot een verstoorde celwand en indirecte autolyse van de bacterie. | | Penicilline-bindende eiwitten (PBPs) | Enzymen in bacteriën die betrokken zijn bij de laatste stap van de synthese van peptidoglycaan, een essentieel bestanddeel van de bacteriële celwand. β-lactam antibiotica binden aan deze eiwitten om hun functie te verstoren. | | Peptidoglycaan | Een polymeer dat een cruciaal onderdeel vormt van de celwand van bacteriën, verantwoordelijk voor de structurele integriteit en bescherming tegen osmotische druk. | | β-lactamase | Een enzym dat door bacteriën wordt geproduceerd en in staat is om de β-lactamring van β-lactam antibiotica af te breken, wat leidt tot resistentie tegen deze antibiotica. | | β-lactamase remmer | Een stof, vaak zelf een β-lactam, die specifiek bepaalde β-lactamasen blokkeert. Dit voorkomt de afbraak van het gelijktijdig toegediende β-lactam antibioticum, waardoor de effectiviteit ervan wordt vergroot. | | Clavulaanzuur | Een voorbeeld van een β-lactamase remmer die vaak wordt gecombineerd met penicilline-antibiotica, zoals amoxicilline, om de werkzaamheid te vergroten tegen bacteriën die β-lactamasen produceren. | | Cefalosporines | Een groep β-lactam antibiotica die na penicilline werd ontdekt en vergelijkbare werkingsmechanismen vertoont, maar met variaties in spectrum en resistentieprofielen afhankelijk van de generatie. | | Carbapenems | Een recente groep β-lactam antibiotica die bekend staan om hun brede spectrum aan activiteit en vaak worden ingezet als laatste redmiddel bij ernstige infecties. | | Penicillinase | Een specifiek type β-lactamase dat voornamelijk penicillines afbreekt. Penicillinase-resistente penicillines zijn ontwikkeld om actief te blijven tegen bacteriën die dit enzym produceren. | | Extended spectrum β-lactamasen (ESBL) | Een type β-lactamase dat een breder spectrum aan β-lactam antibiotica kan afbreken, waaronder veel cefalosporines van de derde generatie, wat leidt tot verhoogde resistentie. | | Carbapenemasen | Een recent ontdekte en zorgwekkende groep β-lactamasen die in staat zijn om carbapenems af te breken, wat de behandeling van infecties met multiresistente bacteriën bemoeilijkt. | | Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen | Het preventief toedienen van medicijnen zoals antibiotica, virostatica of antiparasitaire middelen, met als doel het voorkomen van een infectie voordat deze zich daadwerkelijk manifesteert. | | Pre-exposure profylaxe | Een vorm van profylaxe waarbij antimicrobiële middelen worden toegediend voordat er enig contact is geweest met een potentieel pathogeen, bijvoorbeeld bij reizen naar een gebied met een verhoogd infectierisico. | | Post-exposure profylaxe | Een vorm van profylaxe waarbij antimicrobiële middelen worden toegediend nadat er reeds een blootstelling aan een potentieel pathogeen heeft plaatsgevonden, zoals na een prikaccident met een besmette naald. | | Virostatica | Medicijnen die worden gebruikt om de replicatie van virussen te remmen of te voorkomen, en die profylactisch kunnen worden ingezet om virale infecties te voorkomen. | | Antifungale middelen | Medicijnen die gericht zijn op het bestrijden van schimmelinfecties, en die profylactisch kunnen worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico op schimmelinfecties, zoals hematologische patiënten in een neutropene fase. | | Endocarditis profylaxe | Het preventief toedienen van antimicrobiële middelen aan patiënten met hartklepletsels om de ontwikkeling van endocarditis te voorkomen, met name bij ingrepen zoals tandextracties die een bacteriëmie kunnen veroorzaken. | | Clean wond | Een chirurgische wond die ontstaat bij een ingreep waarbij de slijmvliezen van specifieke lichaamstrajecten niet worden geopend, het operatiegebied niet ontstoken is en de aseptische techniek niet wordt geschonden. | | Clean-contaminated wond | Een chirurgische wond die ontstaat bij een ingreep waarbij een lichaamstraject wordt geopend, maar zonder dat er sprake is van lekken of significante contaminatie. | | Contaminated wond | Een chirurgische wond die ontstaat bij een ingreep waarbij er sprake is van contaminatie, bijvoorbeeld door het openen van de darm met lekken tot gevolg. | | Dirty wond | Een chirurgische wond die reeds gecontamineerd is, bijvoorbeeld door een darmperforatie met aanwezigheid van etter in de buikholte. | | Postoperatieve wondinfectie | Een infectie die optreedt in een chirurgische wond na een operatie, en die voorkomen kan worden door profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen. | | Glycopeptiden | Een klasse van antibiotica, zoals vancomycine, die de synthese van peptidoglycaan blokkeren door inbouwstappen van precursoren te verhinderen, en voornamelijk werkzaam zijn tegen grampositieve bacteriën. | | β-lactams | Een veelgebruikte groep antibiotica, waaronder penicillines, cefalosporines en carbapenems, die de celwandsynthese remmen door penicilline-bindende eiwitten (PBPs) te blokkeren, wat leidt tot een verstoorde celwand en autolyse van de bacterie. | | β-lactamasen | Enzymen geproduceerd door sommige bacteriën die de β-lactamring van β-lactam antibiotica afbreken, wat resulteert in resistentie tegen deze antibiotica. | | Fosfomycine | Een breedspectrum urinair antisepticum dat de peptidoglycaansynthese inhibeert en effectieve concentraties in de urine bereikt na orale inname, geschikt voor urineweginfecties. | | Nitrofurantoïne | Een alternatief urinair antisepticum dat het metabolisme en de synthese in bacteriën remt, met een breed spectrum, maar niet gebruikt mag worden bij nierinsufficiëntie. | | Methicilline-resistente *Staphylococcus aureus* (MRSA) | Een type *Staphylococcus aureus* bacterie dat resistent is geworden tegen methicilline en andere β-lactam antibiotica, waarvoor glycopeptiden zoals vancomycine een belangrijke behandeloptie zijn. | | Infectie | Een toestand waarbij micro-organismen het lichaam binnendringen en schade veroorzaken, hetzij direct door toxines, hetzij indirect door het activeren van een immuunrespons en inflammatie die ook schadelijk kan zijn voor het lichaam. | | Antibiotica | Medicijnen die ontworpen zijn om selectief in te grijpen op bacteriën, met als doel de bacterie te bestrijden of te elimineren. | | Gastheer | Het organisme (in dit geval de mens) dat geïnfecteerd wordt door een bacterie. | | Toxines | Giftige stoffen die door bacteriën worden geproduceerd en die schade kunnen toebrengen aan de gastheer. | | Inflammatie | Een lokale reactie van het lichaam op schade of infectie, gekenmerkt door roodheid, zwelling, warmte en pijn, als onderdeel van de immuunrespons. | | Immuunrespons | De reactie van het immuunsysteem van de gastheer op de aanwezigheid van een ziekteverwekker, gericht op het neutraliseren of elimineren van de indringer. | | Farmacokinetiek (PK) | De studie van hoe het lichaam een medicijn opneemt, verdeelt, afbreekt en uitscheidt, wat de concentratie van het medicijn in het lichaam over tijd bepaalt. | | Farmacodynamie (PD) | De studie van het biologische effect van een medicijn op het lichaam of de ziekteverwekker, en de relatie tussen de medicijnconcentratie en het effect. | | Spectrum (van een antibioticum) | Het bereik van bacteriën waarop een specifiek antibioticum werkzaam is; sommige antibiotica zijn breed-spectrum en werken tegen veel soorten bacteriën, andere zijn smal-spectrum. | | Resistentie (antibioticaresistentie) | Het vermogen van bacteriën om de effecten van een antibioticum te weerstaan, waardoor het antibioticum minder of niet meer werkzaam is tegen die bacterie. | | Gastheer-kiem relatie | De interactie tussen de gastheer en de bacterie die de infectie veroorzaakt, inclusief de aard van de infectie, de lokalisatie en het natuurlijke verloop ervan. | | Aminoglycosiden | Deze groep antibiotica blokkeert de 30S subunit van het ribosoom, wat leidt tot een snelle bactericide werking. Ze worden meestal parenteraal toegediend vanwege slechte orale absorptie en hebben een lange halfwaardetijd, waardoor een eenmalige dagelijkse toediening mogelijk is. Ze zijn nefrotoxisch en ototoxisch, met een beperkte therapeutische marge. | | Macroliden | Deze antibiotica remmen de eiwitsynthese door de 50S ribosoom subunit te blokkeren. Ze zijn bacteriostatisch, penetreren goed in weefsels en zijn intracellulair actief. Ze worden gebruikt als alternatief voor penicillines bij allergieën en voor respiratoire infecties en SOA's, met een spectrum dat grampositieven, Neisseriae en bepaalde intracellulaire pathogenen omvat. | | Neomacroliden | Een subgroep van macroliden, zoals azitromycine en claritromycine, met vergelijkbare werking maar verbeterde farmacokinetiek ten opzichte van erytromycine. Ze worden ook gebruikt als immunomodulans en zijn effectief tegen intracellulaire bacteriën, wat ze geschikt maakt voor bepaalde infecties zoals buiktyfus, ondanks dat ze doorgaans niet worden ingezet tegen Enterobacterales. | | Clindamycine | Dit antibioticum is verwant aan macroliden en werkt door de 50S ribosoom subunit te blokkeren. Het heeft een vergelijkbaar spectrum als macroliden, maar is ook actief tegen anaërobe bacteriën. Clindamycine wordt gebruikt bij abcessen en wondinfecties, waar vaak mengsels van aerobe en anaërobe bacteriën voorkomen. | | Tetracyclines | Deze breed-spectrum antibiotica blokkeren de interactie van tRNA met het ribosoom, wat leidt tot bacteriostatische remming van de eiwitsynthese. Ze hebben een goede weefselpenetratie, ook intracellulair, en zijn beschikbaar voor orale en parenterale toediening. Tetracyclines mogen niet worden toegediend aan zwangere vrouwen na het eerste trimester en jonge kinderen vanwege neerslag in bot en tand. | | Ribosoom subunit | Het ribosoom, de cellulaire machinerie voor eiwitsynthese, bestaat uit twee subeenheden: de 30S en de 50S subunit. Antibiotica die inwerken op de eiwitsynthese kunnen specifiek één van deze subeenheden blokkeren om de productie van eiwitten in bacteriën te verstoren. | | tRNA – ribosoom interactie | Dit verwijst naar de interactie tussen transfer-RNA (tRNA) moleculen, die aminozuren transporteren, en het ribosoom. Tetracyclines kunnen deze interactie verstoren, waardoor de correcte incorporatie van aminozuren in de groeiende eiwitketen wordt belemmerd. | | Gevoelig (S) | Een bacterie wordt als gevoelig beschouwd wanneer de minimale remmende concentratie (MIC) van een antibioticum lager is dan een bepaalde drempelwaarde, wat aangeeft dat het antibioticum waarschijnlijk effectief zal zijn bij de standaarddosering. | | Intermediair (I of X) | Dit duidt op een "grijze zone" waarbij de gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum onzeker is; het antibioticum kan mogelijk werken, maar klinisch succes is moeilijk te voorspellen vanwege variabiliteit tussen patiënten en testmethodes. | | Resistent (R) | Een bacterie wordt als resistent beschouwd wanneer de minimale remmende concentratie (MIC) van een antibioticum hoger is dan de drempelwaarde, wat aangeeft dat het antibioticum waarschijnlijk niet effectief zal zijn bij de standaarddosering. | | Minimale Remmende Concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in een laboratoriumomgeving remt. Dit is een cruciale parameter voor het bepalen van gevoeligheid of resistentie. | | Piek/MIC | Een farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) parameter die de verhouding weergeeft tussen de maximale concentratie van een antibioticum in het bloed (piek) en de MIC van de bacterie. Een hoge Piek/MIC (> 3 of 10) is vaak vereist voor een goede werking van concentratie-afhankelijke antibiotica zoals aminoglycosiden. | | AUC/MIC | Een farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) parameter die de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) deelt door de MIC van de bacterie. Deze parameter voorspelt de effectiviteit van antibiotica met een gemengd PK/PD-gedrag, zoals glycopeptiden en chinolonen, en moet vaak hoger zijn dan 30 of 100. | | Time above MIC (T>MIC) | Een farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD) parameter die de tijdsduur aangeeft waarin de concentratie van een antibioticum boven de MIC van de bacterie blijft. Dit is een belangrijke parameter voor de activiteit van β-lactam antibiotica. | | Farmacodynamiek (PD) | De studie van wat een geneesmiddel doet met het lichaam, inclusief het mechanisme van actie en het effect op de bacterie. Dit omvat concepten zoals MIC en de relatie tussen concentratie en effect. | | Klinisch Breekpunt | Een drempelwaarde die wordt gebruikt om te bepalen of een bacterie gevoelig, intermediair of resistent is tegen een bepaald antibioticum, gebaseerd op farmacokinetische en farmacodynamische principes. | | Dosisaanpassing | Het wijzigen van de hoeveelheid of frequentie van een antibioticum om de effectiviteit te optimaliseren en/of toxiciteit te verminderen, gebaseerd op PK/PD-overwegingen en patiëntspecifieke factoren. | | Antibiogram | Een laboratoriumtest die de gevoeligheid van een bacterie voor verschillende antibiotica bepaalt. De voorspellende waarde ervan kan echter worden beïnvloed door afwijkende farmacokinetiek. | | Natuurlijke resistentie | Dit is de inherente weerstand van een bacteriesoort tegen een bepaald antibioticum, zonder dat er sprake is van recente blootstelling aan dat antibioticum. Voorbeelden zijn Klebsiella pneumoniae tegen ampicilline en schimmels zoals Candida sp. tegen alle antibiotica. | | Kolonisatieresistentie | Dit verwijst naar het vermogen van de normale microflora van het lichaam om de kolonisatie door externe bacteriën, zowel pathogeen als niet-pathogeen, te voorkomen. Antibiotica kunnen deze normale flora decimeren, waardoor de kolonisatieresistentie afneemt en exogene bacteriën gemakkelijker kunnen vestigen. | | MIC (Minimale Inhibitoire Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in vitro remt. Een geleidelijke toename van de MIC-waarden kan duiden op het ontstaan van resistentie. | | Breekpunt (Breakpoint) | Een vooraf bepaalde MIC-waarde die wordt gebruikt om te bepalen of een bacteriestam als gevoelig, intermediair of resistent wordt beschouwd voor een specifiek antibioticum. Wanneer de MIC van een stam boven het breekpunt ligt, wordt deze als resistent beschouwd. | | Geleidelijk ontstaan (‘step-by-step’) | Dit mechanisme van resistentieontwikkeling omvat opeenvolgende mutaties die leiden tot een geleidelijke toename van de MIC-waarden van een bacteriestam. Elke mutatie verhoogt de resistentie enigszins, totdat de stam klinisch resistent wordt. | | Resistentie in 1 stap | In tegenstelling tot geleidelijke resistentie, ontstaat resistentie in één stap door een enkele mutatie of het verwerven van een genetisch element dat leidt tot een zeer hoge MIC-waarde, waardoor de bacterie onbehandelbaar wordt met het betreffende antibioticum. | | Horizontale gentransfer | Het proces waarbij genetisch materiaal, zoals resistentiegenen, wordt overgedragen tussen verschillende bacteriën, zelfs van verschillende soorten. Dit kan plaatsvinden via mechanismen zoals plasmideoverdracht, transductie en transformatie. | | Plasmiden | Kleine, circulaire DNA-moleculen die buiten het chromosoom van een bacterie voorkomen en zich kunnen repliceren. Plasmiden kunnen resistentiegenen bevatten en worden efficiënt overgedragen tussen bacteriën via conjugatie, wat leidt tot snelle verspreiding van resistentie. | | Conjugatie | Een proces van horizontale gentransfer waarbij bacteriën genetisch materiaal uitwisselen via direct cel-tot-cel contact, vaak gefaciliteerd door plasmiden die coderen voor sexpili. | | Klonale spreiding | De verspreiding van specifieke bacteriestammen, inclusief resistente stammen, tussen individuen. Dit kan gebeuren via directe contacten, in ziekenhuizen, via voeding of via andere routes, waardoor men besmet kan raken met een resistente bacterie zonder zelf antibiotica te hebben gebruikt. | | Gene flow | De uitwisseling van genen tussen verschillende populaties of soorten. In de context van antibioticaresistentie verwijst dit naar de beweging van resistentiegenen tussen plasmiden, chromosomen en tussen verschillende bacteriële isolaten en soorten. | | Antibioticaresistentie | Het vermogen van bacteriën om de effecten van een antibioticum te weerstaan, waardoor de bacterie kan overleven en zich vermenigvuldigen ondanks de aanwezigheid van het medicijn. | | Darwiniaanse evolutie | Het proces van natuurlijke selectie waarbij individuen met genetische aanpassingen die hen een voordeel geven in een bepaalde omgeving, een grotere kans hebben om te overleven en zich voort te planten, wat leidt tot de evolutie van soorten over generaties. | | MRSA (Methicilline-resistente Staphylococcus aureus) | Een specifieke stam van de bacterie *Staphylococcus aureus* die resistent is geworden tegen methicilline en andere β-lactam antibiotica, vaak door de acquisitie van een alternatief penicilline-bindend eiwit (PBP). | | PBP (Penicilline-bindend eiwit) | Een eiwit in bacteriële celwanden dat essentieel is voor de synthese van peptidoglycaan. Antibiotica zoals β-lactams binden aan en remmen PBP's, wat leidt tot celwanddefecten en celdood. | | Vancomycine | Een glycopeptide-antibioticum dat wordt gebruikt om ernstige infecties te behandelen die veroorzaakt worden door Gram-positieve bacteriën, waaronder MRSA. | | M.I.C. (Minimale Inhibitoire Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum die nodig is om de zichtbare groei van een specifieke bacteriestam in een laboratoriumomgeving te remmen. | | Antibioticumdruk | De selectieve druk die wordt uitgeoefend door de aanwezigheid van antibiotica in de omgeving, waardoor bacteriën met een hogere resistentie beter overleven en zich vermenigvuldigen. | | Neutralisatie | Een mechanisme van antibioticaresistentie waarbij bacteriën het antibioticum modificeren of afbreken tot een inactieve vorm, bijvoorbeeld door hydrolyse of blokkering van het molecuul. | | ESBL (Extended Spectrum β-lactamase) | Een type β-lactamase dat een breed spectrum aan β-lactam antibiotica kan afbreken, inclusief derde generatie cefalosporines, wat leidt tot wijdverbreide resistentie. | | Efflux-resistentie | Een mechanisme waarbij bacteriën membraanpompen gebruiken om antibiotica en andere toxische stoffen actief uit de cel te transporteren, waardoor de intracellulaire concentratie van het antibioticum onder de effectieve drempel blijft. | | Formularia | Lijsten of gidsen die aanbevolen antibiotica bevatten voor specifieke regio's, ziekenhuizen of praktijken, bedoeld om de keuze van een antibioticum te ondersteunen. | | Werkingsmechanisme | De manier waarop een antibioticum de groei van bacteriën remt of bacteriën doodt, bijvoorbeeld door de celwand te beïnvloeden of de eiwitsynthese te verstoren. | | Spectrum | Het bereik van bacteriën waartegen een antibioticum effectief is; dit kan smal (tegen specifieke bacteriën) of breed (tegen veel verschillende bacteriën) zijn. | | Aantasting flora | De impact die een antibioticum heeft op de normale bacteriële flora van het lichaam, wat kan leiden tot bijwerkingen zoals diarree of schimmelinfecties. | | PK/PD | Farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (PD) beschrijven respectievelijk hoe het lichaam een geneesmiddel verwerkt (absorptie, distributie, metabolisme, excretie) en hoe het geneesmiddel zijn effect uitoefent op het lichaam. | | Resistentiebepaling | Laboratoriumtests die worden uitgevoerd om te bepalen of een bacterie gevoelig of resistent is voor een bepaald antibioticum. | | Resistentiecijfers | Statistieken die de prevalentie van antibioticaresistentie bij specifieke bacteriën in een bepaalde populatie of regio weergeven. | | Klinische syndromen | Een combinatie van symptomen en tekenen die wijzen op een specifieke ziekte of aandoening, waarvoor een antibioticum kan worden ingezet. | | Co-morbiditeit | De aanwezigheid van één of meer aanvullende aandoeningen naast de primaire ziekte, wat de keuze en het gebruik van antibiotica kan beïnvloeden. | | Acute middenoorontsteking | Een bacteriële of virale infectie van het middenoor, vaak voorkomend bij kinderen, die kan leiden tot pijn, koorts en gehoorverlies. | | GRADE | Een systeem voor het beoordelen van de kwaliteit van bewijs en de sterkte van aanbevelingen in medische richtlijnen, waarbij GRADE staat voor Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation. | | Erysipelas | Een acute, oppervlakkige huidinfectie veroorzaakt door streptokokken, gekenmerkt door een scherp afgebakende, rode en verheven huiduitslag. | | Minimaal Inhiberende Concentratie (MIC) | De laagste concentratie van een antibioticum die de zichtbare groei van een bacterie in een laboratoriumkweek volledig remt na een specifieke incubatietijd. Deze waarde is cruciaal voor het bepalen van de gevoeligheid van een bacterie voor een antibioticum. | | Diffusie-antibiogram | Een laboratoriumtest waarbij antibiotica op schijfjes worden aangebracht op een agarplaat met bacteriën. De grootte van de zone zonder bacteriegroei (inhibitiezone) rond het schijfje geeft een indicatie van de gevoeligheid van de bacterie voor het antibioticum. | | Dilutie-antibiogram | Een laboratoriumtest waarbij bacteriën groeien in een reeks vloeibare culturen waaraan verschillende concentraties van een antibioticum zijn toegevoegd. De MIC wordt bepaald als de laagste antibioticumconcentratie die de groei remt. | | PK/PD kenmerken | Wetmatigheden die zijn vastgesteld uit dierproeven en studies bij mensen, die de eliminatie van een infectie door antibiotherapie kunnen voorspellen. Deze kenmerken, zoals Time > MIC, AUC/MIC en Cmax/MIC, worden gebruikt om standaarddoseringen en breekpunten te optimaliseren. | | Time > MIC | Een farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD) kenmerk dat de tijd aangeeft dat de concentratie van een antibioticum boven de minimaal inhiberende concentratie (MIC) blijft. Dit is met name belangrijk voor 'time-dependent' antibiotica zoals β-lactams. | | AUC/MIC ratio | Een farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD) kenmerk dat de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC) gedeeld door de minimaal inhiberende concentratie (MIC) vertegenwoordigt. Dit kenmerk is een goede voorspeller van de werkzaamheid voor bepaalde antibioticagroepen. | | Cmax/MIC ratio | Een farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD) kenmerk dat de maximale piekconcentratie van een antibioticum (Cmax) gedeeld door de minimaal inhiberende concentratie (MIC) vertegenwoordigt. Dit is een belangrijke parameter voor 'concentratie-afhankelijke' antibiotica zoals aminoglycosiden. | | Antivirale middelen (Virostatica) | Geneesmiddelen die specifiek ingrijpen in de levenscyclus van virussen om hun vermenigvuldiging te remmen of te stoppen. Ze zijn gericht tegen virale infecties. | | Gecombineerde antiretrovirale therapie (cART) | Een combinatie van verschillende antiretrovirale medicijnen die wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infecties. Het doel is om de replicatie van het virus te onderdrukken en de progressie van de ziekte te vertragen. | | Retrovirus | Een type virus dat zijn genetische informatie omzet in DNA en dit vervolgens integreert in het DNA van de gastheercel. HIV is een voorbeeld van een retrovirus. | | Levenscyclus van een virus | Het volledige proces dat een virus doorloopt om zich te vermenigvuldigen, inclusief infectie van de gastheercel, replicatie van genetisch materiaal, assemblage van nieuwe virussen en vrijlating uit de cel. | | DNA kettingterminatie | Een mechanisme waarbij een antiviraal middel de synthese van nieuw DNA stopt door de keten te beëindigen, waardoor het virus zich niet verder kan repliceren. Acyclovir is een voorbeeld van een middel dat dit doet. | | M.I.C. (Minimaal Inhiberende Concentratie) | De laagste concentratie van een antibioticum of antiviraal middel die de zichtbare groei van een micro-organisme (bacterie of virus) in vitro remt. | | AUC/M.I.C. ratio | Een farmacokinetische/farmacodynamische parameter die de totale blootstelling aan een geneesmiddel (Area Under the Curve) relateert aan de minimaal inhiberende concentratie. Dit kan de effectiviteit van een behandeling voorspellen. | | Cmax/M.I.C. ratio | Een farmacokinetische/farmacodynamische parameter die de maximale concentratie van een geneesmiddel in het bloed (Cmax) relateert aan de minimaal inhiberende concentratie. Dit is een indicator voor de effectiviteit van bepaalde antibiotica. |